ES2339234T3 - Antagonistas del receptor 5-ht4 para el tratamiento de la insufuciencia cardiaca. - Google Patents
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Abstract
Un antagonista del receptor 5-HT4 para usar en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva.
Description
Antagonistas del receptor
5-HT_{4} para el tratamiento de la insuficiencia
cardiaca.
La presente invención se refiere a la
insuficiencia cardiaca y en particular al uso de antagonistas del
receptor 5-HT_{4} para el tratamiento de la
insuficiencia cardiaca y los síntomas asociados con la misma.
La insuficiencia cardiaca es una enfermedad que
afecta principalmente a las personas mayores, y con una población
que está envejeciendo progresivamente, es probable que la
prevalencia de esta enfermedad siga aumentando. Por lo tanto, se
requieren procedimientos nuevos y mejorados para tratar la
insuficiencia cardiaca.
Las enfermedades o trastornos cardiacos que se
caracterizan en general por la función cardiaca deteriorada, p.
ej., insuficiencia cardiaca, afectan a un gran número de personas en
todo el mundo y en particular en el mundo occidental. Las
enfermedades o trastornos cardiacos son responsables de una peor
calidad de vida y muerte prematura en una proporción significativa
de los que los padecen. Los trastornos cardiacos se dan en hombres,
mujeres y niños de ambos sexos, pero son particularmente prevalentes
en hombres y en personas de edad mediana o mayores.
La insuficiencia cardiaca se caracteriza por la
función cardiaca deteriorada debido a una función de la bomba
reducida (disfunción sistólica) o a un llenado reducido (disfunción
diastólica). Hay una serie de causas diferentes de la insuficiencia
cardiaca, de las cuales la más común en el mundo occidental es la
enfermedad arterial coronaria. Otras causas comunes son la
miocardiopatía (primaria o secundaria), hipertensión, enfermedades
valvulares y defectos congénitos.
Aproximadamente el 70% de las insuficiencias
cardiacas en el mundo occidental son causadas por la enfermedad
arterial coronaria, que normalmente se debe a la aterosclerosis. La
aterosclerosis dará como resultado el estrechamiento de los vasos
en el corazón, conduciendo a un suministro de sangre inadecuado al
miocardio (células musculares). Dichos trastornos cardiacos que
implican un suministro de sangre reducido al corazón a veces se
denominan con la expresión general "enfermedad cardiaca
isquémica". La enfermedad cardiaca isquémica (o miocardiopatía
isquémica) es el grupo etiológico principal de la insuficiencia
cardiaca en el mundo occidental.
Un suministro de sangre reducido al corazón se
puede manifestar como angina de pecho (dolor en el pecho), infarto
de miocardio agudo (que es el resultado de la oclusión arterial
coronaria aguda que produce daño en el miocardio con tejido
cicatrizado; dicha zona no puede mantener la función del músculo
cardiaco), y a menudo la muerte. Si el suministro de sangre al
corazón se reduce durante periodos de semanas a años, o si el
miocardio se ha debilitado sustancialmente por infarto con tejido
cicatrizado, la función del corazón se volverá más débil con una
menor capacidad de bombeo, conduciendo a la manifestación clínica de
la insuficiencia cardiaca crónica.
La insuficiencia cardiaca congestiva (ICC, de la
cual la insuficiencia cardiaca congestiva crónica (ICCc) es un
subtipo) se caracteriza por la función del ventrículo izquierdo
deteriorada, mayor resistencia vascular periférica y pulmonar y
menor tolerancia al ejercicio y disnea. La congestión circulatoria
es resultado de la disminución de la capacidad cardiaca o de la
retención de sangre en las venas detrás de la izquierda o derecha
del corazón.
Las formas más comunes de insuficiencia cardiaca
que son resultado del daño al corazón a menudo no se pueden curar,
pero el tratamiento puede mejorar los síntomas.
El tratamiento actual de la insuficiencia
cardiaca se basa parcialmente en medidas preventivas tales como el
control de la dieta, por ejemplo reducir o excluir la cafeína y el
sodio, pérdida de peso y ejercicio. Los medios quirúrgicos se usan
en casos más graves, por ejemplo, la cirugía de derivación coronaria
que alivia los síntomas aumentado el flujo sanguíneo al corazón, la
angioplastia o trasplante coronarios, si el corazón ha perdido una
capacidad de bombeo significativa.
También se usan los tratamientos con fármacos.
Por ejemplo lo inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina (ACE) ralentizan el avance de la insuficiencia cardiaca
al inhibir la formación de angiotensina y produciendo
vasodilatación. También es habitual el uso de otros diuréticos, que
alivian la retención de agua en el cuerpo facilitando así la carga
de trabajo del corazón. Las preparaciones de digitalis tales como la
digoxina también se usan para aumentar la fuerza de las
contracciones del corazón.
Los betabloqueantes son otro tratamiento usado
habitualmente para la insuficiencia cardiaca, solos o en
combinación con inhibidores de ACE. El corazón con insuficiencia se
activa adrenérgicamente, en contraste con el funcionamiento normal
del ventrículo humano en un estado de reposo (Bristow, 2000,
Circulation, Vol 101, 558-569). El aumento
de la función adrenérgica cardiaca parece que daña al corazón con
insuficiencia y esto se denomina respuesta mal adaptada. Parece que
esta respuesta está asociada con cambios en la composición de los
receptores adrenérgicos durante la insuficiencia cardiaca con
regulación positiva de los receptores adrenérgicos \alpha_{1} y
regulación negativa de los receptores
\beta-adrenérgicos. Además, los modelos de ratón
que sobreexpresan los receptores adrenérgicos activados presentan
miocardiopatía y disfunción sistólica. Por lo tanto, se considera
que la señalización adrenérgica crónica es un mecanismo
compensatorio dañino en el corazón humano con insuficiencia.
\newpage
En la etapa final de la insuficiencia cardiaca,
50-60% del potencial de transducción de señales
total se pierde. El bloqueo del resto de la capacidad de
señalización usando betabloqueantes complementa la estrategia
antiadrenérgica endógena del corazón de desensibilización, que se
considera que es un cambio adaptativo (Bristow, 2000,
Circulation, Vol 101, 558-569).
Mediante la inhibición del potencial de
señalización restante de los receptores adrenérgicos \beta usando
\beta-bloqueantes, se ha desarrollado y usado con
algún éxito un método relativamente eficaz de tratamiento de la
insuficiencia cardiaca.
Sin embargo, mientras que se han usado
\beta-bloqueantes con éxito relativo, siguen
siendo necesarios medicamentos y tratamientos para la enfermedad
cardiaca. El tratamiento con \beta-bloqueantes no
es satisfactorio para todos los pacientes, ya que algunos pacientes
presentan contraindicaciones al bloqueo \beta, tal como
enfermedad reactiva de las vías respiratorias, nodo sinusal o
enfermedad del sistema de conducción con bradicardia. Además, las
dosis objetivo requieren la manipulación y gestión cuidadosas para
lograr el resultado deseado. Otra desventaja es que algunos
individuos no responden al bloqueo \beta (Bristow, 2000,
Circulation, Vol 101, 558-569). Las
desventajas de los tratamientos conocidos y el aumento de incidencia
de la enfermedad cardiaca a medida que aumenta la edad de la
población, supone que se necesitan más tratamientos.
La presente invención se dirige a esta necesidad
y se basa en el descubrimiento sorprendente de que los receptores
de 5-HT_{4} median una respuesta inotrópica en los
músculos papilares cardiacos de rata de corazones con
insuficiencia, una respuesta que no se observa en los músculos
papilares cardiacos de rata normales. Por lo tanto, parece que se
induce una respuesta inotrópica a la serotonina
(5-HT) en los ventrículos de los corazones con
insuficiencia. Esta observación sorprendente sugiere que esta
respuesta inotrópica puede ser un mecanismo compensatorio adicional
de mala adaptación en el corazón con insuficiencia. Basándose en
esto, se propone una nueva terapia, en particular reducir o
prevenir esta respuesta inotrópica a la 5-HT
(5-hidroxitriptamina; serotonina) bloqueando los
receptores 5-HT_{4}, p. ej., usando antagonistas
de receptores 5-HT_{4}. Por lo tanto, los autores
de la invención proponen un nuevo tratamiento potencial para la
insuficiencia cardiaca basado en el uso de antagonistas de
receptores 5-HT_{4}.
Se sabe que la 5-HT afecta al
sistema nervioso central, el corazón y el tracto gastrointestinal.
Los efectos en el corazón incluyen efectos inotrópicos,
cronotrópicos y lusitrópicos positivos, todos los cuales se han
detectado hasta la fecha solo en el tejido auricular humano y no en
el tejido ventricular. En el atrio humano, estos efectos son
mediados por los receptores 5-HT_{4}. La
activación del receptor 5-HT_{4}, que es un
receptor acoplado a proteína G con 7 dominios transmembranales,
produce la estimulación de la actividad de la
adenilil-ciclasa, la activación de la proteína
quinasa dependiente de AMPc y la fosforilación de proteínas
implicadas en el acoplamiento
excitación-contracción.
La clase de receptores
5-HT_{4} es una de las 7 clases conocidas de
receptores de 5-HT
(5-HT_{1-7}). Todos, excepto uno
de los receptores identificados, son receptores acoplados a
proteínas G con 7 dominios transmembranales. Algunas de estas
clases contiene más de un miembro, codificados por genes separados o
por variantes de corte y empalme. El receptor
5-HT_{4} tiene al menos 8 variantes de corte y
empalme
(5-HT_{4(a)}-5-HT_{4(h)}).
Los estudios preliminares han sugerido que se puede producir la
expresión diferencial de estas variantes de corte y empalme en
diferentes tejidos, aunque también se ha mostrado que determinados
tipos de variantes de corte y empalme pueden coexpresarse en
algunos tejidos. La función exacta de las diferentes variantes de
corte y empalme no está clara.
Estudios previos han identificado las respuestas
a la 5-HT en el tejido auricular humano y porcino,
que se producen a través del receptor 5-HT_{4},
que incluyen la mayor frecuencia cardiaca, fuerza contráctil y
activación de la relajación. Estos estudios no pudieron demostrar
ningún efecto de la 5-HT en los ventrículos humano
(Jahnel y col., 1992, Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.,
Vol 346:482-485; Schoemaker y col., European
Journal of Pharmacology, 1993 Vol 230, 103-105)
y porcino (Schoemaker y col., 1992, Naunyn Schmiedeberg's Arch.
Pharmacol, 346: 486-489; Lorrain y col. 1992,
Eur. J. Pharmacol. 229: 105-108; Saxena,
1992, Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 346:
629-636). Además, se pensaba que los receptores
5-HT_{4} estaban localizados exclusivamente en el
atrio (Blondel y col., 1998, Journal of Neurochemistry Vol
70(6), 2252-2261, Blondel y col., 1997,
FEBS Letters Vol. 412, 465-474).
Sin embargo, una publicación reciente de Bach y
col. (2001, Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 363;
146-160) muestra por RT-PCR que el
ARNm que codifica los receptores 5-HT_{4} es
detectable en las 4 cámaras del corazón humano normal. Se mostró la
coexpresión de las variantes 5-HT_{4(a)} y
5-HT_{4(b)} tanto en la aurícula como en
el ventrículo cardiacos. Sin embargo, no se publicaron estudios
funcionales de los receptores.
Se han propuesto antagonistas del receptor
5-HT_{4} (tales como los descritos en el documento
WO 93/02677) para usar en el tratamiento de arritmias auriculares y
accidente cerebrovascular, además del síndrome del intestino
irritable, enfermedad de reflujo gastroesofágico, ansiedad y/o
migraña (WO 91/16045, Kaumann 1994 TiPS Vol 15,
451-455). El documento WO 02/11766 describe el uso
de un antagonista del receptor 5HT_{4} en la fabricación de un
medicamento para la profilaxis o tratamiento del remodelado
auricular en un mamífero. Rahme y col. 1999 Circulation vol.
100, 2010-2017 describen los efectos
electrofisiológicos y antiarritmia del antagonista del receptor
5-HT(4) auricular selectivo
RS-100302 en el aleteo auricular y la fibrilación.
El documento EP1325921 describe compuestos oxo y de
oxi-piridina como moduladores del receptor
5-HT4 y el documento WO 03/35649 describe
compuestos de imidazopiridina como moduladores del receptor
5-HT_{4}. En The Merck Manual 1999 páginas
1682-1693, se discute la insuficiencia cardiaca.
No hay estudios previos que hayan sugerido
ninguna implicación o efecto del receptor 5-HT_{4}
en la insuficiencia cardiaca, o ningún efecto de la insuficiencia
cardiaca en este receptor. Como se ha mencionado antes, ahora se ha
mostrado sorprendentemente que la potencial respuesta inotrópica (la
fuerza de la contracción muscular) a la 5-HT
difiere en los músculos papilares del corazón de rata con y sin
insuficiencia, y en particular, que sólo los músculos papilares de
los corazones de rata con insuficiencia presentan una respuesta a la
5-HT (véase el Ejemplo 1).
Además, los autores de la invención han mostrado
sorprendentemente que este efecto inotrópico es mediado por
receptores 5-HT_{4}. La observación de que los
receptores 5-HT_{4} son funcionales en el músculo
cardiaco de rata con insuficiencia, y no en el músculo cardiaco de
rata normal, indica que esta inducción y señalización pueden ser un
nuevo mecanismo de compensación en la insuficiencia cardiaca. Por la
expresión "mecanismo de compensación" se entiende que el
corazón se adapta a su capacidad reducida de funcionar, en un
intento de compensar el menor bombeo. La adaptación, como en este
caso, y en el caso del sistema \beta-adrenérgico,
puede tener forma de una adaptación o cambios inducidos en
mecanismos y rutas de señalización. Por lo tanto, el bloqueo de
este mecanismo de compensación, por ejemplo, usando un antagonista
de receptores 5-HT_{4}, presenta una modalidad de
tratamiento nueva y hasta ahora no prevista para combatir la
insuficiencia cardiaca.
El hecho de que los músculos papilares humanos
cogidos de pacientes con diferentes tipos de insuficiencia cardiaca
también presentan una respuesta inotrópica a la serotonina, que es
mediada por receptores 5-HT_{4} (Ejemplo 6)
confirma que este efecto no está limitado a las ratas.
También se ha mostrado que los niveles de ARNm
de 5-HT_{4(b)} son mayores en el ventrículo
izquierdo y en el músculo capilar en ratas con ICC.
Por lo tanto, en un aspecto, la presente
invención proporciona el uso de antagonistas del receptor
5-HT_{4} en la fabricación de un medicamento para
usar en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva.
Los antagonistas del receptor
5-HT_{4} se pueden usar en un procedimiento para
tratar la insuficiencia cardiaca congestiva en un mamífero,
comprendiendo dicho procedimiento administrar un antagonista del
receptor 5-HT_{4} a dicho mamífero. En particular,
se administra una cantidad eficaz de dicho antagonista.
En un aspecto adicional más, la invención
también proporciona un antagonista del receptor
5-HT_{4}, o una composición farmacéutica que
contiene dicho antagonista, para usar en el tratamiento de la
insuficiencia cardiaca congestiva.
El mecanismo por el que es inducida la respuesta
inotrópica a la 5-HT en la insuficiencia cardiaca
todavía no se ha elucidado, pero en cualquier caso, no es crítico
para el nuevo procedimiento terapéutico propuesto. Sin embargo,
aunque sin querer ligarse por la teoría, el mecanismo de inducción
de la respuesta inotrópica puede resultar de una activación
funcional de receptores inactivos preexistentes por un cambio
estructural o topológico, o liberación de la inhibición.
Alternativamente, los receptores preexistentes pueden ser
transportados a un sitio donde pueden actuar. Alternativamente, el
mecanismo puede ser la mayor síntesis, o la inducción, de
receptores nuevos por la mayor transcripción o traducción. Por lo
tanto, debe entenderse que "inducción" puede referirse a
cualquier mecanismo por el que aumenta la actividad de la ruta de
señalización del receptor 5-HT_{4} comparado con
la actividad en un corazón normal (p. ej., sin insuficiencia).
En particular, la "inducción" incluye
cualquier mecanismo por el que es inducida o aumentada la respuesta
inotrópica mediada por el receptor 5-HT_{4}. Un
"aumento" es preferible o convenientemente un aumento
estadísticamente significativo, por ejemplo en un ensayo de la
respuesta mediada por el receptor 5-HT_{4} como se
describe en el Ejemplo 1, o en cualquier otro ensayo de respuesta
inotrópica conocido en la materia o descrito en la bibliografía.
La expresión "insuficiencia cardiaca" como
se usa en el presente documento, incluye cualquier afección
caracterizada por la función cardiaca deteriorada sea debido a una
acción reducida de la bomba (disfunción sistólica) o llenado
reducido (disfunción diastólica). Más en particular, la
insuficiencia cardiaca implica la función deteriorada del miocardio
del corazón. La presente invención reivindicada se refiere a la
insuficiencia cardiaca congestiva, y en particular a formas
crónicas de la insuficiencia cardiaca congestiva (es decir,
insuficiencia cardiaca congestiva crónica (ICCc)). Sin embargo, la
invención no incluye otras enfermedades o afecciones cardiacas que
no entren en la definición general anterior de insuficiencia
cardiaca, tales como arritmias auriculares que están excluidas del
alcance de esta invención.
La insuficiencia cardiaca se puede definir como
un trastorno que puede resultar de cualquier afección que reduce la
capacidad del corazón para bombear sangre. A menudo la causa es
contractilidad reducida del miocardio que resulta de un flujo
sanguíneo coronario disminuido (p. ej., insuficiencia cardiaca
causada por enfermedad arterial coronaria (EAC) o enfermedad
isquémica coronaria), pero el fracaso del bombeo de cantidades
adecuadas de sangre también puede estar causado por daño de las
válvulas cardiacas, presión exterior alrededor del corazón,
enfermedades musculares cardiacas primarias (p. ej., miocardiopatía
dilatada idiopática) o cualquier otra anormalidad que hace del
corazón una bomba hipoeficaz. Como se ha mencionado antes, la
insuficiencia cardiaca congestiva está particularmente
implicada.
Por lo tanto, está incluida en el alcance de la
invención, la insuficiencia cardiaca congestiva debida a enfermedad
cardiaca isquémica (miocardiopatía isquémica), en particular
enfermedad cardiaca isquémica crónica, miocardiopatía no isquémica
crónica incluyendo miocardiopatía dilatada idiopática y cardiopatía
debido a la hipertensión.
La insuficiencia cardiaca se puede manifestar de
cualquier de dos formas: (1) una disminución de la capacidad
cardiaca o (2) por una retención de la sangre en las venas detrás
del lado izquierdo o derecho del corazón. El corazón puede fallar
como una unidad entera o pueden fallar independientemente entre sí
el lado izquierdo o el lado derecho. De cualquier forma, este tipo
de insuficiencia cardiaca conduce a una congestión circulatoria y,
como resultado se denomina insuficiencia cardiaca congestiva
(ICC).
La insuficiencia cardiaca congestiva se puede
dividir en 2 fases, ICC aguda (duración corta e inestable) e ICC
crónica (larga duración y relativamente estable). Esta división
entre las dos es difícil de definir con precisión, pero en general
la ICC aguda es la etapa de fallo que ocurre inmediatamente después
del daño del corazón (es decir, tiene un inicio rápido y un curso
corto) y está asociada con la inestabilidad en la función y
circulación cardiacas, por ejemplo, una caída repentina del gasto
cardiaco. Si la fase aguda no es grave con resultado de muerte, se
activan inmediatamente los reflejos simpáticos del cuerpo y pueden
compensar la pérdida repentina de la función cardiaca. Dicha
compensación a menudo puede ser tan eficaz y rápida, que es posible
que el paciente no note ningún efecto si permanece en calma.
Después de los primeros minutos de un ataque
cardiaco agudo, empieza un estado secundario prolongado. Este se
caracteriza por una retención de fluido por los riñones y por la
recuperación progresiva del corazón a lo largo de un periodo de
varias semanas a meses, hasta el punto en el que se estabiliza la
afección cardiaca. Esta fase de estabilidad se conoce como ICC
crónica. Aunque el corazón se ha estabilizado y compensado, todavía
está débil y se puede hacer progresivamente más débil.
Por lo tanto, esto significa que aunque los
síntomas varían mucho entre pacientes, los pacientes con ICC
crónica tienen de forma característica una función cardiaca
reducida. La manifestación más común de la capacidad cardiaca
reducida es la disfunción sistólica. Por ejemplo, dichos pacientes
presentan una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI)
reducida comparado con una persona "normal" que no ha padecido
insuficiencia cardiaca. En personas normales, la fracción de
eyección ventricular izquierda normalmente está por encima de 60%,
mientras que una fracción de eyección menor de 40% se caracteriza
como disfunción sistólica. Por lo tanto, una FEVI menor de 40% es
una característica de la función cardiaca reducida en pacientes con
ICC crónica. Menos común que la disfunción sistólica es la
disfunción diastólica en la que la fracción de eyección está
relativamente conservada (FE ventricular izquierda > 40%) o
normal, pero en la que el llenado ventricular izquierdo es
menor.
Otras características de la función cardiaca
reducida, tales como por ejemplo, una fracción de eyección
ventricular derecha reducida, capacidad de ejercicio reducida y
variables hemodinámicas deterioradas tales como un menor gasto
cardiaco, mayor presión arterial pulmonar y mayor frecuencia
cardiaca y presión sanguínea baja, se observan a menudo en pacientes
con ICCc.
El sistema de clasificación de The New York
Heart Association (NYHA) divide la enfermedad cardiaca en 4 clases,
dependiendo de la gravedad de la enfermedad. Clase I de la NYHA:
paciente con enfermedad cardiaca pero sin limitaciones resultantes
de actividad física; Clase II: pacientes con enfermedad cardiaca que
causa ligeras limitaciones de actividad física. Clase III:
pacientes con enfermedad cardiaca que causa notable limitación del
rendimiento físico. Están cómodos en reposo. Clase IV: paciente con
enfermedad cardiaca que causa incapacidad para llevar a cabo
cualquier actividad física sin incomodidad. Los síntomas pueden
estar presentes en reposo.
La invención se puede usar para el tratamiento
de todas las clases de insuficiencia cardiaca congestiva, pero en
particular de las clases II-IV.
Como se ha aludido antes, la insuficiencia
cardiaca en general puede ser crónica o aguda. Por lo tanto,
mientras que la fase aguda de la insuficiencia cardiaca (por ejemplo
ICC) se pasa relativamente rápido, la estabilidad asociada con la
fase crónica de la insuficiencia cardiaca (p. ej., ICC) puede tardar
meses en desarrollarse. En general, un paciente que presenta
síntomas de insuficiencia cardiaca durante más de 3 meses o
preferiblemente más de 6 meses, se puede considerar que tiene
insuficiencia cardiaca crónica estable, siempre que no se hayan
dado síntomas adicionales de insuficiencia cardiaca (p. ej.,
congestiva) aguda, tales como angina o pruebas de infarto de
miocardio, durante este periodo de 3 ó 6 meses.
Como se ha aludido brevemente antes, la
insuficiencia cardiaca crónica que se va a tratar de acuerdo con la
presente invención puede ser resultado de cualquier causa, p. ej.,
puede ser resultado de una enfermedad primaria o puede ser
secundaria a otra enfermedad. En una realización preferida de la
invención, la insuficiencia cardiaca crónica que se va a tratar es
secundaria a la miocardiopatía dilatada idiopática (MCDI) y/o
enfermedad isquémica coronaria (enfermedad arterial coronaria -
EAC).
En particular, en una realización preferida
adicional, la insuficiencia cardiaca congestiva que se va a tratar
de acuerdo con la invención es la insuficiencia cardiaca
postinfarto. En relación con esto, debe señalarse que el modelo de
rata usado en el ejemplo 1, 2, 4 y 7, es un modelo de insuficiencia
cardiaca postinfarto, causada por ligado arterial coronario, que es
un modelo de insuficiencia cardiaca bien caracterizado.
Otros tipos de insuficiencia cardiaca congestiva
que se pueden tratar de acuerdo con la invención, incluyen la
insuficiencia cardiaca congestiva inducida por una poscarga
constantemente aumentada, tal como la insuficiencia cardiaca
hipertensiva. También está disponible un modelo de rata para esto,
en el que la insuficiencia cardiaca es inducida por estrechamiento
aórtico con banda. Este modelo también se ha usado para mostrar que
el efecto mediado por el receptor 5-HT_{4} no es
específico de la insuficiencia cardiaca postinfarto (véase Ejemplo
5).
La expresión "antagonista del receptor
5-HT_{4}" como se usa en el presente documento
incluye cualquier agente, es decir, cualquier compuesto, sustancia,
molécula o composición (o cualquier otro agente) que pueda reducir
o prevenir cualquier respuesta, por ejemplo, una respuesta
inotrópica a la 5-HT en la insuficiencia cardiaca
(es decir, la respuesta (p. ej., respuesta inotrópica) del corazón,
o preferiblemente del miocardio): Por lo tanto, el antagonista se
puede ver como cualquier agente capaz de inhibir la respuesta
inotrópica a la 5-HT, o cualquier otra respuesta
fisiológica o biológica a la 5-HT. Esta actividad se
puede evaluar fácilmente usando cualquier ensayo de respuesta
adecuado, por ejemplo, cualquier ensayo de respuesta inotrópica
disponible en la técnica, por ejemplo, como se detalla en el
ejemplo 1. Por lo tanto, una inhibición se puede observar como una
disminución (p. ej., una disminución significativamente estadística)
en la respuesta en cuestión (p. ej., respuesta inotrópica) en
presencia del agente, comparado con la respuesta (p. ej., respuesta
inotrópica) en ausencia del agente (es decir, antagonista).
Se puede usar cualquier agente conocido en la
técnica y/o publicado en la bibliografía como un antagonista de los
receptores 5-HT_{4} (incluyendo agonistas inversos
y agonistas parciales, etc. que pueden funcionar como antagonistas
en condiciones particulares, p. ej., dosificaciones/concentraciones
etc.).
Por lo tanto, la expresión "antagonista del
receptor 5-HT_{4}" como se usa en el presente
documento, incluye cualquier compuesto, molécula, sustancia, agente
o composición que atenúe el efecto de la 5-HT en el
receptor 5-HT_{4}. Dicho antagonismo puede ser
competitivo o no competitivo. Los antagonistas competitivos se unen
al receptor en una región que solapa con el sitio de unión del
agonista, evitando así la unión del agonista. El logaritmo negativo
de la concentración molar que en el equilibrio ocuparía 50% de los
receptores en ausencia del ligando (pK_{B}) es la medida de la
potencia de un antagonista competitivo. Los antagonistas no
competitivos se unen a un sitio en los receptores distinto del sitio
de unión del agonista y evitan la unión del agonista y/o la
activación del receptor por un mecanismo alostérico. Además, los
antagonistas pueden ser reversibles o irreversibles. Los
antagonistas se pueden identificar fácilmente por su actividad en el
receptor 5-HT_{4} usando cualquier valoración o
sistema de ensayo adecuados, convenientemente cualquier sistema in
vitro que use células que expresen receptores
5-HT_{4} recombinantes transfectados de forma
estable o transitoria o receptores 5-HT_{4}
endógenos, tales como los descritos por Bach y col. (2001, véase
antes).
Habitualmente, los antagonistas de receptores
son compuestos orgánicos pequeños y estos representan una clase
preferida de antagonistas del receptor 5-HT_{4}
para usar de acuerdo con la presente invención. Sin embargo,
también se pueden usar otros "compuestos" o "agentes"; y
siempre que cumplan el criterio funcional de inhibir una respuesta
inotrópica (o cualquier otra) a la 5-HT (p. ej., por
bloqueo o inhibición de un receptor 5-HT_{4}) su
naturaleza química o física no es importante. Así, por ejemplo, se
pueden usar moléculas de proteínas o peptídicas, que pueden ser
naturales o sintéticas, o derivados o modificaciones de moléculas
naturales. Una de dichas clases de moléculas de proteína/péptido
son los anticuerpos y sus fragmentos o derivados, incluyendo
moléculas de tipo anticuerpo sintéticas. Muchas de dichas
"moléculas de unión" basadas en anticuerpos son conocidas en
la técnica, p. ej., anticuerpos monocatenarios, anticuerpos
injertados en CDR, anticuerpos quiméricos, etc. y todas dichas
moléculas están incluidas. Alternativamente, se pueden usar otros
productos moleculares de presentación u otras bibliotecas (p. ej.,
combinatorias); la bibliografía describe la síntesis y selección de
muchas de dichas moléculas de unión o entidades de unión por dicha
presentación u otros procedimientos, y estos se pueden usar,
seleccionar para unirse al receptor 5-HT_{4}.
También están incluidas las sales de dichos
compuestos, incluyendo sales tanto orgánicas como inorgánicas (p.
ej., con contraiones de metales alcalinos y alcalinotérreos, amonio,
etanolamina, dietanolamina, meglumina, cloruro, hidrogenocarbonato,
fosfato, sulfato y acetato). Las sales farmacéutica y/o
fisiológicamente aceptables adecuadas están bien descritas en la
bibliografía farmacéutica. Además, algunas de estas sales pueden
formar solvatos con agua o disolventes orgánicos tales como etanol.
Dichos disolventes también están incluidos dentro del alcance de
esta invención.
Los antagonistas del receptor
5-HT_{4} también se pueden preparar como
profármacos de acuerdo con los principios conocidos en la técnica
(p. ej., como compuestos que liberan o que se convierten en la forma
de antagonista activo cuando se administran al paciente).
Los antagonistas del receptor
5-HT_{4} son conocidos en la técnica y están
descritos en la bibliografía (Clark, R.D. en
"5-HT4 Receptors in the Brain and Periphery",
ed R. Eglen 1998 Springer Verlag and R.G. Landes Company). Se puede
usar cualquier de dichos compuestos de acuerdo con la presente
invención. Así, por ejemplo, los antagonistas del receptor
5-HT_{4} se pueden seleccionar de compuestos que
comprenden una estructura de anillo aromático con un aceptor de
enlace de hidrógeno como un sustituyente y un aceptor de enlace de
hidrógeno como un segundo sustituyente y una amina terciaria
separada al menos 3 enlaces del anillo aromático.
Los antagonistas del receptor
5-HT_{4} se seleccionan preferiblemente de
compuestos que comprenden un anillo aromático al que está unido un
grupo carbonilo, y un nitrógeno básico en la cadena lateral adjunta.
Preferiblemente hay un átomo de oxígeno adyacente al grupo
carbonilo.
Las clases representativas de compuestos
adecuados incluyen ésteres de benzoato, amidas de benzoato,
imidazolipiridinas, arilcetonas, indoles, carbazimidamidas,
fenilcarbamatos y fenilureas.
Ejemplos adicionales de antagonistas del
receptor 5-HT_{4} que se podrían usar en la
invención, incluyen SB203186,
1H-indol-3-carboxilato
de 1-piperidinil-etilo (Parker SG y
col. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. Dic. 1995; 353 (1):
28-35); GR113808,
1-metil-1H-indol-3-carboxilato
de
[1-[2-metilsulfonilaminoetil]-4-piperidinil]metilo
(Kaumann AJ., Br. J. Pharmacol. 1993 Nov; 110(3): 1172-4); SB207710, 8-amino-7-yodo-1,4-benzodioxan-5-carboxilato de (1-butil-4-piperidinil)metilo (Kaumann A.J. y col., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1994 Mayo; 349(5): 546-8); SDZ205557, (2-metoxi-4-amino-5-cloro)benzoato de 2-dietilaminoetilo (Lorrain J. y col., Eur. J. Pharmacol. Dic. 1992, 8; 229(1): 105-8); DAU 6285, endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-2,3-dihidro-6-metoxi-2-oxo-1H-bencimidazol-1-carboxilato (Torres GE y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. Oct. 1994; 271(1): 255-61); RS39604, hidrocloruro de 1-[4-amino-5-cloro-2-(3,5-dimetoxibenciloxi)fenil]-3-[1-[2-[(metilsulfonil)ainino]etil]-4-piperidinil]-1-propanona (Leung E y col., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. Jul. 1996; 354(2): 145-56);
SB204070, 8-amino-7-cloro-1,4-benzodioxano-5-carboxilato de (1-n-butil-4-piperidinil)metilo (Leung E. y col., véase antes); SB207266, hidrocloruro de N-[(1-butil-4-piperidiri-il)-metil]-3,4-dihidro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamida (Gaster LM y col., J. Med. Chem. 24 Nov. 1995; 38(24): 4760-3); SB205008, yoduro de 8-amino-7-cloro-1,4-benzodioxan-5-carboxilato de (1-butil-1-metil-4-piperidinilmetilo) (McLean PG y Coupar IM., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. Agosto 1995; 352(2): 132-40); hidrocloruro de (8-amino-7-cloro-1,4-benzodioxano-5-carboxilato de 1-butil-4-piperidinil)metilo (Gaster L.M. y col., J. Med. Chem., 10 Dic. 1993; 36(25): 4121-3); N-3389, (dihidrocloruro de endo-3,9-dimetil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-7-il-1H-indazol-3-carboxamida) (Hagihara K y col., Eur. J. Pharmacol., 12 Dic. 1994; 271(1): 159-66); FK1052, [hidrocloruro de (+)-8,9-dihidro-10-metil-7-[(5-metil-4-imidazolil)metil]pirido-[1,2-a]-indol-6(7H)-ona] (Kadowaki M y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., Jul 1993; 266(1): 74-80); ML10375, 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoato de 2-(cis-3,5-dimetilpiperidino)etilo (Blondel O. y col., Br. J. Pharmacol. Oct. 1998; 125(4): 595-7); RS-23597-190, [hidrocloruro de 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoato de 3-(piperidina-1-il)propilo] (Bonhaus DW. y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., Oct 1994; 271(1): 484-93); GR125487, (5-fluoro-2-metoxi-1H-indol-3-carboxilato de 1-[2-[(metilsulfonil)amino]etil]-4-piperidinil-metilo) (Gale y col., 1994 Br. J. Pharmacol., 113, 120P); ácido (3-\alpha-tropanil)-1H-indazol-3-carboxílico (WO91/16045); ICS205-930 (tropisetrón) (Dumuis A. y col. (1998), Eur. J. Pharmacology 146, 187-188); R50595 (FR76530) (Meulemans AL y Schuurkes JA. (1992), Eur. J. Pharmacol. 212(1):51-9); RS100235 (Clark R.D. y col. (1995) Bioorg. Med. Chem. Lett.; 5; 2119-2122); RS100302 (Rahme y col., 1999, Circulation 100(9): 1942-4); LY353433, 1-(1-metiletil)-N-[2-[4-[triciclo[3.3.1.1(3,7)]dec-1-ilcarbonil)amino]-1-piperidinil]etil-1H-indazol-3-carboxamida, (Cohen M.L. y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996; 277(1): 97-104); RO116-0086, sal de hidrocloruro del éster de 1-butil-piperidin-4-ilmetilo del ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-5-carboxílico, (Joubert L. y col., J. Biol. Chem. 2002, 277: 2250); RO116-1148 (sal de hidrocloruro de la 1-butil-piperidin-4-ilmetilamida del ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]-dioxina-5-carboxílico) Joubert y col. 2002, véase antes) A-85380 (WO94/08994); SB205800 (Drug Data Report (1993) 15 10:949); SB207058 (Exp. Opin. Invest. Drugs (1994) 3 (7):767); SB 207226 (Marketletter 22-1 en 22-18 (1995)); SC-53606 (Yang DC y col. (1993) J. Pharmacol. Exp. Ther.; 266(3): 1339-47); SC 56184 (R&D Focus (1993) 2(37)10).
(Kaumann AJ., Br. J. Pharmacol. 1993 Nov; 110(3): 1172-4); SB207710, 8-amino-7-yodo-1,4-benzodioxan-5-carboxilato de (1-butil-4-piperidinil)metilo (Kaumann A.J. y col., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1994 Mayo; 349(5): 546-8); SDZ205557, (2-metoxi-4-amino-5-cloro)benzoato de 2-dietilaminoetilo (Lorrain J. y col., Eur. J. Pharmacol. Dic. 1992, 8; 229(1): 105-8); DAU 6285, endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-2,3-dihidro-6-metoxi-2-oxo-1H-bencimidazol-1-carboxilato (Torres GE y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. Oct. 1994; 271(1): 255-61); RS39604, hidrocloruro de 1-[4-amino-5-cloro-2-(3,5-dimetoxibenciloxi)fenil]-3-[1-[2-[(metilsulfonil)ainino]etil]-4-piperidinil]-1-propanona (Leung E y col., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. Jul. 1996; 354(2): 145-56);
SB204070, 8-amino-7-cloro-1,4-benzodioxano-5-carboxilato de (1-n-butil-4-piperidinil)metilo (Leung E. y col., véase antes); SB207266, hidrocloruro de N-[(1-butil-4-piperidiri-il)-metil]-3,4-dihidro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamida (Gaster LM y col., J. Med. Chem. 24 Nov. 1995; 38(24): 4760-3); SB205008, yoduro de 8-amino-7-cloro-1,4-benzodioxan-5-carboxilato de (1-butil-1-metil-4-piperidinilmetilo) (McLean PG y Coupar IM., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. Agosto 1995; 352(2): 132-40); hidrocloruro de (8-amino-7-cloro-1,4-benzodioxano-5-carboxilato de 1-butil-4-piperidinil)metilo (Gaster L.M. y col., J. Med. Chem., 10 Dic. 1993; 36(25): 4121-3); N-3389, (dihidrocloruro de endo-3,9-dimetil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-7-il-1H-indazol-3-carboxamida) (Hagihara K y col., Eur. J. Pharmacol., 12 Dic. 1994; 271(1): 159-66); FK1052, [hidrocloruro de (+)-8,9-dihidro-10-metil-7-[(5-metil-4-imidazolil)metil]pirido-[1,2-a]-indol-6(7H)-ona] (Kadowaki M y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., Jul 1993; 266(1): 74-80); ML10375, 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoato de 2-(cis-3,5-dimetilpiperidino)etilo (Blondel O. y col., Br. J. Pharmacol. Oct. 1998; 125(4): 595-7); RS-23597-190, [hidrocloruro de 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoato de 3-(piperidina-1-il)propilo] (Bonhaus DW. y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., Oct 1994; 271(1): 484-93); GR125487, (5-fluoro-2-metoxi-1H-indol-3-carboxilato de 1-[2-[(metilsulfonil)amino]etil]-4-piperidinil-metilo) (Gale y col., 1994 Br. J. Pharmacol., 113, 120P); ácido (3-\alpha-tropanil)-1H-indazol-3-carboxílico (WO91/16045); ICS205-930 (tropisetrón) (Dumuis A. y col. (1998), Eur. J. Pharmacology 146, 187-188); R50595 (FR76530) (Meulemans AL y Schuurkes JA. (1992), Eur. J. Pharmacol. 212(1):51-9); RS100235 (Clark R.D. y col. (1995) Bioorg. Med. Chem. Lett.; 5; 2119-2122); RS100302 (Rahme y col., 1999, Circulation 100(9): 1942-4); LY353433, 1-(1-metiletil)-N-[2-[4-[triciclo[3.3.1.1(3,7)]dec-1-ilcarbonil)amino]-1-piperidinil]etil-1H-indazol-3-carboxamida, (Cohen M.L. y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996; 277(1): 97-104); RO116-0086, sal de hidrocloruro del éster de 1-butil-piperidin-4-ilmetilo del ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-5-carboxílico, (Joubert L. y col., J. Biol. Chem. 2002, 277: 2250); RO116-1148 (sal de hidrocloruro de la 1-butil-piperidin-4-ilmetilamida del ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]-dioxina-5-carboxílico) Joubert y col. 2002, véase antes) A-85380 (WO94/08994); SB205800 (Drug Data Report (1993) 15 10:949); SB207058 (Exp. Opin. Invest. Drugs (1994) 3 (7):767); SB 207226 (Marketletter 22-1 en 22-18 (1995)); SC-53606 (Yang DC y col. (1993) J. Pharmacol. Exp. Ther.; 266(3): 1339-47); SC 56184 (R&D Focus (1993) 2(37)10).
Sin embargo, se pueden usar otros antagonistas
del receptor 5-HT_{4}.
Los antagonistas de receptor
5-HT_{4} se describen además en los siguientes
documentos de patentes: WO 91/16045, WO 93/02677, WO 93/18036, WO
93/05040, WO 93/03725, WO 93/05038, PCT/EP93/03054, PCT/GB93/01895,
PCT/EP93/02808, PCT/GB93/02028, PCT/EP93/02775, PCT/EP93/02809,
PCT/GB93/02130, PCT/GB94/00172 (todos de Smith Kline Beecham plc),
EP-A-501322 (Glaxo), US 6.331.401
(Synaptic Pharmaceutical Corporation), US 20020128172
(GlaxoSmithKline), US 20030045452 (GlaxoSmith Kline), US20020019386
(GlaxoSmithKline), EP-A-322973
(GlaxoSmithKline), EP-A-18002
(Sandoz Limited), US 5,872,134 (Smith Kline Beecham),
EP-A-387431 (Beecham Group plc),
EP-A-201165 (Beecham Group plc),
EP-A-201165 (Beecham Group plc),
EP-A-234872 (Adria), US 4.859.683
(Rorer), EP-A-307172 (Lilly), US
6.127.379 (Smith Kline Beecham), US 6.002.009 (Boehringer
Ingelheim), US 5.929.089 (Synthelabo) y US 5.726.187 (Smith Kline
Beecham).
Por definición, como se ha explicado antes, los
antagonistas del receptor 5-HT_{4} inhibirán
cualquier acción de la 5-HT mediada por el receptor
5-HT_{4} en el corazón con insuficiencia. El
antagonista puede así, por ejemplo, inhibir todas las acciones
mediadas por el receptor 5-HT_{4}. Por inhibición
se entiende que se reduce la respuesta a la 5-HT,
por ejemplo la respuesta inotrópica, cuando se compara con un
individuo no tratado. Esta reducción incluye cualquier disminución
medible en una respuesta a la 5-HT (p. ej., la
respuesta inotrópica ventricular) en un individuo, cuando se
compara con la respuesta a la 5-HT (p. ej., la
respuesta inotrópica ventricular) en un individuo cuando se
considera con anterioridad, antes del tratamiento. La disminución
medible será preferiblemente estadísticamente significativa. Más
preferiblemente, la disminución medible será tal que la respuesta a
la 5-HT (p. ej., la respuesta inotrópica
ventricular) es inhibida sustancialmente por el antagonista del
receptor 5-HT_{4}. Más preferiblemente, la
respuesta se bloquea. Por bloqueo se entiende que no se detecta
respuesta medible (p. ej., la respuesta inotrópica ventricular) a la
5-HT en presencia del antagonista del receptor
5-HT_{4}.
En especial, preferiblemente la disminución
estará asociada con la capacidad cardiaca mejorada del paciente.
La capacidad cardiaca se puede evaluar de
acuerdo con procedimientos y prácticas conocidos en la materia.
Dada la naturaleza de la mayoría de las formas
de enfermedad cardiaca, no se espera que el "tratamiento" de
acuerdo con la presente invención de como resultado la cura completa
de la insuficiencia cardiaca en cuestión. Más bien, el
"tratamiento" de acuerdo con la presente invención incluye una
mejora o alivio de cualquiera de los síntomas asociados con la
insuficiencia cardiaca y también una mejor calidad de vida para el
paciente, y finalmente una vida prolongada y mayor supervivencia.
El "tratamiento" de acuerdo con la presente invención también
incluye una mejora o aumento de la funcionalidad del corazón, o en
otras palabras, una mejora o aumento de la función o capacidad
cardiaca. En particular, el tratamiento de acuerdo con la presente
invención puede dar como resultado una mejora o aumento de uno
cualquiera o más de los síntomas y parámetros funcionales asociados
con pacientes con insuficiencia cardiaca y en particular los
siguientes síntomas y parámetros del paciente.
El primer síntoma y parámetro asociado con la
función cardiaca mejorada en los pacientes con insuficiencia
cardiaca es un aumento de la fracción de eyección ventricular y en
particular de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI).
Esta se puede evaluar por procedimientos estándar conocidos y
documentados en la materia, por ejemplo por ecocardiografía,
ventriculografía con radionucleidos de compuerta sincronizada con
ECG (barrido MUGA), angiografía o por imágenes por resonancia
magnética (RM), y normalmente se llevan a cabo cuando el sujeto
está en reposo. Se ha encontrado una mejora de la FEVI asociada con
mayor supervivencia entre los pacientes con ICC (Cintran y col.,
1993, Circulation Vol 87, Suplemento VI,
17-23). Por lo tanto, este es un parámetro
importante y ventajoso para mejorar en los sujetos tratados de
acuerdo con la presente invención. La FEVI también se puede
aumentar.
Aunque una mejora de la FEVI es particularmente
importante para la mejora general de la función cardiaca, se puede
mejorar una serie de otros parámetros asociados con la capacidad
cardiaca, de acuerdo con la presente invención. Uno de estos es una
mejora significativa del estado clínico general y por lo tanto del
rendimiento clínico evaluado por la clase funcional de NYHA. En
otras palabras, la clase funcional de NYHA de un paciente se puede
reducir después de tratamiento con antagonistas de
5-HT_{4} de acuerdo con la presente invención.
Dicha evaluación clínica normalmente la puede llevar a cabo un
cardiólogo experimentado.
También se puede ver una mejora en la capacidad
de ejercicio de los pacientes, medido por el consumo de oxígeno
máximo y la carga de trabajo máxima. Como se ha indicado antes, una
disminución de la capacidad de ejercicio es un inconveniente y un
síntoma potencialmente debilitante de muchos pacientes con
insuficiencia cardiaca. Los procedimientos para medir la capacidad
de ejercicio son conocidos y están bien documentados en la materia.
Por ejemplo, la prueba de ejercicio se puede realizar usando una
bicicleta con ergómetro con frenado eléctrico. Un protocolo
ilustrativo puede consistir en una velocidad de trabajo inicial de
20 W que aumenta 20 W cada segundo minuto hasta el agotamiento
(definido como la incapacidad para mantener la velocidad de pedaleo
constante a 60 rpm). El consumo de oxígeno (VO_{2}) se puede medir
usando por ejemplo el sistema EOS/SPRINT. El VO_{2} máximo se toma
como el VO_{2} más alto observado.
Además, también se pueden observar diferentes
mejoras en el estado hemodinámico y variables ecocardiográficas.
Estas también son indicativas de la función cardiaca mejorada. Por
ejemplo, se puede observar una disminución significativa de la
presión capilar pulmonar en cuña y de la presión arterial pulmonar,
junto con un aumento de la frecuencia cardiaca máxima, presión
sanguínea sistólica máxima y tiempo de deceleración de la velocidad
mitral. Las variables ecocardiográficas se pueden medir
convenientemente por ecocardiografía realizada por un cardiólogo
experimentado y las variables hemodinámicas se pueden evaluar
convenientemente por cateterización del lado derecho del corazón por
técnicas estándar.
Otra variable importante que se puede evaluar es
el nivel en el plasma de Nt-proANP. Un aumento o un
nivel generalmente alto de Nt-proANP se ha
reconocido como un marcador de la disfunción cardiaca. Además, se
ha mostrado en el pasado que los niveles de
Nt-proANP se correlacionan con presiones arteriales
pulmonares en la ICC y proporcionan información de pronóstico
importante en pacientes con ICC (Gottlieb y col., J. Am. Coll.
Cardiol. 1989; 13; 1534-1539). Los niveles de
Nt-proANP en una muestra de sangre se pueden medir
de una serie de formas conocidas y documentadas en la materia, por
ejemplo por radioinmunoensayo. Antes del inmunoensayo, se separa el
plasma de una muestra de sangre tomada de un paciente, de nuevo por
procedimientos bien conocidos y documentados en la materia.
La "mejora" o "aumento" descritos
antes de los síntomas y parámetros, incluye cualquier mejora o
aumento medibles cuando el parámetro en cuestión se compara con el
parámetro equivalente en un individuo no tratado o cuando el
parámetro en cuestión se compara con el parámetro equivalente en el
mismo individuo tomado con anterioridad (p. ej., comparación con un
nivel "inicial"). Preferiblemente, la mejora o aumento será
estadísticamente significativo. En especial, preferiblemente la
mejora o aumento de los síntomas y parámetros estará asociada con la
mejora de la salud del paciente considerado y más preferiblemente
con una supervivencia prolongada.
Los procedimientos para determinar la
significancia estadística de las diferencias de los parámetros, son
bien conocidos y están documentados en la materia. Por ejemplo, en
el presente documento un parámetro se considera en general como
significativo si una comparación estadística usando un ensayo de
significancia de doble cola tal como un ensayo t de Student o
ensayo U de suma de rangos de Mann-Whitney muestran
un valor de probabilidad <0,05.
Los antagonistas del receptor
5-HT_{4} se podrían usar en la mejora de la
función cardiaca, en particular de la función cardiaca en la
insuficiencia cardiaca.
Los antagonistas del receptor
5-HT_{4} se podrían usar también para aumentar la
función ventricular, en particular la función ventricular izquierda
(p. ej., la FEVI), más en particular en la insuficiencia
cardiaca.
Los antagonistas del receptor
5-HT_{4} de acuerdo con la presente invención
pueden dar como resultado la reducción de los niveles de
Nt-proANP en el plasma. Como se ha mencionado antes,
una reducción de los niveles en el plasma de
Nt-proANP es un indicador de la función y capacidad
cardiacas mejoradas. La "reducción" como se usa en el presente
documento incluye cualquier reducción medible cuando el parámetro en
cuestión se compara con el parámetro equivalente en un individuo no
tratado, o cuando el parámetro en cuestión se compara con el
parámetro equivalente en el mismo individuo tomado anteriormente (p.
ej., comparación con un nivel "inicial"). Preferiblemente, la
reducción es estadísticamente significativa como se ha discutido
antes. En especial, preferiblemente la reducción de los niveles de
Nt-proANP estará asociada con una mejor sensación de
salud en el paciente considerado y más preferiblemente una
supervivencia prolongada.
Un procedimiento para mejorar la función
cardiaca en un mamífero (por ejemplo, un mamífero con insuficiencia
cardiaca) puede comprender administrar a dicho mamífero una cantidad
farmacéuticamente eficaz de un antagonista del receptor
5-HT_{4}.
Los usos y procedimientos antes descritos se
llevan a cabo en general en mamíferos. Se puede tratar cualquier
mamífero, por ejemplo seres humanos y cualquier animal de ganadería
o doméstico, por ejemplo, ratones, ratas, cerdos, gatos, perros,
ovejas, conejos, caballos, vacas o monos. Sin embargo,
preferiblemente los mamíferos son seres humanos.
El antagonista del receptor
5-HT_{4} se formula convenientemente en una
composición farmacéutica para usar de acuerdo con la presente
invención. Una composición farmacéutica para usar para combatir la
insuficiencia cardiaca puede comprender un antagonista del receptor
5-HT_{4} junto con al menos un vehículo diluyente
o excipiente farmacéuticamente aceptable.
El contenido adecuado de principio activo en
dichas composiciones se puede determinar de acuerdo con principios
y procedimientos rutinarios en la materia y lo puede determinar el
médico experto. Así, por ejemplo, el principio activo en dichas
composiciones puede comprender de 0,05% a 99% en peso de la
formulación, por ejemplo de 0,1% a 1,0% o alrededor de 0,5%. La
concentración del principio activo en la formulación dependerá del
tipo de formulación. Por ejemplo, los productos enterales (p. ej.,
comprimidos y cápsulas) pueden tener típicamente de 5% a 50% en
peso de principios activos, mientras que las formulaciones
parenterales normalmente tendrán una concentración más baja del
compuesto activo, p. ej., de 0,1% a 3% en peso de principio activo,
por ejemplo en una disolución para inyección.
Por "farmacéuticamente aceptable" se
entiende que los ingredientes pueden ser compatibles con otros
ingredientes de la composición, así como fisiológicamente aceptables
para el receptor.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
formular de acuerdo con cualquiera de los procedimientos
convencionales conocidos en la materia y ampliamente descritos en la
bibliografía. Por lo tanto, el principio activo (es decir,
antagonista del receptor 5-HT_{4}) se puede
incorporar, opcionalmente junto con otras sustancias activas, con
uno o más vehículos, diluyentes y/o excipientes convencionales, para
producir preparaciones galénicas convencionales, que son adecuadas
o que se pueden hacer adecuadas para la administración subcutánea,
intramuscular, intravenosa o cualquier otra administración, tal como
polvos, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones,
soluciones, jarabes, pomadas, disoluciones inyectables estériles,
polvos envasados estériles, y similares. La composición
farmacéutica que comprende el antagonista del receptor
5-HT_{4} se puede preparar en una forma adecuada
para la infusión o inyección en un paciente. Dicha infusión o
inyección es preferiblemente intravenosa (i.v.) pero también se
puede dar por vía subcutánea (s.c.) o intramuscular (i.m.).
Preferiblemente, las composiciones se pueden
proporcionar en una forma adaptada para la administración oral o
parenteral. Por lo tanto, las formas farmacéuticas alternativas
incluyen comprimidos simples o recubiertos, cápsulas, suspensiones
y disoluciones que contienen el componente activo opcionalmente
junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes
convencionales.
Los ejemplos de vehículos, excipientes y
diluyentes adecuados son lactosa, dextrosa, sacarosa, maltosa,
glucosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de
calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio,
celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa,
agua/jarabe, agua, agua/etanol, agua/glicol, agua/polietileno,
glicol, propilenglicol, metilcelulosa, hidroxibenzoatos de metilo,
hidroxibenzoatos de propilo, talco, estarato de magnesio, aceite
mineral o sustancias grasas tales como grasa dura o mezclas
adecuadas de los mismos. Las composiciones pueden incluir además
agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes,
agentes de suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes,
agentes de sabor y similares. Las composiciones de la invención se
pueden formular para proporcionar la liberación rápida, sostenida o
retardada del principio activo después de la administración al
paciente, usando procedimientos conocidos en la materia.
También se pueden usar agentes solubilizantes
y/o estabilizantes, p. ej., ciclodextrinas (CD) \alpha, \beta,
\gamma y ciclodextrina HP-\beta.
Las dosis adecuadas variarán de un paciente a
otro y las puede determinar el médico de acuerdo con el peso, edad
y sexo del paciente, modo de administración y la gravedad de la
afección, y también en antagonista particular usado para el
tratamiento. Las dosis unitarias de ejemplo para la administración
oral contienen de 1 a 250 mg (y para la administración parenteral
contienen preferiblemente de 0,1 a 50 mg) del principio activo. La
dosis diaria para la administración oral normalmente está en el
intervalo de aproximadamente 0,01 a 10 mg/kg/día, más habitualmente
de 0,1 a 5 mg/kg/día, por ejemplo de 0,1 a 2 mg/kg/día. Por ejemplo,
un adulto de 70 kg recibiría una dosis diaria de 1 a 700 mg o de
0,7 a 700 mg, más habitualmente de 1 a 350 mg o de 7 a 350 mg, por
ejemplo de 7 a 140 mg. Para la administración intravenosa o
intramuscular, las dosis pueden estar entre 0,1 mg y 100 mg,
preferiblemente entre 0,1 mg y 25 mg, administrándose el compuesto
de 1 a 4 veces al día.
Las mejoras vistas en los pacientes tratados de
acuerdo con la presente invención pueden ser inmediatas (p. ej.,
después de algunos días) o se pueden ver después de algunas semanas
o algunos meses, dependiendo del paciente individual. Una vez vista
la mejora inicial, también se puede producir la mejora continuada a
lo largo de las siguientes semanas y meses. Como se ha indicado
antes, el tratamiento se puede continuar tanto tiempo como se desee
o sea necesario.
El uso de un antagonista del receptor
5-HT_{4} de acuerdo con la presente invención
puede ser en lugar de o preferiblemente además de (es decir,
combinado con) el uso de otros fármacos para el tratamiento de la
insuficiencia cardiaca. Se pueden incluir otros fármacos conocidos
para tratar la insuficiencia cardiaca en las composiciones
farmacéuticas descritas antes o se pueden administrar por separado,
de una forma adecuada para el fármaco considerado.
Por lo tanto, en un aspecto adicional, la
presente invención proporciona un producto que comprende (a) un
antagonista del receptor 5-HT_{4} y (b) un segundo
fármaco (p. ej., un segundo agente eficaz para el tratamiento de la
insuficiencia cardiaca congestiva) en forma de una preparación
combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el
tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva.
Los antagonistas del receptor
5-HT_{4} adecuados se han definido antes. Los
segundos fármacos o agentes adecuados son conocidos y están
documentados en la materia e incluyen fármacos conocidos para usar
en el tratamiento de trastornos cardiacos, por ejemplo, diuréticos,
vasodilatadores, fármacos inotrópicos tales como digoxina, o se
pueden usar otros compuestos tales como anticoagulantes,
\beta-bloqueantes, bloqueantes de la angiotensina
II, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o
antagonistas de aldosterona, como se ha discutido antes.
Una combinación particularmente ventajosa del
antagonista del receptor 5-HT_{4} es con
\beta-bloqueantes.
La invención se describirá además con referencia
a los siguientes ejemplos no limitantes con referencia a los
siguientes dibujos, en los que:
la fig. 1 muestra el efecto inotrópico de la
serotonina en ratas con insuficiencia cardiaca. Registro en papel
original de un músculo papilar de una rata con insuficiencia
cardiaca crónica representativa. La serotonina (10 \mumol A)
inducía una respuesta inotrópica positiva en presencia de atropina,
timolol y prazosina. Inserto: desarrollo de la respuesta inotrópica,
expresada como F_{máx} en porcentaje de la respuesta máxima
individual, en músculos papilares con insuficiencia cardiaca
crónica, seguido de la adición de serotonina hasta 10 \mumol/l. La
barra de error horizontal representa tiempo \pm ETM a 50% de
respuestas relativas. Este tiempo necesario para alcanzar cada
percentil es el valor medio de 10 músculos papilares;
la fig. 2 muestra la respuesta inotrópica a la
serotonina (10 \mumol/l) y a la isoprenalina (100 \mumol/l) en
músculos papilares de ratas con insuficiencia cardiaca crónica y
ratas con simulación de operación. a) Aumento del desarrollo de la
fuerza expresado como porcentaje por encima del control. b) Ejemplos
representativos de registros sencillos de ciclos de
contracción-relajación en un músculo papilar
expuesto a la serotonina y a la isoprenalina. La figura muestra
contracciones representativas antes de adición de agonista (_), en
la respuesta inotrópica de estado estacionario máxima a la
serotonina 10 \mumol/l (- - -) y en la respuesta
inotrópica de estado estacionario máxima a la isoprenalina 100
\mumol/l (...). Ordenadas: Desarrollo de la tensión en unidades
arbitrarias. Abscisas: Tiempo después de iniciar el estímulo;
la fig. 3 muestra la inversión de la respuesta
inotrópica a la serotonina por estimulación colinérgica. La figura
muestra el aumento de la fuerza contráctil expresada como porcentaje
por encima del control en músculos papilares de ratas con
insuficiencia cardiaca crónica en respuesta a la adición acumulativa
de serotonina (5-HT) 10 \mumol/l, carbachol (CCh) 30
\mumol/l y atropina (Atropina) 1 \mumol/l. Obsérvese que
el carbachol invertía y la atropina restauraba la respuesta
inotrópica a la serotonina.
la fig. 4 muestra la inversión de la respuesta
inotrópica a la serotonina por el antagonista selectivo de
5-HT_{4} GR113808. La figura muestra ciclos de
contracción-relajación representativos en un músculo
papilar de una rata con insuficiencia cardiaca crónica antes de
añadir el agonista (_), en la respuesta inotrópica de estado
estacionario máxima a la serotonina 10 \mumol/l (...) y siguiente
inversión por GR113808 1 \mumol/l (- - -). Ordenadas:
Desarrollo de la tensión en unidades arbitrarias. Abscisas: Tiempo
después de iniciar el estímulo;
la fig. 5 muestra que la falta de efecto de la
ketanserina elimina la implicación de los receptores
5-HT_{2A}. Curvas de
concentración-respuesta para la serotonina en
músculos papilares de ratas con insuficiencia cardiaca crónica en
ausencia y presencia de ketanserina 0,1 \mumol/l. La respuesta
inotrópica se midió como dF/dt y se expresa en porcentaje del máximo
en cada experimento. La concentración de serotonina necesaria para
alcanzar cada percentil se calculó en cada experimento de acuerdo
con Ariens y Simonis (1964, Molecular Pharmacology, Vol. 1,
New York, Academic Press, 119) y se representan los valores medios.
Las barras de error horizontal representan el ETM de los valores de
pCE_{50}.
\newpage
la fig. 6 muestra que la alta afinidad de
GR113808 confirma la implicación de los receptores
5-HT_{4}. Curvas de
concentración-respuesta para la serotonina en
músculos papilares de ratas con insuficiencia cardiaca crónica en
ausencia y presencia de GR113808 0,5 nmol/l. Los experimentos se
llevaron a cabo en presencia de ketanserina 0,1 \mumol/l y los
datos se analizaron y expresaron como en la figura 5;
la fig. 7 muestra la expresión de ARNm de
5-HT_{4(b)}, 5-HT_{2A} y
ANP en el ventrículo izquierdo y músculo papilar de ratas con ICC y
con tratamiento de simulación. El ARN mensajero del receptor
5-HT_{4(b)} (paneles superiores), receptor
5-HT_{2A} (paneles medios) y ANP (paneles
inferiores) se cuantificó y se normalizó con respecto a GAPDH. *ICC
frente a Simulación p<0,01, **ICC frente a Simulación
p<0,05;
la fig. 8 muestra la relación entre la respuesta
inotrópica máxima a la serotonina 10 \muM en el músculo papilar y
el tamaño del infarto (A) y los niveles de ARNm de
5-HT_{4}, 5-HT_{2A} y ANP en
tejido de ventrículo izquierdo no infartado en relación con el
tamaño del infarto (B);
la fig. 9 muestra las curvas de
concentración-respuesta para la serotonina en
músculos papilares de ratas, 6 semanas después de infarto de
miocardio en ausencia y presencia de SB203186 5 nM o RS39604 5 nM.
La respuesta inotrópica (dF/dt) se expresa en porcentaje del máximo
para cada músculo papilar.
La fig. 10 muestra ciclos de
contracción-relajación medios representativos en un
músculo papilar de corazón de una rata con ICC, 6 semanas después de
estrechamiento aórtico con banda y antes de la adición de agonista,
en la respuesta inotrópica de estado estacionario máxima a la
serotonina 10 \muM, seguido de inversión de la respuesta a la
serotonina con GR113808 1 \muM y en la respuesta inotrópica de
estado estacionario máxima al isoproterenol 100 \muM;
la fig. 11 muestra ciclos de
contracción-relajación medios representativos en un
músculo trabecular de un corazón humano explantado antes de la
adición de agonista, en la respuesta inotrópica de estado
estacionario máxima a la serotonina 10 \muM, seguido de inversión
de la respuesta a la serotonina con GR113808 1 \muM y en la
respuesta inotrópica de estado estacionario máxima al isoproterenol
100 \muM;
la fig. 12 muestra ciclos de
contracción-relajación medios representativos en un
músculo trabecular de un corazón humano explantado antes de la
adición de agonista, en la respuesta inotrópica de estado
estacionario máxima a la serotonina 10 \muM, seguido de inversión
de la respuesta a la serotonina con GR113808 1 \muM y en la
respuesta inotrópica de estado estacionario máxima al isoproterenol
100 \muM;
la fig. 13 muestra la respuesta inotrópica
máxima a la estimulación del receptor
\beta-adrenérgico en ratas con ICC tratadas
durante 6 semanas con SB207266 o placebo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los animales se cuidaron de acuerdo con el Acta
de Bienestar Animal Noruega que está conforme con la Guía para el
Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio publicada por los
Institutos Nacionales de la Salud de EE.UU. (publicación NIH nº
85-23, revisada 1996). Se pusieron 2 ratas en cada
jaula y se alojaron en una habitación de temperatura regulada con
un ciclo de 12 h de día/12 h de noche, y se les dejó acceso libre a
agua y alimento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ratas macho Wistar (Møllegaard Breeding and
Research Centre, Skensved, Dinamarca), que pesaban aproximadamente
320 g, se intubaron y se ventilaron con N_{2}O al 68%, O_{2} al
29% e isoflurano al 2-3% (Abbot Laboratories,
EE.UU.). Se indujo un infarto de miocardio (IM) extenso mediante la
ligación proximal de la arteria coronaria izquierda. Seis semanas
después las ratas se anestesiaron y ventilaron en el respirador con
isoflurano al 2,2%. Se midieron las presiones ventriculares
izquierda (Sjaastad y col., 2000, J. Appl. Physiol., 89:
1445-1454), y las ratas con insuficiencia cardiaca
crónica se incluyeron en el estudio si la presión diastólica final
ventricular izquierda (PDFVI) era > 15 mm de Hg. Típicamente, el
infarto comprendía la mayor parte de la pared libre ventricular
izquierda y también se extendía al ápice y base del músculo papilar.
El ecocardiograma ha demostrado previamente varias funciones
miocárdicas gravemente deprimidas (Sjaastad y col. 200, véase
antes). Los animales de simulación de operación (Simulación) se
sometieron al mismo procedimiento quirúrgico pero no se ligó la
arteria coronaria.
\vskip1.000000\baselineskip
Se aislaron los corazones de los animales
anestesiados (véase antes) y se diseccionaron con cuidado del
tejido conjuntivo y se transfirieron a NaCl al 0,9% enfriado con
hielo y se pesaron. La aorta se canuló y las arterias coronarias se
perfundieron a 31ºC con una disolución relajante que contenía
(mmol/l): NaCl 118,3; KCl 3,0; CaCl_{2} 0,5; MgSO_{4} 4,0;
KH_{2}PO_{4} 2,4; NaHCO_{3} 24,9; glucosa 10,0; manitol 2,2 y
se equilibraron con O_{2} al 95%/CO_{2} al 5% a 31ºC (pH 7,4).
Se ligó el músculo papilar ventricular izquierdo posterior.
Los músculos se transportaron a un laboratorio
separado y se montaron en baños de órganos. Con el fin de prevenir
la contractura de los músculos papilares durante el transporte y
montado, se usó una disolución de relajación con una relación de
concentraciones de Ca^{++}/Mg^{++} de 1:8 comparable a la
disolución cardioplégica del St. Thomas' Hospital. Los músculos
papilares se montaron en baños de órganos que contenían la
disolución de relajación y se dejó que se adaptaran a 31ºC durante
aproximadamente 20 min antes de cambiar la disolución a una que
contenía lo siguiente (en mmol/l): NaCl 119,2; KCl 2,0; CaCl_{2}
2,0; MgSO_{4} 1,2; KH_{2}PO_{4} 2,4; NaHCO_{3} 24,9;
glucosa 10,0; manitol 2,22 y equilibrada con O_{2} al 95%/CO_{2}
al 5% a 31ºC (pH 7,4). Los músculos se estimularon en un campo con
polaridad alternante a 1 Hz con impulsos de 5 ms de duración y
corriente aproximadamente 20% por encima del umbral individual
(10-15 mA, determinado en cada experimento). Los
músculos que se contraían isométricamente se estiraron hasta el
máximo de su curva longitud-tensión. Se registró la
fuerza y se analizó como se ha descrito previamente (Skomedal y
col., 1997, J. Pharmacol. Exp. Ther. 280:
721-729). Los músculos se dejaron equilibrar durante
90 minutos. Cuando se usaron la prazosina (antagonista de
\alpha_{1}-AR), timolol (antagonista de
\beta-AR), ketanserina (antagonista selectivo de
5-HT_{2A}) y GR113808 (antagonista selectivo de
5-HT_{4}) se dejaron actuar durante 90 minutos
antes de añadir el agonista. Se calcularon los ciclos de
contracción-relajación (CRC) medios para diferentes
periodos experimentales, y estos ciclos se usaron para determinar
los parámetros descriptivos como el desarrollo máximo de fuerza
(dF/dt)_{máx}, tiempo hasta la fuerza máxima (TPF) y tiempo
hasta la relajación a un nivel de 20% (TR20). El tiempo de
relajación (RT) se calculó como TR20-TPF.
(dF/dt)_{máx} se usó como un índice de contractilidad. Las
respuestas inotrópicas inducidas por los agonistas se expresaron por
el aumento de (dF/dt)_{máx}. El RT se usó como índice de
relajación. Las respuestas lusitrópicas se expresaron como reducción
del RT. La respuesta mecánica al final del periodo de equilibrio se
usó como respuesta de control.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió el agonista de forma acumulativa o
como un solo bolo directamente a los baños de órganos y se mezcló
completamente en la disolución en 2-3 segundos. Las
respuestas lusitrópica e inotrópica dependientes de la
concentración a la estimulación del receptor
5-HT_{4} por la serotonina, se obtuvieron en
presencia de prazosina (1 \mumol/l) y timolol (3 \mumol/l o 1
\mumol/l), atropina (1 \mumol/l) y ascorbato (10 \mumol/l),
respectivamente. Las curvas de
concentración-respuesta para la serotonina se
obtuvieron añadiendo serotonina de forma acumulativa en ausencia y
presencia de ketanserina (0,1 \mumol/l). Las curvas de
concentración-respuesta para la estimulación del
receptor 5-HT_{4} en presencia de ketanserina se
realizaron en ausencia y presencia de GR113808 0,5 nmol/l y el
desplazamiento relativo de las curvas se usó para calcular K_{b}
para GR113808. Cuando se añadió la serotonina como una sola dosis
(10 \mumol/l), los experimentos se realizaron en ausencia de
ketanserina. La presencia de cualquier antagonista no influía en la
función basal o máxima de los músculos en relación con el
rendimiento mecánico o el umbral de estimulación eléctrica (no se
muestran los datos). Se añadieron los diferentes agonistas
directamente a los baños de órganos en concentraciones crecientes
hasta obtener concentraciones supramáximas de agonista con respecto
a la respuesta inotrópica máxima.
\vskip1.000000\baselineskip
Las respuestas para cada concentración de
agonista se calcularon en general como porcentaje de la respuesta
máxima. Las curvas de concentración-respuesta
construidas a partir del experimento del músculo papilar, se
construyeron de acuerdo con Ariens y Simonis (1964, véase antes),
calculando los percentiles (CE_{10} a CE_{100}) para cada
experimento individual y calculando las medias correspondientes.
Este cálculo proporciona curvas medias que expresan la respuesta
como respuesta fraccionada o porcentaje del máximo y presenta el
posicionamiento horizontal y la pendiente media correcta de las
curvas. El posicionamiento horizontal de las curvas de
concentración-respuesta se expresó como valores de
pCE_{50} (= -logCE_{50}). Los datos se expresan como media \pm
error típico de la media (ETM) y el número de animales se expresa
como n. Los niveles de significancia de las diferencias se
calcularon de acuerdo con el ensayo t de Student. P<0,05 se
considera estadísticamente significativo. Las constantes de
inhibición K_{b} se calcularon a partir de la ecuación de Schild,
basada en el desplazamiento relativo de las curvas de
concentración-respuesta para la estimulación del
receptor.
\vskip1.000000\baselineskip
La serotonina (hidrocloruro de
5-hidroxitriptamina, 5-HT) era de
Sigma (St. Louis, MO, EE.UU). El maleato de GR 113808
(1-metil-1H-indol-3-carboxilato
de
{1-[2-(metil-sulfonilamino)etil]-4-piperidinil}-metilo)
era de Tocris (Bristol, Reino Unido). El tartrato de ketanserina
(3-[2-[4-(4-fluorobenzoil)-1-piperidinil]etil]-2,4(1H,3H)-quinazolinadiona)
era de RBI (Natick, MA, EE.UU.). El hidrocloruro de prazosina,
maleato de timolol, hemisufato de (-)-isoprenalina,
ascorbato, carbamilcolina (carbachol) y sulfato de atropina se
adquirieron en Sigma. Las disoluciones madre se prepararon en agua
doblemente destilada y se mantuvieron a -20ºC para evitar la
oxidación. Se hicieron diluciones adicionales de los fármacos
recientes diarias y se mantuvieron en frío
(0-4ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
En presencia de prazosina, atropina y timolol,
la serotonina 10 \mumol/l provocó una respuesta inotrópica
positiva monofásica no observadas en los animales con simulación de
la operación (n = 6) (Fig. 1, 2a). Con una fase de retraso (retardo
por difusión) de aproximadamente 5 segundos, el tiempo desde la
adición de la serotonina hasta 50% de respuesta inotrópica relativa
era 22 \pm 2,0 s, y hasta la respuesta inotrópica máxima
1-2 minutos (Figura 1, inserto). El aumento de la
fuerza contráctil mediado por la serotonina en músculos papilares
de ratas con insuficiencia cardiaca después de IM era 44,5 \pm
2,9% (ETM, n = 10), comparable con el efecto inotrópico de
isoprenalina 10 \mumol/l, de 60,4 \pm 5,8% (o 58,5 \pm 7%)
(ETM, n = 10) (Fig. 2a). Las respuestas inotrópicas a través de los
respectivos receptores no eran aditivas, lo que indicaba el
acoplamiento a la misma ruta de señalización. Sin embargo, en los
animales con simulación de la operación, la isoprenalina provocó
una respuesta inotrópica positiva de 111,6 \pm 8,6% (media \pm
ETM, n = 6) (Fig. 2a) subrayando la atenuación de la respuesta
mecánica a la estimulación del receptor
\beta-adrenérgico en miocardio con
insuficiencia.
\vskip1.000000\baselineskip
La respuesta inotrópica a la serotonina inducía
cambios cualitativos en los ciclos de
contracción-relajación (Fig. 2b) no observados en
los animales con simulación de la operación. El tiempo para la
fuerza máxima en el periodo de control era 148,0 \pm 3,9 ms
(media \pm ETM, n = 8) y después de la estimulación por la
serotonina había un acortamiento de los ciclos de
contracción-relajación con una reducción
significativa de TPF, TR20 y RT (Tabla 1). Estos cambios reflejan
un aumento selectivo de la relajación comparado con la contracción,
que es comparable con el observado durante la estimulación del
receptor \beta-adrenérgico en preparaciones de
miocardio (Skomedal y col., 1997, véase antes), y de acuerdo con las
rutas de señalización comunes para estos agentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Es conocido que la estimulación de los
receptores muscarínicos de acetilcolina ejerce un antagonismo
funcional de efectos inotrópicos mediados por la ruta de G_{\alpha
s}-adenilil-ciclasa, y como
procedimiento farmacológico para elucidar la implicación de dicha
ruta en la respuesta inotrópica inducida por serotonina, se
estimularon estos receptores con carbachol. La serotonina con 10
\mumol/l ejercía una respuesta inotrópica positiva de 33,7 \pm
6,6% (media \pm ETM, n = 5) por encima del nivel de control. El
carbachol (30 \mumol/l) invertía la respuesta a 4,8 \pm 6,5%
(media \pm ETM, p<0,01) en 2-3 segundos (o
1-2 minutos) (Fig. 3) e invertía parcialmente TPF,
TR20 y RT. La atropina (1 \mumol/l) restablecía la respuesta a
45,1 \pm 5,1% (media \pm ETM, p> 0,06 frente a la serotonina
sola, ensayo t pareado de 2 colas) y reestablecía las
características del ciclo de contracción-relajación,
sugiriendo una implicación de la ruta de la G_{\alpha
s}-adenilil-ciclasa.
\vskip1.000000\baselineskip
Las características cualitativas de la respuesta
inotrópica a la serotonina, su similitud con la respuesta
inotrópica a la isoprenalina y la inversión por el carbachol,
indicaban todos una implicación de la ruta de la
G_{s}-adenilil-ciclasa. Tres
receptores de serotonina diferentes se acoplan con G_{s} y
estimulan la adenilil-ciclasa,
5-HT_{4}, 5-HT_{6} y
5-HT_{7} (Hoyer y col., 1994, Pharmacol.
Rev. 46:157-203). De estos, se sabe que el
receptor 5-HT_{4} media los efectos inotrópicos y
cronotrópicos en el atrio humano y porcino (Kaumann, 1994,
Trends Pharmacol. Sci. 15: 451-455), pero no
en la rata (Läery col., 1998, Br. J. Pharmacol. 123:
1182-1188). Por lo tanto, se ensayó si el
antagonista selectivo del receptor de serotonina
5-HT_{4} bloquearía la respuesta inotrópica
mediada por la serotonina en el músculo papilar de ratas con
insuficiencia cardiaca crónica. GR113808 es un antagonista selectivo
de 5-HT_{4} con una pKi de 9,2-9,7
(Gale y col., 1994, Br. J. Pharmacol. 111:
332-338), y GR113808 1 \mumol/l invertía
completamente la respuesta inotrópica provocada por la serotonina
10 \mumol/l (Fig. 4). El acortamiento de los ciclos de
contracción-relajación inducido por la serotonina
también era sensible a GR113808. Sin embargo, como puede verse en la
figura 4, estos cambios inducidos por la serotonina no eran
invertidos completamente cuando GR113808 se daba con posterioridad
a la serotonina. Este es un descubrimiento típico con la
estimulación mediada por el AMPc de la inotropía (Skomedal y col.,
1997, véase antes), y no desvirtúa el hecho de que GR113808 podía
invertir completamente los efectos de la serotonina.
\vskip1.000000\baselineskip
En la medida en que los efectos inotrópicos de
la serotonina se han demostrado en el corazón de rata, estos se han
limitado al atrio y han sido mediados por los receptores
5-HT_{2A} (Läer y col., 1998, véase antes). Para
ensayar si los receptores 5-HT_{2} podían estar
implicados también en el efecto inotrópico de la serotonina en el
músculo papilar de ratas con insuficiencia cardiaca crónica, se usó
el antagonista del receptor 5-HT_{2A}
ketanserina. La ketanserina (0,1 \mumol/l) no desplazaba la curva
de concentración-respuesta para la serotonina a
concentraciones más altas de agonista (valor pD_{2} con
ketanserina 7,49 \pm 0,08 (ETM, n = 5) frente a 7,62 \pm 0,06
(ETM, n = 6) sin ketanserina, p = 0,24, ensayo t de Student no
pareado), lo que sugería que el receptor
5-HT_{2A} no está implicado en la respuesta
inotrópica a la serotonina en los músculos papilares de ratas con
insuficiencia cardiaca crónica después de IM (Fig. 5). No había
diferencia significativa entre las respuestas inotrópicas máximas
en los dos grupos (con y sin ketanserina) medidas en el máximo de
la curva de concentración respuesta (resultado agrupado 17,5 \pm
1,9% (ETM, n = 11)). El efecto inotrópico aparentemente menor en
este experimento comparado con el del ejemplo de la figura 2a,
ilustra un efecto inotrópico constantemente más bajo en todos los
experimentos, cuando se medía después de una curva de
concentración-respuesta completa en oposición a una
estimulación directa con una concentración alta (p. ej., 10
\mumol/l) de serotonina. Esta diferencia puede reflejar la
desensibilización de la respuesta durante la estimulación continua
con concentraciones crecientes de serotonina, como se hace para
lograr las curvas de concentración-respuesta.
\vskip1.000000\baselineskip
Para proporcionar la prueba farmacológica de la
implicación de los receptores 5-HT4, se determinó el
desplazamiento de la curva de
concentración-respuesta para la serotonina por
GR113808. El experimento se llevó a cabo en presencia de
ketanserina 0,1 \mumol/l para bloquear los receptores
5-HT2A, si estaban presentes. Las curvas de
concentración-respuesta a la serotonina en ausencia
y presencia de GR113808 0,5 nmol/l eran esencialmente paralelas a
los valores de pCE50 de 7,62 \pm 0,06 (ETM, n = 6) y 7,32 \pm
0,06 (ETM, n = 6, p < 0,005), respectivamente (Fig. 6), sin
diferencia en la respuesta inotrópica máxima inducida por la
serotonina entre los grupos (media agrupada 18,7 \pm 2,4% (ETM, n
= 12)). La constante de inhibición de GR113808 (Kb) correspondiente
calculada a partir de la ecuación de Schild era 0,5 nmol/l, que
correspondía a un valor de pKb de 9,3. Puesto que GR113808 presenta
una selectividad por el receptor 5-HT4 de al menos
1000 veces frente a todos los otros receptores conocidos, esto
proporciona una prueba firme de una respuesta inotrópica mediada
por el receptor 5-HT4 a la serotonina en el músculo
papilar de ratas con insuficiencia cardiaca crónica.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El tejido de ventrículo izquierdo no infartado
(30-50 mg, principalmente septo), recogido
inmediatamente después de sacar el músculo papilar, o músculo
papilar (15-30 mg incluyendo algo de pared
ventricular izquierda) recogido tras completarse los análisis
funcionales, conservado en RNAlater (Ambion) hasta su uso, se
congelaron rápidamente y se redujeron a polvo bajo nitrógeno
líquido. El ARN total se aisló del tejido en polvo, se homogeneizó
en 1 ml de TRIZOL (Invitrogen), seguido de la extracción el ARNm
(Bach y col. 2001, véase antes) y síntesis de la primera cadena de
ADNc cebada con oligo-dT (Medhurst y col., 2001
Brain Res. Mol. Brain Res. 90:125-134). Se
hizo una curva patrón con 5-300 ng de ARNm para
controlar la transcripción inversa y la cuantificación de la
PCR.
Se diseñaron grupos de cebadores (dirigidos a
los límites intrón/exón para evitar las señales de ADN genómico) y
sondas (Oligonucleótido con colorante doble, Eurogentec, marcado en
5' con los colorantes indicadores fluorescentes FAM
(5-HT_{4(b)}), Gl:924649 (Gerald y col.,
1995 EMBO J. 14: 2806-2815) y
5-HT_{2A}, GI:207067 (Julius y col., 1990 PNAS
USA 87: 928-932)), JOE (Eurogentec;
gliceraldehído-3-fosfato
deshidrogenasa (GAPDH; Gl: 10190788)) o Yakima Yellow (YY;
Eurogentec; péptido natriurético atrial (ANP; Gl:55711)) e
inactivados con TAMRA (5-HT_{4(b)}),
5-HT_{2A} y GAPDH) o Dark Quencher (DQ;
Eurogentec; ANP)) para la PCR cuantitativa, como se ha descrito
(Bustin y col., 2000 J. Mol. Endocrinol. 25:
169-193). Los nombres y secuencias de los cebadores
superior (U) e inferior (L) y las sondas (P) usados eran
(5'-3'): 5-HT_{4(b)}:
ON283(U), CATGTGCATAGGTATACAGTGGAATGT;
ON284(L), GCAGCCACCAAAGGAGAAGTT; TM14(P),
FAM-CCATCTGCTGCCAGCCTTTGGTCTATAGGA-TAMRA;
5-HT2A: ON273(U), TTCACCACAGCCGCTTCAA;
ON274 (L), ATCCTGTAGTCCAAAGACTGGGATT; TM9(P),
FAM-ATGGATATACCTACAGATATGGTCGTCCACACGGCAAT-TAMRA;
ANP: ON285(U), ATCTGATGGATTTCAAGAACC;
ON286(L), CTCTGAGACGGGTTGACTTC; TM15(P)
YY-CGCTTCATCGGTCTGCTCGCTCA-DQ;
GAPDH: ON279(U), CCTGCACCACCAACTGCTTA; ON290(L), GGCATGGACTGTGGTCATGA; TM12(P), JOE-TGGCCAAGGTCATCCATGACAACTTTG-TAMRA.
GAPDH: ON279(U), CCTGCACCACCAACTGCTTA; ON290(L), GGCATGGACTGTGGTCATGA; TM12(P), JOE-TGGCCAAGGTCATCCATGACAACTTTG-TAMRA.
La RT-PCR cuantitativa (Medhurst
y col., véase antes) se hizo en reacciones de 25 \mul con la
mezcla TaqMan Universal PCR Master Mix (Applied Biosystems) que
contenía Mg^{2+} 5 mM, 300 nM de cada cebador, sonda 200 nM y 10
ng de ADNc molde. GAPDH se cuantificó por separado para la
normalización con 0,1 ng de ADNc molde. Se recogieron y analizaron
los datos en bruto con el software Sequence Detector (SDS versión
1.7; Applied Biosystems) (Bustin y col. 2000, véase antes). Los
resultados se expresan como la media \pm ETM para n animales.
P<0,05 se consideró estadísticamente significativo (ensayo de
Mann-Whitney no paramétrico).
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó la RT-PCR cuantitativa
para determinar el nivel de ARNm que codifica el receptor
5-HT_{4(b)}, receptor
5-HT_{2A} y el marcador de insuficiencia cardiaca
ANP, normalizado al nivel de ARNm de GAPDH. En el ventrículo
izquierdo y el músculo papilar, respectivamente, los niveles de ARNm
de 5-HT_{4(b)} eran 4 y 18 veces mayores
en la ICC frente a la simulación, mientras que los niveles de ARNm
de 5-HT_{2A} no habían cambiado y los niveles de
ARNm de ANP aumentaron (Fig. 7). La relación entre los niveles de
ARNm de 5-HT_{4(b)}y
5-HT_{2A} normalizados aumentó en la ICC tanto en
el ventrículo izquierdo como en el músculo papilar, confirmando el
mayor nivel de ARNm de 5-HT_{4(b)} con
respecto a 5-HT_{2A}, independientemente de GAPDH
(Tabla 2).
\vskip1.000000\baselineskip
En los músculos papilares de ratas con IM_{si}
(infarto de miocardio sin insuficiencia), es decir ratas en las que
no se obtuvieron síntomas de ICC, a pesar de haber sido sometidas a
cirugía para inducir el infarto de miocardio, la serotonina (10
\muM) provocó una respuesta inotrópica cualitativamente similar a
la respuesta observada en los animales con ICC. La magnitud de la
respuesta se correlacionaba positivamente con el tamaño del infarto
hasta 30-40% de la superficie miocárdica interna en
los animales con IM_{si} (Fig. 8A). En los corazones IM_{si}
con un tamaño de infarto de 30-40%, el efecto
inotrópico era de la misma magnitud que en corazones con ICC que
tenían todos un tamaño de infarto >40%. También se observó una
correlación positiva con el tamaño del infarto para la expresión
del ARNm de 5-HT_{4(b)} y ANP, mientras que
los niveles de ARNm de 5-HT_{2A} no cambiaron
(Fig. 8B). Estos descubrimientos sugieren una transición gradual
relacionada con la extensión de los cambios miocárdicos secundarios
al infarto.
\vskip1.000000\baselineskip
Para ensayar la observación del mayor nivel del
receptor 5-HT_{4(b)} independiente de
GAPDH, se calculó la relación de ARNm del receptor
5-HT_{4(b)} normalizado al ARNm del
receptor 5-HT_{2A} normalizado. *ICC frente a
Simulación p<0,06; \ding{61}ICC frente a Simulación
p<0,05.
Se midió la respuesta inotrópica a la serotonina
en el músculo papilar de ratas 6 semanas después de infarto de
miocardio, en presencia de varios antagonistas del receptor
5-HT_{4} químicamente diferentes, como se ha
descrito antes.
Los antagonistas de 5-HT_{4}
SB203186 y RS39604, cada uno añadido en concentración 5 nM, bloquean
la respuesta inotrópica a la serotonina en ratas 6 semanas después
de IM, con potencias de bloqueo correspondientes a sus afinidades
conocidas en los receptores 5-HT_{4}. La figura
muestra las curvas de concentración-respuesta para
la serotonina en músculos papilares de ratas 6 semanas después de
infarto de miocardio en ausencia y presencia de SB203186 5 nM o
RS39604 5 nM. La respuesta inotrópica (dF/dt) se expresa como
porcentaje del máximo para cada músculo papilar.
El valor de pCE_{50} para la serotonina en
ausencia del bloqueador era 7,25 \pm 0,2. El valor de pCE_{50}
para la serotonina en presencia de SB203186 5 nM era 6,39, que
correspondía a un valor de pK_{b} de 9,1. El valor de pCE_{50}
para la serotonina en presencia de RS39604 5 nM era 6,26, que
correspondía a un valor de pK_{b} de 9,2. Esto está de acuerdo con
la respuesta inotrópica a la serotonina mediada por los receptores
5-HT_{4}.
Después, se usó un segundo modelo de
insuficiencia cardiaca para estudiar el efecto inotrópico mediado
por el receptor 5-HT_{4} de la serotonina; en
concreto un modelo de insuficiencia cardiaca hipertensiva de rata.
Este estudio usa un modelo de rata de insuficiencia cardiaca
obtenido por estrechamiento aórtico con banda. En este modelo, la
insuficiencia cardiaca se induce por una poscarga aumentada de forma
constante, de alguna forma reminiscente de la insuficiencia
cardiaca hipertensiva humana. Este estudio se realizó para
clarificar si es la insuficiencia cardiaca como tal, o el infarto de
miocardio que precede a la insuficiencia cardiaca, lo que subyace
en la inducción de los receptores 5-HT_{4} en el
modelo de postinfarto.
Se indujo la constricción transaórtica
(estrechamiento aórtico con banda) de la aorta ascendente en ratas
Wistar macho de 200 g con anestesia, inducido por N_{2}O al 63%,
O_{2} al 32% e isoflurano al 5% y mantenido con N_{2}O al 66%,
O_{2} al 33% e isoflurano al 1-2%. Se realizó una
toracotomía en el lado derecho mediante una incisión cutánea de
3-4 cm de largo, se abrió el pericardio y se
identificó la aorta ascendente y se diseccionó para separar del
tejido que la rodea. Se unió una ligadura alrededor de la aorta
ascendente y de una sonda metálica con un diámetro de 0,9 mm.
Después se retiró la sonda metálica. El resultado era una
constricción de la aorta ascendente con un diámetro interno de
aproximadamente 0,9 mm. Después, se cerró el tórax con suturas de
seda de 3-0 y la piel se cerró con suturas Dexon 1.
Los animales recibieron analgesia posoperatoria con burenorfina,
0,09 mg por vía subcutánea, y se dejó que se despertaran en un
entorno a 30ºC. Después de 6 semanas los animales se sometieron a
anestesia de nuevo como en la primera cirugía, y se realizó un
examen ecocardiográfico. Finalmente se abrió el tórax y se sacó el
corazón para preparar los músculos papilares ventriculares
izquierdo posteriores como se ha descrito (Sjaastad y col., 2003
Acta physiol. Scand. 177: 449-458). Se
consideró que la rata tenía ICC.
Se extrajeron los músculos papilares de las
ratas con ICC 6 semanas después del estrechamiento aórtico con
banda, como se ha descrito antes. Se preparó el músculo papilar
ventricular izquierdo posterior, se montó en el baño de órganos, se
equilibró y se estimuló con campo a 1 Hz (Sjaastad y col., 2003,
véase antes) y se registraron los ciclos de
contracción-relajación (CRC) y se analizaron como se
ha descrito previamente (Skomedal y col. 1997, J. Pharmacol Exp.
Ther., 280: 721-729) (Sjaastad y col., 2003,
véase antes) con respecto a la fuerza máxima desarrollada
(F_{máx}), desarrollo máximo de la fuerza (dF/dt)_{máx},
tiempo para la fuerza máxima (TPF), tiempo para la relajación al
nivel de 20% (TR20) y tiempo para la relajación
(RT=TR20-TPF). El experimento se realizó en
presencia de bloqueadores (añadidos 90 min antes de la serotonina)
de receptores colinérgicos muscarínicos y adrenérgicos (prazosina 1
\muM, timolol 1 \muM, atropina 1 \muM).
La figura 10 muestra los ciclos de
contracción-relajación medios representativos en un
músculo papilar del corazón de una rata con ICC 6 semanas después
de estrechamiento aórtico con banda, antes de la adición de
agonista, en una respuesta inotrópica de estado estacionario máxima
a la serotonina 10 \muM, seguido de inversión de la respuesta de
la serotonina con GR113808 1 \muM y en la respuesta inotrópica de
estado estacionario máxima al isoproterenol 100 \muM. La
serotonina (10 \muM) provocaba una respuesta inotrópica positiva
de magnitud y características comparables a la respuesta inotrópica
positiva al isoproterenol 100 \muM (suficiente para superar el
bloqueo por timolol 1 \muM). La respuesta inotrópica positiva a la
serotonina se invirtió por 1 \muM del antagonista de
5-HT_{4} GR113808, indicando que la respuesta es
mediada por los receptores 5-HT_{4}.
Esto muestra que este modelo de insuficiencia
cardiaca en ratas también causa la aparición de una respuesta
inotrópica mediada por el receptor 5-HT_{4} a la
serotonina, indicando que este descubrimiento es general para la
insuficiencia cardiaca como tal, al menos en ratas.
Para estudiar la respuesta inotrópica mediada
por el receptor 5-HT_{4} a la serotonina en el
corazón humano, se usó el músculo trabecular de un corazón humano
posinfarto y un corazón humano con insuficiencia cardiaca debido a
una miocardiopatía prolongada.
La figura 11 muestra los ciclos de
contracción-relajación medios representativos en un
músculo trabecular del corazón humano posinfarto explantado, antes
de la adición de agonista, en la respuesta inotrópica de estado
estacionario máxima a la serotonina 10 \muM, seguido de inversión
de la respuesta de la serotonina con GR113808 1 \muM y en la
respuesta inotrópica de estado estacionario máxima al isoproterenol
100 \muM.
El corazón se extrajo de un paciente que había
sobrevivido a un pequeño infarto de miocardio y murió en el
hospital de hemorragia subaracnoide. Los músculos trabeculares se
prepararon, se montaron en baños de órganos, se equilibraron y se
estimularon en un campo a 1 Hz (Skomedal y col. 1997, véase antes) y
se registraron los ciclos de contracción-relajación
(CRC) y se analizaron como se ha descrito previamente (Skomedal y
col. 1997, véase antes) con respecto a la fuerza máxima
desarrollada (F_{máx}), desarrollo máximo de la fuerza
(dF/dt)_{máx}, tiempo para la fuerza máxima (TPF), tiempo
para la relajación al nivel de 20% (TR20) y tiempo para la
relajación (RT=TR20-TPF). El experimento se realizó
en presencia de bloqueantes (añadidos 90 min antes de la
serotonina) de receptores colinérgicos adrenérgicos muscarínicos y
adrenérgicos (prazosina 1 \muM, timolol 1 \muM, atropina 1
\muM).
Como se ve en la figura 11, la serotonina (10
\muM) provocaba una respuesta inotrópica positiva que equivalía a
aproximadamente 10% de la respuesta inotrópica positiva al
isoproterenol 100 \muM (suficiente para superar el bloqueo por el
timolol 1 \muM). La respuesta inotrópica positiva a la serotonina
10 \muM, era invertida por el antagonista del receptor
5-HT_{4} GR113808 1 \muM indicando que la
respuesta es mediada por los receptores
5-HT_{4}.
También se extrajo un corazón de un paciente que
había recibido un trasplante de corazón debido a insuficiencia
cardiaca de cardiomiopatía prolongada. Se prepararon los músculos
trabeculares y se registraron los ciclos de
contracción-relajación (CRC) como se ha descrito
antes. Además de la presencia de bloqueantes como antes, las
respuestas inotrópicas positivas fueron potenciadas por la presencia
del inhibidor de fosfodiesterasa IBMX
(isobutil-metil-xantina; 35
\muM).
La figura 12 muestra ciclos de
contracción-relajación medios representativos en un
músculo trabecular de este corazón humano explantado, antes de la
adición de agonista, en la respuesta inotrópica de estado
estacionario máxima a la serotonina 10 \muM, seguido de inversión
de la respuesta de la serotonina con GR113808 1 \muM y en la
respuesta inotrópica de estado estacionario máxima al isoproterenol
100 \muM.
Como puede verse en la figura, la serotonina (10
\muM) provocaba una respuesta inotrópica positiva que equivalía a
aproximadamente 32% de la respuesta inotrópica positiva al
isoproterenol 100 \muM (suficiente para superar el bloqueo por el
timolol 1 \muM). La respuesta inotrópica positiva a la serotonina
era invertida por el antagonista del receptor
5-HT_{4} GR113808 1 \muM, indicando que la
respuesta es mediada por los receptores
5-HT_{4}.
Esto muestra que la presencia de una respuesta
inotrópica por los receptores 5-HT_{4} en el
corazón con insuficiencia, también se observa en seres humanos.
Se indujo un infarto de miocardio (IM) extensivo
en ratas Wistar macho de 320 g con anestesia (N_{2}O al 68%,
O_{2} al 29% e isoflurano al 2-3%) por la ligación
proximal de la arteria coronaria izquierda (Sjaastad y col. 2003,
véase antes). Tres días después, las ratas se incluyeron en el
estudio si las ratas tenían tanto señales clínicas de insuficiencia
cardiaca congestiva (taquipnea y ventilación forzada) como un
infarto de miocardio grande, verificado por ecocardiografía. Las
ratas incluidas en el estudio se asignaron de forma aleatoria,
ciega, en el grupo de placebo o tratamiento.
Bajo anestesia con 75 \mug/kg de fentanilo
(Janssen Pharmaceutical) y midazolam 3,75 mg/kg (Roche) s.c, así
como con anestesia local con xilocaína al 1% alrededor de la
incisión, las ratas recibieron por vía subcutánea la implantación
de bombas miniosmóticas de 2 ml Alzet (Alza, Palo Alto, CA) que
contenían disolvente (ácido ascórbico 100 \muM, EDTA 50 \muM en
agua; grupo de placebo) o disolvente que contenía el antagonista de
5-HT_{4} SB207266 50 mM (grupo de tratamiento).
Las bombas se sustituyeron por bombas nuevas después de 3 semanas,
para obtener un tiempo de tratamiento total de 6 semanas.
Después de 6 semanas de tratamiento, los
animales se sometieron de nuevo a anestesia con isoflurano
(N_{2}O al 68%, O_{2} al 29% e isoflurano al
2-3%) con control de la temperatura para las
mediciones ecocardiográficas y hemodinámicas, seguido de eutanasia.
Después, se prepararon los músculos papilares ventriculares
izquierdo posteriores, se montaron en el baño de órganos, se
equilibraron y se estimularon con campo a 1 Hz (Sjaastad y col.,
2003, véase antes) y se registraron los ciclos de
contracción-relajación (CRC) y se analizaron como
se ha descrito previamente con respecto a la fuerza máxima
desarrollada (F_{máx}), desarrollo máximo de la fuerza
(dF/dt)_{máx}, tiempo para la fuerza máxima (TPF), tiempo
para la relajación al nivel de 20% (TR20) y tiempo para la
relajación (RT=TR20-TPF).
El experimento se realizó en presencia de
bloqueantes (añadidos 90 min antes del agonista) de receptores
colinérgicos muscarínicos y \alpha-adrenérgicos
(prazosina 1 \muM, timolol 1 \muM, atropina 1 \muM). El
isoproterenol se añadió al baño de órganos de forma acumulativa y se
calculó para cada animal la respuesta inotrópica positiva máxima al
isoproterenol.
Los resultados se muestran en la figura 13 e
indican una tendencia hacia la normalización de la función
miocárdica, a juzgar por la tendencia hacia la normalización de la
reducción inducida por la ICC de la respuesta inotrópica máxima a
la estimulación del receptor \beta-adrenérgico,
por tratamiento con el antagonista de 5-HT_{4}
SB207266.
Además, en la ICC, la duración del ciclo de
contracción-relajación es prolongado, debido a
cambios en la composición de los miofilamentos. Por lo tanto, la
duración del ciclo de contracción-relajación se
puede usar como parámetro adicional del grado de disfunción
miocárdica. Los datos preliminares del tratamiento con el
antagonista de 5-HT_{4} SB207266 también muestran
una tendencia hacia la normalización de este parámetro en la
disfunción miocárdica (no se muestran los datos).
\vskip1.000000\baselineskip
Los principios activos se pasan por un tamiz de
malla nº 24 y se mezclan con lactosa, celulosa microcristalina y
estearato magnésico. La mezcla resultante se comprime en
comprimidos. El peso del comprimido es 200 mg y cada comprimido
contiene 10 mg de GR113808.
\vskip1.000000\baselineskip
Los principios activos se pasan por un tamiz de
malla nº 24 y se mezclan con lactosa. La mezcla se carga en
cápsulas de gelatina (200 mg) utilizando una maquinaria adecuada.
Cada cápsula contiene 5 mg de SB207266 y 50 mg de atenolol.
\vskip1.000000\baselineskip
El SB207266 (como sal de hidrocloruro) y el
cloruro sódico se disuelven en agua para inyección para formar una
disolución isotónica. La mezcla se carga en viales (10 ml) con
tapones de caucho y se esterilizan por calor en un autoclave durante
20 minutos a 121ºC. Cada vial contiene 10 ml y 1 mg de SB207266 por
ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Los principios activos se pasan por un tamiz de
malla nº 24 y se mezclan con lactosa. La mezcla se carga en
cápsulas de gelatina (200 mg) utilizando una maquinaria adecuada.
Cada cápsula contiene 5 mg de SB207266 y 50 mg de tartrato de
metoprolol.
\vskip1.000000\baselineskip
Los principios activos se pasan por un tamiz de
malla nº 24 y se mezclan con lactosa. La mezcla se carga en
cápsulas de gelatina (200 mg) utilizando una maquinaria adecuada.
Cada cápsula contiene 5 mg de SB207266 y 10 mg de maleato de
enalapril.
\vskip1.000000\baselineskip
Los principios activos se pasan por un tamiz de
malla nº 24 y se mezclan con lactosa. La mezcla se carga en
cápsulas de gelatina (200 mg) utilizando una maquinaria adecuada.
Cada cápsula contiene 5 mg de SB207266 y 50 mg de losartán de
potasio.
\vskip1.000000\baselineskip
Los principios activos se pasan por un tamiz de
malla nº 24 y se mezclan con lactosa. La mezcla se carga en
cápsulas de gelatina (200 mg) utilizando una maquinaria adecuada.
Cada cápsula contiene 5 mg de SB207266 y 12,5 mg de carvedilol.
\vskip1.000000\baselineskip
La sal de GR113808 se muele a un tamaño de
partículas de aproximadamente 20 \mum. Se prepara una suspensión
de la sal en glicéridos de ácidos grasos fundidos y se llenan moldes
de supositorio con la misma. El peso de cada supositorio es 200 mg
con una dosis unitaria de 15 mg de GR113808.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante es sólo para la comodidad del lector. No forma parte del
documento de patente europea. Aunque se ha tomado especial cuidado
en la compilación de las referencias, no se pueden excluir errores u
omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad a este respecto.
\bullet WO 9302677 A [0020] [0055]
\bullet WO 9116045 A [0020] [0053] [0055]
\bullet WO 0211766 A [0020]
\bullet EP 1325921 A [0020]
\bullet WO 0335649 A [0020]
\bullet FR 76530 [0053]
\bullet WO 9408994 A [0053]
\bullet WO 9318036 A [0055]
\bullet WO 9305040 A [0055]
\bullet WO 9303725 A [0055]
\bullet WO 9305038 A [0055]
\bullet EP 9303054 W [0055]
\bullet GB 9301895 W [0055]
\bullet EP 9302808 W [0055]
\bullet GB 9302028 W [0055]
\bullet EP 9302775 W [0055]
\bullet EP 9302809 W [0055]
\bullet GB 9302130 W [0055]
\bullet GB 9400172 W [0055]
\bullet EP 501322 A [0055]
\bullet US 6331401 B [0055]
\bullet US 20020128172 A [0055]
\bullet US 20030045452 A [0055]
\bullet US 20020019386 A [0055]
\bullet EP 322973 A [0055]
\bullet EP 18002 A [0055]
\bullet US 5872134 A [0055]
\bullet EP 387431 A [0055]
\bullet EP 201165 A [0055]
\bullet EP 234872 A [0055]
\bullet US 4859683 A, Rorer [0055]
\bullet EP 307172 A, Lilly [0055]
\bullet US 6127379 A [0055]
\bullet US 6002009 A [0055]
\bullet US 5929089 A [0055]
\bullet US 5726187 A [0055]
\bulletBristow. Circulation,
2000, vol. 101, 558-569 [0011] [0012]
[0014]
\bulletJahnel et al. Naunyn
Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 1992, vol. 346, 482 485
[0018]
\bulletSchoemaker et al. European
Journal of Pharmacology, 1993, vol. 230,
103-105 [0018]
\bulletSchoemaker et al. Naunyn
Schmiedeberg's Arch. Pharmacol, 1992, vol. 346,
486-489 [0018]
\bulletLorrain et al. Eur J
Pharmacol, 1992, vol. 229, 105-108
[0018]
\bulletSaxena. Naunyn
Schmiedeberg's Arch. Pharmacol, 1992, vol. 346,
629-636 [0018]
\bulletBlondel et al. Journal of
Neurochemistry, 1998, vol. 70 (6),
2252-2261 [0018]
\bulletBlondel et al. FEBS
Letters, 1997, vol. 412, 465-474
[0018]
\bulletBach et al. Naunyn
Schmiedeberg's Arch. Pharmacol, 2001, vol. 363, 146 160
[0019]
\bulletKaumann. TiPS,
1994, vol. 15, 451-455 [0020]
\bulletRahme et al.
Circulation, 1999, vol. 100, 2010-2017
[0020]
\bullet The Merck Manual. 1999,
1682-1693 [0020]
\bulletClark, R.D.
5-HT4 Receptors in the Brain and Periphery.
1998 [0050]
\bulletParker SG. Naunyn
Schmiedebergs Arch Pharmacol., December 1995, vol. 353 (1),
28-35 [0053]
\bulletKaumann AJ. Br J
Pharmacol., November 1993, vol. 110 (3), 1172-4
[0053]
\bulletKaumann AJ. Naunyn
Schmiedebergs Arch Pharmacol., May 1994, vol. 349 (5),
546-8 [0053]
\bulletLorrain J. Eur J
Pharmacol., 08 December 1992, vol. 229 (1),
105-8 [0053]
\bulletTorres GE. J Pharmacol Exp
Ther., October 1994, vol. 271 (1), 255-61
[0053]
\bulletLeung E. Naunyn
Schmiedebergs Arch Pharmacol., July 1996, vol. 354 (2),
145-56 [0053]
\bulletGaster LM. J. Med Chem.,
24 November 1995, vol. 38 (24), 4760-3 [0053]
\bulletMcLean PG; Coupar IM.
Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol., August 1995, vol. 352
(2), 132-40 [0053]
\bulletGaster LM et al. J Med
Chem., 10 December 1993, vol. 36 (25), 4121-3
[0053]
\bulletHagihara K. Eur J
Pharmacol., 12 December 1994, vol. 271 (1),
159-66 [0053]
\bulletKadowaki M. J Pharmacol Exp
Ther, July 1993, vol. 266 (1), 74-80 [0053]
\bulletBlondel O. Br J
Pharmacol., October 1998, vol. 125 (4), 595-7
[0053]
\bulletBonhaus DW. J Pharmacol Exp
Ther., October 1994, vol. 271 (1), 484-93
[0053]
\bulletGale et al. Br. J.
Pharmacol., 1994, vol. 113, 120 [0053]
\bulletDumuis A. et al. Eur J.
Pharmacology, 1998, vol. 146, 187-188
[0053]
\bulletMeulemans AL; Schuurkes
JA. Eur J Pharmacol., 1992, vol. 212 (1),
51-9 [0053]
\bulletClark R.D. et al. Bioorg Med
Chem Lett, 1995, vol. 5, 2119-2122
[0053]
\bulletRahme et al.
Circulation, 1999, vol. 100 (9), 1942-4
[0053]
\bulletCohen M.L. et al. J
Pharmacol Exp Ther, 1996, vol. 277 (1),
97-104 [0053]
\bulletJoubert L. et al. J Biol
Chem., 2002, vol. 277, 2250 [0053]
\bulletDrug Data Report, 1993,
vol. 15 (10), 949 [0053]
\bulletExp Opin Invest Drugs,
1994, vol. 3 (7), 767 [0053]
\bullet Marketletter 22-1 en
22-18, 1995 [0053]
\bulletYang DC et al. J Pharmacol
Exp Ther, 1993, vol. 266 (3), 1339-47
[0053]
\bullet R&D Focus, 1993, vol. 2
(37), 10 [0053]
\bulletCintron et al.
Circulation, 1993, vol. 87 (VI), 17-23
[0060]
\bulletGottlieb et al. J. Am. Coll.
Cardiol., 1989, vol. 13, 1534-1539
[0064]
\bulletAriens; Simonis. Molecular
Pharmacology. Academic Press, 1964, vol. 1, 119
[0085]
\bullet Guide for the Care and Use of
Laboratory Animals published. NIH publication No
85-23, 1996 [0086]
\bulletSjaastad et al. J. Appl.
Physiol, 2000, vol. 89, 1445-1454
[0087]
\bulletSkomedal et al. J.
Pharmacol. Exp. Ther., 1997, vol. 280,
721-729 [0089]
\bulletHoyer et al. Pharmacol.
Rev., 1994, vol. 46, 157-203 [0096]
\bulletKaumann. Trends Pharmacol.
Sci., 1994, vol. 15, 451-455 [0096]
\bulletLäer et al. Br. J.
Pharmacol., 1998, vol. 123, 1182-1188
[0096]
\bulletGale et al. Br. J.
Pharmacol., 1994, vol. 111, 332-338
[0096]
\bulletMedhurst et al. Brain Res
Mol Brain Res, 2001, vol. 90, 125-134
[0099]
\bulletGerald et al. EMBO J.,
1995, vol. 14, 2806-2815 [0100]
\bulletJulius et al. PNAS USA,
1990, vol. 87, 928-932 [0100]
\bulletBustin et al. J. Mol
Endocrinol, 2000, vol. 25, 169-193
[0100]
\bulletSjaastad et al. Acta physiol
Scand, 2003, vol. 177, 449-458 [0109]
\bulletSkomedal et al. J. Pharmacol
Exp Ther, 1997, vol. 280, 721-729
[0110]
Claims (26)
1. Un antagonista del receptor
5-HT_{4} para usar en el tratamiento de la
insuficiencia cardiaca congestiva.
2. Uso de un antagonista del receptor
5-HT_{4} en la fabricación de un medicamento para
tratar la insuficiencia cardiaca congestiva.
3. El antagonista o uso según la reivindicación
1 ó 2, en el que dicha insuficiencia cardiaca congestiva está
caracterizada por la función cardiaca deteriorada debido a la
disfunción sistólica o diastólica.
4. El antagonista o uso según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha insuficiencia cardiaca
congestiva es insuficiencia cardiaca congestiva crónica.
5. El antagonista o uso según la reivindicación
1 o reivindicación 2, en el que dicha insuficiencia cardiaca
congestiva resulta de enfermedad cardiaca isquémica, preferiblemente
enfermedad cardiaca isquémica crónica o miocardiopatía no isquémica
crónica (MCDI), preferiblemente miocardiopatía dilatada idiopática,
y miocardiopatía debida a hipertensión.
6. El antagonista o uso según la reivindicación
1 o reivindicación 2, en el que dicha insuficiencia cardiaca
congestiva es insuficiencia cardiaca congestiva postinfarto.
7. El antagonista o uso según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicha insuficiencia cardiaca
congestiva se clasifica en las clases II a IV de NYHA.
8. El antagonista o uso según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicha insuficiencia cardiaca
congestiva está caracterizada por una fracción de eyección
ventricular izquierda (FEVI) menor de 40%.
9. El antagonista o uso según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho antagonista del receptor
5-HT_{4} inhibe la respuesta inotrópica del
corazón a la 5-HT.
10. El antagonista o uso según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho antagonista del receptor
5-HT_{4} se selecciona de compuestos que
comprenden una estructura de anillo aromático con un aceptor de
enlace de hidrógeno como un sustituyente y un aceptor de enlace de
hidrógeno como un segundo sustituyente y una amina terciaria
separada por al menos 3 enlaces del anillo aromático.
11. El antagonista o uso según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho antagonista del receptor
5-HT_{4} comprende un anillo aromático al que está
unido un grupo carbonilo, y un nitrógeno básico agregado a la cadena
lateral y un átomo de oxígeno adyacente al grupo carbonilo.
12. El antagonista o uso según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho antagonista del receptor
5-HT_{4} se selecciona del grupo que comprende
ésteres de benzoato, amidas de benzoato, imidazolopiridinas,
aril-cetonas, indoles, carbazimidamidas,
fenilcarbamatos y fenilureas.
13. El antagonista o uso según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho antagonista del receptor
5-HT_{4} se selecciona del grupo que comprende
1H-indol-3-carboxilato
de 1-piperidinil-etilo, SB203186;
8-amino-7-yodo-1,4-benzodioxan-5-carboxilato
de
(1-butil-4-piperidinil)metilo,
SB207710;
1-metil-1H-indol-3-carboxilato
de
[1-[2-metilsulfonilaminoetil]-4-piperidinil]-metilo,
GR113808;
(2-metoxi-4-amino-5-cloro)benzoato
de 2-dietilaminoetilo, SDZ205557;
endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-2,3-dihidro-6-metoxi-2-oxo-1H-bencimidazol-1-carboxilato,
DAU 6285; hidrocloruro de
1-[4-amino-5-cloro-2-(3,5-dimetoxibenciloxi)fenil]-3[1-[2-[(metilsulfonil)amino]etil]-4-piperidinil]-1-propanona,
RS 39604;
8-amino-7-cloro-1,4-benzodioxano-5-carboxilato
de
(1-n-butil-4-piperidinil)metilo,
SB 204070; hidrocloruro de
N-[(1-butil-4-piperidinil)-metil]-3,4-dihidro-2H-[1,3]oxacino[3,2-a]indol-10-carboxamida,
SB 207266; (dihidrocloruro de
endo-3,9-dimetil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-7-il-1H-indazol-3-carboxamida),
N-3389; [hidrocloruro de
(+)-8,9-dihidro-10-metil-7-[(5-metil-4-imidazolil)metil]pirido-[1,2-a]-indol-6(7H)-ona],
FK1052;
4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoato
de
2-(cis-3,5-dimetil-piperidino)etilo,
ML10375; [hidrocloruro de
4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoato
de
3-(piperidina-1-il)propilo],
RS-23597-190;
(4-piperidinil-metil-5-fluoro-2-metoxi-1H-indol-3-carboxilato
de 1-[2-[(metilsulfonil)amino]etilo), GR125487; R50595
(FR76530); RS100302;
1-(1-metiletil)-N-[2-[4-[triciclo[3.3.1.1
(3,7)]dec-1-ilcarbonil)amino]-1-piperidinil]etil-1H-indazol-3-carboxamida,
LY353433; A-85380; SB205800; SB 207058; SB 207226;
SC-53606 y SC-56184.
14. El antagonista o uso según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho antagonista es la
N-[(1-butil-4-piperidinil)-metil]-3,4-dihidro-2H-[1,3]oxacino[3,2-a]indol-10-carboxamida
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
15. El antagonista o uso según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho antagonista del receptor
5-HT_{4} es un anticuerpo o fragmento o derivado
del mismo.
\newpage
16. El antagonista o uso según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13, en el que dicho antagonista del
receptor 5-HT_{4} se formula como una sal
fisiológicamente aceptable.
17. El antagonista o uso según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 16, en el que dicho antagonista del
receptor 5-HT_{4} se formula para la
administración oral o la administración parenteral.
18. El antagonista o uso según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 17, en el que dicho antagonista del
receptor 5-HT_{4} bloquea la respuesta a la
5-HT.
19. El antagonista o uso según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 18, en el que se mejora la capacidad
cardiaca.
20. El antagonista o uso según la reivindicación
19, en el que se aumenta la fracción de eyección ventricular.
21. El antagonista o uso según la reivindicación
20, en el que se aumenta la fracción ventricular izquierda.
22. El antagonista o uso según la reivindicación
19, en el que la mejora de la capacidad cardiaca es una o más de las
siguientes: reducción de la clase funcional de la New York Heart
Association (NYHA), mejora de la capacidad de ejercicio, disminución
de la presión capilar pulmonar en cuña, aumento de la frecuencia
cardiaca máxima, aumento de la presión sanguínea sistólica máxima y
aumento del tiempo de deceleración de la velocidad neutra.
23. El antagonista o uso según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 19, en el que se reduce el nivel en el
plasma de Nt-proANP.
24. Un producto que comprende (a) un antagonista
del receptor 5-HT_{4} y (b) un segundo agente
eficaz para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva,
como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o
secuencial en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca
congestiva.
25. El producto según la reivindicación 24, en
el que dicho segundo agente se selecciona del grupo que consiste en
diuréticos, vasodilatadores, fármacos inotrópicos, anticoagulantes,
\beta-bloqueantes, bloqueantes de la angiotensina
II o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.
26. El producto según la reivindicación 25, en
el que dicho segundo agente es un
\beta-bloqueante.
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Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2963013A4 (en) | 2013-02-27 | 2016-09-14 | Shionogi & Co | INDOLE AND AZAINDOLE DERIVATIVES HAVING AMPK ACTIVATION ACTIVITY EACH |
US9956166B2 (en) | 2013-09-18 | 2018-05-01 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Methods for administration and methods for treating cardiovascular diseases with resiniferatoxin |
EP3113777A4 (en) * | 2014-03-04 | 2017-09-06 | The Children's Hospital of Philadelphia | Methods for managing care of patients predisposed to progressive mitral valve diseases |
IL262328B2 (en) * | 2016-04-13 | 2023-04-01 | Univ Nebraska | Methods for administration and methods for treating cardiovascular diseases with resiniparatoxin |
JP7316449B2 (ja) * | 2019-09-20 | 2023-07-27 | シェンヅェン サルブリス ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド | 心不全治療におけるアンジオテンシンii受容体アンタゴニスト代謝産物とnep阻害剤との複合体の使用 |
Family Cites Families (81)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3061860D1 (en) | 1979-04-24 | 1983-03-17 | Marcel Jozefonvicz | Process for the determination of proteases and antiproteases |
US4888353A (en) | 1986-02-28 | 1989-12-19 | Erbamont, Inc. | Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents |
DE3689974T2 (de) | 1985-03-14 | 1994-11-03 | Beecham Group Plc | Arzneimittel zur Behandlung von Emesis. |
US4851423A (en) | 1986-12-10 | 1989-07-25 | Schering Corporation | Pharmaceutically active compounds |
IL87674A (en) | 1987-09-08 | 1993-08-18 | Lilly Co Eli | Azabicycloalkyl esters and amides of heterocyclic acids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
CA1317940C (en) | 1987-09-25 | 1993-05-18 | Georges H. P. Van Daele | Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides |
ZA889493B (en) | 1987-12-24 | 1989-09-27 | Duphar Int Res | Method of preparing optically active cyanohydrin derivatives and their conversion products,and optically active compounds to be obtained in this manner |
US4859683A (en) * | 1988-02-04 | 1989-08-22 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Certain benzoxepins and their pharmaceutical compositions and methods |
JP2643274B2 (ja) | 1988-04-08 | 1997-08-20 | 三菱化学株式会社 | イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン誘導体 |
EP0387431A1 (en) | 1989-03-14 | 1990-09-19 | Beecham Group Plc | Imidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use |
EP0407217A1 (en) | 1989-07-07 | 1991-01-09 | Schering Corporation | Pharmaceutically active compounds |
GB9009389D0 (en) * | 1990-04-26 | 1990-06-20 | Smith Kline French Lab | Treatment |
GB9103862D0 (en) | 1991-02-25 | 1991-04-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US5219850A (en) * | 1991-03-07 | 1993-06-15 | G. D. Searle & Co. | Pharmaceutically useful meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof |
US5260303A (en) | 1991-03-07 | 1993-11-09 | G. D. Searle & Co. | Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists |
US5137893A (en) * | 1991-03-07 | 1992-08-11 | G. D. Searle & Co. | Pharmaceutically useful meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof |
US5196547A (en) * | 1991-03-07 | 1993-03-23 | G. D. Searle & Co. | Meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof |
EP0596933A1 (en) | 1991-08-03 | 1994-05-18 | Smithkline Beecham Plc | 5-ht4 receptor antagonists |
NZ243993A (en) | 1991-08-20 | 1994-10-26 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical compositions having 5-ht4 receptor antagonist activity and selected compounds having such activity |
CA2118798A1 (en) | 1991-09-12 | 1993-03-18 | Francis D. King | Azabicyclic compounds as 5-ht4 receptor antagonists |
ES2135414T3 (es) | 1991-09-12 | 1999-11-01 | Smithkline Beecham Plc | Antagonistas del receptor 5-ht4. |
GB9121835D0 (en) | 1991-10-15 | 1991-11-27 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
US20020128172A1 (en) * | 1991-12-21 | 2002-09-12 | Smithkline Beecham Plc | Use of 5-HT4 modulators for the manufacture of a medicament for the treatment of the bladder diseases |
US5998409A (en) * | 1992-03-12 | 1999-12-07 | Smithkline Beecham Plc | Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists |
PT884319E (pt) | 1992-03-12 | 2004-09-30 | Smithkline Beecham Plc | N-¬(1-n-butil-4-piperidil)metil|-3,4-di-hidro-2h-¬1,3|oxazino¬3,2-a|indole-10-carboxamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel |
US5852014A (en) * | 1992-03-12 | 1998-12-22 | Smithkline Beecham P.L.C. | Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists |
GB9219163D0 (en) | 1992-09-10 | 1992-10-28 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
MX9305947A (es) | 1992-09-29 | 1994-06-30 | Smithkline Beecham Plc | Compuestos antagonistas del receptor 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen. |
EP0664805A1 (en) | 1992-10-13 | 1995-08-02 | Smithkline Beecham Plc | Heterocyclic -esters or -amides used as 5-ht 4? receptor antagonists |
MX9306311A (es) | 1992-10-13 | 1994-04-29 | Smithkline Beecham Plc | Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
GB9221468D0 (en) | 1992-10-13 | 1992-11-25 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
WO1994008965A1 (en) | 1992-10-16 | 1994-04-28 | Smithkline Beecham Plc | N-alkylpiperidinyl-4-methyl carboxylic esters/amides of condensed ring systems as 5-ht4 receptor antagonists |
WO1994010174A1 (en) | 1992-11-05 | 1994-05-11 | Smithkline Beecham Plc | Piperidine derivatives as 5-ht4 receptor antagonists |
US5472866A (en) * | 1992-12-24 | 1995-12-05 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | DNA encoding 5-HT4A serotonin receptors |
GB9301660D0 (en) | 1993-01-28 | 1993-03-17 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
US6127379A (en) * | 1993-02-01 | 2000-10-03 | Smithkline Beecham P.L.C. | Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists |
GB9310582D0 (en) * | 1993-05-22 | 1993-07-07 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
TW282460B (es) | 1993-12-28 | 1996-08-01 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | |
CA2186623A1 (en) | 1994-03-30 | 1995-10-21 | Takeshi Kawakita | Benzoic acid compound and use thereof as medicine |
JPH07302236A (ja) * | 1994-05-06 | 1995-11-14 | Hitachi Ltd | 情報処理システムおよびその方法並びに情報処理システムにおけるサービス提供方法 |
AU6856094A (en) | 1994-06-01 | 1995-12-21 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Oxadiazole derivative and medicinal composition thereof |
AU3192295A (en) | 1994-08-11 | 1996-03-07 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted amine derivative and medicinal composition containing the same |
DE19581851T1 (de) * | 1994-11-21 | 1998-02-12 | Asahi Chemical Ind | Härtbares Harz und dieses enthaltende Harzzusammensetzung |
ES2103675B1 (es) | 1995-01-10 | 1998-07-01 | Almirall Lab | Nuevas piperidinas sustituidas. |
IT1275903B1 (it) * | 1995-03-14 | 1997-10-24 | Boehringer Ingelheim Italia | Esteri e ammidi della 1,4-piperidina disostituita |
US5585388A (en) | 1995-04-07 | 1996-12-17 | Sibia Neurosciences, Inc. | Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors |
JPH0967347A (ja) | 1995-08-30 | 1997-03-11 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 環状アミン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
SK282335B6 (sk) * | 1995-11-09 | 2002-01-07 | Sanofi-Synthelabo | Deriváty 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4,-oxadiazol-2(3H)-ónu, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje |
AU703203B2 (en) | 1996-01-30 | 1999-03-18 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
AU1767997A (en) * | 1996-02-15 | 1997-09-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Use of 5ht4 receptor antagonists for overcoming gastrointestinal effects of serotonin reuptake inhibitors |
WO1997038665A2 (en) | 1996-04-03 | 1997-10-23 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
CZ290517B6 (cs) | 1996-08-16 | 2002-08-14 | Smithkline Beecham Plc | Způsob přípravy N-[(1-n-butyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]-oxazino [3,2-a]indol-10-karboxamidu nebo jeho soli a meziprodukt pro tento způsob |
FR2752736B1 (fr) | 1996-08-30 | 1998-10-23 | Chu Rouen | Utilisation d'antagonistes 5-ht4 dans la regulation de la secretion de corticosteroides |
GB9618967D0 (en) | 1996-09-11 | 1996-10-23 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
JPH10203987A (ja) | 1997-01-28 | 1998-08-04 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | (r)−1−エチル−4−メチルヘキサヒドロ−1h−1,4−ジアゼピン誘導体を有効成分とするモルヒネ様薬剤誘発嘔吐抑制剤 |
FR2762316B1 (fr) * | 1997-04-18 | 1999-12-17 | Sanofi Synthelabo | Derives de 5-aryl-3-(8-azabicyclo[3.2.1] octan-3-yl)-1,3,4- oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
NZ525108A (en) | 1998-03-31 | 2005-02-25 | Acadia Pharm Inc | Compounds with activity on muscarinic receptors |
US6528529B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
US6362371B1 (en) | 1998-06-08 | 2002-03-26 | Advanced Medicine, Inc. | β2- adrenergic receptor agonists |
US20020091271A1 (en) * | 1998-07-16 | 2002-07-11 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of an indole derivative |
GB9815483D0 (en) | 1998-07-16 | 1998-09-16 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
GB9815481D0 (en) | 1998-07-16 | 1998-09-16 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
JP4032566B2 (ja) | 1999-06-21 | 2008-01-16 | 東レ株式会社 | 発光素子 |
AU5406399A (en) * | 1999-08-27 | 2001-03-26 | Qingdao Synergy Technology Appliance Co., Ltd. | The method for manufacturing vacuum glazing and its application mechanical system |
MXPA03001210A (es) * | 2000-08-07 | 2004-08-12 | Smithkline Beecham Corp | Uso de antagonista del receptor 5-ht4 en la fabricacion de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de fibrilacion atrial. |
AU2001276558B2 (en) | 2000-08-08 | 2005-11-24 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition comprising condensed indole compound |
NZ535261A (en) * | 2000-08-08 | 2004-12-24 | Smithkline Beecham P | A tablet comprising the hydrochloride salt of N-(1-nbutyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-[1,3]oxazino[3,2-a] indole-10-carboxamide |
BR0213026A (pt) * | 2001-10-22 | 2004-10-05 | Pfizer | Compostos de imidazopiridina como reguladores do receptor 5-ht4 |
US6624162B2 (en) * | 2001-10-22 | 2003-09-23 | Pfizer Inc. | Imidazopyridine compounds as 5-HT4 receptor modulators |
MXPA03000145A (es) * | 2002-01-07 | 2003-07-15 | Pfizer | Compuestos de oxo u oxi-piridina como moduladores de receptores 5-ht4. |
NZ534333A (en) | 2002-02-14 | 2006-05-26 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition comprising N-[(1-n-butyl-4-piperidinyl) methyl]-3,4-dihydro-2H-[1, 3]oxazino[3, 2-a]indole-10-carboxamide or salt, and process for preparing thereof comprising dry granulation |
DOP2003000703A (es) | 2002-09-20 | 2004-03-31 | Pfizer | Compuestos de imidazopiradina como agonistas del receptor 5-ht4 |
US20070065801A1 (en) | 2003-05-21 | 2007-03-22 | Bayer Healthcare Ag | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with 5-hydroxytryptamine (seotonin) receptor 4 (5-ht4) |
CA2537127C (en) | 2003-09-03 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Benzimidazolone compounds having 5-ht4 receptor agonistic activity |
US7834010B2 (en) | 2003-12-23 | 2010-11-16 | Serodus As | Modulators of peripheral 5-HT receptors |
DK2194053T3 (da) | 2004-01-07 | 2013-07-01 | Armetheon Inc | Methoxypiperidinderivater til brug i behandling af gastrointestinale forstyrrelser og forstyrrelser i centralnervesystemet. |
JPWO2006038351A1 (ja) * | 2004-09-30 | 2008-05-15 | シャープ株式会社 | 結晶質半導体膜およびその製造方法 |
US20090029979A1 (en) | 2005-07-07 | 2009-01-29 | Bio-Medisinsk Innovasjon As | 5-htx modulators |
EP1910340B1 (en) | 2005-07-22 | 2009-11-18 | Pfizer, Inc. | Indazolecarboxamide derivatives as 5ht4 receptor agonists |
US20080085915A1 (en) | 2006-06-23 | 2008-04-10 | Cyrus Becker | Compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
JO2653B1 (en) | 2006-10-24 | 2012-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Tetrahydroflavin 1-carboxylic acid substituted with pyridine or pyrazine inhibit MTB |
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