CZ290517B6 - Způsob přípravy N-[(1-n-butyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]-oxazino [3,2-a]indol-10-karboxamidu nebo jeho soli a meziprodukt pro tento způsob - Google Patents
Způsob přípravy N-[(1-n-butyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]-oxazino [3,2-a]indol-10-karboxamidu nebo jeho soli a meziprodukt pro tento způsob Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290517B6 CZ290517B6 CZ1999516A CZ51699A CZ290517B6 CZ 290517 B6 CZ290517 B6 CZ 290517B6 CZ 1999516 A CZ1999516 A CZ 1999516A CZ 51699 A CZ51699 A CZ 51699A CZ 290517 B6 CZ290517 B6 CZ 290517B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- indole
- butyl
- dihydro
- piperidinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Zp sob p° pravy N-[(1-n-butyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]-oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamidu nebo jeho farmaceuticky p°ijateln soli spo v v tom, e se nech reagovat N-(1-n-butyl-4-piperidinyl)-methylamin se slou eninou vzorce A, ve kter m R zna alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhl ku.\
Description
Způsob přípravy N-[(l-n-butyl-4-piperidinyi)methyl]-3,4-dihydro-2H-[l,3]-oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamidu nebo jeho soli a meziprodukt pro tento způsob
Oblast techniky
Tento vynález se týká nového způsobu přípravy N-[(l-n-butyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[l,3]-oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamidu nebo jeho soli a meziprodukt pro tento způsob.
Dosavadní stav techniky
Dokument WO 93/18036 (SmithKline Beecham plc) popisuje sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které vykazují antagonistický účinek na 5-HTj receptoru:
(I), ve kterém
X značí atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu SO2, skupinu CH2, skupinu CH nebo skupinu NR, kde Rje atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
A značí nasycený nebo nenasycený polymethylenový řetězec, který má 2 až 4 atomy uhlíku;
Ri a R2 značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R3 značí atom uhlíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R4 značí atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxy skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
Y značí atomy kyslíku nebo NH skupinu;
-1 CZ 290517 B6
Z značí podskupinu vzorce a. b, nebo c:
(a)
(c) ve kterém n1 je 1, 2, 3 nebo 4;
n2 je 0, 1, 2, 3 nebo 4;
n3 je 2, 3, 4 nebo 5;
q je 0, 1, 2 nebo 3;
p je 0, 1 nebo 2;
m je 0, 1 nebo 2;
R5 značí vodík, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu nebo R5 značí skupinu (CH2)Z-Rio, ve které z je 2 nebo 3
R10 značí kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupinu,
C(O)C|_6 alkylovou skupinu, skupinu COC6H5, -CONRnRi2,
NRhCORi2, SO2NR|]Rj2 nebo NRnSO2Ri2, kde Rn a Ri2 značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
-2CZ 290517 B6
Ré, R7 a R8 značí nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a
R9 značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;
nebo sloučeninu vzorce I, ve které vazba CO-Y je nahrazena heterocyklickým bioisosterem;
které vykazují antagonistický účinek na 5-HT4 receptor.
Příklady zde popsaných alkylů nebo alkyl obsahujících skupin zahrnují skupiny Cb C2, C3, C4, C5, Cď, C7, Cg, C9, Cio, Cn nebo C]2 s nerozvětveným řetězcem, s rozvětveným řetězcem nebo cyklickým řetězcem jak je vhodné. Alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují methyl, ethyl, n- a isopropyl, η-, iso-, sek.- a terc.-butyl. Cyklické alkyly zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny vzorce I zahrnují adiční soli s kyselinami obsahující běžné kyseliny, jako s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou boritou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou a s farmaceuticky použitelnými organickými kyselinami, jako s kyselinou octovou, kyselinou vinnou, kyselinou maleinovou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantarovou, kyselinou benzoovou, kyselinou askorbovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou α-ketoglutarovou, kyselinou α-glycerofosforečnou a kyselinou glukóza-l-fosforečnou.
Příklady farmaceuticky přijatelných solí zahrnují kvartémí deriváty sloučeniny vzorce I a rovněž tak sloučeniny kvartemizované sloučeninami Rx-T, kde Rx značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku ve fenylové části nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku a T značí radikál odpovídající anionu kyseliny. Vhodné příklady Rx zahrnují methyl, ethyl, n- a iso-propyl; benzyl a fenethyl. Vhodné příklady T zahrnují halogen jako například chlor, brom a jod.
Příklady farmaceuticky přijatelných solí zahrnují rovněž i vnitřní soli jako například N-oxidy.
Sloučeniny vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelné soli (včetně kvartémích derivátů aN-oxidů) mohou rovněž tvořit farmaceuticky přijatelné solváty jako například hydráty, které jsou zahrnuty vždy, když je zmíněna sloučenina vzorce I nebo její sůl.
Příklad 3 popisuje hydrochloridovou sůl vzorce I:
A značí skupinu -CH2-(CH2)r-CH2-, ve které r je 1;
Ri a R2 značí atom vodíku;
R3 značí atom vodíku;
R4 značí atom vodíku;
Y značí NH skupinu; a
Z značí podskupinu vzorce A a její struktura je (i):
(i)
-3CZ 290517 B6
Tato sloučenina je N-[l-n-butyl-4-piperidinyl)methyl-3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamid, SB 207266, (hydrochloridová sůl je SB 207266-A) a byla vyvinuta firmou SmithKline Beecham plc jako účinná složka léku pro terapii syndromu dráždivého tračníku.
Příklad 3 z WO 93/18036 popisuje způsob přípravy SB 207266-A z N-[(l-n-butyM-piperidyl)methyl]indol-3-karboxamidu (tj. sloučeninu odpovídající SB 207266, bez oxazinové části), který se nechá reagovat s N-chlorsukcinimidem a 3-brom-l-propanolem a následně se zpracuje s uhličitanem sodným. N-[(l-n-Butyl-4-piperidyl)methyl]indol-3-karboxamid je připraven spojením N-[l-n-butyl-4-piperidinyl)methylaminu s kyselinou indol-3-karboxylovou.
Nyní byl nalezen jiný možný způsob přípravy SB 207266-A, který vyžaduje použití intermediálního N-[l-n-butyl-4-piperidinyl)methylaminu v pozdější fázi přípravy. To má za výsledek zvýšený výtěžek SB 207266-A, vztaženo k množství tohoto meziproduktu, jehož výroba je poměrně nákladná.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy N-[(l-n-butyM-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[l,3]-oxazin-[3,2-a]indol-10-karboxamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat N-(l-n-butyl-4-piperidinyl)-methylamin se sloučeninou obecného vzorce A:
(A), ve kterém
R značí alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku.
Při výhodném provedení tohoto vynálezu se reakce katalyzuje katalyzátorem na bázi hliníku nebo lithia, jako je trimethylhliník, NaftyEtjAl, kde Et znamená ethylovou skupinu, a/nebo butyllithium.
Předmětem tohoto vynálezu také je sloučenina obecného vzorce A:
(A), ve kterém R značí alkyl, jako meziprodukt pro způsob přípravy svrchu uvedeného karboxamidu.
-4CZ 290517 B6
Přitom podle výhodného provedení sloučeninou vzorce A je methyl-[3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a] indol-10-karboxylát].
Podle jiného výhodného provedení způsobu podle tohoto vynálezu se použije sloučenina vzorce A připravená cyklizací sloučeniny obecného vzorce B
CCLMe (B)
Cl kde Me značí methyl, zpracováním s bází ve vhodném rozpouštědle.
Dále se popisuje tento vynález podrobněji.
V souladu s tímto vynálezem je zde poskytnut způsob přípravy sloučeniny, která je též označována jako SB 207266 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
R značí alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, tedy methyl nebo ethyl.
Sloučenina vzorce A, ve kterém R je methyl, se nazývá methyl-[3,4-dihydro-2H-[l,3]-oxazino[3,2-a]indol-l 0-karboxylát].
Podmínky a reakční činidla pro tuto reakci mohou být podobné těm, jež jsou popisovány v literatuře.
Výhodně je reakce katalyzována katalyzátorem na bázi hliníku nebo lithia, výhodněji trimethylhliníkem. Podle výhodného ztělesnění vynálezu se směs aminu a esteru ve vhodném rozpouštědle (například toluenu) zpracuje s roztokem trimethylhliníku v toluenu nebo hexanech při teplotě místnosti. Výsledný roztok se potom zahřívá, nejlépe pod refluxem (112 °C) po dobu asi čtyř hodin, dokud reakce není skončena. Reakční směs se potom ochladí na teplotu asi 70 °C a reakce se zastaví opatrným přidáváním vodného roztoku hydroxidu sodného. Vodná vrstva se oddělí a směs se promývá ještě jednou hydroxidem sodným a dvakrát vodou, přičemž se stále udržuje teplota okolo 70 °C. Produkt se izoluje, jak je popsáno v připojeném příkladu.
Jiným možným katalyzátorem je NaH2Et2Al, který je používán podobným způsobem jako AlMe3. Zde a kdekoli jinde v popisu Me znamená methyl a Et znamená ethyl.
Butyllithium je rovněž vhodné, ale je používáno při nižší teplotě a vyžaduje použití dvou ekvivalentů báze a dvou ekvivalentů aminu.
Mechanismus reakce a role katalyzátorů na bázi hliníku a lithia je diskutována v odkazech uvedených dále:
Použití AlMe3: Anwer Basha, Michael Lipton and Steven M. Weinreb, Tetrahedron Letters,
48,4171 (1977).
Použití NaH2Et2Al: Tae Bo Sim aNung Min Yoon, Synlett., 1994, 827.
- 5 CZ 290517 B6
Použití butyllithia: Kim-Wenn Yang, Joseph G. Cannon and John G. Rose, Tetrahedron Letters, 21, 1791 (1970).
Oxazinoindolová sloučenina vzorce A se výhodně připravuje zodpovídajícího indolu reakcí s N-chlorsukcinimidem a 3-halogenpropanolem, jako je například 3-chlorpropanol nebo, 3-brompropanol s následnou cyklizací meziproduktu B
(B), zpracováním s bází ve vhodném rozpouštědle.
Vhodná rozpouštědla pro cyklizaci zahrnují aceton a toluen, vhodné báze zahrnují uhličitan draselný a vodný hydroxid sodný.
Použití vodného roztoku hydroxidu sodného, a to ani při teplotě 80 °C, nevede k signifikantní 15 hydrolýze esteru.
V případě použití toluenu a vodného hydroxidu sodného, může být přidán katalyzátor fázového přenosu (například tetrabutylamoniumbromid), který vede k urychlení reakce a umožní ji uskutečnit za nižší teploty.
Meziprodukt vzorce B může být použit buď ve formě surového oleje nebo může být izolován jako pevná bílá krystalická látka a potom cyklizován v kvantitativním výtěžku za vzniku roztoku sloučeniny vzorce A ve vhodném rozpouštědle (například toluenu) pro spojení s aminem.
Sloučeniny vzorce A a B jsou nové a tvoří aspekt vynálezu.
Následující příklad ilustruje vynález. Následující popis ilustruje způsob přípravy meziproduktu vzorce A.
Příklady provedení vynálezu
Příklad
i) Příprava N-[(l-n-butyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol10-karboxamidu [SB 207266]
Metoda A
Toluen (85 litrů) se azeotropicky suší v reaktoru profukovaném argonem, ochladí se na teplotu 10 °C a potom se přidá roztok trimethylhliníku v toluenu (18,57 kg; 16,7% hmotnostních; 43 mol). K tomuto se při teplotě 20 až 24 °C přidáván roztok l-n-butyl-4-piperidinylmethylaminu (7,39 kg; čistota 99,4 %; 42,7 mol) v toluenu (22 litrů) po dobu více než 43 minut. 45 Methyl-3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxylát (9,65 kilogramu; čistota
-6CZ 290517 B6
98.9 %; 41,3 mol) se přidá v jedné dávce a reakční směs se poté zahřívá pod refluxem při 112 °C po dobu 4 hodin a 10 minut a po této době se zjistil HPLC analýzou je-li reakce skončena. 10% roztok hydroxidu sodného (52,2 litru), připravený z 32 % hmotnostních hydroxidu sodného (24 litrů) a vody (80 litrů) se opatrně přidává po dobu více než 16 minut při teplotě v rozmezí 60 až 70 °C. Výsledná směs se zahřeje na teplotu 70 až 80 °C a oddělí se vodná vrstva. Toluenová vrstva se promývá 10% hydroxidem sodným (52,2 litru) a následně se dvakrát promývá vodou (jedno promývání 29 litrů). Toluenová vrstva se ochladí a zředí hexanovou frakcí (133 litrů), aby produkt krystaloval. Po celonočním ochlazení na teplotu okolo 2 °C se produkt shromáždí filtrací, promývá na filtru hexanem (21 litrů) a suší přes noc ve vakuu při teplotě 40 °C za vzniku SB 207266, dávky 207266-HP8 (12,26 kilogramu; čistota 94,5 %; 75,9 %).
Metoda B
1,6-molámí roztok butyllithia v hexanu (1,4 ml) se přidává do toluenu (2 ml) o teplotě 10 °C. Potom se přidá roztok 1-n-butyM-piperidinylmethylaminu (0,38 g) v toluenu (3 ml) a směs se míchá po dobu 5 minut. Poté se přidá roztok methyl-3.4-dihydro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol10-karboxylátu] (0,23 g) v horkém toluenu (5 ml) a směs se míchá 5 minut při teplotě -10 °C. Dále se směs zředí 1000 ml acetonitrilu: vodní a poměrná zkouška roztoku prokazuje obsah 343 mg SB 207266 (93% výtěžek).
Metoda C
Směs methyl-[2-(3-chlorpropoxy)-indol-3-karboxylátu] (100 g; 0,37 mol), vodného roztoku hydroxidu sodného (38 ml; 10,8-molámí; 0,4 mol), vody (38 ml) a tetrabutylamonium bromidu (6 g; 0,019 mol) v toluenu (1000 ml) se míchá při teplotě 50 až 60 °C po dobu asi jedné hodiny. Potom se přidá voda (120 ml) a vrstva vody se odstraní. Organická vrstva se promývá vodou (120 ml) a suší azeotropickou destilací toluenu (250 ml) za vzniku bezvodého roztoku methyl3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-l0-karboxylátu] v toluenu. Tento roztok se ochladí na teplotu místnosti a postupně se zpracuje roztokem 1-butyl—4-piepridinylmethylaminu (66,8 g; 0,39 mol) v toluenu (200 ml) a poté roztokem trimethylhliníku v toluenu (196 ml; 2,0-molámí; 0,39 mol). Směs se zahřívá pod refluxem a míchá po dobu tří hodin. Reakce se přeruší opatrným přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného (460 ml, 10% (hmotnost/objem)) a potom se promývá jednou vodným roztokem hydroxidu sodného (460 ml, 10 objemových procent) a dvakrát vodou (každé promývání 275 ml), přičemž teplota je udržována okolo 70 °C. Přidá se toluen (200 ml) a výsledný roztok se suší azeotropickou destilací toluenu (200 ml) při teplotě okolo 55 °C a snížením tlaku. Potom se přidá hexan (1400 ml) a výsledná suspenze se asi na jednu hodinu ochladí na teplotu okolo 0 až 5 °C. Pevná látka se izoluje filtrací a nechá se sušit ve vakuu na produkt,N-[(l-n-butyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[l,3]-oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamid (114,7 g; 83 %) ve formě pevné bílé krystalické látky.
ii) Příprava N-[(l-n-butyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[l,3 ]-oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamidhydrochloridu [SB-207266-A]
Metoda A
N-[( l-n-ButyM-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[l ,3]-oxazino[3,2-a]indol-l 0-karboxamid (SB-207266) (12,26 kg; čistota 94,5 %; 31,35 mol) se rozpustí v acetonu (70,5 litru) při teplotě 41 °C. Bezvodá kyselina chlorovodíková v propan-2-olu (8,98 litrů; 3,86-molámí; 34,7 mol), připravená rozpuštěním plynného chlorovodíku (3,1 kg) v propan-2-olu (20 litrů), se přidává po dobu více než 8 minut, přičemž teplota může dosáhnout 57 °C. Potom se směs ochladí na teplotu 4 °C a míchá při teplotě od 2 do 4 °C po dobu dvou hodin. Precipitát se odfiltruje, promyje studeným acetonem (25 litrů) a suší při atmosférickém tlaku a při teplotě 40 až 50 °C po dobu 17 hodin za vzniku surového produktu jako pevné bílé látky (12,94 kg; 96,1 %). Surový produkt (12,94 kg) se rozpustí v horkém ethanolu (107 litrů) a filtruje přes celit a filtrační lóže se promyje dalším horkým ethanolem (18 litrů). Filtrát se zahřeje na 75 °C a přidá se horký
-7CZ 290517 B6 filtrovaný hexan (68 litrů). Směs se ochladí na 19 °C na dobu více než čtyři hodiny, poté na teplotu 4 °C a pak se přes noc míchá při teplotě 1 °C. Pevná bílá krystalická látka se odfiltruje, promyje směsí studeného ethanolu a hexanu v poměru 1:1 (27 litrů) a suší ve vakuu při 50 °C po dobu 23 hodin za vzniku SB-207266-A (12,36 kg; 96,2% z SB-207266). Tato se potom drtí střední rychlostí a urychluje se kladivem v hrotovém rozmělňovacím mlýnu přes síto s velikostí ok 3,175 x 3,175 mm2 (0,125 x 0,125 palců čtverečních). Nakonec se izoluje 12,3 kg (95,8 % ze SB-207266) jemného homogenního bílého prášku.
Metoda B
N-[(l-n-butyW-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamid (SB-207226) (100 g; 0,27 mol) se rozpustí v ethanolu (870 ml) a výsledný roztok se filtruje za účelem odstranění částic. Bezvodá kyselina chlorovodíková v ethanolu (83 ml; 3,6-molámí; 0,30 mol) se přidá za účelem vysrážení produktu z roztoku. Suspenze se zahřeje, aby se pevná látka znovu rozpustila a přidá se hexan (550 ml). Po ochlazení na teplotu místnosti se směs dále ochlazuje na 0 až 5 °C a při této teplotě se míchá po dobu dvou hodin. Pevná látka se izoluje filtrací a suší ve vakuu při teplotě okolo 40 °C na produkt, N-[(l-n-butyl—4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamidhydrochlorid (102,8 g) 94% výtěžek.
Popis
Příprava methyl-[3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxylátu]
Metoda A
Roztok 3-chlorpropanolu (14,74 kg; čistota 98,4%; 153,4 mol) v dichlormethanu (68 litrů) se ochladí na -17 °C. Ve druhé nádobě se dichlormethan (68 litrů), methylindol-3-karboxylát (13,5 kg; předpokládaná čistota 100 %; 42,3 mol) ochladí na teplotu 0 °C. Do druhé nádoby se přidá N-chlorsukcinimid (11,3 kg; čistota 99,5 %; 84,2 mol) a při teplotě 0 °C se míchá po dobu deseti minut. Mezitím se do první nádoby přidá kyselina methansulfonová (0,59 litru; čistota 99,7 %; 6,14 mol). Roztok z druhé nádoby se přidává do první nádoby po dobu více než 49 minut při teplotě od -15 do 3 °C a výsledná směs se míchá dalších 31 minut při teplotě od -5 do 0 °C. Během doby delší než 14 minut se přidává 10% roztok uhličitanu sodného (147 litrů), který se připravil z uhličitanu sodného (42,2 kg; 398 mol) a reakční vody. Organická vrstva se oddělí a dvakrát se promývá 10% roztokem uhličitanu sodného (jedno promývání 147 litrů). Organická vrstva se potom nechá sušit bezvodým síranem sodným, filtruje a odpaří při sníženém tlaku a teplotě nižší než 30 °C. Získaný koncentrát se rozpustí v acetonu (101 litrů) o teplotě okolo 18 °C a přidá se uhličitan draselný (14,9 kg). Směs se míchá při teplotě od 18 do 28 °C po dobu 18 hodin. Analýzou se prokáže, že reakce je skončena. Anorganické soli se odfiltrují, filtrát se odpaří při sníženém tlaku a při teplotě nižší než 30 °C a poté se rozpustí v dichlormethanu (101 litrů). Roztok dichlormethanu se dvakrát promývá 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (jedno promývání 85 litrů), který se získal z hydrogenuhličitanu sodného (8,3 kg) a vody (167 litrů), a potom se suší bezvodým síranem sodným. Po filtraci se filtrát odpaří při sníženém tlaku a výchozí teplotě 95 °C a zředí se toluenem (12 litrů). Toluenový roztok se ochladí, aby produkt krystaloval a ochlazování pokračuje přes noc k teplotě okolo 0 °C. Produkt se shromáždí filtrací, na filtru se promývá toluenem (7 litrů) o teplotě 0 °C a vysuší ve vakuu při 30 °C po dobu 21 hodin za vzniku sloučeniny uvedené v názvu (9,654 kg; čistota 98,9 %; 53,7 %).
Metoda B
Roztok 3-chlorpropanolu (142,47 g; 1,51 mol) v dichlormethanu (1200 ml) se ochladí na teplotu -20 °C. Ve druhé nádobě se dichlormethan (1300 ml), methyl-indol-3-karboxylát (240 g; 1,37 mol) a l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (84,52 g; 0,75 mol) ochladí na 0 °C. Do druhé nádoby se přidá N-chlorsukcinimid (201,22 g; 1,51 mol) a při teplotě 0 °C se míchá po dobu 10 minut.
-8CZ 290517 B6
Mezitím se do první nádoby přidá kyselina methansulfonová (10,56 ml). Roztok z druhé nádoby se přidá k roztoku v první nádobě, přičemž teplota je udržována nižší než asi 0°C a výsledná směs se míchá další dvě a půl hodiny při teplotě v rozmezí -5 až 0 °C. Poté se přidá 10% roztok uhličitanu sodného (2500 ml) a míchá se. Organická vrstva se oddělí a dvakrát se promývá 10% roztokem uhličitanu sodného (jedno promývání 2500 ml). Organická vrstva se suší bezvodým síranem sodným, filtruje a odpaří při sníženém tlaku. Koncentrát se trituruje s ethylacetátem (120 ml) a směs se při teplotě 0 °C míchá po dobu asi jedné hodiny. Výsledná pevná látka se filtruje, promývá se malým množstvím ethylacetátu a vysuší ve vakuu za vzniku methyl-[2-(3chlorpropoxy)indol-3-karboxylátu] (202,5 g) jako pevné bílé krystalické látky, 55% výtěžnost.
Směs methyl-[2-(3-chlorpropoxy)indol-3-karboxylátu] (81,5 g; 0,304 mol), vodného roztoku hydroxidu sodného (31 ml; 10,8-molámího; 0,335 mol), vody (31 ml) a tetrabutylamoniumbromidu (4,9 g; 0,015 mol) v toluenu (815 ml) se míchá při teplotě 50 až 60 °C po dobu asi 45 minut. Vodná vrstva se odstraní a organická vrstva se dvakrát promývá vodou (jedno promývání 100 ml). Výsledný toluenový roztok se suší azeotropickou destilací rozpouštědla (265 ml) při sníženém tlaku (16kPa, 160 milibarů) a při teplotě 60 °C za vzniku bezvodého roztoku sloučeniny uvedené v nadpisu v toluenu.
Metoda C
Roztok 3-chlorpropanolu (142,47 gramu; 1,51 mol) v dichlormethanu (1200 ml) se ochladí na teplotu -20 °C. Ve druhé nádobě se dichlormethan (1300 ml), methyl-[indol-3-karboxy!át] (240 g; 1,37 mol) a l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (84,52 g; 0,75 mol) ochladí na teplotu 0 °C. Do druhé nádoby se přidá N-chlorsukcinimid (201,22 g; 1,51 mol) a při teplotě 0 °C se míchá po dobu 10 minut. Mezitím se do první nádoby přidá kyselina methansulfonová (10,56 ml). Roztok z druhé nádoby se přidá k roztoku v první nádobě, přičemž teplota je udržována níže než 0 °C a výsledná směs se míchá další dvě a půl hodiny při teplotě v rozmezí -5 až 0 °C. Poté se přidá 10% roztok uhličitanu sodného (1250 ml) a směs se míchá po dobu 30 minut. Organická vrstva se oddělí a promývá se jednou 10% roztokem uhličitanu sodného (1250 ml) a jednou vodou (1250 ml). Organická vrstva se suší bezvodým síranem sodným, filtruje a odpaří při sníženém tlaku. Koncentrát se trituruje v toluenu (400 ml) a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu asi jedné hodiny. Výsledná pevná látka se filtruje, promývá se toluenem a suší se ve vakuu na methyl-[2-(3-chlorpropoxy)indol-3-karboxylát] (245,5 g) jako pevnou bílou krystalickou látku, 67% výtěžnost.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy N-[(l-n-butyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-
- 2H-[l,3]-oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že se nechá reagovat N-(l-n-butyl^l-piperidinyl)-methylamin se sloučeninou obecného vzorce A:(A),-9CZ 290517 B6 ve kterémR značí alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku.5 2. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tí m , že se použije sloučenina obecného vzorce A, ve které R značí methyl nebo ethyl.
- 3. Způsob podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že reakce se katalyzuje katalyzátorem na bázi hliníku nebo lithia.o
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že katalyzátorem je trimethylhliník, NaH2Et2Al, kde Et znamená ethylovou skupinu, a/nebo butyl-lithium.
- 5. Sloučenina vzorce A:(A), ve kterém R značí C]_2alky 1, jako meziprodukt pro způsob přípravy karboxamidu podle některého z nároků 1 až 4.20
- 6. Sloučenina podle nároku 5, kterou je methyl-[3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol10-karboxylát], jako meziprodukt pro způsob přípravy karboxamidu podle některého z nároků 1 až 4.
- 7. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, v y z n a č u j í c í se t í m , že se použije slouče25 nina obecného vzorce A připravená cyklizací sloučeniny obecného vzorce B (B), kde Me znamená methyl zpracováním s bází ve vhodném rozpouštědle.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9617188.9A GB9617188D0 (en) | 1996-08-16 | 1996-08-16 | Pharmaceuticals |
| GBGB9618968.3A GB9618968D0 (en) | 1996-09-11 | 1996-09-11 | Pharmaceuticals |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ51699A3 CZ51699A3 (cs) | 1999-07-14 |
| CZ290517B6 true CZ290517B6 (cs) | 2002-08-14 |
Family
ID=26309880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1999516A CZ290517B6 (cs) | 1996-08-16 | 1997-08-11 | Způsob přípravy N-[(1-n-butyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]-oxazino [3,2-a]indol-10-karboxamidu nebo jeho soli a meziprodukt pro tento způsob |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0922048B1 (cs) |
| JP (1) | JP3911297B2 (cs) |
| KR (1) | KR100494278B1 (cs) |
| CN (1) | CN1104435C (cs) |
| AR (1) | AR008297A1 (cs) |
| AT (1) | ATE197588T1 (cs) |
| AU (1) | AU717177B2 (cs) |
| BR (1) | BR9711189A (cs) |
| CA (1) | CA2263480C (cs) |
| CZ (1) | CZ290517B6 (cs) |
| DE (1) | DE69703554T2 (cs) |
| DK (1) | DK0922048T3 (cs) |
| ES (1) | ES2151743T3 (cs) |
| GR (1) | GR3034895T3 (cs) |
| HK (1) | HK1020731A1 (cs) |
| IL (1) | IL128499A (cs) |
| NO (1) | NO311574B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ334064A (cs) |
| PL (1) | PL185815B1 (cs) |
| PT (1) | PT922048E (cs) |
| SA (1) | SA97180430B1 (cs) |
| SI (1) | SI0922048T1 (cs) |
| TR (1) | TR199900321T2 (cs) |
| TW (1) | TW427990B (cs) |
| WO (1) | WO1998007728A1 (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9815483D0 (en) * | 1998-07-16 | 1998-09-16 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| US20020091271A1 (en) * | 1998-07-16 | 2002-07-11 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of an indole derivative |
| GB9815481D0 (en) * | 1998-07-16 | 1998-09-16 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| US6277456B1 (en) * | 1999-09-24 | 2001-08-21 | Brady Worldwide, Inc. | Labeling media and method of making |
| AU782863C (en) * | 2000-08-07 | 2006-08-31 | Glaxo Group Limited | The use of 5HT4 receptor antagonists in the prophylaxis or treatment of certain cardiovascular conditions |
| AU782870C (en) * | 2000-08-07 | 2007-03-15 | Glaxo Group Limited | The use of 5HT4 receptor antagonists in the prophylaxis or treatment of certain cardiovascular conditions |
| MXPA03001210A (es) * | 2000-08-07 | 2004-08-12 | Smithkline Beecham Corp | Uso de antagonista del receptor 5-ht4 en la fabricacion de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de fibrilacion atrial. |
| GB0211230D0 (en) | 2002-05-16 | 2002-06-26 | Medinnova Sf | Treatment of heart failure |
| ITMI20030287A1 (it) | 2003-02-18 | 2004-08-19 | Acraf | Indazolammidi dotate di attivita' analgesica metodo, per |
| ITMI20030972A1 (it) | 2003-05-15 | 2004-11-16 | Acraf | Indazolo dotato di attivita' analgesica, metodo per prepararlo e composizione farmaceutica che lo comprende. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0884319B1 (en) * | 1992-03-12 | 2004-05-06 | SmithKline Beecham plc | N- (1-nButyl-4-piperidyl)methyl -3,4-dihydro-2H- 1,3 oxazino 3,2-a indole-10-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
-
1997
- 1997-08-11 CN CN97198712A patent/CN1104435C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-11 EP EP97940076A patent/EP0922048B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 TR TR1999/00321T patent/TR199900321T2/xx unknown
- 1997-08-11 DE DE69703554T patent/DE69703554T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 PL PL97331647A patent/PL185815B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 CZ CZ1999516A patent/CZ290517B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 AT AT97940076T patent/ATE197588T1/de active
- 1997-08-11 AU AU42048/97A patent/AU717177B2/en not_active Ceased
- 1997-08-11 KR KR10-1999-7001282A patent/KR100494278B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 PT PT97940076T patent/PT922048E/pt unknown
- 1997-08-11 ES ES97940076T patent/ES2151743T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 SI SI9730095T patent/SI0922048T1/xx unknown
- 1997-08-11 NZ NZ334064A patent/NZ334064A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 DK DK97940076T patent/DK0922048T3/da active
- 1997-08-11 WO PCT/EP1997/004413 patent/WO1998007728A1/en active IP Right Grant
- 1997-08-11 JP JP51036098A patent/JP3911297B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-11 CA CA002263480A patent/CA2263480C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-11 IL IL12849997A patent/IL128499A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 BR BRPI9711189-9A patent/BR9711189A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-14 AR ARP970103704A patent/AR008297A1/es active IP Right Grant
- 1997-08-15 TW TW086111731A patent/TW427990B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-09-24 SA SA97180430A patent/SA97180430B1/ar unknown
-
1999
- 1999-02-15 NO NO19990697A patent/NO311574B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-12-16 HK HK99105933A patent/HK1020731A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-22 GR GR20000402584T patent/GR3034895T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ290517B6 (cs) | Způsob přípravy N-[(1-n-butyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]-oxazino [3,2-a]indol-10-karboxamidu nebo jeho soli a meziprodukt pro tento způsob | |
| US6583294B2 (en) | Process for the preparation of an indole derivative | |
| IL116384A (en) | Iliden assemblies and their preparation | |
| US6100397A (en) | Process for the preparation of N-[(1-n butyl-4-piperidyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a] indole-10-carboxamide and salts and intermediates in the process | |
| JP4511484B2 (ja) | インドール誘導体の製造方法 | |
| US6331631B1 (en) | Preparation of 1-butyl-4-piperidinylmethylamine | |
| EP1097136B1 (en) | Process for the preparation of an indole derivative | |
| HU191535B (en) | Process for producing 2-azabicyclo/2.2.2/octane derivatives | |
| IL143230A (en) | Methyl - 2 (-3-chloropropoxy) - indole - 3 carboxylate and its use in the process to form methyl 3 - 4 - dihydro - 2H - [3,1] oxazino [3, 2 - [a indole-10 - carboxylate | |
| BG64094B1 (bg) | Метод за получаване на нафтиридони и междинни съединения | |
| CS201043B2 (cs) | Způsob výroby etherifikovaných hydroxybenzodiheterocyklických sloučenin | |
| ZA200210104B (en) | Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130811 |