CZ290517B6 - Způsob přípravy N-[(1-n-butyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]-oxazino [3,2-a]indol-10-karboxamidu nebo jeho soli a meziprodukt pro tento způsob - Google Patents
Způsob přípravy N-[(1-n-butyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]-oxazino [3,2-a]indol-10-karboxamidu nebo jeho soli a meziprodukt pro tento způsob Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290517B6 CZ290517B6 CZ1999516A CZ51699A CZ290517B6 CZ 290517 B6 CZ290517 B6 CZ 290517B6 CZ 1999516 A CZ1999516 A CZ 1999516A CZ 51699 A CZ51699 A CZ 51699A CZ 290517 B6 CZ290517 B6 CZ 290517B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- indole
- butyl
- dihydro
- piperidinyl
- Prior art date
Links
- KVCSJPATKXABRQ-UHFFFAOYSA-N piboserod Chemical compound C1CN(CCCC)CCC1CNC(=O)C(C1=CC=CC=C11)=C2N1CCCO2 KVCSJPATKXABRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- PJWZTMATHPXZCW-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-n-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CCCCN1CCC(NC)CC1 PJWZTMATHPXZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- JOPOHNNCBFYVIM-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-dihydro-2h-[1,3]oxazino[3,2-a]indole-10-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)OC)=C2N1CCCO2 JOPOHNNCBFYVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical group C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- QXAUTQFAWKKNLM-UHFFFAOYSA-N methyl indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=CNC2=C1 QXAUTQFAWKKNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- IJQYPUZBTYDSGN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-chloropropoxy)-1h-indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=C(OCCCCl)NC2=C1 IJQYPUZBTYDSGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 polymethylene chain Polymers 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SXSSVNBOMMHRRB-UHFFFAOYSA-N (1-butylpiperidin-4-yl)methanamine Chemical compound CCCCN1CCC(CN)CC1 SXSSVNBOMMHRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSGKMZLPZFPAIN-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)=CNC2=C1 LSGKMZLPZFPAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FAFBAJXEBDXAGO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indole-10-carboxamide Chemical compound CC1CCN2C(=C(C=3C=CC=CC2=3)C(=O)N)O1 FAFBAJXEBDXAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical group N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxyglutaric acid Natural products OC(=O)C(O)CCC(O)=O HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009533 alpha-ketoglutaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N glycerol 1-phosphate Chemical compound OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- FXCLGAGFIKPOQS-UHFFFAOYSA-N n-[(1-butylpiperidin-4-yl)methyl]-1h-indole-3-carboxamide Chemical compound C1CN(CCCC)CCC1CNC(=O)C1=CNC2=CC=CC=C12 FXCLGAGFIKPOQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Zp sob p° pravy N-[(1-n-butyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]-oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamidu nebo jeho farmaceuticky p°ijateln soli spo v v tom, e se nech reagovat N-(1-n-butyl-4-piperidinyl)-methylamin se slou eninou vzorce A, ve kter m R zna alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhl ku.\
Description
Způsob přípravy N-[(l-n-butyl-4-piperidinyi)methyl]-3,4-dihydro-2H-[l,3]-oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamidu nebo jeho soli a meziprodukt pro tento způsob
Oblast techniky
Tento vynález se týká nového způsobu přípravy N-[(l-n-butyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[l,3]-oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamidu nebo jeho soli a meziprodukt pro tento způsob.
Dosavadní stav techniky
Dokument WO 93/18036 (SmithKline Beecham plc) popisuje sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které vykazují antagonistický účinek na 5-HTj receptoru:
(I), ve kterém
X značí atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu SO2, skupinu CH2, skupinu CH nebo skupinu NR, kde Rje atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
A značí nasycený nebo nenasycený polymethylenový řetězec, který má 2 až 4 atomy uhlíku;
Ri a R2 značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R3 značí atom uhlíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R4 značí atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxy skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
Y značí atomy kyslíku nebo NH skupinu;
-1 CZ 290517 B6
Z značí podskupinu vzorce a. b, nebo c:
(a)
(c) ve kterém n1 je 1, 2, 3 nebo 4;
n2 je 0, 1, 2, 3 nebo 4;
n3 je 2, 3, 4 nebo 5;
q je 0, 1, 2 nebo 3;
p je 0, 1 nebo 2;
m je 0, 1 nebo 2;
R5 značí vodík, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu nebo R5 značí skupinu (CH2)Z-Rio, ve které z je 2 nebo 3
R10 značí kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupinu,
C(O)C|_6 alkylovou skupinu, skupinu COC6H5, -CONRnRi2,
NRhCORi2, SO2NR|]Rj2 nebo NRnSO2Ri2, kde Rn a Ri2 značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
-2CZ 290517 B6
Ré, R7 a R8 značí nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a
R9 značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;
nebo sloučeninu vzorce I, ve které vazba CO-Y je nahrazena heterocyklickým bioisosterem;
které vykazují antagonistický účinek na 5-HT4 receptor.
Příklady zde popsaných alkylů nebo alkyl obsahujících skupin zahrnují skupiny Cb C2, C3, C4, C5, Cď, C7, Cg, C9, Cio, Cn nebo C]2 s nerozvětveným řetězcem, s rozvětveným řetězcem nebo cyklickým řetězcem jak je vhodné. Alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují methyl, ethyl, n- a isopropyl, η-, iso-, sek.- a terc.-butyl. Cyklické alkyly zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny vzorce I zahrnují adiční soli s kyselinami obsahující běžné kyseliny, jako s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou boritou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou a s farmaceuticky použitelnými organickými kyselinami, jako s kyselinou octovou, kyselinou vinnou, kyselinou maleinovou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantarovou, kyselinou benzoovou, kyselinou askorbovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou α-ketoglutarovou, kyselinou α-glycerofosforečnou a kyselinou glukóza-l-fosforečnou.
Příklady farmaceuticky přijatelných solí zahrnují kvartémí deriváty sloučeniny vzorce I a rovněž tak sloučeniny kvartemizované sloučeninami Rx-T, kde Rx značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku ve fenylové části nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku a T značí radikál odpovídající anionu kyseliny. Vhodné příklady Rx zahrnují methyl, ethyl, n- a iso-propyl; benzyl a fenethyl. Vhodné příklady T zahrnují halogen jako například chlor, brom a jod.
Příklady farmaceuticky přijatelných solí zahrnují rovněž i vnitřní soli jako například N-oxidy.
Sloučeniny vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelné soli (včetně kvartémích derivátů aN-oxidů) mohou rovněž tvořit farmaceuticky přijatelné solváty jako například hydráty, které jsou zahrnuty vždy, když je zmíněna sloučenina vzorce I nebo její sůl.
Příklad 3 popisuje hydrochloridovou sůl vzorce I:
A značí skupinu -CH2-(CH2)r-CH2-, ve které r je 1;
Ri a R2 značí atom vodíku;
R3 značí atom vodíku;
R4 značí atom vodíku;
Y značí NH skupinu; a
Z značí podskupinu vzorce A a její struktura je (i):
(i)
-3CZ 290517 B6
Tato sloučenina je N-[l-n-butyl-4-piperidinyl)methyl-3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamid, SB 207266, (hydrochloridová sůl je SB 207266-A) a byla vyvinuta firmou SmithKline Beecham plc jako účinná složka léku pro terapii syndromu dráždivého tračníku.
Příklad 3 z WO 93/18036 popisuje způsob přípravy SB 207266-A z N-[(l-n-butyM-piperidyl)methyl]indol-3-karboxamidu (tj. sloučeninu odpovídající SB 207266, bez oxazinové části), který se nechá reagovat s N-chlorsukcinimidem a 3-brom-l-propanolem a následně se zpracuje s uhličitanem sodným. N-[(l-n-Butyl-4-piperidyl)methyl]indol-3-karboxamid je připraven spojením N-[l-n-butyl-4-piperidinyl)methylaminu s kyselinou indol-3-karboxylovou.
Nyní byl nalezen jiný možný způsob přípravy SB 207266-A, který vyžaduje použití intermediálního N-[l-n-butyl-4-piperidinyl)methylaminu v pozdější fázi přípravy. To má za výsledek zvýšený výtěžek SB 207266-A, vztaženo k množství tohoto meziproduktu, jehož výroba je poměrně nákladná.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy N-[(l-n-butyM-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[l,3]-oxazin-[3,2-a]indol-10-karboxamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat N-(l-n-butyl-4-piperidinyl)-methylamin se sloučeninou obecného vzorce A:
(A), ve kterém
R značí alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku.
Při výhodném provedení tohoto vynálezu se reakce katalyzuje katalyzátorem na bázi hliníku nebo lithia, jako je trimethylhliník, NaftyEtjAl, kde Et znamená ethylovou skupinu, a/nebo butyllithium.
Předmětem tohoto vynálezu také je sloučenina obecného vzorce A:
(A), ve kterém R značí alkyl, jako meziprodukt pro způsob přípravy svrchu uvedeného karboxamidu.
-4CZ 290517 B6
Přitom podle výhodného provedení sloučeninou vzorce A je methyl-[3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a] indol-10-karboxylát].
Podle jiného výhodného provedení způsobu podle tohoto vynálezu se použije sloučenina vzorce A připravená cyklizací sloučeniny obecného vzorce B
CCLMe (B)
Cl kde Me značí methyl, zpracováním s bází ve vhodném rozpouštědle.
Dále se popisuje tento vynález podrobněji.
V souladu s tímto vynálezem je zde poskytnut způsob přípravy sloučeniny, která je též označována jako SB 207266 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
R značí alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, tedy methyl nebo ethyl.
Sloučenina vzorce A, ve kterém R je methyl, se nazývá methyl-[3,4-dihydro-2H-[l,3]-oxazino[3,2-a]indol-l 0-karboxylát].
Podmínky a reakční činidla pro tuto reakci mohou být podobné těm, jež jsou popisovány v literatuře.
Výhodně je reakce katalyzována katalyzátorem na bázi hliníku nebo lithia, výhodněji trimethylhliníkem. Podle výhodného ztělesnění vynálezu se směs aminu a esteru ve vhodném rozpouštědle (například toluenu) zpracuje s roztokem trimethylhliníku v toluenu nebo hexanech při teplotě místnosti. Výsledný roztok se potom zahřívá, nejlépe pod refluxem (112 °C) po dobu asi čtyř hodin, dokud reakce není skončena. Reakční směs se potom ochladí na teplotu asi 70 °C a reakce se zastaví opatrným přidáváním vodného roztoku hydroxidu sodného. Vodná vrstva se oddělí a směs se promývá ještě jednou hydroxidem sodným a dvakrát vodou, přičemž se stále udržuje teplota okolo 70 °C. Produkt se izoluje, jak je popsáno v připojeném příkladu.
Jiným možným katalyzátorem je NaH2Et2Al, který je používán podobným způsobem jako AlMe3. Zde a kdekoli jinde v popisu Me znamená methyl a Et znamená ethyl.
Butyllithium je rovněž vhodné, ale je používáno při nižší teplotě a vyžaduje použití dvou ekvivalentů báze a dvou ekvivalentů aminu.
Mechanismus reakce a role katalyzátorů na bázi hliníku a lithia je diskutována v odkazech uvedených dále:
Použití AlMe3: Anwer Basha, Michael Lipton and Steven M. Weinreb, Tetrahedron Letters,
48,4171 (1977).
Použití NaH2Et2Al: Tae Bo Sim aNung Min Yoon, Synlett., 1994, 827.
- 5 CZ 290517 B6
Použití butyllithia: Kim-Wenn Yang, Joseph G. Cannon and John G. Rose, Tetrahedron Letters, 21, 1791 (1970).
Oxazinoindolová sloučenina vzorce A se výhodně připravuje zodpovídajícího indolu reakcí s N-chlorsukcinimidem a 3-halogenpropanolem, jako je například 3-chlorpropanol nebo, 3-brompropanol s následnou cyklizací meziproduktu B
(B), zpracováním s bází ve vhodném rozpouštědle.
Vhodná rozpouštědla pro cyklizaci zahrnují aceton a toluen, vhodné báze zahrnují uhličitan draselný a vodný hydroxid sodný.
Použití vodného roztoku hydroxidu sodného, a to ani při teplotě 80 °C, nevede k signifikantní 15 hydrolýze esteru.
V případě použití toluenu a vodného hydroxidu sodného, může být přidán katalyzátor fázového přenosu (například tetrabutylamoniumbromid), který vede k urychlení reakce a umožní ji uskutečnit za nižší teploty.
Meziprodukt vzorce B může být použit buď ve formě surového oleje nebo může být izolován jako pevná bílá krystalická látka a potom cyklizován v kvantitativním výtěžku za vzniku roztoku sloučeniny vzorce A ve vhodném rozpouštědle (například toluenu) pro spojení s aminem.
Sloučeniny vzorce A a B jsou nové a tvoří aspekt vynálezu.
Následující příklad ilustruje vynález. Následující popis ilustruje způsob přípravy meziproduktu vzorce A.
Příklady provedení vynálezu
Příklad
i) Příprava N-[(l-n-butyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol10-karboxamidu [SB 207266]
Metoda A
Toluen (85 litrů) se azeotropicky suší v reaktoru profukovaném argonem, ochladí se na teplotu 10 °C a potom se přidá roztok trimethylhliníku v toluenu (18,57 kg; 16,7% hmotnostních; 43 mol). K tomuto se při teplotě 20 až 24 °C přidáván roztok l-n-butyl-4-piperidinylmethylaminu (7,39 kg; čistota 99,4 %; 42,7 mol) v toluenu (22 litrů) po dobu více než 43 minut. 45 Methyl-3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxylát (9,65 kilogramu; čistota
-6CZ 290517 B6
98.9 %; 41,3 mol) se přidá v jedné dávce a reakční směs se poté zahřívá pod refluxem při 112 °C po dobu 4 hodin a 10 minut a po této době se zjistil HPLC analýzou je-li reakce skončena. 10% roztok hydroxidu sodného (52,2 litru), připravený z 32 % hmotnostních hydroxidu sodného (24 litrů) a vody (80 litrů) se opatrně přidává po dobu více než 16 minut při teplotě v rozmezí 60 až 70 °C. Výsledná směs se zahřeje na teplotu 70 až 80 °C a oddělí se vodná vrstva. Toluenová vrstva se promývá 10% hydroxidem sodným (52,2 litru) a následně se dvakrát promývá vodou (jedno promývání 29 litrů). Toluenová vrstva se ochladí a zředí hexanovou frakcí (133 litrů), aby produkt krystaloval. Po celonočním ochlazení na teplotu okolo 2 °C se produkt shromáždí filtrací, promývá na filtru hexanem (21 litrů) a suší přes noc ve vakuu při teplotě 40 °C za vzniku SB 207266, dávky 207266-HP8 (12,26 kilogramu; čistota 94,5 %; 75,9 %).
Metoda B
1,6-molámí roztok butyllithia v hexanu (1,4 ml) se přidává do toluenu (2 ml) o teplotě 10 °C. Potom se přidá roztok 1-n-butyM-piperidinylmethylaminu (0,38 g) v toluenu (3 ml) a směs se míchá po dobu 5 minut. Poté se přidá roztok methyl-3.4-dihydro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol10-karboxylátu] (0,23 g) v horkém toluenu (5 ml) a směs se míchá 5 minut při teplotě -10 °C. Dále se směs zředí 1000 ml acetonitrilu: vodní a poměrná zkouška roztoku prokazuje obsah 343 mg SB 207266 (93% výtěžek).
Metoda C
Směs methyl-[2-(3-chlorpropoxy)-indol-3-karboxylátu] (100 g; 0,37 mol), vodného roztoku hydroxidu sodného (38 ml; 10,8-molámí; 0,4 mol), vody (38 ml) a tetrabutylamonium bromidu (6 g; 0,019 mol) v toluenu (1000 ml) se míchá při teplotě 50 až 60 °C po dobu asi jedné hodiny. Potom se přidá voda (120 ml) a vrstva vody se odstraní. Organická vrstva se promývá vodou (120 ml) a suší azeotropickou destilací toluenu (250 ml) za vzniku bezvodého roztoku methyl3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-l0-karboxylátu] v toluenu. Tento roztok se ochladí na teplotu místnosti a postupně se zpracuje roztokem 1-butyl—4-piepridinylmethylaminu (66,8 g; 0,39 mol) v toluenu (200 ml) a poté roztokem trimethylhliníku v toluenu (196 ml; 2,0-molámí; 0,39 mol). Směs se zahřívá pod refluxem a míchá po dobu tří hodin. Reakce se přeruší opatrným přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného (460 ml, 10% (hmotnost/objem)) a potom se promývá jednou vodným roztokem hydroxidu sodného (460 ml, 10 objemových procent) a dvakrát vodou (každé promývání 275 ml), přičemž teplota je udržována okolo 70 °C. Přidá se toluen (200 ml) a výsledný roztok se suší azeotropickou destilací toluenu (200 ml) při teplotě okolo 55 °C a snížením tlaku. Potom se přidá hexan (1400 ml) a výsledná suspenze se asi na jednu hodinu ochladí na teplotu okolo 0 až 5 °C. Pevná látka se izoluje filtrací a nechá se sušit ve vakuu na produkt,N-[(l-n-butyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[l,3]-oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamid (114,7 g; 83 %) ve formě pevné bílé krystalické látky.
ii) Příprava N-[(l-n-butyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[l,3 ]-oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamidhydrochloridu [SB-207266-A]
Metoda A
N-[( l-n-ButyM-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[l ,3]-oxazino[3,2-a]indol-l 0-karboxamid (SB-207266) (12,26 kg; čistota 94,5 %; 31,35 mol) se rozpustí v acetonu (70,5 litru) při teplotě 41 °C. Bezvodá kyselina chlorovodíková v propan-2-olu (8,98 litrů; 3,86-molámí; 34,7 mol), připravená rozpuštěním plynného chlorovodíku (3,1 kg) v propan-2-olu (20 litrů), se přidává po dobu více než 8 minut, přičemž teplota může dosáhnout 57 °C. Potom se směs ochladí na teplotu 4 °C a míchá při teplotě od 2 do 4 °C po dobu dvou hodin. Precipitát se odfiltruje, promyje studeným acetonem (25 litrů) a suší při atmosférickém tlaku a při teplotě 40 až 50 °C po dobu 17 hodin za vzniku surového produktu jako pevné bílé látky (12,94 kg; 96,1 %). Surový produkt (12,94 kg) se rozpustí v horkém ethanolu (107 litrů) a filtruje přes celit a filtrační lóže se promyje dalším horkým ethanolem (18 litrů). Filtrát se zahřeje na 75 °C a přidá se horký
-7CZ 290517 B6 filtrovaný hexan (68 litrů). Směs se ochladí na 19 °C na dobu více než čtyři hodiny, poté na teplotu 4 °C a pak se přes noc míchá při teplotě 1 °C. Pevná bílá krystalická látka se odfiltruje, promyje směsí studeného ethanolu a hexanu v poměru 1:1 (27 litrů) a suší ve vakuu při 50 °C po dobu 23 hodin za vzniku SB-207266-A (12,36 kg; 96,2% z SB-207266). Tato se potom drtí střední rychlostí a urychluje se kladivem v hrotovém rozmělňovacím mlýnu přes síto s velikostí ok 3,175 x 3,175 mm2 (0,125 x 0,125 palců čtverečních). Nakonec se izoluje 12,3 kg (95,8 % ze SB-207266) jemného homogenního bílého prášku.
Metoda B
N-[(l-n-butyW-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamid (SB-207226) (100 g; 0,27 mol) se rozpustí v ethanolu (870 ml) a výsledný roztok se filtruje za účelem odstranění částic. Bezvodá kyselina chlorovodíková v ethanolu (83 ml; 3,6-molámí; 0,30 mol) se přidá za účelem vysrážení produktu z roztoku. Suspenze se zahřeje, aby se pevná látka znovu rozpustila a přidá se hexan (550 ml). Po ochlazení na teplotu místnosti se směs dále ochlazuje na 0 až 5 °C a při této teplotě se míchá po dobu dvou hodin. Pevná látka se izoluje filtrací a suší ve vakuu při teplotě okolo 40 °C na produkt, N-[(l-n-butyl—4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamidhydrochlorid (102,8 g) 94% výtěžek.
Popis
Příprava methyl-[3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxylátu]
Metoda A
Roztok 3-chlorpropanolu (14,74 kg; čistota 98,4%; 153,4 mol) v dichlormethanu (68 litrů) se ochladí na -17 °C. Ve druhé nádobě se dichlormethan (68 litrů), methylindol-3-karboxylát (13,5 kg; předpokládaná čistota 100 %; 42,3 mol) ochladí na teplotu 0 °C. Do druhé nádoby se přidá N-chlorsukcinimid (11,3 kg; čistota 99,5 %; 84,2 mol) a při teplotě 0 °C se míchá po dobu deseti minut. Mezitím se do první nádoby přidá kyselina methansulfonová (0,59 litru; čistota 99,7 %; 6,14 mol). Roztok z druhé nádoby se přidává do první nádoby po dobu více než 49 minut při teplotě od -15 do 3 °C a výsledná směs se míchá dalších 31 minut při teplotě od -5 do 0 °C. Během doby delší než 14 minut se přidává 10% roztok uhličitanu sodného (147 litrů), který se připravil z uhličitanu sodného (42,2 kg; 398 mol) a reakční vody. Organická vrstva se oddělí a dvakrát se promývá 10% roztokem uhličitanu sodného (jedno promývání 147 litrů). Organická vrstva se potom nechá sušit bezvodým síranem sodným, filtruje a odpaří při sníženém tlaku a teplotě nižší než 30 °C. Získaný koncentrát se rozpustí v acetonu (101 litrů) o teplotě okolo 18 °C a přidá se uhličitan draselný (14,9 kg). Směs se míchá při teplotě od 18 do 28 °C po dobu 18 hodin. Analýzou se prokáže, že reakce je skončena. Anorganické soli se odfiltrují, filtrát se odpaří při sníženém tlaku a při teplotě nižší než 30 °C a poté se rozpustí v dichlormethanu (101 litrů). Roztok dichlormethanu se dvakrát promývá 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (jedno promývání 85 litrů), který se získal z hydrogenuhličitanu sodného (8,3 kg) a vody (167 litrů), a potom se suší bezvodým síranem sodným. Po filtraci se filtrát odpaří při sníženém tlaku a výchozí teplotě 95 °C a zředí se toluenem (12 litrů). Toluenový roztok se ochladí, aby produkt krystaloval a ochlazování pokračuje přes noc k teplotě okolo 0 °C. Produkt se shromáždí filtrací, na filtru se promývá toluenem (7 litrů) o teplotě 0 °C a vysuší ve vakuu při 30 °C po dobu 21 hodin za vzniku sloučeniny uvedené v názvu (9,654 kg; čistota 98,9 %; 53,7 %).
Metoda B
Roztok 3-chlorpropanolu (142,47 g; 1,51 mol) v dichlormethanu (1200 ml) se ochladí na teplotu -20 °C. Ve druhé nádobě se dichlormethan (1300 ml), methyl-indol-3-karboxylát (240 g; 1,37 mol) a l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (84,52 g; 0,75 mol) ochladí na 0 °C. Do druhé nádoby se přidá N-chlorsukcinimid (201,22 g; 1,51 mol) a při teplotě 0 °C se míchá po dobu 10 minut.
-8CZ 290517 B6
Mezitím se do první nádoby přidá kyselina methansulfonová (10,56 ml). Roztok z druhé nádoby se přidá k roztoku v první nádobě, přičemž teplota je udržována nižší než asi 0°C a výsledná směs se míchá další dvě a půl hodiny při teplotě v rozmezí -5 až 0 °C. Poté se přidá 10% roztok uhličitanu sodného (2500 ml) a míchá se. Organická vrstva se oddělí a dvakrát se promývá 10% roztokem uhličitanu sodného (jedno promývání 2500 ml). Organická vrstva se suší bezvodým síranem sodným, filtruje a odpaří při sníženém tlaku. Koncentrát se trituruje s ethylacetátem (120 ml) a směs se při teplotě 0 °C míchá po dobu asi jedné hodiny. Výsledná pevná látka se filtruje, promývá se malým množstvím ethylacetátu a vysuší ve vakuu za vzniku methyl-[2-(3chlorpropoxy)indol-3-karboxylátu] (202,5 g) jako pevné bílé krystalické látky, 55% výtěžnost.
Směs methyl-[2-(3-chlorpropoxy)indol-3-karboxylátu] (81,5 g; 0,304 mol), vodného roztoku hydroxidu sodného (31 ml; 10,8-molámího; 0,335 mol), vody (31 ml) a tetrabutylamoniumbromidu (4,9 g; 0,015 mol) v toluenu (815 ml) se míchá při teplotě 50 až 60 °C po dobu asi 45 minut. Vodná vrstva se odstraní a organická vrstva se dvakrát promývá vodou (jedno promývání 100 ml). Výsledný toluenový roztok se suší azeotropickou destilací rozpouštědla (265 ml) při sníženém tlaku (16kPa, 160 milibarů) a při teplotě 60 °C za vzniku bezvodého roztoku sloučeniny uvedené v nadpisu v toluenu.
Metoda C
Roztok 3-chlorpropanolu (142,47 gramu; 1,51 mol) v dichlormethanu (1200 ml) se ochladí na teplotu -20 °C. Ve druhé nádobě se dichlormethan (1300 ml), methyl-[indol-3-karboxy!át] (240 g; 1,37 mol) a l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (84,52 g; 0,75 mol) ochladí na teplotu 0 °C. Do druhé nádoby se přidá N-chlorsukcinimid (201,22 g; 1,51 mol) a při teplotě 0 °C se míchá po dobu 10 minut. Mezitím se do první nádoby přidá kyselina methansulfonová (10,56 ml). Roztok z druhé nádoby se přidá k roztoku v první nádobě, přičemž teplota je udržována níže než 0 °C a výsledná směs se míchá další dvě a půl hodiny při teplotě v rozmezí -5 až 0 °C. Poté se přidá 10% roztok uhličitanu sodného (1250 ml) a směs se míchá po dobu 30 minut. Organická vrstva se oddělí a promývá se jednou 10% roztokem uhličitanu sodného (1250 ml) a jednou vodou (1250 ml). Organická vrstva se suší bezvodým síranem sodným, filtruje a odpaří při sníženém tlaku. Koncentrát se trituruje v toluenu (400 ml) a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu asi jedné hodiny. Výsledná pevná látka se filtruje, promývá se toluenem a suší se ve vakuu na methyl-[2-(3-chlorpropoxy)indol-3-karboxylát] (245,5 g) jako pevnou bílou krystalickou látku, 67% výtěžnost.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy N-[(l-n-butyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-
- 2H-[l,3]-oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že se nechá reagovat N-(l-n-butyl^l-piperidinyl)-methylamin se sloučeninou obecného vzorce A:(A),-9CZ 290517 B6 ve kterémR značí alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku.5 2. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tí m , že se použije sloučenina obecného vzorce A, ve které R značí methyl nebo ethyl.
- 3. Způsob podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že reakce se katalyzuje katalyzátorem na bázi hliníku nebo lithia.o
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že katalyzátorem je trimethylhliník, NaH2Et2Al, kde Et znamená ethylovou skupinu, a/nebo butyl-lithium.
- 5. Sloučenina vzorce A:(A), ve kterém R značí C]_2alky 1, jako meziprodukt pro způsob přípravy karboxamidu podle některého z nároků 1 až 4.20
- 6. Sloučenina podle nároku 5, kterou je methyl-[3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol10-karboxylát], jako meziprodukt pro způsob přípravy karboxamidu podle některého z nároků 1 až 4.
- 7. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, v y z n a č u j í c í se t í m , že se použije slouče25 nina obecného vzorce A připravená cyklizací sloučeniny obecného vzorce B (B), kde Me znamená methyl zpracováním s bází ve vhodném rozpouštědle.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9617188.9A GB9617188D0 (en) | 1996-08-16 | 1996-08-16 | Pharmaceuticals |
| GBGB9618968.3A GB9618968D0 (en) | 1996-09-11 | 1996-09-11 | Pharmaceuticals |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ51699A3 CZ51699A3 (cs) | 1999-07-14 |
| CZ290517B6 true CZ290517B6 (cs) | 2002-08-14 |
Family
ID=26309880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1999516A CZ290517B6 (cs) | 1996-08-16 | 1997-08-11 | Způsob přípravy N-[(1-n-butyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]-oxazino [3,2-a]indol-10-karboxamidu nebo jeho soli a meziprodukt pro tento způsob |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0922048B1 (cs) |
| JP (1) | JP3911297B2 (cs) |
| KR (1) | KR100494278B1 (cs) |
| CN (1) | CN1104435C (cs) |
| AR (1) | AR008297A1 (cs) |
| AT (1) | ATE197588T1 (cs) |
| AU (1) | AU717177B2 (cs) |
| BR (1) | BR9711189A (cs) |
| CA (1) | CA2263480C (cs) |
| CZ (1) | CZ290517B6 (cs) |
| DE (1) | DE69703554T2 (cs) |
| DK (1) | DK0922048T3 (cs) |
| ES (1) | ES2151743T3 (cs) |
| GR (1) | GR3034895T3 (cs) |
| IL (1) | IL128499A (cs) |
| NO (1) | NO311574B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ334064A (cs) |
| PL (1) | PL185815B1 (cs) |
| PT (1) | PT922048E (cs) |
| SA (1) | SA97180430B1 (cs) |
| SI (1) | SI0922048T1 (cs) |
| TR (1) | TR199900321T2 (cs) |
| TW (1) | TW427990B (cs) |
| WO (1) | WO1998007728A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9815481D0 (en) * | 1998-07-16 | 1998-09-16 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| US20020091271A1 (en) | 1998-07-16 | 2002-07-11 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of an indole derivative |
| GB9815483D0 (en) * | 1998-07-16 | 1998-09-16 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| US6277456B1 (en) * | 1999-09-24 | 2001-08-21 | Brady Worldwide, Inc. | Labeling media and method of making |
| PL365048A1 (en) * | 2000-08-07 | 2004-12-27 | Laboratoire Glaxosmithkline S.A.S. | Use of 5ht4 receptor antagonists in the manufacture of a medicament for the prophylaxis or treatment of atrial fibrillation |
| AU782863C (en) * | 2000-08-07 | 2006-08-31 | Glaxo Group Limited | The use of 5HT4 receptor antagonists in the prophylaxis or treatment of certain cardiovascular conditions |
| AU782870C (en) * | 2000-08-07 | 2007-03-15 | Glaxo Group Limited | The use of 5HT4 receptor antagonists in the prophylaxis or treatment of certain cardiovascular conditions |
| DE60306120T2 (de) * | 2002-02-14 | 2006-11-09 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Pharmazeutische formulierung, die n-((1-n-butyl-4-piperidinyl)menthyl)-3,4-dihydro-2h-(1,3)oxazino(3,2-a)indol-10-carboxamid oder ein entsprechendes salz hiervon enthält, sowie deren herstellungsprozess, welcher trockengranulierung beinhaltet |
| GB0211230D0 (en) | 2002-05-16 | 2002-06-26 | Medinnova Sf | Treatment of heart failure |
| ITMI20030287A1 (it) | 2003-02-18 | 2004-08-19 | Acraf | Indazolammidi dotate di attivita' analgesica metodo, per |
| ITMI20030972A1 (it) | 2003-05-15 | 2004-11-16 | Acraf | Indazolo dotato di attivita' analgesica, metodo per prepararlo e composizione farmaceutica che lo comprende. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU671102B2 (en) * | 1992-03-12 | 1996-08-15 | Smithkline Beecham Plc | Condensed indole derivatives as 5HT4-receptor antagonists |
-
1997
- 1997-08-11 CZ CZ1999516A patent/CZ290517B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 NZ NZ334064A patent/NZ334064A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 TR TR1999/00321T patent/TR199900321T2/xx unknown
- 1997-08-11 DE DE69703554T patent/DE69703554T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 CN CN97198712A patent/CN1104435C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-11 WO PCT/EP1997/004413 patent/WO1998007728A1/en not_active Ceased
- 1997-08-11 PL PL97331647A patent/PL185815B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 KR KR10-1999-7001282A patent/KR100494278B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-11 DK DK97940076T patent/DK0922048T3/da active
- 1997-08-11 BR BRPI9711189-9A patent/BR9711189A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 PT PT97940076T patent/PT922048E/pt unknown
- 1997-08-11 SI SI9730095T patent/SI0922048T1/xx unknown
- 1997-08-11 EP EP97940076A patent/EP0922048B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 IL IL12849997A patent/IL128499A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 ES ES97940076T patent/ES2151743T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 CA CA002263480A patent/CA2263480C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-11 AU AU42048/97A patent/AU717177B2/en not_active Ceased
- 1997-08-11 JP JP51036098A patent/JP3911297B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-11 AT AT97940076T patent/ATE197588T1/de active
- 1997-08-14 AR ARP970103704A patent/AR008297A1/es active IP Right Grant
- 1997-08-15 TW TW086111731A patent/TW427990B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-09-24 SA SA97180430A patent/SA97180430B1/ar unknown
-
1999
- 1999-02-15 NO NO19990697A patent/NO311574B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-22 GR GR20000402584T patent/GR3034895T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ290517B6 (cs) | Způsob přípravy N-[(1-n-butyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]-oxazino [3,2-a]indol-10-karboxamidu nebo jeho soli a meziprodukt pro tento způsob | |
| US6583294B2 (en) | Process for the preparation of an indole derivative | |
| US6100397A (en) | Process for the preparation of N-[(1-n butyl-4-piperidyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a] indole-10-carboxamide and salts and intermediates in the process | |
| US6331631B1 (en) | Preparation of 1-butyl-4-piperidinylmethylamine | |
| EP1097135B1 (en) | Process for the preparation of an indole derivative | |
| EP1097136B1 (en) | Process for the preparation of an indole derivative | |
| HU191535B (en) | Process for producing 2-azabicyclo/2.2.2/octane derivatives | |
| HK1020731B (en) | Process for the preparation of n-[(1-n-butyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2h-[1,3]oxazino[3,2-a] indole-10-carboxamide and salts and intermediates in the process | |
| IL143230A (en) | METHYL-2-(3-CHLOROPROPOXY)-INDOLE-3-CARBOXYLATE AND ITS USE IN PROCESS FOR PREPARATION OF METHYL-3,4-DIHYDRO-2H-[1,3] OXAZINO [3,2-a] INDOLE-10-CARBOXYLATE | |
| BG64094B1 (bg) | Метод за получаване на нафтиридони и междинни съединения | |
| HK1020963B (en) | Preparation of 1-butyl-4-piperidinylmethylamine | |
| WO1997046559A1 (en) | Process for preparing 9-hydroxyellipticine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130811 |