SA97180430B1 - عملية حديثة لتحضير مشتقات-4,3 - Google Patents
عملية حديثة لتحضير مشتقات-4,3 Download PDFInfo
- Publication number
- SA97180430B1 SA97180430B1 SA97180430A SA97180430A SA97180430B1 SA 97180430 B1 SA97180430 B1 SA 97180430B1 SA 97180430 A SA97180430 A SA 97180430A SA 97180430 A SA97180430 A SA 97180430A SA 97180430 B1 SA97180430 B1 SA 97180430B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- solution
- methyl
- toluene
- indole
- temperature
- Prior art date
Links
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- -1 butyl-4-piperidyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- JOPOHNNCBFYVIM-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-dihydro-2h-[1,3]oxazino[3,2-a]indole-10-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)OC)=C2N1CCCO2 JOPOHNNCBFYVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- KVCSJPATKXABRQ-UHFFFAOYSA-N piboserod Chemical compound C1CN(CCCC)CCC1CNC(=O)C(C1=CC=CC=C11)=C2N1CCCO2 KVCSJPATKXABRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- QXAUTQFAWKKNLM-UHFFFAOYSA-N methyl indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=CNC2=C1 QXAUTQFAWKKNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- IJQYPUZBTYDSGN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-chloropropoxy)-1h-indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=C(OCCCCl)NC2=C1 IJQYPUZBTYDSGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- FXCLGAGFIKPOQS-UHFFFAOYSA-N n-[(1-butylpiperidin-4-yl)methyl]-1h-indole-3-carboxamide Chemical compound C1CN(CCCC)CCC1CNC(=O)C1=CNC2=CC=CC=C12 FXCLGAGFIKPOQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXSSVNBOMMHRRB-UHFFFAOYSA-N (1-butylpiperidin-4-yl)methanamine Chemical compound CCCCN1CCC(CN)CC1 SXSSVNBOMMHRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ADDHGWQXAWKIIL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-[1,3]oxazino[3,2-a]indole Chemical class C1=CC=C2N(CCCO3)C3=CC2=C1 ADDHGWQXAWKIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDIRCPPHOPQAKZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound ClCCCO.C(CCO)Cl JDIRCPPHOPQAKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000234295 Musa Species 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 102220525882 Serine protease inhibitor Kazal-type 2_Y44V_mutation Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- ILVUABTVETXVMV-UHFFFAOYSA-N hydron;bromide;iodide Chemical compound Br.I ILVUABTVETXVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002932 luster Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بعملية لتحضير 207266 SB أو ملح مقبول صيدليا من ذلك المصدر . وتشتمل هذه العملية على تفاعل N-(1-nباستخداممركب الصيغة (A) :حيث R عبارة عن alkyl
Description
Y _— _ عملية حديثة لتحضير مشتقات 3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a] indole الوصف الكامل
خلفية gl Aa يتعلق هذا الاختراع بطريقة تركيبة جديدة لمركب يحتوي على نشاط دوائي . ويصف طلب البراءة الدولي رقم 756/57 SmithKline Beecham plc) ٠80 ) مركبات تحتوي على نشاط عامل مضاد لمستقبل HT, -5 للصيغة (I) أو ملح مقبول صيدلياً من ذلك المصدر . )0 رجهم Ry \ > لا FN ) 7 A بلك R; Ry Ry حيث تكون X عبارة عن NR CH, CHa, 50, SO, 8, O حيث R عبارة عن hydrogen أو alkyl وه رن A عبارة عن سلسلة polymethylene مشبع أو غير مشبع من EY ذرات كربون ؛ R, sR, عبارة عن hydrogen أر alkyl ور le Ry ٠ 3 عن alkyl « halo « hydrogen بن alkyl J nitro « amino, بن Ry عبارة عن alkoxy J, Cig alkyl « halo hydrogen مرف 7 عبارة عن JO 1111 ؛ 72 تكون من الصيغة الفرعية (a) , (5) أو © : لام ١
— Ang _ (a) (CHs)q الامو rs
Ns -
Rs (b)
R
(CH), 7 ’ ~ 5: [ (CHa) (CHa)y”
NG N
(©)
Rg — (CH»),® 4 0ر2 > Rg : حيث تكون . 0 أو $Y عبارة عن اء n cf YY oY صفر 1 FY عبارة عن ء N! 0
Y أو ١ عبارة عن صفر meV كت 7 أو 4ط عبارة عن صفر أو oY عبارة عن صفر 0
Z حيث (CHy)z - Rip عبارة عن Rs أو aralkyl, Cp. 1» alkyl « hydrogen عبارة عن Rs « phenoxy رن alkoxy « hydroxyl ¢ cyano(—e قد تم اختيارها Ryp 5 V عبارة عن ؟ أو . C(O) 0-6 alkyl بصورة مستقلة Rg, Ry, Rg + Cig alkyl أو hydrogen عبارة عن Ri; حيث رن و yo و Cig alkyl أو hydrogen عبارة عن ١٠ لاق
: . Cr. alkyl أى hydrogen عبارة عن Ro يحتوي ¢« heterocyclic bioisostere ب CO - Y يتم استبدال رابط Cus (1) أو مركب الصيغة .5- HT, receptor antagonist 5- HT; على نشاط عامل مضاد لمستقبل
Cre ©, والتي يتم وصفها هنا على alkyl أو المجموعات المحتوية على alkyl وتشتمل أمثلة alkyl} ن© أو ن© متفرغة ؛ سلسلة مستقيمة « 6 Co « Cg » C7 ¢ Ce ليقع C3 ¢ م - « iso-propyl - sn — « ethyl « methyl على Ci. 4 alkyl حلقي ملاثم . وتشتمل مجموعة cyclopentyl « cyclobutyl « cyclopropyl على Cyclic alkyl ويشتمل tert-butyl و Sec — n .cyclooctyl و cycloheptyl « cyclohexyl « كذلك تشتمل الأملاح المقبولة صيدليا لمركبات الصيغة ( 1 ) على أملاح إضافة حمضية مع sulfuric « phosphoric « boric « hydrobromic . hydrochloric أحماض تقليدية مثل أحماض ٠١ « maleic ¢ tartaric ¢ acetic مقبولة صيدلياً مقثل organic 26109 واحماض عضوية 5 « alpha.-keto glutaric « methanesulfonic ¢ ascorbic « benzoic « succinic « citric ؛ وتشتمل أمثلة الأملاح المقبولة glucose-1-phosphoric acids و + alpha.-glycerophosphoric صيدلياً على مشتقات رباعية لمركبات الصيغة (1 ) مثل المركبات الرباعية بواسطة مركبات حلقي 65.7 ؛ وتكون alkyl أو alkyl ©.» phenyl « Ci alkyl عبارة عن Ry Cua 8-1 م methyl على Ry وتشتمل الأمثلة المناسبة من . anion of an acid عبارة عن أساس ممائل ل ] مثل halide وتشتمل الأمثلة المناسبة من 1 على phenethyl و benzyl 5¢ sn — ethyl ٠» . iodide bromide 6+ chloride ١٠ لاقع
اج — وتشتمل أمثلة الأملاح المقبولة صيدلياً Load على أملاح داخلية N-oxides Jie وقد تشكل مركبات الصيغة (1) ؛ أملاحها المقبولة صيدلياً ؛ ( بما يشتمل على مشتقات رباعية و (N-oxides كذلك ذوبات مقبولة hydrates Wasa ؛ والتي توجد عند الإشارة إلى مركب الصيغة (1) أو ملح من ذلك المصدر . o ويصف مثال ؟ hydrochoride salt لمركب الصيغة (I) : A عبارة عن - CH) - )0[12(, - CHy - حيث عبارة عن ١ ؛ بآ و Ry عبارة عن hydrogen « Rj عبارة عن hydrogen « Ry عبارة عن hydrogen ¢ ٠ 7 عبارة عن NH ؛ و 2 من الصيغة الفرعية (a) ؛ وتركيب (1) : 0 On ويكون هذا المركب عبارة عن : مططتمع-0 1-1 ماصازرة-3,2] مصاعة 10 1,3 N-[(1-" butyl4-piperidyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[ xamide SB 6 Vo Yéov
_ "“ _ hydrochloride salt) « عبارة عن SB 207266 — A ) والذي يتم تطويره بواسطة SmithKline Beecham ple مثل المقوم النشط في دواء معالجة متلازمة تهيج الأمعاء . ويصف مثال طلب البراءة الدولي رقم ؟ 1/43 ٠ طريقة لتحضير A -207266 53 من : N-[(1" butyl4-piperidyl)methyl]indole-3-carboxamide (بمعنى المركب المناظر — SB © 207266 ؛ بدون شطر (oxazino moiety بواسطة التفاعل مع : N-chlorosuccinimide and 3-bromo-1-propanol ؛ يليها المعالجة بواسطة .sodium carbonate ويم تحضير N-[(1" butyl-4-piperidyl)methyl]indole-3-carboxamide عن طريق تقارن N- butyl-4-piperidyl)methylamine "-1( مع .indole-3-carboxylic acid وصف عام للاختراع ٠ وقد تم كشف عملية بديلة لتحضير SB 207266- A والتي تتضمن استخدام N-(1-" butyl-4-piperidyl)methylamine لمادة وسيطة في مرحلة أخيرة من العلمية بما يؤدي إلى ناتج متزايد من SB 207266- A بالنسبة لمقدار هذه المادة الوسيطة Allg تكون مكلفة الإنتاج الوصف التفصيلي : بالتالي ؛ يوفر الاختراع عملية لتحضير 207266 SB أو ملح مقبول صيدليا من ذلك المصدر ؛ وتشتمل العملية على تفاعل N-(1-" butyl-4-piperidyl)methylamine مع مركب الصيغة (A) : لاه ١٠
(A) 0 OR 0 83 أ ويكون مركب الصيغة R dua (A) عبارة عن methyl يكون : 3,4-dihydro-2H-| 1,3 |-oxazino|3,2-a]indole-10-carboxylate وتكون ظروف وكواشف هذا التفاعل مشابه لتلك التي ثم وصفها في البحث . ويثم معالجة oo خليط amine و 816 في مذيب مناسب (مثل (toluene باستخدام محلول trimethylaluminum في 010606 أو hexanes في درجة حرارة الجو المحيط . بعدها يتم تسخين المحلول ؛ يفشضل حتى درجة الانحسار ١١7( درجة مئوية) sad حوالي أربع ساعات حتى يكتمل التفاعل . يبرد خليط التفاعل حتى حوالي day Ya مثوية ثم يسحق بالإضافة الحذرة لمحلول sodium hydroxide مائي . يتم فصل الطبقة المائية وغسل الخليط مرة أخرى باستخدام مادة كاوية Ol eg yo بالماء Jada درجة الحرارة عند حوالي Ye درجة مثوية ٠. بعد ذلك يتم عزل المنتج كما تم وصفه في المثال الملحق . وتشتمل العوامل الحفازة البديلة على NaHLEGQAL والذي يستخدم بطريقة ممائلة لل MlMe; . ويتم مناقشة آلية التفاعل ودور الألومنيوم والليثيوم لقاعدة العامل الحفاز في المراجع المدونة \o أدناه : استخدام Anwer Basha, Michael Lipton and Steven M.
Weinreb : AlMe; « في رسائل (Tetrahedron عدد 47 ¢ صفحة ١/اأ1؛ عام فاق ١ . لاه ١٠
_ A —
AYY « Y44V Tae Bo Sim and Nung Min Yoon, Synlett : NaH>Et,Al al استخد استخدام نا : BuLi: Kim-Wen n Yang, Joseph, G. Cannon and John 6. Rose « رسائل (A) ويتم تحضير مركب 022100100018 للصيغة . 15970 17951 7١ صفحة Tetrahedron من الاتدول المماثل corresponding indole بواسطة التفاعل مع N-chlorosuccinimide و -3 halo-propanol © » مثل 3-chloropropane أو 3-bromopropanol يليها دوران المادة الوسيطة (B) عن طريق المعالجة باستخدام قاعدة في مذيب مناسب . علوم 0- > N Cl (B) وتشمل المذيبات المناسبة للدوران على toluene s acetone ؛ وتشتمل القواعد المناسبة على sodium hydroxide «potassium carbonate مائي . ٠ ولا يؤدي استخدام محلول Ald sodium hydroxide ؛ حتى في درجة Av مئوية إلى حدوث أي تحليل ملموس بالماء للدئععاوع . وفي حالة sodium hydroxide/ toluene المائي ؛ يمكن إضافة عامل حفاز لتحول الطور tetrabutylammonium bromide Jie) ) ؛ Le يؤدي إلى تسريع التفاعل ويلي ذلك السماح بالحدوث في درجة حرارة منخفضة .
ويمكن استخدام المادة الوسيطة (B) إما كزيت خام أو عزلها كمادة صلبة بلورية بيضاء ثم دورانها في تاج كمي لتعطي محلول (A) في مذيب مناسب (مثل (toluene للتقارن مع amine وتكون مركبات الصيغة (A) و (B) جديدة وتمثل أحد ملامح الاختراع . ويوضح المثال التالي الاختراع ؛ كذلك يوضح الوصف التالي كيفية تحضير المادة الوسيطة للصيغة (هح) . مثال (i : N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl}-3,4-dihydro-2H-[ 1,3]-oxazino[3,2-a]indol e-10- carboxamide [SB-207266] ٠ طريقة أ يتم azeotropically تجفيف AG) toluene لتر) في مفاعل مطهر ب argon ؛ تبريده حتى درجة حرارة ٠١ مئوياً وإضافة محلول من trimethylaluminum في VA,0V) toluene كجم الا , 91 7 وزن/وزن 6 مول) ‘ وإلى ذلك وفي درجة حرارة من Ye. إلى Y¢ مثوية يضاف محلول 1-n-butyl-4-piperidinylmethylamine 9 كجم 6+ 74456 dla لأ (Use Vo في (LA YY) toluene على مدى $V دقيقة .بعد ذلك يضاف : Methyl 3,4-dihydro-2H-[1,3]-oxazino[3,2-alindole-10-carboxylate )4,70 كجم ¢ 7/585 صافي + را مول) على جزء واحد ويتم تسخين خليط التفاعل حتى الانحسار في درجة حرارة ١ منوية لمدة ؛ ساعات و Yo دقائق وبعدها يكتمل التفاعل بواسطة تحليل HPLC . ويتم بحذر إضافة 7٠١ محلول sodium hydroxide (7,7© لتر) تم تحضيره من 777 وزن/وزن لامع ١٠
- ١١. دقيقة في درجة حرارة من ١١ على مدى » (A A ) elas لتر) Y¢ ) sodium hydroxide درجة مئوية ثم تفصيل Ar مئوية . يسن الخليط الناتج حتى من 70 إلى Ve إلى 3١ حوالي oY,Y) sodium hydroxide AR باستخدام toluene الطبقة العضوية . بعد ذلك يتم غسل طبقة hexane وتخفيفها بجزء toluene لتر كل مرة). يتم تبريد طبقة YA) لتر) يليها الماء مرتين لثر) لجعل المنتج بلورياً . بعد التبريد حتى حوالي ؟ درجة مئوية على مدى ليلة يتم ٠©©( ٠ ¢ ىن لتر وتجفيفه في الفر hexane تجميع المنتج بواسطة الترشيح غسله فوق المرشح مع كجم ؛ VY,Y1) SB- 207266 batch 207266- Hp8 مئوية لمدة ليلة ليعطي 5٠0 في درجة حرارة : (74 صافي ؛ 45: : طريقة ب مل) في درجة Y) toluene إلى (V,¢) hexane في Butyllithium جزئي ٠,6 يضاف ٠١ جم) في 7 ( 1-n-butyl-4-piperidinyimethylamine مئوية. بعدها يضاف محلول من ٠ : ثم يحرك الخليط لمدة © دقائق . يضاف أيضاً محلول من (Ja ©( toluene methyl 3,4-dihydro-2H-[1,3]-oxazino[3,2-a]indole-10-carboxylate مثوية لمدة © دقائق ٠١ — Aa ساخن 2 مل) ثم يحرك الخليط في toluene زو جم) في ¥) ماء وتظهر المعايرة النسبية : acetonitrile مل باستخدام ٠٠٠١ تخفيف الخليط إلى Au. ٠١ . ناتج) AY) مجم VEY للمحلول محتوي 207266 -58 بمقدار : طريقة ج مجم ٠٠١( methyl 2-(3-chloropropoxy)-indole-3-carboxylate من Jada يتم تقليب ela » مول) SEY جزثي ء ٠١8 + مل YA) مائي sodium hydroxide كح مول) . محلول ٠ وي ) toluene مول) في ١13 جم Ts ) tetrabutylammonium bromide مل) YA) Y. ١٠ اام
(Je في درجة حرارة من 86 — Te درجة مثوية لمدة حوالي ساعة . يضاف ٠ ) sla مل) ويتم إزالة الطبقة المائية . يتم غسل الطبقة العضوية بالماء )+ VV مل) ثم يجفف بواسطة التقطير azeotropic لل toluene You.) مل) بما يعطي محلول جاف من : هه methyl 3,4-dihydro-2H-[1 ,3]-oxazino[3,2-a]indole-10-carboxylate في toluene . يتم تبريد هذا المحلول حتى درجة حرارة الجو المحيط ثم معالجته تتابعيً بمحلول من : 17,A) I-butyl-4-piperidinylmethylamine جم 6 74 مول) في ٠٠١( toluene مل) يليها trimethylaluminum J sla في toluene (197) مل + -.7 جزيئشي ؛ 74 مول). يتم تسخين هذا الخليط حتى درجة الانحسار ثم تحريكه لمدة ؟ ساعات . ثم سحق خليط التفاعل ٠ بالإضافة الحذرة لمحلول sodium hydroxide مائي )£74 مل ء 7٠ وزن/حجم) ومرتين بالماء ؟ مل كل مرة) في حين Lada درجة الحرارة عند حوالي Ye درجة مثوية . يضاف (Je Yo +) toluene ثم يجفف المحلول الناتج بواسطة التقطير azeotropic لل (Je Yoo ) toluene عند حوالي 8 درجة مئوية Cand ضغط منخفض . يضاف hexane (Je VEY) ثم يبرد السائل اللزج الناتج حتى حوالي من صفر - 0 درجة مئوية لمدة ساعة 3aa 4 Vo . يتم فصل المادة الصلبة بواسطة الترشيح وتجفف في الفراغ كي تعطي المنتج ؛ N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]-0xazino[ 3,2-a]indol e-10- carboxamide ١١ EY) جم ؛ (TAY في شكل sale صلبة بيضاء بلورية . وح
: تحضير (ii
N-[(1-butyl4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]-oxazino{3,2-a]indole -10- carboxamide hydrochloride [SB-207266-A] طريقة أ : يذاب 2
N-[(1-Butyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[ 1,3]-oxazino[3.2-a]indol e-10- carboxamide (SB-207266) في درجة حرارة ف (A Ye, °) acetone صافي؛ 5 مول) في / q¢,0 + ا ل كجم جزيني ؛ 7 ؟ VAT 6 لتر 4,54( propan-2-0l في Anhydrous HCI مئوية . يتم إضافة
GBA لتر) على مدى ٠١( propan-2-0l كجم) في 7,١( HCI Sle مول) ؛ مشكلة بإذابة . ٠ تبريد الخليط حتى درجة حرارة a . درجة منوية ov والسماح لدرجة الحرارة بالارتفاع حتى ؛ مئوية ويحرك حتى من ؟ إلى ؛ درجة مئوية لمدة ساعتين. ثم يجفف في ضغط جوي بدرجة (A Y °) بارد acetone يرشح الراسب ¢ يغسل ب ساعة لتعطي المنتج الخام في صورة مادة صلبة ١١ مئوية لمدة da noe إلى 5٠0 حرارة من (FAY CaaS NYA) بيضاء ge celite ويرشح خلال (UA) + VY) hot ethanol كجم) في ٠,54 ) يتم إذابة المنتج الخام
Vo لتر) يسخن الراشح حتى درجة حرارة ١8( hot ethanol غسل طبقة المرشح باستخدام ٠ لتر) . يتم تبريد الخليط حتى 4 درجة مثوية على 13 A) مرشح ساخن hexane مثوية ثم يضاف . مثوية ١ مدى ؛ ساعات ثم حتى ؛ درجة مثوية ويحرك على مدى ليلة في درجة ١ لامع
y —_ \ — يتم ترشيح المادة الصلبة البيضاء ¢ تغسل مع ١:١ خليط YY) hexane/ cold ethanol لتر) وتجفف في الفراغ في درجة حرارة ٠٠ مئوية لمدة YV ساعة لتعطي م -207266 -58 ١7,736( كجم ¢ 795,7 من (SB-207266 . يتم طحن Lada) في طاحونة سحق قصوى بواسطة شبكة بمربع مقاس ٠ YY سم YY x + سم 0 عند سرعة متوسطة ومطارق أمامية . يتم عزل ١7,“ كجم £90,A) من 207266 -53) في شكل مسحوق أبيض دقيق ومتجانس . طريقة ب : يذاب N-[(1-Butyl-4-piperidinyl)methyl]-3 4-dihydro في لمصععطاء( (Ja 4١١ ثم يرشح المحلول الناتج لإزالة الجسيمات ٠ يتم إضافة HCl في AY ethanol مل + ٠,١ جزيني 6 ٠ Te \ مول) مما يؤدي إلى ترسيب المنتج من المحلول . يسخن السائل رقيق القوام لإعادة إذابة المادة الصلبة ثم يضاف ال (d— 20) hexane بعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة ؛ يبرد الخليط من صفر- 0 درجة مئوية ثم يقلب في درجة الحرارة هذه لمدة حوالي ساعتين . a عزل المادة الصلبة بواسطة الترشيح وتجفف في الفرا 2 في درجة حرارة حوالي ha $a 4 لتعطي منتج : N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]-oxazino [3,2-a}indole-10- yo carboxamide hydrochloride ٠٠ جم) في 794 ناتج . اام ١
- 0 : الوصف methyl-3,4 dihydro-2H-[1,3]-oxazino[3,2-a]indole-10-carboxylate تحضير
طريقة أ : يتم تبريد محلول )£,VE) 3-chloropropanol كجم © 7474054 صافي © 57,4 (Use
في 1V) dichloromethane لتر) حتى درجة حرارة - ١١7 مثوية . وفي وعاء ثاني يتم تبريد ١,#( methyl indole-3-carboxylate « (il 1A) dichloromethane ~~ ° كجم 744,8 خالص ء
484 مول) و €,Y0) 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane كجم ¢ 7٠٠١ خالص + 547,7 مول)
حتى درجة صفر مئوية . يضاف V),Y) N-Clorosuccinimide كجم ¢ 794,5 خالص ؛ NEY
(Use إلى الوعاء الثاني ويقلب في درجة صفر مئوية لمدة ٠١ دقائق . في نفس الوقت يضاف
methane sulphonic acid (#1,؛ لتر « 743,7 خالص ؛ 1,14 مول) إلى الوعاء . يضاف ٠ محلول الوعاء الثاني إلى الوعاء الأول على مدى £9 دقيقة في درجة حرارة من - ١5 إلى ؟
مئوية ثم يتم تقليب الخليط الناتج ©١ sad دقيقة أخرى في درجة حرارة من - 5 إلى صفر
مئوية.
يتم إضافة 7٠١ محلول VEY) Sodium carbonate لتر) ؛ مصنوعة من Sodium carbonate
(7,7؛ كجم + elas (Use TAA معالجة (7؟؛ لتر) على مدى ؛١ دقيقة ويقلب . بعد ذلك يتم ve فصل الطبقة العلوية وتغسل مرتين باستخدام محلول IV EV) 7٠١ Sodium carbonate كل
مرة) . نجفف الطبقة العضوية فوق anhydrous sodium sulphate ؛ ترشح وتركز تحت ضغط
منخفض أقل من Te درجة مئوية . يذاب التركيز في ٠١٠١( acetone لتر) في حوالي VA
درجة sie 4 ويضاف ١ £9) potassium carbonate كجم) . يتم تحريك الخليط في درجة حرارة
من VA إلى YA مئوية لمدة VA ساعة . ويعكس التحليل اكتمال التفاعل . بعد ذلك ترشيح © الأملاح الغير عضوية يركز الراشح تحت ضغط منخفض أقل من *٠ درجة مئوية ويذاب في
٠١١ ( dichloromethane لتر) . يغسل محلول «dichloromethane 45( باستخدام fo محلول
١٠ لاقم
Vo - - بيكربونات AY) becarbonate كجم) وماء (VV) لتر ويجفف فوق anhydrous sodium 6ل . بعد الترشيح يتم تركيز الراشح تحت ضغط منخفض حتى درجة حرارة قاعدة تبلغ حوالي 40 مئوية ب (AVY) toluene يتم تبريد محلول toluene . جعل المنتج يتبلور ويستمر لتبريد حتى درجة صفر مئوية على مدى ليلة . يتم تجميع المنتج ؛ غسله فوق المرشح oo باستخدام toluene بارد (صفر مئوية) (LAY) ويجفف في الفراغ في درجة Ye مئوية لمدة VY ساعة للحصول على المركب المذكور بالعنوان )9,70 CaaS 798,5 خالص ؛ 257,7) . طريقة ب : يتم تبريد V,0 can ١٠4 v) 3-chloropropanol مول) في ٠ ) dichloromethane ( مل حتى درجة — Yo مئوية في وعاء ثأني يتم تبريد YY'+ +) dichloromethane مل) methyl indole-3-carboxylate ٠ ) 140 جم ¢ ٠77 مول) 5 A£,0Y) 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane جم ١,75 مول) حتى درجة صفر مئوية . يضاف 0—aY+),YY) N-Chlorosuccinimide ¢ ١5١ مول) إلى الوعاء الثاني ويتم التقليب في درجة حرارة صفر مئوية لمدة ٠١ دقائق . في نفس الوقت يتم إضافة (Je) +,07) methane sulphonic acid إلى الوعاء الأول . يضاف المحلول الذي بالوعاء الثاني إلى الوعاء الأول مع حفظ درجة الحرارة أقل من حوالي Sa ١ مثوية ؛ ثم تقليب الخليط الناتج sad 7,8 ساعة أخرى في درجة حرارة من حوالي - *# إلى صفر مئوية . يضاف 71٠0 محلول (Je Youu) Sodium carbonate ثم يقلب ؛ ويتم فصل الطبقة العضوية ثم غسلها مرتين باستخدام 7٠١ محلول Youu) Sodium carbonate مل كل مرة). بعد ذلك تجفف الطبقة العضوية فوق «anhydrous sodium sulfate ترشح وتركز تحت ضغط منخفض . يتم سحق التركيز مع VY) ethyl acetate مل) ثم يحرك الخليط في درجة nv. مئوية لمدة حوالي ١ ساعة . يتم ترشيح المادة الصلبة الناتجة ؛ Jue كمية ALB من ethyl 8 وتجفيفها تحت التفريغ لتعطي methyl 2-(3-chloropropoxy)-indole-3-carboxylate ٠٠١ ,5( جم) في صورة مادة صلبة بلورية بيضاء في 785 ناتج . : لام ١
- ١١
يتم تقليب خليط من AY, °) methyl 2-(3-chloropropoxy)-indole-3-carboxylate جم 6 Viel
مول) ؛ محلول sodium hydroxide مائي (١؟ مل ؛ ٠0.8 جزيئي (dso 7 ٠ ماء ¥V)
مل) 5 tetrabutylammonium bromide )9,£ جم » 015 مول) في AYO) toluene مل) في
درجة حرارة من =O 10 درجة مئوية لمدة حوالي £0 دقيقة . يتم إزالة الطبقة المائية ثم غسل © الطبقة العضوية مرتين بالماء ٠٠١( مل كل مرة) . يتم بعدها تجفيف محلول toluene الناتج
بواسطة التطير azeotropic للمذيب Y10) مل) تحت ضغط من خفض Ny) درجة مئوية ؛
. toluene يعطي محلول جاف من المركب المذكور بالعنوان La مليبار ٠
طريقة ج :
يتم تبريد محلول من ١ 47,49/( 3-chloropropanol جم « )1,0 مول) في
(Je VY ov) dichloromethane ٠ حتى درجة حرارة - Ye مثوية . في وعاء ثاني يتم تبريد
٠ ) dichloromethane مل) methyl indole-3-carboxylate ٠ ) 6 ؟ ٠,١7 can مول)و
AE,0Y) 1 4-diazabicyclo[2.2.2]octane جم ؛ ١,75 مول) حتى درجة صفر مئوية . يضاف
بعدها ٠١ ٠77( N-Chlorosuccinimide جم ¢ )1,0 مول) إلى الوعاء الثاني ثم يقلب لمدة ٠١
دقائق في درجة صفر مئوية . في نفس الوقت يتم إضافة (Je V+,07) methane sulfonic acid إلى الوعاء الأول . يضاف المحلول الذي بالوعاء الثاني إلى الوعاء الأول مع حفظ درجة
الحرارة أقل من صفر مئوية ؛ ثم تقليب الخليط الناتج لمدة ؟ ساعة أخرى في درجة حرارة من
- © إلى صفر مئوية . يتم إضافة 7٠١ محلول ١90( Sodium carbonate مل) ثم تقليب
الخليط لمدة “٠ دقيقة أخرى .
بعدها يتم فصل الطبقة العضوية وغسلها مرة واحدة باستخدام 7٠١8 محلول Sodium
1٠ ) carbonate ¥. مل) ومرة بالماء (JV VO) . تجفف الطبقة العضوية فوق anhydrous
00( toluene ب HS Al ضغط منخفض . يتم سحق Cat ترشح وتركز « sodium sulphate
Véov
مل) وتقليب الخليط في درجة صفر مئوية لمدة ساعة بعدها يتم ترشيح المادة الصلبة الناتجة ؛ غسلها ب toluene ثم تجفيفها في الفراغ لتعطضي methyl 2-(3-chloropropoxy)-indole-3- (aaa Y£0,0) carboxylate في صورة مادة صلبة بلورية بيضاء في 779 ناتج .
١ لاضع
Claims (1)
- عناصر الحمابة ١ ١ - عملية لتحضير 207266 53 أو ملح مقبول صيدليا من ذلك المصدر ¢ ¥ وتشتمل هذه العملية le تفاعل N-(1-" butyl-4-piperidyl)methylamine v باستخدام مركب الصيغة P(A) (A) 0 OR ¢ 0 \ و أ 2 حيث R عبارة عن alkyl . )= عملية وفقاً لعنصر ١ حيث تكون R عبارة عن methyl أو الإطاء . =F) عملية وفقاً لعنصر ١ ؛ حيث يتم catalysed Jia التفاعل بواسطة عامل حفاز ذو قاعدة من lithium aluminum ١ +؛- عملية وفقاً لعنصر 7 ؛ حيث يكون العامل الحفاز catalyst عبارة عن -trimethylaluminum Y لام ١: (A) مركب الصيغة —0 \ 0 OR \ 0 و. alkyl عبارة عن R سِِ حيث Methyl-3,4 dihydro-2H-[1,3]-oxazino[3,2-a]indole-10-carboxylate - \ : (B) مركب الصيغة 7 ١ CO,Me Y.ع 1 N : Cl B) Yéov
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9617188.9A GB9617188D0 (en) | 1996-08-16 | 1996-08-16 | Pharmaceuticals |
| GBGB9618968.3A GB9618968D0 (en) | 1996-09-11 | 1996-09-11 | Pharmaceuticals |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA97180430B1 true SA97180430B1 (ar) | 2006-10-29 |
Family
ID=26309880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA97180430A SA97180430B1 (ar) | 1996-08-16 | 1997-09-24 | عملية حديثة لتحضير مشتقات-4,3 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0922048B1 (ar) |
| JP (1) | JP3911297B2 (ar) |
| KR (1) | KR100494278B1 (ar) |
| CN (1) | CN1104435C (ar) |
| AR (1) | AR008297A1 (ar) |
| AT (1) | ATE197588T1 (ar) |
| AU (1) | AU717177B2 (ar) |
| BR (1) | BR9711189A (ar) |
| CA (1) | CA2263480C (ar) |
| CZ (1) | CZ290517B6 (ar) |
| DE (1) | DE69703554T2 (ar) |
| DK (1) | DK0922048T3 (ar) |
| ES (1) | ES2151743T3 (ar) |
| GR (1) | GR3034895T3 (ar) |
| HK (1) | HK1020731A1 (ar) |
| IL (1) | IL128499A (ar) |
| NO (1) | NO311574B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ334064A (ar) |
| PL (1) | PL185815B1 (ar) |
| PT (1) | PT922048E (ar) |
| SA (1) | SA97180430B1 (ar) |
| SI (1) | SI0922048T1 (ar) |
| TR (1) | TR199900321T2 (ar) |
| TW (1) | TW427990B (ar) |
| WO (1) | WO1998007728A1 (ar) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9815483D0 (en) * | 1998-07-16 | 1998-09-16 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9815481D0 (en) * | 1998-07-16 | 1998-09-16 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| US20020091271A1 (en) * | 1998-07-16 | 2002-07-11 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of an indole derivative |
| US6277456B1 (en) * | 1999-09-24 | 2001-08-21 | Brady Worldwide, Inc. | Labeling media and method of making |
| AU782863C (en) * | 2000-08-07 | 2006-08-31 | Glaxo Group Limited | The use of 5HT4 receptor antagonists in the prophylaxis or treatment of certain cardiovascular conditions |
| AU782870C (en) * | 2000-08-07 | 2007-03-15 | Glaxo Group Limited | The use of 5HT4 receptor antagonists in the prophylaxis or treatment of certain cardiovascular conditions |
| CA2418904A1 (en) * | 2000-08-07 | 2002-02-14 | Laboratoire Glaxosmithkline S.A.S. | Use of 5ht4 receptor antagonists in the manufacture of a medicament for the prophylaxis or treatment of atrial fibrillation |
| GB0211230D0 (en) | 2002-05-16 | 2002-06-26 | Medinnova Sf | Treatment of heart failure |
| ITMI20030287A1 (it) | 2003-02-18 | 2004-08-19 | Acraf | Indazolammidi dotate di attivita' analgesica metodo, per |
| ITMI20030972A1 (it) | 2003-05-15 | 2004-11-16 | Acraf | Indazolo dotato di attivita' analgesica, metodo per prepararlo e composizione farmaceutica che lo comprende. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP401A (en) * | 1992-03-12 | 1995-08-29 | Smithkline Beecham Plc | Condensed indole derivatives as 5H4-receptor antagonists. |
-
1997
- 1997-08-11 ES ES97940076T patent/ES2151743T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 PT PT97940076T patent/PT922048E/pt unknown
- 1997-08-11 CZ CZ1999516A patent/CZ290517B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 DE DE69703554T patent/DE69703554T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 CN CN97198712A patent/CN1104435C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-11 TR TR1999/00321T patent/TR199900321T2/xx unknown
- 1997-08-11 PL PL97331647A patent/PL185815B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 WO PCT/EP1997/004413 patent/WO1998007728A1/en active IP Right Grant
- 1997-08-11 JP JP51036098A patent/JP3911297B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-11 NZ NZ334064A patent/NZ334064A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 KR KR10-1999-7001282A patent/KR100494278B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 CA CA002263480A patent/CA2263480C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-11 DK DK97940076T patent/DK0922048T3/da active
- 1997-08-11 SI SI9730095T patent/SI0922048T1/xx unknown
- 1997-08-11 BR BRPI9711189-9A patent/BR9711189A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 AU AU42048/97A patent/AU717177B2/en not_active Ceased
- 1997-08-11 AT AT97940076T patent/ATE197588T1/de active
- 1997-08-11 IL IL12849997A patent/IL128499A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 EP EP97940076A patent/EP0922048B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-14 AR ARP970103704A patent/AR008297A1/es active IP Right Grant
- 1997-08-15 TW TW086111731A patent/TW427990B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-09-24 SA SA97180430A patent/SA97180430B1/ar unknown
-
1999
- 1999-02-15 NO NO19990697A patent/NO311574B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-12-16 HK HK99105933A patent/HK1020731A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-22 GR GR20000402584T patent/GR3034895T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105037259A (zh) | 吡喃酮和吡啶酮衍生物的制备方法 | |
| NO301369B1 (no) | 1-aminoetylindolderivater | |
| UA63009C2 (en) | Substituted indolinones and medicaments based thereon | |
| SA97180430B1 (ar) | عملية حديثة لتحضير مشتقات-4,3 | |
| CN114292231B (zh) | 一种2-甲基-8-取代基-喹啉及其制备方法 | |
| US6583294B2 (en) | Process for the preparation of an indole derivative | |
| JP4511484B2 (ja) | インドール誘導体の製造方法 | |
| EP1097136B1 (en) | Process for the preparation of an indole derivative | |
| US6100397A (en) | Process for the preparation of N-[(1-n butyl-4-piperidyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a] indole-10-carboxamide and salts and intermediates in the process | |
| AU725210B2 (en) | Preparation of 1-butyl-4-piperidinylmethylamine | |
| IL143230A (en) | Methyl - 2 (-3-chloropropoxy) - indole - 3 carboxylate and its use in the process to form methyl 3 - 4 - dihydro - 2H - [3,1] oxazino [3, 2 - [a indole-10 - carboxylate | |
| CA2884676A1 (en) | Processes for the preparation of 3-alkyl indoles |