PL185815B1

PL185815B1 - Sposób wytwarzania N-[(1-n-butylo-4-piperydylo)-meSposób wytwarzania N-[(1-n-butylo-4-piperydylo)-metylo]-3,4-dihydro-2H-[1,3] oksazyno [3,2-a] indolotylo]-3,4-dihydro-2H-[1,3] oksazyno [3,2-a] indolo-10-karboksyamidu i jego soli oraz związki pośredn-10-karboksyamidu i jego soli oraz związki pośrednieie

Info

Publication number: PL185815B1
Application number: PL97331647A
Authority: PL
Inventors: MichaelFedouloff Michael Fedouloff; Gillian E.Smith Gillian E. Smith; David W.Guest David W. Guest; John B.Strachan John B. Strachan
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1996-08-16
Filing date: 1997-08-11
Publication date: 2003-08-29
Also published as: EP0922048A1; NO990697L; IL128499A0; CN1104435C; SI0922048T1; GR3034895T3; DK0922048T3; DE69703554D1; HK1020731A1; AU4204897A; CA2263480A1; CZ51699A3; CA2263480C; EP0922048B1; NO990697D0; WO1998007728A1; PL331647A1; TR199900321T2; ES2151743T3; PT922048E

Abstract

1 . Sposób wytwarzania N-[( 1 -n-butylo-4-piperydylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[ 1,3]oksazyno[3,2-a]indolo-1 0-karboksy- amidu lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli, znamienny tym, ze N-(l-n-butylo-4-piperydylo)metyloamine pod- daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze (A); w którym R oznacza alkil. 5. Zwiazek o wzorze (A) w którym R oznacza alkil. 7. Zwiazek o wzorze (B); PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania związku posiadającego działanie farmakologiczne.

Publikacja WO 93/18036 (SmithKline Beecham pic) opisuje związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie akceptowalne sole wykazujące działanie antagonisty receptora 5-HT₄. Związki określone są wzorem (I);

w którym

X oznacza O, S, SO, SO₂, CH₂, CH lub NR, gdzie R oznacza atom wodoru lub grupę C].₆alkilową;

A oznacza nasycony lub nienasycony polimetylenowy łańcuch zawierający od 2 do 4 atomów węgla;

Rj oraz R₂ oznaczająatom wodoru lub grupę Cj.₆alkilową;

R₃ oznacza atom wodoru, chlorowiec, grupę C^alkilową, aminową, nitrową lub C] ^alkilową;

R₄ oznacza atom wodoru, chlorowiec, grupę C^alkilową lub C].₆alkoksylową;

Y oznacza O lub NH;

Z oznacza grupę o wzorze (a), (b) lub (c);

(CH₂)_q ''R₅ wzór (a)

wzór (b) ^R_e XCH₂V — N© · w których:

n¹ oznacza liczbę 1, 2, 3 lub 4;

n² oznacza liczbę 0, 1, 2, 3 lub 4;

n³ oznacza liczbę 2, 3, 4 lub 5;

q oznacza liczbę 0, 1, 2 lub 3;

wzór (c)

185 815 p oznacza liczbę 0, 1 lub 2;

m oznacza liczbę 0, 1 lub 2;

R⁵ oznacza atom wodoru, grupę C].₁₂alkilową, aryloalkilową lub

R⁵ oznacza grupę (CH₂)_z-R₁₀, gdzie z oznacza liczbę 2 lub 3;

R,_o jest wybrany z grupy obejmującej grupę cyjanową hydroksylową C₍.₆alkoksylową fenoksylową C(O) C^alkilową COC_?H₅, -CONR_HR₁₂, -NR_HCOR₁₂, -SO₂ŃR_hR_i2, oraz -NR_irSO₂R₁₂ gdzie R_n oraz R₁₂ oznaczająatom wodoru lub grupę C ^alkilową; oraz

R⁶, R⁷ oraz R⁸ niezależnie oznaczająatom wodoru lub grupę C,.₆alkilową

R⁹ oznacza atom wodoru lub grupę C^alkilową

Publikacja opisuje także związki o wzorze (I), w którym wiązanie kowalencyjne CO-Y, jest zastąpione przez biosteryczną grupę heterocykliczną wykazujące działanie antagonisty receptora 5-HT₄.

Alkil lub alkil z wyżej opisanych grup obejmuje prosty, rozgałęziony lub cykliczny alkil zawierający 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ,10, 11 lub 12 węgli. Grupy C_Malkilowe obejmują metyl, etyl, n- oraz izo-propyl, sec- oraz tert-butyl. Alkil cykliczny obejmuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl oraz cyklooktyl.

Farmaceutycznie akceptowalne sole związków o wzorze (I) obejmują addycyjne sole kwasowe utworzone z typowymi kwasami takimi jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, borowy, fosforowy, siarkowy, oraz z kwasami organicznymi takimi jak kwas octowy, winowy, maleinowy, cytrynowy, bursztynowy, benzoesowy, askorbinowy, metanosulfonowy, a-keto-glutarowy, α-glicerofosforowy, oraz glukozo-1-fosforowy.

Farmaceutycznie akceptowalne sole obejmują także czwartorzędowe pochodne związków o wzorze (I), takie jak związki czwartorzędowane przez związki o wzorze R_x-T, w którym R* oznacza grupę C^alkilową fenylo-C^alkilową lub C₅.₇-cykloalkilową oraz oznacza rodnik odpowiadający anionowi kwasu. Przykłady R_x obejmują metyl, etyl, n- oraz izo-propyl, benzyl oraz fenetyl. Odpowiednie przykłady T obejmują halogenki takie jak chlorek, bromek oraz jodek.

Farmaceutycznie akceptowalne sole obejmują także sole wewnętrzne takie jak N-tlenki.

Związki o wzorze (I), ich farmaceutyczne akceptowalne sole, (włącznie czwartorzędowymi pochodnymi i N-tlenkami) mogą także tworzyć farmaceutycznie akceptowalne solwaty takie jak wodziany, które są także objęte, jeżeli związek o wzorze (I) lub jego sól odnosi się do nich.

Przykład 3 opisuje chlorowodorek związku o wzorze (I); w którym

A oznacza -CH₂-(CH₂)_r-CH₂-, gdzie r oznacza liczbę 1;

R, oraz R₂ oznaczają atomy wodoru;

R₃ oznacza atom wodoru;

R₄ oznacza atom wodoru;

Y oznacza NH; oraz

Z oznacza grupę o wzorze (a) oraz o wzorze (i);

Związek N-[(l-n-butylo-4-piperydylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[l,3]oksazyno[3,2-a]indolo-10-karboksyamid, SB 207266, (chlorowodorek tego związku jest oznaczony jako SB 207266-A), został przebadany przez SmithKline Beecham pici uznany jako aktywny składnik leku przydatnego w leczeniu zespołu nadwrażliwości jelita grubego.

Przykład 3 publikacji WO 93/18036 opisuje sposób wytwarzania SB 207266-A ze związku N-[(l-n-butylo-4-piperydylo)-metylo]indolo-3-karboksyamidu (tzn. ze związku odpowiadającemu związkowi SB 207266, bez reszty oksazynowej), poprzez reakcję z imidem N-chlorobursztynowym i 3-bromo-l-propanolem, następnie poprzez działanie węglanem sodu. Związek N-[(l-n-butylo-4-piperydylo)metylo]indolo-3-karboksyamid wytwarza się

185 815 poprzez sprzężenie N-(l-n-butylo-4-piperydylo)metyloaminy z kwasem indolo-3 -karboksylowym.

Obecnie wynaleziono nowy sposób otrzymania SB 207266-A, który pozwala na zastosowanie związku pośredniego w postaci N-(l-n-butylo-4-piperydylo)metyloaminy w późniejszym etapie procesu, co przynosi wzrost wydajności SB 207266-A w stosunku do użytego związku pośredniego, który jest stosunkowo drogi.

Przedmiotem wynalazku jest więc nowy sposób wytwarzania związku określonego jako SB 207266 lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli, który obejmuje reakcję N-(l-n-butylo-4-piperydylo)metyloaminy ze związkiem o wzorze (A),

w którym R oznacza alkil taki jak metyl lub etyl.

Związek o wzorze (A), w którym R oznacza metyl, stanowi 3,4-dihydro-2H-[l,3]oksazyno[3,2-a]indolo-10-karboksylan metylu.

Warunki i reagenty dla tej reakcji są podobne do tych opisanych w literaturze. Na mieszaninę aminy i estru w odpowiednim rozpuszczalniku (np. toluenie) działa się roztworem trójmetyloglinu w toluenie lub heksanie w temperaturze otoczenia. Otrzymany roztwór ogrzewa się, korzystnie w warunkach zwrotnicy chłodnej (112°C) przez około 4 godziny aż do całkowitego zakończenia reakcji. Mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury około 70°C i szybko oziębia ostrożnie dodając wodny roztwór wodorotlenku sodu. Warstwę wodną oddziela się i mieszaninę przemywa jeszcze raz zasadą i dwukrotnie wodą, u-trzymując temperaturę około 70°C. Produkt wyodrębnia się jak opisano w załączonym Przykładzie.

Alternatywnie, katalizatory obejmują także NaH₂Et₂Al, który stosuje się w podobny sposób jak AlMe₃.

Odpowiednim katalizatorem jest również BuLi (butylolit), ale należy go użyć w niższej temperaturze i wymaga stosowania dwóch ekwiwalentów zasady oraz dwóch ekwiwalentów aminy.

Mechanizm reakcji i rolę jaką pełni katalizator oparty na glinie lub licie przedstawiono w niżej wymienionych załącznikach;

Zastosowanie AlMe₃; Anwer Basha, Michael Lipton oraz Steven M. Weinreb, Tetrahedron Letters, 48, 4171, 1977.

Zastosowanie NaH₂Et₂al.; Tae Bo Sim oraz Nung Min Yoon, Synlett., 1994, 827.

Zastosowanie BuLi; Kim-Wenn Yang, Joseph, G.Cannon oraz John G. Rosę, Tetrahedron Letters, 21, 1791, 1970.

Związek oksazynoindolu o wzorze (A) otrzymuje się poprzez reakcję odpowiedniego indolu z imidem kwasu N-chloro-bursztynowego oraz 3-chlorowcopropanolem takim jak 3-chloro-propanol lub 3-bromopropanol, a następnie poprzez otrzymany związek pośredni o wzorze (B) poddaje się reakcji cyklizacji działając zasadą w odpowiednim rozpuszczalniku.

185 815

Odpowiednimi rozpuszczalnikami do cyklizacji są aceton i toluen, a odpowiednimi zasadami węglan potasu, wodny roztwór wodorotlenku sodu.

Zastosowanie wodnego roztworu wodorotlenku sodu, nawet w temperaturze 80°C, nie powoduje jakiejś znaczącej hydrolizy estru.

W przypadku stosowania układu toluen/wodny roztwór wodorotlenku sodu, można dodać katalizator przeniesienia fazowego (np. bromek tetrabutyloamoniowy), przyspieszając w ten sposób reakcję i umożliwiając prowadzenie jej w niższej temperaturze.

Związek pośredni (B), który może być stosowany albo w postaci surowego oleju albo w postaci wyodrębnionego białego krystalicznego produktu, poddaje się reakcji cyklizacji o-trzymując z ilościową wydajnością związek (A), w odpowiednim rozpuszczalniku (np. toluenie), który następnie sprzęga się z aminą.

Związki o wzorze (A) i (B) są nowe i stanowią również aspekt tego wynalazku.

Wynalazek jest ilustrowany przykładem oraz przepisem, które przedstawiają sposoby wytwarzania tytułowych związków oraz pośrednich o wzorze (A).

Przykład

i) Sposób wytwarzania N-[(l-butylo-4-piperydynylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[l,3]oksazyno[3,2-a]indolo-lO-karboksy-amidu [SB-207266]

Metoda A

Toluen (85 L) osusza się azeotropowo w reaktorze przedmuchiwanym argonem, ochładza do temperatury 10°C i dodaje roztwór trójmetyloglinu w toluenie (18,57 kg, 16,7% wag./-wag., 43 mole). Następnie w temperaturze od 20 do 40°C dodaje się roztwór 1-n-butylo-4-piperydynylometyloaminy (7,39 kg, 99,4% czystości, 42,7 mola) w toluenie (22 1) przez 43 minuty. Dodaje się wjednej porcji 3,4-dihydro-2H-[l,3]-oksazyno[3,2]indolo-10-karboksylan metylu (9,65 kg. 98,9% czystości, 41,3 mola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 112°C przez 4 godziny i 10 minut, czas całkowitego zakończenia reakcji określono za pomocą analizy HPLC. 10% roztwór wodorotlenku sodu (52,2 1), przygotowany z 32% wag/wag roztworu wodorotlenku sodu (24 1) i wody (80 1) dodaje się ostrożnie przez 16 minut w temperaturze od 60 do 70°C. Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się do temperatury od 60 do 70°C i oddziela fazę wodną. Fazę toluenową przemywa się 10% roztworem wodorotlenku sodu (52,2 1) a następnie dwukrotnie wodą (29 1) do każdego przemywania). Warstwę toluenową ochładza się i rozcieńcza frakcją heksanu (133 1) do wytworzenia krystalicznego produktu. Po ochłodzeniu do temperatury około 2°C przez całą noc produkt zbiera się poprzez filtrację, przemywa na filtrze heksanem (21 1) i suszy w próżni przez całą noc w temperaturze 40°C, otrzymuje się SB-207266 serii 207266-HP8 (12,26 kg, 94,5% czystości, 75,9%).

Metoda B

Roztwór 1,6 M butylolitu w heksanie (1,4 ml) dodaje się do toluenu (2 ml) w temperaturze 10°C. Dodaje się roztwór l-n-butylo-4-piperydynylometyloaminy (0,38 g) w toluenie (3 ml) i mieszaninę miesza przez 5 minut. Dodaje się roztwór 3,4-di-hydro-2H-[l,3]-oksazyno[3,2]indolo-10-karboksylan metylu (0,23 g) w ciepłym toluenie (5 ml) i mieszaninę miesza przez 5 minut w temperaturze -10°C. Następnie mieszaninę rozcieńcza się acetonitryl:woda do objętości 1000 ml. Stosowna próba roztworu wykazała zawartość 343 mg SB-207266 (93% wydajności).

Metoda C

Mieszaninę stanowiącą 2-(3-chloropropoksy)-indolo-3-karboksylan metylu (100 g, 0,37 mola), wodny roztwór wodorotlenku sodu (38 ml, 10,8 M, 0,41 mola), wodę (38 ml) oraz bromek tetrabutyloamoniowy (6,0g, 0,019 mola) w toluenie (1000 ml) miesza się w temperaturze od 50 do 60°C przez około 1 godzinę. Dodaje się wodę (120 ml) a następnie warstwę wodną usuwa. Fazę organiczną przemywa się wodą (120 ml) i osusza poprzez azeotropową destylację toluenu (250 ml), otrzymuje się bezwodny roztwór 3,4-dihydro-2H-[l,3]-oksazyno[3,2]indolo-10-karboksylan metylu w toluenie. Na ochłodzony do temperatury pokojowej roztwór działa się roztworem l-butylo-4-piperydynylometyloaminy (66,8 g, 0,39 mola) w toluenie (200 ml), a następnie roztworem trójmetyloglinu w toluenie (196 ml, 2,0 M, 0,39 mola). Mieszaninę miesza się i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszanina reak

185 815 cyjna ochładza się gwałtownie poprzez ostrożne dodawanie wodnego roztworu wodorotlenku sodu (460 ml, 10% wąg./obj.) a następnie przemywa jednorazowo wodnym roztworem wodorotlenku sodu (460 ml, 10% wag./obj.) i dwukrotnie wodą (275 ml za każdym razem), utrzymując temperaturę około 70°C. Dodaje się toluen (200 ml) i otrzymany roztwór osusza poprzez azeotropową destylację toluenu (200 ml) w temperaturze około 55°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodaje się heksan (1400 ml) i otrzymaną zawiesinę ochładza do temperatury około 0-5°C przez około 1 godzinę. Powstały osad wyodrębnia się za pomocą filtracji i suszy pod próżnią otrzymując N-[(l-butylo-4-piperydynylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[l,3]oksazyno[3,2-a]indolo-10-karboksyamid w postaci białego krystalicznego produktu (114,7 g, 83%).

ii) Sposób wytwarzania chlorowodorku N-[(l-butylo-4-piperydynylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[l,3]oksazyno [3,2-a]indolo-10-karboksyamidu [SB-207266-A]

Metoda A

N-[(l-butylo-4-piperydynylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[l,3]oksazyno [3,2-a]indolo-10karboksyamid (SB-207266) (12,26 kg 94,5% czystości, 31,35 moli) rozpuszcza się w acetonie (70,5 1) w temperaturze 41°C. Dodaje się przez 8 minut bezwodny HC1 w propan-2-olu (8,98 1, 3,86 molamy, 34,7 moli), otrzymany poprzez rozpuszczenie gazowego HC1 (3,1 kg) w propan-2-olu (20 1), pozwalając aby temperatura wzrosła do 57°C. Mieszaninę następnie ochładza się do temperatury do 4°C i miesza przez 2-4 godziny. Wytrącony osad odsącza się, przemywa oziębionym acetonem (25 ml) i suszy pod ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze od 40 do 60°C przez 17 godzin, otrzymuje się surowy produkt w postaci białego ciała stałego (12,94 kg; 96,1%).

Surowy produkt (12,94 kg) rozpuszcza się w ciepłym etanolu (107 1) i przesączą przez celit, przemywa złoże filtracyjne ciepłym etanolem (181). Przesącz ogrzewa się do temperatury 75°C i dodaje ciepły przefiltrowany heksan (68 1). Mieszaninę ochładza się do temperatury 19°C przez około 4 godziny, następnie do temperatury 4°C i miesza przez całą noc w temperaturze 1°C. Stały produkt barwy białej odsącza się, przemywa mieszaniną 1:1 oziębiony etanol/heksan (17 1) i suszy pod próżnią w temperaturze 50°C przez 23 godziny, otrzymując produkt SB-207266-A (12,36 kg, 96,2% z SB-207266). Otrzymany produkt miele się w młynie Apex Comminuting o powierzchni oczek 0,125 cala x 0,125 cala ze średnią prędkością i z uprzednim młotkowaniem. Otrzymuje się 12,3 kg (95,8% w przeliczeniu na SB-207266) produktu końcowego w postaci jednolitego białego proszku.

Metoda B

N-[(l -butylo-4-piperydynylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[ 1,3]oksazyno[3,2-a]indolo-10-karboksyamid (SB-207266) (100 g, 0,27 mola) rozpuszcza się w etanolu (870 ml) i wytworzony roztwór przesącza w celu usunięcia cząstek stałych. Dodaje się bezwodny roztwór HC1 w etanolu (83 ml, 3,6 M, 0,30 mola), który powoduje wytrącenie osadu. Zawiesinę ogrzewa się do ponownego rozpuszczenia osadu i dodaje się heksan (550 ml). Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę oziębia się do temperatury 0 - 5°C i miesza w tej temperaturze przez około 2 godziny. Stały produkt wyodrębnia się poprzez filtracje i suszy pod próżnią w temperaturze około 40°C. Otrzymany produkt jest chlorowodorkiem N-[(l-butylo-4-piperydynylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[l,3]oksazyno[3,2-a]indolo-10-karboksyamidu, (102, 8g), wydajność 94%.

Przepis

Sposób wytwarzania 3,4-dihydro-2H-[l,3]-oksazyno[3,2]-indolo-10-karboksylanu metylu

Metoda A

Roztwór 3-chloropropanolu (14,74 kg, 98,4% czystości, 153,4 mola) wdwuchlorometanie (67 1) oziębia się do temperatury -17°C. W drugim naczyniu umieszcza się dwuchlorometan (68 1), indolo-3-karboksylan metylu (13,5 kg, 99,8% czystości, 76,9 mola) oraz l,4-dwuazobicyklo[2.2.2]oktan (4,75 kg, zakładane 100% czystości, 42,3 mola) i oziębia do temperatury 0°C. Do drugiego naczynia dodaje się imid kwasu N-chlorobursztynowego (11,3 kg, 99,5% czystości, 84,2 mola) miesza w temperaturze 0°C przez 10 minut. W międzyczasie dodaje się do pierwszego naczynia kwas metanosulfonowy (0,59 1, 99,7% czystości, 6,14 mola). Roztwór z drugiego naczynia dodaje się do pierwszego naczynia przez 49 minut

185 815 i otrzymaną mieszaninę miesza przez kolejne 31 minut w temperaturze od -15 do 3°C. Dodaje się następnie 10% roztwór węglanu sodu (147 1), sporządzony z węglanu sodu (42,2 kg, 298 moli) i wody (422 1), i miesza przez 14 minut. Fazę organiczną oddziela się i przemywa dwukrotnie 10% roztworem węglanu sodu (147 1 każdorazowo). Fazę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodu, przesączą i zatężą pod zmniejszonym ciśnieniem poniżej temperatury 30°C. Koncentrat rozpuszcza się w acetonie (101 1) w temperaturze około 18°C i dodaje węglan potasu (14,9 kg). Mieszaninę miesza się w temperaturze od 18 do 28°C przez 18 godzin. Analiza mieszaniny reakcyjnej pokazuje całkowite zakończenie reakcji. Sól nieorganiczną odsącza się, przesącz zatężą pod zmniejszonym ciśnieniem poniżej temperatury 30°C i pozostałość rozpuszcza w dwuchlorometanie (101 1). Roztwór dwuchlorometanu przemywa się dwukrotnie 5% roztworem kwaśnego węglanu sodu (85 1 każdorazowo), sporządzonym z kwaśnego węglanu sodu (8,3 kg) oraz wody (167 1, i suszy bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, temperatura około 95°C, rozcieńcza toluenem (12 1). Roztwór oziębia się wywołując krystalizację produktu, proces oziębiania kontynuuje się przez całą noc do temperatury około 0°C. Otrzymany produkt odsącza się, przemywa na filtrze oziębionym toluenem (0°Ć) (7 1) i suszy pod próżnią w temperaturze 30°C przez 21 godzin, otrzymując związek tytułowy (9,654 kg, 98% czystości, 53,7%).

Metoda B

Roztwór 3-chloropropąnolu (142,47 g, 1,51 mola) w dwuchlorometanie (1200 ml) oziębia się do temperatury -20°C. W drugim naczyniu umieszcza się dwuchlorometan (1300 ml), indolo-3-karboksylan metylu (240,0 g, 1,37 mola) oraz 1,4-dwu azobicyklo[2.2.2]oktan (84,52 kg, 0,75 mola) i oziębia do temperatury 0°C. Do drugiego naczynia dodaje się imid kwasu N-chlorobursztynowęgo (201,22 g, 1,51 mola) miesza w temperaturze 0°C przez 10 minut. W międzyczasie dodaje się do pierwszego naczynia kwas metanosulfonowy (10,56). Roztwór z drugiego naczynia dodaje się do pierwszego naczynia utrzymując temperaturę poniżej 0°C, i otrzymaną mieszaninę miesza przez 2,5 godziny w temperaturze od -5 do 0°C. Dodaje się następnie 10% roztwór węglanu sodu (2500 ml) i miesza. Fazę organiczną oddziela się i przemywa dwukrotnie 10% roztworem węglanu sodu (2500 ml każdorazowo). Fazę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodu, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Koncentrat rozciera się z octanem etylu (120 ml) i mieszaninę miesza w temperaturze około 0°C przez około 1 godzinę. Otrzymany produkt stały odsącza się, przemywa małą ilością octanu etylu i suszy pod próżnią otrzymując 2-(3-chloropropoksy)-indolo-3-karboksylan metylu (202,5 g) w postaci produktu krystalicznego z wydajnością 55%.

Mieszaninę składającą się z 2-(3-chloropropoksy)-indolo-3-karboksylanu metylu (81,5 g, 0,304 mola), wodnego roztworu wodorotlenku sodu (31 ml, 10,8 M. 0,335 mola), wody (31 ml), bromku tetrabutyloamoniowego (4,9 g, 0,015 mola) oraz toluenu (815 ml) miesza się w temperaturze od 50 do 60°C przez 45 minut. Fazę wodną odrzuca się a fazę organiczną przemywa dwukrotnie wodą (100 ml każdorazowo). Otrzymany roztwór toluenowy osusza się poprzez azeotropową destylację rozpuszczalnika (265 ml) w temperaturze około 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem (160 mbar), otrzymując bezwodny roztwór związku tytułowego w toluenie.

Metoda C

Roztwór 3-chloropropanolu (142,47 g, 1,51 mola) w dwuchlorometanie (1200 ml) oziębia się do temperatury -20°C. W drugim naczyniu umieszcza się dwuchlorometan (1300 ml), indolo-3-karboksylan metylu (240,0 g, 1,37 mola) oraz l,4-dwu-azobicyklo[2.2.2]oktan (84,52 kg, 0,75 mola) i oziębia do temperatury 0°C. Do drugiego naczynia dodaje się imid kwasu N-chlorobursztynowego (201,22 g, 1,51 mola) miesza w temperaturze 0°C przez 10 minut. W międzyczasie dodaje się do pierwszego naczynia kwas metanosulfonowy (10,56 ml). Roztwór z drugiego naczynia dodaje się do pierwszego naczynia utrzymując temperaturę poniżej 0°C, i otrzymaną mieszaninę miesza przez 2,5 godziny w temperaturze od -5 do 0°C. Dodaje się następnie 10% roztwór węglanu sodu (1250 ml) i miesza przez około 30 minut. Fazę organiczną oddziela się i przemywa jeszcze raz 10% roztwór węglanu sodu (1250 ml).

185 815 9

Fazę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodu, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Koncentrat rozciera się z toluenem (400 ml) i mieszaninę miesza w temperaturze około 0°C przez około 1 godzinę. Otrzymany produkt stały odsącza się, przemywa toluenem i suszy pod próżnią, otrzymując 2-(3-chloropropoksy)-indolo-3-karboksylan metylu (245,5 g) w postaci produktu krystalicznego z wydajnością 67%.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania N-[(l-n-butylo-4-piperydylo)metylo]-3,4-dihydro-2H-[l,3]oksazyno[3,2-a]indolo-10-karboksyamidu lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli, znamienny tym, że N-(l-n-butylo-4-piperydylo)metyloaminę poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (A);

w którym R oznacza alkil.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (A), w którym R oznacza metyl lub etyl.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że w reakcji stosuje się katalizator oparty na glinie lub licie.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się katalizator trójmetyloglinowy.
5. Związek o wzorze (A)

O

w którym R oznacza alkil.
6. 3,4-dihydro-2H-[l,3]oksazyno[3,2-a]indolo-10-karboksyamid metylu.
7. Związek o wzorze (B);

* * *

185 815