JP3748570B2 - 1―ブチル―4―ピペリジニルメチルアミンの製造 - Google Patents
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Description
WO93/03725、WO93/05038、WO93/08187、WO93/16072、WO93/18027、WO93/18036、WO94/07859、WO94/08965、WO94/08994、WO94/08995、WO94/08998、WO94/17071(スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・コーポレーション)には、5−HT4レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物が記載される。
WO93/18036、実施例3には、過敏性大腸症候群の治療のための医薬の活性成分としてスミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・コーポレーションにより開発された、N−[(1−nブチル−4−ピペリジル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキシアミド、SB207266(塩酸塩はSB207266−A)が記載される。
WO93/18036には、N−[(1−nブチル−4−ピペリジル)メチル]インドール−3−カルボキシアミド(すなわち、オキサジノ基を有さないSB207266に対応する化合物)からの、N−クロロスクシンイミドおよび3−ブロモ−1−プロパノールでの処理、ついで炭酸ナトリウムでの処理による、SB207266−Aの製造方法が記載される。N−[(1−nブチル−4−ピペリジル)メチル]インドール−3−カルボキシアミドは、1−ブチル−4−ピペリジニルメチルアミンをインドール−3−カルボン酸と結合することにより製造される。1−ブチル−4−ピペリジニルメチルアミンは、WO93/05038の記載例7およびWO93/18036の記載例1に記載されるように、イソニペコタミドおよび1−ブロモブタンから、エタノール中アルキル化し、イソニペコタミドのN−ブチル誘導体を得て、これを脱水して対応するニトリルとし、ついでエーテル中LiAlH4で還元することにより、3段階工程で製造される。
イソニペコタミドのN−ブチル誘導体を単離することなく二段階を行うことを可能とする共通の溶媒の使用を含む、1−ブチル−4−ピペリジニルメチルアミンを製造するための別法が今回見出された。
したがって、本発明は、1−ブチル−4−ピペリジニルメチルアミンの製造方法であって、
i)イソニペコタミドおよび1−ブロモブタンを反応させ、イソニペコタミドのN−ブチル誘導体を得て;ついで、
ii)LiAlH4で還元する
ことを含む方法であって、反応i)およびii)を溶媒としてトルエン中で行うことを特徴とし、該方法が単一溶媒を用い、エタノール、クロロホルムおよびTHFの使用を省くことを特徴とする製造方法を提供する。
従来の方法と比較して本方法の利点は:
1.THFは1−ブチル−4−ピペリジニルメチルアミンから分別蒸留によってのみ除去可能な安定剤(ジ−t−ブチルクレゾール)を含むのに対して、トルエンは、いずれの添加剤も含まない。
2.全体の工程が中間体のニトリルの製造/単離を必要とせず、それゆえ1段階短い。
3.該方法は、イソニペコタミドのN−ブチル誘導体の単離を必要としない。
4.該方法は、単一溶媒を用い、エタノール、クロロホルムおよびTHFの使用を省く。
である。
好ましくは、還元後の反応混合物を水酸化ナトリウム加温溶液で処理し、混合物を有機溶媒で抽出する。LiAlH4反応後の特別の抽出処理が溶媒の使用を減らし、かつ、固体アルミナ残渣上での生成物の損失を減少させる。
また、N−[(1−nブチル−4−ピペリジル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキシアミド(SB207266)またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、本明細書に記載の方法により1−ブチル−4−ピペリジニルメチルアミンを製造し、ついで適当なインドール3−カルボン酸誘導体と結合させ、その後、必要ならばインドールおよび/または置換基を変換し、N−[(1−nブチル−4−ピペリジル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキシアミドに環化することを含む方法も提供される。
以下の実施例は、本発明を説明する。
実施例1
4−ピペリジンカルボキシアミド(イソ−ニペコタミド)および炭酸カリウム(2当量)をトルエン中で撹拌し、1−ブロモブタン(1当量)で処理した。反応混合物を還流下2時間加熱した(107〜110℃)。80〜85℃に冷却後、混合物を温水、ついで炭酸カリウム温水溶液で洗浄した。得られた1−ブチル−イソ−ニペコタミドのトルエン溶液を、新たにトルエンを添加することにより反応容積を保ちながら、共沸蒸留により乾燥した。
トルエン溶液を窒素下0〜5℃に冷却した。LiAlH4・2THFのトルエン中溶液(1.0モル溶液;2.0当量)を、温度を<10℃に保ちながら1時間にわたり添加した。混合物を室温に加温し、ついで加熱して1時間還流した。0〜5℃に冷却後、32%w/wの水酸化ナトリウム溶液(1.5当量、wrt基質)を温度を<10℃に保ちながら1時間にわたり注意深く加えた。混合物を周囲温度で30分間撹拌し、沈澱をセライトを通して濾過し、ベッドをトルエンで完全に洗浄した。濾液を真空下蒸発させ、1−ブチル−4−ピペリジニルメチルアミンを〜13重量%のトルエンを含む淡黄色油として収率72%で得た(トルエン含量について調整後)。
実施例2
別法として、製造の最初の部分を以下のように行った:
4−ピペリジンカルボキシアミド(イソ−ニペコタミド)および5M炭酸カリウム水溶液(2当量)をトルエン中で撹拌し、1−ブロモブタン(1当量)で処理した。反応混合物を還流下2時間加熱した(107〜110℃)。70〜80℃に冷却後、混合物を温水、ついで炭酸カリウム温水溶液で洗浄した。得られた1−ブチル−イソ−ニペコタミドのトルエン溶液を、新たにトルエンを添加して反応容積を保ちながら、共沸蒸留により乾燥させた。
実施例3
3L容器を窒素でパージし、イソ−ニペコタミド(112.1g、0.87mol)および乾燥トルエン(785ml)を充填した。懸濁液を50℃に加温し、炭酸カリウム(248g、1.79mol)および臭化ブチル(119.8g、0.87mol)を一度に加えた。得られた混合物をDean−Stark条件下還流しながら3時間加熱し、ついで65℃に冷却し、水(875ml)を添加してクエンチした。水相を約80℃にて分離し、有機層をトルエン(200ml)の共沸蒸留により乾燥させた。新たにトルエン(200ml)を添加して一定容積を保った。
反応混合物を約5℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム・2THFのトルエン中溶液(500ml、3.5M、1.75mol)を滴下して処理した。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、ついで約55℃でさらに2時間撹拌した。ついで反応物を水酸化ナトリウム溶液(1200ml、10.8M)を注意深く加えてクエンチし、約70℃に加熱した。水相を分離し、トルエン(各洗浄300ml)で2回洗浄した。合した有機洗浄物を減圧下濃縮し、生成物1−ブチルー4−ピペリジニルメチルアミン(SB−211156)(127g)を淡黄色油として、真空蒸留により85%収率で、単離した(約20mmHgにて沸点106℃)。
Claims (6)
- i)4−ピペリジンカルボキシアミド(イソニペコタミド)および1−ブロモブタンを反応させ、4−ピペリジンカルボキシアミドのN−ブチル誘導体を得て;ついで、
ii)LiAlH4で還元する
ことを含む1−ブチル−4−ピペリジニルメチルアミンの製造方法であって、反応i)およびii)を溶媒としてトルエン中で行うことを特徴とし、該方法が エタノール、クロロホルムおよびTHFの溶媒としての使用を省くことを特徴とする方法。 - 4−ピペリジンカルボキシアミドのN−ブチル誘導体の単離を行わずに実施する請求項1記載の方法。
- 還元後の反応混合物を水酸化ナトリウム加温溶液で処理し、混合物を有機溶媒で抽出する請求項1または2記載の方法。
- 容器を窒素でパージし、4−ピペリジンカルボキシアミド(イソニペコタミド、0.87mol)および乾燥トルエン(785ml)を充填し;
得られた懸濁液を50℃に加温し、炭酸カリウム(1.79mol)および臭化ブチル(0.87mol)を一度に加え;
得られた混合物をDean−Stark条件下で還流しながら3時間加熱し、次いで65℃に冷却し、水(875ml)の添加によってクエンチし;
水層を約80℃で分離し;
有機層をトルエン(200ml)の共沸蒸留によって乾燥させ、新たにトルエン(200ml)を加えて一定の容積を維持し;
反応混合物を約5℃に冷却し、トルエン中における水素化アルミニウムリチウム・2THFの溶液(500ml、3.5M、1.75mol)で滴下処理し;
該混合物を周囲の温度で1時間、次いで約55℃でさらに2時間攪拌し;
次いで、水酸化ナトリウム溶液(1200ml、10.8M)を注意深く添加することによって該反応をクエンチし、約70℃に加熱し;
水層を分離し、トルエン(各洗浄300ml)で2回洗浄し;
合わせた有機層を減圧下で濃縮し;次いで
真空蒸留により、生成物1−ブチル−4−ピペリジニルメチルアミンを油状物として単離する請求項1記載の方法。 - N−[(1−nブチル−4−ピペリジル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキシアミド(SB207266)またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、請求項1〜4のいずれか1項記載の方法により1−ブチル−4−ピペリジニルメチルアミンを製造し、ついで適当なインドール3−カルボン酸誘導体と結合させ、その後、必要ならばインドールおよび/または置換基を変換し、N−[(1−nブチル−4−ピペリジル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキシアミドに環化することを含む方法。
- 請求項5記載の方法であって、
(i)1−ブチル−4−ピペリジニルメチルアミンを請求項1〜4のいずれか1項記載の方法によって製造し;次いで
(ii)1−ブチル−4−ピペリジニルメチルアミンをインドール−3−カルボン酸と結合させて、N−[(1− n ブチル−4−ピペリジル)メチル]インドール−3−カルボキシアミドを製造し;
(iii)N−[(1− n ブチル−4−ピペリジル)メチル]インドール−3−カルボキシアミドをN−クロロスクシンイミドおよび3−ブロモ−1−プロパノールと反応させ、次いで炭酸ナトリウムで処理する
ことを含む、N−[(1− n ブチル−4−ピペリジル)メチル]インドール−3−カルボキシアミドからN−[(1− n ブチル−4−ピペリジル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキシアミドの塩酸塩(SB207266−A)を製造する方法。
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