JP3294611B2 - ５−ｈｔ４レセプター・アンタゴニスト - Google Patents

５−ｈｔ４レセプター・アンタゴニスト

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JP3294611B2 JP50507193A JP50507193A JP3294611B2 JP 3294611 B2 JP3294611 B2 JP 3294611B2 JP 50507193 A JP50507193 A JP 50507193A JP 50507193 A JP50507193 A JP 50507193A JP 3294611 B2 JP3294611 B2 JP 3294611B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は胃腸障害、CNS障害および／または心臓血管
障害の治療における５−HT4レセプター・アンタゴニス
トとしての化合物の使用、および５−HT4レセプター・
アンタゴニスト活性を有するある種の新規化合物に関す
る。
ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー
（European Journal of Pharmacology）146（1988）,18
7−188およびナウニン−シュミーデベルグス・アーカイ
ブス・オブ・ファーマコロジー（Naunyn−Schmiedeber
g's Arch.Pharmacol.）（1989）340:403−410は、５−H
T4レセプターと称される、非伝統的な５−ヒドロキシト
リプタミンレセプターであって、さらに５−HT3レセプ
ター・アンタゴニストであるICS205−930がこのレセプ
ターで拮抗作用を示すと記載している。
いくつかの５−HT3レセプター・アンタゴニストは、
過敏性腸症候群のある態様の治療において有用なものと
して開示されている（EP−Ａ−189002（サンド・リミテ
ッド（Sandoz Limited））およびEP−Ａ−201165（ビー
チャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニ
ー（Beecham Group p.l.c.）参照）。
IBSの治療において有用である５−HT3レセプター相互
作用はこの疾患の感覚態様の内臓痛および異常知覚に付
随する作用であるか、またはそれらの作用はいくつかの
５−HT3レセプター・アンタゴニストがボランティアに
て便秘症状を引き起こす能力に関する。
いくつかの５−HT3レセプター・アンタゴニストは上
部腸運動性に付随する胃腸障害の治療において有用なも
のとして開示されている［EP−Ａ−226266（グラッソ・
グループ・リミテッド（Glaxo Group Ltd.）およびEP−
Ａ−189002（サンド・リミテッド（Sandoz Limited））
参照］。５−HT3レセプター・アンタゴニストはまたオ
ンダンセトロン（ondansetron）、グラニセトロン（gra
nisetron）およびトロピセトロン（tropisetron）のよ
うな周知の制吐薬である（ドラッグズ・オブ・ザ・フュ
ーチャー（Drugs of the Future）1989,14（９）p.875
−エフ・ディ・キングおよびジー・ジェイ・サンガー
（F.D.KingおよびG.J.Sanger）参照）。
PCT/GB91/00650（スミスクライン・アンド・フレンチ
・ラボラトリース・リミテッド（SmithKline and Frenc
h Laboratories Limited）は心房性不整脈および発作の
治療における心臓性５−HT4レセプター・アンタゴニス
トの使用を記載している。
EP−Ａ−36269（ビーチャム・グループ・パブリック
・リミテッド・カンパニー（Beecham Group p.l.c.））
は胃腸運動性障害の治療において有用な一群の化合物を
記載している。
WO92/10494（ビーチャム・グループ・パブリック・リ
ミテッド・カンパニー（Beecham Group p.l.c.））はア
ルキレンジオキシにより2,3−二置換された安息香酸核
に由来する５−HT3レセプター・アンタゴニストを記載
する。
今回、本明細書中に開示されている一般式で包含され
るある種の化合物および関連化合物が５−HT4レセプタ
ー・アンタゴニスト特性を有し、かくしてIBSまたは心
房性不整脈および発作の治療において有用であることが
判明した。
本発明の化合物はまた、不安および／または片頭痛の
ようなCNS障害の治療において、上部腸運動性障害の治
療において、および制吐薬としての用途を有する。
本明細書中で用いる「治療」なる語は、適宜、予防的
治療を包含する。
したがって、本発明は、５−HT4レセプター・アンタ
ゴニストとして用いるための医薬の製造において、式
（Ｉ）： ［式中、X1−（CH2）ｘ−X2は５〜７員環を形成し、 ここで、 X1はＯまたはS; X2はＯ、Ｓ、NRまたはNRCO（ここで、Ｒは水素または
C1-6アルキルである）； ｘは１、２または3; R1は水素、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、ヒドロキシ
またはC1-6アルコキシ； R2は水素、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ニ
トロ、アミノまたはC1-6アルキルチオ； R3は水素、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまた
はアミノ； R4およびR5は、独立して、水素またはC1-6アルキル； ＹはＯまたはNH; Ｚは下位式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）： （式中、−（CH2）n 1は、炭素または窒素で結合してお
り、n1は１、２、３または４、n2は１または２、n3は
２、３、４または５であり、ｑは０、１、２または３、
ｐは０、１または２、ｍは０、１または２であり、Raは
水素またはC1-12アルキルあるいはアラルキルのような
脂肪親和性基であり、R6、R7およびR8は、独立して、水
素またはC1-6アルキルであり、R9は水素またはC1-10ア
ルキルを意味する） で示される基を意味する］ で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩また
はCO−Ｙ結合が複素環バイオアイソスターにより置換さ
れている式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
アルキル基またはアルキル含有基の例は、適宜、C1、
C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11またはC12
の分枝状、直鎖状または環状アルキルを包含する。C1-4
アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−およびiso−プロ
ピル、ｎ−、iso−、sec−およびtert−ブチルを包含す
る。環状アルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよ
びシクロオクチルを包含する。
アリールは、ハロ、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキ
シから選択される１またはそれ以上の置換基によって所
望により置換されていてもよいフェニルおよびナフチル
を包含する。Raのアラルキルについての適当な基はベン
ジルである。
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含
する。好ましくはクロロである。
式（Ｉ）中、Ｙを含むアミドまたはエステル結合につ
いての適当なバイオアイソターは、式（ｄ）： ［式中、点線環は、５員環中、いずれかの位置で１また
は２個の二重結合を示し、Ｈ、ＪおよびＩは、独立して
酸素、硫黄、窒素または炭素を示す（ただし、Ｈ、Ｊお
よびＩのうち少なくとも１つは炭素以外である）、Ｕは
窒素または炭素を意味する］ で示されるものである。
式（ｄ）の適当な例は、オキサジアゾール基のような
EP−Ａ−328200（メルク・シャープ・アンド・ドーム・
リミテッド（Merck Sharp ＆ Dohme Ltd.）のＸ、Ｙお
よびＺについて記載されているのと同じである。
X1−（CH2）ｘ−X2基の適当な例は、Ｏ−（CH2）２−
Ｏ、Ｏ−（CH2）３−Ｏ、Ｏ−CH2−Ｏ、Ｏ−（CH2）２
−NR4、Ｏ−（CH2）２−ＳまたはＯ−CH2−CONR4を包含
する。ここで、そのメチレン連結基はいずれも、所望に
よりメチルのようなC1-6アルキル基によりモノ−または
ジ−置換されていてもよい。好ましくは、X1−（CH2）
２−X2はＯ−（CH2）２−Ｏである。
R1は、好ましくは、水素またはアミノである。
R2は、好ましくは、水素またはハロである。
R3は、好ましくは、水素またはハロである。
R4およびR5は、多くの場合、水素である。R4/R5がC
1-6アルキルである場合、それは、たいてい、メチルで
ある。特に、R4およびR5は、X1およびX2含有の二置換基
がＯ−Ｃ（CH3）２−Ｏであるようなメチルである。
Ｙは、好ましくはＯである。
Ｚが下位式（ａ）で示されるものである場合、アザサ
イクル（azacycle）が窒素原子で結合していると、n1は
好ましくは２、３または４であり、アザサイクルがｑが
２である時の４−位のような炭素原子で結合している
と、n1は好ましくは１である。
Ｚが下位式（ｂ）で示されるものである場合、n2は、
好ましくは、エステルまたはアミド結合との間の炭素原
子の数が炭素原子２〜４個である程度の数である。
ｐおよびｍについての適当な数は、ｐ＝ｍ＝1;p＝
０、ｍ＝1;p＝１、ｍ＝２を包含する。
Ｚが下位式（ｃ）で示されるものである場合、n3は、
好ましくは２、３または４である。
R8およびR9は、好ましくは、共にアルキルであり、特
にR8およびR9の一方はC4またはそれより大きなアルキル
である。
特に有用なＺの個々の基は以下のとおりである： 本発明はまた、特に側鎖（ｉ）、（ii）、（iii）、
（iv）、（ｖ）または（vi）を有する式（Ｉ）の、およ
びその範囲内にある新規化合物を提供するものである。
有用なＺの他の基は、実施例にて記載されており、特
に式（ｉ）または（ii）の側鎖がアルキルまたは所望に
より置換されていてもよいベンジルＮ−置換基を有する
対応する側鎖により置き換えられており、および／また
は４−ピペリジニル基が３−ピロリジニルまたは３−ア
ゼチジニルにより置き換えられているものである。
本発明はさらに、Ｏ−（CH2）２−ＯのようなX1−（C
H2）ｘ−X2を有する式（Ｉ）の範囲内にある新規化合
物、特に側鎖Ｚが下位式（ａ）または（ｃ）で示される
化合物を提供する。
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、塩酸、臭
化水素酸、ホウ酸、リン酸、硫酸および医薬上許容され
る有機酸、例えば、酢酸、酒石酸、マレイン酸、クエン
酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスル
ホン酸、α−ケトグルタル酸、α−グリセロリン酸およ
びグルコース−１−リン酸のような通常の酸との酸付加
塩を包含する。
医薬上許容される塩の例は、化合物Rx−Ｔ（ここで、
RxはC1-6アルキル、フェニル−C1-6アルキルまたはC5-7
シクロアルキルであり、Ｔは酸のアニオンに対応する基
である）により四級化された化合物のような式（Ｉ）の
化合物の第四級誘導体を包含する。Rxの適当な例はメチ
ル、エチルならびにｎ−およびiso−プロピル；ならび
にベンジルおよびフェネチルを包含する。Ｔの適当な例
はクロリド、ブロミドおよびヨーダイドのようなハライ
ドを包含する。
医薬上許容される塩の例はさらにＮ−オキシドのよう
な内部塩を包含する。
式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩（第四級
誘導体およびＮ−オキシドを包含する）はまた水和物の
ような医薬上許容される溶媒和物を形成し、本明細書中
で式（Ｉ）の化合物またはその塩に言及している場合は
いずれもそれらを包含するものである。
さらに、Ｚが（ｂ）である式（Ｉ）の化合物中の（CH
2）n 2基は、縮合アザ二環式基に関してαまたはβ配置
を採択してもよいことがわかるであろう。
式（Ｉ）の化合物（ここで、CO−Ｙはエステルまたは
アミド結合）は、Ｚ部を適当な酸と慣用的にカップリン
グさせることにより製造される。適当な方法はGB212539
8A（サンド・リミテッド（Sandoz Limited））、GB1593
146A、EP−Ａ−36269、EP−Ａ−289170およびWO92/0517
4（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・
カンパニー（Beecham Group p.l.c.））に記載されてい
るとおりである。CO−Ｙが複素環バイオアイソスターに
より置き換えられている場合、適当な方法がEP−Ａ−32
8200（メルク・シャープ・アンド・ドーム・リミテッド
（Merck Sharp ＆ Dohme Limited））に記載されてい
る。
本発明はまた、適当な安息香酸誘導体を適当なアルコ
ールまたはアミンと反応させることからなる、式（Ｉ）
の新規化合物の製法を包含する。方法は、安息香酸誘導
体（ここで、要すれば、芳香族置換基が式（Ｉ）の目的
化合物中にあるか、またはそれに変換可能な置換基があ
る）を、Ｚまたはそれに変換可能な基を含有するアルコ
ールまたはアミンと反応させ、その後、必要ならば、安
息香酸置換基および／またはＺを変え、所望により医薬
上許容される塩を形成させることからなる。
芳香族置換基における変換の適当な例は、水素のクロ
ロへの塩素化、ニトロのアミノへの還元、脱臭素化のよ
うな脱ハロゲン化水素、および／または2,3−二置換安
息香酸をエチレングリコールと反応させてベンゾジオキ
サンを形成することを包含する。
Ｚを含有する部分における変換の適当な例は、置換お
よび／または脱保護によるＮ−置換基の慣用的修飾、ま
たは所望の目的化合物が２−、３−または４−置換ピペ
リジルである場合、適当なピリジル誘導体を還元するこ
とを包含する。
しかし、Ｘおよび／またはＺのいずれの合成も、通
常、エステルまたはアミドのカップリングの前に行われ
る。
式（Ｉ）のＺが（ｂ）である場合のアザ二環式側鎖
（CH2）n 2−OH中間体は公知化合物であり、または常法
に従って、式（II）： で示されるケトンから製造してもよい、 本発明の化合物は５−HT4レセプター・アンタゴニス
トであり、かくして、一般に、胃腸障害、心臓血管障害
およびCNS障害の治療および予防に用いることができる
と考えられる。
該化合物は、過敏性腸症候群（IBS）、特にIBSの下痢
態様の治療に有用であり、すなわち、これらの化合物は
腸内ニューロンの活性化を介して腸運動性を刺激する５
−HTの能力を遮断する。IBSの動物実験において、この
ことは、都合よくは排便の回数の減少として測定でき
る。該化合物はまた、しばしばIBSに付随する尿失禁の
治療において有用である。
該化合物はまた他の胃腸障害、例えば上部腸運動性に
付随する障害において、制吐薬としての有用性を有す
る。特に、吐気ならびに胃食道逆流疾患および消化不良
の胃疾患の治療において有用である。制吐作用活性は細
胞毒性剤／照射で誘発した嘔吐症状の公知動物実験にて
測定される。
心房性細動および５−HTに関連する他の心房性不整脈
を予防する個々の心臓性５−HT4レセプター・アンタゴ
ニストはまた、発作の発生を減少させると考えられる
（適当な動物実験法について、エイ・ジェイ・カウマン
（A.J.Kaumann）1990,ナウニン−シュミーデベルグス・
アーカイブス・オブ・ファーマコロジー（Naumyn−Schm
iedeberg's Arch.Pharmacol.）342,619−622参照）。
不安緩解作用活性は海馬を解してなされるようである
（デュマイス（Dumuis）ら、1988,モレキュラー・ファ
ーマコロジー（Mol Pharmacol.）,34,880−887）。活性
は、標準動物実験、社会的相互作用試験およびＸ−迷路
試験にて測定できる。
片頭痛患者は、しばしば、頭痛の発生の前に起こる不
安および情動性ストレスの状態を経験する（サックス
（Sachs）、1985,ミグライン（Migraine），パン・ブッ
クス（Pan Books），ロンドン）。片頭痛攻撃の間およ
び48時間以内で、脳脊髄流体中、サイクリックAMPレベ
ルがかなり増加することが観察されている（ウェルチ
（Welch）ら、1976,ヘッデイク（headache）16,160−16
7）。前駆症状期およびサイクリックAMPの関連するレベ
ル増加を包含する片頭痛は５−HT4レセプターの刺激に
関連しており、かくして５−HT4アンタゴニストの投与
が片頭痛攻撃の軽減において有効であると考えられる。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許
容される塩と、医薬上許容される担体とからなる医薬組
成物を提供する。
このような組成物は混合により製造され、通常、経
口、経鼻または直腸のような腸内用に、または非経口投
与用に適用され、そのものが錠剤、カプセル、経口用液
体調製物、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元可能な粉末、経
鼻用スプレー、坐剤、注射および注入可能な溶液または
懸濁液の形態のものであってもよい。一般使用では経口
投与可能な組成物がより都合がよいため、そのような組
成物が好ましい。
経口投与用の錠剤およびカプセルは、通常、単位用量
にて提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤形成剤、
滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フレーバー剤および湿潤剤の
ような通常の賦形剤を含有する。錠剤はその分野におけ
る周知方法に従って、例えば腸溶コーティング剤で被覆
してもよい。
使用するための適当な充填剤はセルロース、マンニト
ール、ラクトースおよび他の類似物質を包含する。適当
な崩壊剤は澱粉、ポリビニルポリピロリドンおよびナト
リウム澱粉グリコラートのような澱粉誘導体を包含す
る。適当な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウ
ムを包含する。
適当な医薬上許容される湿潤剤はラウリル硫酸ナトリ
ウムを包含する。経口用液体調製物は、例えば、水性ま
たは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたは
エリキシルの形態のものであってもよく、または使用前
に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥生成物と
して提供してもよい。そのような液体調製物は沈殿防止
剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロー
ス、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルま
たは硬化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタン
モノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用
油を有していてもよい）、例えば扁桃油、分別ココヤシ
油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルア
ルコールのエステルのような油性エステル；保存剤、例
えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまた
はソルビン酸、および所望により通常のフレーバー剤ま
たは着色剤のような慣用的添加剤を含有してもよい。
経口用液体調製物は、通常、水性または油性懸濁液、
溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態
のものであるか、または使用前に水または他の適当なビ
ヒクルで復元される乾燥生成物として提供される。かか
る液体調製物は沈殿防止剤、乳化剤、非水性ビヒクル
（食用油を有していてもよい）、保存剤およびフレーバ
ー剤または着色剤のような慣用的添加剤を含有していて
もよい。
経口用組成物は、混合、充填または錠剤形成を行う常
套手段により製造できる。繰り返し混合操作を用いて有
効成分を多量の充填剤を用いる組成物全体に分配しても
よい。このような操作は、もちろん、その分野にて慣用
的なものである。
非経口投与の場合、本発明の化合物および滅菌ビヒク
ルを含有する流体単位投与形を製造する。該化合物は、
ビヒクルおよび濃度に依存し、懸濁させるかまたは溶解
させることができる。非経口用溶液は、通常、化合物を
ビヒクルに溶かし、適当なバイアルまたはアンプル中に
充填する前に滅菌濾過し、シールすることにより製造す
る。有利には、アジュバント、例えば局所麻酔剤、保存
剤および緩衝剤をまたビヒクルに溶かす。安定性を強化
するのに、バイアルに充填し、真空下で水を除去した
後、該組成物を凍結させることができる。
化合物を溶かす代わりにビヒクルに懸濁させ、滅菌ビ
ヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンを照射して滅菌す
る以外、実質的に同一方法にて非経口用懸濁液を製造す
る。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に配合
し、本発明の化合物が均一に分配することを容易にす
る。
さらには、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物また
はその医薬上許容される塩を投与することからなる、哺
乳動物、例えばヒトにおける過敏性腸症候群、消化不
良、心房性不整脈および発作、不安および／または片頭
痛の治療または予防方法を提供する。
前記の障害を治療するのに有効な量は、本発明の化合
物の相対的効能、治療する障害の特性および重篤度、哺
乳動物の体重に依存する。しかし、70kgの大人の場合、
単位用量は、通常、本発明の化合物を0.05〜1000mg、例
えば0.5〜500mg含有する。単位用量を、一日に１回また
はそれ以上、例えば一日に２、３または４回、さらには
一日に１〜３回、すなわち、約0.0001〜50mg/kg/日、さ
らには0.0002〜25mg/kg/日の範囲にて投与してもよい。
前記の投与量の範囲内で、毒理学的副作用は示唆され
ない。
本発明はまた、活性治療物質として用いるための、特
に過敏性腸症候群、胃食道逆流疾患、消化不良、心房性
不整脈および発作、不安および／または片頭痛の治療に
用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容さ
れる塩を提供するものである。
次の実施例は式（Ｉ）の化合物の製造を示し；次の記
載例は中間体（記載例１〜３および11はX1−（CH2）ｘ
−X2含有の核合体中間体であり、記載例４〜９および10
は側鎖Ｚ含有の中間体であって、記載例12から後は、対
応するピリジル誘導体から製造した、Ｚが下位式（ａ）
のものである対応する化合物から製造したピペリジル中
間体に関する。
実施例１ ８−アミノ−７−クロロ−（１−ブチル−４−ピペリジ
ル）メチル−1,4−ベンゾジオキサン−５−カルボキシ
レート（E1） ８−アミノ−７−クロロ−1,4−ベンゾジオキサン−
５−カルボン酸（その保護形を塩素化することにより対
応する７−Ｈ酸１から製造）（720mg）の懸濁液をアセ
トニトリル（10ml）に溶かした。ビスカルボニルジイミ
ダゾール（500mg）を加え、反応混合物を２時間撹拌し
た。溶媒を真空下で除去し、残渣を乾燥させた。１−ブ
チル−４−ピペリジンメタノール（510mg）の乾燥THF
（20ml）中溶液を０℃でｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキ
サン中1.6M溶液1.88ml）に滴下し、該溶液を15分間撹拌
した。前記からのイミダゾリドを乾燥THF（25ml）に再
び溶かし、その溶液をリチウムアルコキシドの乾燥THF
中溶液に滴下した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。
溶媒を除去した後、残渣をEtOAcとH2Oの間に分配し、Et
OAc層を分離した。この溶液を水で数回洗浄し、乾燥（M
gSO4）させた。溶媒を蒸発させて黄色ガム状物を得、溶
出液としてCHCl3（95％）、MeOH（５％）を用いるSiO2
上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物
を塩酸塩として単離した。
融点:243−４℃。1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.49（s,1H）、4.48（bs,2H）、4.26−4.38（m,4
H）、4.08（d,2H）、2.93−3.05（bd,2H）、2.30−2.40
（m,2H）、1.20−2.05（m,11H）、0.90（t,3H）． 実施例２〜12 以下の化合物を同様に製造した： ８−アミノ−（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−
1,4−ベンゾジオキサン−５−カルボキシレート（E2）1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.39（d,1H）、6.24（d,1H）、4.3−4.42（m,4H）、
4.05−4.16（4H）、2.9−3.1（bd,2H）、2.3−2.4（m,2
H）、1.2−2.05（m,11H）、0.90（t,3H）． ７−ブロモ−５−（１−ブチル−４−ピペリジル）メチ
ル−1,4−ベンゾジオキサン−５−カルボキシレート（E
3） 融点:205−６℃（塩酸塩）1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ7.5（d,1H）、7.12（d,1H）、4.3−4.42（m,4H）、4.
12（d,2H）、2.9−3.05（bd,2H）、2.3−2.4（m,2H）、
1.22−2.05（m,11H）、0.92（t,3H）． （１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−1,4−ベンゾ
ジオキサン−５−カルボキシレート（E4） 融点144−６℃（塩酸塩）1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.38（dd,1H）、7.0（dd,1H）、6.82（t,1H）、4.28
−4.4（m,4H）、4.12（d,2H）、2.9−3.05（bd,2H）、
2.3−2.4（m,2H）、1.22−2.05（m,11H）、0.92（t,3
H）． ７−クロロ−（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−
1,4−ベンゾジオキサン−５−カルボキシレート（E5） 融点:185−６℃（塩酸塩）1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.37（d,1H）、7.02（d,1H）、4.25−4.40（m,4
H）、4.14（d,2H）、2.98（bd,2H）、2.28−2.38（m,2
H）、1.24−2.00（m,11H）、0.92（t,3H）． ８−アミノ−6,7−ジクロロ−（１−ブチル−４−ピペ
リジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサン−５−カルボ
キシレート（E6） 融点:168−９℃（塩酸塩）1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:4.39（s,2H）、4.28−4.37（m,4H）、4.15（d,2
H）、2.9−3.05（bd,2H）、2.3−2.4（m,2H）、1.22−
1.98（m,11H）、0.92（t,3H）． ８−アミノ−７−ヨード−（１−シクロヘキシルメチル
−４−ピペリジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサン−
５−カルボキシレート（E7）1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.79（s,1H）、4.50−4.59（d,2H）、4.28−4.37
（m,4H）、4.15（d,2H）、2.90−3.06（bd,2H）、0.80
−2.30（m,20H）． ８−アミノ−７−クロロ−1,4−ベンゾジオキサン−（a
x−３−キノリジジニル）メチルカルボキシレート（E
8） 融点:139−40℃1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.42（s,1H）、4.19−4.5（m,8H）、2.72（dd,1
H）、2.60（bd,1H）、1.10−2.11（m,14H）． ８−アミノ−７−クロロ−1,4−ベンゾジオキサン−（e
q−３−キノリジジニル）メチルカルボキシレート（E
9）1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.49（s,1H）、4.48（bs,2H）、4.28−4.38（m,4
H）、3.95−4.15（m,2H）、3.0（bd,1H）、2.83（bd,1
H）、1.01−2.20（m,14H）． ８−アミノ−７−クロロ−（１−シクロヘキシルメチル
−４−ピペリジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサン−
５−カルボキシレート（E10） 融点:185−６℃（塩酸塩）1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.49（s,1H）、4.48（bs,2H）、4.30−4.38（m,4
H）、4.08（d,2H）、2.82−2.91（bd,2H）、2.10（d,2
H）、0.80−1.95（m,18H）． eq−キノリジジン−２−イルメチル−７−クロロ−1,4
−ベンゾジオキサン−５−カルボキシレート（E11） 融点:191−192℃（塩酸塩）1 H NMR（d6DMSO）（HCl塩） δ:7.24（d,1H）、7.20（d,1H）、4.28−4.36（m,4
H）、4.11（d,2H）、3.25−3.36（m,2H）、2.76−3.11
（m,1H）、2.01−2.13（m,1H）、1.36−1.92（m,10
H）． eq−キノリジジン−２−イルメチル−８−アミノ−７−
クロロ−1,4−ベンゾジオキサン−５−カルボキシレー
ト（E12） 融点:173−175℃1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.48（s,1H）、4.45（brs,2H）、4.28−4.40（m,4
H）、4.07（d,2H）、2.76−2.94（m,2H）、1.00−2.15
（m,14H）． 実施例13 ８−アミノ−７−クロロ−（１−エチル−４−ピペリジ
ル）メチル−1,4−ベンゾジオキサン−５−カルボキシ
アミド（E13） ８−アミノ−７−クロロ−1,4−ベンゾジオキサン−
５−カルボン酸（実施例１参照）（500mg、0.0022モ
ル）のアセトニトリル（30ml）中溶液をビスカルボニル
ジイミダゾール（356mg、0.0022モル）で処理した。こ
の混合物を室温で２時間撹拌した。
１−エチル−４−アミノメチルピペリジン（312mg、
0.0022モル）のアセトニトリル（25ml）中溶液を加え、
反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空下で除去
し、残渣をEtOAcとH2Oの間に分配した。EtOAc層を取り
出し、H2Oで数回洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、濃縮して
橙色ガム状物を得、溶出液としてクロロホルム（増加す
るメタノール比）を用いるSiO2上のカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。生成物を青白色ガム状物として
単離した。1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.69（s,1H）、7.50（bt,1H）、4.29−4.39（m,6
H）、3.25（t,2H）、2.94（bd,2H）、2.38（dd,2H）、
1.20−1.95（m,7H）、1.01（t,3H）． 実施例14および15 以下の化合物を実施例13に記載の方法により製造し
た。
８−アミノ−７−クロロ−（１−ブチル−４−ピペリジ
ル）メチル−1,4−ベンゾジオキサン−５−カルボキシ
アミド（E14） 融点:75−６℃1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.73（s,1H）、7.58（bt,1H）、4.30−4.45（m,6
H）、3.30（t,2H）、3.0−3.1（bd,2H）、2.39−2.48
（m,2H）、2.0−2.14（bt,2H）、1.20−1.82（m,9H）、
0.92（t,3H）． ８−アミノ−７−クロロ−（１−シクロヘキシルメチル
−４−ピペリジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサン−
５−カルボキシアミド（E15）1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.72（s,1H）、7.55（bt,1H）、4.30−4.41（m,6
H）、3.3（t,2H）、2.82−2.95（bd,2H）、2.10（d,2
H）、0.78−1.9（m,18H）． 実施例16 ８−アミノ−７−クロロ−（４−ピペリジルメチル）−
1,4−ベンゾジオキサン−５−カルボキシレート・塩酸
塩（E16） ａ）８−アミノ７−クロロ−1,4−ベンゾジオキサン−
５−カルボン酸１（1.10g）のアセトニトリル中撹拌溶
液に、ビス−カルボニルジイミダゾール（0.77g）を加
えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減
圧下で除去し、粗８−アミノ−７−クロロ−1,4−ベン
ゾジオキサン−５−イミダゾリドを得た。
ｂ）Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシメ
チルピペリジン（0.25g）の乾燥THF（10ml）中溶液に、
メチルリチウム（ジエチルエーテル中1.5M溶液;0.78m
l）を、窒素雰囲気下、０℃で加えた。撹拌を外界温度
で10分間続けた。THF（10ml）中の８−アミノ−７−ク
ロロ−1,4−ベンゾジオキサン−５−イミダゾリド（0.3
3g）を該反応混合物に加え、撹拌を２時間続けた。反応
混合物を０℃に冷却し、水を加えた。溶媒を減圧下で除
去し、残渣をクロロホルムと水の間に分配した。有機相
を水（3x）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）させて濾過し、真
空下で濃縮した。溶出液としてクロロホルムおよびエタ
ノールを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィ
ーに付して標記化合物（0.26g）を得た。1 H NMR250MHz（CDCl3） δ:7.47（s,1H）、4.49（s,2H）、4.08−4.22（m,4
H）、2.64−2.80（m,2H）、1.84−2.01（m,1H）、1.70
−1.83（m,2H）、1.46（s,9H）、1.18−1.38（m,2H）． ｃ）HCl（ｇ）を８−アミノ−７−クロロ−（Ｎ−tert
−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルメチル）−1,4
−ベンゾジオキサン−５−カルボキシレート（0.26g）
のジオキサン（50ml）中冷却溶液に25分間通気した。溶
媒を真空下で濃縮し、残渣をEt2Oでトリチュレートして
純標記化合物（0.12g）を得た。
融点:249−251℃1 H NMR250MHz（DMSO） δ:8.99−9.10（m,1H）、8.59−8.78（m,1H）、7.29
（s,1H）、5.73（s,2H）、4.25−4.34（s,4H）、4.03
（d,2H）、3.20−3.42（m,2H）、2.75−2.97（m,2H）、
1.76−2.06（m,3H）、1.48−1.57（m,2H）． 実施例17 ５−［３−（ピペリジノ）プロピル］−３−［ベンゾ−
1,4−ジオキサン−５−イル］−1,2,4−オキサジアゾー
ル（E17） 1,4−ベンゾジオキサン−５−カルボキシアミドオキ
シム（D3）（0.300g、1.55ミリモル）を撹拌しながら乾
燥THF（10ml）に溶かし、窒素下、粉末４Åモレキュラ
ーシーブ（1g）で処理した。30分後、水素化ナトリウム
（鉱油中80％分散液）（0.051g、1.71ミリモル）を加え
た。ついで、該混合物を加熱還流した。30分後、該混合
物を短期間冷却し、エチル−４−（ピペリジノ）ブチレ
ート（0.340g、1.71ミリモル）を加えた。ついで、放置
して冷却する前に、反応混合物をさらに2.5時間加熱還
流した。反応混合物を濾過した。濾過パッドをTHF（2
x）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をペ
ンタン:EtOAc 1:1〜＞2:3で溶出するシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製し、淡黄色油として標記化合物
を得、それを塩酸塩に変えた。
融点:175−176℃。1 H NMR250MHz（CDCl3） δ:12.20−12.5（s br,1H）、7.52（dd,1H）、6.90−7.
08（m,2H）、4.45（m,2H）、4.35（m,2H）、3.5−3.7
（m,2H）、2.97−3.20（m,4H）、2.47−2.80（m,4H）、
2.15−2.45（m,2H）、1.74−2.00（m,3H）、1.30−1.54
（m,1H）． 実施例18 （１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−1,3−ベンゾ
ジオキソール−４−カルボキシレート・塩酸塩（E18） 実施例１に記載の操作に従って、1,3−ベンゾジオキ
ソール−４−カルボン酸（D11）（705mg）を標記化合物
（393mg、29％）に変えた。
融点:168−９℃。1 H NMR250MHz（CDCl3） δ:7.4（d,1H）、6.98（d,1H）、6.86（t,1H）、6.10
（s,2H）、4.20（d,2H）、3.04（brd,2H）、2.45−2.3
（m,2H）、2.1−1.2（m,11H）、0.94（t,3H）． 実施例19〜21 実施例19〜21についての親酸はEP−Ａ−407137および
313393（ヨシトミ（Yoshitomi）に記載されている。
（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−６−クロロ−
3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−ベンズオキサジ
ン−８−カルボキシレート（E19） 融点:245−247℃（HCl塩）1 H NMR250MHz（CD3SOCD3）（HCl塩） δ:11.17（s,1H）、10.34−10.10（s,1H）、7.41（d,1
H）、7.21（d,1H）、4.80（s,2H）、4.22（d,2H）、3.5
7（m,2H）、3.20−2.85（m,4H）、2.12−1.95（m,3
H）、1.90−1.60（m,4H）、1.40（m,2H）、1.00（t,3
H）． （１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−６−クロロ−
４−メチル−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−ベ
ンズオキサジン−８−カルボキシレート（E20） 融点:87−88℃1 H NMR250MHz（CDCl3） δ:7.49（d,1H）、7.10（d,1H）、4.18（d,2H）、3.38
（t,3H）、3.00（d,2H）、2.33（t,2H）、1.97（t,2
H）、1.78（m,3H）、1.54−1.25（m,6H）、0.92（t,3
H）． （１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−６−クロロ−
3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カル
ボキシレート（E21） 融点:177−178℃（HCl塩）1 H NMR250MHz（CD3SOCD3）（HCl塩） δ:10.28（s,1H）、6.85（m,2H）、6.58（s,1H）、4.23
（t,2H）、4.15（d,1H）、3.67（d,2H）、3.45（m,3
H）、3.10−2.90（m,3H）、2.15−1.92（m,3H）、1.88
−1.60（m,4H）、1.40（m,2H）、1.00（t,3H）． 実施例22 ８−アミノ−７−クロロ−５−（１−メチル−４−ピペ
リジニルメチル）−1,4−ベンゾジオキサンカルボキシ
レート・塩酸塩（E22） ８−アミノ−７−クロロ−５−（1H−４−ピペリジル
メチル）−1,4−ベンゾジオキサンカルボキシレート（E
15）（100mg）およびトリエチルアミン（70μｌ）のア
セトン（15ml）中溶液に、ヨードメタン（20μｌ）を加
えた。反応混合物を外界温度で64時間撹拌した。溶媒を
減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルムと水の間に分配し
た。有機相を乾燥（Na2SO4）させ、濾過し、真空下で濃
縮した。溶出液としてクロロホルムおよびエタノールを
用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付して純生成物
を得た。エーテル性HClで処理し、標記化合物（40mg）
を得た。1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.49（s,1H）、4.53（bs,2H）、4.31−4.44（m,4
H）、4.19（d,2H）、3.49（d,2H）、2.69−2.85（m,5
H）、1.97−2.15（m,5H）． 実施例23〜43 実施例22に記載の操作に従って、実施例16の化合物か
ら、以下の化合物を得た： ８−アミノ−７−クロロ−５−（１−エチル−４−ピペ
リジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサンカルボキシレ
ート・塩酸塩（E23）1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.47（s,1H）、4.53（bs,2H）、4.29−4.46（m,4
H）、4.17（d,2H）、3.44（d,2H）、2.95（q,2H）、2.5
1−2.69（m,2H）、1.90−2.12（m,5H）、1.40（t,3
H）． ８−アミノ−７−クロロ−５−（１−プロピル−４−ピ
ペリジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサンカルボキシ
レート・塩酸塩（E24）1 H NMR250MHz（CD3OD） δ:7.44（s,1H）、4.27〜4.38（m,4H）、4.16（d,2
H）、3.64（d,2H）、2.94−3.13（m,4H）、2.03−2.17
（m,3H）、1.59−1.88（m,4H）、1.03（t,3H）． ８−アミノ−７−クロロ−５−（１−イソブチル−４−
ピペリジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサンカルボキ
シレート・塩酸塩（E25）1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.50（s,1H）、4.48（bs,2H）、4.31−4.39（m,4
H）、4.09（d,2H）、2.89（d,2H）、2.08（d,2H）、1.6
9−1.95（m,6H）、1.31−1.49（m,2H）、0.91（d,6
H）． ８−アミノ−７−クロロ−５−（１−シクロプロピルメ
チル−４−ピペリジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサ
ンカルボキシレート・塩酸塩（E26）1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.49（s,1H）、4.52（bs,2H）、4.29−4.45（m,4
H）、4.14（d,2H）、3.39（d,2H）、2.58（d,2H）、2.2
9−2.48（m,2H）、1.69−2.00（m,5H）、1.04−1.18
（m,1H）、0.54（d,2H）、0.27（d,2H）． ８−アミノ−７−クロロ−５−（１−ペンチル−４−ピ
ペリジニル）メチル−1,4−ベンゾジオキサンカルボキ
シレート・塩酸塩（E27）1 H NMR250MHz（CD3OD） δ:7.43（s,1H）、4.31−4.41（m,4H）、4.17（d,2
H）、3.65（d,2H）、2.95−3.17（m,4H）、2.01−2.18
（m,3H）、1.61−1.86（m,4H）、1.29−1.49（m,4H）、
0.95（t,3H）． ８−アミノ−７−クロロ−５−（２−メチルブチル−４
−ピペリジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサンカルボ
キシレート・塩酸塩（E28）1 H NMR250MHz（CD3OD） δ:7.43（s,1H）、4.28−4.43（m,4H）、4.18（d,2
H）、3.65（d,2H）、2.95−3.19（m,4H）、2.02−2.19
（m,3H）、1.59−1.78（m,5H）、0.97（d,6H）． ８−アミノ−７−クロロ−５−（２−メトキシエチル−
４−ピペリジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサンカル
ボキシレート・塩酸塩（E29）1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.49（s,1H）、4.49（bs,2H）、4.30−4.42（m,4
H）、4.11（d,2H）、3.52（t,2H）、3.35（t,3H）、3.0
1（d,2H）、2.60（t,2H）、2.03（t,2H）、1.73−1.84
（m,3H）、1.38−1.57（m,2H）． ８−アミノ−７−クロロ−５−（１−ベンジル−４−ピ
ペリジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサンカルボキシ
レート・塩酸塩（E30）1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.49（s,1H）、7.22−7.40（m,5H）、4.49（bs,2
H）、4.28−4.52（m,4H）、4.10（d,2H）、3.50（s,2
H）、2.94（d,2H）、2.00（t,2H）、1.70−1.85（m,3
H）、1.33−1.51（m,2H）． ８−アミノ−７−クロロ−５−（２−シクロヘキシルエ
チル−４−ピペリジニル）メチル−1,4−ベンゾジオキ
サンカルボキシレート・塩酸塩（E31）1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.49（s,1H）、4.47（bs,2H）、4.29−4.41（m,4
H）、4.10（d,2H）、3.01（d,2H）、2.33−2.44（m,2
H）、1.99（t,2H）、1.35−1.87（m,12H）、1.10−1.31
（m,4H）、0.83−1.01（m,2H）． ８−アミノ−７−クロロ−５−（１−ヘキシル−４−ピ
ペリジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサンカルボキシ
レート・塩酸塩（E32）1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.47（s,1H）、4.48（bs,2H）、4.32−4.42（m,4
H）、4.15（d,2H）、3.09−3.24（m,2H）、2.46−2.59
（m,2H）、2.09−2.28（m,2H）、1.79−1.91（m,3H）、
1.55−1.73（m,4H）、1.25−1.37（m,6H）、0.84−0.92
（m,3H）． ８−アミノ−７−クロロ−５−（１−ヘプチル−４−ピ
ペリジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサンカルボキシ
レート・塩酸塩（E33）1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.48（s,1H）、4.46（bs,2H）、4.30−4.39（m,4
H）、4.12（d,2H）、3.11（d,2H）、2.47（t,2H）、2.0
4（t,2H）、1.79−1.90（m,3H）、1.52−1.69（m,4
H）、1.29−1.45（m,8H）、0.83−0.91（m,3H）． ８−アミノ−７−クロロ−５−（１−オクチル−４−ピ
ペリジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサンカルボキシ
レート・塩酸塩（E34）1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.50（s,1H）、4.46（m,2H）、4.31−4.39（m,4
H）、4.12（d,2H）、3.04−3.13（m,2H）、2.38−2.48
（m,2H）、2.01−2.16（m,2H）、1.77−1.88（m,3H）、
1.51−1.65（m,4H）、1.24−1.32（m,10H）、0.85−0.9
1（m,3H）． ８−アミノ−７−クロロ−５−（１−ノニル−４−ピペ
リジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサンカルボキシレ
ート・塩酸塩（E35）1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.47（s,1H）、4.51（bs,2H）、4.31−4.40（m,4
H）、4.14（d,2H）、3.22（d,2H）、2.59（t,2H）、2.3
1（t,2H）、1.62−1.94（m,7H）、1.21−1.35（m,12
H）、0.85−0.93（m,3H）． ８−アミノ−７−クロロ−５−（１−デシル−４−ピペ
リジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサンカルボキシレ
ート・塩酸塩（E36）1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.41（s,1H）、4.44（bs,2H）、4.24−4.32（m,4
H）、4.08（d,2H）、3.15（d,2H）、2.48−2.57（m,2
H）、2.24（d,2H）、1.57−1.88（m,7H）、1.13−1.28
（m,14H）、0.79−0.84（m,3H）． ８−アミノ−７−クロロ−５−（１−ウンデシル−４−
ピペリジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサンカルボキ
シレート・塩酸塩（E37）1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.49（s,1H）、4.50（bs,2H）、4.32−4.41（m,4
H）、4.15（d,2H）、3.19（d,2H）、2.50−2.58（m,2
H）、2.17−2.29（m,2H）、1.80−1.92（m,3H）、1.60
−1.78（m,4H）、1.21−1.35（m,16H）、0.88−0.92
（m,3H）． ８−アミノ−７−クロロ−５−（１−ドデシル−４−ピ
ペリジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサンカルボキシ
レート・塩酸塩（E38）1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.49（s,1H）、4.49（bs,2H）、4.33−4.41（m,4
H）、4.14（d,2H）、3.18（d,2H）、2.49−2.57（m,3
H）、2.22（t,2H）、1.80−1.94（m,3H）、1.57−1.76
（m,4H）、1.22−1.33（m,18H）、0.85−0.91（m,3
H）． ８−アミノ−７−クロロ−５−（１−（４−フルオロベ
ンジル）−４−ピペリジル）メチル−1,4−ベンゾジオ
キサンカルボキシレート・塩酸塩（E39）1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.48（s,1H）、7.27−7.38（m,2H）、7.01（t,2
H）、4.49（bs,2H）、4.30−4.39（m,4H）、4.11（d,2
H）、3.53（s,2H）、2.94（d,2H）、2.04（t,2H）、1.7
2−1.84（m,3H）、1.39−1.52（m,2H）． ８−アミノ−７−クロロ−５−（１−（４−メトキシベ
ンジル）−４−ピペリジル）メチル−1,4−ベンゾジオ
キサンカルボキシレート・塩酸塩（E40）1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.48（s,1H）、7.22（d,2H）、6.85（d,2H）、4.49
（bs,2H）、4.29−4.36（m,4H）、4.09（d,2H）、3.78
（s,3H）、3.47（s,2H）、2.91（d,2H）、1.96（t,2
H）、1.70−1.80（m,3H）、1.29−1.47（m,2H）． ８−アミノ−７−クロロ−５−（１−（４−メチルベン
ジル）−４−ピペリジル）メチル−1,4−ベンゾジオキ
サンカルボキシレート・塩酸塩（E41）1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.48（s,1H）、7.22（d,2H）、7.12（d,2H）、4.45
（bs,2H）、4.30−4.38（m,4H）、4.10（d,2H）、3.47
（s,2H）、2.92（d,2H）、2.33（s,3H）、2.00（t,2
H）、1.70−1.81（m,3H）、1.32−1.50（m,2H）． ８−アミノ−７−クロロ−５−（１−フェネチル−４−
ピペリジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサンカルボキ
シレート・塩酸塩（E42）1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.50（s,1H）、7.15−7.34（m,5H）、4.49（bs,2
H）、4.28−4.41（m,4H）、4.13（d,2H）、3.07（d,2
H）、2.79−2.89（m,2H）、2.55−2.65（m,2H）、2.07
（t,2H）、1.71−1.90（m,3H）、1.38−1.54（m,2H）． 実施例43 ８−アミノ−７−クロロ−1,4−ベンゾジオキサン−５
−（１−ペンチル−４−ピペリジル）メチルカルボキシ
アミド・塩酸塩（E43） ８−アセトアミド−７−クロロベンゾジオキサン−５
−（１−ペンチル−４−ピペリジルメチルカルボキシア
ミド（D13）（60mg）のエタノール（10ml）中溶液をNaO
H10％水溶液（110μｌ）で処理した。得られた混合物を
５時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水
とクロロホルムの間に分配した。有機相を乾燥（Na2S
O4）させ、濾過し、真空下で濃縮して油を得た。エーテ
ル性HClで処理し、純標記化合物（39mg）を得た。1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.70（s,1H）、7.42−7.53（m,1H）、4.24−4.49
（m,6H）、3.27（t,2H）、2.88（d,2H）、2.18−2.28
（m,2H）、1.84（t,2H）、1.13−1.71（m,11H）、0.83
（t,3H）． 実施例44〜46 実施例43に記載の操作に従って、以下の化合物を得
た： ８−アミノ−７−クロロ−1,4−ベンゾジオキサン−５
−（１−シクロヘキシルエチル−４−ピペリジニル）メ
チルカルボキシアミド・塩酸塩（E44）1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.69（s,1H）、7.42−7.53（m,1H）、4.22−4.38
（m,6H）、3.24（t,2H）、2.85（d,2H）、2.18−2.31
（m,2H）、1.81（t,2H）、0.95−1.72（m,16H）、0.70
−0.93（m,2H）． ８−アミノ−７−クロロ−1,4−ベンゾジオキサン−５
−（１−イソブチル−４−ピペリジル）メチルカルボキ
シアミド・塩酸塩（E45）1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.78（s,1H）、7.49−7.59（m,1H）、4.32−4.45
（m,6H）、3.34（t,2H）、2.88（d,2H）、2.07（d,2
H）、1.51−1.91（m,6H）、1.23−1.40（m,2H）、0.89
（d,6H）． ８−アミノ−７−クロロ−1,4−ベンゾジオキサン−５
−（１−（２−メチルブチル）−４−ピペリジル）メチ
ルカルボキシアミド・塩酸塩（E46）1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.70（s,1H）、7.44−7.53（m,1H）、4.24−4.37（6
H）、3.28（t,2H）、2.87（d,2H）、2.19−2.29（m,2
H）、1.75−1.90（m,2H）、1.42−1.71（m,4H）、1.15
−1.37（m,4H）、0.83（d,6H）． 実施例47 ８−アミノ−７−クロロ−1,4−ベンゾジオキサン−５
−（４−ピペリジル）メチルカルボキシアミド・塩酸塩
（E47） ８−アセトアミド−７−クロロ−1,4−ベンゾジオキ
サン−５−（４−ピペリジル）メチルカルボキシアミド
（D12）（1.65g）のエタノール（50ml）中溶液を水酸化
ナトリウム10％水溶液で処理し、得られた混合物を一夜
加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣をK2CO3で
飽和させ、クロロホルムで抽出した。有機相を乾燥（Na
2SO4）させ、濾過し、減圧下で蒸発させて８−アミノ−
７−クロロ−1,4−ベンゾジオキサン−５−（４−ピペ
リジル）メチルカルボキシアミド（0.89g）を得た。エ
ーテル性HClで処理し、標記化合物を得た。1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.74（s,1H）、6.48−7.54（m,1H）、4.26−4.48
（m,6H）、3.32（t,2H）、3.09（d,2H）、2.59（dt,2
H）、2.03（bs,1H）、1.62−1.81（m,3H）、1.08−1.28
（m,2H）． 実施例48〜50 記載例13に記載の操作に従って、以下の化合物を製造
した。
８−アミノ−７−クロロ−1,4−ベンゾジオキサン−５
−（１−メチル−４−ピペリジル）メチルカルボキシア
ミド・塩酸塩（E48）1 H NMR250MHz（CD3OD）（遊離塩基） δ:8.15−8.25（m,1H）、7.45（s,1H）、4.31−4.48
（m,4H）、3.51（d,2H）、3.37−3.41（m,2H）、3.0
（t,2H）、2.84（s,3H）、1.88−2.09（m,3H）、1.42−
1.63（m,2H）． ８−アミノ−７−クロロ−1,4−ベンゾジオキサン−５
−（１−ｎ−プロピル−４−ピペリジル）メチルカルボ
キシアミド・塩酸塩（E49）1 H NMR250MHz（CD3OD）（遊離塩基） δ:7.53（s,1H）、4.38−4.54（m,4H）、3.57（d,2
H）、3.27−3.41（m,2H）、2.83−3.15（m,4H）、1.54
−2.12（m,7H）、1.03（t,3H）． ８−アミノ−７−クロロ−1,4−ベンゾジオキサン−５
−（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチルカルボキシ
アミド・塩酸塩（E50）1 H NMR250MHz（CDCl3） δ:7.75（s,1H）、7.48−7.60（m,1H）、7.17−7.38
（m,5H）、4.28−4.46（m,6H）、3.49（s,2H）、3.31
（t,2H）、2.91（d,2H）、1.98（t,2H）、1.52−1.78
（m,3H）、1.23−1.42（m,2H）． M+（EI）359 実施例51 ８−アミノ−７−クロロ−（１−ブチル−１−メチル−
４−ピペリジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサン−５
−カルボキシレートヨーダイド（E51） ８−アミノ−７−クロロ−（１−ブチル−４−ピペリ
ジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサン−５−カルボキ
シレート・塩酸塩（E1）（75mg）の溶液を遊離塩基に変
え、ついでアセトン（10ml）に溶かした。ヨードメタン
（20μml）を加え、混合物を３時間加熱還流した。溶媒
を真空下で除去し、残渣を乾燥させて淡黄色固体（70m
g）を得た。生成物は２種類の異性体形にて存在する。1 H NMR250MHz（DMSO） δ:7.28（s,1H）、5.72（bs,2H）、4.28（bs,4H）、4.0
8（d,2H）、3.38−3.5（m,2H）、3.2−3.37（m,4H）、
3.00（s,3H）、1.20−2.05（m,9H）、0.92（t,3H）． 実施例52 ８−アミノ−７−ヨード−1,4−ベンゾジオキサン−５
−（１−ブチル−４−ピペリジル）メチルカルボキシレ
ート・塩酸塩（E52） 実施例１に記載の方法により、８−アミノ−７−ヨー
ド−1,4−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸（D1）か
ら標記化合物を製造した。1 H NMR250MHz（CDCl3） δ:7.81（s,1H）、4.53（bs,2H）、4.29−4.40（m,4
H）、4.09（d,2H）、2.91−3.08（m,2H）、2.28−2.44
（m,2H）、1.89−2.08（m,2H）、1.69−1.88（m,3H）、
1.23−1.60（6H）、0.93（t,3H）． 実施例53 （１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−８−クロロ−
1,4−ベンゾジオキサン−５−カルボキシレート（E53） 実施例１に記載の方法により８−クロロ−1,4−ベン
ゾジオキサン−５−カルボン酸１から標記化合物を製造
した。
融点:153−154℃（塩酸塩）1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.38（d,1H）、6.96（d,1H）、4.41（s,4H）、4.13
（d,2H）、2.98（d,2H）、2.32（t,2H）、1.93（t,2
H）、1.84−1.65（m,3H）、1.54−1.20（m,6H）、0.92
（t,3H）． 実施例54 （１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−6,7−ジブロ
モ−1,4−ベンゾジオキサン−５−カルボキシレート（E
54） 実施例１に記載の方法により6,7−ジブロモ−1,4−ベ
ンゾジオキサン−５−カルボン酸１から標記化合物を製
造した。
融点175−177℃（塩酸塩）1 H NMR250MHz（CDCl3）（遊離塩基） δ:7.20（s,1H）、4.30（s,4H）、4.20（d,2H）、3.02
（d,2H）、2.38（t,2H）、2.00（t,2H）、1.87−1.65
（m,3H）、1.55−1.28（m,6H）、0.94（t,3H）． 記載例 （中間体の製造） 記載例１（実施例７の中間体） ８−アミノ−７−ヨード−1,4−ベンゾジオキサン−５
−カルボン酸 ８−アミノ−1,4−ベンゾジオキサン−５−カルボン
酸１（500mg、0.0025モル）のAcOH（50ml）中溶液をモ
ノ塩化ヨウ素（0.423g、0.0026モル）のAcOH（10ml）溶
液で処理した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。溶
媒を真空下で除去し、残渣をH2Oで処理した。赤色固体
を得、それを濾過により収集し、水で洗浄した。収量＝
0.60g。1 H NMR（250MHz）DMSO δ:7.69（s,1H）、５−5.5（b,1H）、4.3（s,6H）． 記載例２（実施例６の中間体） ８−アミノ−6,7−ジクロロ−1,4−ベンゾジオキサン−
５−カルボン酸 ８−アセトアミド−1,4−ベンゾジオキサン−５−カ
ルボン酸１（6.14g、0.029モル）をAcOH（200ml）中に
懸濁させ、Cl2のAcOH中溶液（100ml中に9.6gの溶液、52
ml）を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒
を真空下で除去し、残渣を水でトリチュレートした。沈
殿固体を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて生
成物6.20gを得た。1 H NMR（250MHz）DMSO δ:12.4−12.5（b,1H）、9.3（bs,1H）、4.35（s,4
H）、2.07（s,3H）． 記載例３（実施例17の中間体） 1,4−ベンゾジオキサン−５−カルボキシアミドオキシ
ム ナトリウム（0.720g、0.031モル）を、撹拌しながら
メタノール（8ml）中に溶かした。ついで、ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（2.18g、0.031モル）のメタノール（40
ml）中溶液を滴下した。ついで、該混合物を室温で半時
間撹拌した。次に反応混合物を濾過し、濾過パッドをMe
OHで洗浄した。ついで、濾液を1,4−ベンゾジオキサン
−５−ニトリル２（2.52g、0.016モル）で処理した。反
応混合物を撹拌して加熱還流した。12時間後、反応混合
物を放置して冷却し、減圧下で蒸発させて褐色油状固体
を得た。この残渣をメタノールから再結晶し、クリーム
色結晶として標記化合物（2.57g）を得た。
融点:146〜148℃1 H NMR（250MHz）DMSO δ:9.42（s,1H）、6.75−6.96（m,3H）、5.62（s,2
H）、4.25（s,4H）． 記載例４（Ｚが下位式（ｉ）の基であって、Ｙ＝Ｏ） １−ブチル−４−ピペリジンメタノール イソニペコチン酸エチル（31.4g、0.2モル）、K2CO3
（54g、0.4モル）およびｎ−BuBr（27.4g、0.2モル）の
EtOH（400ml）中混合物を還流温度下で３時間撹拌し
た。反応混合物を放置して冷却し、キーゼルガーを介し
て濾過し、濾液を濃縮し、淡黄色油を得た。これを距離
Et2O（200ml）に溶かし、LiAlH4（20g、0.26モル）の乾
燥Et2O（200ml）中懸濁液に滴下した。反応混合物を室
温で一夜撹拌し、ついで氷浴中で冷却した。水（20ml）
を、続いてNaOHの20％水溶液（20ml）、ついで水（60m
l）を注意して加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、
ついでキーゼルガーを介して濾過した。濾液を真空下で
濃縮し、無色油（25.0g）を得た。1 H NMR250MHz（CDCl3） δ:3.48（d,2H）、2.93−2.99（bd,2H）、1.18−2.4
（m,14H）、0.9（t,3H）． 記載例５（Ｚが下位式（ii）の基であって、Ｙ＝Ｏ） １−シクロヘキシルメチル−４−ピペリジンメタノール 記載例４に記載の方法により、イソニペコチン酸エチ
ルと臭化シクロヘキシルメチルとから標記化合物を製造
した。1 H NMR250MHz（CDCl3） δ:3.48（d,2H）、2.84−2.94（bd,2H）、0.78−2.4
（m,21H inc.d,2H）． 記載例６（Ｚが下位式（ii）の基であり、Ｙ＝NH2） ４−アミノメチル−１−シクロヘキシルメチルピペリジ
ン イソニペコタミド（7g、0.055モル）のEtOH（150ml）
中溶液をK2CO3（13.8g、0.1モル）および臭化シクロヘ
キシルメチル（12.4g、0.07モル）で処理し、反応混合
物を還流温度で一夜加熱した。混合物を放置して冷却
し、固体をキーゼルガーを介する濾過により除去し、濾
液を真空下で濃縮し、桃色固体（7.3g）を得た。このア
ミドを乾燥THF（30ml）に懸濁させ、その懸濁液を還流
させた。BH3・Me2S（4.8ml）を15分間にわたって滴下
し、ついで混合物を還流温度下でさらに１時間加熱し
た。還流比ヘッドを用いて該混合物からMe2Sを除去し
た。加熱を一夜続け、ついで反応混合物を冷却した。5N
HCl（6ml）を加え、混合物を還流下で一夜加熱した。そ
の溶液を冷却し、NaOH40％水溶液で塩基性化し、CHCl3
で抽出した。乾燥させ、溶媒を蒸発させて無色油を得
た。1 H NMR250MHz（CDCl3） δ:2.8−2.91（bd,2H）、2.55（d,2H）、2.09（d,2
H）、0.75−1.9（m,20H）． 記載例７（Ｚが下位式（ｉ）で示される基であり、Ｙ＝
NH） ４−アミノメチル−１−ブチルピペリジン 記載例６に記載の方法により、イソニペコタミドおよ
び臭化ブチルから標記化合物を製造した。1 H NMR250MHz（CDCl3） δ:2.88−3.0（bd,2H）、2.56（d,2H）、1.18−1.95
（m,15H）、0.92（t,3H）． 記載例８（Ｚがepmであり、Ｙ＝NH） ４−アミノメチル−１−エチルピペリジン 記載例６に記載の方法により、イソニペコタミドおよ
びヨウ化エチルから標記化合物を製造した。1 H NMR250MHz（CDCl3） δ:2.9−3.0（bd,2H）、2.56（d,2H）、2.48（dd,2
H）、1.1−1.95（m,9H）、1.05（t,3H）． 記載例９（Ｚがpmであり、Ｙ＝Ｏ） Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシメチル
ピペリジン LiAlH4（14.48g）のEt2O（200ml）中撹拌スラリー
に、窒素雰囲気下、０℃にてイソニペコチン酸エチル
（19.3ml）のEt2O（100ml）中溶液を滴下した。撹拌を
室温で一夜続けた。混合物を冷却し、逐次、H2O（14.5m
l）、NaOH10％水溶液（21.8ml）およびH2O（36.2ml）を
加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物をキー
ゼルガーを介する濾過に付して除去し、濾液を減圧下で
濃縮し、粗４−ヒドロキシメチルピペリジン（4.71g）
を得た。ジ−tert−ブチルジカーボネート（9.83g）を
４−ヒドロキシメチルピペリジン（4.71g）の50％水性T
HF中溶液に加えた。K2CO3固体を該反応混合物に加えてp
H9を維持し、該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減
圧下で濃縮し、残渣をEt2OとH2Oの間に分配した。水相
をEt2Oで抽出し、合した有機相を乾燥（Na2SO4）させて
濾過し、真空下で濃縮し、淡黄色固体として標記化合物
（6.12g）を得た。1 H NMR250MHz（CDCl3） δ:4.08−4.2（bd,2H）、3.45−3.52（bt,2H）、2.6−
2.78（m,2H）、1.58−1.9（m,4H）、1.46（s,9H）、1.0
3−1.22（m,2H）． 記載例10 eq−２−ヒドロキシメチルキノリジジン をエヌ・ジェイ・レオナルド（N.J.Leonard）ら、ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Ch
em.）,1957 22,1445の方法により製造した。
eq−３−ヒドロキシメチルキノリジジン をエッチ・ルイスおよビシー・ショッペ（H.Lewisおよ
びC.Shoppee）、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイ
エティー（J.Chem.Soc.）,1956,313の方法により製造し
た。
記載例11（実施例18の中間体） ａ）エチル−1,3−ベンゾジオキソール−４−カルボキ
シレート ジェイ・エッチ・クラーク（.H.Clark）ら、テトラヘ
ドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）No.38,3361,
1976に記載の操作に従って、エチル−2,3−ジヒドロキ
シベンゾエート（4.5g）を標記化合物（2.21g、46％）
に変えた。1 H NMR250MHz（CDCl3） δ:7.42（d,1H）、6.98（d,1H）、6.86（t,1H）.6.11
（s,2H）、4.40（q,2H）、1.40（t,3H）． ｂ）1,3−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸 エチル−1,3−ベンゾジオキソール−４−カルボキシ
レート（D13）（1g）の水（5ml）およびエタノール（8m
l）中溶液を水酸化ナトリウム10％溶液（3.1ml）で処理
し、還流温度で30分間加熱した。冷却後、反応混合物を
希塩酸で酸性化し、沈殿物を濾過し、水で洗浄して標記
化合物（D13）（0.71g、84％）を得た。1 H NMR250MHz（d6−DMSO） δ:13.01（brs,1H）、7.29（d,1H）、7.13（d,1H）、6.
90（t,1H）、6.13（s,2H）． 記載例12（実施例47の中間体） ａ）８−アセトアミド−1,4−ベンゾジオキサン−５−
（４−ピリジル）メチルカルボキシアミド ８−アセトアミド−1,4−ベンゾジオキサン−５−カ
ルボン酸（2.5g）をアセトニトリル（100ml）に懸濁さ
せ、N,N'−カルボニルジイミダゾール（1.7g）を加え
た。反応混合物を、窒素雰囲気下で１時間、緩やかに加
熱しながら撹拌した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真
空下で濃縮した。その油を、溶出液としてクロロホルム
およびエタノールを用い、シリカ床を介して濾過した。
該油をジクロロメタン（100ml）に溶かし、４−（アミ
ノメチル）ピリジン（1.17ml）で処理した。得られた混
合物を一夜加熱還流した。溶液を室温に冷却し、溶媒を
真空下で除去した。残渣をエタノール／クロロホルムで
溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、固体と
して純粋な標記化合物（1.47g）を得た。1 H NMR250MHz（CDCl3） δ:8.58（d,2H）、8.10（d,1H）、7.92−8.00（m,1
H）、7.82（d,1H）、7.69（bs,1H）、7.28（d,2H）、4.
68（d,2H）、4.39−4.47（m,4H）、2.24（s,3H）． ｂ）８−アセトアミド−1,4−ベンゾジオキサン−５−
（４−ピペリジル）メチルカルボキシアミド ８−アセトアミド−1,4−ベンゾジオキサン−５−
（４−ピリジル）メチルカルボキシアミド（3.0g）の酢
酸（200ml）中溶液を、酸化白金（iv）上50psiで水素化
した。４時間後、触媒をキーゼルガーを介する濾過によ
り除去し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を水中に溶か
し、K2CO3で塩基性化し、クロロホルムで抽出した。有
機相を乾燥（Na2SO4）させ、濾過し、真空下で濃縮して
標記化合物（2.85g）を得た。1 H NMR250MHz（CDCl3） δ:8.03（d,1H）、7.70−7.80（m,2H）、7.55−7.63
（m,1H）、4.35（m,4H）、3.24（t,2H）、3.10（d,2
H）、2.59（t,2H）、2.12（s,3H）、2.09（bs,1H）、1.
68−1.80（m,3H）、1.11−1.29（m,2H）． ｃ）８−アセトアミド−７−クロロ−1,4−ベンゾジオ
キサン−５−（４−ピペリジル）メチルカルボキシアミ
ド ８−アセトアミド−1,4−ベンゾジオキサン−５−
（４−ピペリジル）メチルカルボキシアミド（2.56g）
の酢酸（100ml）中溶液を、塩素（0.55g）の酢酸（18m
l）中溶液で処理した。反応混合物を外界温度で一夜撹
拌した。溶媒を真空下で除去し、ガムとして標記化合物
（D12）を得た。1 H NMR250MHz（CD3OD） δ:7.47（s,1H）、4.29−4.46（m,4H）、3.29−3.49
（m,4H）、3.01（t,2H）、2.12−2.21（m,3H）、1.99
（s,3H）、1.43−1.62（m,2H）． 記載例13（実施例43の中間体） ８−アセトアミド−７−クロロ−1,4−ベンゾジオキサ
ン−５−（１−ペンチル−４−ピペリジル）メチルカル
オキシアミド ８−アセトアミド−７−クロロ−1,4−ベンゾジオキ
サン−５−（４−ピペリジルメチル）カルボキシアミド
（D12）（150mg）のアセトン（15ml）中溶液に、炭酸カ
リウム（100mg）および１−ブロモペンタン（60μｌ）
を加えた。得られた混合物を外界温度で一夜撹拌した。
溶媒を真空下で除去し、残渣を溶出液としてクロロホル
ムおよびエタノールを用いるシリカ上でクロマトグラフ
ィーに付して純生成物（D13）（60mg）を得た。1 H NMR250MHz（CDCl3） δ:7.72−7.79（s,1H）、7.55−7.65（m,1H）、7.21−
7.34（m,1H）、4.32−4.50（m,4H）、3.45（t,2H）、3.
03（d,2H）、2.43−2.55（t,2H）、2.15−2.29（m,3
H）、2.01（t,2H）、1.21−1.82（m,11H）、0.91（t,3
H）． 記載例14〜16（実施例44〜46の中間体） 記載例13に示す操作に従って、以下の化合物を製造し
た： ８−アセトアミド−７−クロロ−1,4−ベンゾジオキサ
ン−５−（１−シクロヘキシルエチル−４−ピペリジ
ル）メチルカルボキシアミド（D14）1 H NMR250MHz（CDCl3） δ:7.70（s,1H）、7.47−7.55（m,2H）、4.30−4.47
（m,4H）、3.46（t,2H）、3.01（d,2H）、2.34−2.45
（m,2H）、2.21（bs,3H）、1.99（t,2H）、1.57−1.82
（m,8H）、1.09−1.49（m,8H）、0.83−1.00（m,2H）． ８−アセトアミド−７−クロロ−1,4−ベンゾジオキサ
ン−５−（１−イソブチル−４−ピペリジル）メチルカ
ルボキシアミド（D15）1 H NMR250MHz（CDCl3） δ:7.73（s,1H）、7.52−7.61（m,1H）、7.22−7.32
（m,1H）、4.32−4.49（m,4H）、3.34（t,2H）、2.91
（d,2H）、2.18（bs,3H）、2.10（d,2H）、1.52−1.97
（m,6H）、1.25−1.45（m,2H）、0.89（d,6H）． ８−アセトアミド−７−クロロ−1,4−ベンゾジオキサ
ン−５−（１−（２−メチルブチル）−４−ピペリジ
ル）メチル−1,4−ベンゾジオキサンカルボキシアミド
（D16）1 H NMR250MHz（CDCl3） δ:7.75（s,1H）、7.55−7.65（m,1H）、7.19−7.30
（m,1H）、4.33−4.51（m,4H）、3.33（t,2H）、3.02
（d,2H）、2.33−2.44（m,2H）、2.19（bs,3H）、2.01
（t,2H）、1.37−1.81（m,8H）、0.90（d,6H）． 参考文献： 1.米国特許第1571278号 2.アール・シー・フーソン、アール・ガートナー、エイ
・ディー・エッチ・チャドウィック（R.C.Fuson,R.Gaer
tner,A.D.H.Chadwick）、ジャーナル・オブ・オーガニ
ック・ケミストリー（J.Org.Chem.）1948,13,489 ５−HT4レセプター・アンタゴニスト活性 １）モルモットの結腸 体重250〜400gの雄のモルモットを用いる。約3cm長の
縦長の筋肉−筋層間神経叢調製物を末端結腸領域から得
る。これらの調製物を、５％CO2/O2で通気し、37℃に維
持したクレブス溶液含有の単離組織の浴中、0.5gの負荷
をかけて吊るす。すべての実験中、クレブス溶液はま
た、メチオセピン（methiothepin）10-7Mおよびグラニ
セトロン（granisetron）10-6Mを含有しており、５−HT
1、５−HT2および５−HT3レセプターでの作用を遮断す
る。
30秒間の接触時間および15分間の投与サイクルを用
い、５−HTでの簡単な濃度−応答曲線を作成した後、最
大値（約10-9M）の約40〜70％の筋収縮が得られるよう
に、５−HTの濃度を選択する。ついで、組織をこの濃度
の５−HTで、ついで略同様の有効濃度のニコチンレセプ
ター興奮薬、ジメチルフェニルピペラジニウム（DMPP）
で交互に15分ごとに処理する。５−HTおよびDMPPの両方
に対して一貫した応答が得られた後、増大する濃度の推
定５−HT4レセプター・アンタゴニストを浴溶液に加え
る。ついで、この化合物の効果を５−HTによりまたはDM
PPにより誘発される収縮の％減少として測定する。この
データから、収縮を50％まで減少させるアンタゴニスト
の−log濃度として定義されるpIC50値を測定する。５−
HTに対する応答を減少させるが、DMPPに対する応答を減
少させない化合物は、５−HT4レセプター・アンタゴニ
ストとして作用すると考えられる。
化合物は、一般に、pIC50＝７またはそれ以上の次数
の濃度範囲にて活性であり、実施例１、２、３、５、
６、９、11、12、21、22、25、26、27、28、30、31、3
2、33、35、39、40、41、42、44、49および53の化合物
が特に有効な活性を有した。
２）子ブタの心房 化合物を子ブタ自発的収縮心房スクリーンにて試験し
た（ナウニン−シュミーデベルグス・アーカイブス・オ
ブ・ファーマコロジー（Naunyn−Schmiedeberg's Arch.
Pharmacol）342,619−622）。実施例１、２、５、10、1
3、14、52、53および55の化合物についてのpKB（−log
10KB）値は７〜10の範囲にあった。
３）ラットの食道 ラットの食道筋層粘膜を、バクスター（Baxter）ら、
ナウニン−シュミーデベルグス・アーカイブス・オブ・
ファーマコロジー（Naunyn−Schmiedeberg's Arch.Phar
macol.）,343,439−446（1991）に従ってセットアップ
した。該筋層粘膜の内部平滑筋を単離し、酸素処理（95
％O2/5％CO2）チロデス溶液（Tyrodes solution）中、3
7℃で等張を記録するために固定した。すべての実験
は、パルギリン前処理調製物（100μＭで15分間、つい
で洗い流す）にておよびコカイン（30μＭ）の存在下で
行った。食道組織をカルバコール（３μＭ）で前収縮さ
せた後、５−HTに対する弛緩応答を得た。
E1は、濃度作用曲線を有意に右方向に移動させること
なく、ラット食道における５−HTの非克服性（non−sur
mountable）アンタゴニストとして作用し、最大応答の
減少を引き起こした。
４）イヌ胃嚢における５−HT誘発運動性 化合物を、バミューデス（Bermudez）ら、ジャーナル
・オブ・ガストロインテスティナル・モティリティー
（J.Gastrointestinal Motility）,1990,2（４）,281−
286により、「新規な胃プロキネティック剤、BRL24924
によるイヌ運動性の刺激」に記載されているin vivo法
にて試験した。化合物は10μg/kgで抑制を示し、E1は１
μg/kgで抑制を示した。
IBSについてのIN VIVO試験 その方法は、一般に、ジャーナル・オブ・フィジオロ
ジー（J.Physiology）,1958,Vol.141,p14P−15Pに記載
されて方法と同じである。
雄のマウス（系:CD−1;体重25〜35g）を、投与前の20
分間、頂部および底部がメッシュのパースペクス箱に個
々に収容した。ついで、動物を、皮下経路を介してビヒ
クルまたは５−HTP（10mg/kg）のいずれかで攻撃した。
セイラインまたは５−HTPを投与した５分後に、アンタ
ゴニストを投与（s.c.）した。ペレットの数を１時間、
10分間隔で、最後にさらに15分後に（合計75分間）計数
した。動物を殺し、ペレットの累積数の平均値およびSE
Mを算定した。
セイラインと対照させた場合、E1は10μg/kgで糞ペレ
ット産出について何ら作用はなかった；すなわち、該化
合物は便秘を生じさせなった。５−HTPは有意にペレッ
ト産出の割合を増加させたが、10μg/kgのこの用量で、
湿潤ペレットを生じさせるが、下痢は生じなかった。
E1は、用量に依存して、１μg/kg〜100μg/kg E1で５
−HTP作用（0.1〜１μg/kg）を抑制し、排便割合はセイ
ラインで見られるような正常なレベルに戻った。
不安緩解活性についてのIN VIVO試験 １）社会的相互作用 ラット（雄、スプラギュー・ダウレイ（Sprague Dawl
eys）、チャールス・リバー（Charles River）、250〜3
00g）をホールディングルームにて５日間、８群にて収
容した。ついで、該ラットを、実験の前の４日間、実験
室に隣接する室にて個々に収容した。実験日に、ラット
に、10.00a.m.で開始する15分間隔で、２匹一組になっ
て（ｎ＝８−16）、ビヒクルE1またはベンゾジアゼピン
不安緩解薬、クロルジアゼポキシドを皮下投与した。30
分後、該ラットを（初めて出会った）体重適合ペアーメ
イトと共に個室の社会的相互作用ボックス中に入れた。
該ボックスはフロントサイドが透明パースペクスである
白色パースペクス54cm×37cm×26cmでできており、蓋は
なかった。床は24のスクエアに分割されており、該ボッ
クスは明るかった（115ルクス）。活性な社会的相互作
用行動（グルーミング、スニッフィング、上下クライミ
ング、フォローイング、バイティング、マウンティング
およびボクシング）をリモートビデオモニター操作によ
り次の15分間盲目的に評点付けし、相互作用の評点合計
を得た。各ラットがスクエアを横切った回数をさらに評
点付けし、合計した。各試験が終わった後、ボックスを
注意してふき取った。
E1は0.001〜1.0mg/kgのS.C.の用量範囲にわたって相
互作用の評点合計を増加させた。運動評点は有意に変化
しなかったが、10.0mg/kg S.C.で運動の減少する傾向が
認められた。このプロフィールは不安緩解作用と一致す
る。
２）Ｘ−迷路 Ｘ−迷路は床から50cm上げられており、その迷路は２
本の閉鎖アーム45cm（長さ）×10cm（幅）および10cm
（高さ）と２本の開放アーム45×10×1cmからなってお
り、各々のタイプの２本のアームが相互に対向するよう
に配置した。両タイプのアームを２つの等セクションに
区画した。ラットをＸ−迷路の中心に置いて５分間観察
し、その間に次の媒介変数:1）（ａ）開放アーム、
（ｂ）閉鎖アーム、（ｃ）開放アームの末端および
（ｄ）閉鎖アームの末端に侵入する回数およびその上に
滞在する時間;2）セクションを横切る回数を記録した。
開放アームにて誘発される不安衝動は閉鎖アームにおけ
る不安衝動を越えており、ラットは典型的には明らかに
閉鎖アームを選択した。不安緩解薬は開放アームの外側
半分に対してなされる侵入の回数および滞在時間を増加
させ、さらに開放アームの全体に対してなされる侵入の
パーセンテージを、滞在時間を増加させた。不安につい
てのこれらの４つの測定作用、さらにはセクションを横
切る総数を各動物について算定した。
0.01〜1.0mg/kg s.c.の用量で、E1は、５分間にわた
る運動に影響を与えることなく、不安緩解測定作用（開
放アーム上に滞在する時間、開放アームの末端への侵
入、開放アーム上にある％時間および開放アームへの％
侵入）を増加させた。最も一貫して作用した測定作用は
開放アームについての％時間であった。この作用プロフ
ィールは不安緩解作用と一致しており、正の対照、クロ
ルジアゼポキシド（5mg/kg s.c.）により反映されてい
る。
制吐作用活性についてのIN VIVO試験 フェレット（Ferret）を全体照射の15分前に10μg/kg
p.o.で投与した（ベルムデス（Bermudez）ら、ブリテ
ィッシュ・ジャーナル・オブ・カンサー（Br J.Cance
r）1988,58,p644）。
平均嘔吐数 平均吐気数 対照 14±1.6 120.3±16.1 ｎ＝８ E1 6.3±1.6 81.5±11.6 データ：平均数±sem
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 １１３ Ａ６１Ｐ 43/00 １１３ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 455/02 455/02 (31)優先権主張番号 ９１２２４７３．３ (32)優先日 平成３年10月23日(1991．10．23) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９１２２４７４．１ (32)優先日 平成３年10月23日(1991．10．23) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９１２２６２４．１ (32)優先日 平成３年10月24日(1991．10．24) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９２０１４１３．３ (32)優先日 平成４年１月23日(1992．1．23) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９２０１４１４．１ (32)優先日 平成４年１月23日(1992．1．23) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９２０２５１０．５ (32)優先日 平成４年２月６日(1992．2．6) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９２１４３９９．９ (32)優先日 平成４年７月７日(1992．7．7) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） 前置審査 (72)発明者 キング，フランシス・デイビッド イギリス国エセックス・シーエム19・５ エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクル ズ、コールドハーバー・ロード、（番地 の表示なし） スミスクライン・ビーチ ャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 ガスター，ララミー・メアリー イギリス国エセックス・シーエム19・５ エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクル ズ、コールドハーバー・ロード、（番地 の表示なし） スミスクライン・ビーチ ャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 マルホランド，キース・レイモンド イギリス国エセックス・シーエム19・５ エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクル ズ、コールドハーバー・ロード、（番地 の表示なし） スミスクライン・ビーチ ャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 ラーマン，シャーリー・キャサリン イギリス国エセックス・シーエム19・５ エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクル ズ、コールドハーバー・ロード、（番地 の表示なし） スミスクライン・ビーチ ャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 ワイマン，ポール・エイドリアン イギリス国エセックス・シーエム19・５ エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクル ズ、コールドハーバー・ロード、（番地 の表示なし） スミスクライン・ビーチ ャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 サンガー，ガレス・ジョン イギリス国エセックス・シーエム19・５ エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクル ズ、コールドハーバー・ロード、（番地 の表示なし） スミスクライン・ビーチ ャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 ウォードル，ケイ・アリソン イギリス国エセックス・シーエム19・５ エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクル ズ、コールドハーバー・ロード、（番地 の表示なし） スミスクライン・ビーチ ャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 バクスター，ゴードン・スミス イギリス国エセックス・シーエム19・５ エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクル ズ、コールドハーバー・ロード、（番地 の表示なし） スミスクライン・ビーチ ャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 ケネット，ガイ・アンソニー イギリス国エセックス・シーエム19・５ エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクル ズ、コールドハーバー・ロード、（番地 の表示なし） スミスクライン・ビーチ ャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 カウマン，アルベルト・ジュリオ イギリス国ハートフォードシャー・エイ エル６・９エイアール、ウエリン、ザ・ フリス （番地の表示なし） スミスク ライン・ビーチャム・ファーマシューテ ィカルズ (56)参考文献 特開 平２−289566（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−140992（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−264584（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−246284（ＪＰ，Ａ) 米国特許4935511（ＵＳ，Ａ) 欧州特許出願公開407137（ＥＰ，Ａ １) 英国特許2176785（ＧＢ，Ｂ) 仏国特許発明2507604（ＦＲ，Ｂ１) 仏国特許発明2396757（ＦＲ，Ｂ１) Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｒ ｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌ．，342，619−622 Ａｒｔｉａｌ Ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉ ｏｎ；Ａ Ｍａｊｏｒ Ｃｏｎｔｒｉｂ ｕｔｏｒ ｔｏ Ｓｔｒｏｋｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｅｌｄｅｒｌｙ，Ａｒｃｈ．Ｉ ｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，147，1561− 1564 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 405/12 A61K 31/415 A61K 31/435 A61K 31/445 C07D 455/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (19)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】心房性不整脈に付随する発作の治療または
    予防に５−HT4レセプター・アンタゴニストとして用い
    るための医薬の製造において、式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、X1−（CH2）Ｘ−X2は、X1およびX2が結合する
    炭素原子と一緒になって、５〜７員環を形成し、 ここで、 X1はＯまたはS; X2はＯ、Ｓ、NRまたはNRCO（ここで、Ｒは水素またはC
    1-6アルキルである）； ｘは１、２または3; R1は水素、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、ヒドロキシま
    たはC1-6アルコキシ； R2は水素、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ニト
    ロ、アミノまたはC1-6アルキルチオ； R3は水素、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたは
    アミノ； R4およびR5は、独立して、水素またはC1-6アルキル； ＹはＯまたはNH; Ｚは下位式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）： 【化２】 （式中、−（CH2）n 1は炭素または窒素で結合してお
    り、n1は１、２、３または４、n2は１または２、n3は
    ２、３、４または５であり、ｑは０、１、２または３、
    ｐは０、１または２、ｍは０、１または２であり、Raは
    水素またはC1-12アルキルあるいはアラルキルのような
    脂肪親和性基であり、R6、R7およびR8は、独立して、水
    素またはC1-6アルキルであり、R9は水素または C1-10アルキルを意味する） で示される基を意味する］ で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩を使
    用する方法。
  2. 【請求項２】心房性不整脈の治療または予防に５−HT4
    レセプター・アンタゴニストとして用いるための医薬の
    製造において、X2がＯまたはＳである、請求項１に記載
    の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を使
    用する方法。
  3. 【請求項３】R1が水素またはアミノである請求項１また
    は２記載の方法。
  4. 【請求項４】R2が水素またはハロである請求項１ないし
    ３のいずれか１項記載の方法。
  5. 【請求項５】R3が水素またはハロである請求項１ないし
    ４のいずれか１項記載の方法。
  6. 【請求項６】X1およびX2含有の二置換基がＯ−（CH2）
    ２−Ｏ、Ｏ−（CH2）３−Ｏ、Ｏ−CH2−Ｏ、Ｏ−（C
    H2）２−NR4、Ｏ−（CH2）２−ＳまたはＯ−CH2−CONR4
    であるX1−（CH2）Ｘ−X2であるか、または該二置換基
    がＯ−Ｃ（CH3）２−Ｏである請求項１〜５のいずれか
    １項記載の方法。
  7. 【請求項７】二置換基がＯ−（CH2）２−Ｏである請求
    項６記載の方法。
  8. 【請求項８】Ｚが下位式（ａ）で示されるものであり、
    （CH2）n 1がアザサイクルの炭素原子で結合している請
    求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
  9. 【請求項９】ＺがＮ−置換４−ピペリジルメチルである
    請求項８記載の方法。
  10. 【請求項１０】Ｎ−置換基がC3またはそれより大きなア
    ルキルであるか、または置換されていてもよいベンジル
    である請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】式（I A）： 【化３】 ［式中、X1−（CH2）Ｘ−X2は、X1およびX2が結合する
    炭素原子と一緒になって、５〜７員環を形成し、 ここで、 X1はＯまたはS; X2はＯまたはS; ｘは１、２または3; R1は水素、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、ヒドロキシま
    たはC1-6アルコキシ； R2は水素、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ニト
    ロ、アミノまたはC1-6アルキルチオ； R3は水素、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたは
    アミノ； R4およびR5は、独立して、水素またはC1-6アルキル； ＹはＯまたはNH; Z'は式： 【化４】 （式中、Ra 1はC3、C4、C5、C6,C7,C8またはC9の分肢
    鎖、直鎖または環状アルキルであるか、あるいはハロ、
    C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから選択される１ま
    たはそれはそれ以上の置換基で置換されていてもよいベ
    ンジルを意味する） で示される基を意味する］ で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩。
  12. 【請求項１２】Ra 1がｎ−ブチルまたはシクロヘキシル
    メチルである、請求項11記載の化合物または塩。
  13. 【請求項１３】R1、R2、R3および／またはX1およびX2を
    含有する二置換基が請求項３ないし７における記載と同
    意義である、請求項11または12記載の化合物または塩。
  14. 【請求項１４】遊離塩基形態の、あるいは医薬上許容さ
    れる塩としての、 ８−アミノ−７−クロロ−（１−ブチル−４−ピペリジ
    ル）メチル−1,4−ベンゾジオキサン−５−カルボキシ
    レート、 ８−アミノ−（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−
    1,4−ベンゾジオキサン−５−カルボキシレート、 ７−クロロ−（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−
    1,4−ベンゾジオキサン−５−カルボキシレート、 ８−アミノ−6,7−ジクロロ−（１−ブチル−４−ピペ
    リジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサン−５−カルボ
    キシレート、 ８−アミノ−７−ヨード−（１−シクロヘキシルメチル
    −４−ピペリジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサン−
    ５−カルボキシレート、 ８−アミノ−７−クロロ−（１−シクロヘキシルメチル
    −４−ピペリジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサン−
    ５−カルボキシレート、 ８−アミノ−７−クロロ−（１−ブチル−４−ピペリジ
    ル）メチル−1,4−ベンゾジオキサン−５−カルボキシ
    アミド、 ８−アミノ−７−クロロ−（１−シクロヘキシルメチル
    −４−ピペリジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサン−
    ５−カルボキシアミド、 ８−アミノ−７−クロロ−（４−ピペリジルメチル）−
    1,4−ベンゾジオキサン−５−カルボキシレート、 ８−アミノ−７−クロロ−５−（１−プロピル−４−ピ
    ペリジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサンカルボキシ
    レート ８−アミノ−７−クロロ−５−（１−イソブチル−４−
    ピペリジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサンカルボキ
    シレート、 ８−アミノ−７−クロロ−５−（１−シクロプロピルメ
    チル−４−ピペリジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサ
    ンカルボキシレート、 ８−アミノ−７−クロロ−５−（１−ペンチル−４−ピ
    ペリジニル）メチル−1,4−ベンゾジオキサンカルボキ
    シレート、 ８−アミノ−７−クロロ−５−（２−メチルブチル−４
    −ピペリジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサンカルボ
    キシレート、 ８−アミノ−７−クロロ−５−（２−メトキシエチル−
    ４−ピペリジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサンカル
    ボキシレート、 ８−アミノ−７−クロロ−５−（１−ベンジル−４−ピ
    ペリジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサンカルボキシ
    レート、 ８−アミノ−７−クロロ−５−（２−シクロヘキシルエ
    チル−４−ピペリジニル）メチル−1,4−ベンゾジオキ
    サンカルボキシレート、 ８−アミノ−７−クロロ−５−（１−ヘキシル−４−ピ
    ペリジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサンカルボキシ
    レート、 ８−アミノ−７−クロロ−５−（１−ヘプチル−４−ピ
    ペリジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサンカルボキシ
    レート、 ８−アミノ−７−クロロ−５−（１−オクチル−４−ピ
    ペリジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサンカルボキシ
    レート、 ８−アミノ−７−クロロ−５−（１−ノニル−４−ピペ
    リジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサンカルボキシレ
    ート、 ８−アミノ−７−クロロ−５−（１−（４−フルオロベ
    ンジル）−４−ピペリジル）メチル−1,4−ベンゾジオ
    キサンカルボキシレート ８−アミノ−７−クロロ−５−（１−（４−メトキシベ
    ンジル）−４−ピペリジル）メチル−1,4−ベンゾジオ
    キサンカルボキシレート、 ８−アミノ−７−クロロ−５−（１−（４−メチルベン
    ジル）−４−ピペリジル）メチル−1,4−ベンゾジオキ
    サンカルボキシレート、 ８−アミノ−７−クロロ−５−（１−フェネチル−４−
    ピペリジル）メチル−1,4−ベンゾジオキサンカルボキ
    シレート、 ８−アミノ−７−クロロ−1,4−ベンゾジオキサン−５
    −（１−ペンチル−４−ピペリジル）メチルカルボキシ
    アミド、 ８−アミノ−７−クロロ−1,4−ベンゾジオキサン−５
    −（１−シクロヘキシルエチル−４−ピペリジニル）メ
    チルカルボキシアミド、 ８−アミノ−７−クロロ−1,4−ベンゾジオキサン−５
    −（１−イソブチル−４−ピペリジル）メチルカルボキ
    シアミド、 ８−アミノ−７−クロロ−1,4−ベンゾジオキサン−５
    −（１−（２−メチルブチル）−４−ピペリジル）メチ
    ルカルボキシアミド、 ８−アミノ−７−クロロ−1,4−ベンゾジオキサン−５
    −（１−ｎ−プロピル−４−ピペリジル）メチルカルボ
    キシアミド、 ８−アミノ−７−クロロ−1,4−ベンゾジオキサン−５
    −（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチルカルボキシ
    アミド、 ８−アミノ−７−ヨード−1,4−ベンゾジオキサン−５
    −（１−ブチル−４−ピペリジル）メチルカルボキシレ
    ート、 （１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−８−クロロ−
    1,4−ベンゾジオキサン−５−カルボキシレート、 から選択される化合物。
  15. 【請求項１５】遊離塩基の形態の、あるいは医薬上許容
    される塩としての、 ８−アミノ−７−クロロ−（１−ブチル−４−ピペリジ
    ル）メチル−1,4−ベンゾジオキサン−５−カルボキシ
    アミド（実施例14）、 ８−アミノ−７−クロロ−（１−ブチル−４−ピペリジ
    ル）メチル−1,4−ベンゾジオキサン−５−カルボキシ
    レート（実施例１）、または ８−アミノ−７−ヨード−1,4−ベンゾジオキサン−５
    −（１−ブチル−４−ピペリジル）メチルカルボキシレ
    ート（実施例52） から選択される化合物。
  16. 【請求項１６】請求項11、12、13、14または15に記載の
    化合物または塩および医薬上許容される担体を含む、心
    房性不整脈および／または心房性不整脈に付随する発作
    の治療または予防に用いるための医薬組成物。
  17. 【請求項１７】遊離塩基であり、実質的に溶媒を含まな
    い、４−アミノメチル−１−ブチルピペリジンである、
    式： 【化５】 で示される化合物。
  18. 【請求項１８】実質的に不純物を含まない、請求項17に
    記載の遊離塩基。
  19. 【請求項１９】イソニペコタミド（４−ピペリジニルカ
    ルボキシアミド）と臭化ブチルを反応させることを特徴
    とする４−アミノメチル−１−ブチルピペリジンの製
    法。
JP50507193A 1991-09-12 1992-09-09 ５−ｈｔ４レセプター・アンタゴニスト Expired - Fee Related JP3294611B2 (ja)

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