DE69602970T2

DE69602970T2 - 5-(phenyl)-3-(4-piperidinyl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-on-derivate verwendbar als 5-ht4- oder h3-rezeptorliganden

Info

Publication number: DE69602970T2
Application number: DE69602970T
Authority: DE
Inventors: Laurence De Cruz; Frederic Galli; Samir Jegham; Alistair Lochead; Alain Nedelec; Axelle Solignac
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1995-11-09
Filing date: 1996-11-05
Publication date: 2000-01-20
Anticipated expiration: 2016-11-06
Also published as: BG63463B1; WO1997017345A1; BR9611311A; CZ287268B6; CN1202169A; HK1016165A1; MX9803696A; US5929089A; HUP0001168A3; EE9800155A; JP4263240B2; IL124364A; HUP0001168A2; TR199800827T2; CN1077891C; AR004708A1; PL326671A1; SK282335B6; TW371303B; CA2236357A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in der
R&sub1; eine (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl- oder (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkylmethylgruppe, X&sub1; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxygruppe oder OR&sub1; und X&sub1; gemeinsam eine Gruppe der Formeln -OCH&sub2;O-, -O(CH&sub2;)&sub2;-, -O(CH&sub2;)&sub3;-, -O(CH&sub2;)&sub2;O- oder -O(CH&sub2;)&sub3;O-,
X&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe,
X&sub3; ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom und
R&sub2; entweder ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylgruppe, oder eine gegebenenfalls am Phenylkern substituierte Phenyl-(C&sub1;- C&sub4;)-alkylgruppe, oder eine Phenyl-(C&sub2;-C&sub3;)-alkenylgruppe, oder eine Phenoxy-(C&sub2;- C&sub4;)-alkylgruppe, oder eine Cyclo-(C&sub3;-C&sub7;)-alkylmethylgruppe, oder eine 2,3-Dihydro-1H-inden-1-yl- oder 2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl-gruppe, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -(CH&sub2;)nCO-Z, in der n eine Zahl mit einem Wert von 1 bis 6 und Z eine Piperidin-1-yl- oder 4-(Dimethylamino)-piperidin-1-yl-gruppe darstellen.
Wenn R&sub2; eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe darstellt, handelt es sich bei einer solchen Gruppe vorzugsweise um eine 2-Ethoxy-2-oxoethylgruppe, eine 2-(Dimethylamino)-2-oxoethylgruppe, eine 2-((Methylsulfonyl)-amino)-ethylgruppe, eine 2-Oxo-2-phenylethylgruppe, eine 2-Hydroxy-2-phenylethylgruppe, eine Butylgruppe, eine 4,4,4-Trifluorbutylgruppe oder eine 4-Trifluor-3-hydroxybutylgruppe.
Wenn R&sub2; eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3;)-alkylgruppe darstellt, die gegebenenfalls am Phenylkern substituiert ist, handelt es sich bei einer solchen Gruppe vorzugsweise um eine Gruppe, die am Phenylkern gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine oder zwei Methoxygruppen substituiert ist.
Wenn R&sub2; eine Gruppe der allgemeinen Formel -(CH&sub2;)nCO-Z darstellt, handelt es sich bei einer solchen Gruppe vorzugsweise um eine 4-Oxo-4-(piperidin-1-yl)-bu - tylgruppe, eine 2-[4-(Dimethylamino)-piperidin-1-yl]-2-oxoethylgruppe, eine 4-[4- (Dimethylamino)-piperidin-1-yl]-4-oxobutylgruppe, eine 5-[4-(Dimethylamino)-piperidin-1-yl)-5-oxopentylgruppe oder eine 6-[4-(Dimethylamino)-piperidin-1-yl]-6- oxohexylgruppe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der freien Base oder in Form von Säureadditionssalzen vorliegen. Darüber hinaus enthalten bestimmte Substituenten R&sub2; ein asymmetrisches Kohlenstoffatom; die Verbindungen können daher auch in Form der reinen Enantiomeren oder in Form von Enantiomerenmischungen vorliegen.
Verbindungen mit einer Struktur analog mit jener der erfindungsgemäßen Verbindungen und die möglicherweise ähnliche therapeutische Wirkungen besitzen, jedoch als zentralen Heterocyclus ein 1,2,4-Oxadiazol anstelle eines 1,3,4- Oxadiazol-2-(3H)-ons aufweisen, sind in der Patentanmeldung JP-06 157 518 beschrieben, deren Abstract in C. A. 121(3) 280649k veröffentlicht worden ist.
Erfindungsgemäß kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Hilfe eines Verfahrens herstellen, welches durch das nachfolgende Schema verdeutlicht wird.
Man setzt einen Ester der allgemeinen Formel (II), in der R&sub1;, X&sub1;, X&sub2; und X&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R&sub3; eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt, mit Hydrazinhydrat in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem protischen polaren Lösungsmittel, beispielweise Ethanol, um zur Bildung eines Hydrazids der allgemeinen Formel (III), dessen Cyclisierung zu dem Oxadiazol der allgemeinen Formel (IV) man entweder mit Hilfe von Phosgen in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan, oder mit Hilfe von Phenylchlorformiat in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, bewirkt. Wenn X&sub2; in der allgemeinen Formel (III) eine Aminogruppe darstellt, reagiert diese mit Phosgen und man verestert das erhaltene Produkt mit Benzylalkohol, wobei in dieser Weise die Aminogruppe durch eine Benzyloxycarbonylgruppe geschützt ist.
Anschließend setzt man das Oxadiazol der allgemeinen Formel (IV) mit einem Piperidin-4-ol der allgemeinen Formel (V), in der R&sub2; die bezüglich der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, jedoch von Wasserstoff verschieden ist, oder eine (1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl-Schutzgruppe darstellt, in Gegenwart von Triphenylphosphin un Azodicarbonsäureethylester in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, um, wonach man erforderlichenfalls die Schutzgruppe vom Stickstoffatom des Piperidinrings mit Hilfe von Trifluoressigsäure abspaltet und, wenn R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt, man gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung mit einem Derivat der allgemeinen Formel R&sub2;-X, worin X eine austretende oder funktionalisierbare Gruppe, beispielsweise ein Halogenatom,
eine Methansulfonatgruppe, eine 4-Methylbenzolsulfonatgruppe oder eine Carbonylfunktion, darstellt und R&sub2; die bezüglich der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen aufweist, jedoch von Wasserstoff verschieden ist, in Gegenwart von Triethylamin in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril, umsetzt. In dem Sonderfall, da R&sub2; eine 2,3-Dihydro-1H-indenylgruppe darstellt, bewirkt man eine reduktive Aminierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt, und dem entsprechenden Indanon.
Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Ester der allgemeinen Formel (II) oder die entsprechenden Säuren sind bekannt und beschrieben, insbesondere in den Patentanmeldungen EP-0231139, EP-0234872, WO-8403281, WO-9316072 und WO-9419344.
Die Piperidin-4-ole der allgemeinen Formel (V) sind bekannt und/oder können mit Hilfe von analogen Methoden zu den in J. Mol. Pharmacol. (1992), 41(4), 718-726 und den Patentanmeldungen WO-9393725 und EP-0309043 beschriebenen hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Herstellung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen im Detail. Die Mikroelementaranalysen und die IR- und NMR- Spektren bestätigen die Strukturen der erhaltenen Verbindungen. Die in Klammern in den Titeln angegebenen Nummern der Verbindungen entsprechen j enen, die auch in der nachfolgenden Tabelle angegeben sind. In den Verbindungsbezeichnungen ist der Bindestrich "-" Teil des Wortes, während der Gedankenstrich "_ " nur für die Trennung am Ende der Zeile steht und in Abwesenheit einer Trennung eliminiert werden muß und nicht durch einen normalen Bindestrich oder durch eine Leertaste ersetzt werden soll.

Beispiel 1 (Verbindung Nº 1)

5-(4-Amino-5-chlor-2-methoxyphenyl)-3-piperidin-4-yl-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-on, Hydrobromid

1.1. Hydrazid der 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure

Man beschickt einen 1 Liter-Kolben mit 51, 5 g (0,239 Mol) 3-Amino-5-chlor-2- methoxybenzoesäuremethylester in Form einer Suspension in 460 ml Ethanol. Man gibt dann im Verlaufe von 15 Minuten 119 g (2,39 Mol) Hydrazinhydrat zu und erhitzt die Mischung während 15 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man kühlt die Mischung mit Hilfe eines Eisbades ab, sammelt den Niederschlag durch Filtration, spült ihn mit Ethanol und trocknet ihn unter vermindertem Druck während 2 Stunden 30 Minuten bei 80ºC. Man erhält in dieser Weise 47,5 g des Produkts.
Schmelzpunkt: 211ºC

1.2. [2-Chlor-5-methoxy-4-(5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-phenyl]- carbamidsäure-phenylmethylester

Man gibt zu einem 3 Liter-Reaktor, der eine Suspension von 37,7 g (0,175 Mol) des Hydrazids der 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure in 1200 ml Dioxan enthält, im Verlaufe von einer Stunde bei Raumtemperatur und unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers tropfenweise 461 ml (0,875 Mol) einer 1,93M Lösung von Phosgen in Toluol zu.
Man rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur und erhitzt dann während 1 Stunde auf 80ºC. Man vertreibt das überschüssige Phosgen bei dieser Temperatur während 2 Stunden mit Hilfe eines Argonstroms. Dann gibt man 72 ml (0,7 Mol) Benzylalkohol zu und setzt das Rühren während 1 Stunde bei 100ºC fort. Man kühlt ab, engt unter vermindertem Druck ein und verreibt den Rückstand in Isopropylether. Man gewinnt den erhaltenen Feststoff durch Filtration, trocknet ihn und erhält in dieser Weise 60,3 g des Produkts.
Schmelzpunkt: 214ºC

1.3. [2-Chlor-4-[4-[1-[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]-piperidin-4-yl]-5-oxo-4,5- dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-methoxyphenyl]-carbamidsäure-phenyl methylester

Man beschickt einen 500 ml-Dreihalskolben unter Rühren bei 0ºC mit 15,03 g (40 mMol) [2-Chlor-5-methoxy-4-(5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-phe nyl]-carbamidsäure-phenylmethylester in Lösung in 200 ml Tetrahydrofuran, 13,64 g (52 mMol) Triphenylphosphin und 9,66 g 1-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbo nyl]-piperidin-4-ol. Man gibt 9,76 g (56 mMol) Azodicarbonsäureethylester zu und setzt das Rühren während 1 Stunde bei 0ºC und während 2 Stunden 30 Minuten bei Raumtemperatur fort.
Man engt die Mischung untervermindertem Druck ein, löst den Rückstand in Ethylacetat, wäscht die Lösung mehrfach mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel untervermindertem Druck. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Ethylacetat/Hexan-Mischung (30/70).
Man erhält 15 g der Verbindung in Form eines weißen Feststoffs.
Schmelzpunkt: 140ºC

1.4. [2-Chlor-4-(5-oxo-4-piperidin-4-yl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5- methoxyphenyl]-carbamidsäure-phenylmethylester

Man beschickt einen 500 ml Dreihalskolben mit 6,52 g (12 mMol) [2-Chlor-4- [4-[1-[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]-piperidin-4-yl]-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4- oxadiazol-2-yl]-5-methoxyphenyl]-carbamidsäure-phenylmethylester in Lösung in 140 ml Dichlormethan und 13,64 g (120 mMol) Trifluoressigsäure und rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur.
Man gibt Eis und dann Chloroform und schließlich 25%-iges wäßriges Ammoniak zu, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase viermal mit Chloroform. Man wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck.
Man erhält 6,26 g der rohen Verbindung, die man so, wie sie ist, verwendet. Schmelzpunkt: 180ºC

1.5. 5-(4-Amino-5-chlor-2-methoxyphenyl)-3-piperidin-4-yl-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-on, Hydrobromid

Man beschickt einen 25 ml-Kolben mit 1 g (2,8 mMol) 2-Chlor-4-(5-oxo-4-pi peridin-4-yl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methoxyphenyl]-carbamidsäurephenylmethylester in Lösung in 5,8 ml einer 33%-igen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure und rührt die Mischung während 1 Stunde bei Raumtemperatur.
Man gibt Diethylether zu und trennt den Niederschlag durch Filtration ab.
Man erhält 0,67 g des Hydrobromids.
Schmelzpunkt: 278-280ºC
Durch Behandeln mit Ammoniak gewinnt man 0,52 g der freien Base.

Beispiel 2 (Verbindung Nº 5)

5-(4-Amino-5-chlor-2-methoxyphenyl)-3-[1-(cyclohexylmethyl)-piperidin-4- yl[-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on

Man gibt zu einer Lösung von 1, 13 g (3,48 mMol) 5-(4-Amino-5-chlor-2-methoxyphenyl)-3-piperidin-4-yl-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on in 40 ml Acetonitril nacheinander bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre und unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers 2,01 ml (13,92 mMol) Triethylamin und dann 0,92 g (5,2 mMol) Cyclohexylmethylbromid in 5 ml Acetonitril und rührt die Mischung während 2 Tagen bei 70ºC.
Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand mit Chloroform auf, wäscht die Lösung mehrfach mit Wasser, trocknet sie, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und kristallisiert den Rückstand aus Aceton.
Man erhält 0,7 g eines weißen Feststoffs.
Schmelzpunkt: 186,5 - 186,7ºC

Beispiel 3 (Verbindung Nº 9)

5-(4-Amino-5-chlor-2-methoxyphenyl)-3-[1-(2-phenylethyl)-piperidin-4-yl]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on

3.1 [2-Chlor-5-methoxy-4-[5-oxo-4-(1-(2-phenylethyl)-piperidin-4-yl]-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-phenyl]-carbamidsäure-phenylmethylester

Man beschickt einen 100 ml-Kolben mit 1,84 g (4 mMol) [2-Chlor-4-(5-oxo-4- piperidin-4-yl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methoxyphenyl]-carbamidsäu- re-phenylmethylester und 1,67 ml (12 mMol) Triethylamin in Form einer Suspension in 40 ml Acetonitril, gibt dann 0,96 g (5,2 mMol) (2-Bromethyl)-benzol in 1 ml Acetonitril zu, erhitzt die Mischung während 3 Stunden auf 60ºC, gibt erneut 0,3 ml (2-Bromethyl)-benzol zu und erhitzt über Nacht auf 80ºC.
Man verdampft das Lösungsmittel untervermindertem Druck, extrahiert den Rückstand dreimal mit Chloroform, wäscht die organische Phase mehrfach mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Ethylacetat/Hexan-Mischung (80/20).
Man erhält 2,18 g der reinen Verbindung in Form eines weißen Feststoffs.
Schmelzpunkt: 150ºC

3.2. 5-(4-Amino-5-chlor-2-methoxyphenyl)-3-[1-(2-phenylethyl)-piperidin-4-yl]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on

Man beschickt einen 100 ml-Kolben mit 2,18 g (3,87 mMol) [2-Chlor-5-meth oxy-4-(5-oxo-4-[1-(2-phenylethyl)-piperidin-4-yl]-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2- yl]-phenyl]-carbamidsäure-phenylmethylester in Lösung in 7 ml einer 33%-igen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure und rührt die Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur.
Man gibt Diethylether zu und isoliert den Niederschlag durch Filtration. Man erhält 1,73 g des Hydrobromids.
Man nimmt das letztere mit Wasser und Chloroform auf und neutralisiert die Mischung durch Zugabe von Natriumhydroxid. Nach der Abtrennung der organischen Phase, der Extraktion der wäßrigen Phase und der üblichen Behandlung erhält man 1,44 g der Verbindung in Form der freien Base.
Schmelzpunkt: 184,5ºC

Beispiel 4 (Verbindung Nº 2)

5-(4-Amino-5-chlor-2-methoxyphenyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-on, Hydrochlorid

4.1. [2-Chlor-4-[4-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol- 2-yl]-5-methoxyphenyl]-carbamidsäure-phenylmethylester

Man beschickt einen 2,5 Liter-Kolben mit 7,5 g [2-Chlor-5-methoxy-4-(5-oxo- 4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-phenyl]-carbamidsäure-phenylmethylester in Form einer Suspension in 150 ml Tetrahydrofuran, 6,82 g (26 mMol) Triphenylphosphin und 2,3 g (20 mMol) 1-Methylpiperidin-4-ol, gibt bei 0ºC und unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers 4,39 g (28 mMol) Azodicarbonsäureethylester zu und setzt das Rühren während 20 Stunden fort.
Man engt die Mischung unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand mit Aceton auf, kühlt auf 0ºC ab und isoliert den Niederschlag durch Filtration. Man erhält 5,02 g der Verbindung in Form eines weißen Feststoffs.
Schmelzpunkt: 142ºC

4.2. 5-(4-Amino-5-chlor-2-methoxyphenyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-on

Man beschickt einen 100 ml-Kolben mit 2 g (4,23 mMol) [2-Chlor-4-[4-(1-me thylpiperidin-4-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-methoxyphenyl]- carbamidsäure-phenylmethylester in Lösung in 20 ml Essigsäure, gibt langsam 20 ml einer 33%-igen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure zu und rührt die Mischung während 18 Stunden bei Raumtemperatur. Man gibt Diethylether zu und isoliert den Feststoff durch Filtration. Man erhält 2 g des Hydrobromids.
Man löst es in 30 ml Wasser, neutralisiert die Lösung mit Natriumhydrochlorid, trennt den Niederschlag durch Filtration ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn unter vermindertem Druck.
Man erhält 1,05 g der Verbindung in Form der freien Base.
Schmelzpunkt: 162ºC
Durch Behandeln mit Chlorwasserstoffsäure in Ethanol erhält man das Hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 212-218ºC

Beispiel 5 (Verbindung Nº 19)

5-[4-Amino-5-chlor-2-(cyclopropylmethoxy)-phenyl-3-(1-butylpiperidin-4- yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on, Hydrochlorid

5.1. 4-Amino-5-chlor-2-(cyclopropylmethoxy)-benzoesäuremethylester

Man beschickt einen 1 Liter-Dreihalskolben mit 29,1 g (0,120 Mol) 4-Amino- 5-chlor-2-(cyclopropylmethoxy)-benzoesäure und 340 ml Methanol, kühlt die Lösung auf -40ºC ab, gibt tropfenweise 44 ml (0,602 Mol) Thionylchlorid zu und erhitzt die Mischung während 1 Stunde und 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Man kühlt ab, verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit Wasser und einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung auf, extrahiert mit Dichlormethan und reinigt das rohe Produkt säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Elution mit einer n-Heptan/Ethylacetat-Mischung (90/10 bis 80/20).
Man erhält 8,3 g der Verbindung in Form eines hellgelben Feststoffs.
Schmelzpunkt: 115ºC

5.2. Hydrazid der 4-Amino-5-chlor-2-cyclopropyl-methoxybenzoesäure

Man beschickt einen 250 ml-Kolben mit 6,0 g (23,5 mMol) 4-Amino-5-chlor-2- (cyclopropylmethoxy)-benzoesäuremethylester und 54 ml Ethanol, gibt bei 40ºC 118 g (235 mMol) Hydrazinhydrat zu und erhitzt die Mischung während 18 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
Man kühlt sie mit einem Eisbad ab, isoliert den Niederschlag durch Filtration, spült ihn mit Ethanol und trocknet ihn unter vermindertem Druck während 4 Stunden bei 70ºC.
Man erhält 4,7 g der Verbindung.
Schmelzpunkt: 172ºC

5.3. 5-[4-Amino-5-chlor-2-(cyclopropylmethoxy)-phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- on

Man beschickt einen 100 ml-Kolben mit 2,0 g (7,8 mMol) des Hydrazids der 4- Amino-5-chlor-2-(cyclopropylmethoxy)-benzoesäure, 17 ml Toluol und 1,9 ml (8,6 mMol) Chlorameisensäurephenylester und erhitzt die Mischung während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
Man kühlt auf Raumtemperatur ab, gibt 2,5 ml (16,4 mMol) Triethylamin zu, erhitzt während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt auf Raumtemperatur ab, gibt Wasser zu und extrahiert mit Chloroform. Nach der üblichen Behandlung und Reinigung durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak-Mischung (98/2/0,2) erhält man 0,80 g eines weißen Feststoffs.
Schmelzpunkt: 153-154ºC

5.4. 5-[4-Amino-5-chlor-2-(cyclopropylmethoxy)-phenyl]-3-(1-buylpiperidin-4- yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on, Hydrochlorid

Ausgehend von 5-[4-Amino-5-chlor-2-(cyclopropylmethoxy)-phenyl]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-on und 1-Butylpiperidin-4-ol nach der in Beispiel 4,1 beschriebenen Verfahrensweise erhält man die Endverbindung in Form der Base und, nach der Behandlung mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethanol und Umkristallisation aus Ethanol, das Hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 237-238ºC

Beispiel 6 (Verbindung Nº 28)

5-(8-Amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-3-piperidin-4-yl- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on, Hydrobromid

6.1. 8-Amino-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-carbonsäureethylester

Man beschickt einen 2 Liter-Dreihalskolben, der 772 ml auf -40ºC abgekühltes Ethanol enthält, unter Rühren langsam mit 23,5 g (0,198 Mol) Thionylchlorid, setzt das Rühren bei dieser Temperatur während 1 Stunde fort, gibt langsam im Verlaufe von 15 Minuten 38,6 g (0,198 Mol) 8-Amino-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5- carbonsäure in Lösung in 100 ml Ethanol zu und läßt die Mischung sich über Nacht wieder auf Raumtemperatur erwärmen.
Man erhitzt während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand mit Wasser und Natriumcarbonat auf und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Waschen, Trocknen und Eindampfen der organischen Phase erhält man 34,06 g des Esters in Form eines weißen Feststoffs.
Schmelzpunkt: 112ºC.

6.2. 8-Amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-carbonsäureethylester

Man beschickt einen 1 Liter-Kolben mit 37 g (0,165 Mol) 8-Amino-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-carbonsäureethylester in Lösung in 370 ml Dioxan, gibt bei Raumtemperatur und unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers 23,2 g (0,174 Mol) N-Chlorsuccinimid zu und rührt über Nacht.
Man verdünnt die Mischung mit Wasser, extrahiert mit Ethylacetat und erhält nach der üblichen Behandlung der organischen Phase 42 g der Verbindung, welche man aus einer Diethylether/Diisopropylether-Mischung umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 105-106ºC

6.3. Hydrazid der 8-Amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-carbonsäure

Man beschickt einen 1 Liter-Reaktor mit 38,4 g (0, 149 Mol) 8-Amino-7-chlor- 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-carbonsäureethylester in Form einer Suspension in 150 ml Ethanol, gibt im Verlaufe von 15 Minuten 149 g (2,98 Mol) Hydrazinhydrat zu und erhitzt die Mischung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß.
Man kühlt mit Hilfe eines Eisbades ab, gewinnt den Niederschlag durch Filtration, wäscht ihn mit Ethanol und trocknet unter vermindertem Druck. Man erhält 33 g der Verbindung.
Schmelzpunkt: 227-231ºC

6.4. [6-Chlor-8-(5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2,3-dihydro-1,4- benzodioxin-5-yl)-carbamidsäure-phenylmethylester

Man beschickt einen 1 Liter-Reaktor bei Raumtemperatur und unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers mit 32,6 g des Hydrazids der 8-Amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-carbonsäure und 330 ml Dioxan. Man gibt zu dieser Suspension im Verlaufe von eineinhalb Stunden tropfenweise 310 ml (0,4 Mol) einer 0,1393M Lösung von Phosgen in Toluol, rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur und erhitzt sie dann während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man vertreibt das überschüssige Phosgen bei dieser Temperatur durch Einleiten eines Argonstroms während 2 Stunden, kühlt die Mischung ab, engt sie unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand mit 200 ml Benzylalkohol auf, erhitzt über Nacht auf 100ºC, kühlt die Mischung ab, engt sie unter vermindertem Druck ein und verreibt den Rückstand in Diisopropylether. Nach der Filtration und dem Trocknen erhält man 52,6 g der Verbindung.
Schmelzpunkt: 230ºC

6.5. [6-Chlor-8-[4-(1[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]-piperidin-4-yl]-5-oxo-4,5- dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]-carbamid säure-phenylmethylester

Man beschickt einen 250 ml-Dreihalskolben bei 0ºC und unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers mit 8,07 g (20 mMol) [6-Chlor-8-(5-oxo-4,5-dihydro 1,3, 4-oxadiazol-2-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]-carbamidsäure-phenylmethylester, 160 ml Tetrahydrofuran, 6,83 g (26 mMol) Triphenylphosphin, 4,83 g (24 mMol) 1-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-piperidin-4-ol und schließlich 4,52 g (26 mMol) Azodicarbonsäureethylester. Nach dem Rühren während 1 Stunde bei 0ºC und während 2 Stunden und 30 Minuten bei Raumtemperatur engt man die Mischung unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand ein erstes Mal aus Diethylether und ein zweites Mal aus Ethylacetat um. Man erhält 5,5 g der Verbindung in Form eines weißen Feststoffs.
Schmelzpunkt: 206ºC

6.6. [6-Chlor-8-(5-oxo-4-piperidin-4-yl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2,3- dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]-carbamidsäure-phenylmethylester

Man beschickt einen 250 ml-Dreihalskolben mit 5,3 g (9 mMol) (6-Chlor-8-[4- [1-[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]-pip eridin-4-yl]-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]-carbamidsäure-phenylmethyl ester, 100 ml Dichlormethan und 10,3 g (90 mMol) Trifluoressigsäure und rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur.
Man engt die Mischung unter vermindertem Druck ein, verreibt den Rückstand in Aceton, gewinnt ihn durch Filtration, wäscht ihn mit Diethylether, behandelt durch langsame Zugabe von 17 ml wäßrigem 25%-igem Ammoniak und extrahiert viermal mit Chloroform. Nach dem Waschen mit Wasser und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, dem Trocknen und dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 4,4 g der Verbindung, welche man so, wie sie ist, in der nächsten Stufe einsetzt. Schmelzpunkt: 128-130ºC

6.7. 5-(8-Amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-3-piperidin-4-yl- 1,3,4-oxadiazol-2(31-on

Man beschickt einen 50 ml-Kolben mit 3,68 g (27,5 mMol) [6-Chlor-8-(5-oxo- 4-piperidin-4-yl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin- 5-yl]-carbamidsäure-phenylmethylester und 35 ml Essigsäure, gibt 11 ml einer 33%-igen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure zu und rührt die Mischung während 22 Stunden bei Raumtemperatur.
Man gibt Diethylether zu dem gebildeten Niederschlag und gewinnt ihn durch Filtration. Man erhält 4 g des Hydrobromids.
Schmelzpunkt: > 260ºC
Durch Behandeln mit Natriumhydroxid gewinnt man die Verbindung in Form der freien Base.
Schmelzpunkt: 213-215ºC

Beispiel 7 (Verbindung Nº 37)

5-(8-Amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-3-[1-[[4-(trifluorme thyl)-phenyl]-methyl]-piperidin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on

Man gibt zu einer Lösung von 1 g (2,84 mMol) 5-(8-Amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-3-piperidin-4-yl-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on in 60 ml Acetonitril bei Raumtemperatur, unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers und unter einer Argonatmosphäre nacheinander 1, 58 ml (11,38 mMol) Triethylamin und 0,88 g (5,68 mMol) (4-Trifluormethyl)-benzylbromid in Lösung in 5 ml Acetonitril zu und rührt die Mischung während 2 Stunden.
Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand mit Chloroform auf, wäscht die Lösung mehrfach mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck.
Man kristallisiert den Rückstand aus Aceton und erhält 1,14 g eines weißen Feststoffs.
Schmelzpunkt: 198ºC

Beispiel 8 (Verbindung Nº 32)

5-(8-Amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-3-[1-(4,4,4-trifluorbutyl)-piperidin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on

8.1. [6-Chlor-8-(5-oxo-4-[1-(4,4,4-trifluorbutyl)-piperidin-4-yl]-4,5-dihydro- 1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]-carbamidsäurephenylmethylester

Man beschickt einen 100 ml-Kolben mit 2 g (4,1 mMol) [6-Chlor-8-(5-oxo-4-pi peridin-4-yl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5- yl]-carbamidsäure-phenylmethylester, 40 ml Acetonitril und 2,3 ml (16 mMol) Triethylamin, gibt 1,5 g (6,67 mMol) 4,4,4-Trifluorbutylbromid in 1 ml Acetonitril zu und erhitzt die Mischung über Nacht auf 80ºC.
Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, extrahiert den Rückstand dreimal mit Chloroform, wäscht, trocknet und dampft die organische Phase ein. Nach der Reinigung des Rückstands durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (97/3/03) erhält man 2,4 g der Verbindung in Form eines weißen Feststoffs.
Schmelzpunkt: 158ºC

8.2. 5-(8-Amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-3-[1-(4,4,4-trifluor butyl)-piperidin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on

Man beschickt einen 100 ml-Kolben mit 1,72 g (2,88 mMol) [6-Chlor-8-[5-oxo- 4-[1-(4,4,4-trifluorbutyl)-piperidin-4-yl]-4, 5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3- dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]-carbamidsäure-phenylmethylester, 17 ml Essigsäure, gibt 5 ml 33%-iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure zu und rührt während 7 Stunden bei Raumtemperatur.
Man gibt Diethylether zu dem gebildeten Niederschlag und gewinnt durch Filtration 1,8 g des Hydrobromids.
Man nimmt es mit Wasser und Chloroform auf, gibt Natriumhydroxid zur Freisetzung der Base zu und erhält nach der üblichen Behandlung der organischen Phase 1,19 g der Verbindung.
Schmelzpunkt: 188ºC

Beispiel 9 (Verbindung Nº 29)

5-(8-Amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on, Hydrobromid

9.1. [6-Chlor-8-[4-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol- 2-yl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]-carbamidsäure-phenylmethylester

Man beschickt einen 250 ml-Kolben mit 6,27 g (15,53 mMol) [6-Chlor-8-(5- oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]-carlbamidsäure-phenylmethylester in Suspension in 80 ml Tetrahydrofuran, 6,12 g (23,3 mMol) Triphenylphosphin, 2,24 g (19,4 mMol) 1-Methylpiperidin-4-ol und gibt unter Rühren bei 0ºC langsam 4,06 ml (23,3 mMol) Azodicarbonsäureethylester zu und rührt die Mischung während 48 Stunden.
Man engt die Mischung unter vermindertem Druck ein, nimmt sie mit Wasser auf, gibt 1,6 ml 37%-iger Chlorwasserstoffsäure und dann 60 ml Ethylacetat zu, rührt die Mischung während 1 Stunde und extrahiert viermal mit Ethylacetat. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, behandelt den Rückstand mit Ammoniak bis zu einem pH-Wert von 10 und gewinnt den Niederschlag durch Filtration.
Man erhält 3,16 g der Verbindung in Form eines weißen Feststoffs.
Schmelzpunkt: 177ºC

9.2. 5-(8-Amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on, Hydrobromid

Man beschickt einen 100 ml-Kolben mit 1,71 g (3,41 mMol) [6-Chlor-8-[4-(1- methylpiperidin-4-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-1,4- benzodioxin-5-yl]-carbamidsäure-phenylmethylester in Lösung in 30 ml Essigsäure, gibt langsam 3 ml 33%-iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure zu und rührt die Mischung während 5 Stunden. Man gibt Diethylether zu dem gebildeten Niederschlag und gewinnt diesen durch Filtration. Man erhält 1,72 g des Hydrobromids.
Schmelzpunkt: 248ºC

Beispiel 10 (Verbindung Nº 31)

5-(8-Amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-3-(1-butylpiperidin- 4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on, Hydrochlorid

10.1. [8-[4-(1-Butylpiperidin-4-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-6- chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yI]-carbamidsäure-phenylmethyl ester

Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 9,1 und geht [6-Chlor-8- (5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]-carbamidsäure-phenylmethylester und 1-Butylpiperidin-4-ol aus.

10.2. 5-(8-Amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-3-(1-butylpiperidin- 4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on, Hydrochlorid

Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 9,2 ausgehend von [8-[4- (1-Butylpiperidin-4-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]-carbamidsäure-phenylmethylester und Bromwasserstoffsäure und bildet das Hydrochlorid durch Behandeln mit Chlorwasserstoffsäure in Ethanol.
Schmelzpunkt: 280-283ºC

Beispiel 11 (Verbindung Nº 62)

5-(5-Chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-piperidin-4-yl-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-on, Hydrochlorid

11.1. Hydrazid der 5-Chlor-2,3-dihyrobenzofuran-7-carbonsäure

Man gibt zu 25,14 g (0,118 Mol) 5-Chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure-methylester in Suspension in 300 ml Methanol 57,3 ml (1,18 Mol) Hydrazinhydrat und erhitzt die Mischung während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man kühlt mit Hilfe eines Eisbades ab, gewinnt den Niederschlag durch Filtration, wäscht ihn mit Ethanol und trocknet ihn unter vermindertem Druck. Man erhält 24,34 g der Verbindung.
Schmelzpunkt: 182ºC

11.2. 5-(5-Chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on

Man beschickt einen 1 Liter-Kolben bei Raumtemperatur und unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers mit 24,34 g (0,115 Mol) des Hydrazids der 5-Chlor- 2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure und 500 ml Dioxan. Dann gibt man mit Hilfe eines Tropftrichters 178 ml (0,343 Mol) einer 0,193 M Lösung von Phosgen in Toluol zu, rührt die Mischung während 24 Stunden bei Raumtemperatur und dann während 4 Stunden am Rückfluß zur Vertreibung des überschüssigen Phosgens. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand mit Diethylether auf, gewinnt ihn durch Filtration und trocknet ihn. Man erhält 27 g der Verbindung.
Schmelzpunkt: 270ºC

11.3. 5-(5-Chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-[1-[(1,1-dimethylethoxy)-car bonyl]-piperidin-4-yI]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on

Man beschickt einen 500 ml-Kolben, der auf 0ºC abgekühlt ist, unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers mit 20 g (0,08 Mol) 5-(5-Chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on in Suspension in 250 ml Tetrahydrofuran, gibt 10,06 g (0,05 Mol) 1-[1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-piperidin-4-ol, 18,36 g Triphenylphosphin und 14,81 g (0,085 Mol) Azodicarbonsäureethylester zu und rührt die Mischung während 4 Stunden bei Raumtemperatur.
Man engt die Mischung unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung aus Dichlormethan und Diethylether um. Man erhält 14,7 g eines beigefarbenen Feststoffs.
Schmelzpunkt: 203ºC

11.4. 5-(5-Chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-piperidin-4-yl-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-on, Hydrochlorid

Man löst in einem 500 ml-Kolben 14,7 g (0,035 Mol) 5-(5-Chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-[1-[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]-piperidin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on in 150 ml Dichlormethan, gibt bei 0ºC 26,8 ml Trifluoressigsäure zu und rührt die Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur.
Man gibt 200 ml Wasser und 47 ml einer 30%-igen Natriumhydroxidlösung in 300 ml Wasser zu, extrahiert die Mischung mit Chloroform, trocknet die organische Phase und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält 10,8 g der Base in Form eines weißen Feststoffs.
Schmelzpunkt: 180ºC
Durch Behandeln von 5 g der Base mit einer Lösung von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in Ethanol erhält man 3,5 g des Hydrochlorids.
Schmelzpunkt: > 260ºC

Beispiel 12 (Verbindung Nº 67)

5-(5-Chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-[1-(2-phenylethyl)-piperidin-4- yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on, Hydrochlorid

Man beschickt einen 250 ml-Dreihalskolben mit 2,5 g (7,77 mMol) 5-(5-Chlor- 2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-piperidin-4-yl-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on in Lösung in 50 ml Butan-2-on, gibt 2,87 g (15,5 mMol) Phenylethylbromid und dann 2,36 g (23,3 mMol) Triethylamin zu und rührt die Mischung während 20 Stunden am Rückfluß. Man gewinnt den gebildeten Niederschlag durch Filtration, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, extrahiert zweimal mit Chloroform und verdampft die organische Phase unter vermindertem Druck.
Man löst den Rückstand in einer Lösung von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in Ethanol, gibt Diethylether zu, gewinnt den Niederschlag durch Filtration und kristallisiert aus Ethanol um. Man erhält 2,0 g des Hydrochlorids.
Schmelzpunkt: 255-257ºC

Beispiel 13 (Verbindung Nº 65)

5-(5-Chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-(1-butylpiperidin-4-yl)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-on

Man beschickt einen auf 0ºC abgekühlten 250 ml-Dreihalskolben unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers mit 2,38 g (0,01 Mol) 5-(5-Chlor-2,3-dihydroben zofuran-7-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on in Form einer Suspension in 80 ml Tetrahydrofuran, gibt 1,57 g (0,01 Mol) 1-Butylpiperidin-4-ol, 3,41 g (0,013 Mol) Triphenylphosphin und dann 2,44 g (0,014 Mol) Azodicarbonsäureethylester zu und rührt die Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur und dann während 3 Stunden bei 40ºC. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand mit Wasser auf und extrahiert fünfmal mit Diethylether.
Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriert, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Ethylacetat/Heptan-Mischung (80/20).
Man erhält 3 g der Verbindung.
Schmelzpunkt: 133,8-134ºC

Beispiel 14 (Verbindung Nº 71)

5-(6-Chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-3-piperidin-4-yl-1,3,4-oxa- diazol-2(3H)-on, Hyrochlorid

14.1. Hydrazid der 6-Chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-carbonsäure

Man gibt zu 34 g (0,15 Mol) 6-Chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-carbon säure-methylester in 250 ml Ethanol 72,8 ml (1,5 Mol) Hydrazinhydrat und erhitzt die Mischung während 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
Man kühlt mit Hilfe eines Eisbades ab, gewinnt den Niederschlag durch Filtration, wäscht ihn mit Ethanol und trocknet ihn unter vermindertem Druck. Man erhält 31 g der Verbindung.
Schmelzpunkt: 149ºC

14.2. 5-(6-Chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on

Man beschickt ein 1 Liter-Reaktionsgefäß bei Raumtemperatur und unter Rühren mit einem Magnetrührermit 31 g (0,137 Mol) des Hydrazids der 6-Chlor-3,4- dihydro-2H-benzopyran-8-carbonsäure und 500 ml Dioxan. Dann gibt man mit Hilfe eines Tropftrichters 212,7 ml (0,411 Mol) Phosgen in Form einer 0,139 M Lösung in Toluol zu und erhitzt die Mischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man gewinnt den Niederschlag durch Filtration und trocknet ihn. Man erhält 26 g der Verbindung.
Schmelzpunkt: 246ºC

14.3. 5-(6-Chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-3-piperidin-4-yl-1,3,4-oxa diazol-2(3H)-on, Hydrochlorid

Man beschickt einen 500 ml-Dreihalskolben, der auf 0ºC abgekühlt ist, unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers mit 20 g (0,08 Mol) 5-(6-Chlor-3,4-dihydro- 2H-benzopyran-8-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on in Suspension in 300 ml Tetrahydrofuran, gibt 15,94 g (0,08 Mol) 1-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-piperidin-4-ol, 35,36 g (0,134 Mol) Triphenylphosphin und 21,1 ml (0,134 Mol) Azodicarbonsäureethylester zu und rührt die Mischung während 4 Stunden bei Raumtemperatur. Man engt die Mischung unter vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in 250 ml Dichlormethan, kühlt die Lösung auf 0ºC ab, gibt 100 ml Trifluoressigsäure zu und rührt die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur.
Man engt unter vermindertem Druck ein, gibt 100 ml einer 1 N wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung zu, gewinnt den Niederschlag durch Filtration und trocknet ihn.
Man erhält 19 g des Hydrochlorids.
Schmelzpunkt: 297ºC

Beispiel 15 (Verbindung Nº 77)

5-(6-Chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-3-[1-[4-[4-(dimethylamino)- piperidin-1-yl]-4-oxobutyl]-piperidin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on, Hydrochlo rid

Man beschickt einen 250 ml-Dreihalskolben mit 1 g (2,68 mMol) 5-(6-Chlor- 3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-3-piperidin-4-yl-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on, Hy drochlorid in Lösung in 50 ml Acetonitril, gibt 1,24 ml (5,36 mMol) 1-(4-Chlor-1-oxo butyl)-N,N-dimethylpiperidin-4-amin und 1,12 ml (8 mMol) Triethylamin zu und rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft die Mischung unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf und extrahiert dreimal mit Chloroform. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat filtriert, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit 98/2, 95/5 und schließlich 90/ 10 Mischungen von Dichlormethan und Methanol.
Man erhält einen weißen Feststoff, den man mit einer Lösung von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in Ethanol behandelt, so daß man nach der Umkristallisation aus Ethanol schließlich 0,22 g des Hydrochlorids isoliert.
Schmelzpunkt: 193ºC

Beispiel 16 (Verbindung Nº 74)

5-(6-Chlor-3,4-dihydro-2H-b enzopyran-8-yl)-3-[1-(1-methylethyl)-piperi din-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on, Hydrochlorid

Ausgehend von 0,5 g (1,34 mMol) 5-(6-Chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8- yl)-3-piperidin-4-yl-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on, Hydrochlorid und 0,378 g (1,34 mMol) 1-Brom-1-methylethan erhält man nach der Verfahrensweise des Beispiels 15 0,33 g der Verbindung.
Schmelzpunkt: 241ºC

Beispiel 17 (Verbindung Nº 81)

5-(6-Chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-3-[1-(2,3-dihydro-1H-inden- 2-yl)-piperidin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on, Hydrochlorid

Man gibt zu einer Lösung von 1, 13 g (8,60 mMol) Indan-2-on in 15 ml Methanol, das 0,169 ml Essigsäure enthält, 1,0 g (2,68 mMol) 5-(6-Chlor-3,4-dihydro-2Hbenzopyran-8-yl)-3-piperidin-4-yl-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on, Hydrochlorid und gibt dann bei einer Temperatur von 5ºC 0,709 g (1,13 mMol) Natriumcyanborhydrat zu und rührt die Mischung während 18 Stunden.
Man gibt 15 ml wäßrige Chlorwasserstoffsäure zu und nach 30-minütigem Rühren neutralisiert man die Mischung mit wäßriger 2M Natriumhydroxidlösung. Man extrahiert die Mischung mit Dichlormethan, trennt die organische Phase ab, trocknet sie und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man reinigt den Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (98/2).
Man erhält einen weißen Feststoff, aus dem man in üblicher Weise das Hydrochlorid bildet. Man isoliert 0,8 g des Salzes.
Schmelzpunkt: 283-284ºC

Beispiel 18 (Verbindung Nº 75)

5-(6-Chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-8-yl)-3-(1-[5-[4-(dimethylamino)- piperidin-1-yl]-5-oxopentyl]-piperidin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on, Fumarat (2 : 1)

Man erhitzt eine Suspension von 2,0 g (5,37 mMol) 5-(6-Chlor-3,4-dihydro- 2H-benzopyran-8-yl)-3-piperidin-4-yl-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on, Hydrochlorid in 75 ml Acetonitril, welches 2,24 ml (16 mMol) Triethylamin und 1,44 g (5,37 mMol)1- (5-Chlor-1-oxopentyl)-N,N-dimethylpiperidin-4-amin enthält, während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
Man gibt 2,88 g (10,74 mMol) zusätzliches 1-(5-Chlor-1-oxopentyl)-N,N-dimethyL piperidin-4-amin zu und setzt das Erhitzen während 18 Stunden fort.
Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand mit Wasser auf und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Trocknen der organischen Phase reinigt man den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (98/2 bis 90/ 10). Man erhält 0,4 g des Produkts in Form der Base, aus der man in üblicher Weise das Difumarat bildet.
Schmelzpunkt: 127ºC
Die folgende Tabelle verdeutlicht die chemischen Strukturen und die physikalischen Eigenschaften einiger erfindungsgemäßer Verbindungen. In den Spalten R&sub1; und R&sub2; stehen cC&sub3;H&sub5; für eine Cyclopropylgruppe, cC&sub6;H&sub1;&sub1; für eine Cyclohexylgruppe, C&sub6;H&sub5; für eine Phenylgruppe, C&sub6;H&sub4;-n-X für eine Phenylgruppe, die in der n-Stellung durch X substituiert ist, C&sub6;H&sub3;-m,n-X&sub2; für eine Phenylgruppe, die in den Stel lungen m und n durch X disubstituiert ist, 1-C&sub9;H&sub9; für eine 2,3-Dihydro-1H-inden- 1-yl-gruppe, 2-C&sub9;H&sub9; für eine 2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl-gruppe, NC&sub5;H&sub1;&sub0; für eine Piperidin-1-yl-gruppe und NC&sub5;H&sub9;-4-N(CH&sub3;)&sub2; für eine 4-(Dimethylamino)-piperidin-1-yl-gruppe.
In der Spalte Salz steht - für die Base, HBr für ein Hydrobromid, HCl für ein Hydrochlorid, 2HCl für ein Hydrochlorid (2 : 1), fum. für ein Fumarat, 2fum. für ein Fumarat (2 : 1) und tar. für ein Tartrat.
In der Spalte F (ºC) steht (d) für einen Schmelzpunkt unter Zersetzung. TABELLE Tabelle Tabelle Tabelle Tabelle
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden Untersuchungen unterworfen, welche ihr Interesse als Substanzen mit therapeutischer Wirkung nachgewiesen haben.
So wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen bezüglich ihrer Affinität gegenüber den Rezeptoren 5-HT&sub4; im Meerschweinchen-Striatum nach der von Grossman et coll. in Br. J. Pharmacol. (1993) 109, 618-624 beschriebenen Methode untersucht.
Man tötet die Meerschweinchen (Hartley, Charles River, Frankreich) mit einem Gewicht von 300 bis 400 g, entnimmt die Gehirne, trennt die Striata heraus und friert sie bei -80ºC ein.
Am Tag der Untersuchung taut man das Gewebe bei +4ºC in 33 Volumen des HEPES- NaOH-Puffers (50 mM, pH = 7,4 bei 20ºC) auf, homogenisiert mit Hilfe eines Zerkleinerungsgeräts (Polytron ), zentrifugiert das Homogenisat während 10 Minuten bei 48.000 g, gewinnt den Zentrifugenrückstand, suspendiert ihn erneut, zentrifiguiert ihn erneut unter den gleichen Bedingungen und suspendiert den endgültigen Zentrifugenrückstand in dem HEPES-NaOH-Puffer in einer Menge von 30 mg Gewebe pro ml. Man inkubiert 100 ul dieser Membransuspension bei 0ºC während 120 Minuten in Gegenwart von [³H]GR 113808 (Ligand beschrieben in dem genannten Artikel, spezifische Aktivität 80-85 Ci/mMol) in einem Endvolumen von 1 ml des HEPES-NaOH-Puffers (50 mM, pH = 7,4) in Gegenwart oder in Abwesenheit der zu untersuchtenden Verbindung. Man unterbricht die Inkubation durch Filtration über ein Filter (Whatman GF/B), welches zuvor mit 0,1% Polyethylenimin behandelt worden ist, spült jedes Röhrchen mit 4 ml des Puffers bei 0ºC, filtriert erneut und mißt die auf dem Filter zurückgehaltene Radioaktivität durch Flüssigkeitsszintigraphie.
Man bestimmt die nicht spezifische Bindung in Gegenwart von 30 uM Serotonin. Die spezifische Bindung repräsentiert 90% der gesamten auf dem Filter zurückgehaltenen Radioaktivität.
Für jede Konzentration der untersuchten Verbindung bestimmt man den Prozentsatz der Inhibierung der spezifischen Bindung des [³H]GR113808 und dann die CI&sub5;&sub0;, d. h. die Konzentration der Verbindung, welche die spezifische Bindung um 50% inhibiert.
Die CI&sub5;&sub0;-Werte der wirksamsten Verbindungen liegen zwischen 0,1 und 10 nM.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auch bezüglich ihrer agonistischen oder antagonistischen Wirkung gegenüber den Rezeptoren 5-HT&sub4; im Ratten- Ösophagus nach der von Baxter et coll. in Naunyn Schmied. Arch. Pharmacol. (1991) 343, 439 beschriebenen Methode untersucht.
Man verwendet männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 300 bis 450 g. Man entnimmt schnell ein Fragment von etwa 1,5 cm aus dem Endabschnitt des Ösophagus, entfernt die Muskelschicht, öffnet die innere Muskelschleimhaut in Längsrichtung und montiert sie in einer Küvette für isolierte Organe, die eine Krebs- Henseleit-Lösung enthält, die bei 32ºC mit einem Carbogenstrom (95% O&sub2; und 5% CO&sub2;) mit Sauerstoff versorgt wird, und verbindet das Material unter einer Grundspannung von 0,5 g mit einem isometrischen Signalumformer. Man bewirkt eine Kontraktion des Gewebes durch Zugabe von 0,5 uM Carbachol, wartet, bis die Kontraktion sich stabilisiert hat (15 Minuten) und setzt dann das Präparat Serotonin (1 uM) aus, um die maximale Relaxation quantitativ zu ermitteln. Man wäscht das Gewebe und gibt nach 20 Minuten erneut 0,5 uM Carbachol zu, setzt das Präparat der zu untersuchenden Verbindung in kumuliert wachsenden Konzentrationen von 0,1 bis 1 uM aus. Die Verbindungen, welche eine Relaxation induzieren, werden als Agonisten für 5-HT&sub4; bezeichnet.
Bei jenen Verbindungen, die keine Relaxation auslösen, setzt man das Präparat Serotonin in kumulierenden wachsenden Konzentrationen von 0,1 nM bis zu einer Konzentration, die eine maximale Relaxation auslöst, aus und vergleicht die Relaxationskurve als Folge des Serotonins in Gegenwart der zu untersuchenden Verbindung mit einer Kontrollkurve, die in Abwesenheit der Verbindung ermittelt worden ist. Wenn die Anwesenheit der Verbindung eine Verschiebung der Kurve nach rechts bewirkt, wird die untersuchte Verbindung als Antagonist für 5-HT&sub4; betrachtet.
Die Ergebnisse dieser beiden biologischen Untersuchungen zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen starke Liganden für die serotoninergischen Rezeptoren des Typs 5-HT&sub4; darstellen und daß sie sowohl als Agonisten als auch als Antagonisten auf diese Rezeptoren wirken.
Schließlich wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen einer in vitro-Untersuchung bezüglich ihrer Affinität für die histaminergischen Rezeptoren H3 des Rattengehirns untersucht, im wesentlichen nach der von A. Korte et coll., Biochem. Phsy. Res. Comm. (1990) 168, 979-986 und R. E. West et coll., Mol. Pharmacol. (1990) 38, 610-613 beschriebenen Methode.
Man tötet männliche Sprague-Dawley-Ratten (OFA, Iffa Credo, Frankreich) mit einem Gewicht von 250 bis 300 g und entnimmt ihr Gehirn. Die Gewebe werden mit Hilfe einer Zerkleinerungseinrichtung (Polytron , Stellung 7, während 20 s) in 20 Volumen Tris-HCl-Puffer (50 mM, pH 7,4 bei 22ºC) homogenisiert. Das Homogenisat wird während 10 Minuten bei 1000 g zentrifugiert, wonach die überstehende Flüssigkeit erneut einer Zentrifugierung während 20 Minuten bei 45.000 g und 4ºC unterworfen wird. Der Zentrifugenrückstand wird anschließend durch erneutes Suspendieren in dem Puffer, Homogenisieren und Zentrifugieren gewaschen. Der letztlich erhaltene Zentrifugenrückstand wird in einer Menge von 100 mg des Anfangsge webes pro Milliliter in dem Puffer suspendiert und dann in aliquote Anteile von 11 ml aufgeteilt, welche bei -80ºC eingefroren werden. Am Tag der Untersuchung wird die Membransuspension (100 ul, 300 bis 400 ug Proteine) während 60 Minuten bei 30ºC in Gegenwart von 0,5 nM [³H]Nα-Methylhistamin (spezifische Aktivität 75 bis 80 Ci/mMol, New England Nuclear, DuPont de Nemours, Boston, USA) in einem Endvolumen von 500 ul des Tris-HCl-Puffers in Gegenwart oder in Abwesenheit der zu untersuchenden Verbindung inkubiert. Die Inkubation wird durch Filtration über Filter (Whatman GF/B ), die zuvor mit Polyethylenimin (0,4%) behandelt worden sind, unterbrochen. Jedes Reaktionsröhrchen wird 3-mal mit 4 ml kaltem (0ºC) Tris- HCl-Puffer gespült. Die Filter werden während 5 Minuten in einem Ofen bei 120ºC getrocknet. Die auf den Filtern zurückgehaltene Radioaktivität wird durch Flüssigkeitsszintigraphie bestimmt. Die nicht spezifische Bindung wird in Gegenwart von 10 uM Thioperamid (N-Cyclohexyl-4-(1H-imidazol-4-yl)-piperidin-1-carbothiamid) bestimmt.
Für jede Konzentration der untersuchten Verbindung wird der Prozentsatz der Inhibierung der spezifischen Bindung von [³H]Nα-Methylhistamin berechnet, worauf die Konzentration CI&sub5;&sub0; der Verbindung, die 50% der Bindung inhibiert, bestimmt wird.
Die bei dieser Untersuchung wirksamsten erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen einen CI&sub5;&sub0;-Wert im Bereich von 5 nM.
Die Ergebnisse der verschiedenen, an den erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführten biologischen Untersuchungen zeigen, daß sie Liganden für die Rezeptoren 5-HT&sub4; und/oder die Rezeptoren H&sub3; darstellen.
Diese Ergebnisse lassen den Schluß zu, daß die Verbindungen zur Behandlung und zur Vorbeugung von Störungen verwendet werden können, an denen die Rezeptoren 5-HT und/oder H&sub3; beteiligt sind, insbesondere im Bereich des Zentralnervensystems, des Magen-Darm-Trakts, des unteren Harntrakts oder des kardiovaskulären Systems.
Im Bereich des Zentralnervensystems umfassen diese Störungen und Erkrankungen insbesondere Nervenstörungen und psychiatrische Störungen, wie Erkenntnisstörungen, Psychosen, zwanghaftes und besessenes Verhalten und Zustände der Depression und der Angst. Die Erkenntnisstörungen umfassen beispielsweise Gedächtnismängel und Aufmerksamkeitsmängel, Demenzzustände (senile Demenz des Typs der Alzheimerschen Krankheit oder Altersdemenz), Gehirngefäßstörungen, Parkinsonsche Krankheit. Die Psychosen umfassen beispielsweise Paranoia, Schizophrenie, Manie und Autismus. Die zwanghaften und besessenen Verhaltensformen umfassen beispielsweise Ernährungsstörungen vom Typ der Bulimie oderAppetitverlust. Die Zustände der Depression und der Angst umfassen bei spielsweise Angst vom Typ der Erwartung (vor chirurgischen Eingriffen, vor Zahnbehandlung etc.), Angstzustände, die durch die Abhängigkeit oder die Erkrankung durch Alkohol und Drogen verursacht wird und schließlich kann man auch manische Zustände, Epilepsie, Schlafstörungen, saisonal bedingte Störungen und Migräne nennen.
Im Bereich des Magen-Darm-Trakts umfassen diese Störungen und Erkrankungen insbesondere direkte oder indirekte Störungen der Gastromotilität des Ösophagus, des Magens oder der Därme, Übelkeit, spezifische Erkrankungen, wie Dyspepsie, Geschwüre, gastro-ösophagealer Reflux, Flatulenz, Reizmagensyndrom, Störungen der Magensekretion, Diarrhoen, beispielsweise jener, die durch Cholera oder das Karzinoid-Syndrom ausgelöst werden, Störungen, die gegebenenfalls mit der Umweltverschmutzung verknüpft sind, wie Asthma, Rhinitis und Atemschwierigkeiten.
Im Bereich des unteren Harntrakts umfassen diese Störungen und Erkrankungen insbesondere Harninkontinenz, Dysurie und Harnverhaltung.
Im Bereich des kardiovaskulären Systems umfassen diese Störungen und Erkrankungen insbesondere pathologische Zustände, die direkt oder indirekt mit Herzarrhythmien, Hypertension, Ischämie, Myokardinfarkt, instabiler Angina verknüpft sind, Verschlußprobleme nach einer Rekanalisation, beispielsweise nach einer fibrinolytischen oder thrombolytischen, angioplastischen oder koronarchirurgischen Therapie.
Das Glaukom ist ebenfalls eine Störung, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in jeglichen Zubereitungsformen vorliegen, die für die Verabreichung auf enteralem oder parenteralem Wege geeignet sind, wie Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Kapseln, trinkbaren oder injizierbaren Suspensionen oder Lösungen, wir Sirupe oder Ampullen, etc., welche mit geeigneten Trägermaterialien vermischt sind, und in Dosierungen, die eine tägliche Verabreichung von 0,001 bis 20 mg/kg ermöglichen.

Claims

1. Verbindung, die gegebenenfalls in Form des reinen optischen Isomeren oder einer Mischung solcher Isomeren vorliegt, der allgemeinen Formel (I)

in der

R&sub1; eine (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl- oder (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkylmethylgruppe,

X&sub1; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxygruppe oder OR&sub1; und X&sub1; gemeinsam eine Gruppe der Formeln-OCH&sub2;O-, -O(CH&sub2;)&sub2;-, -O(CH&sub2;)&sub3;-, - O(CH&sub2;)&sub2;O- oder -O(CH&sub2;)&sub3;O-,

X&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe,

X&sub3; ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom und

R&sub2; entweder ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylgruppe, oder eine gegebenenfalls am Phenylkern substituierte Phenyl-(C&sub1;- C&sub4;)-alkylgruppe, oder eine Phenyl-(C&sub2;-C&sub3;)-alkenylgruppe, oder eine Phenoxy-(C&sub2;- C&sub4;)-alkylgruppe, oder eine Cyclo-(C&sub3;-C&sub7;)-alkylmethylgruppe, oder eine 2,3-Dihydro-1H-inden-1-yl- oder 2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl-gruppe, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -(CH&sub2;)nCO-Z, in der n eine Zahl mit einem Wert von 1 bis 6 und Z eine Piperidin-1-yl- oder 4-(Dimethylamino)-piperidin-1-yl-gruppe darstellen, bedeuten,

in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub2; eine 2-Ethoxy-2-oxoethylgruppe, eine 2-(Dimethylamino)-2-oxoethylgruppe, eine 2-[(Methylsulfonyl)-amino)-ethylgruppe, eine 2-Oxo-2-phenylethylgruppe, eine 2-Hydroxy-2- phenylethylgruppe, eine Butylgruppe, eine 4,4,4-Trifluorbutylgruppe oder eine 4- Trifluor-3-hydroxybutylgruppe bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub2; eine Phenyl- (C&sub1;-C&sub3;)-alkylgruppe, die gegebenenfalls am Phenylkern durch ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine oder zwei Methoxygruppen substituiert ist, bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub2; eine 4-Oxo-4- (piperidin-1-yl)-butylgruppe, eine 2-[4-(Dimethylamino)-piperidin-1-yl]-2-oxoethylgruppe, eine 4-[4-(Dimethylamino)-piperidin-1-yl]-4-oxobutylgruppe, eine 5- [4-(Dimethylamino)-piperidin-1-yl]-5-oxopentylgruppe oder eine 6-[4-(Dimethylamino)-piperidin-1-yl]-6-oxohexylgruppe bedeutet.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester der allgemeinen Formel (II)

in der R&sub1;, X&sub1;, X&sub2; und X&sub3; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R&sub3; eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt, mit Hydrazinhydrat umsetzt zur Bildung eines Hydrazids der allgemeinen Formel (III)

welches man zu einem Oxadiazol der allgemeinen Formel (IV) cyclisiert

welch letztere Verbindung man mit einem Piperidin-4-ol der allgemeinen Formel (V)

in der R&sub2; die bezüglich der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt mit Ausnahme des Wasserstoffatoms, oder eine (1,1-Dimethylethoxy)-carbonylschutzgruppe darstellt, in Gegenwart von Triphenylphosphin und Azodicarbonsäureethylester umsetzt und erforderlichenfalls die Schutzgruppe am Stickstoffatom des Piperidinrings abspaltet und, wenn R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt, man gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung mit einem Derivat der allgemeinen Formel R&sub2;-X, in der X eine austretende Gruppe oder eine funktionalisierbare Gruppe bedeutet und R&sub2; die bezüglich der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, jedoch von einem Wasserstoff verschieden ist, umsetzt und, wenn eine Endverbindung hergestellt werden soll, in der R&sub2; eine 2,3-Dihydro-1H-indenylgruppe darstellt, man eine reduktive Aminierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt, und dem entsprechenden Indanon durchführt.

6. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 gebildet ist.

7. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zusammen mit einem Trägermaterial enthält.