RU2167160C2 - Производные 5-фенил-3-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3н)-она, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и лекарственное средство - Google Patents

Производные 5-фенил-3-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3н)-она, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и лекарственное средство Download PDF

Info

Publication number
RU2167160C2
RU2167160C2 RU98110976/04A RU98110976A RU2167160C2 RU 2167160 C2 RU2167160 C2 RU 2167160C2 RU 98110976/04 A RU98110976/04 A RU 98110976/04A RU 98110976 A RU98110976 A RU 98110976A RU 2167160 C2 RU2167160 C2 RU 2167160C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
piperidin
dihydro
general formula
dimethylamino
Prior art date
Application number
RU98110976/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU98110976A (ru
Inventor
Самир ЖЕГАМ (FR)
Самир Жегам
Алистер ЛОКХЕД (FR)
Алистер Локхед
Фредерик ГАЛЛИ (FR)
Фредерик Галли
Ален НЕДЕЛЕК (FR)
Ален Неделек
Аксель СОЛИНЬЯК (FR)
Аксель Солиньяк
КРЮ Лоранс ДЕ (FR)
Крю Лоранс Де
Original Assignee
Санофи-Синтелябо
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9513252A external-priority patent/FR2741069B1/fr
Priority claimed from FR9513253A external-priority patent/FR2741070B1/fr
Priority claimed from FR9602663A external-priority patent/FR2745574B1/fr
Application filed by Санофи-Синтелябо filed Critical Санофи-Синтелябо
Publication of RU98110976A publication Critical patent/RU98110976A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2167160C2 publication Critical patent/RU2167160C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным 5-фенил-3-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)-она общей формулы I, в которой R1 представляет собой группу (С1-С4)алкил или группу (С3-С7)циклоалкилметил; X1 - атом водорода или галогена или группа (С1-С4)алкокси или OR1 и X1 вместе - группа формулы -ОСН2O-, -O(СН2)2-; -O(СН2)2O- или -O(СН2)3О-; Х2 - атом водорода или аминогруппа; Х3 - атом водорода или галогена; R2 - атом водорода, либо возможно замещенная группа (С1-С6)алкил, или группа фенил(С1-С4)алкил, которая возможно замещена по фенильному кольцу, либо группа фенил(С2-С3)алкенил, или группа фенокси(С2-С4)алкил, или группа цикло(C3-С7)алкилметил, либо группа 2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил или 2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил, либо группуа общей формулы -(СН2)nСО-Z, в которой n = 1 - 6, a Z - группа пиперидин-1-ил или 4-(диметиламино)пиперидин-1-ил. Указанные соединения можно использовать для лечения и предупреждения расстройств, в которые вовлечены рецепторы 5-НT4 и/или Н3, особенно в центральной нервной системе, желудочно-кишечном тракте, нижних мочеполовых органах или сердечно-сосудистой системе. Описан способ получения указанных соединений, фармацевтическая композиция и лекарственное средство. 4 с. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Предметом настоящего изобретения являются соединения, соответствующие общей формуле (I)
Figure 00000003

в которой R1 представляет собой группу (C1-C4)алкил или (C3-C7)циклоалкилметил,
X1 представляет собой атом водорода или галогена или группу (C1-C4)алкокси, или
OR1 и X1 вместе представляют собой группу формулы -OCH2O-, -O(CH2)2-, -O(CH2)3-, -O(CH2)2O- или -O(CH2)3О-,
X2 представляет собой атом водорода или аминогруппу,
X3 представляет собой атом водорода или галогена, и
R2 представляет собой или атом водорода, или возможно замещенную группу (C1-C4)алкил, или группу фенил(C1-C4)алкил, которая возможно замещена по фенильному кольцу, или группу фенил(C2-C3)алкенил, или группу фенокси(C2-C4)алкил, или группу цикло(C3-C7)алкилметил, или группу 2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил или 2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил, или группу общей формулы -(CH2)nCO-Z, в которой n представляет собой число от 1 до 6, a Z представляет собой группу пиперидин-1-ил или 4-(диметиламино)пиперидин-1-ил.
Когда R2 представляет собой группу фенил(C1-C3)алкил, возможно замещенную по фенильному кольцу, такая группа является предпочтительно группой, возможно замещенной по фенильному кольцу атомом галогена, трифторметильной группой или двумя группами метокси.
Когда R2 представляет собой группу общей формулы -(CH2)nCO-Z, такая группа является предпочтительно группой 4-оксо-4-(пиперидин-1-ил)бутил, группой 2-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил] -2-оксоэтил, группой 4-[4-(диметиламино)пиперидин1-ил]-4-оксобутил, группой 5-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-5-оксопентил или группой 6-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-6-оксогексил.
Соединения по изобретению могут существовать в виде свободных оснований или солей присоединения кислот. Кроме того, некоторые заместители R2 содержат асимметрический атом углерода; такие соединения могут, таким образом, существовать в виде чистых энантиомеров или смеси энантиомеров.
Соединения структуры, аналогичной структуре соединений по изобретению, и имеющие, вероятно, подобное терапевтическое действие, но центральный гетероцикл которых представляет собой 1,2,4-оксадиазол вместо 1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она, описаны в заявке на патент JP-06157518, кратко изложенной в С.А. 121(23), 280649к.
Согласно изобретению соединения общей формулы (I) могут быть получены способом, показанным на следующей схеме.
Figure 00000004

Figure 00000005

Figure 00000006

Figure 00000007

Сложный эфир общей формулы (II), в которой R1, X1, X2 и X3 такие, как определено выше, а R3 представляет собой группу метил или этил, подвергают взаимодействию с гидразингидратом в отсутствие растворителя или в полярном протонном растворителе, например этаноле, с получением гидразида общей формулы (III), который циклизуют с получением оксадиазола общей формулы (IV) либо с помощью фосгена в апротонном растворителе, например диоксане, либо с помощью фенилхлорформиата в апротонном растворителе, например толуоле. Когда в общей формуле (III) X2 представляет собой аминогруппу, эту последнюю подвергают взаимодействию с фосгеном, а полученный продукт этерифицируют бензиловым спиртом, защищая таким образом аминогруппу бензилоксикарбонильной группой. Затем оксадиазол общей формулы (IV) подвергают взаимодействию с пиперидин-4-олом общей формулы (V), в которой R2 такой, как определено для общей формулы (I), но иной, чем атом водорода, либо он представляет собой защитную группу (1,1-диметилэтокси)карбонил, в присутствии трифенилфосфина и этилового эфира азодикарбоновой кислоты в апротонном растворителе, например тетрагидрофуране, затем, если это имело место, снимают защиту с азота пиперидинового кольца с помощью трифторуксусной кислоты, а когда R2 представляет собой атом водорода и если это желательно, полученное соединение подвергают взаимодействию с производным общей формулы R2-X, в которой X представляет собой уходящую или функционализируемую группу, например атом галогена, метансульфонатную или 4-метилбензолсульфонатную группу или функциональную карбонильную группу, a R2 такой, как определено для общей формулы (I), но иной, чем атом водорода, в присутствии триэтиламина в апротонном растворителе, например ацетонитриле. В конкретном случае, где R2 представляет собой группу 2,3-дигидро-1Н-инденил, проводят восстановительное аминирование соединением общей формулы (I), в которой R2 представляет собой атом водорода, и соответствующим инданоном.
Исходные сложные эфиры общей формулы (II) или соответствующие кислоты известны и описаны, в частности, в заявках на патент ЕР-0231139, ЕР-0234872, WO-8403281 и WO-9419344.
Пиперидин-4-олы общей формулы (V) известны и/или могут быть получены согласно способам, аналогичным тем, которые описаны в J.Mol.Phamacol., (1992) 41(4), 718-726 и в заявках на патент WO-9303725 и ЕР-0309043.
Получение некоторых соединений по изобретению детально иллюстрируется следующими примерами. Элементные микроанализы и ИК и ЯМР спектры подтверждают структуры полученных соединений. Номера соединений, приведенные в скобках в заголовке, соответствуют номерам в приведенной далее таблице 1. В названии соединений тире "-" образует часть слова, а тире "_" используют только для перерыва в конце строки; его следует опустить при отсутствии перерыва и не следует заменять обычным тире или пробелом.
Пример 1 (Соединение N 1)
5-(4-Амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-(пиперидин-4-ил)-1,3,4- оксадиазол-2(3Н)-она гидробромид
1.1. Гидразид 4-амино-5-хлор-2-метоксибензойной кислоты
51,5 г (0,239 моль) метилового эфира 4-амино-5-хлор-2-метоксибензойной кислоты в виде суспензии в 460 мл этанола помещают в реактор на 1 л. Добавляют 119 г (2,39 моль) в течение 15 мин, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. Смесь охлаждают на ледяной бане, и осадок собирают фильтрацией, промывают этанолом и сушат при пониженном давлении при 80oC в течение 2,5 ч. Получают 47,5 г продукта.
Температура плавления: 211oC.
1.2. Фенилметиловый эфир [2-хлор-5-метокси-4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил] карбаминовой кислоты
461 мл (0,875 моль) 1,93М раствора фосгена в толуоле добавляют по каплям в течение 1 ч при комнатной температуре и магнитном перемешивании к суспензии 37,7 г (0,175 моль) гидразида 4-амино-5-хлор-2-метоксибензойной кислоты в 1200 мл диоксана в 3-литровом реакторе.
Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем нагревают при 80oC в течение 1 ч. Избыток фосгена удаляют, пропуская струю аргона при этой температуре в течение 2 ч. 3атем добавляют 72 мл (0,7 моль) бензилового спирта и продолжают нагревание в течение 1 ч при 100oC. Смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении, а остаток растирают в изопропиловом эфире. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией и сушат. Таким образом получают 60,3 г продукта.
Температура плавления: 214oC.
1.3. Фенилметиловый эфир [2-хлор-4-[4-[1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил] -пиперидин-4-ил]- 5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-метоксифенил]- карбаминовой кислоты
15,03 г (40 ммоль) фенилметилового эфира [2-хлор-5-метокси-4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2- ил)фенил] карбаминовой кислоты в виде раствора в 200 мл тетрагидрофурана, 13,64 г (52 ммоль) трифенилфосфина и 9,66 г 1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил] пиперидин-4-ола вводят в трехгорлую круглодонную колбу на 500 мл, в то же время перемешивая смесь при 0oC. Вводят 9,76 г (56 ммоль) этилового эфира азодикарбоновой кислоты и перемешивание продолжают при 0oC в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 2,5 ч.
Смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в этилацетате, раствор многократно промывают водой и сушат, а растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически на колонке из силикагеля, причем элюирование проводят смесью 30/70 этилацетата и гексана.
Получают 15 г соединения в виде белого твердого вещества.
Температура плавления: 140oC.
1.4. Фенилметиловый эфир [2-хлор-4- (5-оксо-4-(пиперидин-4-ил)-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5- метоксифенил]карбаминовой кислоты
6,52 г (12 ммоль) фенилметилового эфира [2-хлор-4-[4-[1-[(1,1- диметилэтокси)карбонил] пиперидин-4-ил]-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4- оксадиазол-2-ил] -5-метоксифенил]карбаминовой кислоты в виде раствора в 140 мл дихлорметана и 13,64 г (120 ммоль) трифторуксусной кислоты помещают в трехгорлую круглодонную колбу на 500 мл, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.
Добавляют лед, затем хлороформ, а затем 25% водный раствор аммиака; органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют 4 раза хлороформом. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат и отгоняют растворитель при пониженном давлении.
Получают 6,26 г сырого продукта, который используют, как есть.
Температура плавления: 180oC.
1.5. 5-(4-Амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол- 2(3Н)-она гидробромид
1 г (2,8 ммоль) фенилметилового эфира [2-хлор-4-(5- оксо-4-(пиперидин-4-ил)-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5- метоксифенил] карбаминовой кислоты, растворенный в 5,8 мл 33% раствора бромоводородной кислоты в уксусной кислоте, помещают в круглодонную колбу на 25 мл, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч.
Добавляют диэтиловый эфир, и осадок отделяют фильтрацией. Получают 0,67 г гидробромида.
Температура плавления: 278-280oC.
Обработкой водным аммиаком выделяют 0,52 г свободного основания.
Пример 2 (Соединение N 5)
5-(4-Амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-[1-(циклогексилметил)пиперидин-4- ил]-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он
2,01 мл (13,92 ммоль) триэтиламина, а затем 0,92 г (5,2 ммоль) циклогексилметилбромида в 5 мл ацетонитрила последовательно добавляют при комнатной температуре в атмосфере аргона и при магнитном перемешивании к раствору 1,13 г (3,48 ммоль) 5-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-(пиперидин-4-ил)-1,3,4- оксадиазол-2(3Н)-она в 40 мл ацетонитрила, и смесь перемешивают при 70oC в течение 2 дней. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток переносят в хлороформ, раствор многократно промывают водой и сушат, растворитель отгоняют при пониженном давлении, а остаток перекристаллизовывают из ацетона.
Получают 0,7 г белого твердого вещества.
Температура плавления: 186,5-186,7oC.
Пример 3 (Соединение N 9)
5-(4-Амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-[1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-ил] -1,3,4- оксадиазол-2(3Н)-он
3.1. Фенилметиловый эфир [2-хлор-5-метокси-4-[5-оксо-4-[1-(2-фенилэтил)- пиперидин-4-ил)-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]карбаминовой кислоты
1,84 г (4 ммоль) фенилметилового эфира [2-хлор-4-(5-оксо-4-(пиперидин-4-ил)-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5- метоксифенил]карбаминовой кислоты и 1,67 мл (12 ммоль) триэтиламина в виде суспензии в 40 мл ацетонитрила помещают в круглодонную колбу на 100 мл, добавляют 0,96 г (5,2 ммоль) (2-бромэтил)бензола в 1 мл ацетонитрила, смесь нагревают при 60oC в течение 3 ч, добавляют еще 0,3 мл (2-бромэтил)бензола, и смесь нагревают при 80oC в течение ночи. Отгоняют при пониженном давлении растворитель, остаток три раза экстрагируют хлороформом, органическую фазу многократно промывают водой и сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток очищают хроматографически на колонке из силикагеля, причем элюирование проводят смесью этилацетата и гексана 80/20.
Получают 2,18 г чистого соединения в виде твердого белого вещества.
Температура плавления: 150oC.
3.2. 5-(4-Амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-[1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-ил] -1,3,4- оксадиазол-2(3Н)-он
2,18 г (3,87 ммоль) фенилметилового эфира [2-хлор-5-метокси-4-[5-оксо-4-[1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-ил] -4,5- дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил] -карбаминовой кислоты, растворенной в 7 мл 33% раствора бромводородной кислоты в уксусной кислоте, помещают в круглодонную колбу на 100 мл, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч.
Добавляют диэтиловый эфир и отделяют осадок фильтрацией. Получают 1,73 г гидробромида.
Этот последний переносят в воду и хлороформ, и смесь нейтрализуют, добавляя гидроксид натрия. После отделения органической фазы, экстракции водной фазы и обычной обработки получают 1,44 г соединения в форме свободного основания.
Температура плавления: 184,5oC.
Пример 4 (Соединение N 2)
5-(4-Амино-5-хлор-2-метоксифвнил)-3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1,3,4- оксадиазол-2(3Н)-она гидрохлорид
4.1. Фенилметиловый эфир [2-хлор-4-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-5-оксо- 4,5- дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-метоксифенил]карбаминовой кислоты
7,5 г фенилметилового эфира [2-хлор-5-метокси-4-(5-оксо- 4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил] карбаминовой кислоты в виде суспензии в 150 мл тетрагидрофурана, 6,82 г (26 ммоль) трифенилфосфина и 2,3 г (20 ммоль) 1-метилпиперидин-4-ола помещают в круглодонную колбу на 2,5 л, добавляют при 0oC и магнитном перемешивании 4,39 г (28 ммоль) этилового эфира азодикарбоновой кислоты и перемешивание продолжают в течение 20 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток переносят в ацетон и охлаждают до 0oC, и осадок выделяют фильтрацией. Получают 5,02 г соединения в виде твердого белого вещества.
Температура плавления: 142oC.
4.2. 5-(4-Амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-(1-метилпиперидин- 4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она гидрохлорид
2 г (4,23 ммоль) фенилметилового эфира [2-хлор-4-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-5-оксо- 4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-метоксифенил]карбаминовой кислоты, растворенного в 20 мл уксусной кислоты, помещают в круглодонную колбу на 100 мл, медленно добавляют 20 мл 33% раствора бромводородной кислоты в уксусной кислоте, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляют диэтиловый эфир и фильтрацией выделяют твердое вещество.
Получают 2 г гидробромида.
Его растворяют в 30 мл воды, раствор нейтрализуют гидроксидом натрия и осадок отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат при пониженном давлении.
Получают 1,05 г соединения в форме свободного основания.
Температура плавления: 162oC.
Гидрохлорид получают обработкой хлороводородной кислотой в этаноле.
Температура плавления: 212-218oC.
Пример 5 (Соединение N 19)
5-[4-Амино-5-хлор-2-(циклопропилметокси)фенил] -3-(1-бутилпиперидин-4-ил)-1,3,4- оксадиазол-2(3Н)-она гидрохлорид
5.1. Метиловый эфир 4-амино-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензойной кислоты
29,1 г (0,120 моль) 4-амино-5-хлор-2- (циклопропилметокси)бензойной кислоты и 340 мл метанола помещают в трехгорлую круглодонную колбу объемом 1 л, раствор охлаждают до -40oC, добавляют по каплям 44 мл (0,602 моль) тионилхлорида, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь охлаждают, растворитель отгоняют, остаток переносят в воду и водный раствор карбоната натрия, проводят экстракцию дихлорметаном, и сырой продукт очищают хроматографически на колонке из силикагеля, элюируя смесью от 90/10 до 80/20 н-гептана и этилацетата.
Получают 8,3 г соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
Температура плавления: 115oC.
5.2. Гидразид 4-амино-5-хлор-2-(циклопропилметокси)6ензойной кислоты
6,0 г (23,5 ммоль) метилового эфира 4-амино-5-хлор-2- (циклопропилметокси)бензойной кислоты и 54 мл этанола помещают в круглодонную колбу на 250 мл, добавляют при 40oC 118 г (235 ммоль) гидразингидрата, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь охлаждают на ледяной бане и фильтрацией выделяют осадок, ополаскивают его этанолом и сушат при 70oC при пониженном давлении в течение 4 ч.
Получают 4,7 г соединения.
Температура плавления: 172oC.
5.3. 5-[4-Амино-5-хлор-2- (циклопропилметокси)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он
2,0 г (7,8 ммоль) гидразида 4-амино-5-хлор-2-(циклопропилметокси)- бензойной кислоты, 17 мл толуола и 1,9 мл (8,6 ммоль) фенилхлорформиата помещают в круглодонную колбу на 100 мл и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч.
Смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют 2,5 мл (16,4 ммоль) триэтиламина, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч и охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и экстрагируют хлороформом. После обычной обработки и хроматографической очистки на колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформа, метанола и водного аммиака (98/2/0,2), получают 0,80 г твердого белого вещества.
Температура плавления: 153-154oC.
5.4. 5-[4-Амино-5-хлор-2-(циклопропилметокси)фенил] -3-(1- бутилпиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она гидрохлорид
Конечное соединение получают в форме основания из 5-[4-амино-5- хлор-2-(циклопропилметокси)фенил] -1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она и 1-бутил-пиперидин-4-ола, причем получение проводят в соответствии со способом, описанным в примере 4.1, и, после обработки раствором хлорводородной кислоты в этаноле и перекристаллизации из этанола, получают гидрохлорид.
Температура плавления: 237-238oC.
Пример 6 (Соединение N 28)
5-(8-Амино-7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-3-(пиперидин-4-ил)- 1,3,4-oкcaдиaзoл-2(3H)-oнa гидробромид
6.1. Этиловый эфир 8-амино-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5- карбоновой кислоты
23,5 г (0,198 моль) тионилхлорида медленно вводят в трехгорлую круглодонную колбу емкостью 2 л, содержащую 772 мл этанола, охлажденного до -40oC, при перемешивании, причем перемешивание поддерживают при этой температуре в течение 1 ч, добавляют медленно в течение 15 мин 38,6 г (0,198 моль) 8-амино-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-карбоновой кислоты в виде раствора в 100 мл этанола, и смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи.
Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток переносят в воду и карбонат натрия и проводят экстракцию хлороформом. После промывания, сушки и выпаривания органической фазы, получают 34,06 г сложного эфира в виде твердого белого вещества.
Температура плавления: 112oC.
6.2. Этиловый эфир 8-амино-7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-карбоновой кислоты
37 г (0,165 моль) этилового эфира 8-амино-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-карбоновой кислоты в виде раствора в 370 мл диоксана вводят в круглодонную колбу на 1 л, добавляют при комнатной температуре и магнитном перемешивании 23,2 г (0,174 моль) N-хлорсукцинимида и магнитное перемешивание поддерживают в течение ночи.
Смесь разбавляют водой, проводят экстракцию этилацетатом и, после обычной обработки органической фазы, получают 42 г соединения, которое перекристаллизовывают из смеси диэтилового эфира и диизопропилового эфира.
Температура плавления: 105-106oC.
6.3. Гидразид 8-амино-7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-карбоновой кислоты
38,4 г (0,149 моль) этилового эфира 8-амино-7-хлор-2,3- дигидро-1,4-бензодиоксин-5-карбоновой кислоты в виде суспензии в 150 мл этанола вводят в реактор объемом 1 л, добавляют в течение 15 мин 149 г (2,98 моль) гидразингидрата и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч.
Смесь охлаждают, используя ледяную баню, и осадок собирают фильтрацией, промывают этанолом и сушат при пониженном давлении.
Получают 33 г соединения.
Температура плавления: 227-231oC.
6.4. Фенилметиловый эфир [6-хлор-8-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1,4- бензодиоксин-5-ил]карбаминовой кислоты
32,6 г гидразида 8-амино-7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5- карбоновой кислоты и 330 мл диоксана вводят в реактор на 1 л при комнатной температуре и магнитном перемешивании, к этой суспензии по каплям в течение 1,5 ч добавляют 310 мл (0,4 моль) 0,193М раствора фосгена в толуоле, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч.
Избыток фосгена удаляют при этой температуре пропусканием через смесь потока аргона в течение 2 ч, смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении, остаток переносят в 200 мл бензилового спирта и нагревают при 100oС в течение ночи, смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении, а остаток растирают в диизопропиловом эфире. После фильтрования и сушки получают 52,6 г соединения.
Температура плавления: 230oC.
6.5. Фенилметиловый эфир [6-хлор-8-[4-[1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]- пиперидинил-4-ил] -5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил] - 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил]карбаминовой кислоты
8,7 г (20 ммоль) фенилметилового эфира [6-хлор-8-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4- оксадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил]карбаминовой кислоты, 160 мл тетрагидрофурана, 6,83 г (26 ммоль) трифенилфосфина, 4,83 г (24 ммоль) 1-[(1,1- диметилэтокси)карбонил]пиперидин-4-ола, а затем 4,52 г (26 ммоль) этилового эфира азодикарбоновой кислоты вводят при 0oC и при магнитном перемешивании в трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл. После перемешивания в течение 1 ч при 0oC и 2,5 ч при комнатной температуре смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают в первый раз из диэтилового эфира и во второй раз из этилацетата. Получают 5,5 г соединения в виде твердого белого вещества.
Температура плавления: 206oC.
6.6 Фенилметиловый эфир [6-хлор-8-(5-оксо-4-(пиперидин-4-ил)-4,5- дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5- ил]карбаминовой кислоты
5,3 г (9 ммоль) фенилметилового эфира [6-хлор-8-[4-[1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил] пиперидин-4-ил]-5-оксо- 4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил] карбаминовой кислоты, 100 мл дихлорметана и 10,3 г (90 ммоль) трифторуксусной кислоты вводят в трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.
Смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток растирают в ацетоне, собирают фильтрацией, промывают диэтиловым эфиром, обрабатывают медленным добавлением 17 мл 25%-ного водного аммиака и экстрагируют 4 раза хлороформом. После промывания водой, а затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушки и выпаривания растворителя, получают 4,4 г соединения, которое используют, как есть на следующей стадии.
Температура плавления: 128-130oC.
6.7. 5-(8-Амино-7-хлор-2.3-дигидро-1.4-бензодиоксин-5-ил)-3-(пиперидин- 4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он
3,68 г (27,5 ммоль) фенилметилового эфира [6-хлор-8-(5-оксо-4-(пиперидин-4-ил)-4,5- дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1,4- бензодиоксин-5-ил] карбаминовой кислоты и 35 мл уксусной кислоты помещают в круглодонную колбу на 50 мл, добавляют 11 мл 33% раствора бромводородной кислоты в уксусной кислоте, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 ч. К образовавшемуся осадку добавляют диэтиловый эфир, и осадок собирают фильтрацией. Получают 4 г гидробромида.
Температура плавления: > 260oC.
Это соединение выделяют в форме свободного основания путем обработки гидроксидом натрия.
Температура плавления: 213-215oC.
Пример 7 (Соединение N 37)
5-(8-Амино-7- хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-3-[1-[[4- (трифторметил)фенил]метил]пиперидин-4-ил]-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он
1,58 г (11,38 ммоль) триэтиламина и 0,88 г (5,68 ммоль) 4-(трифторметил)бензилбромида в виде раствора в 5 мл ацетонитрила последовательно добавляют при комнатной температуре при магнитном перемешивании и в атмосфере аргона к раствору 1 г (2,84 ммоль) 5-(8-амино-7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-3-(пиперидин- 4-ил)-1,3,4-оксадиазол- 2(3Н)-она в 60 мл ацетонитрила и смесь перемешивают в течение 2 ч.
Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток переносят в хлороформ, раствор многократно промывают водой и сушат, и растворитель выпаривают при пониженном давлении.
Остаток кристаллизуют из ацетона и получают 1,14 г твердого белого вещества.
Температура плавления: 198oC.
Пример 8 (Соединение N 32)
5-(8-Амино-7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин- 5-ил)-3-[1-(4,4,4-трифторбутил)-пиперидин-4-ил]-1,3,4-оксадиазол- 2(3Н)-он
8.1. Фенилметиловый эфир [6-хлор-8-[5-оксо-4-[1-(4,4,4- трифторбутил)пиперидин-4-ил] -4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил] - 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил]-карбаминовой кислоты
2 г (4,1 ммоль) фенилметилового эфира [6-хлор-8-(5-оксо-4- (пиперидин-4-ил)- 4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5- ил] - карбаминовой кислоты, 40 мл ацетонитрила и 2,3 мл (16 ммоль) триэтиламина вводят в круглодонную колбу на 100 мл, добавляют 1,5 г (6,67 ммоль) 4,4,4-трифторбутилбромида в 1 мл ацетонитрила и смесь нагревают при 80oC в течение ночи.
Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток экстрагируют три раза хлороформом и органическую фазу промывают, сушат и выпаривают. После очистки остатка хроматографией на колонке из силикагеля, элюируя смесью дихлорметан, метанол и водный аммиак в соотношении 97/3/0,3, получают 2,4 г соединения в виде твердого белого вещества.
Температура плавления: 158oC.
8.2. 5-(8-Амино-7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-3-[1-(4,4,4-трифторбутил)пиперидин-4-ил]-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)он
1,72 г (2,88 ммоль) фенилметилового эфира [6-хлор-8-[5-оксо-4-[1-(4,4,4- трифторбутил)пиперидин-4-ил]-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидро- 1,4-бензодиоксин-5-ил]карбаминовой кислоты и 17 мл уксусной кислоты вводят в круглодонную колбу на 100 мл, добавляют 5 мл 33% раствора бромоводородной кислоты в уксусной кислоте и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 ч. К осадку, который образовался, добавляют диэтиловый эфир и собирают фильтрацией 1,8 г гидробромида.
Его переносят в воду и хлороформ, добавляют гидроксид натрия, чтобы высвободить основание и, после обычной обработки органической фазы, получают 1,19 г соединения.
Температура плавления: 188oC.
Пример 9 (Соединение N 29)
5-(8-Амино-7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-3-(1- метилпиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он гидробромид
9.1. Фенилметиловый эфир [6-хлор-8-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-5-оксо- 4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5- ил]карбаминовой кислоты
6,27 г (15,53 ммоль) фенилметилового эфира [6-хлор-8-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3-дигидро- 1,4-бензодиоксин-5-ил]карбаминовой кислоты в виде суспензии в 80 мл тетрагидрофурана, 6,12 г (23,3 ммоль) трифенилфосфина и 2,24 г (19,4 ммоль) 1-метилпиперидин-4-ола вводят в круглодонную колбу на 250 мл и медленно при 0oC и перемешивании добавляют 4,06 мл (23,3 ммоль) этилового эфира азодикарбоновой кислоты и смесь перемешивают в течение 48 ч.
Смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в воде, добавляют 1,6 мл 37% раствора хлороводородной кислоты, а затем 60 мл этилацетата, и смесь перемешивают в течение 1 ч и затем 4 раза экстрагируют этилацетатом. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают водным аммиаком до pH 10 и осадок собирают фильтрацией.
Получают 3,16 г соединения в виде белого твердого вещества.
Температура плавления: 177oC.
9.2. 5-(8-Амино-7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-3-(1-метилпиперидин- 4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он гидробромид
1,71 г (3,41 ммоль) фенилметилового эфира [6-хлор-8-[4-(1- метилпиперидин-4-ил)-5- оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидро-1,4- бензодиоксин-5-ил] карбаминовой кислоты в виде раствора в 30 мл уксусной кислоты помещают в круглодонную колбу на 100 мл, медленно добавляют 3 мл 33% бромоводородной кислоты и смесь перемешивают в течение 5 ч. К осадку, который образовался, добавляют диэтиловый эфир, и осадок собирают фильтрацией.
Получают 1,72 г гидробромида.
Температура плавления: 248oC.
Пример 10 (Соединение N 31)
5-(8-Амино-7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-3-(1- бутилпиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он гидрохлорид
10.1. Фенилметиловый эфир [8-[4-(1-бутилпиперидин-4-ил)-5-оксо-4,5- дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -6-хлор-2,3-дигидро-1,4- бензодиоксин-5-ил] карбаминовой кислоты
Получение осуществляют, как описано в примере 9.1, из фенилметилового эфира [6-хлор-8-(5-оксо- 4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5- ил]карбаминовой кислоты и 1-бутилпиперидин-4-ола.
10.2. 5-(8-Амино-7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-3-(1- бутилпиперидин- 4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он гидрохлорид
Получение проводят, как описано в примере 9.2, из фенилметилового эфира [8-[4-(1-бутилпиперидин-4-ил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2- ил] -6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил] карбаминовой кислоты и бромводородной кислоты, а гидрохлорид получают обработкой хлороводородной кислотой в этаноле.
Температура плавления: 280-283oC.
Пример 11 (Соединение N 62)
5-(5-Хлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-3-(пиперидин-4-ил)-1,3,4- оксадиазол-2(3Н)-он гидрохлорид
11.1. Гидразид 5-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновой кислоты
57,3 мл (1,18 моль) гидразингидрата добавляют к 25,14 г (0,118 моль) метилового эфира 5-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновой кислоты в виде суспензии в 300 мл метанола, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч.
Смесь охлаждают, используя ледяную баню, и осадок собирают фильтрацией, промывают этанолом и сушат при пониженном давлении. Получают 24,34 г соединения.
Температура плавления: 182oC.
11.2. 5-(5-Хлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он
24,34 г (0,115 моль) гидразида 5-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновой кислоты и 500 мл диоксана вводят при комнатной температуре и магнитном перемешивании в реактор на 1 л, добавляют с помощью капельной воронки 178 мл (0,343 моль) 0,193 М фосгена в толуоле, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, а затем кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч для удаления избытка фосгена.
Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток переносят в диэтиловый эфир, собирают фильтрацией и сушат.
Получают 27 г соединения.
Температура плавления: 270oC.
11.3. 5-(5-Хлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-3-[1-[(1,1- диметилэтокси)карбонил]-пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он
20 г (0,08 моль) 5-(5-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)- 1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она в виде суспензии в 250 мл тетрагидрофурана вводят в трехгорлую круглодонную колбу на 500 мл, охлаждают до 0oC и устанавливают магнитное перемешивание, после чего добавляют 10,06 г (0,05 моль) 1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил] пиперидин-4-ола, 18,36 г трифенилфосфина и 14,81 г (0,085 моль) этилового эфира азодикарбоновой кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч.
Смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток перекристаллизовывают из смеси дихлорметана и диэтилового эфира.
Получают 14,7 г твердого бежевого вещества.
Температура плавления: 203oC.
11.4. 5-(5-Хлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-3(пиперидин-4-ил)-1,3,4- оксадиазол-2(3Н)-она гидрохлорид
14,7 г (0,035 моль) 5-(5-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)3-[1 -[(1,1- диметилэтокси)карбонил]пиперидин-4-ил]-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она растворяют в 150 мл дихлорметана в круглодонной колбе на 500 мл, добавляют при 0oC 26,8 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют 200 мл воды и 47 мл 30% раствора гидроксида натрия в 300 мл воды, смесь экстрагируют хлороформом, органическую фазу сушат, и растворитель выпаривают при пониженном давлении.
Получают 10,8 г основания в виде белого твердого вещества.
Температура плавления: 180oC.
3,5 г гидрохлорида получают обработкой 5 г основания раствором газообразной хлороводородной кислоты в этаноле.
Температура плавления: > 260oC.
Пример 12 (Соединение N 67)
5-(5-Хлор-2,3- дигидробензофуран-7-ил)-3-[1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-ил] -1,3,4- окcадиазол-2(3Н)-он гидрохлорид
2,5 г (7,77 ммоль) 5-(5-хлор-2,3- дигидробензофуран-7-ил)-3(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)- она в виде раствора в 50 мл бутан-2-она вводят в трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл, добавляют 2,87 г (15,5 ммоль) фенилэтилбромида, а затем 2,36 г (23,3 ммоль) триэтиламина, и смесь перемешивают при образовании флегмы в течение 20 ч. Образовавшийся осадок собирают фильтрацией, фильтрат выпаривают при пониженном давлении, остаток переносят в воду и экстрагируют дважды хлороформом, и органическую фазу выпаривают при пониженном давлении.
Остаток растворяют в растворе газообразной хлороводородной кислоты в этаноле, добавляют диэтиловый эфир, и осадок собирают фильтрацией и перекристаллизовывают из этанола. Получают 2,0 г гидрохлорида.
Температура плавления: 255-257oC.
Пример 13 (Соединение N 65)
5-(5-Хлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)- 3-(1-бутилпиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он
2,38 г (0,01 моль) 5-(5-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она в виде суспензии в 80 мл тетрагидрофурана вводят в трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл, охлаждают до 0oC и устанавливают магнитное перемешивание, добавляют 1,57 г (0,01 моль) 1-бутилпиперидин-4-ола, 3,41 г (0,013 моль) трифенилфосфина, а затем 2,44 г (0,014 моль) этилового эфира азодикарбоновой кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем при 40oC в течение 3 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток растворяют в воде и экстрагируют пять раз диэтиловым эфиром.
Органическую фазу сушат над сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографией на колонке из силикагеля, элюируя смесью этилацетата и гептана 80/20.
Получают 3 г соединения.
Температура плавления: 133,8-134oC.
Пример 14 (Соединение N 71)
5-(6-Хлор-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-8-ил)-3- (пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она гидрохлорид
14.1. Гидразид 6-хлор-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-8-карбоновой кислоты
72,8 мл (1,5 моль) гидразингидрата добавляют к 34 г (0,15 моль) метилового эфира 6-хлор-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-8-карбоновой кислоты в виде раствора в 250 мл этанола и эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Смесь охлаждают в ледяной бане и осадок собирают фильтрацией, промывают этанолом и сушат при пониженном давлении.
Получают 31 г соединения.
Температура плавления: 149oC.
14.2. 5-(6-Хлор-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-8-ил)- 1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он
31 г (0,137 моль) гидразида 6-хлор-3,4- дигидро-2Н-бензопиран-8-карбоновой кислоты и 500 мл диоксана вводят при комнатной температуре и магнитном перемешивании в реактор емкостью 1 л, добавляют с помощью капельной воронки 212,7 мл (0,411 моль) 0,139 М фосгена в толуоле и эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч.
Осадок собирают фильтрацией и сушат.
Получают 26 г соединения.
Температура плавления: 246oC.
14.3. 5-(6-Хлор-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-8-ил)-3-(пиперидин-4- ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она гидрохлорид
20 г (0,08 моль) 5-(6- хлор-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-8-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она в виде суспензии в 300 мл тетрагидрофурана, вводят в трехгорлую круглодонную колбу на 500 мл, которая была охлаждена до 0oC и помещена под магнитную мешалку, добавляют 15,94 г (0,08 моль) 1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]пиперидин4-ола, 35,36 г (0,134 моль) трифенилфосфина и 21,1 мл (0,134 моль) этилового эфира азодикарбоновой кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в 250 мл дихлорметана, раствор охлаждают до 0oC, добавляют 100 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Ее концентрируют при пониженном давлении, добавляют 100 мл 1н. соляной кислоты и осадок собирают фильтрацией и сушат.
Получают 19 г гидрохлорида.
Температура плавления: 297oC.
Пример 15 (Соединение N 77)
5-(6-Хлор-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-8-ил)-3-[1-[4-[4- (диметиламино)пиперидин-1-ил] -4-оксобутил] пиперидин-4-ил] - 1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она гидрохлорид
1 г (2,68 ммоль) 5-(6-хлор-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-8-ил)-3-(пиперидин-4- ил)-1,3,4- оксадиазол-2(3Н)-она гидрохлорида в виде раствора в 50 мл ацетонитрила вводят в трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл, добавляют 1,24 мл (5,36 ммоль) 1-(4-хлор-1-оксобутил)-N,N- диметилпиперидин-4-амина и 1,12 мл (8 ммоль) триэтиламина, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривают при пониженном давлении, и остаток растворяют в воде и экстрагируют три раза хлороформом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметана и метанола в соотношении 98/2, 95/5, а затем 90/10. Получают белое твердое вещество, которое обрабатывают раствором газообразной хлороводородной кислоты в этаноле и, после перекристаллизации из этанола, окончательно выделяют 0,22 г гидрохлорида.
Температура плавления: 193oC.
Пример 16 (Соединение N 74)
5-(6-Хлор-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-8-ил)-3-[1-(1-метилэтил)пиперидин-4- ил]-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она гидрохлорид
Из 0,5 г (1,34 ммоль) 5-(6-хлор- 3,4-дигидро-2Н-бензопиран-8-ил)-3-(пиперидин-4-ил)-1,3,4- оксадиазол-2(3Н)-она гидрохлорида и 0,378 г (1,34 ммоль) 1-бром-1-метилэтана, проводя взаимодействие, как указано в примере 15, получают 0,33 г соединения.
Температура плавления: 241oC.
Пример 17 (Соединение N 81)
5-(6-Хлор-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-8-ил)-3- [1-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-пиперидин-4-ил]-1,3,4-оксадиазол- 2(3Н)-она гидрохлорид
1 г (2,68 ммоль) 5-(6-хлор-3,4-дигидро-2Н- бензопиран-8-ил)-3-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она гидрохлорид добавляют к раствору 1,13 г (8,60 ммоль) индан-2-она в 15 мл метанола, содержащего 0,169 мл уксусной кислоты, добавляют при комнатной температуре 0,709 г (1,13 ммоль) цианборгидрида натрия, и смесь перемешивают в течение 18 ч.
Добавляют 15 мл соляной кислоты и, после перемешивания в течение 30 мин, смесь нейтрализуют 2М водным раствором гидроксида натрия.
Смесь экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу отделяют и сушат, а растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, причем элюирование проводят смесью 98/2 дихлорметана и метанола.
Получают твердое белое вещество, гидрохлорид которого получают обычным способом. Выделяют 0,8 г соли.
Температура плавления: 283-284oC.
Пример 18 (Соединение N 75)
5-(6-Хлор-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-8-ил)-3-[1-[5-[4- (диметиламино)пиперидин-1-ил]-5-оксопентил]пиперидин-4-ил]-1,3,4- оксадиазол-2(3Н)-она фумарат (1:2)
Суспензию 2,0 г (5,37 ммоль) 5-(6-хлор-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-8-ил)-3-(пиперидин-4-ил)-1,3,4- оксадиазол-2(3Н)-она гидрохлорида в 75 мл ацетонитрила, содержащего 2,24 мл (16 ммоль) триэтиламина и 1,44 г (5,37 ммоль) 1-(5-хлор-1-оксопентил)-N, N-диметилпиперидин-4-амина, кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч.
Добавляют дополнительно 2,88 г (10,74 ммоль) 1-(5-хлор-1оксопентил)-N, N-диметилпиперидин-4- амина и кипячение продолжают в течение 18 ч.
Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток растворяют в воде и экстрагируют хлороформом. После сушки органической фазы остаток очищают хроматографией на колонке из силикагеля, элюируя смесью дихлорметана и метанола в соотношении от 98/2 до 90/10. Получают 0,4 г продукта в форме основания, фумарат которого получают обычным способом.
Температура плавления: 127oC.
Химические структуры и физические свойства некоторых соединений по изобретению проиллюстрированы в таблице 1. В графах R1 и R2 сC3H5 обозначает циклопропильную группу, cC6H11 обозначает циклогексильную группу, cC6H5 обозначает фенильную группу, C6C4-n-X обозначает фенильную группу, замещенную X в n-положении, C6H3-m, n-X2 обозначает фенильную группу, замещенную X в m- и n-положениях, 1-C9H9 обозначает 2,3-дигидро-1Н-инден-1- ил, 2-C9H9 обозначает группу 2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил, NC5H10 обозначает группу пиперидин-1-ил и NC5H9-4-(CH3)2 обозначает группу 4-(диметиламино)пиперидин-1 ил.
В графе Соль "-" обозначает основание, HBr обозначает гидробромид, HCl обозначает гидрохлорид, 2HCl (1:2) обозначает гидрохлорид, fum. обозначает фумарат, 2fum. обозначает (1:2) фумарат и tar. обозначает тартрат.
В графе Тпл.(oC (d) обозначает температуру плавления с разложением.
Соединения по изобретению были подвергнуты испытаниям, которые продемонстрировали их полезность как веществ, обладающих терапевтической активностью.
Так, соединения по изобретению исследовали на их сродство по отношению к рецепторам 5-НТ4 в полосатом теле морских свинок в соответствии со способом, описанным Гроссманом и др. в Br.J.Pharmacol., (1993) 109, 618-624.
Морских свинок (Hartley, Charles River, France), весящих от 300 до 400 г, гуманно умервщляли, удаляли мозг, и полосатое тело вырезали и замораживали при -80oC.
В день эксперимента эту ткань размораживают при +4oC в 33 объемах буфера HEPES-NaOH (50 мМ, pH 7,4 при 20oC) и гомогенизируют, используя мельницу Polytron®, гомогенат центрифугируют при 48000 g в течение 10 мин, осадок в пробирке для центрифугирования собирают, снова суспендируют и центрифугируют в тех же условиях, и конечный осадок в пробирке снова суспендируют в буфере HEPES-NaOH в соотношении 30 мг ткани на мл. 100 мкл этой мембранной суспензии инкубируют при 0oC в течение 120 мин в присутствии [3H] GR1138808 (лиганд, описанный в цитированной статье, удельная активность 80-85 Ки/ммоль) в конечном объеме 1 мл буфера HEPES-NaOH (50 мМ, pH 7,4) в присутствии или в отсутствие испытуемого соединения. Инкубацию останавливают фильтрацией через фильтр Whatman GF/B, предварительно обработанный 0,1% полиэтиленимином, каждую пробирку споласкивают 4-мя мл буфера при 0oC, снова проводят фильтрование и измеряют оставшуюся на фильтре радиоактивность с помощью жидкостной сцинтиграфии.
Неспецифическое связывание определяют в присутствии 30 мкМ серотонина. Специфическое связывание представляет собой 90% от общей радиоактивности, выделенной на фильтре.
Для каждой концентрации изучаемого соединения процент ингибирования специфического связывания [3H]GR1138808, а затем определяют IC50, концентрацию тестируемого соединения, которая ингибирует 50% специфического связывания.
3начения IC50 большинства наиболее активных соединений находятся в пределах между 0,1 и 10 нМ.
Соединения по изобретению были также исследованы относительно их эффективности в качестве агонистов или антагонистов по отношению к рецепторам 5-НТ4 в пищеводе крыс, в соответствии со способом, описанным Бакстером и др. в Naunyn Schmied. Arch. Pharmacol., (1991) 343, 439. Использовали самцов крыс Sprague-Dawley, весящих от 300 до 400 г. Быстро удаляют из конца пищевода фрагмент приблизительно в 1,5 см, удаляют мышечный слой и вскрывают по всей длине внутреннюю мышечную, относящуюся к слизистой, оболочку, помещают в отдельный сосуд, содержащий раствор Кребса-Ханзелейта при 32oC, насыщенный кислородом посредством тока карбогена (95% O2 и 5% CO2), и связанный с изометрическим датчиком при базальном натяжении 0,5 г. Сокращение ткани вызывают добавлением 0,5 мкМ карбахола, существует период ожидания пока сжатие стабилизируется (15 мин), а затем препарат подвергают действию серотонина (1 мкМ) для определения максимальной релаксации. Ткань промывают и через 20 мин снова добавляют 0,5 мкМ карбахола, и препарат подвергают действию исследуемого соединения, увеличивая аддитивные концентрации от 0,1 до 1 мкМ. Соединения, которые вызывают релаксацию, рассматривают как 5-НТ4 агонисты.
В случае соединений, которые не вызывают релаксации, препарат подвергают действию серотонина при увеличении аддитивных концентраций от 0,1 нМ до концентрации, вызывающей максимальную релаксацию, и релаксационную кривую, обусловленную серотонином в присутствии исследуемого соединения, затем сравнивают с контрольной кривой, полученной в отсутствие указанного соединения. Если его присутствие вызывает сдвиг кривой вправо, исследуемое соединение в таком случае рассматривают как 5-НТ4 антагонист.
Результаты этих двух биологических испытаний показывают, что соединения по изобретению являются сильными лигандами для серотонинэргических рецепторов типа 5-НТ4, и что они действуют на эти рецепторы либо как агонисты, либо как антагонисты.
Наконец, соединения по изобретению стали объектом исследования in vitro относительно их сродства к H3 гистаминэргическим рецепторам мозга крысы, по существу как описано A.Korte и др., Biochem.Phys.Res.Commun., 168, 979-986 и West R.E. и др., Mol.Pharmacol.,(1990) 38, 610-613.
Самцов крыс Sprague-Dawley (OFA, lffa Credo, Франция), весящих от 250 до 300 г, гуманно умервщляют и удаляют их мозг. Эту ткань гомогенизируют, используя мельницу ПолитронТМ (положение 7, в течение 20 сек) в 20 объемах буфера Трис-HCl (50 нМ, pH 7,4 при 22oC). Гомогенат центрифугируют при 1000 g в течение 10 мин, а затем надосадочную жидкость подвергают дальнейшему центрифугированию при 45000 g в течение 20 мин при 4oC. 3атем осадок в пробирке для центрифугирования промывают и вновь суспендируют в буфере, гомогенизируют и центрифугируют. Конечный осадок вновь суспендируют в буфере в пропорции 100 мг исходной ткани на мл, а затем делят на 11 аликвотных фракций, которые замораживают при -80oC. В день эксперимента мембранную суспензию (100 мкл, от 300 до 400 мкг белков) инкубируют при 30oC в течение 60 мин в присутствии 0,5нМ [3H]Nα- - метилгистамина (удельная активность от 75 до 80 Ки/ммоль, New England Nuclear, Du Pont de Nemours, Boston, USA) в конечном объеме 500 мкл буфера Трис-HCl в присутствии или в отсутствие тестируемого соединения. Инкубацию останавливают фильтрацией через фильтры Whatman GF/BBT, предварительно обработанные полиэтиленимином (0,4%). Каждую реакционную пробирку ополаскивают 3 раза по 4 мл холодного (0oC) буфера Трис-HCl. Фильтры сушат в термостате при 120oC в течение 5 мин. Оставшуюся на фильтрах радиоактивность определяют жидкостной сцинтиграфией. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 10 мкМ тиоперамида (N-циклогексил-4-(1Н-имидазол-4-ил)пиперидин-1- карботиоамид).
Для каждой концентрации исследуемого соединения рассчитывают процент ингибирования специфического связывания [3H]Nα-метилгистамина, а затем определяют концентрацию IC50 соединения, которая ингибирует 50% связывания.
Наиболее активные соединения по изобретению в этом испытании имеют IC50 порядка 5 нМ.
Результаты различных биологических испытаний, проведенных на соединениях по изобретению, показывают, что они являются лигандами для рецепторов 5-НТ4 и/или H3-рецепторов (см. табл. 2).
Эти результаты предполагают, что эти соединения можно использовать для лечения и предупреждения расстройств, при которых вовлечены рецепторы 5-НТ4 и/или H3, в частности на уровне центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта, нижнего мочеполового тракта или сердечно-сосудистой системы.
На уровне центральной нервной системы эти расстройства и проблемы включают в себя, в частности, неврологические и психиатрические расстройства, такие как нарушения познавательных способностей, психозы, маниакальное или навязчивое поведение и состояния депрессии и тревоги. Познавательные нарушения включают в себя, например, дефицит памяти и внимания, состояния деменции (старческое слабоумие типа болезни Альцгеймера или слабоумие, связанное с возрастом), цереброваскулярную недостаточность или болезнь Паркинсона. Психозы включают в себя, например, паранойю, шизофрению, манию и аутизм. Навязчивые неврозы включают в себя, например, расстройства приема пищи типа потери аппетита или резко усиленного чувства голода. Состояния депрессии и тревоги включают в себя, например, тревогу при ожидании чего-либо (перед хирургической операцией, перед лечением зубов и т.п.) или тревогу, вызванную зависимостью или отвыканием от алкоголя или наркотиков. Наконец, можно также упомянуть манию, эпилепсию, нарушения сна, временные эмоциональные нарушения или мигрени.
На уровне желудочно-кишечной системы эти расстройства и проблемы включают в себя в частности прямые или косвенные нарушения подвижности пищевода, желудка или кишечника, тошноту или специфические жалобы, такие как диспепсия, язва, отрыжка, метеоризм, синдром раздраженного кишечника, нарушения внутрикишечной секреции или диареи, например диарея, вызванная холерой или раковым синдромом, или нарушения, которые могут или не могут быть связаны с загрязнением атмосферы, такие как астма, риниты и затруднения при дыхании.
На уровне системы нижнего мочеполового тракта эти расстройства и проблемы включают в себя в частности недержание мочи, дизурию или задержку мочи.
На уровне сердечно-сосудистой системы эти расстройства и проблемы включают в себя в частности патологии, относящиеся прямо или косвенно к сердечной аритмии, повышенному давлению, ишемии, инфаркту миокарда или острой неустойчивой боли в сердце, или к проблемам повторной закупорки после восстановления проводимости сосудов, например, после фибринолитической или тромболитической терапии, ангиопластики или сердечной хирургии.
Глаукома также является нарушением, которое можно лечить соединениями по изобретению.
Соединения по изобретению могут быть представлены во всех формах композиций, подходящих для энтерального или парентерального введения, таких как таблетки, драже, капсулы, в том числе твердые желатиновые капсулы, суспензии или растворы, которые надо глотать или впрыскивать, такие как сиропы и тому подобное, в сочетании с подходящими эксципиентами, и в дозах, которые делают возможным суточное введение от 0,001 до 20 мг/кг.
Примеры фармацевтической композиции
Раствор для инъекций, мг:
Активное вещество - 5
Глюкоза - 250
Вода для инъекций, мл - До 5
на одну ампулу на 5 мл.
Желатиновая капсула, мг:
Активное вещество - 100
Тальк - 24
Силикагель - 1
на одну капсулу на 125 мг
Таблетка, мг:
Активное вещество - 400
Силикагель - 10
Стеариновая кислота - 20
Кукурузный крахмал - 45
на одну таблетку на 475 мг.
Сироп
Активное вещество, г - 5
Метиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты, мг - 150
Сахароза, г - 50
Дистиллированная вода, мл - До 100
на один флакон на 100 мл.
Указанные композиции готовят простым смешиванием компонентов в соответствии с традиционными технологиями.

Claims (9)

1. Производные 5-фенил-3-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-она, возможно, в форме чистого оптического изомера или смеси таких изомеров, соответствующие общей формуле I
Figure 00000008

в которой R1 - группа (C1-C4)алкил или (C3-C7)циклоалкилметил;
X1 - атом водорода или галогена или группа (C1-C4)алкокси, или OR1 и X1 вместе группа формулы -OCH2O-, -O(CH2)2-, -O(CH2)3-; -O(CH2)2O- или -O(CH2)3O-;
X2 - атом водорода или аминогруппа;
X3 атом водорода или галогена;
R2 - или атом водорода, или возможно замещенная группа (C1-C6)алкил, или группа фенил(C1-C4)алкил, которая возможно замещена по фенильному кольцу, или группа фенил(C2-C3)алкенил, или группа фенокси(C2-C4)алкил, или группа цикло(C3-C7)алкилметил, или группа, 2,3-дигидро-1H-инден-1-ил или 2,3-дигидро-1H-инден-2-ил, или группа общей формулы -(CH2)nCO-Z, в которой n = 1 - 6, а Z - группа пиперидин-1-ил или 4-(диметиламино)пиперидин-1-ил,
в форме свободного основания или соли присоединения кислоты.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R2 - группа 2-этокси-2-оксоэтил, группа 2-(диметиламино)-2-оксоэтил, группа 2-[(метилсульфонил)амино] этил, группа 2-оксо-2-фенилэтил, группа 2-гидрокси-2-фенилэтил, группа бутил, группа 4,4,4-трифторбутил или группа 4-трифтор-3-гидроксибутил.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R2 - группа фенил(C1-C3)алкил, возможно замещенная по фенильному кольцу атомом галогена, группой трифторметил или одной или двумя группами метокси.
4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R2 - группа 4-оксо-4-(пиперидин-1-ил)бутил, группа 2-[4(диметиламино)-пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил, группа 4-4-диметиламино)пиперидин-1-ил]-4-оксобутил, группа 5-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил] -5-оксопентил или группа 6-[4-(диметиламино)-пиперидин-1-ил]-6-оксогексил.
5. Способ получения соединений по п.1, отличающийся тем, что сложный эфир общей формулы II
Figure 00000009

в которой R1, X1, X2 и X3 такие, как определено в п.1,
R3 - группа метил или этил,
подвергают взаимодействию с гидразингидратом с получением гидразида общей формулы III
Figure 00000010

который циклизуют с получением оксадиазола общей формулы IV
Figure 00000011

последний затем подвергают взаимодействию с пиперидин-4-олом общей формулы V
Figure 00000012

в которой R2 такой, как определено для общей формулы (I), но иной, чем атом водорода, или он представляет собой защитную группу (1,1-диметилэтокси)карбонил,
в присутствии трифенилфосфина и этилового эфира азодикарбоновой кислоты, затем, если это необходимо, снимают защиту с атома азота пиперидинового кольца, а когда R2 - атом водорода, и если это желательно, полученное соединение подвергают взаимодействию с производным общей формулы R2 - X, в которой X представляет собой уходящую или функциональную карбонильную группу, а R2 такой, как определено для общей формулы (I), но иной, чем атом водорода, и когда необходимо получить конечное соединение, в котором R2 представляет собой группу 2,3-дигидро-1H-инденил, проводят восстановительное аминированное соответствующего инданона соединением общей формулы (I), в которой R2 - атом водорода.
6. Лекарственное средство, проявляющее свойство лигандов или предупреждения расстройств рецепторов 5-HT4 и/или H3, отличающееся тем, что оно состоит из соединения по одному из пп.1 - 4.
7. Фармацевтическая композиция, проявляющая свойства лигандов рецепторов 5-HT4 и/или H3, отличающаяся тем, что она содержит соединение по оному из пп.1 - 4 в комбинации с эксципиентом.
Приоритет по признакам и пунктам:
09.11.95 по пп.2 и 3; п.1 за исключением признаков, изложенных ниже; в п. 4 R2 представляет собой группу 4-оксо-4-(пиперидин-1-ил)бутил, группу 4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-4-оксобутил.
04.03.96: в п.1 OR1 и X1 вместе - группа формулы -O(CH2)2-, -O(CH2)3-; в п.4 R2 - группа 5-[4-диметиламино)пиперидин-1-ил]-5-оксопентил.
05.11.96 (PCT): в п.1 R2 - группа фенокси(C2-C4)алкил, группа 2,3-дигидро-1H-инден-1-ил или 2,3-дигидро-1H-инден-2-ил или группа общей формулы -(CH2)nCO-Z, в которой n = 1 - 6, а Z - группа пиперидин-1-ил или 4-(диметиламино)пиперидин-1-ил; в п.4 R2 - группа 2-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил или группа 6-[4(диметиламино)пиперидин-1-ил]-6-оксогексил.
RU98110976/04A 1995-11-09 1996-11-05 Производные 5-фенил-3-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3н)-она, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и лекарственное средство RU2167160C2 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR95/13252 1995-11-09
FR95/13253 1995-11-09
FR9513252A FR2741069B1 (fr) 1995-11-09 1995-11-09 Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h) -one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR9513253A FR2741070B1 (fr) 1995-11-09 1995-11-09 Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h) -one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR96/02663 1996-03-04
FR9602663A FR2745574B1 (fr) 1996-03-04 1996-03-04 Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1, 3, 4-oxadiazol-2 (3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98110976A RU98110976A (ru) 2000-10-10
RU2167160C2 true RU2167160C2 (ru) 2001-05-20

Family

ID=27253120

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98110976/04A RU2167160C2 (ru) 1995-11-09 1996-11-05 Производные 5-фенил-3-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3н)-она, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и лекарственное средство

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5929089A (ru)
EP (1) EP0863897B1 (ru)
JP (1) JP4263240B2 (ru)
CN (1) CN1077891C (ru)
AR (1) AR004708A1 (ru)
AT (1) ATE181328T1 (ru)
AU (1) AU707325B2 (ru)
BG (1) BG63463B1 (ru)
BR (1) BR9611311A (ru)
CA (1) CA2236357C (ru)
CO (1) CO4770968A1 (ru)
CZ (1) CZ287268B6 (ru)
DE (1) DE69602970T2 (ru)
EE (1) EE03487B1 (ru)
ES (1) ES2135934T3 (ru)
GR (1) GR3030823T3 (ru)
HK (1) HK1016165A1 (ru)
HU (1) HUP0001168A3 (ru)
IL (1) IL124364A (ru)
MX (1) MX9803696A (ru)
NO (1) NO309606B1 (ru)
NZ (1) NZ321626A (ru)
PL (1) PL186204B1 (ru)
RU (1) RU2167160C2 (ru)
SI (1) SI0863897T1 (ru)
SK (1) SK282335B6 (ru)
TR (1) TR199800827T2 (ru)
TW (1) TW371303B (ru)
UA (1) UA50748C2 (ru)
WO (1) WO1997017345A1 (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW467902B (en) 1996-07-31 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Diphenyl heterocycles as potassium channel modulators
FR2762316B1 (fr) * 1997-04-18 1999-12-17 Sanofi Synthelabo Derives de 5-aryl-3-(8-azabicyclo[3.2.1] octan-3-yl)-1,3,4- oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2763068B1 (fr) * 1997-05-06 1999-06-04 Synthelabo Derives de 3-(pyrrolidin-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
WO1998050383A1 (fr) * 1997-05-06 1998-11-12 Sanofi-Synthelabo Derives de 5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one et leur utilisation comme ligands 5-ht4
GB9715816D0 (en) * 1997-07-25 1997-10-01 Black James Foundation Histamine H receptor ligands
US6960579B1 (en) 1998-05-19 2005-11-01 Alcon Manufacturing, Ltd. Serotonergic 5HT7 receptor compounds for treating ocular and CNS disorders
EP1112106B1 (en) 1998-09-18 2005-11-23 Alcon Manufacturing Ltd. Serotonergic 5ht2 agonists for treating glaucoma
WO2000064441A2 (en) * 1999-04-28 2000-11-02 Respiratorius Ab Compound for use as a medicament for treatment of disorders involving bronchocontraction
WO2000076500A2 (en) * 1999-06-15 2000-12-21 Respiratorius Ab Compound for use as a medicament for treatment of disorders involving bronchocontraction
DE60118754T2 (de) * 2000-08-08 2007-01-11 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Bicyclische verbindungen als h3 rezeptor liganden
CZ2003685A3 (cs) 2000-08-08 2003-08-13 Ortho Mcneil Pharmaceutical Inc. Neimidazolové aryloxypiperidiny
DK1311482T3 (da) 2000-08-08 2007-05-07 Ortho Mcneil Pharm Inc Ikke-imidazolaryloxypiperidiner som H3-receptorligander
ATE449090T1 (de) 2001-07-02 2009-12-15 High Point Pharmaceuticals Llc Substituierte piperazin- und diazepanderivate zur verwendung als histamin h3 rezeptormodulatoren
US7208497B2 (en) 2001-07-02 2007-04-24 Novo Nordisk A/S Substituted piperazines and diazepanes
EP1430027B1 (en) 2001-09-14 2010-09-01 High Point Pharmaceuticals, LLC Novel aminoazetidine, -pyrrolidine and -piperidine derivatives
US6673829B2 (en) 2001-09-14 2004-01-06 Novo Nordisk A/S Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives
US20030186963A1 (en) 2001-09-14 2003-10-02 Dorwald Florencio Zaragoza Substituted piperidines
JP2005508907A (ja) * 2001-09-14 2005-04-07 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ ヒスタミンｈ３受容体に選択的に結合する置換されたピペリジン
WO2003031432A1 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Novo Nordisk A/S Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine h3 receptor
US7064135B2 (en) 2001-10-12 2006-06-20 Novo Nordisk Inc. Substituted piperidines
JP2005511764A (ja) 2001-12-14 2005-04-28 アルコン，インコーポレイテッド 緑内障の処置のためのアミノアルキルベンゾフラン−５−オール化合物
US20030236259A1 (en) * 2002-02-05 2003-12-25 Rolf Hohlweg Novel aryl- and heteroarylpiperazines
GB0211230D0 (en) 2002-05-16 2002-06-26 Medinnova Sf Treatment of heart failure
US7332508B2 (en) * 2002-12-18 2008-02-19 Novo Nordisk A/S Substituted homopiperidine, piperidine or pyrrolidine derivatives
US7737163B2 (en) 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
WO2005123718A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Pfizer Japan Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
EP2233470B1 (en) * 2005-07-04 2011-12-07 High Point Pharmaceuticals, LLC Histamine H3 receptor antagonists
SG163547A1 (en) 2006-05-29 2010-08-30 High Point Pharmaceuticals Llc 3- (1, 3-benz0di0x0l-5-yl) -6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
MX337721B (es) * 2011-09-19 2016-03-16 Suven Life Sciences Ltd Compuestos de heteroarilo como ligandos del receptor 5-ht4.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ243993A (en) * 1991-08-20 1994-10-26 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical compositions having 5-ht4 receptor antagonist activity and selected compounds having such activity
ES2135414T3 (es) * 1991-09-12 1999-11-01 Smithkline Beecham Plc Antagonistas del receptor 5-ht4.
AU667874B2 (en) * 1992-02-06 1996-04-18 Smithkline Beecham Plc Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists
GB9219163D0 (en) * 1992-09-10 1992-10-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
JPH06157518A (ja) * 1992-11-27 1994-06-03 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なオキサジアゾール誘導体又はその塩

Also Published As

Publication number Publication date
BG63463B1 (bg) 2002-02-28
WO1997017345A1 (fr) 1997-05-15
BR9611311A (pt) 1999-06-29
CZ287268B6 (en) 2000-10-11
CN1202169A (zh) 1998-12-16
HK1016165A1 (en) 1999-10-29
MX9803696A (es) 1998-09-30
US5929089A (en) 1999-07-27
HUP0001168A3 (en) 2001-07-30
EE9800155A (et) 1998-12-15
JP4263240B2 (ja) 2009-05-13
IL124364A (en) 2001-08-08
HUP0001168A2 (hu) 2001-04-28
TR199800827T2 (xx) 1999-02-22
CN1077891C (zh) 2002-01-16
AR004708A1 (es) 1999-03-10
PL326671A1 (en) 1998-10-12
SK282335B6 (sk) 2002-01-07
TW371303B (en) 1999-10-01
CA2236357A1 (en) 1997-05-15
EP0863897B1 (fr) 1999-06-16
NO982092L (no) 1998-06-29
BG102412A (en) 1999-08-31
CZ142198A3 (cs) 1998-08-12
SK59998A3 (en) 1998-11-04
NO982092D0 (no) 1998-05-07
EE03487B1 (et) 2001-08-15
UA50748C2 (ru) 2002-11-15
ATE181328T1 (de) 1999-07-15
GR3030823T3 (en) 1999-11-30
CA2236357C (en) 2006-10-17
JP2000500125A (ja) 2000-01-11
NZ321626A (en) 1998-10-28
DE69602970T2 (de) 2000-01-20
AU7500196A (en) 1997-05-29
AU707325B2 (en) 1999-07-08
NO309606B1 (no) 2001-02-26
ES2135934T3 (es) 1999-11-01
PL186204B1 (pl) 2003-11-28
SI0863897T1 (en) 1999-10-31
CO4770968A1 (es) 1999-04-30
DE69602970D1 (de) 1999-07-22
EP0863897A1 (fr) 1998-09-16
IL124364A0 (en) 1998-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2167160C2 (ru) Производные 5-фенил-3-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3н)-она, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и лекарственное средство
CZ333094A3 (en) Morpholine and thiomorpholine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
TW201311674A (zh) 吲唑－及吡咯并吡啶－衍生物及其醫藥用途
RU2186066C2 (ru) Производные 5-арил-3-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3h)-она, способ их получения, лекарственное средство и фармацевтическая композиция
JPH06157518A (ja) 新規なオキサジアゾール誘導体又はその塩
KR100474454B1 (ko) 5-ht₄또는h₃수용체리간드로서사용하기위한5-페닐-3-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3h)-온유도체
US6248757B1 (en) 3-(Pyrrolidin-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one derivatives and their use as 5-HT4 ligands
RU2461556C2 (ru) Замещенные производные оксидола и их применение в качестве лигандов рецептора вазопрессина
FR2741070A1 (fr) Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h) -one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2741069A1 (fr) Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h) -one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2745574A1 (fr) Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1, 3, 4-oxadiazol-2 (3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2763067A1 (fr) Derives de 3-(1-azabicyclo[2.2.2] oct-3-ylalkyl)-1,3,4- oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH11508536A (ja) アドレナリン性α▲下１ａ▼受容体アンタゴニスト
FR2759699A1 (fr) Derives de 5-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)-3-(piperidin- 4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2763069A1 (fr) Derives de 1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20131106