FR2741070A1 - Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h) -one, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h) -one, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

Info

Publication number
FR2741070A1
FR2741070A1 FR9513253A FR9513253A FR2741070A1 FR 2741070 A1 FR2741070 A1 FR 2741070A1 FR 9513253 A FR9513253 A FR 9513253A FR 9513253 A FR9513253 A FR 9513253A FR 2741070 A1 FR2741070 A1 FR 2741070A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
sep
group
general formula
dihydro
piperidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR9513253A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2741070B1 (fr
Inventor
Samir Jegham
Alistair Lochead
Frederic Galli
Alain Nedelec
Axelle Solignac
Cruz Laurence De
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synthelabo SA
Original Assignee
Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to FR9513253A priority Critical patent/FR2741070B1/fr
Application filed by Synthelabo SA filed Critical Synthelabo SA
Priority to AT96937390T priority patent/ATE181328T1/de
Priority to PL96326671A priority patent/PL186204B1/pl
Priority to CZ19981421A priority patent/CZ287268B6/cs
Priority to SI9630092T priority patent/SI0863897T1/xx
Priority to ES96937390T priority patent/ES2135934T3/es
Priority to PCT/FR1996/001730 priority patent/WO1997017345A1/fr
Priority to TR1998/00827T priority patent/TR199800827T2/xx
Priority to NZ321626A priority patent/NZ321626A/xx
Priority to EP96937390A priority patent/EP0863897B1/fr
Priority to AU75001/96A priority patent/AU707325B2/en
Priority to IL12436496A priority patent/IL124364A/xx
Priority to EE9800155A priority patent/EE03487B1/xx
Priority to UA98031589A priority patent/UA50748C2/uk
Priority to CN96198208A priority patent/CN1077891C/zh
Priority to CA002236357A priority patent/CA2236357C/fr
Priority to HU0001168A priority patent/HUP0001168A3/hu
Priority to JP51791797A priority patent/JP4263240B2/ja
Priority to KR1019980703468A priority patent/KR100474454B1/ko
Priority to DE69602970T priority patent/DE69602970T2/de
Priority to SK599-98A priority patent/SK282335B6/sk
Priority to US09/068,390 priority patent/US5929089A/en
Priority to RU98110976/04A priority patent/RU2167160C2/ru
Priority to BR9611311A priority patent/BR9611311A/pt
Priority to TW085113594A priority patent/TW371303B/zh
Priority to ZA969418A priority patent/ZA969418B/xx
Priority to CO96059097A priority patent/CO4770968A1/es
Priority to ARP960105098A priority patent/AR004708A1/es
Publication of FR2741070A1 publication Critical patent/FR2741070A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2741070B1 publication Critical patent/FR2741070B1/fr
Priority to BG102412A priority patent/BG63463B1/bg
Priority to NO982092A priority patent/NO309606B1/no
Priority to MX9803696A priority patent/MX9803696A/es
Priority to HK99101069A priority patent/HK1016165A1/xx
Priority to GR990401913T priority patent/GR3030823T3/el
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Composé répondant à la formule générale (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle OR1 et X1 représentent ensemble un groupe méthylènedioxy, éthylène-1, 2-dioxy ou propylène-1,3-dioxy, X2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe amino, X3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, et R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1 -C4 ) alkyle, soit un groupe cyclo (C3 -C6 ) alkylméthyle, soit un groupe 4,4,4-tri fluorobutyle, soit un groupe phényl (C1 -C3 ) alkyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un atome d'halogène, par un groupe trifluorométhyle ou par un ou deux groupes méthoxy, soit un groupe 2-hydroxy-2-phényléthyle, soit un groupe 2-oxo-2-phényléthyle, soit un groupe 4-[4-(diméthyl-amino) pipéridin-1-yl]-4-oxobutyle. Application en thérapeutique.

Description

La présente invention a pour objet des dérivés de 5-phényl-3 (pipéridin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)
Figure img00010001

dans laquelle OR1 et X1 représentent ensemble un groupe méthylènedioxy, éthylène-1,2-dioxy ou propylène-1,3-dioxy,
X2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe amino,
X3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, et
R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Ct-C4) alkyle, soit un groupe cyclo(C3-C6)alkylméthyle, soit un groupe 4,4,4-trifluorobutyle, soit un groupe phényl (C1-C3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un atome d'halogène, par un groupe trifluorométhyle ou par un ou deux groupes méthoxy, soit un groupe 2-hydroxy-2phényléthyle, soit un groupe 2-oxo-2-phényléthyle, soit un groupe 4-[4-(diméthylamino)pipéridin-1-yl]-4-oxobutyle.
Les composés de l'invention peuvent exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Par ailleurs, certains substituents R2 contiennent un atome de carbone asymétrique ; les composés peuvent donc exister sous forme d'énantiomères purs ou de mélanges d'énantiomères.
Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma qui suit.
On fait réagir un benzoate de formule générale (II), dans laquelle R1, Xl, X et X3 sont tels que définis ci-dessus et R3 représente un groupe méthyle ou éthyle, avec l'hydrate
Schéma
Figure img00020001

d'hydrazine, en l'absence de solvant ou dans un solvant de type alcool, par exemple l'éthanol, pour obtenir un hydrazide de formule générale (III) dont on obtient la cyclisation en oxadiazole de formule générale (IV) soit au moyen de phosgène, dans un solvant aprotique, par exemple le dioxane, soit au moyen de chloroformiate de phényle, dans un solvant aprotique, par exemple le toluène.Lorsque, dans la formule générale (III), X2 représente un groupe amîno, ce dernier réagit avec le phosgène, et on estérifie le produit obtenu avec de l'alcool benzylique, le groupe amino étant ainsi protégé par un groupe benzyloxycarbonyle.
On fait ensuite réagir l'oxadiazole de formule générale (IV) avec un pipéridin-4-ol de formule générale (V), dans laquelle
R2 est tel que défini à propos de la formule générale (I), mais différent d'un atome d'hydrogène, ou bien représente un groupe protecteur (l,l-diméthyléthoxy)carbonyle, en présence de triphénylphosphine et d'azodicarboxylate d'éthyle, dans un solvant aprotique, par exemple le tétrahydrofurane, puis, s'il y a lieu, on déprotège le groupe amino X, par exemple au moyen d'acide bromhydrique en solution dans l'acide acétique, on déprotège l'azote du cycle pipéridine au moyen d'acide trifluoroacétique et, lorsque R représente un atome d'hydrogène, et si on le désire, on fait réagir le composé obtenu avec un dérivé de formule générale R--X, dans laquelle
X représente un groupe partant, par exemple un atome d'halogène ou un groupe méthanesulfonate ou paratoluènesulfonate, et R2 est tel que défini à propos de la formule générale (I), mais différent d'un atome d'hydrogène, en présence de triéthylamine, dans un solvant aprotique, par exemple l'acétonitrile.
Les esters de départ de formule générale (II) sont connus et/ou peuvent être préparés à partir des acides correspondants selon toutes méthodes connues.
Les pipéridin-4-ols de formule générale (V) sont connus et/ou peuvent être préparés selon des méthodes analogues à celles décrites dans J. Mol. Pharmacol. (1992) 41(4) 718-726 et dans les demnades de brevets W0-9303725 et EP-0309043.
Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus. Les numéros des composés indiqués entre parenthèses dans les titres corresponder.. à ceux du tableau donné plus loin. Dans les noms des composés, le tiret fait partie du mot, et le tiret "~" ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit pas être remplacé par un tiret normal ou par un espace.
Exemple 1 (Composé N"1).
5-(8-Amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-3 [l-[[4-(trifluorométhyl)phényl(méthyl]pipéridin-4-yl]-l,3,4- oxadiazol-2(3H)-one.
1.1. 8-Amino-2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxine-5-carboxylate
d'éthyle.
Dans un ballon tricol de 2 1 contenant 772 ml d'éthanol refroidi à -40 C, sous agitation, on introduit lentement 23,5 g (0,198 mole) de chlorure de thionyle, on maintient l'agitation à cette température pendant lh, on ajoute lentement, en 15 min, 38,6 g (0,198 mole) d'acide 8-amino-2,3dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylique en solution dans 100 ml d'éthanol, et on laisse le mélange revenir à température ambiante pendant une nuit.
On le chauffe au reflux pendant 4h, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et du carbonate de sodium et on l'extrait avec du chloroforme.
Après lavage, séchage et évaporation de la phase organique on obtient 34,06 g d'ester sous forme de solide blanc.
Point de fusion : 1120C.
1.2. 8-Amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-car~
boxylate d'éthyle.
Dans un ballon de 1 1 on introduit 37 g (0,165 mole) de 8-amino-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylate d'éthyle en solution dans 370 ml de dioxane, on ajoute, à température ambiante et sous agitation magnétique, 23,2 g (0,174 mole) de
N-chlorosuccinimide et on maintient l'agitation pendant une nuit.
On dilue le mélange à l'eau, on l'extrait à l'acétate d'éthyle et, après traitement habituel de la phase organique, on obtient 42 g de composé qu'on recristallise dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther diisopropylique.
Point de fusion : 105-106"C.
1.3. Hydrazide de l'acide 8-amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4
benzodioxine-5-carboxylique.
Dans un réacteur de 1 1 on introduit 38,4 g (0,149 mole) de 8-amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylate d'éthyle en suspension dans 150 ml d'éthanol, on ajoute, en 15 min, 149 g (2,98 mole) d'hydrate d'hydrazine et on chauffe le mélange au reflux pendant lh.
On le refroidit à l'aide d'un bain de glace,, on recueille le précipité par filtration, on le lave à l'éthanol et on le sèche sous pression réduite.
On obtient 33 g de composé.
Point de fusion : 227-231 C.
1.4. [6-Chloro-8-(5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)
2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-5-yl]carbamate de phénol
méthyle.
Dans un réacteur de 1 1, à température ambiante et sous agitation magnétique, on introduit 32,6 g d'hydrazide de l'acide
S-amino-7-chloro-2, 3-dihydro-1, 4-benzodîoxine-5-carboxylique et 330 ml de dioxane, on ajoute à cette suspension, goutte à goutte, et en l'espace d'une heure et demie, 310 ml (0,4 mole) d'une solution de phosgène 0,193M dans le toluène, on agite le mélange à température ambiante pendant une nuit et on le chauffe au reflux pendant 5h.
On chasse l'excès de phosgène à cette température par passage d'un courant d'argon pendant 2h, on refroidit le mélange, on le concentre sous pression réduite, on reprend le résidu avec 200 ml d'alcool benzylique, on le chauffe à 1000C pendant une nuit, on refroidit le mélange, on le concentre sous pression réduite et on triture le résidu dans l'éther diisopropylique.
Après filtration et séchage on obtient 52,6 g de composé.
Point de fusion : 230"C.
1.5. [6-Chloro-8-[4-[1-[ (l,1-diméthyléthoxy)carbonyl]pipé ridin-4-yl]-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-
2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]carbamate de phénol
méthyle.
Dans un ballon tricol de 250 ml, à 0 C et sous agitation magnétique, on introduit 8,07 g (20 mmoles) de [6-chloro-8 (5-oXo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2,3-dihydro-1,4- benzodioxin-5-yl]carbamate de phénylméthyle, 160 ml de tétra~ hydrofurane, 6,83 g (26 mmoles) de triphénylphosphine, 4,83 g (24 mmoles) de 1-[(l,1-diméthyléthoxy)carbonyl]pipéridin-4- ol, puis 4,52 g (26 mmoles) d'azodicarboxylate d'éthyle.
Après 1h d'agitation à 0 C et 2h30 d'agitation à température ambiante, on concentre le mélange sous pression réduite, et on recristallise le résidu une première fois dans l'éther diéthylique et une seconde fois dans l'acétate d'éthyle.
On obtient 5,5 g de composé sous forme de solide blanc.
Point de fusion : 206 C.
1.6. [6-Chloro-8-(5-oxo-4-pipéridin-4-yl-4,5-dihydro-1,3,4-
oxadiazol-2-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]car~
bamate de phénylméthyle.
Dans un ballon tricol de 250 ml on introduit 5,3 g (9 mmoles) de [6-chloro-8- [4-[1- [(1, l-diméthyléthoxy)carbonyljpipéridin- 4-yl]-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro1,4-benzodioxin-5-yl]carbamate de phénylméthyle, 100 ml de dichlorométhane et 10,3 g (90 mmoles) d'acide trifluoro~ acétique, et on agite le mélange à température ambiante pendant une nuit.
On concentre le mélange sous pression réduite, on triture le résidu dans l'acétone, on le sépare par filtration, on le lave à l'éther diéthylique, on le neutralise par addition lente de 17 ml d'ammoniaque aqueuse à 25, et on l'extrait quatre fois avec du chloroforme. Après lavage avec de l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchage et évaporation du solvant, on obtient 4,4 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
Point de fusion : 128-130 C.
1.7. 5-(8-Amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl) 3-pipéridin-4-yl-1, 3, 4-oxadiazol-2 (3H) -one.
Dans un ballon de 50 ml on introduit 3,68 g (27,5 mmoles) de [6-chloro-8-(5-oxo-4-pipéridin-4-yl-4,5-dihydro-1,3,4-oxa diazol-2-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]carbamate de phénylméthyle et 35 ml d'acide acétique, on ajoute 11 ml d'acide bromhydrique à 33% dans l'acide acétique, et on agite le mélange à température ambiante pendant 22h.
On ajoute de l'éther diéthylique au précipité qui s'est formé, et on le filtre. On obtient 4 g de bromhydrate.
Point de fusion > 260 C.
Par traitement avec de la soude on récupère le composé sous forme de base libre.
Point de fusion : 213-2150C.
Exemple 2 (Composé N010) 5-(8-Amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-3 [1-[[4-(trifluorométhyl)phényl]méthyl]pipéridin-4-yl]-1,3,4- oxadiazol-2 (3H) -one.
A une solution de 1 g (2,84 mmoles) de 5-(8-amino-7-chloro 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-3-pipéridin-4-yl-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-one dans 60 ml d'acétonitrile, à température ambiante, sous agitation magnétique et sous atmosphère d'argon, on ajoute successivement 1,58 ml (11,38 mmoles) de triéthylamine et 0,88 g (5,68 mmoles) de bromure de (4-trifluorométhyl)benzyle en solution dans 5 ml d'acétonitrile, et on agite le mélange pendant 2h.
On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec du chloroforme, on lave la solution plusieurs fois à l'eau, on la sèche et on évapore le solvant sous pression réduite.
On fait cristalliser le résidu dans l'acétone et on obtient 1,14 g de solide blanc.
Point de fusion : 198"C.
Exemple 3 (Composé N"5).
5-(8-Amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-3-[1 (4,4,4-trifluorobutyl)pipéridin-4-yij'-l,3,4-oxadiazol-2(3H)- one.
3.1. [6-Chloro-8-[5-oxo-4-[1-(4,4,4-trifluorobutyl) pipéri din-4-yl]-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihy~
dro-1,4-benzodioxin-5-yl]carbamate de phénylméthyle.
Dans un ballon de 100 ml on introduit 2 g (4,1 mmoles) de [6-chloro-8-(5-oxo-4-pipéridin-4-yl-4,5-dihydro-1,3,4-oxa~ diazol-2-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]carbamate de phénylméthyle, 40 ml d'acétonitrile et 2,3 ml (16 mmoles) de triéthylamine, on ajoute 1,5 g (6,6' mmoles) de bromure de 4,4,4-trifluorobutyle dans 1 ml d'acétonitrile, et on chauffe le mélange à 80 C pendant une nuit.
On évapore le solvant sous pression réduite, on extrait le résidu trois fois avec du chloroforme, on lave, sèche et évapore le phase organique.
Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 97/3/0,3 de dichlorométhane, de méthanol et d'ammon aque on obtient 2,4 g de composé sous forme de solide blanc.
Point de fusion : 158"C.
3.2. 5-(8-Amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)
3-[1-(4,4,4-trifluorobutyl)pipéridin-4-yl]-1,3,4-oxa~
diazol-2(3H)-one.
Dans un ballon de 100 ml on introduit 1,72 g (2,88 mmoles) de [6-chloro-8-[5-oxo-4-[1-(4,4,4-trifluorobutyl) pipéridin-4yl]-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-1,4-benzo~ dioxin-5-yl]carbamate de phénylméthyle, 17 ml d'acide acétique, on ajoute 5 ml d'acide bromhydrique à 339 dans l'acide acétique, et on agite à température ambiante pendant 7h.
On ajoute de l'éther diéthylique au précipité qui s'est formé et, par filtration, on recueille 1,8 g de bromhydrate.
On le reprend avec de l'eau et du chloroforme, on ajoute de la soude pour libérer la base et, après traitement habituel de la phase organique on obtient 1,19 g de composé.
Point de fusion : 188"C.
Exemple 4 (Composé N"2).
Bromhydrate de 5-(8-amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benz dioxin-5-yl)-3-(1-méthylpipéridin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-one.
4.1. [6-Chloro-8-[4-(1-méthylpipéridin-4-yl)-5-oxo-4,5
dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-1,4-benzo
dioxin-5-yl]carbamate de phénylméthyle.
Dans un ballon de 250 ml on introduit 6,27 g (15,53 mmoles) de [6-chloro-8-(5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2,3- dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]carbamate de phénylméthyle en suspension dans 80 ml de tétrahydrofurane, 6,12 g (23,3 mmoles) de triphénylphosphine, 2,24 g (19,4 mmoles) de 1-méthylpipéridin-4-ol, et, à 0 C et sous agitation, on ajoute lentement 4,06 ml (23,3 mmoles) d'azodicarboxylate d'éthyle, et on agite le mélange pendant 48h.
On concentre le mélange sous pression réduite, on le reprend avec de l'eau, on ajoute 1,6 ml d'acide chlorhydrique à 37% puis 60 ml d'acétate d'éthyle, on agite le mélange pendant lh, puis on l'extrait quatre fois à l'acétate d'éthyle. On évapore le solvant sous pression réduite, on neutralise le résidu avec de l'ammoniaque jusqu'à pH=1O, et on sépare le précipité par filtration.
On obtient 3,16 g de composé sous forme de solide blanc.
Point de fusion : 177 C.
4.2. Bromhydrate de 5-(8-amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4 benzOdioxin-5-yl)-3-(1-méthylpipéridin-4-yl)-1,3,4-
oxadiazol-2(3H)-one.
Dans un ballon de 100 ml on introduit 1,71 g (3,41 mmoles) de [6-chloro-8-[4-(1-méthylpipéridin-4-yl)-5-oxo-4,5-dihydro- 1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]car~ bamate de phénylméthyle en solution dans 30 ml d'acide acé~ tique, on ajoute lentement 3 ml d'acide bromhydrique à 33% dans l'acide acétique et on agite le mélange pendant 5h.
On ajoute de l'éther diéthylique au précipité qui s'est formé, et on recueille ce dernier par filtration.
On obtient 1,72 g de bromhydrate.
Point de fusion : 248 C.
Exemple 5 (Composé N04).
Chlorhydrate de 5-(8-amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzo dioxin-5-yl)-3-(1-butylpipéridin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- one.
5.1. [8-[4-(l-Butylpipéridin-4-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4- oxadiazol-2-yl]-6-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzOdioxin-5-
yl]carbamate de phénylméthyle.
On opère comme décrit dans l'exemple 4.1, à partir de [6-chloro-8-(5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2,3 dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]carbamate de phénylméthyle et de l-butylpipéridin-4-ol.
4.2. Chlorhydrate de 5-(8-amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4- benzOdioxin-5-yl)-3-(1-butylpipéridin-4-yl)-1,3,4-
oxadiazol-2(3H)-one.
On opère comme décrit dans l'exemple 4.2, à partir de [8-[4 (1-butylpipéridin-4-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2yl]-6-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodiozin-5-yl]carbamate de phénylméthyle et d'acide bromhydrique, et on forme le chlorhydrate par traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éthanol.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Dans la colonne R2, cC3H5 désigne un groupe cyclopropyle, cC6H11 désigne un groupe cyclohexyle, CH- désigne un groupe phényle, C6H4-n-X désigne un groupe phényle substitué par X en position n, C6H3-m, n-X désigne un groupe phényle disubstitué par X en positions m et n, et NC-H -4-N(CH3) désigne un groupe 4-(diméthylamino)pipéridin-l-yle.
Dans la colonne Sel, - désigne un composé à l'état de base,
HBr désigne un bromhydrate et HCl désigne un chlorhydrate.
Dans la colonne F ( C), (d) désigne un point de fusion avec décomposition.
Tableau
Figure img00110001
Figure img00110002
N <SEP> OR1 <SEP> X1 <SEP> X2 <SEP> X3 <SEP> R2 <SEP> Sel <SEP> F <SEP> ( C)
<tb> 1 <SEP> -O(CH2)2O- <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> HBr <SEP> > 260
<tb> 2 <SEP> -O(CH2)2O- <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> -CH3 <SEP> HBr <SEP> 248
<tb> 3 <SEP> -O(CH2)2O- <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> -CH(CH3)2 <SEP> - <SEP> 207
<tb> 4 <SEP> -O(CH2)2O- <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> -CH2CH2CH2CH3 <SEP> HCl <SEP> 280-283
<tb> 5 <SEP> -O(CH2)2O- <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> -CH2CH2CH2CF3 <SEP> - <SEP> 188
<tb> 6 <SEP> -O(CH2)2O- <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> -CH2C6H5 <SEP> - <SEP> 198,3-199,9
<tb> 7 <SEP> -O(CH2)2O- <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> -CH2CH2C6H5 <SEP> HCl <SEP> 264,8-266,5
<tb> 8 <SEP> -O(CH2)2O- <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> -CH2CH2CH2CO-NC5H9-4-N(CH3)2 <SEP> - <SEP> 165
<tb> 9 <SEP> -O(CH2)2O- <SEP> H <SEP> Cl <SEP> -CH2CH2C6H5 <SEP> - <SEP> 181,3-181,4
<tb> 10 <SEP> -O(CH2)2O- <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> -CH2C6H4-4-CF3 <SEP> - <SEP> 198
<tb> 11 <SEP> -O(CH2)2O- <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> -CH2C6H4-4-F <SEP> HCl <SEP> 230-240
<tb> 12 <SEP> -O(CH2)2O- <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> -CH2C6H4-4-OCH3 <SEP> - <SEP> 171
<tb> 13 <SEP> -O(CH2)2O- <SEP> H <SEP> Cl <SEP> -CH2CH2C6H3-3,4-(OCH3)2 <SEP> - <SEP> 140
<tb> 14 <SEP> -O(CH2)2O- <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> -CH2cC3H5 <SEP> - <SEP> 166
<tb>
Figure img00120001
N <SEP> OR1 <SEP> X1 <SEP> X2 <SEP> X3 <SEP> R2 <SEP> Sel <SEP> F <SEP> ( C)
<tb> 15 <SEP> -O(CH2)2O- <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> -CH2cC6H11 <SEP> - <SEP> 241
<tb> 16 <SEP> -O(CH2)2O- <SEP> H <SEP> Cl <SEP> -CH2CH2CH2CH3 <SEP> - <SEP> 122
<tb> 17 <SEP> -O(CH2)2O- <SEP> H <SEP> Cl <SEP> -CH2CH2C6H4-4-F <SEP> - <SEP> 173
<tb> 18 <SEP> -O(CH2)2O- <SEP> H <SEP> Cl <SEP> -CH2CH2C6H4-4-CF3 <SEP> - <SEP> 134
<tb> 19 <SEP> -O(CH2)2O- <SEP> NH2 <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> - <SEP> 165
<tb> 20 <SEP> -O(CH2)2O- <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2CH2CH2CH3 <SEP> - <SEP> 104
<tb> 21 <SEP> -O(CH2)2O- <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2CH2C6H5 <SEP> HCl <SEP> 227-228
<tb> 22 <SEP> -O(CH2)2O- <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl <SEP> > 260
<tb> 23 <SEP> -OCH2O- <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2CH2C6H5 <SEP> HCl <SEP> 225 <SEP> (d)
<tb> 24 <SEP> -O(CH2)3O- <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> -CH(CH3)2 <SEP> - <SEP> 151
<tb> 25 <SEP> -O(CH2)3O- <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> -CH2CH2C6H5 <SEP> HBr <SEP> 245
<tb> 26 <SEP> -O(CH2)3O- <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> -CH2C6H5 <SEP> - <SEP> 160
<tb> 27 <SEP> -O(CH2)3O- <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> HBr <SEP> > 340
<tb> 28 <SEP> -O(CH2)3O- <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> -CH2CH2CH2CH3 <SEP> - <SEP> 126
<tb> 29 <SEP> -O(CH2)2O- <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> -CH2CH(OH)C6H5 <SEP> - <SEP> 237
<tb> 30 <SEP> -O(CH2)2O- <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> -CH2COC6H5 <SEP> - <SEP> 207
<tb>
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.
Ainsi les composés de l'invention ont été étudiés quant à leur affinité vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans le striatum de cobaye selon la méthode décrite par Grossman et coll. dans
Br. J. Pharmacol. (1993) 109 618-624.
On euthanasie des cobayes (Hartley, Charles River, France) de 300 à 400 g, on prélève les cerveaux, on excise les striata et on les congèle à -80 C.
Le jour de l'expérience on décongèle le tissu à +4"C dans 33 volumes de tampon HEPES-NaOH (50 mM, pH = 7,4 à 20"C), on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron > , on centrifuge l'homogénat à 48000 g pendant 10 min, on récupère le culot, on le remet en suspension, on le centrifuge de nouveau dans les mêmes conditions et on remet le culot final en suspension dans du tampon HEPES-NaOH, à raison de 30 mg de tissu par ml.
On fait incuber 100 ul de cette suspension membranaire à 0 C pendant 120 min en présence de [3H]GR113808 (ligand décrit dans l'article cité, activité spécifique 80-85 Ci/mmole) dans un volume final de 1 ml de tampon HEPES-NaOH (50 mM, pH = 7,4), en présence ou en absence de composé à tester. On arrête l'incubation par filtration sur filtre Whatman GF/B préalablement traité avec de la polyéthylèneimine à 0,1E, on rince chaque tube avec 4 ml de tampon à 0 C, on filtre de nouveau et on mesure la radioactivité retenue sur le filtre par scintigraphie liquide.
On détermine la liaison non spécifique en présence de sérotonine 30 AM. La liaison spécifique représente 90% de la radioactivité totale récupérée sur le filtre.
Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H]GR113808 puis la CI50, concentration du composé testé qui inhibe 50% de la liaison spécifique.
Les CI50 des composés les plus actifs se situent entre 0,2 et 10 nM.
Les composés de l'invention ont aussi été étudiés quant à leurs effets agonistes ou antagonistes vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans l'oesophage de rat selon la méthode décrite par Baxter et coll. dans Naunyn Schmied. Arch. Pharmacol.
(1991) 343 439.
On utilise des rats mâles Sprague-Dawley pesant de 300 à 450 g. On prélève rapidement un fragment d'environ 1,5 cm de la partie terminale de l'oesophage, on élimine la couche musculaire, on ouvre longitudinalement la tunique muqueuse musculaire interne, on la monte dans une cuve à organe isolé contenant une solution de Krebs-Henseleit à 32"C oxygénée par un courant carbogène (95% 2 et 5 > CO2), et on la connecte à un transducteur isométrique sous une tension basale de 0,5 g.
On induit une contraction du tissu par l'addition de 0,5 AM de carbachol, on attend que la contraction se stabilise (15 min), puis on expose la préparation à la sérotonine (1 pM) afin de quantifier la relaxation maximale. On lave le tissu et, après une période de 20 min, on ajoute à nouveau 0,5 AM de carbachol, et on expose la préparation au composé à étudier, en dosses cumulées croissantes de 0,1 à 1 WM.
Les composés qui induisent une relaxation sont considérés comme des agonistes 5-HT4.
Pour les composés qui n' induisent pas de relaxation, la préparation est exposée à la sérotonine en concentrations cumulées croissantes, de 0,1 nM jusqu'à une concentration induisant une relaxation maximale, et la courbe de relaxation due à la sérotonine, en présence du composé à étudier, est alors comparée à une courbe témoin établie en l'absence dudit composé. Si sa présence induit un déplacement de la courbe vers la droite, le composé étudié est alors considéré comme un antagoniste 5-HT4.
Les résultats des essais biologiques effectués sur les composés de l'invention montrent qu'ils sont des ligands des récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT4, et qu'ils agissent comme des agonistes ou antagonistes 5-HT4.
Les composés peuvent donc être utilisés pour le traitement et la prévention des désordres dans lesquels les récepteurs 5-HT4 sont impliqués, que ce soit au niveau du système nerveux central, du système gastro-intestinal ou du système cardio-vasculaire.
Au niveau du système nerveux central, ces désordres et troubles comprennent notamment les troubles neurologiques et psychiatriques tels que les troubles cognitifs, les psychoses, les comportements compulsifs et obsessionnels et les états de dépression et d'anxiété. Les troubles cognitifs comprennent, par exemple, les déficits de mémoire et d'attention, les états de démence (démences séniles du type de la maladie d'Alzheimer ou démences liées à l'âge), les déficiences cérébrales vasculaires, la maladie de Parkinson.
Les psychoses comprennent, par exemple, la paranoïa, la schizophrénie, la manie et l'autisme. Les comportements compulsifs et obsessionnels comprennent, par exemple, les troubles alimentaires du type de la boulimie ou de la perte d'appétit. Les états de dépression et d'anxiété comprennent, par exemple, les anxiétés de type anticipatoire (avant intervention chirurgicale, avant traitement dentaire, etc), l'anxiété causée par la dépendance ou le sevrage d'alcool, de drogue, la manie, les désordres affectifs saisonniers, les migraines, les nausées.
Au niveau du système gastro-intestinal, ces désordres et troubles comprennent notamment les troubles directs ou indirects de la gastromotilité de l'oesophage, de l'estomac ou des intestins, les maladies spécifiques comme la dyspepsie, l'ulcère, le reflux gastro-oesophagien, la flatulence, le syndrome du côlon irritable, les troubles de la sécrétion intestinale, les diarrhées, par exemple celles induites par le choléra ou par le syndrome carcinoïde.
Au niveau du système cardio-vasculaire, ces désordres et troubles comprennent notamment les pathologies liées, directement ou indirectement, aux arythmies cardiaques.
Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toutes formes de compositions appropriées à l'administration entérale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables telles que sirops ou ampoules, etc, associés à des excipients convenables, et dosés pour permettre une administration journalière de 0,005 à 20 mg/kg.

Claims (5)

Revendications.
1. Composé répondant à la formule générale (I)
Figure img00170001
dans laquelle ORl et X1 représentent ensemble un groupe méthylènedioxy, éthylène-1,2-dioxy ou propylène-1, 3-dioxy,
X2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe amino,
X3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, et
R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe cyclo(C -C)alkylméthyle, soit un groupe 4,4,4-trifluorobutyle, soit un groupe phényl (C1-C3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un atome d'halogène, par un groupe trifluorométhyle ou par un ou deux groupes méthoxy, soit un groupe 2-hydroxy-2phényléthyle, soit un groupe 2-oxo-2-phényléthyle, soit un groupe 4-[4-(diméthylamino)pipéridin-1-yl]-4-oxobutyle, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que OR1 et X1 désignent ensemble un groupe éthylène-1,2-dioxy, X2 représente un groupe amino, X3 représente un atome de chlore et R2 représente un groupe 1-méthyléthyle, butyle, cyclopropylméthyle ou 4-[4-(diméthylamino)pipéridin-1-yl]-4-oxo- butyle.
3. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un benzoate de formule générale (II)
Figure img00170002
dans laquelle Rl, Xl, X- et X3 sont tels que définis dans la revendication 1 et R3 représente un groupe méthyle ou éthyle, avec l'hydrate d'hydrazine, pour obtenir un hydrazide de formule générale (III)
Figure img00180001
dont on obtient la cyclisation en oxadiazole de formule générale (IV)
Figure img00180002
soit au moyen de phosgène, soit au moyen de chloroformiate de phényle, puis, lorsque X- représentait au départ un groupe amino, on estérifie le produit obtenu avec de l'alcool benzylique, le groupe amino étant ainsi protégé par un groupe benzyloxycarbonyle, puis on fait réagir l'oxadiazole de formule générale (IV) avec un pipéridin-4-oi de formule générale (V)
Figure img00180003
dans laquelle R- est tel que défini dans la revendication 1, mais différent d'un atome d'hydrogène, ou bien représente un groupe protecteur (1,1-diméthyléthoxy)carbonyle, puis, s'il y a lieu, on déprotège le groupe amino X, on déprotège l'azote du cycle pipéridine et, lorsque R représente un atome d'hydrogène, et si on le désire, on fait réagir le composé obtenu avec un dérivé de formule générale R--X, dans laquelle
X représente un groupe partant, tel qu'un atome d'halogène ou un groupe méthanesulfonate ou paratoluènesulfonate, et K est tel que défini dans la revendication 1, mais différent d'un atome d'hydrogène.
4. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon l'une des revendications 1 et 2.
5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une des revendications 1 et 2, associé à une excipient.
FR9513253A 1995-11-09 1995-11-09 Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h) -one, leur preparation et leur application en therapeutique Expired - Fee Related FR2741070B1 (fr)

Priority Applications (33)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9513253A FR2741070B1 (fr) 1995-11-09 1995-11-09 Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h) -one, leur preparation et leur application en therapeutique
HU0001168A HUP0001168A3 (en) 1995-11-09 1996-11-05 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one derivatives for use as 5-ht4 or h3 receptor ligands, process for their preparation and pharmaceuticals containing the same
CZ19981421A CZ287268B6 (en) 1995-11-09 1996-11-05 Derivatives of 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised
DE69602970T DE69602970T2 (de) 1995-11-09 1996-11-05 5-(phenyl)-3-(4-piperidinyl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-on-derivate verwendbar als 5-ht4- oder h3-rezeptorliganden
ES96937390T ES2135934T3 (es) 1995-11-09 1996-11-05 Compuesto eventualmente bajo la forma de isomero optico puro o de mezcla de tales isomeros.
PCT/FR1996/001730 WO1997017345A1 (fr) 1995-11-09 1996-11-05 Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, utiles comme ligands des recepteurs 5-ht4 ou h¿3?
TR1998/00827T TR199800827T2 (xx) 1995-11-09 1996-11-05 5-HT4, H3 resept�r ligandlar� olarak 5-fenil-3-(piperidin-4-il)-1,3,4-oksadiyazol-2(3H)-on t�revleri.
NZ321626A NZ321626A (en) 1995-11-09 1996-11-05 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one derivatives for use as 5-ht4 or h3 receptor ligands
EP96937390A EP0863897B1 (fr) 1995-11-09 1996-11-05 Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, utiles comme ligands des recepteurs 5-ht4 ou h3
AU75001/96A AU707325B2 (en) 1995-11-09 1996-11-05 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one derivatives for use as 5-HT4 or H3 receptor ligands
IL12436496A IL124364A (en) 1995-11-09 1996-11-05 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol -2(3h)- one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
EE9800155A EE03487B1 (et) 1995-11-09 1996-11-05 5-fenüül-3-(piperidin-4-üül)-1,3,4-oksadiasol-2(3H)-ooni derivaadid kasutamiseks 5-HT4 - või H3- retseptorite ligandidena
UA98031589A UA50748C2 (uk) 1995-11-09 1996-11-05 Похідні 5-феніл-3(піперидин-4-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(3н)ону та фармацевтична композиція
CN96198208A CN1077891C (zh) 1995-11-09 1996-11-05 作为5-ht4或h3受体配位体有效的5-苯基-3-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2(3h)-酮衍生物
CA002236357A CA2236357C (fr) 1995-11-09 1996-11-05 Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, utiles comme ligands des recepteurs 5-ht4 ou h3
PL96326671A PL186204B1 (pl) 1995-11-09 1996-11-05 Pochodne 5-fenylo-3-(piperydyn-4-ylo)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu do stosowania jako ligandy receptora 5-HT lub H
AT96937390T ATE181328T1 (de) 1995-11-09 1996-11-05 5-(phenyl)-3-(4-piperidinyl)-1,3,4-oxadiazol- 2(3h)-on-derivate verwendbar als 5-ht4- oder h3- rezeptorliganden
KR1019980703468A KR100474454B1 (ko) 1995-11-09 1996-11-05 5-ht₄또는h₃수용체리간드로서사용하기위한5-페닐-3-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3h)-온유도체
SI9630092T SI0863897T1 (en) 1995-11-09 1996-11-05 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one derivatives for use as 5-ht4- or h3-receptor ligands
SK599-98A SK282335B6 (sk) 1995-11-09 1996-11-05 Deriváty 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4,-oxadiazol-2(3H)-ónu, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje
RU98110976/04A RU2167160C2 (ru) 1995-11-09 1996-11-05 Производные 5-фенил-3-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3н)-она, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и лекарственное средство
US09/068,390 US5929089A (en) 1995-11-09 1996-11-05 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one derivatives for use as 5-Ht4 or H3 receptor ligands
BR9611311A BR9611311A (pt) 1995-11-09 1996-11-05 Derivados de 5-fenil-3-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-ona úteis como ligantes dos receptores 5-ht4 ou h3
JP51791797A JP4263240B2 (ja) 1995-11-09 1996-11-05 ５−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３ｈ）−オン誘導体、及びその５−ｈｔ４又はｈ３レセプターリガンドとしての用途
TW085113594A TW371303B (en) 1995-11-09 1996-11-07 5-phenyl-3-(piperidin-4-YL)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one derivatives, their preparation and their application in therapeutics
ZA969418A ZA969418B (en) 1995-11-09 1996-11-08 5-Phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol 2(3H)-one derivatives their preparation and their application in therapeutics
CO96059097A CO4770968A1 (es) 1995-11-09 1996-11-08 Derivados de 5-fenil-3-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxidiazol- 2(3h)-ona, su preparacion y su aplicacion en terapeutica
ARP960105098A AR004708A1 (es) 1995-11-09 1996-11-08 Un derivado de 5-fenil-3-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-ona, un medicamento, una composicion farmaceutica que lo comprende y un procedimiento de preparacion de dicho derivado.
BG102412A BG63463B1 (bg) 1995-11-09 1998-04-28 Производни на 5-фенил-3-/пиперидин-4-ил/-1,3,4-оксадиазол- 2-/3н/-он полезни като лиганди на рецепторите 5-нт4 или н3
NO982092A NO309606B1 (no) 1995-11-09 1998-05-07 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on- derivater, deres fremstilling, og medikamenter og farmasöytiske preparater
MX9803696A MX9803696A (es) 1995-11-09 1998-05-08 Derivados de 5-fenil-3-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-ona para utilizarse como ligandos de 5-ht4o h3.
HK99101069A HK1016165A1 (en) 1995-11-09 1999-03-16 5-Phenyl-3-(peperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one derivatives for use as 5-ht4 or h3 receptor ligands
GR990401913T GR3030823T3 (en) 1995-11-09 1999-07-20 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one derivatives for use as 5-ht 4? or h 3? receptor ligands

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9513253A FR2741070B1 (fr) 1995-11-09 1995-11-09 Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h) -one, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2741070A1 true FR2741070A1 (fr) 1997-05-16
FR2741070B1 FR2741070B1 (fr) 1997-12-12

Family

ID=9484380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR9513253A Expired - Fee Related FR2741070B1 (fr) 1995-11-09 1995-11-09 Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h) -one, leur preparation et leur application en therapeutique

Country Status (2)

Country Link
FR (1) FR2741070B1 (fr)
ZA (1) ZA969418B (fr)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994005654A1 (fr) * 1992-09-10 1994-03-17 Smithkline Beecham Plc Composes d'heteroaryle utilises en tant que produits pharmaceutiques
JPH06157518A (ja) * 1992-11-27 1994-06-03 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なオキサジアゾール誘導体又はその塩

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994005654A1 (fr) * 1992-09-10 1994-03-17 Smithkline Beecham Plc Composes d'heteroaryle utilises en tant que produits pharmaceutiques
JPH06157518A (ja) * 1992-11-27 1994-06-03 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なオキサジアゾール誘導体又はその塩

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 121, no. 23, 5 December 1994, Columbus, Ohio, US; abstract no. 280649k, page 1035; *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA969418B (en) 1997-06-02
FR2741070B1 (fr) 1997-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0863897B1 (fr) Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, utiles comme ligands des recepteurs 5-ht4 ou h3
TWI403511B (zh) 脯胺酸衍生物之鹽、或其溶媒合物，以及其製造方法
CZ282652B6 (cs) Indolové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů
CZ292650B6 (cs) Deriváty oxadiazolu a thiadiazolu, jejich použití, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutická kompozice na jejich bázi
JP2959987B2 (ja) 新規なベンゾジオキサン化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物
RU2156249C2 (ru) Соединения фенилиндола
EP0975631B1 (fr) Derives de 5-aryl-3-(8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one en tant que ligands des recepteurs 5-ht4
AU702285B2 (en) New indole, indazole benzisoxazole compounds, their process of preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
FR2771093A1 (fr) Derives d&#39;imidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
NO178188B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazolderivater
CA2317515A1 (fr) Derives d&#39;oxazol utilises comme agonistes du recepteur 1a de la serotonine
CN1126995A (zh) 抗过敏咪唑并吖庚因
FR2741070A1 (fr) Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h) -one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2741069A1 (fr) Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h) -one, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0980368B1 (fr) Derives de 3-(pyrrolidin-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one et leur utilisation comme ligands 5-ht4
KR101865868B1 (ko) 1-이소프로필-3-[5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1h-인다졸 옥살레이트의 대규모 제조공정
FR2745574A1 (fr) Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1, 3, 4-oxadiazol-2 (3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
CN112759546B (zh) 3-(二甲氨基甲基)哌啶-4-醇衍生物及其制备方法和药物用途
EP0980370A1 (fr) Derives de 5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one et leur utilisation comme ligands 5-ht4
FR2763069A1 (fr) Derives de 1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2759699A1 (fr) Derives de 5-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)-3-(piperidin- 4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
KR100474454B1 (ko) 5-ht₄또는h₃수용체리간드로서사용하기위한5-페닐-3-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3h)-온유도체
FR2763067A1 (fr) Derives de 3-(1-azabicyclo[2.2.2] oct-3-ylalkyl)-1,3,4- oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH09291090A (ja) ピペリジノンおよびホモピペリジノン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
TP Transmission of property
CD Change of name or company name
ST Notification of lapse

Effective date: 20140731