CZ292650B6 - Deriváty oxadiazolu a thiadiazolu, jejich použití, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutická kompozice na jejich bázi - Google Patents
Deriváty oxadiazolu a thiadiazolu, jejich použití, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutická kompozice na jejich bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292650B6 CZ292650B6 CZ19982678A CZ267898A CZ292650B6 CZ 292650 B6 CZ292650 B6 CZ 292650B6 CZ 19982678 A CZ19982678 A CZ 19982678A CZ 267898 A CZ267898 A CZ 267898A CZ 292650 B6 CZ292650 B6 CZ 292650B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- pharmaceutically acceptable
- oxadiazole
- alkyl
- Prior art date
Links
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- -1 2,3-dihydrobenzofuryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical group [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000012258 Diverticular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010013554 Diverticulum Diseases 0.000 claims description 5
- 206010030136 Oesophageal achalasia Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 3
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 claims description 3
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QLHHVKLJTFMZEC-UHFFFAOYSA-N CS(OClOS(C(F)(F)F)(=O)=O)(=O)=O Chemical compound CS(OClOS(C(F)(F)F)(=O)=O)(=O)=O QLHHVKLJTFMZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 claims 1
- QRUDPBHCPMSJFN-UHFFFAOYSA-M magnesium;cyclobutane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1C[CH-]C1 QRUDPBHCPMSJFN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 8
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 abstract description 6
- 230000004899 motility Effects 0.000 abstract description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 abstract description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 125000005016 hydroxyalkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 11
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- SFLBLCUHGJXVAR-UHFFFAOYSA-N diphenyl-(5-piperidin-4-yl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C(N=1)=NOC=1C1CCNCC1 SFLBLCUHGJXVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 4
- NNICRUQPODTGRU-UHFFFAOYSA-N mandelonitrile Chemical compound N#CC(O)C1=CC=CC=C1 NNICRUQPODTGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxadiazole Chemical compound N1NC=CO1 VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- AQGCSYOSUOICDV-UHFFFAOYSA-N cyclobutyl-phenyl-(5-piperidin-4-yl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methanol Chemical compound N=1OC(C2CCNCC2)=NC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1CCC1 AQGCSYOSUOICDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSSMFHRISYNPDS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]acetonitrile Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=CC=C1CC#N ZSSMFHRISYNPDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1 IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCLWJHOKCQYOQ-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 WFCLWJHOKCQYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZVZVGPYTICZBZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCCCC1 NZVZVGPYTICZBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRRUGYDDEMGVDY-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethylbenzene Chemical compound CC(Br)C1=CC=CC=C1 CRRUGYDDEMGVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxybenzene Chemical compound BrCCOC1=CC=CC=C1 JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXTFSQWGQQSHAR-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(2-phenoxyethyl)piperidin-2-yl]-5H-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C1(=CC=CC=C1)OCCN1C(CCCC1)N1C=NOC1 NXTFSQWGQQSHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical class F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KXVUSQIDCZRUKF-UHFFFAOYSA-N bromocyclobutane Chemical compound BrC1CCC1 KXVUSQIDCZRUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ASQCOPJFYLJCGD-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1CC1=CC=CC=C1 ASQCOPJFYLJCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- SNHOZPMHMQQMNI-UHFFFAOYSA-N lithium;2h-thiophen-2-ide Chemical compound [Li+].C=1C=[C-]SC=1 SNHOZPMHMQQMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- CVXGFPPAIUELDV-UHFFFAOYSA-N phenacylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC(=O)C1=CC=CC=C1 CVXGFPPAIUELDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFNSDZPHKHLQLS-UHFFFAOYSA-N phenyl-(5-piperidin-4-yl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(=O)C(N=1)=NOC=1C1CCNCC1 JFNSDZPHKHLQLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Deriváty oxadiazolu a thiadiazolu obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. je C.sub.1-6.n.-alkylskupina, halogen(C.sub.1-6.n.)alkylskupina, C.sub.3-7.n.-cykloalkylskupina, C.sub.2-6.n.-alkinylskupina, hydroxy(C.sub.2-6.n.)alkinylskupina, C.sub.1-4.n.alkoxy(C.sub.2-6.n.)alkinylskupina, arylskupina, aryl(C.sub.1-4.n.)alkylskupina, heteroarylskupina nebo heteroarylalkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; R.sup.2.n. je vodík nebo C.sub.1-4.n.-alkylskupina; R.sup.3.n. je arylskupina, heteroarylskupina, 2,3-dihydrobenzofurylskupina nebo cylkoalkylskupina se 4 až 7 atomy uhlíku; X je kyslík nebo síra; a Y je přímá vazba nebo skupina -CH.sub.2.n.-, -(CH.sub.2.n.).sub.2.n.- nebo -CH.sub.2.n.O-; a jejich farmaceuticky vhodné soli. Použití těchto sloučenin pro výrobu léčiv, způsob přípravy a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutická kompozice na jejich bázi. Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli jsou antagonisty receptoru muskarinu, a jsou užitečné při léčbě chorob spojených se změněnou motilitou a/nebo tonem hladkého svalstva, například ve střevu, průdušnici a měchýři, a chorob zahrnujících poškození paměti, jako jsou Alzheimerova choroba a poruchy paměti spojené s věkem.ŕ
Description
Deriváty oxadiazolu a thiadiazolu, jejich použití, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutická kompozice na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká určitých derivátů oxadiazolu a thiadiazolu, jejich použití pro výrobu léčiv, způsobu a meziproduktů pro jejich výrobu a farmaceutických kompozic na jejich bázi.
Podstata wnálezu
Sloučeniny podle vynálezu jsou antagonisty receptoru muskarinu, které jsou selektivní pro muskarinová místa v hladkém svalstvu vzhledem k muskarinovým místům v srdci a nevykazují žádnou významnou antihistaminovou účinnost. Tyto sloučeniny tedy jsou užitečné při léčbě chorob spojených se změněnou motilitou a/nebo tonem hladkého svalstva, například ve střevu, průdušnici a měchýři. Jako příklady takových chorob je možno uvést syndrom dráždivého střeva, divertikulámí chorobu, ínkontinenci moči, achalasii jícnu a chronickou obstrukční chorobu dýchacích cest.
Sloučeniny podle vynálezu rovněž posilují kognitivní funkce, a jsou tedy užitečné při léčbě chorob zahrnujících poškození paměti, jako jsou Alzheimerova choroba a poruchy paměti spojené s věkem.
Předmětem vynálezu jsou deriváty oxadiazolu a thiadiazolu obecného vzorce I
R2 (I), kde
R1 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části, arylskupinu, arylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylskupinu nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
R2 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R3 představuje aiylskupinu, heteroarylskupinu, 2,3-dí-hydrobenzofurylskupinu nebo cykloalkylskupinu se 4 až 7 atomy uhlíku;
X představuje kyslík nebo síru; a
Y představuje přímou vazbu nebo skupinu -CHj-, -(CHyr- nebo -CH2O-;
přičemž arylskupinou je fenylskupina nebo nafitylskupina, z nichž každá je popřípadě substituována až 3 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenu a
-1 CZ 292650 B6 trifluormethylskupiny; a heteroarylskupinou je thienylskupina, pyridylskupina, thiazolylskupina, benzothiazolylskupina, thiadiazolylskupina, pyrazolylskupina a pyrimidinylskupina, z nichž každá je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s laž4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s laž4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny a halogenu;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Pod pojmem „halogen“ se rozumí chlor, brom, fluor nebo jod.
Arylskupina představuje s výhodou fenylskupinu popřípadě substituovanou 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenu a trifluormethylskupiny; nebo naftylskupinu.
Arylskupinou, jíž se dává největší přednost je fenylskupina, fluorfenylskupina, dichlorfenylskupina, hydroxyfenylskupina, methoxyfenylskupina nebo naftylskupina.
Jako heteroarylskupině se dává přednost thienylskupině, pyridylskupině, thiazolylskupině a benzothiazolylskupině.
Alkylskupinou je přednostně methylskupina a ethylskupina. Předností alkoxyskupinou je methoxyskupina a ethoxyskupina. Halogenem je přednostně chlor, brom a fluor. Přednostní cykloalkylskupinou je cyklobutylskupina, cyklopentylskupina a cyklohexylskupina, zejména cyklobutylskupina. Přednostní alkinylskupinou je ethinylskupina. Přednostní hydroxyalkinylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku je skupina HO-CH2OC- a HO-(CH2)4-CsC-. Přednostní halogenalkylskupinou je trifluormethylskupina a pentafluorethylskupina.
R1 přednostně představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; pentafluorethylskupinu; cykloalkylskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku; ethinylskupinu; skupinu HO-CH2C=C- nebo HO-(CH2)4-CsC-; fenylskupinu popřípadě substituovanou 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s l až 4 atomy uhlíku a hydroxyskupiny; naftylskupinu; nebo heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z thienylskupiny, pyridylskupiny, thiazolylskupiny abenzothiazolylskupiny, z nichž každá je popřípadě substituována halogenem, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou.
R2 přednostně představuje vodík nebo skupinu CH3.
R3 přednostně představuje buď fenylskupinu popřípadě substituovanou 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a hydroxyskupiny; 2,3-dihydrobenzofurylskupinu; cykloalkylskupinu se 4 až 7 atomy uhlíku nebo thienylskupinu.
X přednostně představuje kyslík.
Y přednostně představuje přímou vazbu nebo skupinu -CH2- nebo -CH2O-.
Jako příklady farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I je možno uvést adiční soli s kyselinami, jako hydrochloridy, hydrobromidy, hydrofluoridy, sulfáty nebo hydrogensulfáty, fosfáty nebo hydrogenfosfáty, acetáty, benzensulfonáty, citráty, fumaráty, glukonáty, laktáty, maleáty, methansulfonáty, sukcináty a tartráty. Vyčerpávající přehled farmaceuticky vhodných solí lze nalézt například v Joumal of Pharmaceutical Sciences, sv. 66, č. 1, leden 1977, str. 1 až 19. Tyto soli je účelně možno připravovat například tak, že se smísí roztok volné báze
-2CZ 292650 B6 s kyselinou ve vhodném rozpouštědle, například ethanolu, a adiční sůl s kyselinou se izoluje vysrážením nebo odpařením roztoku.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jedno nebo více opticky aktivních center. Předmětem vynálezu jsou jak oddělené, tak i neoddělené opticky izomemí formy. Oddělené formy je možno získat běžnými postupy, například vysoce účinnou kapalinovou chromatografií za použití chirální stacionární fáze nebo chemickým optickým štěpením, přes tvorbu vhodných solí nebo derivátů.
Jeden ze způsobů výroby sloučenin obecného vzorce I spočívá v tom, že se keton obecného vzorce II kde X, Y, R2 a R3 mají význam uvedený u obecného vzorce I; nechá reagovat s Grignardovým činidlem obecného vzorce R’MgHal, kde Hal před staraje chlor nebo brom, organolithným činidlem obecného vzorce R’Li nebo organoceritým činidlem obecného vzorce R’CeC12, ve vhodném organickém rozpouštědle. Když se použije organolithného nebo organoceritého činidla, potom se reakce obvykle provádí při nízké teplotě, například při teplotě 0 °C nebo nižší, přednostně při asi -78 °C.
Přednostním organickým rozpouštědlem je tetrahydrofuran.
Přednostním Grignardovým činidlem jsou magnesium-bromidy.
Grignardova činidla je možno připravovat in šitu, například tak, že se halogenid obecného vzorce R*Hal přikape k suspenzi hořčíkových hoblin v organickém rozpouštědle, jako diethyletheru, takovou rychlostí, aby se udržel zpětný tok. Po přibližně 30 minutovém míchání se výsledný roztok obsahující Grignardovo činidlo přikape k roztoku ketonu obecného vzorce II ve vhodném organickém rozpouštědle, obvykle při teplotě od 0 do -20 °C.
Produkt je možno z reakční směsi izolovat za použití obvyklých postupů.
Nové meziprodukty obecného vzorce II jsou rovněž předmětem vynálezu.
Meziprodukty obecného vzorce II, kde X představuje kyslík, jsou připravítelné konvenčními způsoby, například tak, jak je to znázorněno v následujícím schématu:
-3CZ 292650 B6
(CH3C0),0
H
NH2CH2COPh, karbonyldiimidazol
COCH3
dusitan sodný/HOAc
-4CZ 292650 B6
Alternativně lze meziprodukty obecného vzorce IIA připravovat následujícím postupem:
(TBDMS =terc. butyldúnethylsiiyJ)
PhCHíOHjCsN TOPMS ,α _·». Imidazol, Mandelonitril
(TBDMS sterc. butyldimethylsityl)
OTBDMS I Ph—CH-ChN
Hydrochlorid hydroxylaminu K2CO3
OTBDMS
Ph-CH-C-NH, II NOH
Tetrabutylamoniumfluorid
-5CZ 292650 B6
Thiadiazolové meziprodukty je možno připravovat následujícím postupem:
COíMe
LDA/THF
J-MedChem.,1990,33,2052 JAleiChem.,1989,32(1),105
i) 2N NaOH ii) HCi/pH2
Ph
Pokud je to žádouci, (i) debenzylace
Gi) Q—CH(R2)—Y~R3/ Báze (ΠΒ)
CHflR-)—Y-R3 (DC)
THP = Tetrahydropyranyl
-6CZ 292650 B6
Sloučeniny vzorce ΠΒ a IIC poté jako (a) výše
HCl/pH2
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce III obsahujících hydroxyskupinu
kde R1 a X mají význam uvedený u obecného vzorce I, nebo jejich solí s bázemi;
(a) reakcí se sloučeninou obecného vzorce IV
Q-CH(R2)-Y-R3 (IV), kde Q představuje odstupující skupinu, jako toluensulfonyloxyskupinu, methansulfonyloxyskupinu, trifluormethansulfonyloxyskupinu, chlor nebo brom a R2, R3 a Y mají význam uvedený u obecného vzorce I, nebo (b) reakcí s aldehydem nebo ketonem obecného vzorce V (V), kde R, R3 a Y mají význam uvedený u obecného vzorce I; za přítomnosti redukčního činidla, například natriumtriacetoxyborhydridu nebo natriumkyanborhydridu, ve vhodném organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, obvykle při teplotě místnosti.
R3-Y-C-R2
II
Když se sloučeniny obecného vzorce III použijí při způsobu (a) ve formě volné báze, reakce se obvykle provádí za přítomnosti akceptoru kyseliny, jako hydrogenuhličitanu sodného nebo ethyldiizopropylaminu.
Sloučeniny obecného vzorce III je možno připravovat tak, že se ze sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina -CH(R2)-Y-R3 představuje benzylskupinu, odstraní benzylskupina, obvykle reakcí s vhodným chlorformiátem, například α-chlorethylchlorformiátem, ve vhodném organickém rozpouštědle, například dichlormethanu nebo toluenu, přednostně při teplotě zpětného toku.
Selektivitu sloučenin obecného vzorce I, jako antagonistů receptoru muskarinu, je možno stanovit následujícím postupem.
Samci morčete se usmrtí a vyjme se jim ileum, trachea, měchýř a pravá předsíň. Orgány se suspendují ve fyziologickém solném roztoku za klidového napětí 1 g o teplotě 32 °C aerovaném 95 % a 5 % CO2. Kontrakce ilea, měchýře a trachey se zaznamenávají za použití izotonického (ileum) nebo izometrického (měchýř a trachea) transduktoru. Frekvence kontrakcí spontánně se stahující pravé předsíně se odvodí od izometricky zaznamenaných kontrakcí.
Stanoví se závislost odpovědi na dávce pro acetylcholin (ileum) nebo karbachol (trachea, měchýř a pravá předsíň) za použití 1- až 5-minutové kontaktní doby pro každou dávku agonisty až do dosažení maximální odpovědi. Lázeň pro orgány se vypustí a nahradí fyziologických solným roztokem, který obsahuje nejnižší dávku zkoušené sloučeniny. Zkoušená sloučenina se 20 minut ponechá ekvilibrovat s tkání a měření závislosti odpovědi na dávce se opakuje až do dosažení maximální odpovědi. Lázeň se znovu vypustí a nahradí fyziologickým solným roztokem obsahujícím zkoušenou sloučeninu ve druhé koncentraci, načež se výše uvedený postup opakuje. Obvykle se hodnotí čtyři koncentrace zkoušené sloučeniny pro každou tkáň.
Stanoví se koncentrace zkoušené sloučeniny, která vyžaduje zdvojnásobení koncentrace agonisty pro dosažení původní odpovědi (hodnota pA2 - Arunlakshana a Schild (1959), Brit. J. Pharmacol., 14, 48 až 58). Výše uvedenými analytickými postupy se stanoví tkáňová selektivita antagonistů receptoru muskarinu.
Aktivita proti agonistou indukované bronchokonstrikci nebo kontraktilitě střeva nebo měchýře ve srovnání se změnami srdeční frekvence se stanoví na anestetizovaných psech. Aktivita po orálním podání se stanoví na psech při vědomí posouzením vlivu sloučeniny například na srdeční frekvenci, průměr pupily a motilitu střeva.
Afinita sloučenin k jiným cholinergickým místům se stanoví na myších po intravenosním nebo intraperitoneálním podání. Stanoví se tedy dávka, která vyvolá zdvojnásobení velikosti pupily a rovněž dávka, která z 50 % inhibuje odpověď, která spočívá ve slinění a třasu, na intravenosně podaný oxotremorin.
Při orálním podávání člověku za účelem léčby nebo prevence chorob spojených se změněnou motilitou a/nebo tonem hladkého svalstva, jako je syndrom dráždivého střeva, divertikulámí choroba, inkontinence moči, achalasie jícnu a chronická obstrukční choroba dýchacích cest, bude pro průměrného dospělého pacienta (o hmotnosti 70 kg) denní dávka sloučenin podle vynálezu
-8CZ 292650 B6 ležet v rozmezí od 3,5 do 350 mg. Jednotlivá tableta nebo tobolka pro podávání typickému dospělému pacientovi bude tedy obvykle obsahovat účinnou sloučeninu v množství od 1 do 250 mg ve farmaceuticky vhodném vehikulu nebo nosiči. Podávání se může provádět ve formě jediné dávky nebo několika dávek, jednou nebo vícekrát za den. Při intravenosním podávání bude jednotlivá dávka obvykle obsahovat 0,35 až 35 mg účinné sloučeniny. Skutečné dávkování, které bude nejúčelnější pro každého konkrétního pacienta, stanoví vždy ošetřující lékař a bude se měnit v závislosti na věku, hmotnosti a odpovědi příslušného pacienta. Výše uvedené údaje o dávkování mají tedy povahu příkladu vhodného pro průměrný případ, a samozřejmě budou existovat situace, kdy bude vhodnější zvýšit nebo snížit rozmezí dávkování. Všechny takové případy samozřejmě budou spadat do rozsahu tohoto vynálezu.
Pro použití v humánním lékařství se mohou sloučeniny obecného vzorce I podávat samotné, ale obvykle se podávají ve směsi s farmaceutickými nosiči, které jsou zvoleny s ohledem na zamýšlenou cestu podávání a standardní farmaceutickou praxi. Tak například se mohou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli podávat orálně ve formě tablet, které obsahují takové excipienty, jako je škrob nebo laktosa, nebo ve formě tobolek nebo ovulí, které popřípadě obsahují také excipienty. Také je možno použít elixíru nebo suspenzí obsahujících ochucovadla nebo barvicí činidla. Může se také použít parenterálního injekčního podávání, například intravenosního, intramuskulámího nebo subkutánního podávání. Pro parenterální podávání se nejlépe hodí forma sterilních vodných roztoků, které mohou obsahovat další látky, například dostatečné množství solí nebo glukosy pro izotonizaci tohoto roztoku vzhledem ke krvi.
Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice (prostředek), který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
Dále jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva, zejména pro léčbu inkontinence moči nebo syndromu dráždivého střeva.
Předmětem vynálezu je také použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli pro výrobu léčiva pro léčbu chorob spojených se změněnou motilitou a/nebo tonem hladkého svalstva, jako je syndrom dráždivého střeva, divertikulámí choroba, inkontinence moči, achalasie jícnu a chronická obstrukční choroba dýchacích cest.
Do rozsahu vynálezu spadají také všechny nové meziprodukty, které jsou definovány v tomto popisu.
Příprava sloučenin obecného vzorce I je ilustrována v následujících příkladech provedení. Příprava určitých meziproduktů pro výrobu sloučenin obecného vzorce I je ilustrována v preparativních postupech. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Čistota sloučenin byla rutinně monitorována chromatografii na tenké vrstvě na deskách s vrstvou silikagelu Měrek Kieselgel 60 F254. Spektra ’H nukleární magnetické rezonance (NMR) byla naměřena na spektrometru Bruker AC-300 Varian Unity 300 a ve všech případech byla konsistentní s navrženou strukturou. Chemické posuny jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů (δ) směrem dolů od tetramethylsilanu. Pro označení hlavních píků se používá standardních obvyklých zkratek, například singlet (s), dublet (d), dublet dubletů (dd), triplet (t), kvartet (q), multiplet (m) a široký (br). Zkratkou LRMS je označeno hmotnostní spektrum s nízkým rozlišením. Pod teplotou místnosti se rozumí teplota od 20 do 25 °C.
-9CZ 292650 B6
Příklady provedení vynálezu
Preparativní postup 1 l-Acetylpiperidin-4-karboxylová kyselina
Piperidin-4-karboxylová kyselina (208 g, 1,63 mol) se rozpustí v acetanhydridu. Výsledný roztok se pod atmosférou dusíku 48 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Obsah reakční nádoby se nechá zchladnout a poté zkoncentruje za sníženého tlaku na světle žlutý olejovitý zbytek, který během tání ztuhne. Po překiystalování z propan-2-olu se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky (160 g, 0,94 mol, 58 %) o teplotě tání 164 až 166 °C (izopropylalkohol-ethylacetát).
δΗ (300 MHz, CDClj): 1,7 (2H, m), 2,0 (2H, m) 2,2 (3H, s), 2,6 (IH, m), 2,85 (IH, m), 3,2 (IH, m), 3,8 (IH, m) a 4,4 (IH, m).
Preparativní postup 2 l-Acetylpiperidin-4-(2-oxo-2-fenylethyl)karboxamid
A 0 CH,
Karbonyldiimidazol (CDI) (212,0 g, 1,31 mol) se po částech pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k míchané suspenzi l-acetylpiperidin-4-karboxylové kyseliny (200,0 g, 1,17 mol) v suchém dichlormethanu (pozor, vyvíjí se CO2). Výsledný roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku a přidá se k němu hydrochlorid a-aminoacetofenonu (210 g, 1,22 mol) a poté triethylamin (170 ml, 1,22 mol), což vyvolá slabou exotermii. Vzniklá směs se přes noc míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Obsah reakční nádoby se promyje vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 litry, 2M) a deionizovanou vodou (2x 1 litr), vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oranžové pevné látky (300 g, 1,04 mol, 79%). Rf 0,15 (CH2C12: MeOH, 95 : 5), teplota tání 161 až 162 °C, δΗ (300 MHz, CDC13): 1,7 (2H, m), 1,9 (2H, m) 2,1 (3H, s), 2,5 (IH, m), 2,7 (IH, t), 3,1 (IH, t), 3,9 (IH, d), 4,6 (IH, d), 4,8 (2H, d), 6,6 (IH, s), 7,5 (2H, m), 7,6 (IH, m) a 7,9 (2H, d).
-10CZ 292650 B6
Preparativní postup 3
3-Benzoyl-5-[4-(l-acetylpiperidinyl)]-l,2,4-oxadiazolu a thiadiazol
l-Acetylpiperidin-4-(2-oxo-2-fenylethyl)karboxamid (294 g, 1,02 mol) se za mírného zahřívání rozpustí v ledové kyselině octové (1,5 litru). Ke vzniklému roztoku se poté během 2 hodin za mírného chlazení v lázni z ledové vody přikape roztok dusitanu sodného (100 g) v deionizované vodě (120 ml). Reakční směs se 144 hodin míchá při teplotě místnosti, přičemž se k ní každých 48 hodin přidává další dusitan sodný (100 g) v deionizované vodě (120 ml). Obsah reakční nádoby se propláchne dusíkem a zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný zbytek se rozpustí v dichlormethanu (2,5 litru) a vzniklý roztok se promyje postupně deionizovanou vodou (500 ml), vodným hydroxidem sodným (200 ml, 100 g/1) a deionizovanou vodou (500 ml). Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky (231 g, 0,77 mol, 77 %). Rf 0,26 (CH2C12: MeOH, 95 : 5), teplota tání 97 až 100 °C, δΗ (300 MHz, CDC13): 1,9 (2H, m), 2,1 (3H, s) 2,2 (2H, m), 2,9 (1H, t), 3,3 (2H, m), 3,9 (1H, d), 4,5 (1H, d), 7,5 (2H, t), 7,6 (1H, t) a 8,2 (2H, d), m/z (LRMS) 322 (MNa+), 317 (MNH4 +) a 300 (MFf)
Preparativní postup 4
Hydrochlorid 3-benzoyl-5-(4-piperidinyl)-l ,2,4-oxadiazolu
O
3-Benzoyl-5-[4-(l-acetylpiperidinyl)]-l ,2,4-oxadiazolu a thiadiazol (230 g, 0,77 mol) se rozpustí v nasyceném methanolickém chlorovodíku (2,5 litru). Vzniklý roztok se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Obsah reakční nádoby se nechá zchladnout a přidá se k němu koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10 ml). Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku dalších 20 hodin, kdy chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že v ní nezbývá žádná výchozí látka. Obsah reakční nádoby se ochladí v ledové acetonové lázni. Vzniklá bílá pevná látka se odfiltruje a promyje ethylacetátem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (175 g, 0,58 mol, 75%) o teplotě tání 224 až 227 °C, δΗ (300 MHz, CDC13): 2,1 (2H, m), 2,3 (2H, m) 3,1 (2H, m), 3,3 (2H, m), 3,6 (1H, m), 7,6 (2H, m), 7,8 (1H, m) a 9,1 (1H, s; (LRMS) 258 (ΜΗΓ)
Preparativní postup 5
3-Benzoyl-5-[4-(l-acetylpiperidinyl)]-l,2,4-oxadiazol
-11 CZ 292650 B6
Benzylbromid (67 ml, 0,56 mol) se přidá ke směsi hydrochloridu 3-benzoyl-5-[4-(l-piperidinyl)]-l,2,4-oxadiazolu (165 g, 0,56 mol) a tuhého uhličitanu draselného (194 g, 1,40 mol) v butan-2-onu (1,6 litru). Obsah reakční nádoby se poté míchá 48 hodin pod atmosférou dusíku při teplotě okolí a přidá se kněmu deionizovaná voda (1,3 litru). Výsledná směs se 1 hodinu intenzivně míchá. Organická vrstva se shromáždí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (500 ml). Spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují. Světle žlutý olejovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografíi na silikagelu Kieselgel 60 (1 kg) za použití 8% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje, který se podrobí azeotropickému zpracování s toluenem. Získá se bílá pevná látka (177 g, 0,51 mol, 91 %), Rf 0,6 (CH2C12: MeOH, 95 : 5), teplota tání 67 až 69 °C, δΗ (300 MHz, CDC13): 2,1 (6H, m). 2,9 (2H, d) 3,1 (1H, m), 3,6 (2H, s), 7,3 (5H, m), 7,5 (2H, t) a 7,7 (1H, t) a 8,3 (2H, d; m/z (LRMS) 348 MfT)
Preparativní postup 6
2-terc-butyldimethylsiloxyfenylacetonitril
OTBDMS
Mandelonitril (50 g, 0,38 mol) a imidazol (64 g, 0,94 mol) se rozpustí v dimethylformamidu (100 ml). Výsledný roztok se ochladí v ledové vodní lázni a během 20 minut se kněmu po částech přidá terc-butyldimethylsilylchlorid (68 g, 0,45 mol). Obsah reakční nádoby se zahřeje na 35 °C a při této teplotě 18 hodin míchá. Reakční směs se poté ochladí a rozdělí mezi ethylacetát (3 x 100 ml) a deionizovanou vodu (100 ml). Spojené organické frakce se poté promyjí vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý surový produkt se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu Kieselgel 60 (600 g) za použití 20 % dichlormethanu v pentanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (77 g, 0,31 mol, 82%), δΗ (300 MHz, CDCI3): 0,1 (3H, s), 0,2 (3H, s) 1,0 (9H, s), 5,5 (1H, s) a 7,4 (5H, m)
Preparativní postup 7 a-terc-Butyldimethylsiloxybenzylamidoxim
OTBDMS
OTBDMS
Tuhý uhličitan draselný (54 g, 0,39 mol) se přidá ke směsi 2-terc-butyldimethylsiloxyfenylacetonitrilu (45 g, 0,18 mol) a hydrochloridu hydroxylaminu (25 g, 0,36 mol) v ethanolu (450 ml). Výsledná směs se 2 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Obsah reakční nádoby se poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (3 x 150 ml) a deionizovanou vodu (100 ml). Spojené organické vrstvy se poté
-12CZ 292650 B6 promyjí vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky (53,2 g, 0,18 mol, 100 %), δΗ (300 MHz, CDC13): 0,1 (3H, s), 0,2 (3H, s) 1,0 (9H, s), 4,8 (2H, bs), 5,3 (1H, bs), 7,3 (3H, m) a 7,5 (2H, m)
Preparativní postup 8
3-(a-terc-Butyldimethylsiloxybenzyl)-5-[4-(l-benzylpiperidinyl)]-l,2,4-oxadiazol
OTBOMS O
a-terc-Butyldimethylsiloxybenzylamidoxim (53,2 g, 0,18 mol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (400 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá práškové molekulární síto 0,4 nm (10 g). Vzniklá směs se 15 minut pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, poté se ochladí v ledové lázni a po částech se k ní přidá hydrid sodný (8,0 g, 60 % disperze, 0,2 mol). Obsah reakční nádoby se nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti tak, aby bylo možno regulovat vývoj plynu. Po skončení vývoje vodíku se ke směsi přikape roztok ethyl-N-benzyl-piperidin-4-karboxylátu (45 g, 0,18 mol) v tetrahydrofuranu (125 ml). Obsah reakční nádoby se 30 minut míchá při teplotě místnosti a poté 1,5 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a rozdělí mezi ethylacetát (2 x 200 ml) a deionizovanou vodu (200 ml). Spojené organické vrstvy se poté promyjí vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě zlatohnědého oleje (62 g, 0,13 mol, 72 %), δΗ (300 MHz, CDCI3): 0,1 (3H, s), 0,2 (3H, s) 1,0 (9H, s), 2,0 (6H, m), 2,9 (3H, m), 3,5 (2H, s), 6,0 (1H, s), 7,3 (8H, m) a 7,5 (2H, m)
Preparativní postup 9
3-(a-Hydroxybenzyl)-5-[4—(l-benzylpiperidinyl)]-l ,2,4-oxadiazol
Tetrabutylamoniumfluorid (237 ml, 1M v tetrahydrofuranu) se při 0°C přikape k míchanému roztoku 3-(a-terc-butyldimethylsiloxybenzyl)-5-[4-( l-benzylpiperidinyl)]-l ,2,4-oxadiazolu (62 g, 0,13 mol) v tetrahydrofuranu (200 ml). Výsledná směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá dalších 30 minut. Obsah reakční nádoby se rozdělí mezi ethylacetát (3 x 200 ml) a deionizovanou vodu (200 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky (45,0 g). Analýza pro C2iH23N3O2.0,5H2O: vypočteno: C 70,4, H 6,8, N 11,7, nalezeno: C 70,5, H 6,5, N 11,8%; δΗ (300 MHz, CDC13): 2,0 (6H, m), 2,9 (4H, m) 3,5 (2H, s), 5,9 (1H, d) a 7,3 (10H, m); m/z (LRMS) 350 (MH+)
Preparativní postup 10
3-Benzoy 1-5-(4-( 1 -ben2y lp iper i d iny 1)]—1,2,4-oxadiazol
-13CZ 292650 B6
Oxid manganičitý (206 g, 2,37 mol) se po částech při teplotě místnosti během 2 hodin přidá k mechanicky míchanému roztoku 3-(a-hydroxybenzyl)-5-[4-(l-benzylpiperidinyl)]-l,2,4oxadiazolu (45,0 g, 0,19 mol) v suchém tetrahydrofuranu (300 ml). Vzniklá směs se 45 minut míchá při teplotě místnosti a přefiltruje přes vrstvu Arbocelu. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Lepivý pevný zbytek se rozpustí v minimálním množství horkého diizopropyletheru. Výsledný roztok se přefiltruje a filtrát se ochladí v ledové vodní lázni. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě béžové krystalické pevné látky (26 g, 75 mmol, 58 %). Tato látka je ve všech ohledech shodná se sloučeninou připravenou podle preparativního postupu 5.
Preparativní postup 11
3-(1,1 -Difenyl-l-hydroxymethyl}-5-(4-piperidinyl}-l ,2,4-oxadiazol
a-Chlorethylchlorformiát (0,27 ml, 2,5 mol) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přikape k míchanému roztoku 3-( 1, l-difenyl-l-hydroxymethyl)-5-[4-(l-benzylpiperidinyl)]-l ,2,4-oxadiazolu (1,00 g, 2,30 mol) v suchém dichlormethanu (10 ml). Výsledný roztok se 40 minut míchá při 0 °C a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methanolu (20 ml) a methanolický roztok se 40 minut zahřívá ke zpětnému toku. Obsah reakční nádoby se ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (lOOml) a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (50 ml). Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (Kieselgel 60, 25 g) za použití 5 až 15 % methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (0,68 g, 2,0 mol, 80 %), Rf 0,05 (CH2C12: MeOH, 90: 10), δΗ (300 MHz, CDC13): 1,9 (2H, m), 2,2 (2H, m) 2,8 (2H, t), 3,1 (1H, m), 3,3 (2H, m), 4,2 (1H, b), a 7,4 (10H, m; m/z (LRMS) 336 (MH+)
Preparativní postup 12
3-(l-Cyklobutyl-l-fenyl-l-hydroxymethyl)-5-(4-piperidinyl)-l,2,4-oxadiazol
a-Chlorethylchlorformiát (3,30 g, 23,0 mol) se přikape k míchanému roztoku 3-(l-cyklobutyll-fenyl-l-hydroxymethyl)-5-[4-(l-benzylpiperidinyl)-l ,2,4-oxadiazolu (8,52 g, 21,0 mol) v suchém toluenu (100 ml). Výsledná směs se 90 minut zahřívá ke zpětnému toku. Obsah reakční nádoby se nechá zchladnout a reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se
-14CZ 292650 B6 rozpustí v methanolu (50 ml) a methanolický roztok se 40 minut zahřívá ke zpětnému toku. Obsah reakční nádoby se ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (100 ml) a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (50 ml). Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (Kieselgel 60, 25 g) za použití 5 až 15% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (1,63 g, 5,2 mmol, 23 %), δΗ (300 MHz, CDClj): 1,7 (6H, m), 2,0 (4H, m) 2,7 (4H, m), 3,1 (IH, m), 3,2 (2H, m), 3,3 (IH, m), a 7,3 (3H, m) a 7,5 (2H, d); m/z (LRMS) 315 (MH~)
Příklad 1
3-( 1, l-Difenyl-l-hydroxymethyl)-5-(4-piperidinyl)-l ,2,4-oxadiazol
Roztok fenyllithia (5,0 ml, 1,8M v cyklohexanu, 9,0 mmol) se při -78 °C pod atmosférou dusíku přikape k míchanému roztoku 3-benzoyl-5-[4-(l-benzylpiperidinyl)]-l,2,4-oxadiazolu (3,0 g, 8,6 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (40 ml). Vzniklý roztok se během 2 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti a poté rozdělí mezi ethylacetát (3 x 50 ml) a vodný roztok chloridu sodného (20 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (Kieselgel 60, 30 g) za použití 35 % ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,9 g, 6,8 mol, 76 %), Rf 0,8 (ethylacetát).m Analýza pro C27H27N23O2.0,25H2O: vypočteno: C 75,4, H 6,54, N 9,8, nalezeno: C 75,45, H 6,4, N 9,8, δΗ (300 MHz, CDClj): 2,0 (6H, m), 2,9 (2H, m), 3,5 (2H, s), 3,7 (IH, s) a 7,3 (15H, m); m/z (LRMS) 426 (MH+)
Příklad 2
3-(l-n-Butyl-l-fenyl-l-hydroxymethyl)-5-[4-(l-benzylpiperidinyl)]-l,2,4-oxadiazol
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se za použití butyllithia (2,5M v hexanu, 1,1 mol. Ekvivalentu) namísto fenyllithia vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Analýza pro C25H31N3O2: vypočteno: C 74,0, H 7,7, N 10,4 nalezeno: C 73,5, H 7,8, N 10,0 %, δΗ (300 MHz, CDClj): 0,8 (3H, m), 1,3 (4H, m) 2,1 (8H, m), 2,9 (3H, m), 3,2 (IH, s), 3,5 (2H, m), 7,3 (8H, m), a 7,5 (2H, d), m/z (LRMS) 406 (MlT)
Příklad 3
3-[l-(2-Thienyl)-l-fenyl-l-hydroxymethyl)-5-[4-(l-benzyl-piperidinyl)]-l,2,4-oxadiazol
-15CZ 292650 B6
n-Butyllithium (1,3 ml, 2,5M v hexanu, 3,25 mmol) se pod atmosférou dusíku při -78 °C přikape k míchanému roztoku thiofenu (0,3 ml, 3,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml). Výsledný roztok se 10 minut míchá při -78 °C, čímž se získá 2-thienyllithium. K tomuto produktu se v jedné dávce přidá roztok 3-benzoyl-5-[4-(l-acetylpiperidinyl)]-l,2,4-oxadiazolu (1,0 g, 2,9 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při -78 °C. Chladicí lázeň se odstaví a obsah reakční nádoby se během 1 hodiny nechá zahřát na teplotu místnosti. Reakční směs se poté rozdělí mezi ethylacetát (3 x 50 ml) a vodný roztok chloridu sodného (20 ml). Spojené organické vrstvy vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (Kieselgel 60, 30 g) za použití 40 % ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,83 g, 1,9 mmol, 66 %). Analýza pro C25H25N3O2S.0,25 H2O: vypočteno: C 68,9, H 5,9, N 9,6, nalezeno: C 68,6, H 5,9, N 9,5 %, δΗ (300 MHz, CDC13): 2,1 (6H, m), 2,9 (3H, m) 3,5 (2H, s), 3,95 (1H, s), 6,9 (2H, m), 7,3 (9H, m) a 7,5 (2H, m); m/z (LRMS) 432 (MBf)
Příklady 4 až 9
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 3, se reakcí 3-benzoyl-5-[4-(l-acetylpiperidinyl)]-l,2,4-oxadiazolu s vhodným organolithným činidlem vyrobí sloučeniny obecného vzorce
-16CZ 292650 B6
-17CZ 292650 B6
Příklad 10
3-( 1-Cyklobuty 1-1-feny l-l-hydroxymethyl)-5-[4-( l-benzylpiperidinyl)]-l ,2,4-oxadiazol
Cyklobutylbromid (21,7 ml, 0,23 mol) se přikape k suspenzi hořčíkových hoblin (5,7 g, 0,23 mol) v suchém diethyletheru (50 ml) takovou rychlostí, aby se udržel zpětný tok. Vzniklá směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a poté pod atmosférou dusíku při -10 °C přikape k míchanému roztoku 3-benzoyl-5-[4-(l-acetylpiperidinyl)]-l,2,4~oxadiazolu (40,0 g, 0,115 mol) v diethyletheru (400 ml) a tetrahydrofuranu (100 ml). Výsledná směs se během 2 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti. Obsah reakční nádoby se poté ochladí a opatrně se k němu přidá nasycený vodný chlorid amonný (30 ml) a poté deionizovaná voda (500 ml). Reakční směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (Kieselgel 60, 500 g) za použití 40 až 70 % ethylacetátu v pentanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (31,5 g, 0,78 mmol, 68 %). Analýza pro C25H29N3O2.0,25 H2O: vypočteno: C 73,5, H 7,3, N 10,3, nalezeno: C 73,0, H 7,4, N 10,1 %, δΗ (300 MHz, CDCIj): 1,9 (12H, m), 2,9 (3H, m) 3,2 (1H, s), 3,3 (1H, m), 3,5 (2H, s), 7,3 (8H, m) a 7,5 (2H, d); m/z (LRMS) 403 (MH*)
Vysokotlakou kapalinovou chromatografii na sloupci Chiralpak' AD, 2,5 x 25 cm, který se eluuje 20% izopropylalkoholem, 0,06% trifluoroctovou kyselinou a 0,03% diethylaminem v hexanu rychlosti 7 ml/min se poté získá (-)-3-( 1-cyklobutyl-l-feny 1-1-hydroxymethyl)-5-[4-( 1benzylpiperidinyl)]-l,2,4-oxadiazol, [a]D -48 ° (c = 0,1, dichlormethan) a (+)-3-( 1-cyklobutyll-fenyl-l-hydroxymethyl)-5-[4-(l-benzylpiperidinyl)]-l,24-oxadiazol, [a]D +51° (c = 0,l, dichlormethan). Analýza pro C25H29N3O2: vypočteno: C 74,4, H 7,2, N 10,4, nalezeno: C 74,3, H 7,2, N 10,4 %.
Příklady 11 až 15
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 10, se reakcí 3-benzoyl-5-[4-(l-acetylpiperidinyl)]-l,2,4-oxadiazolu s vhodným Grignardovým činidlem vyrobí sloučeniny obecného vzorce
-18CZ 292650 B6
- 19CZ 292650 B6
Příklad 16
3-( 1, l-Difenyl-l-hydroxymethyl)-5-(4-fluorfenylmethylpiperidinyl)-l ,2,4-oxadiazol
Tuhý hydrogenuhličitan sodný (0,20 g) se přidá k míchanému roztoku 3—(l,l—difenyl—l— hydroxymethyl)-5-(4-piperidinyl)-l,2,4-oxadiazolu (0,20 g, 0,6 mmol) a 4-fluor-fenylmethylchloridu (0,075 ml, 0,6 mmol) v suchém dimethylformamidu (1 ml). Výsledná směs se 24 hodin míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti a poté rozdělí mezi ethylacetát (3 x 200 ml) a nasycený vodný uhličitan sodný (20 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (Kieselgel 60,40 g) za použití 40 až 50 % ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,07 g, 0,16 mmol, 26 %). Analýza pro C27H26N3O2F: vypočteno: C 73,1, H 5,9, N 9,5, nalezeno: C 72,6, H 5,95, N 9,4 %, δΗ (300 MHz, CDC13): 2,1 (6H, m), 2,9 (3H, m) 3,5 (2H, s), 3,75 (1H, s), 6,95 (2H, d), a 7,4 (12H, m); m/z (LRMS) 444 (MFF)
Příklady 17 až 18
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 16, se reakcí 3-(l,l-difenyl-l-hydroxymethyl)5-(4-piperidinyl)-l,2,4-oxadiazolu s vhodným alkylhalogenidem vyrobí sloučeniny obecného vzorce
. uvedené v následující tabulce.
-20CZ 292650 B6
| <M O CM O | tn co | *E | . b- 10 xr | |||
| ►O CM O | V b- | |||||
| η | CO Z U7 <M *7*· | E χ co. | l_ CM XT | ř ε o S w **-— | ω X | C3 *U? |
| o | Q | o | fy | ID | CD | a- r— |
| Q | cxi | ~ CM | CO | |||
| O | co | G3 | c | 0 | ||
| N T S o | ca z“ | 5* TT b- _- CO é | 5* χ | O E <0 x CO CD | z CM. | fy T5* |
| o CO N 't» | 5.5; H, 4.9; | ·. ···<* z Ť-7 CM x ó 3 8 | fy 'tn *T | X úfř.“ co ca ar -O -i- Z Q a <0 P_ | CM CO E X co | cd ώ χ |
| co | co N | ΙΛ | V co ±f | 0 | ||
| c | O | 6s | Γη’ | ”.sš oeo •z· ° | có | b; co -~ |
| e | . 0 >0 0 | 'ω' | E | |||
| N | O co | CD | .T | |||
| a> | CL'— | •r | Φ b- — | Χ* | X O | |
| ¢3 Z | >» r > cc | CM | « - X zO co | CM | CM χ | |
| * | 9- | |||||
| CD 2 rr- | u_ | Τ’ s | 1 s | i | ||
| CD | co CD | cd cd | CM CD | |||
| x- | xr | T | ||||
| c | ||||||
| x | Λ7 | \ | t ~~ | |||
| v | \A | /) | ||||
| ΰ | 0 | O | ||||
| Ό | ||||||
| £ | ||||||
| O | I | |||||
| 3 | rH Λ O ’Γ1 | co <N E | ||||
| c | >> | Λ | ||||
| φ | N | ·—< J5 | ||||
| b/J | tí | |||||
| o | o | Λ s | ||||
| ř—4 | x> | 4-> N | ||||
| ců | Φ c | |||||
| X! £ | o ř—4 Λ o | E « 0 *2 p 2 •° i! | ||||
| < | Ό | 1 33 | ||||
| 1 | <N >» | |||||
| Y.-S | ||||||
| CO | ιό 'p | |||||
| 1 !o | 1 1 | |||||
| ! 03 | 1 | |||||
| s | O | |||||
| í>P-f | ||||||
| jřM | 1 |
-21 CZ 292650 B6
Příklad 19
3-(l-Cyklobutyl-l-fenyl-l-hydroxymethyl)-5-(4-methoxybenzyl)piperidinyl)-l,2,4-oxadiazol
Kyselina octová (0,04 g, 0,6 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 3-(l-cyklobutyl-l-fenyl-l-hydroxymethyl)-5-(4-piperidinyl)-l,2,4oxadiazolu (0,16 g, 0,5 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (15 ml). Ke vzniklé směsi se přidá 4-methoxybenzaldehyd (0,082 g, 0,6 mmol) a natriumtriacetoxyborhydrid (0,212 g, 1,0 mmol). Výsledná směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Obsah reakční nádoby se poté rozdělí mezi dichlormethan (100 ml) a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se shromáždí, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Hnědý olejovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografíi na silikagelu (Kieselgel 60) za použití 30 až 50% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,125 g, 0,28 mmol, 56 %). Analýza pro C26H31N3O3.I/3 Η2Ο: vypočteno: C 71,7, H 7,2, N 9,6, nalezeno: C 71,1, H 7,25, N 8,6 %, δΗ (300 MHz, CDC13): 1,6 - 2,2 (12H, m), 3,2 (1H, s) 3,3 (1H, t), 3,4 (2H, s), 3,8 (3H, s), 6,95 (3H, m) 7,3 (4H, m) a 7,5 (2H, m); m/z (LRMS) 434 (MH+)
Příklady 20 až 25
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 19, se reakcí 3-(l-cyklobutyl-l-fenyl-lhydroxymethyl)-5-(4-piperidinyl)-l,2,4-oxadiazolu svhodným aldehydem vyrobí sloučeniny obecného vzorce
uvedené v následující tabulce.
-22CZ 292650 B6
-23CZ 292650 B6
Příklad 26
3-( 1-Cyklobuty 1-1 -feny l-l-hydroxymethyl)-5-(4-( l-(2-fenoxyethyl)piperidinyl)-l ,2,4oxadiazol
2-Fenoxybromethan (0,10 g, 0,5 mmol) se při teplotě okolí pod atmosférou dusíku přidá k roztoku 3-(l-cyklobutyl-l-fenyl-l-hydroxymethyl)-5-(4-piperidinyl)-l,2,4-oxadiazolu (0,16 g, 0,5 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (15 ml). K výsledné směsi se přidá ethyldiizopropylamin (0,13 g), 1,0 mmol) a vzniklý roztok se 7 dní míchá při teplotě okolí. Obsah reakční nádoby se rozdělí mezi ethylacetát (3 x 30 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml). Spojené organické extrakty se vysuší a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (Kieselgel 60) za použití 3% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,022 g, 0,05 mmol, 10 %). δΗ (300 MHz, CDC13): 1,6 - 2,2 (10H, m), 2,3 (2H, t) 2,8 (2H, t), 2,9 (1H, m), 3,0 (2H, m), 3,2 (1H, s), 3,3 (1H, q), 4,1 (2H, t), 6,9 (3H, m), 7,3 (5H, m), a 7,5 (2H, m); m/z (LRMS) 434 (MH+).
Příklad 27
3-( l-Cyklobutyl-l-fenyl-l-hydroxymethyl)-5-(4-( l-(a-methyl-benzyl)piperidinyl)-l ,2,4oxadiazol
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 26, se reakcí 3-(l-cyklobutyl-l-fenyl-lhydroxymethyl)-5-(4-piperidinyl)-l,2,4-oxadiazolu s α-methylbenzylbromidem se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Analýza pro C26H3iN3O2.l/3 H2O: vypočteno: C 73,8, H 7,5, N 9,9, nalezeno: C 73,8, H 7,4, N 9,6 %, δΗ (300 MHz, CDC13): 1,3 (3H, s), 1,6 - 2,2 (12H, m) 2,8 (2H, m), 3,0 (1H, m), 3,2 (1H, s), 3,3 (1H, t) a 3,5 (1H, m), 7,2 (8H, m) a 7,5 (2H, m); m/z (LRMS) 419 (ΜίΓ)
Claims (24)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty oxadiazolu a thiadiazolu obecného vzorce IR2 kdeR1 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části, aiylskupinu, arylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylskupinu nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;R2 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;R3 představuje arylskupinu, heteroarylskupinu, 2,3-di-hydrobenzofurylskupinu nebo cykloalkylskupinu se 4 až 7 atomy uhlíku;X představuje kyslík nebo síru; aY představuje přímou vazbu nebo skupinu -CH2-, -(CH2)2- nebo -CH2O-;přičemž arylskupinou je fenylskupina nebo naftylskupina, z nichž každá je popřípadě substituována až 3 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenu a trifluormethylskupiny;a heteroarylskupinou je thienylskupina, pyridylskupina, thiazolylskupina, benzothiazolylskupina, thiadiazolylskupina, pyrazolylskupina a pyrimidinylskupina, z nichž každá je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny a halogenu;a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 2. Deriváty oxadiazolu a thiadiazolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde arylskupinou je fenylskupina popřípadě substituovaná 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenu a trifluormethylskupiny; nebo naftylskupina a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 3. Deriváty oxadiazolu a thiadiazolu podle nároku 2 obecného vzorce I, kde arylskupinou je fenylskupina, fluorfenylskupina, dichlorfenylskupina, hydroxyfenylskupina, methoxyfenylskupina nebo naftylskupina a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 4. Deriváty oxadiazolu a thiadiazolu podle některého z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde heteroarylskupinou je thienylskupina, pyridylskupina, thiazolylskupina nebo benzothiazolylskupina a jejich farmaceuticky vhodné soli.-25CZ 292650 B6
- 5. Deriváty oxadiazolu a thiadiazolu podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R1 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; pentafluorethylskupinu; cykloalkylskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku; ethinylskupinu; skupinu -C=C-CH2OH nebo -CsC-(CH2)4OH;5 fenylskupinu popřípadě substituovanou 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a hydroxyskupiny; naftylskupinu; nebo heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z thienylskupiny, pyridylskupiny, thiazolylskupiny a benzothiazolylskupiny, z nichž každá je popřípadě substituována halogenem, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, 10 alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 6. Deriváty oxadiazolu a thiadiazolu podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R2 představuje vodík nebo skupinu CH3 a jejich farmaceuticky vhodné soli.15
- 7. Deriváty oxadiazolu a thiadiazolu podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R3 představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a hydroxyskupiny; 2,3-dihydrobenzofurylskupinu; cykloalkylskupinu se 4 až 7 atomy uhlíku nebo thienylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 8. Deriváty oxadiazolu a thiadiazolu podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde X představuje kyslík a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 9. Deriváty oxadiazolu a thiadiazolu podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, 25 kde Y představuje přímou vazbu nebo skupinu -CH2- nebo -CH2O- a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 10. Derivát oxadiazolu podle nároku 1, kterým je3-( 1 -cyklobutyl-1 -fenyl-1 -hydroxymethy 1)—5—[4—(1-benzylpiperidinyl)]-1,2,4-oxadiazol nebo30 (+)-3-( 1-cyklobuty 1-1 -fenyl-1 -hydroxymethyl)-5-[4-( 1 -benzy lpiperidinyl)]-l ,2,4-oxadiazol.
- 11. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje derivát oxadiazolu nebo thiadiazolu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl podle některého z předchozích nároků spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
- 12. Deriváty oxadiazolu a thiadiazolu podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli podle některého z nároků 1 až 10 pro použití jako léčivo.
- 13. Použití derivátu oxadiazolu a thiadiazolu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky 40 vhodné soli podle některého z nároků 1 až 10 pro výrobu léčiva pro léčení Alzheimerovy choroby, poruch paměti spojených s věkem, syndromu dráždivého střeva, divertikulámí choroby, inkontinence moči, achalasie jícnu nebo chronické obstrukční choroby dýchacích cest.
- 14. Sloučeniny obecného vzorce II (II) fR2 kde X, Y, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1.-26CZ 292650 B6
- 15. Způsob výroby derivátů oxadiazolu nebo thiadiazolu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, definovaná v nároku 14, nechá reagovat s Grignardovým činidlem obecného vzorce R’MgHal, kde Hal představuje chlor nebo brom, organolithným činidlem obecného vzorce R'Lí nebo organoceritým činidlem obecného vzorce R'CeC12, přičemž ve všech těchto sloučeninách má R1 význam uvedený v nároku 1, ve vhodném organickém rozpouštědle, načež se popřípadě výsledný produkt obecného vzorce I převede na svou farmaceuticky vhodnou sůl.
- 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že se po reakci se sloučeninou obecného vzorce II použije magnesiumbromidu obecného vzorce R!MgBr nebo organolithné sloučeniny obecného vzorce R’Li, kde R1 má význam uvedený v nároku 15.
- 17. Způsob výroby derivátů oxadiazolu a thiadiazolu podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se sloučenina obecného vzorce III (III), kde R1 a X mají význam uvedený v nároku 1, nebo její sůl s bází nechá reagovat buď (a) se sloučeninou obecného vzorce IVQ-CH(R2)-Y-R3 (IV), kde Q představuje odstupující skupinu a R2, R3 a Y mají význam uvedený v nároku 1; nebo (b) s aldehydem nebo ketonem obecného vzorce VR3-Y-C-R2II (V), kde R2, R3 a Y mají význam v nároku 1; za přítomnosti redukčního činidla, v organickém rozpouštědle, načež se popřípadě výsledný produkt obecného vzorce I převede na svou farmaceuticky vhodnou sůl.
- 18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že odstupující skupinou je toluensulfonyloxyskupina, methansulfonyloxyskupina, trifluormethansulfonyloxyskupina, chlor nebo brom a redukčním činidlem je natriumtriacetoxyborhydrid nebo natriumkyanborhydrid.
- 19. Způsob podle nároku 17 nebo 18, vyznačující se tím, že se v případě alternativy (a) použije sloučeniny obecného vzorce III v podobě volné báze a reakce se provádí za přítomnosti akceptoru kyseliny.
- 20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že akceptorem kyseliny je hydrogenuhličitan sodný nebo ethyldiizopropylamin.
- 21. Způsob podle některého z nároků 15 až 20 pro přípravu sloučenin podle některého z nároků 1 až 10.-27CZ 292650 B6
- 22. Způsob výroby 3-(l-cyklobutyl-l-fenyl-l-hydroxymethyl)-5-[4-(l-benzylpiperidinyl)]1,2,4-oxadiazolu, vyznačující se tím, že se cyklobutylmagnesiumbromid nechá reagovat s 3-benzoyl-5-[4-(l-benzylpiperidinyl)]-l,2,4-oxadiazolem, načež se výsledná sloučenina popřípadě rozdělí na svůj (+)- a (-)-enantiomer.
- 23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že se rozdělování izomerů provádí pomocí HPLC.
- 24. Derivát oxadiazolu nebo thiadiazolu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl ío podle některého z nároků 1 až 10 pro použití pro léčení syndromu dráždivého střeva, diverti- kulámí choroby, inkontinence moči, achalasie jícnu nebo chronické obstrukční choroby dýchacích cest u lidského pacienta.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9603755.1A GB9603755D0 (en) | 1996-02-22 | 1996-02-22 | Therapeutic agents |
| PCT/EP1997/000525 WO1997030994A1 (en) | 1996-02-22 | 1997-02-04 | Oxa- and thia-diazole muscarinic receptor antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ267898A3 CZ267898A3 (cs) | 1999-08-11 |
| CZ292650B6 true CZ292650B6 (cs) | 2003-11-12 |
Family
ID=10789217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982678A CZ292650B6 (cs) | 1996-02-22 | 1997-02-04 | Deriváty oxadiazolu a thiadiazolu, jejich použití, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutická kompozice na jejich bázi |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5977142A (cs) |
| EP (1) | EP0885218B1 (cs) |
| JP (1) | JP3148252B2 (cs) |
| KR (1) | KR100315934B1 (cs) |
| CN (1) | CN1089340C (cs) |
| AP (1) | AP751A (cs) |
| AR (1) | AR005916A1 (cs) |
| AT (1) | ATE200899T1 (cs) |
| AU (1) | AU712230B2 (cs) |
| BG (2) | BG102699A (cs) |
| BR (1) | BR9707733A (cs) |
| CA (1) | CA2247164C (cs) |
| CO (1) | CO4650040A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ292650B6 (cs) |
| DE (1) | DE69704701T2 (cs) |
| DK (1) | DK0885218T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2181A1 (cs) |
| ES (1) | ES2156357T3 (cs) |
| GB (1) | GB9603755D0 (cs) |
| GR (1) | GR3036032T3 (cs) |
| HN (1) | HN1997000020A (cs) |
| HR (1) | HRP970098B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9900501A3 (cs) |
| ID (1) | ID16642A (cs) |
| IL (1) | IL125413A (cs) |
| IS (1) | IS4803A (cs) |
| MY (1) | MY129729A (cs) |
| NO (1) | NO313414B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ331039A (cs) |
| OA (1) | OA10838A (cs) |
| PE (1) | PE42798A1 (cs) |
| PL (1) | PL186879B1 (cs) |
| PT (1) | PT885218E (cs) |
| RU (1) | RU2162848C2 (cs) |
| SK (1) | SK283461B6 (cs) |
| TN (1) | TNSN97039A1 (cs) |
| TR (1) | TR199801644T2 (cs) |
| TW (1) | TW492961B (cs) |
| UA (1) | UA61068C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997030994A1 (cs) |
| YU (1) | YU35698A (cs) |
| ZA (1) | ZA971513B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6107313A (en) * | 1998-10-02 | 2000-08-22 | Combichem, Inc. | Dopamine receptor antagonists |
| CN1332959C (zh) * | 2001-02-21 | 2007-08-22 | Nps制药公司 | 杂多环化合物及其在亲代谢的谷氨酸受体拮抗剂中的应用 |
| GB0510139D0 (en) * | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B1 |
| GB0510141D0 (en) * | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B3 |
| GB0516313D0 (en) * | 2005-08-08 | 2005-09-14 | Argenta Discovery Ltd | Azole derivatives and their uses |
| WO2008017827A2 (en) * | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Argenta Discovery Limited | Azole and thiazole derivatives and their uses |
| WO2008023157A1 (en) * | 2006-08-21 | 2008-02-28 | Argenta Discovery Limited | Nitrogen containing heterocyclic compounds useful as m3-receptor modulators |
| WO2008096093A1 (en) * | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Argenta Discovery Ltd. | Oxazole and thiazole derivatives and their uses |
| GB0702382D0 (en) * | 2007-02-07 | 2007-03-21 | Argenta Discovery Ltd | New salt |
| GB0702414D0 (en) * | 2007-02-07 | 2007-03-21 | Argenta Discovery Ltd | Oxazole and thiazole derivatives and their uses 2 |
| GB0702385D0 (en) * | 2007-02-07 | 2007-03-21 | Argenta Discovery Ltd | New combination |
| KR20090119757A (ko) * | 2007-02-07 | 2009-11-19 | 아젠터 디스커버리 리미티드 | 무스카린성 ｍ3 길항제의 나파디실레이트 염 |
| GB0702416D0 (en) * | 2007-02-07 | 2007-03-21 | Argenta Discovery Ltd | New combination |
| NZ578489A (en) * | 2007-02-15 | 2011-05-27 | Pulmagen Therapeutics Synergy | Heterocyclic derivatives as m3 muscarinic receptors |
| WO2009098453A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Astrazeneca Ab | Azonia bicycloalkanes as m3 muscarinic acetylcholin receptor antagonists |
| US8263623B2 (en) | 2008-07-11 | 2012-09-11 | Pfizer Inc. | Triazol derivatives useful for the treatment of diseases |
| WO2010018352A1 (en) * | 2008-08-12 | 2010-02-18 | Argenta Discovery Limited | Heterocyclic compounds used in the treatment of diseases where enhanced m3 receptor activation is implicated |
| JP2014065387A (ja) * | 2012-09-25 | 2014-04-17 | Showa Corp | 自動二輪車の車高調整装置 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ219646A (en) * | 1986-03-27 | 1990-10-26 | Merck Sharp & Dohme | Oxadiazole derivatives of azacyclics for treating cns disorders |
| IL88846A0 (en) * | 1988-01-08 | 1989-07-31 | Merck Sharp & Dohme | Lipophilic oxadiazoles,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5043345A (en) * | 1989-02-22 | 1991-08-27 | Novo Nordisk A/S | Piperidine compounds and their preparation and use |
| US5622976A (en) * | 1991-12-31 | 1997-04-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity |
| TW360653B (en) * | 1995-03-01 | 1999-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | A oxadiazole compound having colon motility stimulating properties, its preparation process and its pharmaceutical composition |
-
1996
- 1996-02-22 GB GBGB9603755.1A patent/GB9603755D0/en active Pending
-
1997
- 1997-01-21 TW TW086100642A patent/TW492961B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-02-03 HN HN1997000020A patent/HN1997000020A/es unknown
- 1997-02-04 US US09/117,556 patent/US5977142A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-04 CN CN97192486A patent/CN1089340C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-04 WO PCT/EP1997/000525 patent/WO1997030994A1/en active IP Right Grant
- 1997-02-04 CZ CZ19982678A patent/CZ292650B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-04 BR BR9707733A patent/BR9707733A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-02-04 RU RU98117457/04A patent/RU2162848C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-02-04 IL IL12541397A patent/IL125413A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-04 JP JP52974197A patent/JP3148252B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-04 SK SK1123-98A patent/SK283461B6/sk unknown
- 1997-02-04 AT AT97902337T patent/ATE200899T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-04 PT PT97902337T patent/PT885218E/pt unknown
- 1997-02-04 DK DK97902337T patent/DK0885218T3/da active
- 1997-02-04 KR KR1019980706534A patent/KR100315934B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-04 AU AU16014/97A patent/AU712230B2/en not_active Ceased
- 1997-02-04 PL PL97328633A patent/PL186879B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-02-04 CA CA002247164A patent/CA2247164C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-04 NZ NZ331039A patent/NZ331039A/en unknown
- 1997-02-04 DE DE69704701T patent/DE69704701T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-04 ES ES97902337T patent/ES2156357T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-04 EP EP97902337A patent/EP0885218B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-04 TR TR1998/01644T patent/TR199801644T2/xx unknown
- 1997-02-04 HU HU9900501A patent/HUP9900501A3/hu unknown
- 1997-02-13 CO CO97007550A patent/CO4650040A1/es unknown
- 1997-02-14 PE PE1997000104A patent/PE42798A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-02-19 DZ DZ970027A patent/DZ2181A1/fr active
- 1997-02-19 TN TNTNSN97039A patent/TNSN97039A1/fr unknown
- 1997-02-20 HR HR970098A patent/HRP970098B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-20 AP APAP/P/1997/000930A patent/AP751A/en active
- 1997-02-20 AR ARP970100667A patent/AR005916A1/es unknown
- 1997-02-21 ID IDP970521A patent/ID16642A/id unknown
- 1997-02-21 ZA ZA971513A patent/ZA971513B/xx unknown
- 1997-02-21 MY MYPI97000654A patent/MY129729A/en unknown
- 1997-04-02 UA UA98094939A patent/UA61068C2/uk unknown
-
1998
- 1998-07-21 IS IS4803A patent/IS4803A/is unknown
- 1998-08-14 OA OA9800143A patent/OA10838A/en unknown
- 1998-08-19 BG BG102699A patent/BG102699A/xx unknown
- 1998-08-19 BG BG102699A patent/BG63971B1/bg unknown
- 1998-08-21 YU YU35698A patent/YU35698A/sh unknown
- 1998-08-21 NO NO19983871A patent/NO313414B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-13 GR GR20010400885T patent/GR3036032T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ292650B6 (cs) | Deriváty oxadiazolu a thiadiazolu, jejich použití, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutická kompozice na jejich bázi | |
| CZ294267B6 (cs) | Substituované heterocyklické sloučeniny | |
| JP5452594B2 (ja) | アルキルチアゾールカルバメート誘導体、この調製、およびｆａａｈ酵素阻害剤としてのこの使用 | |
| HU219713B (hu) | Tachikinin receptor antagonista hatású morfolinszármazékok, eljárás az előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| KR20070052693A (ko) | 폴리헤테로시클릭 화합물 및 대사성 글루타메이트 수용체길항제로서 이들의 용도 | |
| JPH0684370B2 (ja) | ムスカリンレセプター拮抗薬 | |
| US5114936A (en) | 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5h)-ones and -ols, compositions and pharmaceutical use | |
| WO1991010650A1 (en) | Piperidine and pyrrolidine derivatives | |
| US5486527A (en) | Anticholinergic agents | |
| JPH0791268B2 (ja) | ムスカリンレセプター拮抗薬 | |
| FI97131C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5932594A (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| US5180834A (en) | 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5h)-ones | |
| EP0505379B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| US5256672A (en) | 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5H)-one, composition and use | |
| JP2000119251A (ja) | 複素環式化合物 | |
| MXPA98006839A (en) | Antagonists oxadiazol and tiadiazol of the muscarin receiver | |
| FR2741069A1 (fr) | Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h) -one, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2741070A1 (fr) | Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h) -one, leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050204 |