CN1211981A - 氧杂－和硫杂－二唑毒蕈碱受体拮抗剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式(Ⅰ)化合物或其可药用盐:其中R1为C1－C6烷基,卤代－(C1－C6烷基),C3－C7环烷基,C2－C6炔基,羟基－(C2－C6炔基),(C1－C4烷氧基)－(C2－C6炔基),芳基,芳基－(C1－C4烷基),杂芳基或杂芳基－(C1－C4烷基);R2为H或C1－C4烷基;R3为芳基,杂芳基,2,3－二氢苯并呋喃基或C4－C7环烷基;X为O或S;以及Y为直接连键,－CH2－,－(CH2)2－或－CH2O－。这些化合物为毒蕈碱受体拮抗剂,可用于治疗如过敏性肠道综合症和尿失禁。这些化合物还可用作识别增强剂。
Description
本发明涉及取代的噁二唑和噻二唑衍生物。本发明化合物为毒蕈碱受体拮抗剂，比起心脏毒蕈碱位点来它们对平滑肌毒蕈碱位点具有选择性，而且不存在有任何显著的抗组胺活性。因此，本发明化合物可用于治疗与平滑肌的能动性和/或紧张性的改变有关的疾病，例如在内脏、气管和膀胱等部位的疾病。这些疾病包括过敏性肠道综合症，憩室病，尿失禁，食管弛缓不能和慢性阻塞性气管疾病。
本发明化合物还可用作识别增强剂，并因而可用于治疗与记忆损伤有关的疾病如早老性痴呆和与年龄有关的记忆障碍。
本发明提供了式(Ⅰ)化合物及其可药用盐：其中R1为C1-C6烷基，卤代-(C1-C6烷基)，C3-C7环烷基，C2-C6炔基，羟基-(C2-C6炔基)，(C1-C4烷氧基)-(C2-C6炔基)，芳基，芳基-(C1-C4烷基)，杂芳基或杂芳基-(C1-C4烷基)；
R2为H或C1-C4烷基；
R3为芳基，杂芳基，2,3-二氢苯并呋喃基或C4-C7环烷基；
X为O或S；
以及Y为直接连键，-CH2-,-(CH2)2-或-CH2O-。
“卤素”意指氯，溴，氟或碘。
优选的芳基为苯基和萘基，它们二者都可被多至3个各自独立选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基的取代基任选取代。
更优选的芳基选自被1或2个各自独立选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基的取代基任选取代的苯基；以及萘基。
最优选的芳基为苯基，氟苯基，二氯苯基，羟基苯基，甲氧基苯基或萘基。
优选的杂芳基为噻吩基，吡啶基，噻唑基，苯并噻唑基，噻二唑基，吡唑基和嘧啶基，所有这些基团都可任选地被1或2个各自独立选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基和卤素的取代基取代。
更优选的杂芳基为噻吩基，吡啶基，噻唑基和苯并噻唑基。
优选的烷基为甲基或乙基。优选的烷氧基为甲氧基或乙氧基。优选的卤素为氯，溴和氟。优选的环烷基为环丁基，环戊基和环己基，尤为环丁基。优选的炔基为乙炔基。优选的羟基-(C2-C6炔基)为HO-CH2C≡C-和HO-(CH2)4-C≡C-。优选的卤代烷基为三氟甲基或五氟乙基。
R1优选为C1-C6烷基；五氟乙基；C4-C6环烷基；乙炔基；-C≡C-CH2OH；-C≡C-(CH2)4OH；任选被1或2个各自独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和羟基的取代基取代的苯基；萘基；或选自噻吩基，吡啶基，噻唑基和苯并噻唑基的杂芳基，所有这些杂芳基都可被卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或羟基任选取代。
R2优选为H或CH3。
R3优选为被1或2个各自独立选自卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和羟基的取代基任选取代的苯基；2,3-二氢苯并呋喃基；C4-C7环烷基或噻吩基。
X优选为O。
Y优选为直接连键，-CH2-或-CH2O-。
式(Ⅰ)化合物的可药用盐包括酸加成盐如盐酸盐，氢溴酸盐，氢氟酸盐，硫酸盐或硫酸氢盐，磷酸盐或磷酸氢盐，乙酸盐，苯磺酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，琥珀酸盐和酒石酸盐。更广泛的可药用盐可参见例如药物科学杂志(Journal ofPharmaceutical Sciences),Vol.66,No.1,1977年1月，第1-19页。这些盐可用常规方法制备，例如通过在适宜溶剂(如乙醇)中混合游离碱溶液和酸，并以沉淀形式或者通过蒸发溶液来回收酸加成盐。
化合物(Ⅰ)可含有1个或多个光活性中心，因而本发明不仅包括分离形式而且还包括未分离形式。分离形式可采用常规方式获得，如使用采用手性固定相的高效液相色谱，或通过形成适宜盐或衍生物进行化学拆分。
制备化合物(Ⅰ)的一种方法是将酮(Ⅱ)：
其中X,Y,R2和R3的定义同式(Ⅰ)，与下式格利雅、有机锂或有机铈试剂在适宜有机溶剂中反应：
R1MgHal,R1Li或R1CeCl2
其中Hal为Cl或Br。
当使用有机锂或有机铈试剂时，反应一般在低温即0℃或低于0℃的温度下，优选在约-78℃下进行。
优选的有机溶剂为四氢呋喃。
优选的格利雅试剂为镁溴化物。
格利雅试剂可以就地产生，例如通过以足以维持回流的速率将式R1Hal卤化物滴加到镁屑在有机溶剂如乙醚的悬浮液内的方式就地产生。在室温搅拌大约30分钟之后，一般在0℃至-20℃下将所形成的含格利雅试剂的溶液逐滴加入到酮(Ⅱ)在适宜有机溶剂中的溶液内。
可用常规方法从反应混合物中分离出产物。
新中间体(Ⅱ)也构成了本发明的一部分。
其中X为O的中间体(Ⅱ)可用如下所述的常规技术制备：
中间体(ⅡA)的另一合成路线如下：(TBDMS=叔丁基二甲基甲硅烷基)噻二唑中间体的合成路线如下：
或(b)
制备化合物(Ⅰ)的另一方法是以羟基化合物(Ⅲ)或其碱式盐为原料进行下述反应：
其中R1和X的定义同式(Ⅰ)，(a)与式(Ⅳ)化合物反应：
Q-CH(R2)-Y-R3 ---(Ⅳ)
其中Q为离去基团如甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，Cl或Br，且R2,R3和Y的定义同式(Ⅰ)；或(b)在有还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)存在下，在合适的有机溶剂(如四氢呋喃)中，典型地在室温下与式(Ⅴ)醛或酮反应：
其中R2,R3和Y的定义同式(Ⅰ)。
当在(a)中使用化合物(Ⅲ)的游离碱时，反应一般在酸性接受体如碳酸氢钠或乙基二异丙基胺存在下进行。
式(Ⅲ)化合物可通过除去式(Ⅰ)化合物中的苄基(其中基团“-CH(R2)-Y-R3”为苄基)制备，典型地是通过与适宜的氯甲酸酯(如氯甲酸α-氯乙酯)在合适的有机溶剂(如二氯甲烷或甲苯)中，优选在回流条件下反应。
化合物(Ⅰ)作为毒蕈碱受体拮抗剂的选择性可如下测定。
将雄性豚鼠处死，取出回肠，气管，膀胱和右心房，并在1g静息张力下悬挂于通有95％O2和5％CO2的32℃生理盐水中。采用等渗换能器(对回肠)或等长换能器(对膀胱和气管)记录回肠、膀胱和气管的收缩情况。从等长法记录的收缩结果推算出自发搏动的右心房的收缩频率。
对于每一剂量的激动剂采用1-5分钟接触时间，测定乙酰胆碱(回肠)或碳酰胆碱(气管，膀胱和右心房)的剂量-反应曲线。直至获得最大反应。排空器官浴，并重新注入含有最低剂量受试化合物的生理盐水溶液。使受试化合物与组织平衡20分钟，重复激动剂的剂量-反应曲线，直至获得最大反应。排空器官浴并再注入含有第二种浓度受试化合物的生理盐水溶液，然后重复上述步骤。对于每一组织，一般选用四种浓度受试化合物进行测定。
测定导致激动剂浓度加倍产生最初反应时的受试化合物的浓度(pA2值-Arunlakshana and Schild(1959)，英国药理杂志，14,48-58)。利用上述分析技术，测定毒蕈碱受体拮抗剂的组织选择性。
利用麻醉狗，通过与心率的变化比较，测定抵抗激动剂诱导的支气管收缩或回肠或膀胱收缩的活性。口服活性是利用神志清醒的狗通过测定化合物对例如心率，瞳孔直径和肠能动性的作用进行评价。
在对小鼠静脉或腹膜内施用试验化合物之后测定它们对其它胆碱部位的亲和性。例如测定引起瞳孔大小加倍时的剂量以及抑制50％静脉施用氧化震颤素引起的流涎和震颤反应所需的剂量。
当人们施用本发明化合物来防治性或预防性治疗与平滑肌的能动性和/或紧张性的改变有关的疾病，例如过敏性肠道综合症，憩室病，尿失禁，食管弛缓不能和慢性阻塞性气管疾病时，对于平均体重的成人患者(70kg)来讲，化合物的口服剂量一般为每天3.5-350mg。因此，对于一般成人患者来说，单一片剂或胶囊一般是在合适的可药用赋形剂或载体中含有1-250mg活性化合物，它们可以单剂量或分剂量形式，每天施用一次或多次。静脉给药用的剂量，根据要求，一般为每单剂量0.35-35mg。实际用药时，医生将决定最适于个体患者的实际剂量，而且这种剂量将随年龄、体重和具体病人的反应情况而变。上述剂量只是一般情况下的举例说明，当然，可能存在一些特殊情形，这时需要更高或较低的剂量范围，所有这些都包括在本发明的范围之内。
对于人类使用，式(Ⅰ)化合物可以单独施用，但通常是以与根据预定的施用途径和标准药物实践所选择的药物载体形成的混合的形式施用。例如，可以将它们以含有诸如淀粉或乳糖之类的赋形剂的片剂形式口服施用，或单独地或以与赋形剂混合的胶囊或卵状体形式施用，或以含有调味剂或着色剂的酏剂或悬浮剂形式施用。本发明化合物也可以通过非肠道(例如静脉、肌内或皮下)注射施用。对于非肠道施用，它们最好以无菌水溶液形式施用，其中可含有其它物质，例如足以使溶液与血液等渗的盐或葡萄糖。
本发明的另一方面是提供了包括式(Ⅰ)化合物或其可药用盐，以及可药用的稀释剂或载体的药物组合物。
本发明还包括用作药物(特别是用于治疗尿失禁或过敏性肠道综合症的药物)的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐。
本发明进一步包括式(Ⅰ)化合物或其可药用盐在制备用于治疗下述疾病的药物中的应用，所述疾病系与平滑肌的能动性和/或紧张性的改变有关的疾病，如过敏性肠道综合症，憩室病，尿失禁，食管弛缓不能和慢性阻塞性气管疾病。
本发明进一步包括本文所述的任何新中间体。
式(Ⅰ)化合物以及其中所用的某些中间体的合成分别用下述实施例和制备例加以说明。
化合物的纯度采用Merck Kieselgel60 F254板通过薄层色谱法常规监测。1H核磁共振(nmr)谱用Bruker AC-300和Varian Unity300光谱仪记录，而且在所有情形下都与所提出的结构一致。化学位移以距四甲基硅烷的百万分之几(δ)低磁场表示，并采用主要峰标记的常规标准缩写，如单峰(s)，双峰(d)，双二重峰(dd)，三峰(t)，四重峰(q)，复峰(m)，以及宽峰(b)。LRMS指低分辨质谱。室温指20-25℃。制备例11-乙酰基哌啶-4-甲酸
将哌啶-4-甲酸(208g,1.63摩尔)溶于乙酸酐中，并将所得溶液在氮气氛下加热回流48小时。冷却烧瓶内容物，然后减压浓缩，得到浅黄色油，放置固化。用丙-2-醇重结晶，得到标题化合物，为灰白色固体(160g,0.94mol,58％),mp 164-166℃(IPA-乙酸乙酯),δH(300HMz；CDCl3)1.7(2H,m),2.0(2H,m),2.2(3H,s),2.6(1H,m),2.85(1H,m),3.2(1H,m),3.8(1H,m),和4.4(1H,m).制备例21-乙酰基哌啶-4-(2-氧代-2-苯基乙基)甲酰胺
氮气氛及室温下，向搅拌的1-乙酰基哌啶-4-甲酸(200.0g,1.17mol)的无水二氯甲烷悬浮液中分批加入羰基二咪唑(CDI)(212.0g,1.31mol)[注意有CO2逸出]。然后在氮气氛下将所得溶液室温搅拌2小时。加入α-氨基乙酰苯盐酸盐(210g,1.22mol)，接着加入三乙胺(170cm2,1.22mol)，导致轻微放热。所得混合物在氮气氛下室温搅拌过夜。然后将烧瓶内容物用盐酸(21,2M)和去离子水(2×11)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到标题化合物，系橙色固体(300g,1.04mol,79％),Rf0.15(95:5 CH2Cl2:MeOH),mp161-162℃,δH(300MHz；CDCl3)1.7(2H,m),1.9(2H,m),2.1(3H,s),2.5(1H,m),2.7(1H,t),3.1(1H,t),3.9(1H,d),4.6(1H,d),4.8(2H,d),6.6(1H,s),7.5(2H,m),7.6(1H,m),和7.9(2H,d).制备例33-苯甲酰基-5-{4-(1-乙酰基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑
在温热条件下,将1-乙酰基哌啶-4-(2-氧代-2-哌啶乙基)甲酰胺(294g,1.02mol)溶于冰乙酸(1.51)。然后在冰水浴轻微冷却的条件下，于2小时内滴加入亚硝酸钠(100g)的去离子水(120cm3)溶液。将所得反应混合物室温搅拌144小时，其中每隔48小时进一步加入亚硝酸钠(100g)的去离子水(120cm3)溶液。然后用氮气冲洗烧瓶内容物，并减压浓缩，得到固体残留物，将其溶于二氯甲烷(2.51)，并依次用去离子水(500cm3),氢氧化钠水溶液(200cm3,10％w/v)，和去离子水(500cm3)洗涤。所得橙色部分用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到标题化合物，为浅黄色固体(231g,0.77mol,77％),Rf 0.26(95:5 CH2Cl2:MeOH),mp97-100℃.δH(300MHz；CDCl3)1.9(2H,m),2.1(3H,s),2.2(2H,m),2.9(1H,t),3.3(2H,m),3.9(1H,d),4.5(1H,d),7.5(2H,t),7.6(1H,t),和8.2(2H,d)；m/z(LRMS)322(MNa+),317(MNH4+),和300(MH+).制备例43-苯甲酰基-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑盐酸盐
将3-苯甲酰基-5-{4-(1-乙酰基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑(230g,0.77mol)溶于HCl饱和甲醇(2.51)中，并加热回流24小时。然后冷却烧瓶内容物，并加入浓盐酸(10cm3)。当tlc显示无剩余起始物质之后，进一步加热回流反应混合物20小时。然后用冰-丙酮浴冷却烧瓶内容物，产生白色固体，过滤并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(175g,0.58mol,75％),mp224-227℃,δH(300MHz；CDCl3)2.1(2H,m),2.3(2H,m),3.1(2H,m),3.3(2H,m),3.6(1H,m),7.6(2H,m),7.8(1H,m),和9.1(1H,s)；m/z(LRMS)258(MH+)。制备例53-苯甲酰基-5-{4-(1-苄基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑
将苄基溴(67cm3,0.56mol)加到3-苯甲酰基-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑盐酸盐(165g,0.56mol)和固体碳酸钾(194g,1.40mol)在丁-2-酮(1.61)中的混合物内。然后在氮气氛下，室温搅拌烧瓶内容物48小时。随后加入去离子水(1.31)，并剧烈搅拌混合物1小时。收集有机层，剩余水层部分用乙酸乙酯(500cm3)提取。合并的有机部分随后用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到浅黄色油状物。快速色谱(1kg“Kiseslgel 60”硅胶)层析，用含8％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到无色油状物，随后与甲苯共沸，得到标题化合物，系白色固体(177g,0.51mol,91％),Rf 0.6(95:5CH2Cl2:MeOH),mp67-69℃.δH(300MHz；CDCl3)2.1(6H,m),2.9(2H,d),3.1(1H,m),3.6(2H,s),7.3(5H,m),7.5(2H,t),7.7(1H,t),和8.3(2H,d)；m/z(LRMS)348(MH+).制备例62-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基乙腈
将扁桃腈(50g,0.38mol)和咪唑(64g,0.94mol)溶于DMF(100cm3)，并将所形成的溶液用冰-水浴冷却。然后在20分钟内分批加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(68g,0.45mol)。随后温热烧瓶内容物至35℃，并在此温度下搅拌18小时。尔后冷却反应混合物并分配在乙酸乙酯(3×100cm3)和去离子水(100cm3)之间。合并的有机部分用盐水(100cm3)洗涤，无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到黄色油状物粗产物。快速色谱层析(600g kieselgel60硅胶)，用20％二氯甲烷/戊烷洗脱，得到标题化合物，为一油状物(77g,0.31mol,82％),δH(300MHz；CDCl3)0.1(3H,s),0.2(3H,s),1.0(9H,s),5.5(1H,s)和7.4(5H,m).制备例7α-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苄偕胺肟
将固体碳酸钾(54g,0.39mol)加到含2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯乙腈(45g,0.18mol)和盐酸羟胺(25g,0.36mol)和乙醇(450cm3)的混合物中,并在氮气氛下加热回流所得混合物2小时。然后冷却烧瓶内容物并减压浓缩。将所余残留物(100cm3)分配到二氯甲烷(3×150cm3)和去离子水(100cm3)之间。随后用盐水(100cm3)洗涤合并的有机部分，无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到黄色固体标题化合物(53.2g,0.18mol,100％).δH(300MHz；CDCl3)0.1(3H,s),0.2(3H,s),1.0(9H,s),4.8(2H,bs),5.3(1H,bs),7.3(3H,m),和7.5(2H,m)。制备例83-(α-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-{4-(1-苄基哌啶基)}-1,2,3-噁二唑
将α-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苄偕胺肟(53.2g,0.18mol)溶于THF(400cm3),并加入4子筛(10g)。然后在氮气氛下加热回流所得混合物15分钟,随后在冰浴中冷却。分批加入氢化钠(8.0g,60％分散物,0.2mol)，并使烧瓶内容物缓慢(防止泡腾)温热至室温。当无氢放出之后，逐滴加入N-苄基哌啶-4-甲酸乙酯(45g,0.18mol)的THF(125cm3)溶液。室温下搅拌烧瓶内容物30分钟，然后在氮气氛下加热回流1.5小时。冷却之后，将反应混合物分配在乙酸乙酯(2×200cm3)和去离子水(200cm3)之中。随后用盐水(100cm3)洗涤合并的有机部分，无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到褐色油状标题化合物(62g,0.13mol,72％).δH(300MHz；CDCl3)0.1(3H,s),0.2(3H,s),1.0(9H,s),2.0(6H,m),2.9(3H,m),3.5(2H,s),6.0(1H,s),7.3(8H,m),和7.5(2H,m)。制备例93-(α-羟基苄基)-5-{4-(1-苄基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑
0℃下,向搅拌着的3-(α-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苄基)-5-{4-(1-苄基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑(62g,0.13mol)的THF(200cm3)溶液内逐滴加入氟化四丁铵(237cm3,1M THF溶液)。然后温热所得混合物至室温并进一步搅拌30分钟。随后将烧瓶内容物分配到乙酸乙酯(3×200cm3)和去离子水(200cm3)之中，合并的有机部分用盐水(100cm3)洗涤，无水硫酸镁干燥，并进行减压浓缩，得到黄色固体标题化合物(45.0g)(元素分析C21H23N3O2·0.5H2O：实测值C,70.5；H,6.5；N,11.8.计算值C,70.4；H,6.8；N,11.7％)；δH(300MHz；CDCl3)2.0(6H,m),2.9(4H,m),3.5(2H,s),5.9(1H,d),和7.3(10H,m)；m/z(LRMS)350(MH+).制备例103-苯甲酰基-5-{4-(1-苄基哌啶基)}1,2,4-噁二唑
室温下，于2小时内向机械搅拌着的3-(α-羟基苄基)-5-{4-(1-苄基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑(45.0g,0.19mol)的无水THF(300cm3)溶液内分批加入二氧化锰(206g,2.37mol)。随后将所得混合物在室温下搅拌45分钟，通过“Arbocel”垫过滤并减压浓缩，得到胶粘固体。将这一残留物重溶于少量热二异丙醚并过滤所得溶液，随后在冰水浴中冷却，得到米色结晶固体标题化合物(26g,75mmol,58％)。这一物质的各方面性质都与制备例5制备的产物相同。制备例113-(1,1-二苯基-1-羟基甲基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑
0℃及氮气氛下，向搅拌的3-(1,1-二苯基-1-羟基甲基)-5-{4-(1-苄基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑(1.00g,2.30mmol)的无水二氯甲烷(10cm3)溶液内逐滴加入氯甲酸α-氯乙酯，并将所得溶液在0℃搅拌40分钟，随后减压浓缩。将所得残留物溶于甲醇(20cm3),并加热回流40分钟。然后冷却烧瓶内容物，减压浓缩并分配在二氯甲烷(100cm3)和饱和碳酸氢钠水溶液(50cm3)之中。有机部分用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。快速色谱层析(25g kieselgel 60硅胶)，采用含5-15％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，系白色泡沫物(0.68g,2.0mmol,80％),Rf 0.05(90:10 CH2Cl2:MeOH),δH(300MHz；CDCl3)1.9(2H,m),2.2(2H,m),2.8(2H,t),3.1(1H,m),3.3(2H,m),4.2(1H,b),和7.4(10H,m)；m/z(LRMS)336(MH+).制备例123-(1-环丁基-1-苯基-1-羟甲基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑
向搅拌着的3-(1-环丁基-1-苯基-l-羟甲基)-5-{4-(1-苄基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑(8.52g,21.0mmol)的无水甲苯(100cm3)溶液内逐滴加入氯甲酸α-乙酯。然后在氮气氛下加热回流所得混合物90分钟。随后冷却烧瓶内容物并减压浓缩反应混合物。将所得残留物溶于甲醇(50cm3)并加热回流40分钟。然后冷却烧瓶内容物，减压浓缩并分配在二氯甲烷(100cm3)和饱和碳酸氢钠水溶液(50cm3)之间。有机部分用无水硫酸钠干燥，尔后减压浓缩。快速色谱层析(25g“Kieselgel60”硅胶)，采用含5-15％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到白色泡沫体标题化合物(1.63g,5.2mmol,23％),δH(300MHz；CDCl3)1.7(6H,m),2.0(4H,m),2.7(4H,m),3.1(1H,m),3.2(2H,m),3.3(1H,m),7.3(3H,m),和7.5(2H,d)；m/z(LRMS)315(MH+).实施例13-(1,1-二苯基-1-羟甲基)-5-{4-(1-苄基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑
-78℃及氮气氛下，向搅拌的3-苯甲酰基-5-{4-(1-苄基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑(3.0g,8.6mmol)的无水四氢呋喃(40cm3)溶液内逐滴加入苯基锂(5.0cm3；1.8M环己烷溶液，9.0mmol)。在2小时使所得溶液温热至室温，然后分配到乙酸乙酯(3×50cm3)和盐水(20cm3)之间。合并的有机部分随后用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。快速色谱层析(30g“Kieselgel 60”硅胶)，采用35％乙酸乙酯/甲烷洗脱，得到标题化合物(2.9g,6.8mmol,76％)Rf 0.8(乙酸乙酯),(C22H27N30O·0.5H2O：实测值C,75.45；H,6.4；N,9.8；计算值C,75.4；H,6.45；N,9.8％)；δH(300MHz；CDCl3)2.0(6H,m),2.9(2H,m),3.5(2H,s),3.7(1H,s),和7.3(15H,m)；m/z(LRMS)426(MH+).实施例23-(1-正丁基-1-苯基-1-羟甲基)-5-{4-(1-苄基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑
标题化合物用实施例1中所述的类似方法制备，其中用丁基锂(2.5M己烷溶液，1.1摩尔当量)代替苯基锂，得到标题化合物，(C25H31N3O2：实测值C,73.5；H,7.8；N,10.0；计算值C,74.0；H,7.7；N,10.4％)；δH(300MHz；CDCl3)0.8(3H,m),1.3(4H,m),2.1(8H,m),2.9(3H,m),3.2(1H,s),3.5(2H,m),7.3(8H,m),和7.5(2H,d)；m/z(LRMS)406(MH+).实施例33-{1-(2-噻吩基)-1-苯基-1-羟甲基}-5-{4-(1-苄基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑
-78℃及氮气氛下，向搅拌着的噻吩(0.3cm3,3.0mmol)的无水四氢呋喃(30cm3)溶液中滴加入正丁基锂(1.3cm3；2.5M己烷溶液，3.25mmol),并将所形成的溶液在-78℃下搅拌10分钟以产生2-噻吩基锂。然后一次性加入3-苯甲酰基-5-{4-(1-苄基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑(1.0g,2.9mmol)的无水四氢呋喃(10cm3)溶液，并将所得混合物在-78℃搅拌1小时。随后移去冷却浴，在1小时内温热烧瓶内容物至室温。尔后将反应混合物分配在乙酸乙酯(3×50cm3)和盐水(20cm3)之间。合并的有机部分然后用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。快速色谱层析(30g“Kieselgel 60”硅胶)，采用40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(0.83g,1.9mmol,66％)(C25H25N3O2S·0.25H2O：实测值C,68.6；H,5.9；N,9.5；计算值C,68.9；H,5.9；N,9.6％)；δH(300MHz；CDCl3)2.1(6H,m),2.9(3H,m),3.5(2H,s),3.95(1H,s),6.9(2H,m),7.3(9H,m),和7.5(2H,m)；m/z(LRMS)432(MH+).实施例4-9
采用实施例3中所述的类似方法,通过使3-苯甲酰基-5-{4-(1-苄基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑与适当的有机锂试剂反应,制备如下通式的下列表列实施例化合物。
实施例103-(1-环丁基-1-苯基-1-羟甲基)-5-{4-(1-苄基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑
向镁屑(5.7g,0.23mol)的无水乙醚(50cm3)悬浮液内滴加入环丁基溴(21.7cm3,0.23mol)，其滴加速度应保持回流。然后将所得混合物室温搅拌30分钟，随后在-10℃及氮气氛下滴加到搅拌的3-苯甲酰基-5-{4-(1-苄基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑(40.0g,0.115mol)的乙醚(400cm3)和四氢呋喃(100cm3)溶液内。尔后在2小时内使所得混合物温热至室温。接着冷却烧瓶内容物并小心加入饱和氯化铵水溶液(30cm3)。随后加入去离子水(500cm3)，并将混合物用乙酸乙酯(2×200cm3)提取。合并的有机部分然后用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。快速色谱层析(500g“Kieselgel 60”硅胶)，采用含40-70％乙酸乙酯的戊烷洗脱，得到标题化合物(31.5,0.78mol,68％)(分析C25H29N3O2·0.25H2O：实测值C,73.0；H,7.4；N,10.1.计算值C,73.5；H,7.3；N,10.3％)；δH(300MHz；CDCl3)1.9(12H,m),2.9(3H,m),3.2(1H,s),3.3(1H,m),3.5(2H,s),7.3(8H,m),和7.5(2H,d)；m/z(LRMS)403(MH+).
HPLC(“Chiralpak AD”柱，2.5×25cm)，洗脱剂为含20％异丙醇，0.06％三氟乙酸，0.03％二乙胺的己烷，洗脱速率为7cm3/分钟，随后得到(-)-3-(1-环丁基-1-苯基-1-羟甲基)-5-{4-(1-苄基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑，[α]D-48°,c0.1，二氯甲烷；和(+)-3-(1-环丁基-1-苯基-1-羟甲基)-5-{4-(1-苄基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑，[α]D+51°,c 0.1，二氯甲烷；)分析C25H29N3O2：实测值C,74.3；H,7.2；N,10.4.计算值C,74.4；H,7.2；N,10.4％)。实施例11-15
采用实施例10中所述的类似方法，通过3-苯甲酰基-5-{4-(1-苄基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑与适当的格利雅试剂反应，制备如下通式的下列表列实施例化合物。
实施例163-(1,1-二苯基-1-羟甲基)-5-[4-{1-(4-氟苯基甲基)哌啶基}]-1,2,4-噁二唑
| 实施例 | R1 | LRMS | 分析/δH(300MHz；CDCl3) |
| 11 | 环戊基 | 418(MH+) | 实测值C,74.9；H,7.7；N,10.0.C26H31N3O2计算值C,74.8；H,7.5；N,10.1％δH(300MHz；CDCl3)1.4(2H,m),1.6(6H,m),2.05(6H,m),2.9(4H,m),3.2(1H,s),3.5(2H,s),7.3(8H,m),和7.6(2H,d). |
| 12 | 环己基 | 432(MH+) | 实测值C,74.3；H,7.5；N,9.55.C27H33N3O2.1/4H2O计算值C,74.4；H,7.7；N,9.6％δH(300MHz；CDCl3)1.05(3H,m),1.15(3H,m),1.5(3H,m),1.7(2H,m),2.1(6H,m),2.9(3H,m),3.2(1H,s),3.5(2H,s),7.3(8H,m),和7.6(2H,d). |
| 13 | 2-萘基 | 475(MH+) | 实测值C,77.7；H,5.9；N,8.8.C31H24N3O2计算值C,78.3；H,6.2；N,8.8％δH(300MHz；CDCl3)2.0(6H,m),2.9(3H,m),3.5(2H,s),3.9(1H,s),7.3(8H,m),7.5(5H,m),和7.9(4H,m). |
| 14 | 五氟乙基 | 468(MH+) | 实测值C,59.1；H,4.7；N,9.0.C23H22N3O2F5计算值C,59.1；H,4.7；N,8.9％δH(300MHz；CDCl3)2.0(6H,m),2.9(3H,m),3.5(2H,s),4.4(1H,s),7.3(5H,m),7.4(3H,m),和7.9(2H,m). |
| 15 | 乙炔基 | 374(MH+) | 实测值C,73.2；H,6.5；N,10.9.C23H23N3O2.1/20H2O计算值C,73.3；H,6.2；N,11.1％δH(300MHz；CDCl3)2.0(6H,m),2.9(4H,m),3.5(2H,s),3.9(1H,b),7.3(8H,m),和7.8(2H,m). |
向搅拌着的3-(1,1-二苯基-1-羟甲基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑(0.20g,0.6mmol)和4-氟苯基甲基氯(0.075cm3,0.6mmol)的无水二甲基甲酰胺(1cm3)溶液内加入固体碳酸氢钠(0.20g)。所得混合物在氮气氛下室温搅拌24小时，然后分配在乙酸乙酯(3×20cm3)和饱和碳酸钠水溶液(20cm3)之间。合并的有机部分随后用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。快速色谱层析(40g“Kieselgel 60”硅胶)，用含30-50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(0.07g,0.16mmol,26％)(分析C27H26N3O2F：实测值C,72.6；H,5.95；N,9.4.计算值C,73.1；H,5.9；N,9.5％)；δH(300MHz；CDCl3)2.1(6H,m),2.9(3H,m),3.5(2H,s),3.75(1H,s),6.95(2H,d),和7.4(12H,m)；m/z(LRMS)444(MH+)。实施例17和18
采用实施例16中所述的类似方法,通过3-(1,1-二苯基-1-羟甲基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑与适当的烷基卤反应，制备如下通式的下列表列实施例化合物。
实施例193-(1-环丁基-1-苯基-1-羟甲基)-5-[4-{1-(4-甲氧基苄基)哌啶基}]-1,2,4-噁二唑
室温及氮气氛下，向3-(1-环丁基-1-苯基1-羟甲基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑(0.16g,0.5mmol)的无水四氢呋喃(15cm3)搅拌溶液内加入乙酸(0.04g,0.6mmol)。随后加入4-甲氧基苯甲醛(0.082g,0.6mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.212g,1.0mmol)，并将所得混合物在氮气氛下室温搅拌6小时。然后将烧瓶中的内容物分配到二氯甲烷(100cm3)和饱和碳酸氢钠水溶液之中。收集有机部分，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到棕色油。快速色谱层析(“Kieselgel 60”硅胶)，用含30-50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(0.125g,0.28mmol,56％)(分析C26H31N3O3·1/3H2O：实测值C,71.1；H,7.25；N,8.6.计算值C,71.7；H,7.2；N,9.6％)；δH(300MHz；CDCl3)1.6-2.2(12H,m),3.2(1H,s),3.3(1H,t),3.4(2H,s),3.8(3H,s),6.95(3H,m),7.3(4H,m),和7.5(2H,m)；m/z(LRMS)434(MH+)。实施例20和25
采用实施例19中所述的类似方法，通过3-(1-环丁基-1苯基-1-羟甲基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑与适当的醛反应，制备下示通式的下列表列实施例化合物。
实施例263-(1-环丁基-1-苯基-1-羟甲基)-5-[4-{1-(2-苯氧基乙基)哌啶基}]-1,2,4-噁二唑
室温及氮气氛下，向3-(1-环丁基-1-苯基-1-羟甲基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑(0.16g,0.5mmol)的无水四氢呋喃(15cm3)搅拌溶液内加入2-苯氧基溴乙烷(0.10g,0.5mmol)。随后加入乙基二异丙基胺(0.13g,1.0mmol)并在室温下搅拌所得溶液7天。然后将烧瓶中的内容物分配到乙酸乙酯(3×30cm3)和饱和碳酸氢钠水溶液(10cm3)之间。合并的有机提取液然后进行干燥和减压浓缩。快速色谱层析(“Kieselgel 60”硅胶)，用含3％甲醇的二氯甲烷洗脱，随后得到标题化合物(0.022g,0.05mmol,10％)δH(300MHz；CDCl3)1.6-2.2(10H,m),2.3(2H,t),2.8(2H,t),2.9(1H,m),3.0(2H,m),3.2(1H,s),3.3(1H,q),4.1(2H,t),6.9(3H,m),7.3(5H,m),和7.5(2H,m)；m/z(LRMS)434(MH+)。实施例273-(1-环丁基-1-苯基-1-羟甲基)-5-[4-{1-(α-甲基苄基)哌啶基}]-1,2,4-噁二唑
采用实施例26中所述的类似方法,通过3-(1-环丁基-1-苯基1-羟甲基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑与α-甲基苄基溴反应制备上述化合物。
元素分析：C26H31N3O2·1/3H2O：
实测值：C,73.8；H,7.4；N,9.6；
计算值：C,73.8；H,7.5；N,9.9％；
δH(300MHz)；CDCl3)1.3(3H,S),1.6-2.2(12H,m),2.8(2H,m),3.0(1H,m),3.2(1H,s),3.3(1H,t),3.5(1H,m),7.2(8H,m)和7.5(2H,m)；m/z(LRMS)419(MH+)。
Claims (26)
1．式(Ⅰ)化合物或其可药用盐；其中R1为C1-C6烷基，卤代-(C1-C6烷基)，C3-C7环烷基，C2-C6炔基，羟基-(C2-C6炔基)，(C1-C4烷氧基)-(C2-C6炔基)，芳基，芳基-(C1-C4烷基)，杂芳基或杂芳基-(C1-C4烷基)；
R2为H或C1-C4烷基；
R3为芳基，杂芳基，2,3-二氢苯并呋喃基或C4-C7环烷基；
X为O或S；
以及Y为直接连键，-CH2-,-(CH2)2-或-CH2O-。
2．权利要求1的化合物，其中芳基为苯基和萘基，它们二者都任选地被多至3个各自独立选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基的取代基取代。
3．权利要求2的化合物，其中芳基选自被1或2个各自独立选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基的取代基任选取代的苯基；以及萘基。
4．权利要求3的化合物，其中芳基为苯基，氟苯基，二氯苯基，羟基苯基，甲氧基苯基或萘基。
5．前述权利要求中任一项的化合物，其中杂芳基为噻吩基，吡啶基，噻唑基，苯并噻唑基，噻二唑基，吡唑基和嘧啶基，所有这些基团都任选地被1或2个各自独立选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基和卤素的取代基取代。
6．权利要求5的化合物，其中杂芳基为噻吩基，吡啶基，噻唑基或苯并噻唑基。
7．前述权利要求中任一项的化合物，其中R1为C1-C6烷基；五氟乙基；C4-C6环烷基；乙炔基；-C≡C-CH2OH；-C≡C-(CH2)4OH；任选被1或2个各自独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和羟基的取代基取代的苯基；萘基；或选自噻吩基，吡啶基，噻唑基和苯并噻唑基的杂芳基，所有这些杂芳基都可被卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或羟基任选取代。
8．前述权利要求中任一项的化合物，其中R2为H或CH3。
9．前述权利要求中任一项的化合物，其中R3为被1或2个各自独立选自卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和羟基的取代基任选取代的苯基；2,3-二氢苯并呋喃基；C4-C7环烷基或噻吩基。
10．前述权利要求中任一项的化合物，其中X为O。
11．前述权利要求中任一项的化合物，其中Y为直接连键，-CH2-或-CH2O-。
12．3-(1-环丁基-1-苯基-1-羟甲基)-5-[4-(1-苄基哌啶基)1-1,2,4-噁二唑；或(+)-3-(1-环丁基-1-苯基-1-羟甲基)-5-[4-(1-苄基哌啶基)]-1,2,4-噁二唑。
13．一种药物组合物，该组合物包括前述权利要求中任一项所述的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐以及可药用稀释剂或载体。
14．用作药物的权利要求1-12中任一项所述的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐。
15．权利要求1-12中任一项所述的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐在制备治疗早老性痴呆，与年龄有关的记忆障碍，过敏性肠道综合症，憩室病，尿失禁，食管弛缓不能和慢性阻塞性气管疾病的药物中的应用。
16．式(Ⅱ)化合物：
其中X,Y,R2和R3的定义同权利要求1。
17．制备权利要求1中所述的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐的方法，该方法包括使权利要求16中所述的式(Ⅱ)化合物与下式格利雅、有机锂或有机铈试剂在有机溶剂中反应：R1MgHal,R1Li或R1CeCl2其中Hal为Cl或Br，且R1的定义同权利要求1；
随后任选地将所得的式(Ⅰ)产物转化为可药用盐。
18．权利要求17的方法，其中使用式R1MgBr或R1Li试剂，其中的R1定义同权利要求17。
19．制备权利要求1中所述的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐的方法，该方法包括使式(Ⅲ)化合物或其碱式盐：
其中R1和X的定义同权利要求1，(a)与式(Ⅳ)化合物反应：
Q-CH(R2)-Y-R3 ---(Ⅳ)
其中Q为离去基团，且R2,R3和Y的定义同权利要求1；或者(b)在有还原剂存在下，在有机溶剂中与式(Ⅴ)醛或酮反应：
其中R2,R3和Y的定义同权利要求1，
随后任选地将所得的式(Ⅰ)产物转化为可药用盐。
20．权利要求19的方法，其中离去基团为甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，Cl或Br，且其中的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。
21．权利要求19或20的方法，其中当在(a)中使用化合物(Ⅲ)游离碱时，反应在有酸性接受体存在下进行。
22．根据权利要求21的方法，其中酸性接受体为碳酸氢钠或乙基二异丙基胺。
23．根据权利要求17-22中任一项的方法，其特征为制备权利要求2-12中任一项所述的化合物。
24．制备化合物3-(1-环丁基-1-苯基-1-羟甲基)-5-[4-(1-苄基哌啶基)]-1,2,4-噁二唑的方法，其特征在于使溴化环丁基镁与3-苯甲酰基-5-[4-(1-苄基哌啶基)]-1,2,4-噁二唑反应，随后如果需要的话，将所述化合物分离为其(+)和(-)对映体。
25．根据权利要求24的方法，其特征在于分离采用HPLC进行。
26．治疗患有早老性痴呆，与年龄有关的记忆障碍，过敏性肠道综合症，憩室病，尿失禁，食管弛缓不能和慢性阻塞性气管疾病的患者的方法，该方法包括对需要这种治疗的患者施用有效量的权利要求1-12中任一项所述的化合物或其可药用盐、或权利要求13中所述的药物组合物。
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