JP6033791B2

JP6033791B2 - 新規ｓ１ｐ受容体調整薬

Info

Publication number: JP6033791B2
Application number: JP2013550364A
Authority: JP
Inventors: 諭吉田; 智尚二宮
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 2011-12-23
Filing date: 2012-12-21
Publication date: 2016-11-30
Anticipated expiration: 2032-12-21
Also published as: CN104144927A; CA2859628A1; AU2012354695A1; EP2796459A1; WO2013094761A1; KR20140114340A; CA2859628C; CN104144927B; JPWO2013094761A1; US8895753B2; AU2012354695B2; EP2796459A4; KR101889131B1; US20130217663A1

Description

関連出願の参照

本特許出願は、２０１１年１２月２３日に提出された日本出願である特願２０１１−２８２４７６および２０１１年４月２６日に提出された仮出願ＵＳ６１／６３８６８９の利益を享受する。これらの先の出願および仮出願における全開示内容は、引用することにより本明細書の一部とされる。

本発明は、スフィンゴシン−１−リン酸（以下、S1Pという）受容体調整活性を有し、S1P1受容体に優れた選択性を示す新規チアゾール誘導体、およびその新規チアゾール誘導体を有効成分として含有してなる医薬組成物に関する。

関節リウマチや全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患や喘息、アトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患の原因は病態によって異なるが、結果として異常な免疫応答により、特定の組織あるいは全身性に症状が呈される免疫疾患である。従来、免疫システムの過剰反応の結果誘導される炎症反応を抑制するためにステロイド製剤や非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）などの抗炎症薬が用いられてきた。しかし、これらは対症療法にすぎず、効果が限定的でかつ副作用も少なくない。また、関節リウマチの治療薬として汎用されている疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）は免疫反応において特に中心的な役割を担うリンパ球細胞の分化増殖を抑制する事で有効性を発揮する一方で、非特異的に種々の細胞増殖を抑制することから骨髄抑制のような重篤な副作用を生じさせることが知られている。

近年、多発性硬化症の薬剤として承認されたFingolimod（別名FTY-720）はリンパ球を細胞死等により枯渇させること無く、その局在をコントロールする事により、免疫を調節する新しいメカニズムの薬剤として注目されている。しかし、Fingolimodは徐脈や不整脈など心循環器系を中心とした重篤な副作用が認められており、問題となっている（非特許文献１）。

S1P受容体は、細胞膜上に存在するGタンパク質共役型受容体で５つのサブタイプ受容体（S1P1、S1P2、S1P3、S1P4、S1P5、これらはまた、別名、内皮分化遺伝子EDG-1、EDG-5、EDG-3、EDG-6およびEDG-8とも呼ばれている。）が特定されている。生体内でリン酸化されたFingolimodはS1P1、S1P3、S1P4、S1P5受容体に結合し、アゴニストとして働くことが知られている。

リン酸化されたFingolimodは主にS1P1受容体を介して、受容体の細胞内への取り込みを促進することでリンパ球細胞を二次リンパ組織に隔離し、その結果優れた免疫抑制活性を発揮する（非特許文献２）。一方で、おそらくはS1P3受容体を介して徐脈等の副作用を誘発する事が、S1P1受容体選択的アゴニストを用いた動物実験やS1P3受容体選択的なアンタゴニストを用いたパッチクランプ法実験、更にはS1P3受容体をノックアウトした動物実験により示されている（非特許文献３、４）。すなわち、Fingolimodの免疫抑制作用に基づく有効性は主にS1P1受容体を調節して、免疫応答の中心的な役割を担うリンパ球細胞を、二次リンパ組織に隔離する事で発揮する。一方で徐脈や不整脈などの副作用は、S1P1受容体以外のS1P3受容体、S1P4受容体、S1P5受容体等に対するアゴニスト活性に起因している可能性が高いことから、S1P1受容体選択的な化合物の開発が望まれるようになってきている。

これまで、S1P1(EDG-1)受容体アゴニスト作用を有するオキサジアゾール誘導体（特許文献１、特許文献２、非特許文献５）、チアジアゾール誘導体、チアゾール誘導体（特許文献３）などが知られているが、いずれもS1P1受容体とS1P3受容体との選択性についての記載はあるが、その他S1P4受容体やS1P5受容体については測定方法の開示に留まり、選択性に関する報告はない。また、チアゾール環の２位にアルキル基を介して環状アミノ基に連結したフェニル基を有し、かつ５位にフェニル基を有する化合物の開示もない。

ＷＯ２００３／１０５７７１号公報ＷＯ２０１０／４３０００号公報ＷＯ２０１１／１３４２８０号公報

Science, 296, 346-349(2002) Journal of the American Society of Nephrology, 13(4), 1073-1083(2002) Journal of Biological Chemistry, 279(14), 13839-13848(2004) Molecular Pharmacology, 58, 449-454(2000) Journal of Medicinal Chemistry, 48, 6169-6173(2005)

本発明者らは、チアゾール環の２位にアルキル基を介して環状アミノ基に連結したフェニル基を有し、かつ５位にフェニル基を有することに化学構造上の特徴を有する新規な化合物を見出した。具体的には、式（Ｉ）：

（Ｉ）
［式中、Ａは、４〜７員環の環状アミンであり、
ｍは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｐは、１〜３の整数であり、
ｑは、０〜４の整数であり、
Ｒ^１は、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルＣ_１−３アルキルオキシ、ハロゲン原子、ハロゲノＣ_１−３アルキル、またはシアノであり（ここで、ｍが２以上の場合、Ｒ^１は、各々独立して、同一又は異なってもよい）、
Ｒ²は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^６、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、またはテトラゾリルであり（ここで、ｎが２以上の場合、Ｒ^２は、各々独立して、同一又は異なってもよい）、
Ｒ^３は、水素原子またはＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^４は、水素原子またはＣ_１−６アルキルであり、
あるいはＲ^３とＲ^４は一緒になってオキソ基を形成してもよく（ここで、ｐが２以上の場合、Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立して、同一又は異なってもよい）、
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン原子、ハロゲノＣ_１−３アルキル、シアノ、水酸基、アミノ基であり（ここで、ｑが２以上の場合、Ｒ^５は、各々独立して、同一又は異なってもよい）、
Ｒ^６は、Ｃ_１−１０アルキルであり、
Ｒ^７、Ｒ^８は各々独立して、水素原子またはＣ_１−１０アルキルを表す]
で表される化合物、または薬学上許容される塩である。本発明者らは、また、本願発明による化合物が、予想外にも、S1P1受容体に選択性を示すことを見出した。本発明者らは、さらに、本願発明による化合物が、従来課題となっていた心毒性のないS1P受容体調節薬として優れた性質を有する化合物であることを見出した。本発明は上記知見に基づくものである。

本発明は、新規な骨格を有し、S1P1受容体に選択的に作用することで、優れた免疫抑制活性を発揮し、副作用が少なく、かつ経口投与が可能な化合物またはその塩を提供することを目的とする。

本発明によれば以下の発明が提供される。
（１）下記式（Ｉ）で表される化合物または薬学上許容される塩：

（Ｉ）
［式中、Ａは、４〜７員環の環状アミンであり、
ｍは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｐは、１〜３の整数であり、
ｑは、０〜４の整数であり、
Ｒ^１は、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルＣ_１−３アルキルオキシ、ハロゲン原子、ハロゲノＣ_１−３アルキル、またはシアノであり（ここで、ｍが２以上の場合、Ｒ^１は、各々独立して、同一又は異なってもよい）、
Ｒ²は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^６、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、またはテトラゾリルであり（ここで、ｎが２以上の場合、Ｒ^２は、各々独立して、同一又は異なってもよい）、
Ｒ^３は、水素原子またはＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^４は、水素原子またはＣ_１−６アルキルであり、
あるいはＲ^３とＲ^４は一緒になってオキソ基を形成してもよく（ここで、ｐが２以上の場合、Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立して、同一又は異なってもよい）、
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン原子、ハロゲノＣ_１−３アルキル、シアノ、水酸基、アミノ基であり（ここで、ｑが２以上の場合、Ｒ^５は、各々独立して、同一又は異なってもよい）、
Ｒ^６は、Ｃ_１−１０アルキルであり、
Ｒ^７、Ｒ^８は各々独立して、水素原子またはＣ_１−１０アルキルを表す]。
（２）ｎが１であり、ｐが１である、（１）に記載の化合物または薬学上許容される塩。
（３）Ａが、４〜６員環の環状アミンであり、
ｍが、０〜２の整数であり、
ｎが、１であり、
ｐが、１であり、
ｑが、０〜１の整数であり、
Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン原子、ハロゲノＣ_１−３アルキル、またはシアノであり（ここで、ｍが２の場合、Ｒ^１は、各々独立して、同一又は異なってもよい）、
Ｒ²が、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^６、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、またはテトラゾリルであり、
Ｒ^３が、水素原子またはメチルであり、
Ｒ^４が、水素原子またはメチルであり、
Ｒ^５が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロゲノＣ_１−３アルキルであり、
Ｒ^６が、Ｃ_１−６アルキルであり、
Ｒ^７、Ｒ^８が、各々独立して、水素原子またはメチルを表す、（１）または（２）に記載の化合物または薬学上許容される塩
（４）Ｒ²が、ＣＯＯＨである、（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物または薬学上許容される塩。
（５）（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物または薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（６）Ｓ１Ｐ１受容体が介在する症状の予防および/または治療に用いるための、（５）に記載の医薬組成物。
（７）Ｓ１Ｐ１受容体が介在する症状が、移植に対する拒絶反応、自己免疫疾患、およびアレルギー疾患から選択される、（６）に記載の医薬組成物。
（８）Ｓ１Ｐ１受容体作動薬である、（５）に記載の医薬組成物。
（９）免疫抑制剤である、（５）に記載の医薬組成物。
（１０）（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物または薬学上許容される塩を有効成分として含有するＳ１Ｐ１受容体作動薬。
（１１）ヒトを含む哺乳類に予防上または治療上安全かつ有効な量の（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物または薬学上許容される塩を投与することを含んでなる、Ｓ１Ｐ１受容体が介在する症状を治療および／または予防する方法。
（１２）Ｓ１Ｐ１受容体が介在する症状が、移植に対する拒絶反応、自己免疫疾患、およびアレルギー疾患から選択される、（１１）に記載の方法。
（１３）Ｓ１Ｐ１受容体が介在する症状を治療および／または予防するための薬剤の製造のための（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物または薬学上許容される塩の使用。
（１４）Ｓ１Ｐ１受容体が介在する症状が、移植に対する拒絶反応、自己免疫疾患、およびアレルギー疾患から選択される、（１３）に記載の使用。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、S1P1受容体に優れた選択性を示すS1P受容体調整薬である。これにより、徐脈や心不全、その他の副作用が生じる可能性が低い、S1P1受容体が介在する症状、特に、移植に対する拒絶反応、自己免疫疾患、またはアレルギー疾患などの予防・治療薬を提供できる点で有利である。本発明の式（Ｉ）の化合物は、または、経口安定性が高い点で有利である。

発明の具体的説明

定義
本明細書において、「Ｃ_1-10アルキル」とは、炭素数１から１０のアルキル基を表し、鎖状、分岐、環状でもよく、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルなどを表す。
好ましくは、Ｃ_１−８アルキルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。

「Ｃ_1-10アルコキシ」とは、炭素数１から１０のアルコキシ基を表し、鎖状、分岐、環状でもよく、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、ｎ−ノニルオキシ、ｎ−デシルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ、シクロノニルオキシ、シクロデシルオキシなどを表す。
好ましくは、Ｃ_１−８アルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシなどが挙げられる。

「フェニルＣ_１−３アルキルオキシ」とは、フェニル基を置換基として有するＣ_１−３アルキルオキシを表す。
例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基などが挙げられる。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表す。

「ハロゲノＣ_１−３アルキル」とは、ハロゲン原子を置換基として有するＣ_１−３アルキルを表す。ハロゲンの数は１個であっても、２個以上であってもよく、２個以上の場合は、各ハロゲン原子が同じ種類であっても異なってもよい。
例えば、クロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基などが挙げられる。

「４員環から７員環の環状アミン」とは、４〜７員環の飽和環状アミンを表し、４員環の環状アミンとしてはアゼチジン、５員環の環状アミンとしてはピロリジン、６員環の環状アミンとしてはピペリジン、７員環の環状アミンとしてはアゼパン等が挙げられる。

「薬学上許容される塩」とは、本発明の化合物と酸または塩基とを反応させることにより形成される塩をいう。
例えば、塩としては、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩などの低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのアリールスルホン酸塩；酢酸塩、りんご酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩などの有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩などの金属塩；アンモニウム塩などの無機塩；ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノメタン塩などの有機アミン塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などのアミノ酸塩などが挙げられる。
好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などが挙げられる。

式（Ｉ）の化合物
式（Ｉ）において、Ｒ^１は、同一又は異なって、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルＣ_１−３アルキルオキシ、ハロゲン原子、ハロゲノＣ_１−３アルキル、またはシアノである。好ましくは、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルキル、フェニル、フェノキシ、フェニルＣ_１−３アルキルオキシ、ハロゲン原子、ハロゲノＣ_１−３アルキル、またはシアノである。より好ましくは、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルキル、フェノキシ、フェニルＣ_１−３アルキルオキシ、ハロゲン原子、ハロゲノＣ_１−３アルキル、またはシアノである。さらに好ましくは、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン原子、ハロゲノＣ_１−３アルキル、またはシアノである。さらにより好ましくは、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、シアノ、フッ化Ｃ_１−３アルキル、フッ素原子、または塩素原子である。特に好ましくは、イソプロピルオキシまたは塩素原子である。

式（Ｉ）において、Ｒ^２は、同一又は異なって、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^６、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、またはテトラゾリルである。好ましくは、ＣＯＯＨまたはテトラゾリルであり、さらに好ましくは、ＣＯＯＨである。

式（Ｉ）において、Ｒ^３は、水素原子、Ｃ_１−６アルキルであり、好ましくは、水素原子またはＣ_１−３アルキルである。さらに好ましくはメチルまたは水素原子である。

式（Ｉ）において、Ｒ^４は、水素原子、Ｃ_１−６アルキルであり、好ましくは、水素原子またはＣ_１−３アルキルである。さらに好ましくはメチルまたは水素原子である。

式（Ｉ）において、Ｒ^５は、同一又は異なって、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン原子、ハロゲノＣ_１−３アルキル、シアノ、水酸基、アミノ基である。好ましくは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン原子、ハロゲノＣ_１−３アルキルである。より好ましくは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、ハロゲン原子、ハロゲノＣ_１−３アルキルである。さらに好ましくは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、フッ素原子、塩素原子、フッ化Ｃ_１−３アルキルである。最も好ましくはＣ_１−３アルキル、フッ素原子である。

式（Ｉ）において、Ｒ^６はＣ_１−１０アルキルである。好ましくはＣ_１−６アルキルであり、さらに好ましくはＣ_１−４アルキルであり、より好ましくは、メチルである。

式（Ｉ）において、Ｒ^７、Ｒ^８は各々独立して、水素原子またはＣ_１−１０アルキルである。好ましくは、水素原子またはＣ_１−６アルキルであり、さらに好ましくは水素原子またはＣ_１−４アルキルであり、より好ましくは、水素原子またはメチルである。

Ａは、４員環から７員環の環状アミンであり、好ましくは、4員環から６員環の環状アミンであり、さらに好ましくは、４員環環状アミンである。

式（Ｉ）において、ｍは、０〜５の整数であり、好ましくは、０〜３であり、さらに好ましくは、０〜２である。

式（Ｉ）において、ｎは、１〜３の整数であり、好ましくは、１〜２であり、さらに好ましくは、１である。

式（Ｉ）において、ｐは、１〜３の整数であり、好ましくは、１〜２であり、さらに好ましくは、１である。

式（Ｉ）において、ｑは、０〜４の整数であり、好ましくは、０〜２であり、さらに好ましくは、０〜１である。

式（Ｉ）における各置換基の好ましい組み合わせは、Ｒ^１は、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_{１−１０}アルキル、フェニル、フェノキシ、ハロゲン原子、シアノ、ハロゲノＣ_１−３アルキルであり、Ｒ^２は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^６、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、またはテトラゾリルであり、Ｒ^３は、水素原子またはＣ_１−６アルキルであり、Ｒ^４は、水素原子またはＣ_１−６アルキルであり、Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン原子、ハロゲノＣ_１−３アルキル、シアノ、水酸基、アミノ基であり、Ｒ^６はＣ_１−１０アルキル、Ｒ^７、Ｒ^８は各々独立して、水素原子またはＣ_１−１０アルキルであり、Ａは、４員環から７員環の環状アミンであり、ｍは、１から５であり、ｎは、１から３であり、ｐは、１から３であり、ｑは、０から４である。

式（Ｉ）における各置換基のさらに好ましい組み合わせは、Ｒ^１は、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルキル、フェニル、フェノキシ、ハロゲン原子、シアノ、ハロゲノＣ_１−３アルキルであり、Ｒ^２は、ＣＯＯＨ、テトラゾリルであり、Ｒ^３は、水素原子、Ｃ_１−３アルキルであり、Ｒ^４、水素原子、Ｃ_１−３アルキルであり、Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン原子、ハロゲノＣ_１−３アルキルであり、Ｒ^６はＣ_１−６アルキル、Ｒ^７、Ｒ^８は各々独立して、水素原子またはＣ_１−６アルキルであり、Ａは、４員環から６員環の環状アミンであり、ｍは、１から３であり、ｎは、１から３であり、ｐは、１から２であり、ｑは、０から２である。

より好ましい組み合わせは、Ｒ^１は、Ｃ_２−８アルコキシ、Ｃ_２−８アルキル、シアノ、フッ化Ｃ_１−３アルキル、ハロゲン原子であり、Ｒ^２は、ＣＯＯＨ、テトラゾリルであり、Ｒ^３は、水素原子またはＣ_１−３アルキルであり、Ｒ^４は、水素原子またはＣ_１−３アルキルであり、Ｒ^５は、Ｃ_１−３アルキル、フッ素原子、またはフッ化Ｃ_１−３アルキルであり、Ａは、４員環から６員環の環状アミンであり、ｍは、１から３であり、ｎは、１から３であり、ｐは、１から２であり、ｑは、０から２である。

最も好ましい組み合わせは、Ｒ^１は、イソプロピルオキシおよび塩素原子であり、Ｒ^２はＣＯＯＨであり、Ｒ^３は、メチルおよび水素原子であり、Ｒ^４は、メチルおよび水素原子であり、Ｒ^５は、Ｃ_１−３アルキル、フッ素原子であり、Ａは４員環環状アミンであり、ｍは、１から２であり、ｎは、１であり、ｐは１であり、ｑは、０から１である。

本発明の好ましい態様としては、Ｒ^１は、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルＣ_１−３アルキルオキシ、ハロゲン原子、ハロゲノＣ_１−３アルキル、またはシアノであり（ここで、ｍが２以上の場合、Ｒ^１は、各々独立して、同一又は異なってもよい）、Ｒ^２は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^６、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、またはテトラゾリルであり（ここで、ｎが２以上の場合、Ｒ^２は、各々独立して、同一又は異なってもよい）、Ｒ^３は、水素原子またはＣ_１−６アルキルであり、Ｒ^４は、水素原子またはＣ_１−６アルキルであり、Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン原子、ハロゲノＣ_１−３アルキルであり、Ｒ^６はＣ_１−１０アルキル、Ｒ^７、Ｒ^８は各々独立して、水素原子またはＣ_１−１０アルキルであり、Ａは、４〜７員環の環状アミンであり、ｍは、０〜５であり、ｎは、１〜３であり、ｐは、１〜３であり、ｑは、０〜４である式（Ｉ）の化合物である。

本発明のより好ましい態様としては、Ｒ^１は、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルＣ_１−３アルキルオキシ、ハロゲン原子、ハロゲノＣ_１−３アルキル、またはシアノであり（ここで、ｍが２の場合、Ｒ^１は、各々独立して、同一又は異なってもよい）、Ｒ^２は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^６、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、またはテトラゾリルであり、Ｒ^３は、水素原子またはＣ_１−６アルキルであり、Ｒ^４は、水素原子またはＣ_１−６アルキルであり、Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン原子、ハロゲノＣ_１−３アルキルであり、Ｒ^６はＣ_１−１０アルキル、Ｒ^７、Ｒ^８は各々独立して、水素原子またはＣ_１−１０アルキルであり、Ａは、４〜７員環の環状アミンであり、ｍは、０〜２であり、ｎは、１であり、ｐは、１であり、ｑは、０〜１である式（Ｉ）の化合物である。

本発明のさらに好ましい態様としては、Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン原子、ハロゲノＣ_１−３アルキル、またはシアノであり（ここで、ｍが２の場合、Ｒ^１は、各々独立して、同一又は異なってもよい）、Ｒ^２は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^６、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、またはテトラゾリルであり、Ｒ^３は、水素原子またはＣ_１−３アルキルであり、Ｒ^４は、水素原子またはＣ_１−３アルキルであり、Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン原子、ハロゲノＣ_１−３アルキルであり、Ｒ^６はＣ_１−６アルキル、Ｒ^７、Ｒ^８は各々独立して、水素原子またはＣ_１−４アルキルであり、Ａは、４〜７員環の環状アミンであり、ｍは、０〜２であり、ｎは、１であり、ｐは、１であり、ｑは、０〜１である式（Ｉ）の化合物である。

本発明のさらにより好ましい態様としては、Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン原子、ハロゲノＣ_１−３アルキル、またはシアノであり（ここで、ｍが２の場合、Ｒ^１は、各々独立して、同一又は異なってもよい）、Ｒ^２は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^６、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、またはテトラゾリルであり、Ｒ^３は、水素原子またはメチルであり、Ｒ^４は、水素原子またはメチルであり、Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン原子、ハロゲノＣ_１−３アルキルであり、Ｒ^６はＣ_１−６アルキル、Ｒ^７、Ｒ^８は各々独立して、水素原子またはメチルであり、Ａは、４〜６員環の環状アミンであり、ｍは、０〜２であり、ｎは、１であり、ｐは、１であり、ｑは、０〜１である式（Ｉ）の化合物である。

本発明の特に好ましい態様としては、Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フッ素原子、塩素原子、フッ化Ｃ_１−３アルキル、またはシアノであり（ここで、ｍが２の場合、Ｒ^１は、各々独立して、同一又は異なってもよい）、Ｒ^２は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^６、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、またはテトラゾリルであり、Ｒ^３は、水素原子またはメチルであり、Ｒ^４は、水素原子またはメチルであり、Ｒ^５は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、フッ素原子、塩素原子、またはフッ化Ｃ_１−３アルキルであり、Ｒ^６はＣ_１−６アルキル、Ｒ^７、Ｒ^８は各々独立して、水素原子またはメチルであり、Ａは、４〜６員環の環状アミンであり、ｍは、０〜２であり、ｎは、１であり、ｐは、１であり、ｑは、０〜１である式（Ｉ）の化合物である。

本発明の最も好ましい態様としては、Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、フッ素原子、塩素原子、フッ化Ｃ_１−３アルキル、またはシアノであり（ここで、ｍが２の場合、Ｒ^１は、各々独立して、同一又は異なってもよい）、Ｒ^２は、ＣＯＯＨであり、Ｒ^３は、水素原子またはメチルであり、Ｒ^４は、水素原子またはメチルであり、Ｒ^５は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、フッ素原子、塩素原子、またはフッ化Ｃ_１−３アルキルであり、Ａは、４員環の環状アミンであり、ｍは、１〜２であり、ｎは、１であり、ｐは、１であり、ｑは、０〜１である式（Ｉ）の化合物である。

式（Ｉ）の化合物の具体的な化合物群としては以下のものが挙げられる：
１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル
１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
２−（４−（（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール
１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−（４−（５−フェニルチアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（３−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）フェニル）エチル）アゼチジン−３−カルボン酸
（Ｓ）−１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボン酸
１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（３−クロロ−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（３−ブチル−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（３−シクロプロピル−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（３−エチル−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（４−シクロプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（３−フルオロ−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−３−メトキシベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（２−ブチル−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（２−エチル−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチルベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（２−フルオロ−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（２−クロロ−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（２−シクロプロピル−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−メチルベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−メトキシベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキサミド
１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）Ｎ−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド
１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−カルボキサミド
１−（４−（５−（４−エトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（４−tert−ブチルフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（４−シクロペンチルフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（４−ヘキシルフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（４−シクロヘキシルフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチルベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（４−プロポキシフェニル）チアゾール−２−イルベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（４−ブトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（４−ペンチロキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（４−（シクロペンチロキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（４−ヘキシロキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（４−（シクロヘキシロキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（４−ベンジロキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（４−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（４−イソプロピルフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（４−ブチルフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（４−イソブチルフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（４−ペンチルフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（４−シクロブトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（３−シアノ−４−イソブチルフェニル）チアゾール−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（３−クロロ−４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−３−メトキシベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−メチルベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（２−クロロ−４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−メトキシベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸塩酸塩
１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸硫酸塩
１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メタンスルホン酸塩
１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸酢酸塩
１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム塩。

式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、その分子内に不斉炭素原子を有する場合があるので、光学異性体が存在する。これらの異性体、およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、すなわち式（Ｉ）で表されている。従って、式（Ｉ）で表される本発明の化合物は光学異性体および光学異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。

また、式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、塩形やｐＨなどの条件によってその互変異性体の形態をとることがあるが、本発明はそれら及びそれらとの任意の割合の混合物を包含する。

式（Ｉ）で表される本発明の化合物はそのプロドラッグの形で用いられてもよい。プロドラッグは生体において加水分解可能であり、胃もしくは腸の粘膜からの良好な吸収、胃酸分解に対する耐性および他の要素から経口投与に好ましい。

式（Ｉ）の化合物の製造方法
本発明の化合物は、例えば以下に示す方法またはこれらに準ずる方法により製造することができる。

以下において、必要に応じて置換基を「保護」してもよい。その「保護基」は、Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene et al., Wiley, New York (1999)) 等を参照することができ、当業者においては周知である。また、脱保護についても本著書等を参照することができる。

式（Ｉ）の化合物は、以下に示す（Ａ〜Ｄ）の方法、あるいはこれらに準ずる方法により製造することができ、必要に応じて保護基の脱着工程を介することができる。例えば所望の置換基が使用する反応条件と不適合である場合、その置換基を最初に保護基の形で導入し、反応終了後に脱保護することができる。

［式中、Ｘはハロゲン原子または脱離基であり、Ｍはホウ素、ケイ素、金属原子を含む官能基であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は一般式（１）と同じものを表す］

脱離基としては、特に限定されないが、好ましくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基である。

Ｍは、ホウ素、ケイ素、金属原子等が挙げられる。
金属原子としては、スズ原子、マグネシウム原子、亜鉛原子、銅原子などが挙げられ、好ましくは、スズ原子、亜鉛原子などである。

ＸおよびＭは、上記の各種反応において好適なものを選択することができる。

下記製造法Ａにおいて、製造法１で示した化合物（１）と化合物（３）を縮合させ、化合物（５）を製造する方法について説明する。

［式中Ｘ、およびＲ^３、Ｒ^５は前記と同じものを表す。］
例えば、化合物（１）のＭがボロン酸またはそのエステルであり、化合物（３）のＸが臭素原子またはヨウ素原子である場合は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等と炭酸ナトリウム等の塩基を作用させることにより本縮合反応を行うことが出来る。反応溶媒としては、特に限定されないが、トルエン等の非極性溶媒−水の混合溶媒系、トルエン等の非極性溶媒−エタノール等のアルコール系溶媒−水の混合溶媒系、または１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒−水の混合溶媒系が好ましい。反応温度は０℃〜２００℃とすることができるが、室温〜１２０℃が好ましい。反応時間は通常０．５時間〜７２時間とすることができる。

化合物（１）のＭがボロン酸またはそのエステル以外である場合の縮合反応は、例えばNegishiらによる方法（Org. Synth., 66, 67, (1987)）を参照することができる。

化合物（１）は市販の化合物を使用するか、もしくは、対応するハロゲン化合物のハロゲン−金属交換反応にて製造することができる。

化合物（５）は、化合物（２）と化合物（４）を縮合させ、下記製造法Ａ別法により製造することもできる。

［式中Ｘ、およびＲ^３、Ｒ^５は前記と同じものを表す。］
例えば、化合物（４）のＭがトリブチルスタニル基に代表されるトリアルキルスタニル基であり、化合物（２）のＸが臭素原子またはヨウ素原子である場合は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド等を作用させることにより本縮合反応を行うことが出来る。反応溶媒としては、特に限定されないが、トルエン等の非極性溶媒−水の混合溶媒系、トルエン等の非極性溶媒−エタノール等のアルコール系溶媒−水の混合溶媒系、または１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒−水の混合溶媒系が好ましい。反応温度は０℃〜２００℃とすることができるが、室温〜１２０℃が好ましい。反応時間は通常０．５時間〜７２時間とすることができる。

化合物（２）のＭがトリアルキルスタニル基以外である場合の縮合反応は、例えば、Negishiらによる方法（Org. Synth., 66, 67, (1987)）を参照することができる。

化合物（２）は市販の化合物を使用するか、もしくは、芳香族化合物のハロゲン化反応に用いられる一般的な試剤を使用して、製造することも出来る。

下記製造法Ｂにおいて、製造法１で示した化合物（５）のハロゲン化反応により、化合物（６）を製造する方法について説明する。

［式中Ｘ、およびＲ^３、Ｒ^５は前記と同じものを表す。］
例えば、化合物（６）のＸが、臭素原子である場合は、芳香族化合物の臭素化反応に用いられる一般的な臭素化剤を使用して、化合物（５）の位置選択的な臭素化反応を行うことが出来る。一般的な臭素化剤としては、例えばＮ-ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、臭素（Ｂｒ_２）、臭化銅（ＩＩ）が挙げられ、ＮＢＳまたはＢｒ_２が望ましい。反応溶媒としては、例えば、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸等のプロトン性極性溶媒が挙げられ、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは酢酸が好ましい。反応温度は−５０℃〜溶媒の沸点とすることができるが、０℃〜５０℃が好ましい。反応時間は、通常１〜７２時間とすることができる。

化合物（６）のＸが臭素原子以外である場合の反応は、公知のハロゲン化剤を使用して適宜実施することができる。

製造法Ｃにおいて、製造法１で示した化合物（６）と化合物（７）を縮合させ、化合物（８）を製造する方法について説明する。

［式中Ｘ、Ｍ、およびＲ^１、Ｒ^３、Ｒ^５は前記と同じものを表す。］
例えば、化合物（６）のＸが、臭素原子またはヨウ素原子であり、化合物（７）のＭがボロン酸またはそのエステルである場合は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等と炭酸ナトリウム等の塩基を作用させることにより縮合を行うことが出来る。反応溶媒としては、特に限定されないが、トルエン等の非極性溶媒−水の混合溶媒系、トルエン等の非極性溶媒−エタノール等のアルコール系溶媒−水の混合溶媒系、または１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒−水の混合溶媒系が好ましい。反応温度は０℃〜２００℃とすることができるが、室温〜１２０℃が好ましい。反応時間は通常０．５時間〜７２時間とすることができる。ｍ＝０の場合も製造法Ｃに沿って製造することができる。

化合物（７）のＭがボロン酸またはそのエステル以外である場合の縮合反応は、例えばNegishiらによる方法（Org. Synth., 66, 67, (1987)）を参照することができる。

製造法Ｄにおいて、製造法１で示した化合物（８）と化合物（９）を反応させ、化合物（１０）を製造する方法について説明する。

［式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５は前記と同じものを表す。］
化合物（１０）において、Ｒ^４が水素原子である場合、化合物（８）と化合物（９）の反応は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ酸ナトリウム、ボラン錯体等の金属水素化物、または接触水素化反応により行うことが出来る。反応溶媒としては特に限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素溶媒、メタノール、酢酸、水等のプロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒系が好ましい。反応温度は−２０℃〜溶媒の沸点とすることができるが、０℃〜室温が好ましい。反応時間は通常１時間〜７２時間とすることができる。
化合物（１０）において、Ｒ^４がC_１−６アルキルである場合、化合物（８）と化合物（９）の反応は、臭化メチルマグネシウムに代表されるGrignard試薬、メチルリチウムに代表される有機リチウム試薬、アリルシラン、または金属アセチリドにより行うことが出来る。反応溶媒としては特に限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。反応温度は−７８℃〜溶媒の沸点とすることができるが、−２０℃〜室温が好ましい。反応時間は通常１時間〜７２時間とすることができる。

医薬用途および医薬組成物
後述の実施例において示されるように、式（Ｉ）の化合物は、Ｓ１Ｐ受容体（特にＳ１Ｐ１受容体）に対してアゴニスト作用を有することから、Ｓ１Ｐ１受容体が介在する症状の治療および／または予防に用いることができる。特に、免疫を抑制するため、あるいは、移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患などを治療および／または予防するために用いることができる。

移植に対する拒絶反応とは、肝臓、腎臓、心臓、肺、小腸、皮膚、角膜、骨、胎児組織、骨髄細胞、造血幹細胞、末梢血幹細胞、臍帯血幹細胞、膵島細胞、肝細胞、神経細胞、腸管上皮細胞などの移植片を移植後、３ヶ月以内に起こる急性拒絶反応およびそれ以降に起こる慢性拒絶反応、ならびに移植片対宿主病をいう。

自己免疫性疾患としては、例えば、膠原病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、ネフローゼ症候群、ループス腎炎、シェーグレン症候群、強皮症、多発性筋炎、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、混合型結合組織病、原発性粘液水腫、アジソン病、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性糖尿病、ブドウ膜炎、抗受容体病、重症筋無力症、甲状腺中毒症、甲状腺炎、橋本病などが挙げられる。

アレルギー性疾患としては、例えば、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー性鼻炎、結膜炎などが挙げられる。

本願明細書において「予防」とは、疾患や症状を発症していない対象者において、発症のリスクを低減させること、あるいは一度緩解した対象者において再発のリスクを低減させることを意味する。

本願明細書において「治療」とは、既に疾患や症状を発症している対象者の治療を意味し、疾患や症状を改善ないし緩和させることも含む。

目的の治療および／または予防において、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩を使用するために、それらを標準的な薬務に従って医薬組成物へと処方することができる。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩と、場合によって、薬学上許容される担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。

本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト、ウマ、ウシ、ブタなど、好ましくはヒト）に投与される場合には、全身的または局所的に、経口または非経口、好ましくは経口で投与される。

本発明の医薬組成物は、投与方法に応じて適切な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって調製できる。

経口用の医薬組成物の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などが挙げられる。かかる形態の医薬組成物の調製は、添加剤として通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤などを必要に応じて適宜選択し、常法に従って製造される。

非経口用の医薬組成物の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤などが挙げられる。かかる形態の医薬組成物の調製は、添加剤として通常用いられる安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤などを必要に応じて適宜選択し、常法に従って製造される。

本発明の化合物の投与量は、症状、年齢、体重、組み合わせて投与される薬剤などにより異なるが、経口投与の場合には、1日1〜数回、成人一人一回当たり、0.00002〜20 mg/kg、好ましくは0.005〜10 mg/kgであり、非経口投与の場合には、１日１〜数回、成人一人一回当たり、0.00001〜10 mg/kg、好ましくは0.0025〜5 mg/kgである。

式（Ｉ）の化合物は、Ｓ１Ｐ１受容体に特異的なアゴニスト作用を有することから、Ｓ１Ｐ１受容体作動薬として用いることができる。

式（Ｉ）の化合物は、Ｓ１Ｐ１受容体に特異的なアゴニスト作用を有することから、免疫抑制剤として用いることができる。

本発明によれば、ヒトを含む哺乳類に予防上または治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる、Ｓ１Ｐ１受容体が介在する症状を治療および／または予防する方法が提供される。

本発明によれば、Ｓ１Ｐ１受容体が介在する症状を治療および／または予防するための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の使用が提供される。

本発明によれば、ヒトを含む哺乳類に予防上または治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる、移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、またはアレルギー性疾患を治療および／または予防する方法が提供される。

本発明によれば、移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、またはアレルギー性疾患を治療および／または予防するための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の使用が提供される。

本発明によれば、以下の発明も提供される
（１）下記式（Ｉ）で表される化合物、または薬学上許容される塩。

（Ｉ）
［式中、Ａは、4員環から7員環の環状アミンであり、
ｍは、1から5の整数であり、
ｎは、1から3の整数であり、
ｐは、1から3の整数であり、
ｑは、0から4の整数であり、
Ｒ¹は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ハロゲン原子、ハロゲノＣ1-3アルキル、またはシアノであり（ここでｍが２以上の場合、Ｒ^１は各々独立して同一又は異なってもよい）、
Ｒ²は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^６、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、またはテトラゾリルであり（ここでｎが２以上の場合、Ｒ^２は各々独立して同一又は異なってもよい）、
Ｒ^３は、水素原子またはＣ1-6アルキルであり、
Ｒ^４は、水素原子またはＣ1-6アルキルであり、
あるいはＲ^３とＲ^４は一緒になってオキソ基を形成してもよく（ここでｐが２以上の場合、Ｒ^３及びＲ^４は各々独立して同一又は異なってもよい）、
Ｒ^５は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲノＣ1-3アルキル、シアノ、水酸基、アミノ基であり（ここでｑが２以上の場合、Ｒ^５は各々独立して同一又は異なってもよい）、
Ｒ^６はＣ1-10アルキルであり
Ｒ^７、Ｒ^８は各々独立して、水素原子またはＣ1-10アルキルを表す]、
（２）ｎが1、ｐが1である、（１）に記載の化合物、または薬学上許容される塩。
（３）Ｒ²がＣＯＯＨである、（１）または（２）に記載の化合物、または薬学上許容される塩。
（４）（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物または薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（５）自己免疫疾患またはアレルギー疾患を予防および/または治療するために用いられる（４）に記載の医薬組成物。

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらのみに何ら限定されるものではない。

実施例中の「ＭＳ」の記号は、「質量分析」を意味する。「ＭＳ」はＷａｔｅｒｓＬＣ−ＭＳ（ＺＱｏｒＴＱＤ）にて測定を行った。
実施例中の「ＮＭＲ」の記号は、「核磁気共鳴」を意味する。「ＮＭＲ」はＪＥＯＬＪＮＭ−ＬＡ４００にて測定を行った。
カラムクロマトグラフィーに用いたシリカゲルは、Ｍｅｒｃｋ社製Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０（ｐａｒｔｉｃｌｅｓｉｚｅ：０．０６０〜０．２００ｍｍまたは０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を用いた。
また、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）のプレートはＭｅｒｃｋ社製Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０Ｆ_２５４を使用した。

本明細書中において、以下の略語を使用した。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン

実施例１：１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル
（１）４−（チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド
２−ブロモチアゾール(0.538 ml, 6.06 mmol)、４−ホルミルフェニルボロン酸 (1.0 g, 6.67 mmol)、Na₂CO₃(1.61 g)をトルエン(25 ml)、エタノール(5 ml)、H₂O(5 ml)の混合液に懸濁し、アルゴン雰囲気下室温にて15分間攪拌した。真空ラインを用いて反応容器内を減圧にした後、Arガスを導入する操作を二度繰り返して脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム (0.701 g, 0.606 mmol)を投入し、加熱還流下15時間攪拌した。反応の終点をTLC(EtOAc:n-Hexane = 1:4)にて確認し、室温まで放冷した後、H₂O(50 ml)、EtOAc(50 ml)を加え、１５分間攪拌した。黒色の不溶物をセライトで濾去し濾液を分液した。有機層を飽和食塩水(50 ml)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc:Hexane=1:3）にて精製し、標記化合物(985 mg)を乳白色の固体として得た。
（２）４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド
実施例１（１）で得られた化合物 (940 mg, 4.97 mmol)をDMF(25 mlに溶解し、NBS (1.06 g, 5.96 mmol)を加えた。室温にて16時間攪拌した後、反応の進行をTLC(EtOAc:Hexane=1:3)で確認し、NBS(265 mg)を追加で加えた。室温で20時間反応させた後、NBS(265 mg)を更に加え、室温にて1時間攪拌した。反応液を8％ NaHCO₃水溶液(50 ml)にあけ、室温にて15分、続いて氷冷にて15分間攪拌した。析出物をキリヤマフィルターで濾取し、蒸留水で洗浄した後、減圧下40℃にて3時間乾燥することにより、標記化合物(981 mg)を灰白色固体として得た。
（３）４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド
実施例１（２）で得られた化合物 (950 mg, 3.543 mmol)、４−イソプロポキシフェニルボロン酸 (585 mg, 3.897 mmol)、Na₂CO₃(530 mg, 5.000 mmol)を、１，４−ジオキサン(15 ml)、H₂O (5 ml)に懸濁し、アルゴン雰囲気下室温にて15分間攪拌した。真空ラインを用いて反応容器内を減圧にした後、Arガスを導入する操作を二度繰り返して脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(409 mg, 0.354 mmol)を投入し、外温87℃にて5時間攪拌した。
反応の終点をTLC(EtOAc:n-Hexane = 1:3)にて確認した後、室温まで放冷し、反応液をH₂O(40 ml)とCHCl₃(40 ml)の混液に投入して１０分間攪拌した。有機層を飽和食塩水(50 ml)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc:CHCl₃=1:100）にて精製し、標記化合物(928 mg)を鮮黄色の固体として得た。
（４）１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル
3-アゼチジンカルボン酸メチルエステル（506 mg, 3.34 mmol）をメタノール(5 ml)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン (710 ml, 4.17 mmol)を加えて15分間攪拌した。別途、実施例１（３）で得られた化合物 (900 mg, 2.783 mmol)をクロロホルム(10 ml)−メタノール(5 ml)−酢酸1 ml)の混液に溶解し、これを先のアゼチジンカルボン酸メチルエステル／メタノール溶液へ添加した。室温にて1時間攪拌した後溶液を氷冷し、ボラン２−ピコリンコンプレックス (357 mg, 3.349 mmol)を加えそのまま1時間攪拌した後、室温にて更に15時間攪拌した。TLC(MeOH:CHCl₃=1:20)にて反応の終点を確認した後、反応液に5N-HCl (10 ml)を加え20分間攪拌した。反応液をクロロホルム(100 ml)と飽和重曹水(40 ml)の混液に徐々に添加した後^、有機層と水層を分液操作により分離した。有機層（懸濁）に少量（約20 ml）のメタノールを加えると懸濁が解消し、水層部と有機層部が再度分離したため、分液操作により有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去して標記化合物の粗精製物を得た。カラムクロマトグラフィー (MeOH：CHCl₃＝1:40)にて精製し、標記化合物（900 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 423 (M+H)⁺

実施例２：１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１（４）で得られた化合物 (890 mg, 2.106 mmol)をTHF (30 ml)に溶解し、室温にて1N-NaOH (15 ml)を加えて4時間攪拌した。原料の消失をTLC((MeOH:CHCl₃=1:20)にて確認した後、1N-HCl (16 ml)を加えてpH=4付近とした。減圧下THFを留去すると淡黄色の固体が析出したため、氷冷にて20分静かに攪拌し、次いでキリヤマ漏斗を用いて少量の水で洗浄しながらこれを濾取した。減圧下40℃にて3時間乾燥し、標記化合物(773 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 409 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆)δ: 1.28 (6H, d, J=6.0 Hz), 3.22-3.30 (1H, m), 3.28-3.35 (2H, m), 3.45-3.54 (2H, m), 3.68 (2H, s), 4.62-4.71 (1H, m), 7.00 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.13 (1H, s)

実施例３：１−（４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
（１）４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド
実施例１（２）で得られた化合物（500 mg, 1.86 mmol）と、３−クロロ−４−イソプロポキシフェニルボロン酸 (440 mg, 2.05 mmol)より、実施例１（３）と同様の方法にて、標記化合物（570 mg）を鮮黄色の固体として得た。
（２）１−（４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例３（１）で得られた化合物（250 mg, 0.699 mmol）より、実施例１（４）と同様の方法にて、標記化合物（360 mg）を黄褐色油状物として得た。
（３）１−（４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例３（２）で得られた化合物（597 mg, 1.31 mmol）より、実施例２と同様の方法にて、標記化合物（425 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 443 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.31 (6H, d, J=6.0 Hz), 3.38-3.47 (1H, m), 3.68-3.76 (2H, m), 3.78-3.85 (2H, m), 4.01-4.07 (2H, brs), 4.69-4.78 (1H, m), 7.26 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.59 (1H, dd, J=8.6, 2.3 Hz), 7.83 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.29 (1H, s)

実施例４：２−（４−（（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール
（１）（５−（４−イソプロポキシフェニル）−２−（４−（（３−（２−（４−メトキシベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）チアゾール
実施例１（３）で得られた化合物（15.8 mg, 0.0489 mmol）と、５−（アゼチジン−３−イル）−２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール（12 mg、0.0489 mmol、WO2008/24892）より、実施例１（４）と同様の方法により標記化合物（14 mg）を淡黄色固体として得た。
（２）２−（４−（（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール
実施例４（１）で得られた化合物（14.0 mg, 0.0253 mmol）をトリフルオロ酢酸（2 ml）に溶解し、６０℃にて６時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣を1N-NaOHへ溶解し、1N-HClで中和した際に生じた沈殿物をろ取することにより標記化合物（12.4 mg）を得た。
MS (ESI) m/z: 433 (M+H)⁺

実施例５：１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸
（１）１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
実施例１（３）で得られた化合物（70.0 mg, 0.216 mmol）と、イソニペコチン酸エチル（51.0 mg、0.325 mmol）より、実施例１（４）と同様の方法により標記化合物（68.0 mg）を無色固体として得た。
（２）１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸
実施例５（１）で得られた化合物（68.0 mg, 0.146 mmol）より、実施例２と同様の方法にて、標記化合物（56.9 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 437 (M+H)⁺

実施例６：１−（４−（５−フェニルチアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
（１）４−（５−フェニルチアゾール−２−イルベンズアルデヒド
実施例１（２）で得られた化合物（1.0 g, 3.73 mmol）と、フェニルボロン酸 (500 mg, 4.10 mmol)より、実施例１（３）と同様の方法にて、標記化合物（850 mg）を鮮黄色の固体として得た。
（２）１−（４−（５−フェニルチアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例６（１）で得られた化合物（600 mg, 2.26 mmol）より、実施例１（４）と同様の方法にて、標記化合物（600 mg）を黄色固体として得た。
（３）１−（４−（５−フェニルチアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例６（２）で得られた化合物（350 mg, 0.960 mmol）より、実施例２と同様の方法にて、標記化合物（250 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 351 (M+H)⁺

実施例７：１−（４−（５−（３−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
（１）４−（５−（３−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド
実施例１（２）で得られた化合物（1.50 g, 5.59 mmol）と、３−イソプロピルフェニルボロン酸 (1.11 g, 6.15 mmolより、実施例１（３）と同様の方法にて、標記化合物（1.4 g）を鮮黄色の固体として得た。
（２）１−（４−（５−（３−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例７（１）で得られた化合物（750 mg, 2.32 mmol）より、実施例１（４）と同様の方法にて、標記化合物（710 mg）を黄色固体として得た。
（３）１−（４−（５−（３−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例７（２）で得られた化合物（350 mg, 0.828 mmol）より、実施例２と同様の方法にて、標記化合物（320 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 409 (M+H)⁺

実施例８：１−（１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）フェニル）エチル）アゼチジン−３−カルボン酸
（１）１−（４−（チアゾール−２−イル）フェニル）エタノン
４−ブロモアセトフェノン（500 mg, 2.51 mmol）と２−トリブチルスタニルチアゾール（0.948 ml, 3.014 mmol）を１，４−ジオキサン（8 ml）に溶解し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（176 mg）をアルゴン雰囲気下にて加え、９０℃にて８時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、クロロホルム、1N-HClを加え、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc:Hexane=1:3）にて精製し、標記化合物(643 mg)を乳白色の固体として得た。
（２）１−（４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）フェニル）エタノン
実施例８（１）で得られた化合物（643 mg, 2.512 mmol）より、実施例１（２）と同様の方法にて、標記化合物（490 mg）を薄褐色固体として得た。
（３）１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）フェニル）エタノン
実施例８（２）で得られた化合物（200 mg, 0.708 mmol）と４−イソプロポキシフェニルボロン酸（153 mg, 0.850 mmol）より、実施例１（３）と同様の方法にて、標記化合物（158 mg）を黒褐色の個体として得た。
（４）１−（１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）フェニル）エチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例８（３）で得られた化合物（91.0 mg, 0.270 mmol）より、実施例１（４）と同様の方法にて、標記化合物（24.4 mg）を淡黄色固体として得た。
（５）１−（１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）フェニル）エチル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例８（４）で得られた化合物（35.6 mg, 0.0815 mmol）より、実施例２と同様の方法にて標記化合物（22.6 mg）を淡黄色の固体として得た。
MS (ESI) m/z: 423 (M+H)⁺

実施例９：（Ｓ）−１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボン酸
（１）（Ｓ）−１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１（３）で得られた化合物（69.1 mg, 0.158 mmol）と、Ｌ−プロリンメチルエステル（46.1 mg、0.278 mmol）より、実施例１（４）と同様の方法により標記化合物（69.1 mg）を黄色固体として得た。
（２）（Ｓ）−１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボン酸
実施例９（１）で得られた化合物（68.0 mg, 0.146 mmol）より、実施例２と同様の方法により標記化合物（50.0 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 423 (M+H)⁺

実施例１０：１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−３−カルボン酸
（１）１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１（３）で得られた化合物（60.0 mg, 0.186 mmol）と、ニペコチン酸エチルエステル（43.7 mg、0.278 mmol）より、実施例１（４）と同様の方法により標記化合物（75.6 mg）を淡黄色固体として得た。
（２）１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−３−カルボン酸
実施例１０（１）で得られた化合物（75.6 mg, 0.163 mmol）より、実施例２と同様の方法により標記化合物（63.0 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 437 (M+H)⁺

実施例１１：１−（４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
（１）３−フルオロ−４−（チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド
４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド（275 mg, 1.36 mmol）、２−トリブチルスタニルチアゾール（558 mg）より、実施例８（１）と同様の方法により標記化合物（149 mg）を得た。
（２）４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド
実施例１１（１）で得られた化合物（146 mg, 0.705 mmol）より、実施例１（２）と同様の方法にて標記化合物（123 mg）を無色の固体として得た。
（３）４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド
実施例１１（２）で得られた化合物（123 mg, 0.430 mmol）と３−クロロ−４−イソプロポキシフェニルボロン酸 (101 mg, 0.473 mmol)より、実施例１（３）と同様の方法にて、標記化合物（139 mg）を鮮黄色の固体として得た。
（４）１−（４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１１（３）で得られた化合物（139 mg, 0.370 mmol）より、実施例１（４）と同様の方法にて、標記化合物（138 mg）を淡黄色固体として得た。
（５）１−（４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１１（４）で得られた化合物（137 mg, 0.288 mmol）より、実施例２と同様の方法にて、標記化合物（99.0 mg）を無色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 461 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.31 (6H, d, J=6.0 Hz), 3.19-3.26 (3H, m), 3.40-3.47 (2H, m), 3.62 (2H, s), 4.70-4.78 (1H, m), 7.25 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.28 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.31 (1H, d, J=12.3 Hz), 7.62 (1H, dd, J=8.6, 2.3 Hz), 7.86 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.17 (1H, t, J=8.0 Hz), 8.35 (1H, d, J=2.3 Hz)

実施例１２：１−（３−クロロ−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
（１）３−クロロ−４−（チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド
４−ブロモ−３−クロロベンズアルデヒド（1063 mg, 4.84 mmol）、２−トリブチルスタニルチアゾール（1994 mg）より、実施例８（１）と同様の方法により標記化合物（758 mg）を得た。
（２）４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−３−クロロベンズアルデヒド
実施例１２（１）で得られた化合物（758mg, 3.39 mmol）より、実施例１（２）と同様の方法にて標記化合物（887 mg）を淡黄色の固体として得た。
（３）３−クロロ−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド
実施例１２（２）で得られた化合物（887mg, 2.93 mmol）と４−イソプロポキシフェニルボロン酸 (634 mg, 3.52 mmol)より、実施例１（３）と同様の方法にて、標記化合物（995mg）を鮮黄色の固体として得た。
（４）１−（３−クロロ−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１２（３）で得られた化合物（200 mg, 0.559 mmol）より、実施例１（４）と同様の方法にて、標記化合物（49mg）を淡黄色固体として得た。
（５）１−（３−クロロ−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１２（４）で得られた化合物（49 mg, 0.107 mmol）より、実施例２と同様の方法にて、標記化合物（40 mg）を無色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 443 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.28 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.18-3.26 (3H, m), 3.38-3.44 (2H, m), 3.60 (2H, s), 4.63-4.70 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.2, 1.3 Hz), 7.51 (1H, s), 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.26 (1H, s)

実施例１３：１−（３−ブチル−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
（１）２−（２−クロロ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール
実施例１２（３）で得られた化合物（1394 mg, 3.90 mmol）をトルエン（15 ml）とエチレングリコール（5 ml）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（872 mg）を加えて８時間加熱還流した。飽和重曹水を加えて反応を停止し、クロロホルムで希釈後分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して標記化合物の粗精製物を得た。カラムクロマトグラフィー (EtOAc：CHCl₃＝1:100)にて精製し、標記化合物（1400 mg）を無色固体として得た。
（２）２−（２−ブチル−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール
実施例１３（１）で得られた化合物（100 mg, 0.249 mmol）をアルゴン雰囲気下、ＮＭＰ（1.5 ml）に溶解し、０．５Ｍ臭化ブチル亜鉛ＴＨＦ溶液（1.5 ml）、Pd(PtBu₃)（13 mg）を加え、マイクロ波照射下１５０℃にて３０分加熱した。クロロホルムと飽和重曹水で希釈、分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して標記化合物の粗精製物を得た。カラムクロマトグラフィー (EtOAc：CHCl₃＝1:100)にて精製し、標記化合物（32.4 mg）を無色油状物として得た。
（３）３−ブチル−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド
実施例１３（２）で得られた化合物（32.4mg, 0.0755 mmol）をＴＨＦ（4 ml）に溶解し、５Ｎ−ＨＣｌ（1 ml）を加えて終夜攪拌した。クロロホルムと飽和重曹水で希釈、分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して標記化合物（25.6 mg）を得た。
（４）１−（３−ブチル−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１３（３）で得られた化合物（25.6 mg, 0.0675 mmol）より、実施例１（４）と同様の方法にて、標記化合物（24.5mg）を淡黄色油状物として得た。
（５）１−（３−ブチル−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１３（４）で得られた化合物（24.5 mg, 0.0512 mmol）より、実施例２と同様の方法にて、標記化合物（19 mg）を無色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 465 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24-1.32 (2H, m), 1.26 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.50 (2H, quin, J = 7.8 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.35-3.41 (1H, m), 3.57-3.65 (2H, brs), 3.71-3.79 (2H, brs), 3.88-3.95 (2H, brs), 4.62-4.70 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (1H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.20 (1H, s)

実施例１４：１−（３−シクロプロピル−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
（１）２−（２−シクロプロピル−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール
実施例１３（１）で得られた化合物（100 mg, 0.249 mmol）と０．５Ｍ−臭化シクロプロピル亜鉛ＴＨＦ溶液（1.5 ml）より、実施例１３（２）と同様の方法にて標記化合物（74.8 mg）を淡黄色の油状物として得た。
（２）３−シクロプロピル−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド
実施例１４（１）で得られた化合物（74.8 mg, 0.183 mmol）より、実施例１３（３）と同様の方法にて、標記化合物（68.5 mg）を鮮黄色の油状物として得た。
（３）１−（３−シクロプロピル−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１４（２）で得られた化合物（68.5 mg, 0.188 mmol）より、実施例１（４）と同様の方法にて、標記化合物（60 mg）を淡黄色油状物として得た。
（４）１−（３−シクロプロピル−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１４（３）で得られた化合物（60 mg, 0.130 mmol）より、実施例２と同様の方法にて、標記化合物（54.1 mg）を無色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 449 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆)δ: 0.72-0.76 (2H, m), 0.99-1.04 (2H, m), 1.21-1.24 (1H, m), 1.28 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.45-2.50 (1H, m), 3.18-3.24 (2H, m), 3.35-3.41 (1H, m), 3.57 (2H, s), 3.57-3.61 (1H, m), 4.63-4.70 (1H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.01 (1H, s), 7.19 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.19 (1H, s)

実施例１５：１−（３−エチル−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
（１）２−（２−エチル−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール
実施例１３（１）で得られた化合物（100 mg, 0.249 mmol）と１．０Ｍ−ジエチル亜鉛ヘキサン溶液（1.5 ml）より、実施例１３（２）と同様の方法にて標記化合物（75.3 mg）を淡黄色の油状物として得た。
（２）３−エチル−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド
実施例１５（１）で得られた化合物（75.3 mg, 0.194 mmol）より、実施例１３（３）と同様の方法にて、標記化合物（71 mg）を鮮黄色の油状物として得た。
（３）１−（３−エチル−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１５（２）で得られた化合物（71 mg, 0.202 mmol）より、実施例１（４）と同様の方法にて、標記化合物（68 mg）を淡黄色油状物として得た。
（４）１−（３−エチル−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１５（３）で得られた化合物（68 mg, 0.153 mmol）より、実施例２と同様の方法にて、標記化合物（60 mg）を無色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 437 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.28 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.96 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.18-3.24 (3H, m), 3.38-3.44 (2H, m), 3.58 (2H, s), 4.62-4.69 (1H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.27 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.18 (1H, s)

実施例１６：１−（４−（５−（４−シクロプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
（１）４−（５−（４−シクロプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド
実施例１（２）で得られた化合物（288 mg, 1.08 mmol）と４−シクロプロポキシフェニルボロン酸 (249 mg, 1.40 mmol)より、実施例１（３）と同様の方法にて、標記化合物（325 mg）を鮮黄色の固体として得た。
（２）１−（４−（５−（４−シクロプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１６（１）で得られた化合物（325 mg, 1.01 mmol）より、実施例１（４）と同様の方法にて、標記化合物（70 mg）を淡黄色固体として得た。
（３）１−（４−（５−（４−シクロプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１６（２）で得られた化合物（70 mg, 0.166 mmol）より、実施例２と同様の方法にて、標記化合物（55 mg）を無色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 407 (M+H)⁺

実施例１７：１−（３−フルオロ−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１１（２）で得られた化合物（1.3 g）を原料とし、実施例１（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて表記化合物（650 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 427 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.28 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.38 (1H, quin, J = 7.8 Hz), 3.56-3.63 (2H, m), 3.69-3.77 (2H, m), 3.94 (2H, s), 4.64-4.70 (1H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.20 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.27 (1H, d、J = 2.4 Hz)

実施例１８：１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−３−メトキシベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
（１）３−メトキシ−４−（チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド
４−ブロモ−３−メトキシベンズアルデヒド（10 g, 46.8 mmol）、２−トリブチルスタニルチアゾール（17.5 g）より、実施例８（１）と同様の方法により標記化合物（14 g）を得た。
（２）４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−３−メトキシベンズアルデヒド
実施例１８（１）で得られた化合物（1.3 g）より、実施例１（２）と同様の方法にて標記化合物（1.3 g）を淡黄色の固体として得た。
（３））１−（３−クロロ−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１８（２）で得られた化合物（1.3 g）より、実施例１（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて、標記化合物（700 mg）を鮮黄色の固体として得た。
MS (ESI) m/z: 439 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.28 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.33 (1H, quin, J = 7.7 Hz), 3.42-3.49 (2H, m), 3.58-3.64 (2H, m), 3.81 (2H, s), 4.05 (3H, s), 4.62-4.69 (1H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.21 (1H, s), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.17 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 8.0 Hz)

実施例１９：１−（２−ブチル−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
（１）４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−２−クロロベンズアルデヒド
４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド（3 g）より、実施例８（１）、実施例１（２）と同様の方法にて表記化合物（1.9 g）を得た。
（２）２−（３−クロロ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール
実施例１９（１）で得られた化合物（802 mg）より、実施例１（３）、実施例１３（１）と同様の方法にて標記化合物（70 mg）を無色固体として得た。
（３）１−（２−ブチル−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１９（２）で得られた化合物（100 mg, 0.249 mmol）より、実施例１３（２）、実施例１３（３）、実施例１３（４）、実施例１３（５）と同様の方法にて標記化合物（17.4 mg）を無色の固体として得た。
MS (ESI) m/z: 465 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.34-1.41 (2H, m), 1.55 (2H, quin., J = 8.0 Hz), 2.68 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.17-3.24 (3H, m), 3.38-3.44 (2H, m), 3.59 (2H, s), 4.64-4.69 (1H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz),7.68 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.14 (1H, s)

実施例２０：１−（２−エチル−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１９（２）で得られた化合物（100 mg, 0.249 mmol）より、実施例１５（１）、実施例１３（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて標記化合物（17.4 mg）を無色の固体として得た。
MS (ESI) m/z: 437 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.28 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.71 (2H, q., J = 7.5 Hz), 3.19-3.24 (3H, m), 3.38-3.44 (2H, m), 3.60 (2H, s), 4.63-4.69 (1H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.14 (1H, s)

実施例２１：１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチルベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
４−ブロモ−３−メチルベンズアルデヒド（3 g）より、実施例８（１）、実施例１（２）実施例１（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて表記化合物（650 mg）を得た。
MS (ESI) m/z: 423 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.28 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.59 (3H, s), 3.50 (1H, quin, J = 8.2 Hz), 3.83-3.90 (2H, m), 3.91-3.98 (2H, m), 4.14 (2H, s), 4.64-4.71 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.44 (1H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.12 (1H, s)

実施例２２：１−（２−フルオロ−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（3 g）より、実施例８（１）、実施例１（２）実施例１（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて表記化合物（650 mg）を得た。
MS (ESI) m/z: 427 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.27 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.18-3.27 (1H, m), 3.25 (2H, d, J = 4.6 Hz), 3.43 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.61 (2H, s), 4.63-4.71 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 10.8 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.19 (1H, s)

実施例２３：１−（２−クロロ−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１９（１）で得られた化合物（1.5 g）より、実施例１（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて表記化合物（450 mg）を得た。
MS (ESI) m/z: 443 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.28 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.21-3.27 (1H, m), 3.29 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.48 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.67 (2H, s), 4.63-4.71 (1H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.20 (1H, s)

実施例２４：１−（２−シクロプロピル−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１９（２）で得られた化合物（100 mg）より、実施例１４（１）、実施例１３（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて標記化合物（36.5 mg）を無色の固体として得た。
MS (ESI) m/z: 449 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 0.65-0.69 (2H, m), 0.95-0.99 (2H, m), 1.28 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.06-2.12 (1H, m), 3.19-3.24 (1H, m), 3.25-3.27 (2H, m), 3.42-3.45 (2H, m), 3.75 (2H, s), 4.63-4.71 (1H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz),7.68 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 8.13 (1H, s)

実施例２５：１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−メチルベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
４−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド（2.3 g）より、実施例８（１）、実施例１（２）実施例１（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて表記化合物（350 mg）を得た。
MS (ESI) m/z: 423 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.28 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.33 (3H, s), 3.19-3.24 (3H, m), 3.39-3.45 (2H, m), 3.57 (2H, s), 4.63-4.70 (1H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.72 (1H, s), 8.14 (1H, s)

実施例２６：１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−メトキシベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
４−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（2 g）より、実施例８（１）、実施例１（２）実施例１（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて表記化合物（700 mg）を得た。
MS (ESI) m/z: 439 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.27 (6H, d, J = 5.9 Hz), 3.41 (1H, quin, J = 7.8 Hz), 3.65-3.73 (2H, m), 3.76-3.84 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.97 (2H, s), 4.63-4.70 (1H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.53 (1H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.18 (1H, s)

実施例２７：１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（1.5 g）より、実施例８（１）、実施例１（２）実施例１（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて表記化合物（310 mg）を得た。
MS (ESI) m/z: 477 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.28 (6H, d, J = 6.1 Hz), 3.29-3.36 (1H, m), 3.42-3.48 (2H, brs), 3.59-3.66 (2H, brs), 3.88-3.95 (2H, brs), 4.62-4.71 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.19 (1H, s), 8.23 (1H, s)

実施例２８：１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキサミド
実施例１で得られた化合物（150 mg）をＤＭＦ（30 ml）に懸濁し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（74.4 mg）、１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（106 mg）、２Ｍ−アンモニア／エタノール溶液（0.92 ml）を室温にて加えた。そのまま終夜攪拌した後、クロロホルム、飽和重曹水を加えて反応を停止した。水層をクロロホルムで２回抽出した後、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（MeOH：CHCl₃ = 1:10）にて精製し、表記化合物（128 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 408 (M+H)⁺

実施例２９：１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）Ｎ−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド
実施例１で得られた化合物（150 mg）と４０％メチルアミン／メタノール溶液（0.187 ml）より、実施例２８と同様の方法にて、表記化合物（154 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 422 (M+H)⁺

実施例３０：１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−カルボキサミド
実施例１で得られた化合物（150 mg）と５０％ジメチルアミン／水溶液（0.191 ml）より、実施例２８と同様の方法にて、表記化合物（151 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 436 (M+H)⁺
NMR (CDCl₃) δ: 1.37 (6H, d, J = 6.1 Hz), 2.89 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.33-3.37 (2H, m), 3.53 (1H, quin., J = 7.8 Hz), 3.59-3.64 (2H, m), 3.66 (2H, s), 4.55-4.63 (1H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.89 (1H, s)、7.90 (2H, d, J = 8.0 Hz)

実施例３１：１−（４−（５−（４−エトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１（２）で得られた化合物（800 mg）と４−エトキシフェニルボロン酸（545 mg）より、実施例１（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて、表記化合物（250 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 395 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.19-3.25 (3H, m), 3.38-3.44 (2H, m), 3.58 (2H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.16 (1H, s)

実施例３２：１−（４−（５−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１（２）で得られた化合物（600 mg）と４−フェノキシフェニルボロン酸（527 mg）より、実施例１（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて、表記化合物（250 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 443 (M+H)⁺

実施例３３：１−（４−（５−（４−tert−ブチルフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１（２）で得られた化合物（620 mg）と４−tert−ブチルフェニルボロン酸（453 mg）より、実施例１（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて、表記化合物（170 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 407 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.30 (9H, s), 3.60 (1H, quin, J = 8.5 Hz), 4.05-4.15 (4H, m), 4.37 (2H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.62-7.66 (4H, m), 8.01 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.29 (1H, s)

実施例３４：１−（４−（５−（４−シクロペンチルフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１（２）で得られた化合物（470 mg）と４−シクロペンチルフェニルボロン酸（440 mg）より、実施例１（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて、表記化合物（174 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 419 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.50-1.58 (2H, m), 1.61-1.69 (2H, m), 1.73-1.82 (2H, m), 1.98-2.07 (2H, m), 2.97-3.05 (1H, m), 3.52-3.59 (1H, m), 3.95-4.08 (4H, m), 4.28 (2H, s), 7.34 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.58-7.64 (4H, m), 7.99 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.29 (1H, s)

実施例３５：１−（４−（５−（４−ヘキシルフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１（２）で得られた化合物（500 mg）と４−ヘキシルフェニルボロン酸（440 mg）より、実施例１（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて、表記化合物（210 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 435 (M+H)⁺

実施例３６：１−（４−（５−（４−シクロヘキシルフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１（２）で得られた化合物（530 mg）と４−シクロヘキシルフェニルボロン酸（470 mg）より、実施例１（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて、表記化合物（178 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 433 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.20-1.47 (5H, m), 1.68-1.84 (5H, m), 2.51-2.55 (1H, m), 3.18-3.43 (5H, m), 3.59 (2H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.24 (1H, s)

実施例３７：１−（４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−３−メチルベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
４−ブロモ−３−メチルベンズアルデヒド（２ g）より、実施例８（１）、実施例１（２）実施例１１（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて表記化合物（350 mg）を得た。
MS (ESI) m/z: 457 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.31 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.57 (3H, s), 3.19-3.28 (3H, m), 3.42-3.47 (2H, m), 3.61 (2H, s), 4.69-4.77 (1H, m), 7.21-7.28 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.29 (1H, s)

実施例３８：１−（４−（５−（４−プロポキシフェニル）チアゾール−２−イルベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１（２）で得られた化合物（500 mg）と４−プロポキシフェニルボロン酸（369 mg）より、実施例１（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて、表記化合物（190 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 409 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.70-1.78 (2H, m), 3.46-3.51 (1H, m), 3.78-3.95 (4H, m), 3.97 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.10-4.17 (2H, brs), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.8 Hz),7.95 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.20 (1H, s)

実施例３９：１−（４−（５−（４−ブトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１（２）で得られた化合物（500 mg）と４−ブトキシフェニルボロン酸（398 mg）より、実施例１（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて、表記化合物（205 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 423 (M+H)⁺

実施例４０：１−（４−（５−（４−ペンチロキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１（２）で得られた化合物（500 mg）と４−ペンチロキシフェニルボロン酸（405 mg）より、実施例１（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて、表記化合物（198 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 437 (M+H)⁺

実施例４１：１−（４−（５−（４−（シクロペンチロキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１（２）で得られた化合物（490 mg）と４−シクロペンチロキシフェニルボロン酸（408 mg）より、実施例１（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて、表記化合物（220 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 435 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.55-1.63 (2H, m), 1.66-1.75 (4H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 3.19-3.52 (7H, m), 4.84-4.89 (1H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.16 (1H, s)

実施例４２：１−（４−（５−（４−ヘキシロキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１（２）で得られた化合物（390 mg）と４−ヘキシロキシフェニルボロン酸（351 mg）より、実施例１（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて、表記化合物（161 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 451 (M+H)⁺

実施例４３：１−（４−（５−（４−（シクロヘキシロキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１（２）で得られた化合物（440 mg）と４−シクロヘキシロキシフェニルボロン酸（390 mg）より、実施例１（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて、表記化合物（165 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 449 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 0.78-0.87 (2H, m), 1.18-1.96 (8H, m), 3.13-3.84 (7H, m), 4.37-4.44 (1H, m), 7.02 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.17 (1H, s)

実施例４４：１−（４−（５−（４−ベンジロキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１（２）で得られた化合物（450 mg）と４−ベンジロキシフェニルボロン酸（404 mg）より、実施例１（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて、表記化合物（165 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 457 (M+H)⁺

実施例４５：１−（４−（５−（４−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１（２）で得られた化合物（500 mg）と４−プロピルフェニルボロン酸（336 mg）より、実施例１（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて、表記化合物（193 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 393 (M+H)⁺

実施例４６：１−（４−（５−（４−イソプロピルフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１（２）で得られた化合物（480 mg）と４−イソプロピルフェニルボロン酸（331 mg）より、実施例１（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて、表記化合物（202 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 393 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.48-2.50 (1H, m), 3.55-3.63 (1H, m), 4.05-4.17 (4H, m), 4.37 (1H, s), 7.34 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.29 (1H, s)

実施例４７：１−（４−（５−（４−ブチルフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１（２）で得られた化合物（500 mg）と４−ブチルフェニルボロン酸（365 mg）より、実施例１（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて、表記化合物（211 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 407 (M+H)⁺

実施例４８：１−（４−（５−（４−イソブチルフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１（２）で得られた化合物（550 mg）と４−イソブチルフェニルボロン酸（405 mg）より、実施例１（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて、表記化合物（197 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 407 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆)δ: 0.87 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.81-1.90 (1H, m), 2.47 (2H, s), 3.49-3.57 (1H, m), 3.90-4.04 (4H, m), 4.23 (2H, s), 7.26 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.29 (1H, s)

実施例４９：１−（４−（５−（４−ペンチルフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１（２）で得られた化合物（500 mg）と４−ペンチルフェニルボロン酸（411 mg）より、実施例１（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて、表記化合物（203 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 421 (M+H)⁺

実施例５０：１−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
（１）２−イソプロポキシ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（2 g）より、特許記載（WO2011/134280）の方法により表記化合物（1.98 g）を得た。
（２）１−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１（２）で得られた化合物（200 mg）と、実施例５０（１）で得られた化合物（321 mg）より、実施例１（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて、表記化合物（153 mg）を淡褐色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 434 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆)δ: 1.34 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.21-3.30 (1H, m), 3.30-3.38 (2H, m), 3.45-3.52 (2H, m), 3.68 (2H, s), 4.82-4.90 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.31 (1H, s)

実施例５１：１−（４−（５−（４−シクロブトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１（２）で得られた化合物（480 mg）と４−シクロブトキシフェニルボロン酸（318 mg）より、実施例１（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて、表記化合物（184 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 421 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.60-1.70 (1H, m), 1.75-1.84 (1H, m), 1.99-2.09 (2H, m), 2.39-2.48 (2H, m), 3.22-3.48 (2H, m), 3.72-3.90 (3H, m), 4.08 (2H, s), 4.70-4.77 (1H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.18 (1H, s)

実施例５２：１−（４−（５−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１（２）で得られた化合物（460 mg）と４−イソプロポキシ−３−メチルフェニルボロン酸（366 mg）より、実施例１（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて、表記化合物（184 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 423 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.28 (6H, J = 6.0 Hz), 2.17 (3H, s), 3.27-3.34 (1H, m), 3.41-3.47 (2H, m), 3.56-3.62 (2H, m), 3.79 (2H, s), 3.59-4.66 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.42-7.51 (4H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.14 (1H, s)

実施例５３：１−（４−（５−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１（２）で得られた化合物（500 mg）と４−イソプロポキシ−３−フルオロフェニルボロン酸（406 mg）より、実施例１（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて、表記化合物（210 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z:427 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.29 (6H, J = 6.0 Hz), 3.05-3.11 (1H, m), 3.14-3.18 (2H, m), 3.34-3.38 (2H, m), 3.57 (2H, s), 4.66-4.72 (1H, m), 7.25 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 12.3 Hz, 2.2 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.24 (1H, s)

実施例５４：１−（４−（５−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１（２）で得られた化合物（500 mg）と４−イソプロポキシ−２−メチルフェニルボロン酸（398 mg）より、実施例１（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて、表記化合物（199 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 423 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.27 (6H, J = 6.0 Hz), 2.38 (3H, s), 3.48-3.56 (1H, m), 3.88-4.02 (4H, m), 4.22 (2H, s), 4.62-4.69 (1H, m), 6.84 (1H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.91 (1H, s), 7.98 (2H, d, J = 8.3 Hz)

実施例５５：１−（４−（５−（４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１（２）で得られた化合物（515 mg）と４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（476 mg）より、実施例１（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて、表記化合物（222 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 477 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.31 (6H, J = 6.0 Hz), 3.54-3.62 (1H, m), 3.98-4.11 (4H, m), 4.34 (2H, s), 4.77-4.85 (1H, m), 7.31-7.35 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.85 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 8.2 Hz)

実施例５６：１−（４−（５−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１（２）で得られた化合物（511 mg）と４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（472 mg）より、実施例１（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて、表記化合物（222 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z:477 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.30 (6H, J = 6.1 Hz), 3.29-3.37 (1H, m), 3.45-3.53 (2H, m), 3.60-3.66 (2H, m), 3.84 (2H, s), 4.81-4.89 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.86-7.87 (1H, m), 7.89-7.95 (3H, m), 8.33 (1H, s)

実施例５７：１−（４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（2.1 g）より、実施例８（１）、実施例１（２）実施例３（１）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて表記化合物（780 mg）を得た。
MS (ESI) m/z: 461 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.31 (6H, J = 6.0 Hz), 3.17-3.27 (3H, m), 3.43-3.47 (2H, m), 3.61 (2H, s), 4.71-4.77 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.6 , 2.3 Hz), 7.67-7.74 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.29 (1H, s)

実施例５８：１−（４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（1.6 g）より、実施例８（１）、実施例１（２）実施例３（１）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて表記化合物（373 mg）を得た。
MS (ESI) m/z: 511 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.31 (6H, J = 6.0 Hz), 3.23-3.37 (1H, m), 3.39-3.47 (2H, m), 3.56-3.64 (2H, m), 3.89 (2H, s), 4.69-4.77 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.17-8.19 (2H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.34 (1H, s)

実施例５９：１−（４−（５−（３−シアノ−４−イソブチルフェニル）チアゾール−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
（１）２−イソブチル−５−ニトロベンゾニトリル
アルゴン雰囲気下、２−ブロモ−５−ニトロベンゾニトリル（2.0 g）、イソブチルボロン酸（988 mg）、炭酸セシウム（5.7 g）、PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂（720 mg）をトルエン（25 ml）と水（1 ml）に溶解し、１００℃にて１８時間攪拌した。室温まで放冷後、ジエチルエーテルと水で希釈し、分液操作を行った。有機層を１Ｎ−塩酸、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧下にて溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（EtOAc:Hexane = 1:3）で精製し、表記化合物（1.06 g）を薄黄色油状物として得た。
（２）５−アミノ−２−イソブチルベンゾニトリル
アルゴン雰囲気下、実施例５９（１）で得られた化合物（500 mg）をエタノール（5 ml）、酢酸エチル（5 ml）の混液に溶解し、Pt/C(Sulfided)（50 mg）を添加した。雰囲気を水素に置換し、室温にて６時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、ろ液を減圧下除去して、目的物（447 mg）を淡黒色の油状物、または固体として得た。
（３）５−ブロモ−２−イソブチルベンゾニトリル
実施例５９（２）で得られた化合物（447 mg）をアセトニトリル（7 ml）に溶解し、氷冷下、４８％臭化水素酸（0.32 ml）を添加した。続いて、別途調製した亜硝酸ナトリウム水溶液（NaNO₂ 213 mgを水0.7 mlに溶解）を添加し、同じ温度にて３０分攪拌した。CuBr（74 mg）、CuBr₂（1.15 g）を加えた後、室温まで昇温して更に終夜攪拌した。反応液にジエチルエーテルと飽和重曹水を加えた後分液し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。
減圧下溶媒を留去して表記化合物（579 mg）を無色油状物として得た。
（４）２−イソブチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
アルゴン雰囲気下、実施例５９（３）で得られた化合物（579 mg）をジオキサン（8 ml）に溶解し、ビス（ピナコラト）ジボラン（926 mg）、酢酸カリウム（715 mg）、PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂（199 mg）を、加え８５℃にて１１時間攪拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン =１：５）にて反応の終点を確認し、ジイソプロピルエーテルと水で希釈し、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン =１：５）にて精製し、表記化合物（500 mg）を粘ちょうな無色油状物として得た。
（５）１−（４−（５−（３−シアノ−４−イソブチルフェニル）チアゾール−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１１（１）で得られた化合物（100 mg）と実施例５９（４）で得られた化合物（130 mg）より、実施例１（３）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて表記化合物（96 mg）を得た。
MS (ESI) m/z: 450 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, J = 6.6 Hz), 1.91-1.98 (1H, m), 2.69 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.89-2.96 (1H, m), 3.14 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.35 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.58 (2H, s), 7.27 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (1H, d, J = 12.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 8.16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz)

実施例６０：１−（３−クロロ−４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１２（２）で得られた化合物（500 mg）より、実施例３（１）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて表記化合物（258 mg）を得た。
MS (ESI) m/z: 478 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.31 (6H, J = 6.0 Hz), 3.32-3.37 (1H, m), 3.48-3.58 (2H, brs), 3.62-3.72 (2H, brs), 3.82-3.91 (2H, brs), 4.70-4.78 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60-7.64 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 2.3 Hz),8.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.38 (1H, s)

実施例６１：１−（４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−３−メトキシベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１８（２）で得られた化合物（490 mg）より、実施例３（１）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて表記化合物（199 mg）を得た。
MS (ESI) m/z: 473 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.31 (6H, J = 6.0 Hz), 3.29-3.36 (1H, m), 3.42-3.48 (2H, m), 3.59-3.66 (2H, m), 3.80 (2H, s), 4.05 (3H, s), 4.68-4.76 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.26 (1H, s)

実施例６２：１−（４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−メチルベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
４−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド（2.1 g）より、実施例８（１）、実施例１（２）、実施例３（１）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて表記化合物（177 mg）を得た。
MS (ESI) m/z: 457 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.28 (6H, J = 6.0 Hz), 2.38 (3H, s), 3.36-3.43 (1H, m), 3.57-3.66 (2H, m), 3.70-3.77 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.69-4.76(1H, m), 7.24 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.77 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.26 (1H, s)

実施例６３：１−（２−クロロ−４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１９（１）で得られた化合物（1.5 g）より、実施例３（１）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて表記化合物（211 mg）を得た。
MS (ESI) m/z: 478 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.31 (6H, J = 6.0 Hz), 3.22-3.35 (3H, m), 3.47-3.52 (2H, m), 3.69 (2H, s), 4.70-4.77 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.30 (1H, s)

実施例６４：１−（４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−メトキシベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
４−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（800 mg）より、実施例８（１）、実施例１（２）実施例３（１）、実施例１（４）、実施例２と同様の方法にて表記化合物（199 mg）を得た。
MS (ESI) m/z: 473 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.31 (6H, J = 6.0 Hz), 3.55-3.62 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.07-4.17 (4H, m), 4.32 (2H, s), 4.70-4.78 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.52-7.56 (2H, m), 7.58 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.32 (1H, s)

実施例６５：１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸塩酸塩
実施例２の化合物（150 mg）をTHF（45 ml）とメタノール（10 m66l）へ加温しながら溶解し、１N−塩酸（0.4 ml）を加え１０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をメタノール（5 ml）に再度溶解し、ジエチルエーテルを加えると固体が析出した。析出物をろ取した後、減圧下乾燥させ、表記化合物（144 mg）を無色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 409 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.28 (6H, d, J = 6.1 Hz), 3.59-3.65 (1H, m), 4.11-4.19 (4H, m), 4.40-4.43 (2H, brs), 4.63-4.71 (1H, m), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.23 (1H, s)

実施例６６：１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸硫酸塩
実施例２の化合物（150 mg）をTHF（40 ml）とメタノール（10 ml）へ加温しながら溶解し、１N−硫酸（0.2 ml）を加え１０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をDMF（10 ml）に再度溶解し、ジエチルエーテルを加えると固体が析出した。析出物をろ取した後、減圧下乾燥させ、表記化合物（160 mg）を黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 409 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.28 (6H, d, J = 6.1 Hz), 3.48-3.56 (1H, m), 3.90-4.05 (4H, m), 4.19-4.24 (2H, brs), 4.64-4.71 (1H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.60-7.66 (4H, m), 7.99 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.23 (1H, s)

実施例６７：１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メタンスルホン酸塩
実施例２の化合物（150 mg）をTHF（45 ml）とメタノール（10 ml）へ加温しながら溶解し、メタンスルホン酸（26 μl）を加え１０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をメタノール（5 ml）とエタノール（5 ml）に再度溶解し、ジエチルエーテルを加えると固体が析出した。析出物をろ取した後、減圧下乾燥させ、表記化合物（117 mg）を灰白色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 409 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.28 (6H, d, J = 6.1 Hz), 2.29 (3H, s), 3.62 (1H, quin, J = 8.5 Hz), 4.14-4.25 (4H, m), 4.40-4.44 (2H, brs), 4.64-4.71 (1H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.57-7.65 (4H, m), 8.01 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.23 (1H, s)

実施例６８：１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸酢酸塩
実施例２の化合物（150 mg）をTHF（45 ml）とメタノール（10 ml）へ加温しながら溶解し、酢酸（23 μl）を加え１０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチルでスラリー洗浄した。析出物をろ取した後、減圧下乾燥させ、表記化合物（100 mg）を灰白色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 409 (M+H)⁺

実施例６９：１−（４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例２の化合物（150 mg）をTHF（45 ml）とメタノール（10 ml）へ加温しながら溶解し、１N−塩酸（0.4 ml）を加え１０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をメタノール（5 ml）に再度溶解し、ジエチルエーテルを加えると固体が析出した。析出物をろ取した後、減圧下乾燥させ、表記化合物（105 mg）を無色〜黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 409 (M+H)⁺
NMR (DMSO-d₆) δ: 1.28 (6H, d, J = 5.9 Hz), 2.74 (1H, quin, 7.4 Hz), 3.07 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.26 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.51 (2H, s), 4.63-4.70 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.37 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.15 (1H, s)

試験例１：S1P1受容体アゴニスト活性測定（レポーターアッセイ）
ヒトS1P1受容体遺伝子組み換えEDG1-bla/U2OS細胞（ライフテクノロジーズジャパン株式会社）を96穴ハーフサイズの透明底ブラックプレートに10000 cells/32 μL/ウェルで巻き込み、37℃、5％CO₂インキュベーター内で48時間培養した。各被験物質を5倍濃度で調製した培養液を8 μL/ウェル添加し、37℃、5％CO₂インキュベーター内で5時間培養した。6倍濃度で調製した基質（LiveBLAzerTM-FRET B/G substrate (CCF4-AM)、ライフテクノロジーズジャパン株式会社）を8 μL添加し、遮光下室温で2時間インキュベートし、下方測定式蛍光プレートリーダー（EnVision: パーキンエルマー）で1励起波長、2蛍光波長（Ex409 nm、Em460 nm、Em530 nm）測定した。460 nm/530 nm比を各ウェルで算出し、S1Pの用量反応で確認された最大反応を100％として50％活性化刺激に必要な被験物質濃度をEC₅₀値（nM）として算出した。
その結果、実施例3、11、34、37、48、50、52、56、57、58、59、60、62、63の化合物が1nM以下を示し、実施例2、8、12、14、15、17、21、22、23、25、36、45、46、47、53、55、64の化合物が10ｎM以下を示し、実施例4、7、13、16、20、24、26、27、31、33、38、39、41、43、49、51、54、61の化合物が100nM以下を示し、実施例5、18、35、40の化合物が500nM以下を示した。
例えば、実施例２は、3.79 nM、実施例３は、0.41 nM、実施例４は、87.06 nM、実施例７は72.58 nM、実施例８は、6.58 nM、実施例11は0.076 nMを示した。
以上の結果から、本願化合物はいずれも強いS1P1受容体アゴニスト活性を有し、とりわけ、実施例3、11、34、37、48、50、52、56、57、58、59、60、62、63の化合物は極めて強いS1P1受容体へのアゴニスト活性を有することが確認された。なお、全てのEC₅₀値を算出した化合物は用量依存的かつフルアゴニスト活性を示した。

試験例２：S1P1受容体アゴニスト活性測定（GTP交換反応による測定）
ヒトS1P1受容体発現細胞（Multispan社）より調製した膜画分を用い、定法に従い（Methods in Molecular Biology, Vol.552, p143-151(2009)）、各被験物質について、[³⁵S]-GTPγS交換反応によるアゴニスト活性を測定し、EC₅₀値（nM）を求めた。
その結果、実施例3、11、22、34、37、60、61、62、64の化合物は10nM以下を示し、実施例2、12、17、21、23、31、38、45、46、47、48、50、52、57、58、59、63の化合物が50nM以下を示し、実施例8、36、56の化合物が100nM以下を示し、実施例51、53、55の化合物が500nM以下を示した。
以上の結果から、本願化合物はいずれも強いS1P1受容体への親和性を有し、とりわけ、実施例3、11、22、34、37、60、61、62、64の化合物は極めて強いS1P1受容体への親和性を示した。

試験例３：S1P3受容体アゴニスト活性測定（レポーターアッセイ）
ヒトS1P3受容体遺伝子組み換えEDG3-Galpha15-NFAT-bla・HEK293T細胞（ライフテクノロジーズジャパン株式会社）をポリ-D-リジン処理した384穴透明底ブラックプレートに1000 cells/32 μL/ウェルで巻き込み、37℃、5％CO₂インキュベーター内で16-24時間培養した。各被験物質を5倍濃度で調製した培養液を8 μL/ウェル添加し、37℃、5％CO₂インキュベーター内で5時間培養した。6倍濃度で調製した基質（LiveBLAzerTM-FRET B/G substrate (CCF4-AM)、ライフテクノロジーズジャパン株式会社）を8μL添加し、遮光下室温で2時間インキュベートし、下方測定式蛍光プレートリーダーで1波長励起、2波長蛍光（Ex409 nm、Em460 nm、Em530 nm）測定した。460 nm/530 nm比を各ウェル毎に算出し、S1Pの用量反応で確認された最大反応を100％として50％活性化刺激に必要な被験物質濃度をEC₅₀値（nM）として算出した。
その結果、実施例２および３の化合物は、2000 nM以上を示した。
以上の結果から、本願化合物は、S1P3受容体へのアゴニスト活性が極めて弱いことが確認された。

試験例４：S1P3受容体アゴニスト活性測定（GTP交換反応による測定）
ヒトS1P3受容体発現細胞（Multispan社）より調製した膜画分を用い、本願化合物について、試験例２と同様の方法で1000nMにおける[³⁵S]-GTPγS交換反応によるアゴニスト活性を測定した。
その結果、実施例3、11、12、21、37、48、50、51、52、53、56、60、62の化合物では1000 nMで20％から50％未満の活性化にとどまり、実施例2、15、22、23、31、34、36、38、45、46、47、55、57、58、59、61、63、64の化合物では1000nMで20％未満の活性化であった。
以上の結果から、本願化合物はS1P3受容体への親和性が極めて低いことが確認された。

試験例５：S1P4受容体アゴニスト活性測定（レポーターアッセイ）
ヒトS1P4受容体遺伝子組み換えEDG6-bla/U2OS細胞（ライフテクノロジーズジャパン株式会社）をそれぞれポリ-D-リジン処理した384穴透明底ブラックプレートに10000 cells/32 μL/ウェルで巻き込み、37℃、5％CO₂インキュベーター内で16-24時間培養した。各被験物質を5倍濃度で調製した培養液を8 μL/ウェル添加し、37℃、5％CO₂インキュベーター内で5時間培養した。6倍濃度で調製した基質（LiveBLAzerTM-FRET B/G substrate (CCF4-AM)、ライフテクノロジーズジャパン株式会社）を8 μL添加し、遮光下室温で2時間インキュベートし、下方測定式蛍光プレートリーダーで1励起波長、2蛍光波長（Ex409 nm、Em460 nm、Em530 nm）測定した。460 nm/530 nm比を各ウェル毎に算出し、S1Pの用量反応で確認された最大反応を100％として50％活性化刺激に必要な被験物質濃度をEC₅₀値（nM）として算出した。
その結果、実施例２および３の化合物は、2000 nM以上を示した。
以上の結果から、本願化合物は、S1P4受容体へのアゴニスト活性が極めて弱いことが確認された。

試験例６：S1P4受容体アゴニスト活性測定（カルシウム流入）
ヒトS1P4受容体発現細胞（Multispan社CG1052-1）を用い、1000nM添加時のアゴニスト活性による細胞内カルシウム量の上昇をFret法（蛍光共鳴エネルギー移動）により測定した。
その結果、実施例2、3、8、11、12、15、17、21、22、23、31、34、36、37、38、45、46、47、48、50、51、52、53、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64の化合物では1000 ｎMで20％未満の活性化であった。
以上の結果から、本願化合物は、S1P4受容体へのアゴニスト活性が極めて弱いことが確認された。

試験例７：S1P5受容体アゴニスト活性測定（レポーターアッセイ）
ヒトS1P5受容体遺伝子組み換えEDG8-bla/U2OS細胞（ライフテクノロジーズジャパン株式会社）を384穴透明底ブラックプレートに10000 cells/32 μL/ウェルで巻き込み、37℃、5％CO₂インキュベーター内で48時間培養した。各被験物質を5倍濃度で調製した培養液を8 μL/ウェル添加し、37℃、5％CO₂インキュベーター内で5時間培養した。6倍濃度で調製した基質（LiveBLAzerTM-FRET B/G substrate (CCF4-AM)、ライフテクノロジーズジャパン株式会社）を8 μL添加し、遮光下室温で2時間インキュベートし、下方測定式蛍光プレートリーダーで1励起波長、2蛍光波長（Ex409 nm、Em460 nm、Em530 nm）測定した。460 nm/530 nm比を各ウェル毎に算出し、S1Pの用量反応で確認された最大反応を100％として50％活性化刺激に必要な被験物質濃度をEC₅₀値（nM）として算出した。
その結果、実施例２および３の化合物は、2000 nM以上を示した。
以上の結果から、本願化合物は、S1P5受容体へのアゴニスト活性が極めて弱いことが確認された。

試験例１から７の結果より、本願化合物は、極めてS1P1受容体に選択的なアゴニストであることが確認された。

試験例８：ラット循環リンパ球細胞抑制効果
1週間以上予備飼育した7-11週齢の雄性SDラット（日本チャールス・リバー株式会社）に麻酔下で大腿動脈にカニュレーションし、溶媒（血管内投与の場合は10％PEG300-0.01MKOH生理食塩水溶液、経口投与の場合は0.5％ヒドロキシメチルセルロース溶液）または被験物質を血管内投与または強制経口投与し、投与直前あるいは2、4、6時間後の血中リンパ球細胞数を自動血球分析装置XT-1800iまたはXT-2000i（シスメックス）を用いて測定した。投与直前の血中リンパ球細胞数を100％とし、6時間後に溶媒投与群の50％まで血中リンパ球細胞数を低下せしめる被験物質の投与用量をED₅₀（mg/kg）として算出した。
その結果、Fingolimod（生理食塩水溶媒）のED₅₀値は血管内投与で0.06 mg/kg、強制経口投与で0.2 mg/kgであった。これに対し、実施例２に示す化合物のED₅₀値は血管内投与で0.1 mg/kg、強制経口投与で0.13 mg/kg、実施例３に示す化合物のED₅₀値は血管内投与で0.016 mg/kg、強制経口投与で0.15 mg/kgであった。
以上の結果から、本願化合物は、強力な血中循環リンパ球細胞数の抑制効果を示すことが確認された。

試験例９：ラット心拍数評価（覚醒下評価）
1週間以上予備飼育した7-11週齢の雄性SDラット（日本チャールス・リバー株式会社）に麻酔下で大腿動脈にカニュレーションし、圧トランスデューサーを介してポリグラフ（日本光電）に接続し、覚醒下に溶媒（10％PEG300-0.01MKOH生理食塩水溶液）または被験物質を血管内投与後、心拍数の変化を4時間後までモニタリングした。心拍数が20％低下する用量をTD₂₀（mg/kg）として算出した。
その結果、Fingolimod（生理食塩水溶媒）を血管内投与した場合のTD₂₀は0.3 mg/kgで、TD₂₀/ED₅₀比は5倍であった。これに対し、実施例２あるいは実施例３の化合物を6 mg/kgで血管内投与した場合、心拍数の抑制は認められなかった。

試験例１０：モルモット心循環系評価
1週間以上予備飼育した雄性ハートレー系モルモット（日本エスエルシー株式会社）に0.5-1％ハロセン麻酔下で薬液投与用カテーテルを左頸静脈内に、単相性活動電位（MAP）測定/ペーシングカテーテルを右心室内膜に、血圧測定用カテーテルを左頸動脈に留置し、体表面心電図（第II誘導）を測定した。薬液は10分間インフュージョンし、60分間測定した。また、薬液投与開始5、10、15、20、30、45および60分後にペーシング（200、240、300 bpm）し、単相性活動電位（MAP）を測定した。
その結果、Fingolimodを含む薬液（0.1 mg/kg）を投与した場合は、心毒性を示すQT延長作用およびMAP90延長作用が認められたが、実施例2の化合物を含む薬液（0.1 mg/kg）を投与した場合においてこれらの作用は認められなかった。

試験例１１：コラーゲン誘発関節炎モデルによる試験
7週齢の雌性DBA/1JNマウスにウシ由来II型コラーゲン溶液とフロイント完全アジュバントとを混和してエマルジョンを作製した。このエマルジョンを尾根部皮内に150 μg/100 μL/body投与して初回感作した。その21日後に初回感作と同様に新たに調製したコラーゲンエマルジョン液を尾根部皮内に100 μg/100 μL/body投与し、二次感作した。これをコラーゲン誘発関節炎モデルとした。化合物は0.5％ヒドロキシメチルセルロース溶液に懸濁し、2回目の追感作の後から1日1回4週間強制経口投与し、関節症状などの病態スコアを測定し、溶媒投与群と比較して化合物の有効性を評価した。
その結果、実施例2の化合物はFingolimodと同等の有効性を示すことが確認された。

試験例１２：実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルによる試験
8週齢の雌性SJL/JマウスにPLP_139-151/CFAエマルジョンを背部上部と尾根部に100 μL/body皮下投与した。その2時間及び24時間後に百日咳毒を100 μL/body腹腔内投与した。これを実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルとした。病態スコアが最大悪化するday12より化合物の投与を開始し、28日間強制経口投与した。化合物は0.5％ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液に懸濁し、1日1回強制経口投与した。病態スコアと体重の推移を測定し、溶媒投与群と比較して化合物の有効性を評価した。
その結果、実施例2の化合物を1 mg/kg以上の用量で1日1回経口投与することで、有意に病態スコアを抑制できることが確認された。

試験例１３：TNBS誘発ラット炎症性腸疾患モデルによる試験
8週齢の雄性SDラットに麻酔下で25 mg/0.75 mLのTNBS（2,4,6-trinitrobenzenesulphonic acid；和光純薬工業株式会社）溶液を直腸内に3 mL/kg投与し、肛門部をゴムで蓋をした。2.5時間後、蓋をはずして内容物を除去した。これをTNBS誘発ラット炎症性腸疾患モデルとした。2日後に群分けし、化合物の投与を開始した。化合物は0.5％ヒドロキシメチルセルロース溶液に懸濁し、1日1回6日間強制経口投与し、大腸炎スコアの推移と投与終了翌日の大腸マクロスコアを溶媒投与群と比較して化合物の有効性を評価することができる。

試験例１４：腸内細菌安定性試験
新鮮なカニクイザルの糞及びラットの盲腸に培地を加えてホモジネートを調製後、ホモジネートに、実施例2の化合物、または１−｛４−［５−（４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸（非特許文献５の実施例２９の化合物）を3および30 μMになるように添加し、37℃で24時間嫌気培養した。培養後、培養液中に残存する化合物濃度をLC-MSにて測定した。
その結果、１−｛４−［５−（４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸はすべての条件においてほぼ完全に（2％以下）分解していた。しかし、実施例2の化合物はほぼ完全に残存していた。
オキサジアゾール環を有する１−｛４−［５−（４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸は腸内細菌に対し非常に不安定であるのに対し、チアゾール環を有する本願化合物は、腸内細菌に対し安定であることが確認された。このことは、経口安定性が構造特有の効果であることを示している。

試験例１５：ラット心電図評価（麻酔下評価）
1週間以上予備飼育した7-11週齢の雄性SDラット（日本チャールス・リバー株式会社）に麻酔下で大腿動脈にカニュレーションし、圧トランスデューサーを介してポリグラフ（日本光電）にて接続し、覚醒させることなく溶媒（ジメチルスルホキシド）または被験物質を静脈内投与後、約10分間の血圧と心拍数および心電図をモニタリングした。
その結果、Fingolimodリン酸化体を0.1 mg/kgの用量で静脈内投与した場合、120秒間持続する不整脈（AVブロック）が認められた。また、１−｛４−［５−（４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸（非特許文献５の実施例２９の化合物）0.1 mg/kgの用量で静脈内投与した場合3例中1例が心停止し、2例は170秒以上持続する不整脈（AVブロック）が認められた。
これに対し、実施例2に示す化合物を0.1 mg/kgの用量で静脈内投与した場合、10秒以上持続する不整脈（AVブロック）は認められなかった。

試験例８および１１〜１３では本願化合物の効果が示された。また、試験例９、１０および１５では本願化合物の使用においては副作用が極めて小さいことが示された。さらに試験例１４では、経口投与における本願化合物の安定性が示された。
以上の結果より、本願化合物は、極めて副作用の低い化合物であることが確認された。これは、本願化合物がS1P1受容体に極めて選択的なアゴニストであることによるものと考えられる。
すなわち、本願化合物はS1P1受容体に極めて選択的なアゴニストであり、臨床上課題となっている心毒性などの副作用が極めて少なく、かつ、経口投与上重要な腸内細菌安定性の高い化合物であることが示された。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、S1P1受容体に優れた選択性を示すS1P受容体調整薬である。これにより、徐脈や心不全、その他の副作用が生じる可能性が低い、自己免疫疾患またはアレルギー疾患などの予防・治療薬を提供する事が可能となる。

Claims

下記式（Ｉ）で表される化合物または薬学上許容される塩：

（Ｉ）
［式中、Ａは、４〜７員環の環状アミンであり、
ｍは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｐは、１〜３の整数であり、
ｑは、０〜４の整数であり、
Ｒ^１は、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルＣ_１−３アルキルオキシ、ハロゲン原子、ハロゲノＣ_１−３アルキル、またはシアノであり（ここで、ｍが２以上の場合、Ｒ^１は、各々独立して、同一又は異なってもよい）、
Ｒ²は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^６、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、またはテトラゾリルであり（ここで、ｎが２以上の場合、Ｒ^２は、各々独立して、同一又は異なってもよい）、
Ｒ^３は、水素原子またはＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^４は、水素原子またはＣ_１−６アルキルであり、
あるいはＲ^３とＲ^４は一緒になってオキソ基を形成してもよく（ここで、ｐが２以上の場合、Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立して、同一又は異なってもよい）、
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン原子、ハロゲノＣ_１−３アルキル、シアノ、水酸基、アミノ基であり（ここで、ｑが２以上の場合、Ｒ^５は、各々独立して、同一又は異なってもよい）、
Ｒ^６は、Ｃ_１−１０アルキルであり、
Ｒ^７、Ｒ^８は各々独立して、水素原子またはＣ_１−１０アルキルを表す]。
ｎが１であり、ｐが１である、請求項１に記載の化合物または薬学上許容される塩。
Ａが、４〜６員環の環状アミンであり、
ｍが、０〜２の整数であり、
ｎが、１であり、
ｐが、１であり、
ｑが、０〜１の整数であり、
Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン原子、ハロゲノＣ_１−３アルキル、またはシアノであり（ここで、ｍが２の場合、Ｒ^１は、各々独立して、同一又は異なってもよい）、
Ｒ²が、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^６、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、またはテトラゾリルであり、
Ｒ^３が、水素原子またはメチルであり、
Ｒ^４が、水素原子またはメチルであり、
Ｒ^５が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロゲノＣ_１−３アルキルであり、
Ｒ^６が、Ｃ_１−６アルキルであり、
Ｒ^７、Ｒ^８が、各々独立して、水素原子またはメチルを表す、請求項１または２に記載の化合物または薬学上許容される塩
Ｒ²が、ＣＯＯＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または薬学上許容される塩。
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
Ｓ１Ｐ１受容体が介在する症状の予防および/または治療に用いるための、請求項５に記載の医薬組成物。
Ｓ１Ｐ１受容体が介在する症状が、移植に対する拒絶反応、自己免疫疾患、およびアレルギー疾患から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
Ｓ１Ｐ１受容体作動薬である、請求項５に記載の医薬組成物。
免疫抑制剤である、請求項５に記載の医薬組成物。
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または薬学上許容される塩を有効成分として含有するＳ１Ｐ１受容体作動薬。
Ｓ１Ｐ１受容体が介在する症状を治療および／または予防するための薬剤の製造のための請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または薬学上許容される塩の使用。
Ｓ１Ｐ１受容体が介在する症状が、移植に対する拒絶反応、自己免疫疾患、およびアレルギー疾患から選択される、請求項１１に記載の使用。