CN104144927B

CN104144927B - S1p受体调节剂

Info

Publication number: CN104144927B
Application number: CN201280063859.6A
Authority: CN
Inventors: 吉田谕; 二宫智尚
Original assignee: Meiji Seika Pharma Co Ltd
Current assignee: Meiji Seika Pharma Co Ltd
Priority date: 2011-12-23
Filing date: 2012-12-21
Publication date: 2016-08-24
Anticipated expiration: 2032-12-21
Also published as: JPWO2013094761A1; KR20140114340A; CA2859628A1; CN104144927A; JP6033791B2; EP2796459A4; AU2012354695B2; AU2012354695A1; CA2859628C; WO2013094761A1; US8895753B2; EP2796459A1; US20130217663A1; KR101889131B1

Abstract

本发明的目的是提供具有S1P受体调节作用的化合物，其可有效地预防和治疗自身免疫性疾病、变应性疾病等。本发明提供了式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。

Description

S1P受体调节剂

相关申请的交叉参考

本申请要求享受2011年12月23日提交的在先日本专利申请No.2011-282476和2011年4月26日提交的美国临时申请US 61/638689的利益。通过引用将这些在先申请和临时申请的全部公开内容合并入本文作为本说明书的一部分。

发明领域

本发明涉及具有1-磷酸鞘氨醇(下文称作S1P)受体调节活性并且对S1P1受体极佳选择性的新噻唑衍生物，并且涉及包含所述新噻唑衍生物作为活性成分的药物组合物。

背景技术

尽管自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮)和变应性疾病(例如哮喘和特应性皮炎)的原因根据其病症不同而不同，但是这些疾病使免疫学障碍发展为在特定组织中或者全身性地具有症状，这是由因此异常的免疫应答所导致的。常规地，抗炎药例如甾族化合物制剂和非甾体抗炎药(NSAID)已经被用于抑制由免疫系统的过度应答所导致的炎性反应。然而，这些药物仅用作对症治疗，它们的有利作用受限于并且伴随有不可忽视的有害效应。此外，已经知道通常用作类风湿性关节炎的治疗剂的调节疾病的抗风湿药(DMARD)通过抑制在免疫应答中起主要作用的淋巴细胞的分化/增殖来发挥其作用。然而，还已知的是由于它们非特异性地抑制各种细胞增殖，诱导了严重的有害效应例如骨髓抑制。

近来，被批准作为多发性硬化药物的芬戈莫德(或FTY-720)作为具有新机制的药物受到了特别关注，所述新机制是通过控制淋巴细胞的定位来调节免疫性，同时不具有因细胞死亡等造成的淋巴细胞耗竭。然而，芬戈莫德的应用已经变成有争议的问题，因为已经观察到集中于心血管系统的严重的有害效应，例如心动过缓和心律失常(非专利文献1)。

S1P受体是存在于细胞膜上的G蛋白偶联受体，鉴定了该受体的5种亚型(S1P1、S1P2、S1P3、S1P4、S1P5、AKA内皮分化基因；EDG-1、EDG-5、EDG-3、EDG-6和EDG-8)。已知在体内被磷酸化的芬戈莫德与S1P1、S1P3、S1P4和S1P5受体结合并且作为激动剂起作用。

磷酸化的芬戈莫德通过诱导主要由S1P1受体介导的加速的细胞摄取而使淋巴细胞汇集至二级淋巴组织，因此发挥强免疫抑制活性(非专利文献2)。另一方面，已经证明磷酸化的芬戈莫德诱导有害效应例如心动过缓，通过使用S1P1受体选择性激动剂进行的动物实验或者通过使用S1P3受体选择性拮抗剂的膜片钳实验、并且此外还通过使用S1P3受体敲除动物模型推测其是由S1P3受体介导的(非专利文献3&4)。更具体地，芬戈莫德的基于其免疫抑制作用的效力主要通过控制S1P1受体而将在免疫应答中发挥关键作用的淋巴细胞汇集至二级淋巴组织来实现。同时，有害作用例如心动过缓和心律失常更可能归因于芬戈莫德对S1P1受体之外的S1P3受体、S1P4受体、S1P5受体等的激动剂活性。因此，需要开发S1P1受体选择性化合物。

已知存在对S1P1(EDG-1)受体具有激动剂活性的二唑衍生物(专利文献1、专利文献2、非专利文献5)、噻二唑衍生物、噻唑衍生物(专利文献3)等。尽管已经描述了所有这些化合物对S1P1受体和S1P3受体的选择性，但是除了仅公开它们的测定操作之外没有报告它们对S1P4受体或S1P5受体的选择性。此外，没有报告公开分别在噻唑环的2位和5位上带有2个苯基、其中2位上的苯基通过烷基与环氨基连接的化合物。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO2003/105771

专利文献2：WO2010/43000

专利文献3：WO2011/134280

非专利文献

非专利文献1：Science,296,346-349(2002)

非专利文献2：Journal of the American Society of Nephrology,13(4),1073-1083(2002)

非专利文献3：Journal of Biological Chemistry,279(14),13839-13848(2004)

非专利文献4：Molecular Pharmacology,58,449-454(2000)

非专利文献5：Journal of Medicinal Chemistry,48,6169-6173(2005)

发明概述

发明人已经发现了具有以下化学结构特征的新化合物：在噻唑环的2位上包含通过烷基与环氨基连接的苯基，在噻唑环的5位上包含苯基。具体地，式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

[化合物1]

其中

A表示4-7元环胺；

m表示0-5的整数；

n表示1-3的整数；

p表示1-3的整数；

q表示0-4的整数；

R¹表示C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、苯基、苯氧基、苯基C_1-3烷基氧基、卤素原子、卤代C_1-3烷基或氰基(当m是2或更大的整数时，R¹可以各自独立地相同或不同)；

R²表示COOH、COOR⁶、CONR⁷R⁸或四唑基(当n是2或更大的整数时，R²可以各自独立地相同或不同)；

R³表示氢原子或C_1-6烷基；

R⁴表示氢原子或C_1-6烷基；

或者R³和R⁴可以一起形成氧代基团(当p是2或更大的整数时，R³和R⁴可以各自独立地相同或不同)；

R⁵表示C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素原子、卤代C_1-3烷基、氰基、羟基或氨基(当q是2或更大的整数时，R⁵可以各自独立地相同或不同)；

R⁶表示C_1-10烷基；且

R⁷和R⁸各自独立地表示氢原子或C_1-10烷基。

出乎预料地，发明人还已经发现，本发明的化合物对S1P1受体具有选择性。此外，发明人还已经发现，本发明的化合物具有作为S1P受体调节剂的极佳性质，同时具有改善的心脏毒性，而心脏毒性已经是一个亟待解决的问题。本发明是以上述这些发现为基础的。

本发明的一个目的是提供具有新骨架的化合物或其盐，所述化合物通过对S1P1受体的选择性作用而发挥强免疫抑制活性，并且能用于口服施用。

根据本发明，提供了如下发明。

(1)下面的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

[化合物2]

其中

A表示4-7元环胺；

m表示0-5的整数；

n表示1-3的整数；

p表示1-3的整数；

q表示0-4的整数；

R¹表示C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、苯基、苯氧基、苯基C_1-3烷基氧基、、卤素原子、卤代C_1-3烷基或氰基(当m是2或更大的整数时，R¹可以各自独立地相同或不同)；

R³表示氢原子或C_1-6烷基；

R⁴表示氢原子或C_1-6烷基；

R⁶表示C_1-10烷基；且

R⁷和R⁸各自独立地表示氢原子或C_1-10烷基。

(2)根据(1)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1且p是1。

(3)根据(1)所述的化合物或其药学上可接受的盐，

其中

A表示具有4-6元环的环胺；

m表示0-2的整数；

n表示整数1；

p表示整数1；

q表示0-1的整数，

R¹表示C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯氧基、苄基氧基、卤素原子、卤代C_1-3烷基或氰基(当m是2时，R¹可以各自独立地相同或不同)；

R²表示COOH、COOR⁶、CONR⁷R⁸或四唑基；

R³表示氢原子或甲基；

R⁴表示氢原子或甲基；

R⁵表示C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素或卤代C_1-3烷基；

R⁶表示C_1-6烷基；且

R⁷和R⁸各自独立地表示氢原子或甲基。

(4)根据(1)-(3)中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²表示COOH。

(5)药物组合物，其包含(1)-(4)中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。

(6)根据(5)所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗由S1P1受体介导的临床病症。

(7)根据(6)所述的药物组合物，其中所述的由S1P1受体介导的临床病症选自移植物排斥反应、自身免疫性疾病和变应性疾病。

(8)根据(5)所述的药物组合物，其是S1P1受体激动剂。

(9)根据(5)所述的药物组合物，其是免疫抑制剂。

(10)S1P1受体激动剂，其包含(1)-(4)中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。

(11)治疗和/或预防由S1P1受体介导的临床病症的方法，其包括给包括人在内的哺乳动物施用预防上或治疗上安全且有效的量的(1)-(4)中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

(12)根据方法(11)所述的方法，其中所述的由S1P1受体介导的临床病症选自移植物排斥反应、自身免疫性疾病和变应性疾病。

(13)(1)-(4)中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗和/或预防由S1P1受体介导的临床病症。

14.根据(13)所述的用途，其中所述的由S1P1受体介导的临床病症选自移植物排斥反应、自身免疫性疾病和变应性疾病。

式(I)的本发明的化合物是对S1P1受体显示出极佳选择性的S1P受体调节剂。因此，有利的是提供用于治疗和/或预防由S1P1受体介导的临床病症、特别是移植物排斥反应、自身免疫性疾病或变应性疾病的药物，其包括低的引起心动过缓、心力衰竭和其它有害效应的可能性。此外，由于其口服施用的高度稳定性，式(I)的本发明的化合物是有利的。

发明详述

定义

在本说明书中，术语“C_1-10烷基”是指具有1-10个碳原子的烷基，可以是直链的、支链的或环状的。实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、正-己基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基等。

C_1-8烷基是优选的，实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基、正-己基、正-庚基、正-辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。

术语“C_1-10烷氧基”是指具有1-10个碳原子的烷氧基，可以是直链的、支链的或环状的。实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙基氧基、异丙基氧基、正-丁基氧基、异丁基氧基、仲-丁基氧基、叔-丁基氧基、正-戊基氧基、正-己基氧基、正-庚基氧基、正-辛基氧基、正-壬基氧基、正-癸基氧基、环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、环辛基氧基、环壬基氧基、环癸基氧基等。

C_1-8烷氧基是优选的，实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙基氧基、异丙基氧基、正-丁基氧基、异丁基氧基、叔-丁基氧基、正-戊基氧基、正-己基氧基、正-庚基氧基、正-辛基氧基、环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、环辛基氧基等。

术语“苯基C_1-3烷基氧基”是指具有苯基作为取代基的C_1-3烷基氧基。

实例包括苄基氧基、苯乙基氧基等。

术语“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

术语“卤代C_1-3烷基”是指具有卤素原子作为取代基的C_1-3烷基。卤素的数量可以是1个或2个或更多个。当卤素的数量是2个或更多个时，各卤素原子可以相同或不同。

例如，实例有氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、五氟乙基等。

术语“4元-7元环胺”或“4-7元环胺”是指具有4-7元环的饱和的环胺。氮杂环丁烷是4元环胺的实例，吡咯烷是5元环胺的实例，哌啶是6元环胺的实例，氮杂环庚烷是7元环胺的实例等。

术语“药学上可接受的盐”是指通过本发明的化合物与酸或碱之间的反应形成的盐。

盐例如包括：氢卤酸盐，例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，例如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷烃磺酸盐，例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，例如苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐等；有机酸盐，例如乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；碱金属盐，例如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐等；金属盐，例如铝盐、铁盐等；无机盐，例如铵盐等；有机胺盐，例如叔-辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N,N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟基甲基)氨基甲烷盐等；氨基酸盐，例如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。

优选地，实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。

式 (I) 的化合物

在式(I)中，R¹相同或不同，表示C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、苯基、苯氧基、苯基C_1-3烷基氧基、卤素原子、卤代C_1-3烷基或氰基。优选的是C_1-8烷氧基、C_1-8烷基、苯基、苯氧基、苯基C_1-3烷基氧基、卤素原子、卤代C_1-3烷基或氰基。更优选的是C_1-8烷氧基、C_1-8烷基、苯氧基、苯基C_1-3烷基氧基、卤素原子、卤代C_1-3烷基或氰基。更优选的是C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、苯氧基、苄基氧基、卤素原子、卤代C_1-3烷基或氰基。进一步优选的是C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、苯氧基、苄基氧基、氰基、C_1-3烷基氟、氟原子或氯原子。特别地，优选的是异丙基氧基或氯原子。

在式(I)中，R²相同或不同，表示COOH、COOR⁶、CONR⁷R⁸或四唑基。优选的是COOH或四唑基，更优选的是COOH。

在式(I)中，R³表示氢原子、C_1-6烷基，优选氢原子或C_1-3烷基，更优选甲基或氢原子。

在式(I)中，R⁴表示氢原子、C_1-6烷基，优选氢原子或C_1-3烷基。更优选的是甲基或氢原子。

在式(I)中，R⁵相同或不同，表示C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素原子、卤代C_1-3烷基、氰基、羟基或氨基。优选的是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素原子或卤代C_1-3烷基。更优选的是C_1-4烷基、C_1-3烷氧基、卤素原子或卤代C_1-3烷基。进一步优选的是C_1-4烷基、C_1-3烷氧基、氟原子、氯原子或C_1-3烷基氟。最优选的是C_1-3烷基或氟原子。

在式(I)中，R⁶表示C_1-10烷基。优选的是C_1-6烷基，进一步优选的是C_1-4烷基，更优选的是甲基。

在式(I)中，R⁷和R⁸各自独立地表示氢原子或C_1-10烷基。优选的是氢原子或C_1-6烷基，进一步优选的是氢原子或C_1-4烷基，更优选的是氢原子或甲基。

A是4元－7元环胺，优选4元－6元环胺，进一步优选4元环胺。

在式(I)中，m表示0-5的整数，优选0-3的整数，进一步优选0-2的整数。

在式(I)中，n表示1-3的整数，优选1-2的整数，进一步优选1。

在式(I)中，p表示1-3的整数，优选1-2的整数，进一步优选1。

在式(I)中，q表示0-4的整数，优选0-2的整数，进一步优选0-1的整数。

作为式(I)中各取代基的一种优选的组合，R¹是C_1-10烷氧基、C_1-10烷基、苯基、苯氧基、卤素原子、氰基或卤代C_1-3烷基；R²是COOH、COOR⁶、CONR⁷R⁸或四唑基；R³是氢原子或C_1-6烷基；R⁴是氢原子或C_1-6烷基；R⁵是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素原子、卤代C_1-3烷基、氰基、羟基或氨基；R⁶是C_1-10烷基；R⁷、R⁸各自独立地是氢原子或C_1-10烷基；A是4元－7元环胺；m是1-5的整数；n是1-3的整数；p是1-3的整数；且q是0-4的整数。

作为式(I)中各取代基的另一种优选的组合，R¹是C_1-8烷氧基、C_1-8烷基、苯基、苯氧基、卤素原子、氰基或卤代C_1-3烷基；R²是COOH或四唑基；R³是氢原子或C_1-3烷基；R⁴是氢原子或C_1-3烷基；R⁵是C_1-6烷基、卤素原子或卤代C_1-3烷基，R⁶是C_1-6烷基；R⁷和R⁸各自独立地是氢原子或C_1-6烷基；A是4元－6元环胺；m是1-3的整数；n是1-3的整数；p是1-2的整数；且q是0-2的整数。

作为式(I)中各取代基的一种更优选的组合，R¹是C_2-8苯氧基、C_2-8烷基、氰基、C_1-3烷基氟或卤素原子；R²是COOH或四唑基；R³是氢原子或C_1-3烷基；R⁴是氢原子或C_1-3烷基；R⁵是C_1-3烷基、氟原子或C_1-3烷基氟；A是4元－6元环胺；m是1-3；n是1-3；p是1或2；且q是0-2。

作为式(I)中各取代基的最优选的组合，R¹是异丙基氧基或氯原子；R²是COOH；R³是甲基或氢原子；R⁴是甲基或氢原子；R⁵是C_1-3烷基或氟原子；A是4元环胺；m是1-2；n是1；p是1；且q是0-1。

本发明的一个优选的方面是式(I)的化合物，其中R¹是C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、苯基、苯氧基、苯基C_1-3烷基氧基、卤素原子、卤代C_1-3烷基或氰基(当m是2或更大的整数时，R¹可以各自独立地相同或不同)；R²是COOH、COOR⁶、CONR⁷R⁸或四唑基(当n是2或更大的整数时，R²各自独立地相同或不同)；R³是氢原子或C_1-6烷基；R⁴是氢原子或C_1-6烷基；R⁵是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素原子或卤代C_1-3烷基；R⁶是C_1-10烷基；R⁷和R⁸各自独立地是氢原子或C_1-10烷基；A是4－7元环胺；m是0-5；n是1-3；p是1-3；且q是0-4。

本发明的一个更优选的方面是式(I)的化合物，其中R¹是C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、苯基、苯氧基、苯基C_1-3烷基氧基、卤素原子、卤代C_1-3烷基或氰基(当m是2时，R¹可以各自独立地相同或不同)；R²是COOH、COOR⁶、CONR⁷R⁸或四唑基；R³是氢原子或C_1-6烷基；R⁴是氢原子或C_1-6烷基；R⁵是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素原子或卤代C_1-3烷基；R⁶是C_1-10烷基；R⁷和R⁸各自独立地是氢原子或C_1-10烷基；A是4－7元环胺； m是0-2的整数；n是整数1；p是整数1；且q是0－1的整数。

本发明的另一个优选的方面是式(I)的化合物，其中R¹是C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、苯氧基、苄基氧基、卤素原子、卤代C_1-3烷基或氰基(当m是2时，R¹各自独立地是相同或不同)；R²是COOH、COOR⁶、CONR⁷R⁸或四唑基；R³是氢原子或C_1-3烷基；R⁴是氢原子或C_1-3烷基；R⁵是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素原子或卤代C_1-3烷基；R⁶是C_1-6烷基；R⁷和R⁸各自独立地是氢原子或C_1-4烷基；A是4－7元环胺；m是0-2；n是1；p是1；且q是0-1。

本发明的另一个优选的方面是式(I)的化合物，其中R¹是C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、苯氧基、苄基氧基、卤素原子、卤代C_1-3烷基或氰基(当m是2时，R¹可以各自独立地相同或不同)；R²是COOH、COOR⁶、CONR⁷R⁸或四唑基；R³是氢原子或甲基；R⁴是氢原子或甲基；R⁵是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素原子或卤代C_1-3烷基；R⁶是C_1-6烷基；R⁷和R⁸各自独立地是氢原子或甲基；A是4－6元环胺；m是0-2；n是1；p是1；且q是0-1。

本发明的一个特别优选的方面是式(I)的化合物，其中R¹是C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、苯氧基、苄基氧基、氟原子、氯原子、C_1-3烷基氟或氰基(当m是2时，R¹可以各自独立地相同或不同)；R²是COOH、COOR⁶、CONR⁷R⁸或四唑基；R³是氢原子或甲基；R⁴是氢原子或甲基；R⁵是C_1-4烷基、C_1-3烷氧基、氟原子,氯原子或C_1-3烷基氟；R⁶是C_1-6烷基；R⁷和R⁸各自独立地是氢原子或甲基；A是4－6元环胺；m是0-2；n是1；p是1；且q是0-1。

本发明的最优选的方面是式(I)的化合物，其中R¹是C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、氟原子、氯原子、C_1-3烷基氟或氰基(当m是2时，R¹可以各自独立地相同或不同)；R²是COOH；R³是氢原子或甲基；R⁴是氢原子或甲基；R⁵是C_1-4烷基、C_1-3烷氧基、氟原子、氯原子或C_1-3烷基氟；A是4元环胺；m是1-2；n是1；p是1；且q是0-1。

式(I)的化合物的一组具体的化合物如下所述：

1-(4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯

1-(4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

2-(4-((3-(2H-四唑-5-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)-5-(4-异丙氧基苯基)噻唑

1-(4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)哌啶-4-甲酸

1-(4-(5-苯基噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(3-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(1-(4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苯基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酸

(S)-1-(4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)吡咯烷-2-甲酸

1-(4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)哌啶-3-甲酸

1-(4-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)-3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(3-氯-4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(3-丁基-4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(3-环丙基-4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(3-乙基-4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(4-环丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(3-氟-4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)-3-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(2-丁基-4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(2-乙基-4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)-3-甲基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(2-氟-4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(2-氯-4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(2-环丙基-4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)-2-甲基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)-2-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)-2-(三氟甲基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺

1-(4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺

1-(4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺

1-(4-(5-(4-乙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(4-苯氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(4-叔丁基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(4-环戊基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(4-己基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(4-环己基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)-3-甲基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(4-丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(4-丁氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(4-戊基氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(4-(环戊基氧基)苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(4-己基氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(4-(环己基氧基)苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(4-苄基氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(4-丙基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(4-异丙基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(4-丁基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(4-异丁基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(4-戊基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(4-环丁氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(4-异丙氧基-3-甲基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(4-异丙氧基-2-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)-2-氟苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)-2-(三氟甲基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(3-氰基-4-异丁基苯基)噻唑-2-基)-3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(3-氯-4-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)-3-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)-2-甲基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(2-氯-4-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)-2-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

1-(4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸盐酸盐

1-(4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸硫酸盐

1-(4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲磺酸盐

1-(4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酸盐

1-(4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸钠盐。

在一些情况中，由于式(I)所示的本发明的化合物在其分子内具有不对称碳原子，所以存在旋光异构体。这些异构体及其混合物用单个通式、即式(I)表示。因此，式(I)所示的本发明的化合物包括所有旋光异构体及其任意比例的混合物。

此外，在一些情况中，式(I)所示的本发明的化合物形成互变异构体，这取决于条件，包括其的盐形式、pH等。本发明包括这些互变异构体及其任意比例的混合物。

式(I)所示的本发明的化合物可以以前药的形式使用。优选前药用于口服施用，因为它能在体内水解，从而从胃或肠膜中充分吸收，并且耐受胃酸和其它因素导致的降解。

式 (I) 化合物的生产方法

例如，可以通过下述方法或这些方法的等效方法制备本发明的化合物。

如果需要，在下文中，取代基可以是“被保护的”。“保护基”可以参考标题为“Protective Groups in Organic Synthesis”的书(T.W.Greene等人,Wiley,New York(1999))等，这是本领域技术人员公知的。此外，脱保护的方法也可以参考上述书籍等。

可以通过下文所述的方法(A～D)或与这些方法等效的方法制备式(I)的化合物，如果需要，可以包括脱保护操作。例如，当所需的取代基与所用的反应条件不相容时，可以在开始时引入作为保护基的取代基并且在反应完成后脱保护。

[化合物3]

制备方法1

其中，X表示卤素原子或离去基团；M表示官能团，包括硼、硅和金属原子；且R¹、R²、R³、R⁴和R⁵表示与通式(I)中所述的相同的含义。

对离去基团没有特别限制，但优选三氟甲磺酰基氧基和对-甲苯磺酰基氧基。

M的实例包括硼、硅、金属原子等。

金属原子的实例包括锡原子、镁原子、锌原子、铜原子等，优选锡原子、锌原子等。

作为X和M，在上文所述的各种反应中可以选择优选的一个。

在下面的制备方法A中，将解释制备方法1中所示的通过化合物(1)与化合物(3)的缩合反应形成的化合物(5)的制备方法。

[化合物4]

制备方法A

其中，X、R³和R⁵表示与上文所述的相同的含义。

例如，当化合物(1)的M是硼酸或其酯且化合物(3)的X是溴原子或碘原子时，缩合反应可以通过使四(三苯膦)钯和碱例如碳酸钠等反应来进行。优选的反应溶剂包括但不限于非极性溶剂(例如甲苯等)-水的混合溶剂系统、非极性溶剂(例如甲苯等)-醇(例如乙醇等)-水的混合溶剂系统或极性非质子溶剂(例如1,4-二烷、N,N-二甲基甲酰胺等)-水的混合溶剂系统。反应温度可以设定在0℃-200℃，优选室温-120℃。反应时间一般可以设定为0.5小时-72小时。

当化合物(1)的M不是硼酸或其酯时，缩合反应可以通过参照例如Negishi等人公开的方法(Org.Synth.,66,67,(1987))来进行。

对于化合物(1)，可以使用可商购获得的化合物，或者可以通过相应的卤素化合物的卤素-金属交换反应来制备化合物(1)。

可以用下面的制备方法A通过化合物(2)和化合物(4)的缩合来制备化合物(5)(供替代选择)。

[化合物5]

制备方法A(供替代选择)

其中，X、R³和R⁵表示与上文所述含义相同的相同。

例如，当化合物(4)的M是三烷基锡烷基例如三丁基锡烷基且化合物(2)的X是溴原子或碘原子时，缩合反应可以通过使二氯化双(三苯膦)钯等的反应来进行。优选的是反应溶剂包括但不限于非极性溶剂(例如甲苯等)-水的混合溶剂系统、非极性溶剂(例如甲苯等)-醇(例如乙醇等)-水的混合溶剂系统或极性非质子溶剂(例如1,4-二烷、N,N-二甲基甲酰胺等)-水的混合溶剂系统。反应温度可以设定在0℃-200℃，优选室温-120℃。反应时间一般可以设定为0.5小时－72小时。

当化合物(2)的M不是三烷基锡烷基时，缩合反应可以通过参照例如 Negishi等人公开的方法(Org.Synth.,66,67,(1987))来进行。

对于化合物(2)，可以使用可商购获得的化合物，或者可以通过常用于芳族化合物的卤化反应中的试剂来制备化合物(2)。

在下面的制备方法B中，将解释制备方法1中所示的通过化合物(5)的卤化反应制备化合物(6)的方法。

[化合物6]

制备方法B

其中，X和R³、R⁵表示与上文所述的含义相同的含义。

例如，当化合物(6)的X是溴原子时，可以通过使用常用于芳族化合物溴化反应的溴化试剂来进行化合物(5)的立体选择性溴化反应。常用的溴化试剂包括例如N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、溴(Br₂)、溴化铜(II)，优选NBS或Br₂。反应溶剂包括例如卤代烃溶剂例如二氯甲烷等、极性非质子溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺等、极性质子溶剂例如乙酸等。优选的是二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺或乙酸。反应温度可以设定在-50℃－溶剂的沸点，优选0℃-50℃。反应时间一般可以设定为1小时-72小时。

当化合物(6)的X不是溴原子时，可以适当地使用已知的卤化试剂进行反应。

在制备方法C中，将解释制备方法1中所述的通过化合物(6)和化合物(7)缩合制备化合物(8)的方法。

[化合物7]

制备方法C

其中，X、M和R¹、R³、R⁵表示与上文所述的含义相同的含义。

例如，当化合物(6)的X是溴原子或碘原子且化合物(7)的M是硼酸或其酯时，缩合反应可以通过使四(三苯膦)钯等与碱例如碳酸钠等反应来进行。反应溶剂优选包括但不限于非极性溶剂(例如甲苯等)-水的混合溶剂系统、非极性溶剂(例如甲苯等)-醇(例如乙醇等)-水的混合溶剂系统或极性非质子溶剂(1,4-二烷、N,N-二甲基甲酰胺等)-水的混合溶剂系统。反应温度可以设定在0℃-200℃，优选室温-120℃。反应时间一般可以设定为0.5小时－72小时。当m＝0时，还可以根据制备方法C来制备产物(8)。

当化合物(7)的M不是硼酸或其酯时，缩合反应可以通过参照例如Negishi等人公开的方法(Org.Synth.,66,67,(1987))来进行。

在制备方法D中，将解释制备方法1中所述的通过使化合物(8)与化合物(9)反应制备化合物(10)的方法。

[化合物8]

制备方法D

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵表示与上文所述的含义相同的含义。

在化合物(10)中，当R⁴是氢原子时，可以通过使用金属氢化物例如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼烷复合物等或通过催化氢化反应来进行化合物(8)与化合物(9)之间的反应。反应溶剂优选包括但不限于卤代烃溶剂例如二氯甲烷、氯仿等、极性质子溶剂例如甲醇、乙酸、水等及其混合溶剂。反应温度可以设定在-20℃－溶剂沸点，优选0℃-室温。反应时间一般可以设定为1小时-72小时。

在化合物(10)中，当R⁴是C_1-6烷基时，可以通过使用以溴化甲基镁为代表的格氏试剂、以甲基锂、烯丙基硅烷或金属乙炔化物为代表的有机锂试剂来进行化合物(8)与化合物(9)之间的反应。反应溶剂优选包括但不限于卤代烃溶剂例如二氯甲烷、氯仿等、极性非质子溶剂例如乙醚、四氢呋喃等。反应温度可以设定在-78℃－溶剂沸点，优选-20℃－室温。反应时间一般可以设定为1小时－72小时。

医药用途和药物组合物

如下面所给出的实施例中所示的那样，式(I)所示的化合物对S1P受体(特别是S1P1受体)具有激动剂作用。因此，所述化合物可用于治疗和/或预防由S1P1受体介导的疾病。特定地，由于所述化合物抑制免疫，所以它可用于治疗和/或预防移植物排斥反应、自身免疫性疾病、变应性疾病等。

移植物排斥反应包括：在移植物例如肝、肾、心脏、肺、小肠、皮肤、角膜、骨、胚胎组织、骨髓细胞、造血干细胞、外周血干细胞、脐带血干细胞、胰岛细胞、肝细胞、神经细胞和肠上皮细胞的移植物移植后至多3个月发生的急性排斥反应；此后发生的慢性移植物排斥反应；和移植物抗宿主病。

自身免疫性疾病包括例如结缔组织疾病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化、肾病综合征、狼疮肾炎、舍格伦综合征、硬皮病、多肌炎、银屑病、炎症性肠病、克隆病、混合性结缔组织病、原发性粘液水肿、艾迪生病、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少、自身免疫性糖尿病、眼色素层炎、受体疾病、重症肌无力、甲状腺毒症、甲状腺炎、桥本病等。

变应性疾病包括例如特应性皮炎、哮喘、变应性鼻炎、结膜炎等。

本说明书中的术语“预防”是指降低尚未罹患疾病或症状的个体发生疾病的风险或者降低缓解中的个体复发的风险。

本说明书中的术语“治疗”是指治疗罹患疾病和症状的个体，包括改善和缓解疾病和症状。

在靶向治疗和/或预防中，可以根据标准制药实践将式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐配制成药物组合物以便使用它们。本发明提供了包含式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐并且任选包含药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。

当将本发明的化合物施用于哺乳动物(例如，人、马、牛、猪等，优选人)时，所述化合物全身或局部、口服或肠胃外施用、并且优选口服施用。

可以根据通常用于各种制剂的制备方法通过根据施用方法的不同适当地选择制剂来制备本发明的药物组合物。

药物组合物的口服制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒、胶囊、药物溶液、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂等。所述的本发明的药物组合物的制剂的制备可以根据常规方法、如果需要通过适当地选择常用的添加剂来进行，所述的添加剂例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、膨胀剂、膨胀剂促进剂、包衣剂、增塑剂、稳定剂、抗菌剂、抗氧化剂、着色剂、增溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、防腐剂、缓冲剂、稀释剂、湿润剂等。

药物组合物的肠胃外制剂包括注射剂、软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、泥罨剂、粘着性皮肤贴剂、喷雾剂、吸入剂、眼用喷雾溶液、鼻制剂、栓剂、吸入剂等。所述的药物组合物的制剂的制备可以根据常规方法、如果需要通过适当地选择常用的添加剂来进行，所述添加剂例如稳定剂、抗菌剂、增溶剂、增湿剂、防腐剂、抗氧化剂、矫味剂、成凝胶剂(gelator)、中和剂、增溶剂、缓冲剂、等张剂、表面活性剂、着色剂、缓冲剂、增稠剂、湿润剂、填充剂、吸收促进剂、助悬剂、粘合剂等。

本发明的化合物的剂量根据症状、年龄和体重以及因组合施用的药物的不同而不同。在口服施用的情况中，以每人每天一次-几次0.00002－20mg/kg体重、优选0.005－10mg/kg体重施用化合物。在肠胃外施用的情况中，每人每天一次-几次，0.00001－10mg/kg体重，优选0.0025－5mg/kg体重。

式(I)的化合物可以用作S1P1受体激动剂，这归因于其对S1P1受体的特异性激动剂作用。

式(I)的化合物可用作免疫抑制剂，这归因于其对S1P1受体的特异性激动剂作用。

根据本发明，提供了治疗和/或预防由S1P1受体介导的临床病症的方法，其包括给包括人在内的哺乳动物施用预防上或治疗上安全且有效的量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

根据本发明，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗和/或预防由S1P1受体介导的临床病症。

根据本发明，提供了治疗和/或预防移植物排斥反应、自身免疫性疾病或变应性疾病的方法，其包括给包括人在内的哺乳动物施用预防上或治疗上安全且有效的量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

根据本发明，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗和/或预防移植物排斥反应、自身免疫性疾病或变应性疾病。

根据本发明，还提供了如下发明。

(1)下面的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。

[化合物9]

其中

A表示4元-7元环胺；

m表示1-5的整数；

n表示1-3的整数；

p表示1-3的整数；

q表示0-4的整数；

R¹表示C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、苯基、苯氧基、卤素原子、卤代C_1-3烷基或氰基(当m是2或更大的整数时，R¹可以各自独立地相同或不同)；

R³表示氢原子或C_1-6烷基；

R⁴表示氢原子或C_1-6烷基；

R⁵表示C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、卤代C_1-3烷基、氰基、羟基、氨基(当q是2或更大的整数时，R⁵可以各自独立地相同或不同)；

R⁶表示C_1-10烷基；且

R⁷和R⁸各自独立地表示氢原子或C_1-10烷基。

(2)根据(1)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1；且p是1。

(3)根据(1)或(2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是COOH。

(4)药物组合物，其包含(1)－(3)中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。

(5)根据(4)所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗自身免疫性疾病或变应性疾病。

实施例

在下文中通过实施例具体解释了本发明，然而，本发明不限于此。

实施例中的符号“MS”是指“质谱”。“MS”是使用Waters LC-MS(ZQ或TQD)测定的。

实施例中的符号“NMR”是指“核磁共振”。“NMR”是通过使用JEOL JNM-LA400进行的。

作为应用于柱色谱法的硅胶，使用Merck Kieselgel60(粒度：0.060-0.200mm或0.040-0.063mm)。

且Merck Kieselgel60F₂₅₄用作薄层色谱(TLC)板。

在本说明书中使用了下列缩写。

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

NBS：N-溴琥珀酰亚胺

THF：四氢呋喃

实施例1：

(1)4-(噻唑-2-基)苯甲醛

将2-溴噻唑(0.538ml,6.06mmol)、4-甲酰基苯基硼酸(1.0g,6.67mmol)和Na₂CO₃(1.61g)混悬在甲苯(25ml)、乙醇(5ml)和H₂O(5ml)的混合溶液中。将该混合物在室温、氩气氛下搅拌15分钟。在用真空管线降低反应容器内部压力后，通过导入Ar气给混合物脱气，将该操作重复2次。此后，加入四(三苯膦)钯(0.701g,0.606mmol)，通过在回流下加热将混合物搅拌15小时。用TLC(EtOAc:正-己烷＝1:4)证实反应终点，将混合物冷却至室温。加入H₂O(50ml)和EtOAc(50ml)，将混合物搅拌15分钟。通过用Celite过滤除去黑色不溶性物质，通过萃取/分离步骤分离滤液。用饱和盐水(50ml)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(EtOAc:己烷＝1:3)纯化得到的残余物，得到标题化合物(985mg)，为不透明的白色固体。

(2)4-(5-溴噻唑-2-基)苯甲醛

将实施例1(1)中得到的化合物(940mg,4.97mmol)溶于DMF(25ml)，将NBS(1.06g,5.96mmol)加入到该溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时后，用TLC(EtOAc:己烷＝1:3)证实反应进程，然后添加NBS(265mg)。将该混合物在室温下搅拌20小时后，再次添加NBS(265mg)。将得到的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物加入到8％NaHCO₃水溶液(50ml)中，将得到的混合物在室温下搅拌15分钟，在冰冷却下再搅拌15分钟。用Kiriyama滤器收集沉淀物，用蒸馏水洗涤。将沉淀物于40℃减压干燥3小时，得到标题化合物(981mg)，为微带灰色的白色固体。

(3)4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苯甲醛

将实施例1(2)中得到的化合物(950mg,3.543mmol)、4-异丙氧基苯基硼酸(585mg,3.897mmol)、Na₂CO₃(530mg,5.000mmol)溶于1,4-二烷(15ml)和H₂O(5ml)的混合溶液，将该混合物在室温、氩气氛下搅拌15分钟。使用真空管线降低反应容器内部压力。将四(三苯膦)钯(409mg,0.354mmol)倾入反应容器，将混合物搅拌5小时，同时维持容器外部温度在87℃。用TLC(EtOAc:正-己烷＝1:3)证实反应终点，将混合物冷却至室温。将反应溶液倾入H₂O(40ml)和CHCl₃(40ml)的混合溶液中，将得到的混合物搅拌10分钟。用饱和盐水(50ml)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱法(EtOAc:CHCl₃＝1:100)纯化残余物，得到标题化合物(928mg)，为亮黄色固体。

(4)1-(4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯

将3-氮杂环丁烷甲酸甲酯(506mg,3.34mmol)溶于甲醇(5ml)，将二异丙基乙基胺(710ml,4.17mmol)加入到该溶液中，然后搅拌15分钟。分开地，将实施例1(3)中得到的化合物(900mg,2.783mmol)溶于氯仿(10ml)-甲醇(5ml)-乙酸(1ml)的混合溶液。将该混合物加入到上述氮杂环丁烷甲酸甲酯/甲醇溶液中。在将该混合物在室温下搅拌1小时后，用冰冷却该溶液，加入硼烷2-甲基吡啶复合物(357mg,3.349mmol)，然后搅拌1小时。将该混合物在室温下再搅拌15小时。用TLC(MeOH:CHCl₃＝1:20)证实反应终点。向该反应溶液中加入5N-HCl(10ml)，将反应溶液搅拌20分钟。将反应溶液逐步加入到氯仿(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)的混合溶液中，通过萃取/分离步骤分离有机层和水层。通过向有机层(混悬液)中添加少量甲醇(约20ml)，溶解混悬液，再次分离水层和有机层。通过萃取/分离步骤，分离有机层。用无水硫酸镁干燥得到的有机层，得到标题化合物，为粗产物。用柱色谱法(MeOH:CHCl₃＝1:40)纯化该粗产物，得到标题化合物(900mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：423(M+H)⁺

实施例2：

1-(4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

将实施例1(4)中得到的化合物(890mg,2.106mmol)溶于THF(30ml)，将1N-NaOH(15ml)加入到该混合物中，将得到的混合物在室温下搅拌4小时。用TLC(MeOH:CHCl₃＝1:20)证实原料的消耗，通过添加1N-HCl(16ml)将该混合物调至约pH＝4。由于减压蒸发THF导致沉淀出浅黄色固体，所以将混合物在冰冷却下温和地搅拌20分钟。随后，使用Kiriyama漏斗过滤沉淀物，用少量水洗涤。在40℃下将残余物减压干燥3小时，得到标题化合物(773mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：409(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.28(6H，d，J＝6.0Hz)，3.22-3.30(1H，m)，3.28-3.35(2H,m)，3.45-3.54(2H，m)，3.68(2H，s)，4.62-4.71(1H，m)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.41(2H，d，J＝8.1Hz)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.89(2H，d，J＝8.1Hz)，8.13(1H，s)

实施例3：

(1)4-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苯甲醛

通过与实施例1(3)类似的方法使实施例1(2)中得到的化合物(500mg,1.86mmol)和3-氯-4-异丙氧基苯基硼酸(440mg,2.05mmol)反应得到标题化合物(570mg)，为亮黄色固体。

(2)1-(4-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯

使用与实施例1(4)类似的方法，由实施例3(1)中得到的化合物(250mg,0.699mmol)得到标题化合物(360mg)，为微带棕色的黄色油状物。

(3)1-(4-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

使用与实施例2类似的方法，由实施例3(2)中得到的化合物(597mg,1.31mmol)得到标题化合物(425mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：443(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.31(6H，d，J＝6.0Hz)，3.38-3.47(1H，m)，3.68-3.76(2H，m)，3.78-3.85(2H，m)，4.01-4.07(2H，brs)，4.69-4.78(1H，m)，7.26(1H，d，J＝8.8Hz)，7.54(2H，d，J＝8.1Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，7.83(1H，d，J＝2.3Hz)，7.95(2H，d，J＝8.2Hｚ），8.29(1H，s)

实施例4：

(1)(5-(4-异丙氧基苯基)-2-(4-((3-(2-(4-甲氧基苄基-2H-四唑-5-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)噻唑

使用与实施例1(4)类似的方法，由实施例1(3)中得到的化合物(15.8mg,0.0489mmol)和5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑(12mg, 0.0489mmol,WO2008/24892)得到标题化合物(14mg)，为浅黄色固体。

(2)2-(4-((3-(2H-四唑-5-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)-5-(4-异丙氧基苯基)噻唑

将实施例4(1)中得到的化合物(14.0mg,0.0253mmol)溶于三氟乙酸(2ml)，将该溶液在60℃下搅拌6小时。减压蒸发溶剂。将得到的残余物溶于1N-NaOH，过滤用1N-HCl中和过程中所产生的沉淀物，得到标题化合物(12.4mg)。

MS(ESI)m/z：433(M+H)⁺

实施例5：

1-(4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)哌啶-4-甲酸

(1)1-(4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)哌啶-4-甲酸乙酯

使用实施例1(4)与类似的方法，由实施例1(3)中得到的化合物(70.0mg,0.216mmol)和哌啶-4-甲酸乙酯(ethyl isonipecotate)(51.0mg,0.325mmol)得到标题化合物(68.0mg)，为无色固体。

(2)1-(4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)哌啶-4-甲酸

使用与实施例2类似的方法，由实施例5(1)中得到的化合物(68.0mg,0.146mmol)得到标题化合物(56.9mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：437(M+H)⁺

实施例6：

1-(4-(5-苯基噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

(1)4-(5-苯基噻唑-2-基)苯甲醛

使用与实施例1(3)类似的方法，由实施例1(2)中得到的化合物(1.0g,3.73mmol)和苯基硼酸(500mg,4.10mmol)得到标题化合物(850mg)，为亮黄色固体。

(2)1-(4-(5-苯基噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯

使用与实施例1(4)类似的方法，由实施例6(1)中得到的化合物(600mg,2.26mmol)得到标题化合物(600mg)，为黄色固体。

(3)1-(4-(5-苯基噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

使用与实施例2类似的方法，由实施例6(2)中得到的化合物(350mg, 0.960mmol)得到标题化合物(250mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：351(M+H)⁺

实施例7：

1-(4-(5-(3-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

(1)4-(5-(3-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苯甲醛

使用与实施例1(3)类似的方法，通过使实施例1(2)中得到的化合物(1.50g,5.59mmol)和3-异丙基苯基硼酸(1.11g,6.15mmol)反应得到标题化合物(1.4g)，为亮黄色固体。

(2)1-(4-(5-(3-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯

使用与实施例1(4)类似的方法，由实施例7(1)中得到的化合物(750mg,2.32mmol)得到标题化合物(710mg)，为黄色固体。

(3)1-(4-(5-(3-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

使用与实施例2类似的方法，由实施例7(2)中得到的化合物(350mg,0.828mmol)得到标题化合物(320mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：409(M+H)⁺

实施例8：

(1)1-(4-(噻唑-2-基)苯基)乙酮

将4-溴苯乙酮(500mg,2.51mmol)和2-(三丁基锡烷基)噻唑(0.948ml,3.014mmol)溶于1,4-二烷(8ml)，在氩气氛下将二氯化双(三苯膦)钯(176mg)加入到该溶液中。将该化合物在90℃下搅拌8小时。将反应溶液冷却至室温后，将氯仿和1N-HCl加入到该溶液中，进行萃取/分离步骤。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱法(EtOAc:己烷＝1:3)纯化残余物，得到标题化合物(643mg)，为不透明的白色固体。

(2)1-(4-(5-溴噻唑-2-基)苯基)乙酮

使用与实施例1(2)类似的方法，由实施例8(1)中得到的化合物(643mg,2.512mmol)得到标题化合物(490mg)，为浅棕色固体。

(3)1-(4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苯基)乙酮

使用与实施例1(3)类似的方法，由实施例8(2)中得到的化合物(200mg,0.708mmol)和4-异丙氧基苯基硼酸(153mg,0.850mmol)得到标题化合物(158mg)，为深棕色固体。

(4)1-(1-(4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苯基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯

使用与实施例1(4)类似的方法，由实施例8(3)中得到的化合物(91.0mg,0.270mmol)得到标题化合物(24.4mg)，为浅黄色固体。

(5)1-(1-(4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苯基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酸

使用与实施例2类似的方法，由实施例8(4)中得到的化合物(35.6mg,0.0815mmol)得到标题化合物(22.6mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：423(M+H)⁺

实施例9：

(S)-1-(4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)吡咯烷-2-甲酸

(1)(S)-1-(4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)吡咯烷-2-甲酸甲酯

使用与实施例1(4)类似的方法，通过使实施例1(3)中得到的化合物(69.1mg,0.158mmol)和L-脯氨酸甲酯(46.1mg,0.278mmol)反应得到标题化合物(69.1mg)，为黄色固体。

(2)(S)-1-(4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)吡咯烷-2-甲酸

使用与实施例2类似的方法，由实施例9(1)中得到的化合物(68.0mg,0.146mmol)得到标题化合物(50.0mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：423(M+H)⁺

实施例10：

1-(4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)哌啶-3-甲酸

(1)1-(4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)哌啶-3-甲酸乙酯

使用与实施例1(4)相同的方法，通过使实施例1(3)中得到的化合物(60.0mg,0.186mmol)和哌啶-3-甲酸乙酯(ethyl nipecotate)(43.7mg,0.278mmol)反应得到标题化合物(75.6mg)，为浅黄色固体。

(2)1-(4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)哌啶-3-甲酸

使用与实施例2类似的方法，由实施例10(1)中得到的化合物(75.6mg, 0.163mmol)得到标题化合物(63.0mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：437(M+H)⁺

实施例11：

(1)3-氟-4-(噻唑-2-基)苯甲醛

使用与实施例8(1)类似的方法，由4-溴-3-氟苯甲醛(275mg,1.36mmol)和2-(三丁基锡烷基)噻唑(558mg)得到标题化合物(149mg)。

(2)4-(5-溴噻唑-2-基)-3-氟苯甲醛

使用与实施例1(2)类似的方法，由实施例11(1)中得到的化合物(146mg,0.705mmol)得到标题化合物(123mg)，为无色固体。

(3)4-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)-3-氟苯甲醛

使用与实施例1(3)类似的方法，通过使实施例11(2)中得到的化合物(123mg,0.430mmol)和3-氯-4-异丙氧基苯基硼酸(101mg,0.473mmol)反应得到标题化合物(139mg)，为亮黄色固体。

(4)1-(4-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)-3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯

使用与实施例1(4)类似的方法，由实施例11(3)中得到的化合物(139mg,0.370mmol)得到标题化合物(138mg)，为浅黄色固体。

(5)1-(4-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)-3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

使用与实施例2类似的方法，由实施例11(4)中得到的化合物(137mg,0.288mmol)得到标题化合物(99.0mg)，为无色固体。

MS(ESI)m/z：461(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.31(6H，d，J＝6.0Hz)，3.19-3.26(3H，m)，3.40-3.47(2H，m)，3.62(2H，s)，4.70-4.78(1H，m)，7.25(1H，d，J＝8.9Hz)，7.28(1H，d，J＝8.1Hz)，7.31(1H，d，J＝12.3Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，7.86(1H，d，J＝2.3Hz)，8.17(1H，t，J＝8.0Hz)，8.35(1H，d，J＝2.3Hz)

实施例12：

(1)3-氯-4-(噻唑-2-基)苯甲醛

使用与实施例8(1)类似的方法，通过使4-溴3-氯苯甲醛(1063mg,4.84mmol)和2-(三丁基锡烷基)噻唑(1994mg)反应得到标题化合物(758mg)。

(2)4-(5-溴噻唑-2-基)-3-氯苯甲醛

使用与实施例1(2)类似的方法，由实施例12(1)中得到的化合物(758mg,3.39mmol)得到标题化合物(887mg)，为浅黄色固体。

(3)3-氯-4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苯甲醛

使用与实施例1(3)类似的方法，通过使实施例12(2)中得到的化合物(887mg,2.93mmol)和4-异丙氧基苯基硼酸(634mg,3.52mmol)反应得到标题化合物(995mg)，为亮黄色固体。

(4)1-(3-氯-4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯

使用与实施例1(4)类似的方法，由实施例12(3)中得到的化合物(200mg,0.559mmol)得到标题化合物(49mg)，为浅黄色固体。

(5)1-(3-氯-4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

使用与实施例2类似的方法，由实施例12(4)中得到的化合物(49mg,0.107mmol)得到标题化合物(40mg)，为无色固体。

MS(ESI)m/z：443(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.28(6H，d，J＝6.0Hz)，3.18-3.26(3H，m)，3.38-3.44(2H，m)，3.60(2H，s)，4.63-4.70(1H，m)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.2，1.3Hz)，7.51(1H，s)，7.65(2H，d，J＝8.8Hz)，8.16(1H，d，J＝8.2Hz)，8.26(1H，s)

实施例13：

(1)2-(2-氯-4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-(4-异丙氧基苯基)噻唑

将实施例12(3)中得到的化合物(1394mg,3.90mmol)溶于甲苯(15ml)和乙二醇(5ml)，将对-甲苯磺酸一水合物(872mg)加入到该溶液中。将该混合物加热至回流达8小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液以终止反应，用氯仿稀释该混合物，然后进行萃取/分离步骤。用饱和盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压蒸发溶剂，得到标题化合物，为粗产物。用柱色谱法(EtOAc:CHCl₃＝1:100)纯化得到的粗产物，得到标题化合物(1400mg)，为无色固体。

(2)2-(2-丁基-4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-(4-异丙氧基苯基)噻唑

在氩气气氛下将实施例13(1)中得到的化合物(100mg,0.249mmol)溶于NMP(1.5ml)，向该溶液中加入0.5M-溴化丁基锌(zinc butyl bromide)的THF溶液(1.5ml)和Pd(P tBu₃)(13mg)。将该混合物于150℃在微波照射下加热30分钟。用氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液稀释该混合物，然后进行萃取/分离步骤，用饱和盐水洗涤有机层。在用无水硫酸镁干燥有机层后，减压蒸发溶剂，得到标题化合物，为粗产物，用柱色谱法(EtOAc:CHCl₃＝1:100)纯化得到的粗产物，得到标题化合物(32.4mg)，为无色油状物。

(3)3-丁基-4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苯甲醛

将实施例13(2)中得到的化合物(32.4mg,0.0755mmol)溶于THF(4ml)，将5N-HCl(1ml)加入到该溶液中，将该混合物搅拌过夜。用氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液稀释该混合物，然后进行萃取/分离步骤。用饱和盐水洗涤有机层。在用无水硫酸镁干燥有机层后，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(25.6mg)。

(4)1-(3-丁基-4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯

使用与实施例1(4)类似的方法，由实施例13(3)中得到的化合物(25.6mg,0.0675mmol)得到标题化合物(24.5mg)，为浅黄色油状物。

(5)1-(3-丁基-4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

使用与实施例2类似的方法，由实施例13(4)中得到的化合物(24.5mg,0.0512mmol)得到标题化合物(19mg)，为无色固体。

MS(ESI)m/z：465(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24-1.32(2H，m)，1.26(6H，d，J＝6.0Hz)，1.50(2H，quin，J＝7.8Hz)，2.95(2H，t，J＝7.7Hz)，3.35-3.41(1H，m)，3.57-3.65(2H，brs)，3.71-3.79(2H，brs)，3.88-3.95(2H，brs)，4.62-4.70(1H，m)，7.00(2H，d，J＝8.9Hz)，7.30(1H，d，J＝7.9Hz)，7.36(1H，s)，7.62(2H，d，J＝8.7Hz)，7.64(1H，d，J＝8.0Hz)，8.20(1H，s)

实施例14：

(1)2-(2-环丙基-4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-(4-异丙氧基苯基)噻唑

使用与实施例13(2)类似的方法，由实施例13(1)中得到的化合物(100mg,0.249mmol)和0.5M-溴化环丙基锌的THF溶液(1.5ml)得到标题化合物(74.8mg)，为浅黄色油状物。

(2)3-环丙基-4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苯甲醛

使用与实施例13(3)类似的方法，由实施例14(1)中得到的化合物(74.8mg,0.183mmol)得到标题化合物(68.5mg)，为亮黄色油状物。

(3)1-(3-环丙基-4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯

使用与实施例1(4)类似的方法，由实施例14(2)中得到的化合物(68.5mg,0.188mmol)得到标题化合物(60mg)，为浅黄色油状物。

(4)1-(3-环丙基-4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

使用与实施例2类似的方法，由实施例14(3)中得到的化合物(60mg,0.130mmol)得到标题化合物(54.1mg)，为无色固体。

MS(ESI)m/z：449(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：0.72-0.76(2H，m)，0.99-1.04(2H，m)，1.21-1.24(1H，m)，1.28(6H，d，J＝6.0Hz)，2.45-2.50(1H，m)，3.18-3.24(2H，m)，3.35-3.41(1H，m)，3.57(2H，s)，3.57-3.61(1H，m)，4.63-4.70(1H，m)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.01(1H，s)，7.19(1H，dd，J＝8.0，1.4Hz)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，7.74(1H，d，J＝8.0Hz)，8.19(1H，s)

实施例15：

(1)2-(2-乙基-4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-(4-异丙氧基苯基)噻唑

使用与实施例13(2)类似的方法，由实施例13(1)中得到的化合物(100mg,0.249mmol)和1.0M-二乙基锌的己烷溶液(1.5ml)得到标题化合物(75.3mg)，为浅黄色油状物。

(2)3-乙基-4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苯甲醛

使用与实施例13(3)类似的方法，由实施例15(1)中得到的化合物(75.3mg,0.194mmol)得到标题化合物(71mg)，为亮黄色油状物。

(3)1-(3-乙基-4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯

使用与实施例1(4)类似的方法，由实施例15(2)中得到的化合物(71mg,0.202mmol)得到标题化合物(68mg)，为浅黄色油状物。

(4)1-(3-乙基-4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

使用与实施例2类似的方法，由实施例15(3)的化合物(68mg,0.153mmol)得到标题化合物(60mg)，为无色固体。

MS(ESI)m/z：437(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.14(3H，t，J＝7.5Hz)，1.28(6H，d，J＝6.0Hz)，2.96(2H，q，J＝7.5Hz)，3.18-3.24(3H，m)，3.38-3.44(2H，m)，3.58(2H，s)，4.62-4.69(1H，m)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，7.27(1H，s)，7.58(1H，d，J＝7.9Hz)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，8.18(1H，s)

实施例16：

1-(4-(5-(4-环丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

(1)4-(5-(4-环丙氧基苯基)噻唑-2-基)苯甲醛

使用与实施例1(3)类似的方法，通过使实施例1(2)中得到的化合物(288mg,1.08mmol)与4-环丙氧基苯基硼酸(249mg,1.40mmol)反应得到标题化合物(325mg)，为亮黄色固体。

(2)1-(4-(5-(4-环丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯

使用与实施例1(4)类似的方法，由实施例16(1)中得到的化合物(325mg,1.01mmol)得到标题化合物(70mg)，为浅黄色固体。

(3)1-(4-(5-(4-环丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

使用与实施例2类似的方法，由实施例16(2)中得到的化合物(70mg,0.166mmol)得到标题化合物(55mg)，为无色固体。

MS(ESI)m/z：407(M+H)⁺

实施例17：

使用与实施例1(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，由实施例11(2)中得到的化合物(1.3g)作为原料得到标题化合物(650mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：427(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.28(6H，d，J＝6.0Hz)，3.38(1H，quin，J＝7.8Hz)，3.56-3.63(2H，m)，3.69-3.77(2H，m)，3.94(2H，5)，4.64-4.70(1H，m)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，d，J＝8.1Hz)，7.43(1H，d，J＝12.2Hz)，7.64(2H，d，J＝8.8Hz)，8.20(1H，t，J＝8.0Hz)，8.27(1H，d、J＝2.4Hz)

实施例18：

(1)3-甲氧基-4-(噻唑-2-基)苯甲醛

使用与实施例8(1)类似的方法，通过使4-溴3-甲氧基苯甲醛(10g,46.8mmol)与2-(三丁基锡烷基)噻唑(17.5g)反应得到标题化合物(14g)。

(2)4-(5-溴噻唑-2-基)-3-甲氧基苯甲醛

使用与实施例1(2)类似的方法，由实施例18(1)中得到的化合物(1.3g)得到标题化合物(1.3g)，为浅黄色固体。

(3)1-(3-氯-4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

使用与实施例1(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，由实施例18(2)中得到的化合物(1.3g)得到标题化合物(700mg)，为亮黄色固体。

MS(ESI)m/z：439(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.28(6H，d，J＝6.0Hz)，3.33(1H，quin，J＝7.7Hz)，3.42-3.49(2H，m)，3.58-3.64(2H，m)，3.81(2H，s)，4.05(3H，s)，4.62-4.69(1H，m)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.04(1H，d，J＝8.2Hz)，7.21(1H，s)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，8.17(1H，s)，8.21(1H，d，J＝8.0Hz)

实施例19：

(1)4-(5-溴噻唑-2-基)-2-氯苯甲醛

使用与实施例8(1)和实施例1(2)类似的方法，由4-溴-2-氯苯甲醛(3g)得到标题化合物(1.9g)。

(2)2-(3-氯-4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-5-(4-异丙氧基苯基)噻唑

使用与实施例1(3)、实施例13(1)类似的方法，由实施例19(1)中得到的化合物(802mg)得到标题化合物(70mg)，为无色固体。

(3)1-(2-丁基-4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

使用与实施例13(2)、实施例13(3)、实施例13(4)和实施例13(5)类似的方法由实施例19(2)中得到的化合物(100mg,0.249mmol)得到标题化合物(17.4mg)，为无色固体。

MS(ESI)m/z：465(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.28(6H，d，J＝6.0Hz)，1.34-1.41(2H，m)，1.55(2H，quin.，J＝8.0Hz)，2.68(2H，t，J＝7.8Hz)，3.17-3.24(3H，m)，3.38-3.44(2H，m)，3.59(2H，5)，4.64-4.69( 1H，m)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(1H，d，J＝8.0Hz)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.71(1H，d，J＝1.6Hz)，8.14(1H，s)

实施例20：

使用与实施例15(1)、实施例13(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，由实施例19(2)中得到的化合物(100mg,0.249mmol)得到标题化合物(17.4mg)，为无色固体。

MS(ESI)m/z：437(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，1.28(6H，d，J＝6.0Hz)，2.71(2H，q.，J＝7.5Hz)，3.19-3.24(3H，m)，3.38-3.44(2H，m)，3.60(2H，s)，4.63-4.69(1H，m)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(1H，d，J＝8.0Hz)，7.61(2H，d，J＝8.7Hz)，7.69(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.73(1H，d，J＝1.8Hz)，8.14(1H，s)

实施例21：

使用与实施例8(1)、实施例1(2)、实施例1(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，由4-溴-3-甲基苯甲醛(3g)得到标题化合物(650mg)。

MS(ESI)m/z：423(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.28(6H，d，J＝6.0Hz)，2.59(3H，s)，3.50(1H，quin，J＝8.2Hz)，3.83-3.90(2H，m)，3.91-3.98(2H，m)，4.14(2H，s)，4.64-4.71(1H，m)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.0Hz)，7.44(1H，s)，7.62(2H，d，J＝8.7Hz)，7.79(1H，d，J＝8.0Hz)，8.12(1H，s)

实施例22：

使用与实施例8(1)、实施例1(2)、实施例1(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，由4-溴-2-氟苯甲醛(3g)得到标题化合物(650mg)。

MS(ESI)m/z：427(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.27(6H，d，J＝6.0Hz)，3.18-3.27(1H，m)，3.25(2H，d，J＝4.6Hz)，3.43(2H，d，J＝7.1Hz)，3.61(2H，s)，4.63-4.71(1H，m)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，t，J＝7.7Hz)，7.62(2H，d，J＝8.7Hz)，7.69(1H，dd，J＝10.8Hz)，7.72(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，8.19(1H，s)

实施例23：

使用与实施例1(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，由实施例19(1中得到的化合物(1.5g)得到标题化合物(450mg)。

MS(ESI)m/z：443(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.28(6H，d，J＝6.0Hz)，3.21-3.27(1H，m)，3.29(2H，t，J＝6.5Hz)，3.48(2H，t，J＝7.2Hz)，3.67(2H，s)，4.63-4.71(1H，m)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，d，J＝8.0Hz)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.86(1H，dd，J＝8.0，1.7Hz)，7.93(1H，d，J＝1.7Hz)，8.20(1H，s)

实施例24：

使用与实施例14(1)、实施例13(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，由实施例19(2)中得到的化合物(100mg)得到标题化合物(36.5mg)，为无色固体。

MS(ESI)m/z：449(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：0.65-0.69(2H，m)，0.95-0.99(2H，m)，1.28(6H，d，J＝6.0Hz)，2.06-2.12(1H，m)，3.19-3.24(1H，m)，3.25-3.27(2H，m)，3.42-3.45(2H，m)，3.75(2H，s)，4.63-4.71(1H，m)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(1H，d，J＝8.0Hz)，7.47(1H，d，J＝1.7Hz)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，dd，J＝7.8，1.7Hz)，8.13(1H，s)

实施例25：

使用与实施例8(1)、实施例1(2)、实施例1(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，由4-溴-2-甲基苯甲醛(2.3g)得到标题化合物(350mg)。

MS(ESI)m/z：423(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.28(6H，d，J＝6.0Hz)，2.33(3H，s)，3.19-3.24(3H，m)，3.39-3.45(2H，m)，3.57(2H，s)，4.63-4.70(1H，m)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，d，J＝7.8Hz)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，770(1H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，7.72(1H，s)，8.14(1H，s)

实施例26：

使用与实施例8(1)、实施例1(2)、实施例1(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，由4-溴-2-甲氧基苯甲醛(2g)得到标题化合物(700mg)。

MS(ESI)m/z：439(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.27(6H，d，J＝5.9Hz)，3.41(1H，quin，J＝7.8Hz)，3.65-3.73(2H，m)，3.76-3.84(2H，m)，3.91(3H，s)，3.97(2H，s)，4.63-4.70(1H，m)，6.99(2H，d，J＝8.6Hz)，7.45(1H，d，J＝7.7Hz)，7.50(1H，d，J＝7.9Hz)，7.53(1H，s)，7.62(2H，d，J＝8.6Hz)，8.18(1H，s)

实施例27：

使用与实施例8(1)、实施例1(2)、实施例1(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，由4-溴-2-(三氟甲基)苯甲醛(1.5g)得到标题化合物(310mg)。

MS(ESI)m/z：477(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.28(6H，d，J＝6.1Hz)，3.29-3.36(1H，m)，3.42-3.48(2H，brs)，3.59-3.66(2H，brs)，3.88-3.95(2H，brs)，4.62-4.71(1H，m)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(2H，d，J＝8.8Hz)，7.82(1H，d，J＝8.0Hz)，8.17(1H，d，J＝8.6Hz)，8.19(1H，s)，8.23(1H，s)

实施例28：

1-(4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺

将实施例1中得到的化合物(150mg)混悬在DMF(30ml)中，在室温下将1-羟基苯并三唑(74.4mg)、1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(106mg)和2M-氨/乙醇溶液(0.92ml)加入到该混悬液中。将该混合物搅拌过夜后，加入氯仿和碳酸氢钠水溶液以终止反应。用氯仿将水层萃取2次后，用饱和盐水洗涤合并的有机层。在用无水硫酸镁干燥有机层后，减压蒸发溶剂。用柱色谱法(MeOH:CHCl₃＝1:10)纯化得到的残余物，得到标题化合物(128mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：408(M+H)⁺

实施例29：

使用与实施例28类似的方法，通过使实施例1中得到的化合物(150mg)与40％甲胺/甲醇溶液(0.187ml)反应得到标题化合物(154mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：422(M+H)⁺

实施例30：

使用与实施例28类似的方法，通过使实施例1中得到的化合物(150mg)和50％二甲胺/水溶液(0.191ml)反应得到标题化合物(151mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：436(M+H)⁺

NMR(CDCL₃)δ：1.37(6H，d，J＝6.1Hz)，2.89(3H，s)，2.95(3H，s)，3.33-3.37(2H，m)，3.53(1H，quin.，J＝7.8Hz)，3.59-3.64(2H，m)，3.66(2H，s)，4.55-4.63(1H，m)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(2H，d，J＝8.0Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.89(1H，s)、7.90(2H，d，J＝8.0Hz)

实施例31：

1-(4-(5-(4-乙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

使用与实施例1(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，通过使实施例1(2)中得到的化合物(800mg)和4-乙氧基苯基硼酸(545mg)反应得到标题化合物(250mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：395(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，3.19-3.25(3H，m)，3.38-3.44(2H，m)，3.58(2H，s)，4.07(2H，q，J＝7.0Hz)，7.00(2H，d，J＝8.7Hz)，7.39(2H，d，J＝8.1Hz)，7.62(2H，d，J＝8.7Hz)，7.87(2H，d，J＝8.1Hz)，8.16(1H，s)

实施例32：

1-(4-(5-(4-苯氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

使用与实施例1(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，通过使实施例1(2)中得到的化合物(600mg)与4-苯氧基苯基硼酸(527mg)反应得到标题化合物(250mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：443(M+H)⁺

实施例33：

1-(4-(5-(4-叔丁基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

使用与实施例1(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，通过使实施例1(2)中得到的化合物(620mg)与4-叔丁基苯基硼酸(453mg)反应得到标题化合物(170mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：407(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.30(9H，s)，3.60(1H，quin，J＝8.5Hz)，4.05-4.15(4H，m)，4.37(2H，s)，7.48(2H，d，J＝8.5Hz)，7.62-7.66(4H，m)，8.01(2H，d，J＝8.5Hz)，8.29(1H，s)

实施例34：

1-(4-(5-(4-环戊基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

使用与实施例1(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，通过使实施例1(2)中得到的化合物(470mg)与4-环戊基苯基硼酸(440mg)反应得到标题化合物(174mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：419(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.50-1.58(2H，m)，1.61-1.69(2H，m)，1.73-1.82(2H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.97-3.05(1H，m)，3.52-3.59(1H，m)，3.95-4.08(4H，m)，4.28(2H，s)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.58-7.64(4H，m)，7.99(2H，d，J＝8.2Hz)，8.29(1H，s)

实施例35：

1-(4-(5-(4-己基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

使用与实施例1(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，通过使实施例1(2)中得到的化合物(500mg)与4-己基苯基硼酸(440mg)反应得到标题化合物(210mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：435(M+H)⁺

实施例36：

1-(4-(5-(4-环己基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

使用与实施例1(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，通过使实施例1(2)中得到的化合物(530mg)与4-环己基苯基硼酸(470mg)反应得到标题化合物(178mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：433(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.20-1.47(5H，m)，1.68-1.84(5H，m)，2.51-2.55(1H，m)，3.18-3.43(5H，m)，3.59(2H，s)，7.30(2H，d，J＝8.2Hz)，7.39(2H，d，J＝8.1Hz)，7.61(2H，d，J＝8.1Hz)，7.88(2H，d，J＝8.1Hz)，8.24(1H，s)

实施例37：

使用与实施例8(1)、实施例1(2)、实施例11(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法由4-溴-3-甲基苯甲醛(2g)得到标题化合物(350mg)。

MS(ESI)m/z：457(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.31(6H，d，J＝6.0Hz)，2.57(3H，s)，3.19-3.28(3H，m)，3.42-3.47(2H，m)，3.61(2H，s)，4.69-4.77(1H，m)，7.21-7.28(3H，m)，7.59(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.72(1H，d，J＝7.9Hz)，7.82(1H，d，J＝7.9Hz)，8.29(1H，s)

实施例38：

1-(4-(5-(4-丙氧基苯基)噻唑-2-基-苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

使用与实施例1(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，通过使实施例1(2)中得到的化合物(500mg)与4-丙氧基苯基硼酸(369mg)反应得到标题化合物(190mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：409(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)6：0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，1.70-1.78(2H，m)，3.46-3.51(1H，m)，3.78-3.95(4H，m)，3.97(2H，t，J＝6.5Hz)，4.10-4.17(2H，brs)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54(2H，d，J＝8.1Hz)，7.63(2H，d，J＝8.8Hz)，7.95(2H，d，J＝8.1Hz)，8.20(1H，s)

实施例39：

1-(4-(5-(4-丁氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

使用与实施例1(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，通过使实施例1(2)中得到的化合物(500mg)与4-丁氧基苯基硼酸(398mg)反应得到标题化合物(205mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：423(M+H)⁺

实施例40：

1-(4-(5-(4-戊基氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

使用与实施例1(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，通过使实施例1(2)中得到的化合物(500mg)和4-戊基氧基苯基硼酸(405mg)反应得到标题化合物(198mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：437(M+H)⁺

实施例41：

1-(4-(5-(4-(环戊基氧基)苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

使用与实施例1(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，通过使实施例1(2)中得到的化合物(490mg)与4-环戊基氧基苯基硼酸(408mg)反应得到标题化合物(220mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：435(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.55-1.63(2H，m)，1.66-1.75(4H，m)，1.88-1.97(2H，m)，3.19-3.52(7H，m)，4.84-4.89(1H，m)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.88(2H，d，J＝8.2Hz)，8.16(1H，s)

实施例42：

1-(4-(5-(4-己基氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

使用与实施例1(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，通过使实施例1(2)中得到的化合物(390mg)与4-己基氧基苯基硼酸(351mg)反应得到标题化合物(161mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：451(M+H)⁺

实施例43：

1-(4-(5-(4-(环己基氧基)苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

使用与实施例1(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，通过使实施例1(2)中得到的化合物(440mg)与4-环己基氧基苯基硼酸(390mg)反应得到标题化合物(165mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：449(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：0.78-0.87(2H，m)，1.18-1.96(8H，m)，3.13-3.84(7H，m)，4.37-4.44(1H，m)，7.02(2H，d，J＝8.7Hz)，7.44(2H，d，J＝7.7Hz)，7.61(2H，d，J＝8.7Hz)，7.91(2H，d，J＝8.0Hz)，8.17(1H，s)

实施例44：

1-(4-(5-(4-苄基氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

使用与实施例1(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，通过使实施例1(2)中得到的化合物(450mg)与4-苄基氧基苯基硼酸(404mg)反应得到标题化合物(165mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：457(M+H)⁺

实施例45：

1-(4-(5-(4-丙基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

使用与实施例1(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，通过使实施例1(2)中得到的化合物(500mg)和4-丙基苯基硼酸(336mg)反应得到标题化合物(193mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：393(M+H)⁺

实施例46：

1-(4-(5-(4-异丙基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

使用与实施例1(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，通过使实施例1(2)中得到的化合物(480mg)与4-异丙基苯基硼酸(331mg)反应得到标题化合物(202mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：393(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)6：1.22(6H，d，J＝6.9Hz)，2.48-2.50(1H，m)，3.55-3.63(1H，m)，4.05-4.17(4H，m)，4.37(1H，s)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.65(2H，d，J＝8.3Hz)，8.01(2H，d，J＝8.3Hz)，8.29(1H，s)

实施例47：

1-(4-(5-(4-丁基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

使用与实施例1(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，通过使实施例1(2)中得到的化合物(500mg)与4-丁基苯基硼酸(365mg)反应得到标题化合物(211mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：407(M+H)⁺

实施例48：

1-(4-(5-(4-异丁基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

使用与实施例1(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，通过使实施例1(2)中得到的化合物(550mg)与4-异丁基苯基硼酸(405mg)反应得到标题化合物(197mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：407(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：0.87(6H，d，J＝6.6Hz)，1.81-1.90(1H，m)，2.47(2H，s)，3.49-3.57(1H，m)，3.90-4.04(4H，m)，4.23(2H，s)，7.26(2H，d，J＝8.2Hz)，7.58(2H，d，J＝8.1Hz)，7.63(2H，d，J＝8.2Hz)，7.99(2H，d，J＝8.3Hz)，8.29(1H，s)

实施例49：

1-(4-(5-(4-戊基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

使用与实施例1(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，通过使实施例1(2)中得到的化合物(500mg)与4-戊基苯基硼酸(411mg)反应得到标题化合物(203mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：421(M+H)⁺

实施例50：

(1)2-异丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈

通过专利中(WO2011/134280)中公开的方法由5-溴-2-羟基苄腈(2g)得到标题化合物(1.98g)。

(2)1-(4-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

使用与实施例1(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，通过使实施例1(2)中得到的化合物(200mg)与实施例50(1)中得到的化合物(321mg)反应得到标题化合物(153mg)，为淡棕色固体。

MS(ESI)m/z：434(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.34(6H，d，J＝6.0Hz)，3.21-3.30(1H，m)，3.30-3.38(2H，m)，3.45-3.52(2H，m)，3.68(2H，s)，4.82-4.90(1H，m)，7.37(1H，d，J＝9.2Hz)，7.42(2H，d，J＝8.2Hz)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，7.92(1H，dd，J＝8.9，2.4Hz)，8.14(1H，d，J＝2.5Hz)，8.31(1H，s)

实施例51：

1-(4-(5-(4-环丁氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

使用与实施例1(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，通过使实施例1(2)中得到的化合物(480mg)与4-环丁氧基苯基硼酸(318mg)反应得到标题化合物(184mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：421(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.60-1.70(1H，m)，1.75-1.84(1H，m)，1.99-2.09(2H，m)，2.39-2.48(2H，m)，3.22-3.48(2H，m)，3.72-3.90(3H，m)，4.08(2H，s)，4.70-4.77(1H，m)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz)，7.52(2H，d，J＝7.8Hz)，7.62(2H，d，J＝8.6Hz)，7.95(2H，d，J＝8.0Hz)，8.18(1H，s)

实施例52：

使用与实施例1(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，通过使实施例1(2)中得到的化合物(460mg)与4-异丙氧基-3-甲基苯基硼酸(366mg)反应得到标题化合物(184mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：423(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.28(6H，J＝6.0Hz)，2.17(3H，s)，3.27-3.34(1H，m)，3.41-3.47(2H，m)，3.56-3.62(2H，m)，3.79(2H，s)，3.59-4.66(1H，m)，7.01(1H，d，J＝8.7Hz)，7.42-7.51(4H，m)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，8.14(1H，s)

实施例53：

使用与实施例1(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，通过使实施例1(2)中得到的化合物(500mg)与4-异丙氧基-3-氟苯基硼酸(406mg)反应得到标题化合物(210mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：427(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.29(6H，J＝6.0Hz)，3.05-3.11(1H，m)，3.14-3.18(2H，m)，3.34-3.38(2H，m)，3.57(2H，s)，4.66-4.72(1H，m)，7.25(1H，t，J＝8.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.2Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.65(1H，dd，J＝12.3Hz，2.2Hz)，7.86(2H，d，J＝8.2Hz)，8.24(1H，s)

实施例54：

使用与实施例1(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，通过使实施例1(2)中得到的化合物(500mg)与(4-异丙氧基-2-甲基苯基)硼酸(398mg)反应得到标题化合物(199mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：423(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.27(6H，J＝6.0Hz)，2.38(3H，s)，3.48-3.56(1H，m)，3.88-4.02(4H，m)，4.22(2H，s)，4.62-4.69(1H，m)，6.84(1H，dd，J＝8.5，2.6Hz)，6.91(1H，d，J＝2.4Hz)，7.37(1H，d，J＝8.5Hz)，7.58(2H，d，J＝8.2Hz)，7.91(1H，s)，7.98(2H，d，J＝8.3Hz)

实施例55：

使用与实施例1(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，通过使实施例1(2)中得到的化合物(515mg)与4-异丙氧基-2-(三氟甲基)苯基硼酸(476mg)反应得到标题化合物(222mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：477(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.31(6H，J＝6.0Hz)，3.54-3.62(1H，m)，3.98-4.11(4H，m)，4.34(2H，s)，4.77-4.85(1H，m)，7.31-7.35(2H，m)，7.57(1H，d，J＝9.2Hz)，7.64(2H，d，J＝8.2Hz)，7.85(1H，s)，8.00(2H，d，J＝8.2Hz)

实施例56：

使用与实施例1(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，通过使实施例1(2)中得到的化合物(511mg)与4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基硼酸(472mg)反应得到标题化合物(222mg)，为浅黄色固体。

MS(ESI)m/z：477(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.30(6H，J＝6.1Hz)，3.29-3.37(1H，m)，3.45-3.53(2H，m)，3.60-3.66(2H，m)，3.84(2H，s)，4.81-4.89(1H，m)，7.39(1H，d，J＝8.9Hz)，7.47(2H，d，J＝8.2Hz)，7.86-7.87(1H，m)，7.89-7.95(3H，m)，8.33(1H，s)

实施例57：

使用与实施例8(1)、实施例1(2)、实施例3(1)、实施例1(4)和实施例2类似的方法由4-溴-2-氟苯甲醛(2.1g)得到标题化合物(780mg)。

MS(ESI)m/z：461(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.31(6H，J＝6.0Hz），3.17-3.27(3H，m)，3.43-3.47(2H，m)，3.61(2H，s)，4.71-4.77(1H，m)，7.26(1H，d，J＝8.9Hz)，7.50(1H，t，J＝7.7Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，7.67-7.74(2H，m)，7.82(1H，d，J＝2.3Hz)，8.29(1H，s)

实施例58：

使用与实施例8(1)、实施例1(2)、实施例3(1)、实施例1(4)和实施例2类似的方法由4-溴-2-(三氟甲基)苯甲醛(1.6g)得到标题化合物(373mg)。

MS(ESI)m/z：511(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.31(6H，J＝6.0Hz)，3.23-3.37(1H，m)，3.39-3.47(2H，m)，3.56-3.64(2H，m)，3.89(2H，s)，4.69-4.77(1H，m)，7.25(1H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.6Hz)，7.82(1H，d，J＝8.0Hz)，7.85(1H，d，J＝2.2Hz)，8.17-8.19(2H，m)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，8.34(1H，s)

实施例59：

(1)2-异丁基-5-硝基苄腈

在氩气气氛下，将2-溴-5-硝基苄腈(2.0g)、异丁基硼酸(988mg)、碳酸铯(5.7g)和PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(720mg)溶于甲苯(25ml)和水(1ml)。将该混合物在100℃下搅拌18小时。将该混合物冷却至室温后，用乙醚和水稀释该混合物，然后进行萃取/分离步骤。用1N-盐酸、5N-氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后，用柱色谱法(EtOAc:己烷＝1:3)纯化得到的残余物，得到标题化合物(1.06g)，为浅黄色油状物。

(2)5-氨基-2-异丁基苄腈

在氩气气氛下，将实施例59(1)中得到的化合物(500mg)溶于乙醇(5ml)和乙酸乙酯(5ml)的混合溶液，将Pt/C(硫化的)(50mg)加入到该混合物中。用氢气替换空气，将该混合物在室温下搅拌6小时。用Celite过滤反应混合物后，减压除去得到的滤液，得到目标化合物(447mg)，为浅黑色油状物或固体。

(3)5-溴-2-异丁基苄腈

将实施例59(2)中得到的化合物(447mg)溶于乙腈(7ml)，在冰冷却下将48％氢溴酸(0.32ml)加入到该溶液中。然后，加入另外制备的亚硝酸钠水溶液(213mg NaNO₂溶于0.7ml水)，将得到的混合物在相同温度下搅拌30分钟。在加入CuBr(74mg)和CuBr₂(1.15g)后，将该混合物温热至室温，再搅拌过夜。在向反应混合物中加入乙醚和饱和碳酸氢钠水溶液后，萃取/分离得到的溶液。用饱和盐水洗涤得到的有机层。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(579mg)，为无色油状物。

(4)2-异丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈

在氩气气氛下将实施例59(3)中得到的化合物(579mg)溶于二烷(8ml)，向该溶液中加入双(频哪醇合)二硼烷(bis(pinacolato)diborane)(926mg)、乙酸钾(715mg)和PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(199mg)。将该混合物在85℃下搅拌11小时。用TLC(乙酸乙酯:正-己烷＝1:5)证实反应终点，用二异丙基醚和水稀释该混合物，然后进行萃取/分离步骤。用饱和盐水洗涤得到的有机层，减压蒸发溶剂。用柱色谱法(乙酸乙酯:正-己烷＝1:5)纯化得到的残余物，得到标题化合物(500mg)，为具有高粘度的无色油状物。

(5)1-(4-(5-(3-氰基-4-异丁基苯基)噻唑-2-基)-3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸

使用与实施例1(3)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，通过使实施例11(1)中得到的化合物(100mg)与实施例59(4)中得到的化合物(130mg)反应得到标题化合物(96mg)。

MS(ESI)m/z：450(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：0.91(6H，J＝6.6Hz)，1.91-1.98(1H，m)，2.69(2H，d，J＝7.3Hz)，2.89-2.96(1H，m)，3.14(2H，t，J＝7.1Hz)，3.35(2H，t，J＝7.3Hz)，3.58(2H，s)，7.27(1H，d，J＝8.1Hz)，7.31(1H，d，J＝12.6Hz)，7.52(1H，d，J＝8.3Hz)，7.98(1H，dd，J＝8.1，2.0Hz)，8.16(1H，t，J＝8.0Hz)，8.24(1H，d，J＝2.0Hz)，8.51(1H，d，J＝2.4Hz)

实施例60：

使用与实施例3(1)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，由实施例12(2)中得到的化合物(500mg)得到标题化合物(258mg)。

MS(ESI)m/z：478(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.31(6H，J＝6.0Hz)，3.32-3.37(1H，m)，3.48-3.58(2H，brs)，3.62-3.72(2H，brs)，3.82-3.91(2H，brs)，4.70-4.78(1H，m)，7.25(1H，d，J＝8.9Hz)，7.47(1H，d，J＝8.0Hz)，7.60-7.64(2H，m)，7.87(1H，d，J＝2.3Hz)，8.21(1H，d，J＝8.1Hz)，8.38(1H，s)

实施例61：

使用与实施例3(1)、实施例1(4)和实施例2类似的方法，由实施例18(2)中得到的化合物(490mg)得到标题化合物(199mg)。

MS(ESI)m/z：473(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.31(6H，J＝6.0Hz)，3.29-3.36(1H，m)，3.42-3.48(2H，m)，3.59-3.66(2H，m)，3.80(2H，s)，4.05(3H，s)，4.68-4.76(1H，m)，7.05(1H，d，J＝8.0Hz)，7.20(1H，s)，7.23(1H，d，J＝8.9Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz)，7.80(1H，d，J＝2.2Hz)，8.22(1H，d，J＝8.0Hz)，8.26(1H，s)

实施例62：

使用与实施例8(1)、实施例1(2)、实施例3(1)、实施例1(4)和实施例2类似的方法由4-溴-2-甲基苯甲醛(2.1g)得到标题化合物(177mg)。

MS(ESI)m/z：457(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.28(6H，J＝6.0Hz)，2.38(3H，s)，3.36-3.43(1H，m)，3.57-3.66(2H，m)，3.70-3.77(2H，m)，3.92(2H，s)，4.69-4.76(1H，m)，7.24(1H，d，J＝9.0Hz)，7.44(1H，d，J＝8.0Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.74(1H，dd，J＝7.8，1.7Hz)，7.77(1H，s)，7.81(1H，d，J＝2.4Hz)，8.26(1H，s)

实施例63：

使用与实施例3(1)、实施例1(4)和实施例2类似的方法由实施例19(1)中得到的化合物(1.5g)得到标题化合物(211mg)。

MS(ESI)m/z：478(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.31(6H，J＝6.0Hz)，3.22-3.35(3H，m)，3.47-3.52(2H，m)，3.69(2H，s)，4.70-4.77(1H，m)，7.25(1H，d，J＝8.9Hz)，7.54(1H，d，J＝8.0Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz)，7.83(1H，d，J＝2.3Hz)，7.86(1H，dd，J＝8.0，1.8Hz)，7.94(1H，d，J＝1.7Hz），8.30(1H，s)

实施例64：

使用与实施例8(1)、实施例1(2)、实施例3(1)、实施例1(4)和实施例2类似的方法由4-溴-2-甲氧基苯甲醛(800mg)得到标题化合物(199mg)。

MS(ESI)m/z：473(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.31(6H，J＝6.0Hz)，3.55-3.62(1H，m)，3.94(3H，s)，4.07-4.17(4H，m)，4.32(2H，s)，4.70-4.78(1H，m)，7.26(1H，d，J＝8.9Hz)，7.52-7.56(2H，m)，7.58(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，7.85(1H，d，J＝2.3Hz)，8.32(1H，s)

实施例65：

在温热的同时，将实施例2的化合物(150mg)溶于THF(45ml)和甲醇(10ml)中，向该溶液中加入1N-盐酸(0.4ml)。将该混合物搅拌10分钟。减压蒸发溶剂，将残余物再次溶于甲醇(5ml)。加入乙醚导致沉淀出固体。在过滤沉淀物后，减压干燥沉淀，得到标题化合物(144mg)，为无色固体。

MS(ESI)m/z：409(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.28(6H，d，J＝6.1Hz)，3.59-3.65(1H，m)，4.11-4.19(4H，m)，4.40-4.43(2H，brs)，4.63-4.71(1H，m)，7.01(2H，d，J＝9.0Hz)，7.55(2H，d，J＝8.3Hz)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，7.99(2H，d，J＝8.3Hz)，8.23(1H，s)

实施例66：

在温热的同时，将实施例2的化合物(150mg)溶于THF(40ml)和甲醇(10ml)中，向该溶液中加入1N-硫酸(0.2ml)，将该混合物搅拌10分钟。减压蒸发溶剂后，将残余物重新溶于DMF(10ml)。向混合物中加入乙醚导致沉淀出固体。过滤沉淀物，减压干燥，得到标题化合物(160mg)，为黄色固体。

MS(ESI)m/z：409(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.28(6H，d，J＝6.1Hz)，3.48-3.56(1H，m)，3.90-4.05(4H，m)，4.19-4.24(2H，brs)，4.64-4.71(1H，m)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60-7.66(4H，m)，7.99(2H，d，J＝8.3Hz)，8.23(1H，s)

实施例67：

在温热的同时，将实施例2的化合物(150mg)溶于THF(45ml)和甲醇(10ml)，向该溶液中加入甲磺酸(26μl)。将该混合物搅拌10分钟。减压蒸发溶剂后，将残余物重新溶于甲醇(5ml)和乙醇(5ml)。加入乙醚导致沉淀出固体。过滤得到的沉淀物，减压干燥，得到标题化合物(117mg)，为微带灰色的白色固体。

MS(ESI)m/z：409(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.28(6H，d，J＝6.1Hz)，2.29(3H，s)，3.62(1H，quin，J＝8.5Hz)，4.14-4.25(4H，m)，4.40-4.44(2H，brs)，4.64-4.71(1H，m)，7.01(2H，d，J＝8.9Hz)，7.57-7.65(4H，m)，8.01(2H，d，J＝8.3Hz)，8.23(1H，s)

实施例68：

在温热的同时将实施例2的化合物(150mg)溶于THF(45ml)和甲醇(10ml)，将乙酸(23μl)加入到该溶液中。将该混合物搅拌10分钟。减压蒸发溶剂后，用乙酸乙酯洗涤残余物(浆液)。在过滤沉淀物后，减压干燥沉淀物，得到标题化合物(100mg)，为微带灰色的白色固体。

MS(ESI)m/z：409(M+H)⁺

实施例69：

1-(4-(5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸钠盐

在温热的同时将实施例2的化合物(150mg)溶于THF(45ml)和甲醇(10ml)，向该溶液中加入1N-盐酸(0.4ml)。将该混合物搅拌10分钟。减压蒸发溶剂后，将残余物重新溶于甲醇(5ml)。加入乙醚导致沉淀出固体。过滤得到的沉淀物，减压干燥，得到标题化合物(105mg)，为无色至黄色的固体。

MS(ESI)m/z：409(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ：1.28(6H，d，J＝5.9Hz)，2.74(1H，quin，7.4Hz)，3.07(2H，t，J＝7.2Hz)，3.26(2H，t，J＝7.2Hz)，3.51(2H，s)，4.63-4.70(1H，m)，7.00(2H，d，J＝8.7Hz)，7.37(2H，d，J＝7.8Hz)，7.61(2H，d，J＝8.5Hz)，7.85(2H，d，J＝8.3Hz)，8.15(1H，s)

[化合物10]

[化合物11]

[化合物12]

[化合物13]

[化合物14]

[化合物15]

[化合物16]

[化合物17]

[化合物18]

[化合物19]

[化合物20]

[化合物21]

[化合物22]

[化合物23]

实验例1：对S1P1受体的激动剂活性的测定(报道基因测定法)

将人S1P1受体基因重组EDG1-bla/U2OS细胞(Life Technologies Japan Ltd.)以10000个细胞/32μL/孔的密度在96孔一半大小的透明底黑色板上铺板，然后将板于37℃在5％CO₂培养箱中温育48小时。以8μL/孔加入含有制成5X浓缩物的各测试化合物的培养基，将板于37℃在5％CO₂培养箱中温育5小时。以8μL向每个孔中加入制成6X浓缩物的底物(LiveBLAzerTM-FRET B/G底物(CCF4-AM),Life Technologies Japan Ltd.)，将板于室温在黑暗中温育2小时。使用底部读数的荧光微量培养板读数器(EnVision:ParkinElmer)在1个激发波长和2个荧光发射波长(Ex409nm、Em460nm、Em530nm)下检测每个孔的荧光强度。计算每个孔在460nm/530nm的荧光强度比。将由S1P剂量响应证实的最大响应比表示为100％。将刺激其最大活化的50％所需的测试化合物浓度计算为EC₅₀(nM)。

作为结果，实施例3、11、34、37、48、50、52、56、57、58、59、60、62、63的化合物显示EC₅₀为1nM或更低，实施例2、8、12、14、15、17、21、22、23、25、36、45、46、47、53、55、64的化合物显示EC₅₀为10nM或更低，实施例4、7、13、16、20、24、26、27、31、33、38、39、41、43、49、51、54、61的化合物显示EC₅₀为100nM或更低，实施例5、18、35、40的化合物显示EC₅₀为500nM或更低。

例如，实施例2的化合物显示EC₅₀为3.79nM，实施例3的化合物显示EC₅₀为0.41nM，实施例4的化合物显示EC₅₀为87.06nM，实施例7的化合物显示EC₅₀为72.58nM，实施例8的化合物显示EC₅₀为6.58nM，实施例11的化合物显示EC₅₀为0.076nM。

由这些结果，已经证实本发明的所有化合物均对S1P1受体具有强激动剂活性，尤其是实施例3、11、34、37、48、50、52、56、57、58、59、60、62、63的化合物对S1P1受体具有极强的激动剂活性。此外，计算了其EC₅₀的所有化合物均显示出剂量依赖性和完全激动剂活性。

实验例2：对S1P1受体的激动剂活性的测定(通过GTP交换反应测定)

通过使用由表达人S1P1受体的细胞(Multispan Ltd.)制备的膜级分，按照标准操作(Methods in Molecular Biology,Vol.552,p143-151(2009))通过[³⁵S]-GTPγS交换反应测定了每种测试化合物的激动剂活性，计算了每种测试化合物的EC₅₀(nM)。

作为结果，实施例3、11、22、34、37、60、61、62、64的化合物显示EC₅₀为10nM或更低，实施例2、12、17、21、23、31、38、45、46、47、48、50、52、57、58、59、63的化合物显示EC₅₀为50nM或更低，实施例8、36、56的化合物显示EC₅₀为100nM或更低，实施例51、53、55的化合物显示EC₅₀为500nM或更低。

根据这些结果，本发明的所有化合物均对S1P1受体具有亲和性，尤其是实施例3、11、22、34、37、60、61、62、64的化合物对S1P1受体显示出极强的亲和性。

实验例3：对S1P3受体的激动剂活性的测定(报道基因测定法)

将人S1P3受体基因重组EDG3-Galpha15-NFAT-bla HEK293T细胞(Life Technologies Japan Ltd.)以1000个细胞/32μL/孔的密度在用聚D-赖氨酸处理的384孔透明底黑色板上铺板，然后将板于37℃在5％CO₂培养箱中培养16-24小时。以8μL/孔加入含有制成5X浓缩物的各测试化合物的培养基，将板于37℃在5％CO₂培养箱中温育5小时。以8μL向每个孔中加入制成6X浓缩物的底物(LiveBLAzerTM-FRET B/G底物(CCF4-AM),Life Technologies Japan Ltd.)，将板于室温在黑暗中温育2小时。使用底部读数的荧光微量培养板读数器在1个激发波长和2个荧光发射波长(Ex409nm、Em460nm、Em530nm)下测定测试样品的荧光强度。计算每个孔中化合物在460nm/530nm的荧光强度比。将由S1P剂量响应证实的最大响应比表示为100％。将刺激其最大活化的50％所需的测试化合物浓度计算为EC₅₀(nM)。

作为结果，实施例2和3的化合物显示EC₅₀为2000nM或更高。

由这些结果已经证实，本发明的化合物对S1P3受体显示出极弱的激动剂活性。

实验例4：对S1P3受体的激动剂活性的测定(通过GTP交换反应测定)

通过使用由表达人S1P3受体的细胞(Multispan Ltd.)制备的膜级分，使用与实验例2类似的方法，通过[³⁵S]-GTPγS交换反应测定了本发明的化合物的激动剂活性。

作为结果，实施例3、11、12、21、37、48、50、51、52、53、56、 60、62的化合物显示EC₅₀为1000nM，从而显示了20％－小于50％的最大激动剂活性。实施例2、15、22、23、31、34、36、38、45、46、47、55、57、58、59、61、63、64的化合物显示EC₅₀为1000nM，保留的活性小于其最大活性的20％。

由这些结果已经证实，本发明的化合物对S1P3受体具有极低的亲和性。

实验例5：对S1P4受体的激动剂活性的测定(报道基因测定法)

将人S1P4受体基因重组EDG1-bla/U2OS细胞(Life Technologies Japan Ltd.)以10000个细胞/32μL/孔的密度接种在384孔的透明底黑色板的各孔中，然后于37℃在5％CO₂培养箱中培养16-24小时。以8μL/孔加入含有制成5X浓缩物的各测试化合物的培养基，将板于37℃在5％CO₂培养箱中培养5小时。以8μL向每个孔中加入制成6X浓缩物的底物(LiveBLAzerTM-FRET B/G底物(CCF4-AM),Life Technologies Japan Ltd.)，将板在黑暗中温育2小时。使用底部读数的荧光微量培养板读数器在1个激发波长和2个荧光发射波长(Ex409nm、Em460nm、Em530nm)下测定测试样品的荧光强度。计算每个孔在460nm/530nm的荧光强度比。将由S1P剂量响应证实的最大响应比表示为100％。将刺激其最大活化的50％所需的测试化合物浓度计算为EC₅₀(nM)。

作为结果，实施例2和3的化合物显示EC₅₀为2000nM或更高。

由这些结果已经证实，本发明的化合物对S1P4受体具有极弱的激动剂活性。

实验例6：对S1P4受体的激动剂活性的测定(钙流入)

通过使用表达人S1P4受体的细胞(Multispan Inc.CG1052-1)，通过Fret方法(荧光共振能量转移)测定了由加入1000nM导致的经由激动剂活性的细胞内钙浓度的升高。

作为结果，实施例2、3、8、11、12、15、17、21、22、23、31、34、36、37、38、45、46、47、48、50、51、52、53、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64的化合物在1000nM下显示出小于20％的活性。

实验例7：对S1P5受体的激动剂活性的测定(报道基因测定法)

将人S1P5受体基因重组EDG8-bla/U2OS细胞(Life Technologies Japan Ltd.)以10000个细胞/32μL/孔的密度接种在384孔的透明底黑色板中，然后将板于37℃在5％CO₂培养箱中温育48小时。以8μL/孔加入含有制成5X浓缩物的各测试化合物的培养物，将板于37℃在5％CO₂培养箱中温育5小时。以8μL向每个孔中加入制成6X浓缩物的底物(LiveBLAzerTM-FRET B/G底物(CCF4-AM),Life Technologies Japan Ltd.)，将板于室温在黑暗中温育2小时。使用底部读数的荧光微量培养板读数器在1个激发波长和2个荧光发射波长(Ex409nm、Em460nm、Em530nm)下测定测试样品的荧光强度。计算每个孔在460nm/530nm的荧光强度比。将由S1P剂量响应证实的最大响应比表示为100％。将刺激其最大活化的50％所需的测试化合物浓度测定为EC₅₀(nM)。

作为结果，显示实施例2和3的化合物的EC₅₀(nM)为2000nM或更高。

由这些结果已经证实，本发明的化合物对S1P5受体具有极弱的激动剂活性。

由实验例1-7的结果已经证实，本发明的化合物是S1P1受体的极具选择性的激动剂。

实验例8：对大鼠的循环淋巴细胞的抑制作用

在麻醉下，将饲养超过1周的7-11周龄的雄性SD大鼠(Charles River Laboratories Japan Inc.)的股动脉插管。血管内施用或管饲施用媒介物(在血管内施用的情况下，使用10％PEG300-0.01M KOH盐水，在口服施用的情况下，使用0.5％羟甲基纤维素溶液)或测试化合物。恰好在施用前或者在施用后2、4、6小时，通过使用自动血液分析仪XT-1800i或XT-2000i(Sysmex)对血液淋巴细胞的数量进行计数。将恰好在施用前的淋巴细胞计数视为100％，将施用后6小时时间点的媒介物治疗的组的血液淋巴细胞减少50％的测试化合物剂量计算为ED₅₀(mg/kg体重)。

作为结果，芬戈莫德的ED₅₀(用盐水作为溶剂)：当通过血管施用时为 0.06mg/kg体重，管饲施用时为0.2mg/kg体重。相反，实施例2中所示的化合物的ED₅₀：血管施用时为0.1mg/kg体重，管饲施用时为0.13mg/kg体重。实施例3中所示的化合物的ED₅₀：血管施用时为0.016mg/kg体重，管饲施用时为0.15mg/kg体重。

由这些结果已经证实，本发明的化合物对血液循环淋巴细胞计数具有有效的抑制作用。

实验例9：大鼠的心率的评价(在清醒状态下的评价)

在麻醉下，将饲养超过1周的7-11周龄的雄性SD大鼠(Charles River Laboratories Japan Inc.)的股动脉插管。将动脉插管与血压传感器连接，在血管施用媒介物(10％PEG300-0.01M KOH盐水)或测试化合物后至多4小时使用多导生理记录仪(Nihon Kohden)监测清醒状态下心率的改变。将使心率降低20％的剂量计算为TD₂₀(mg/kg体重)。

作为结果，当通过血管施用芬戈莫德时(用盐水作为媒介物)，TD₂₀为0.3mg/kg体重，TD₂₀/ED₅₀比为5。相反，当以6mg/kg体重的剂量通过血管施用实施例2或实施例3中合成的化合物时，未观察到心率的抑制。实验例10：豚鼠的心血管系统的评价

在用0.5－1％氟烷麻醉下，给已经饲养超过1周的雄性Hartley豚鼠(Japan SLC,Inc.)在左侧颈静脉中放置用于药物施用的导管，将单相动作电位(MAP)测定/起搏导管放入右心室内皮内层，将用于测量血压的导管放入左侧颈动脉，进行体表心电图的测量(导联II)。输注药物溶液10分钟，历经60分钟进行测量。此外，在施用药物溶液后5、10、15、20、30、45和60分钟，进行起搏(200、240、300bpm)并且测量单相动作电位(MAP)。

作为结果，当施用含有芬戈莫德的药物溶液(0.1mg/kg体重)时，观察到了延长的QT和MAP90延长效应，这表明心脏毒性。相反，当施用含有实施例2的化合物的药物溶液(0.1mg/kg体重)时，未观察到这些作用。实验例11：对胶原诱导的关节炎模型的研究

将源自牛的II型胶原的溶液与弗氏完全佐剂混合以制备乳剂。将该乳剂用于在7周龄雌性DBA/1JN小鼠中引发胶原诱发的关节炎。通过以150μg/100μL/体重的剂量在小鼠尾部皮下施用该乳剂进行初始致敏。在初始致敏后21天，以100μg/100μL/体重的剂量在小鼠尾部皮下施用新鲜制备的胶原乳剂溶液作为二次致敏。将该操作中准备的小鼠用作胶原诱导的关节炎模型。在另外的二次致敏后每日一次强制口服施用混悬在0.5％羟甲基纤维素溶液中的化合物，施用4周。测量包括关节症状等在内的病理学评分，将结果与媒介物治疗组比较，由此评价化合物的效力。

结果已经证实，实施例2的化合物与芬戈莫德同等有效。

实验例12：对实验性自身免疫性脑脊髓炎模型的研究

以100μL/体重的剂量在8周龄雌性SJL/J小鼠的上背侧区和尾部皮下施用PLP_139-151/CFA的乳剂。在施用后2小时和24小时，以100μL/体重的剂量腹膜施用百日咳毒素。因此，将该操作中准备的小鼠用作实验性自身免疫性脑脊髓炎模型。在第12天(此时病理学评分显示最大严重性)开始施用化合物，管饲施用持续28天。每日一次强制口服施用混悬在0.5％羟甲基纤维素溶液中的化合物。记录病理学评分和体重的改变，由此评价化合物的效力。

结果已经证实，当以1mg/kg体重或更大的剂量每日一次口服施用时，实施例2的化合物能显著抑制病理学评分。

实验例13：对大鼠的TNBS-诱导的炎症性肠病模型的研究

在麻醉下，将具有25mg/0.75mL浓度的TNBS溶液(2,4,6-三硝基苯磺酸；WAKO Pure Chemical Industries,Ltd.)以3mL/kg的剂量直肠施用于8周龄雄性SD大鼠，用橡胶塞塞住大鼠的肛门区2.5小时。随后，除去塞子并且排出直肠中的内容物。根据该操作，将大鼠用作TNBS-诱导的炎症性肠病模型。引起该病后2天，将小鼠分组并且开始施用化合物。每日一次给小鼠强制口服施用混悬在0.5％羟甲基纤维素溶液中的化合物，施用6天。评价施用后第2天大肠炎的评分和大肠的目测评分的改变并且将其与媒介物治疗组比较以评价化合物的效力。

实验例14：耐受肠道细菌的稳定性研究

将培养基加入到食蟹猴(cynomolgus monkey)和大鼠的盲肠的新鲜粪便中以制备匀化物。向该匀化物中加入实施例2的化合物或1-{4-[5-(4-异丙氧基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]苄基}氮杂环丁烷-3-甲酸(非专利文献5的实施例29的化合物)，其被调整为3和30μM的浓度，将该混合物于37℃厌氧培养24小时。培养后，用LC-MS测定培养基中残留的化合物的浓度。

作为结果，1-{4-[5-(4-异丙氧基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]苄基}氮杂环丁烷-3-甲酸在所有条件下几乎完全降解(等于或低于2％)。然而，实施例2的化合物保持几乎完全完整。

已经证实，具有二唑环的1-{4-[5-(4-异丙氧基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]苄基}氮杂环丁烷-3-甲酸对肠道细菌极其不稳定。另一方面，本发明的具有噻唑环的化合物对肠道细菌具有抗性。因此，这已经证明，所述化合物的口服稳定性归因于其特定结构的有利作用。

实验例15：大鼠的心电图的评价(在麻醉下评价)

在麻醉下，给已经饲养超过1周的7-11周龄的雄性SD大鼠(Charles River Laboratories Japan Inc.)的股动脉插管，通过血压传感器与多导生理记录仪(NIHON KODEN)连接。在不清醒状态下，静脉内施用媒介物(二甲亚砜)或测试化合物。施用后，监测血压、心率和心电图约10分钟。

作为结果，当以0.1mg/kg体重的剂量静脉内施用芬戈莫德的磷酸化形式时，观察到了连续的心律失常(AV段)达120秒。此外，当以0.1mg/kg体重的剂量静脉内施用1-{4-[5-(4-异丙氧基苯基)-1,2,4-二唑-3-基]苄基}氮杂环丁烷-3-甲酸(非专利文献5中公开的实施例29的化合物)时，在3例中的1例中观察到了心脏停搏，在2例中观察到了持续170秒的心律失常(AV段)。

相反，当以0.1mg/kg体重的剂量静脉内施用实施例2中所示的化合物时，未观察到10秒或更多秒的连续心律失常(AV段)。

在实验例8和11-13中证实了本发明的化合物的有利作用。此外，在实验例9、10和15中还证实，使用本发明的化合物产生了极小的不良作用。而且，在实验例14中，证实了本发明的化合物用于口服施用的稳定性。

由这些结果已经证实，本发明的化合物具有极小的不良作用。认为这是因为本发明的化合物是S1P1受体的特定选择性的激动剂。

更具体地，已经证实，本发明的化合物是S1P1受体的极具选择性的激动剂，具有极小的不良作用例如心脏毒性(其是临床实践中的问题所在) 等，并且对肠道细菌具有高度抗性，这对口服施用而言是重要的。

工业实用性

式(I)所示的本发明的化合物是S1P受体调节剂，其对S1P1受体具有极佳的选择性。因此，可以提供用于治疗和/或预防自身免疫性疾病、变应性疾病等的药剂，同时具有更小的诱发心动过缓、心力衰竭和其它不希望的不良作用的可能性。

Claims

1.下面的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

A表示氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶；

m表示1或2的整数；

n是1；

p是1；

q表示0-4的整数；

R¹表示异丙基氧基、氯原子、氢原子、氟原子、环丙基氧基、乙氧基、丙基氧基、丁基氧基、戊基氧基、环戊基氧基、己基氧基、环己基氧基、苯氧基、苄基氧基、甲基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环丁基氧基、环戊基、戊基、己基、环己基、氰基或三氟甲基；

R²表示COOH、COOCH₃、CONR⁷R⁸或四唑基；

R³表示氢原子或甲基；

R⁴表示氢原子或甲基；

R⁵表示氢原子、氟原子、氯原子、丁基、环丙基、乙基、甲氧基、甲基、三氟甲基；且

R⁷和R⁸各自独立地表示氢原子或甲基。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

q是0-1的整数。

3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²表示COOH。

4.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²表示COOH。

5.化合物，其是

或其药学上可接受的盐。

6.化合物，其是

或其药学上可接受的盐。

7.药物组合物，其包含权利要求1-6中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。

8.S1P1受体激动剂，其包含权利要求1-6中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。

9.权利要求1-6中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗和/或预防由S1P1受体介导的临床病症。

10.根据权利要求9所述的用途，其中所述的由S1P1受体介导的临床病症选自移植物排斥反应、自身免疫性疾病和变应性疾病。