CN102378762B - 丙型肝炎病毒抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本公开内容关于如本说明书中所定义的新颖式(I)化合物，和包含这种新颖化合物的组合物。这种化合物为有用的抗病毒剂，尤其是在抑制被丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS5A蛋白质的功能中。因此，本公开内容也关于一种使用这种新颖化合物或包含这种新颖化合物的组合物治疗HCV相关疾病或症状的方法。

Description

丙型肝炎病毒抑制剂
相关申请交叉参考
本申请主张2009年3月30日提出申请的美国临时申请序号61/164,579的权益。
发明领域
本公开内容一般而言是针对抗病毒化合物，且更特别是针对可抑制被丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS5A蛋白质功能的化合物，包含这种化合物的组合物，和抑制NS5A蛋白质功能的方法。
发明背景
HCV为一种主要人类病原，感染全世界估计1亿7千万人-约略为被人类免疫缺陷病毒类型1感染数目的五倍。实质部分的这种经HCV感染的个体是发展严重进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。
关于HCV的现行护理标准，其是采用经PEG化的干扰素和三唑核苷的组合，在完成持续病毒响应上具有非最佳成功率，且造成许多副作用。因此，清楚且深深感觉需要发展有效的治疗法，以解决这一未满足的医疗需求。
HCV为正链RNA病毒。以所推论氨基酸序列的比较和在5'-未转译区域中的广泛类似性为基础，HCV已在黄病毒科家族中被分类为单独的种属。黄病毒科家族的所有成员已包封病毒粒子，其含有通过单一、不间断、开放译读骨架的转译而使所有已知病毒专一性蛋白质进行编码的正链RNA基因组。
相当可观的异质性在整个HCV基因组中的核苷酸和经编码的氨基酸序列中被发现，这是由于缺乏有校读能力的被编码的RNA依赖性的RNA聚合酶的高误差率所致。到少六种主要基因型已被特征鉴定，且超过50种亚型已被描述，具有全世界分布。HCV基因异质性的临床重要性已被证实，突变的倾向在单一疗法治疗期间出现，因此需要其它治疗选项供使用。基因型对于发病原理和疗法的可能调节剂作用仍然难以捉摸。
单链HCV RNA基因组为大约9500个核苷酸长度，且具有使约3000个氨基酸的单一大的多蛋白编码的单一开放译读骨架(ORF)。在受感染细胞中，此多蛋白是在多个位置处被细胞和病毒蛋白酶分裂，以产生结构性和非结构性(NS)蛋白质。在HCV的情况中，成熟非结构性蛋白质(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生由两种病毒蛋白酶完成。人们相信第一种为金属蛋白酶，且在NS2-NS3接合处分裂；第二种为被包含在NS3的N-末端区域中的丝胺酸蛋白酶(在本文中也称为NS3蛋白酶)，且介导NS3下游的所有后续分裂，两者在NS3-NS4A分裂位置用顺式，而对其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位置用反式。NS4A蛋白质显示充当多重功能，其方式是同时充作NS3蛋白酶的辅因子，且帮助NS3和其它病毒复制酶成分的细胞膜定位。NS3-NS4A复合物的形成为适当蛋白酶活性所必须，而造成分裂事件的增加的蛋白分解效率。NS3蛋白质也显示核苷三磷酸酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B (在本文中也称为HCV聚合酶)为RNA依赖性RNA聚合酶，其涉及到HCV与其它HCV蛋白质，包括NS5A，在复制酶复合物中的复制。
可用于治疗HCV感染患者、选择性地抑制HCV病毒复制的化合物是所需要的。具体来说，需要有效抑制NS5A蛋白质功能的化合物。HCV NS5A蛋白质例如被描述在下列参考文献中：S. L. Tan等人, 病毒学, 284：1-12 (2001)；K. -J. Park等人, J. Biol. Chem., 30711-30718 (2003)；T. L. Tellinghuisen等人, Nature, 435, 374 (2005)；R. A. Love等人, J. Virol, 83, 4395 (2009)；N. Appel等人, J. Biol. Chem., 281, 9833 (2006)；L. Huang, J. Biol. Chem., 280, 36417 (2005)；C. Rice等人, WO2006093867。
发明概要
本发明提供选择性地抑制HCV病毒复制的化合物，其特征为式(I)所示：
(I),
或其药学上可接受的盐，其中：
s为0或1；
L为-L1-L2-，其中L1和L2独立地选自：
, , , 和；其条件是，L1和L2中到少一个不为；
Y和Y'独立地为氧(O)或NH；
R1为氢或-C(O)Rx；
R2为氢或-C(O)Ry；
Rx和Ry独立地选自环烷基、杂芳基、杂环基、烷氧基,和烷基，其被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自芳基、烯基、环烷基、杂环基、杂芳基、-OR3、-C(O)OR4、-NRaRb和-C(O)NRcRd，
其中芳基和杂芳基可任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自烷基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、氰基、硝基、-C(O)OR4、OR5、-NRaRb、(NRaRb)烷基和(MeO)(HO)P(O)O-，且
其中环烷基和杂环基可任选地被稠合到芳族环上，且可任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自烷基、羟基、卤素、芳基、-NRaRb、氧代和-C(O)OR4；
R3为氢、烷基或芳烷基；
R4为烷基或芳烷基；
R5为氢、烷基或芳烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、烷基、环烷基、芳烷基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR7、-C(O)NRcRd和(NRcRd)烷基，或者，Ra和Rb和它们所连接的氮原子一起形成五-或六-员环或桥接的双环状环结构，其中该五-或六-员环或桥接的双环状环结构任选地可含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的其它杂原子，且可含有一、二或三个独立地选自C1到C6烷基、C1到C4卤代烷基、芳基、羟基、C1到C6烷氧基、C1到C4卤代烷氧基和卤素的取代基；
R6为烷基；
R7为烷基、芳烷基、环烷基或卤代烷基；
R100和R110独立地选自氢、烷基、氰基烷基和卤代基；
Rc和Rd独立地选自氢、烷基、芳烷基和环烷基。
本发明公开内容的化合物可有效抑制HCV NS5A蛋白质的功能。具体来说，本发明公开内容的化合物可有效抑制HCV的HCV 1b基因型或HCV的多重基因型。因此，本发明也包括：(1)组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体；和(2)在患者中治疗HCV感染的方法，其包括对该患者给予治疗上有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。
发明详述
在本公开内容的第一方面，提供式(I)化合物：
(I)
在第一方面的第一项具体实施方案中，本公开内容提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
s为0或1；
L为-L1-L2-，其中L1和L2独立地选自：
, , , 和；其条件是，L1和L2中到少一个不为；
Y和Y'独立地为氧(O)或NH；
R1为氢或-C(O)Rx；
R2为氢或-C(O)Ry；
Rx和Ry独立地选自环烷基、杂芳基、杂环基、烷氧基, 和烷基，其被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自芳基、烯基、环烷基、杂环基、杂芳基、-OR3、-C(O)OR4、-NRaRb和-C(O)NRcRd，
其中芳基和杂芳基可任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自烷基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、氰基、硝基、-C(O)OR4、OR5、-NRaRb、(NRaRb)烷基和(MeO)(HO)P(O)O-，且
其中环烷基和杂环基可任选地被稠合到芳族环上，且可任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自烷基、羟基、卤素、芳基、-NRaRb、氧代和-C(O)OR4；
R3为氢、烷基或芳烷基；
R4为烷基或芳烷基；
R5为氢、烷基或芳烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、烷基、环烷基、芳烷基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR7、-C(O)NRcRd和(NRcRd)烷基，或者，Ra和Rb和它们所连接的氮原子一起形成五-或六-员环或桥接的双环状环结构，其中该五-或六-员环或桥接的双环状环结构任选地可含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的其它杂原子，且可含有一、二或三个独立地选自C1到C6烷基、C1到C4卤代烷基、芳基、羟基、C1到C6烷氧基、C1到C4卤代烷氧基和卤素的取代基；
R6为烷基；
R7为烷基、芳烷基或卤代烷基；
R100和R110独立地选自氢、烷基、氰基烷基和卤代基；
Rc和Rd独立地选自氢、烷基、芳烷基和环烷基。
在第一项具体实施方案的第一类化合物中，本公开内容提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中s为0。
在第一项具体实施方案的第二类化合物中，本公开内容提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中s为1。
在第一方面的第二项具体实施方案中，本公开内容提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
s为0或1；
L选自：
, , ,
, , ,
, , 和 ;
Y和Y'独立地为氧(O)或NH；
R1为氢或-C(O)Rx；
R2为氢或-C(O)Ry；
Rx和Ry独立地选自环烷基、杂芳基、杂环基、烷氧基,和烷基，其被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自芳基、烯基、环烷基、杂环基、杂芳基、-OR3、-C(O)OR4、-NRaRb和-C(O)NRcRd，
其中芳基和杂芳基可任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自烷基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、氰基、硝基、-C(O)OR4、OR5、-NRaRb、(NRaRb)烷基和(MeO)(HO)P(O)O-，且
其中环烷基和杂环基可任选地被稠合到芳族环上，且可任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自烷基、羟基、卤素、芳基、-NRaRb、氧代和-C(O)OR4；
R3为氢、烷基或芳烷基；
R4为烷基或芳烷基；
R5为氢、烷基或芳烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、烷基、环烷基、芳烷基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR7、-C(O)NRcRd和(NRcRd)烷基，或者，Ra和Rb和它们所连接的氮原子一起形成五-或六-员环或桥接的双环状环结构，其中该五-或六-员环或桥接的双环状环结构任选地可含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的其它杂原子，且可含有一、二或三个独立地选自C1到C6烷基、C1到C4卤代烷基、芳基、羟基、C1到C6烷氧基、C1到C4卤代烷氧基和卤素的取代基；
R6为烷基；
R7为烷基、芳烷基或卤代烷基；
R100和R110独立地选自氢、烷基、氰基烷基和卤代基；
Rc和Rd独立地选自氢、烷基、芳烷基和环烷基。
在第二项具体实施方案的第一类化合物中，本公开内容提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L为。
在第二项具体实施方案的第二类化合物中，本公开内容提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L为。
在第二项具体实施方案的第三类化合物中，本公开内容提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L为。
在第二项具体实施方案的第四类化合物中，本公开内容提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L为。
在第二项具体实施方案的第五类化合物中，本公开内容提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L为。
在第二项具体实施方案的第六类化合物中，本公开内容提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L为。
在第二项具体实施方案的第七类化合物中，本公开内容提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L为。
在第二项具体实施方案的第八类化合物中，本公开内容提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L为。
在第二项具体实施方案的第九类化合物中，本公开内容提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L为。
在第一方面的第三项具体实施方案中，本公开内容提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
s为0或1；
L为-L1-L2-，其中L1和L2独立地选自：
, , , 和；其条件是，L1和L2中到少一个不为；
Y和Y'各为NH；
R1为氢或-C(O)Rx；
R2为氢或-C(O)Ry；
Rx和Ry独立地选自环烷基、杂芳基、杂环基、烷氧基,和烷基，其被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自芳基、烯基、环烷基、杂环基、杂芳基、-OR3、-C(O)OR4、-NRaRb和-C(O)NRcRd，
其中芳基和杂芳基可任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自烷基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、氰基、硝基、-C(O)OR4、OR5、-NRaRb、(NRaRb)烷基和(MeO)(HO)P(O)O-，且
其中环烷基和杂环基可任选地被稠合到芳族环上，且可任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自烷基、羟基、卤素、芳基、-NRaRb、氧代和-C(O)OR4；
R3为氢、烷基或芳烷基；
R4为烷基或芳烷基；
R5为氢、烷基或芳烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、烷基、环烷基、芳烷基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR7、-C(O)NRcRd和(NRcRd)烷基，或者，Ra和Rb和它们所连接的氮原子一起形成五-或六-员环或桥接的双环状环结构，其中该五-或六-员环或桥接的双环状环结构任选地可含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的其它杂原子，且可含有一、二或三个独立地选自C1到C6烷基、C1到C4卤代烷基、芳基、羟基、C1到C6烷氧基、C1到C4卤代烷氧基和卤素的取代基；
R6为烷基；
R7为烷基、芳烷基或卤代烷基；
R100和R110独立地选自氢、烷基、氰基烷基和卤代基；
Rc和Rd独立地选自氢、烷基、芳烷基和环烷基。
在第一方面的第四项具体实施方案中，本公开内容提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
s为0或1；
L为-L1-L2-，其中L1和L2独立地选自：
, , , 和；其条件是，L1和L2中到少一个不为；
Y为氧(O)，且Y'为NH；
R1为氢或-C(O)Rx；
R2为氢或-C(O)Ry；
Rx和Ry独立地选自环烷基、杂芳基、杂环基、烷氧基,和烷基，其被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自芳基、烯基、环烷基、杂环基、杂芳基、-OR3、-C(O)OR4、-NRaRb和-C(O)NRcRd，
其中芳基和杂芳基可任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自烷基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、氰基、硝基、-C(O)OR4、OR5、-NRaRb、(NRaRb)烷基和(MeO)(HO)P(O)O-，且
其中环烷基和杂环基可任选地被稠合到芳族环上，且可任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自烷基、羟基、卤素、芳基、-NRaRb、氧代和-C(O)OR4；
R3为氢、烷基或芳烷基；
R4为烷基或芳烷基；
R5为氢、烷基或芳烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、烷基、环烷基、芳烷基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR7、-C(O)NRcRd和(NRcRd)烷基，或者，Ra和Rb和它们所连接的氮原子一起形成五-或六-员环或桥接的双环状环结构，其中该五-或六-员环或桥接的双环状环结构任选地可含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的其它杂原子，且可含有一、二或三个独立地选自C1到C6烷基、C1到C4卤代烷基、芳基、羟基、C1到C6烷氧基、C1到C4卤代烷氧基和卤素的取代基；
R6为烷基；
R7为烷基、芳烷基或卤代烷基；
R100和R110独立地选自氢、烷基、氰基烷基和卤代基；
Rc和Rd独立地选自氢、烷基、芳烷基和环烷基。
在第一方面的第五项具体实施方案中，本公开内容提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
s为0或1；
L为-L1-L2-，其中L1和L2独立地选自：
, , , 和；其条件是，L1和L2中到少一个不为；
R1为-C(O)Rx；
R2为-C(O)Ry；
Rx和Ry独立地为被到少一个-NRaRb取代的烷基，其特征为式(A)：
(A),
其中：
m为0或1；
R8为氢或烷基；
R9选自氢、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，和烷基，其任选地被选自芳基、烯基、环烷基、杂环基、杂芳基、杂双环基、-OR3、-C(O)OR4、-NRaRb和-C(O)NRcRd的取代基取代，
其中芳基和杂芳基可任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自烷基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、氰基、硝基、-C(O)OR4、OR5、-NRaRb、(NRaRb)烷基和(MeO)(HO)P(O)O-，且
其中环烷基和杂环基可任选地被稠合到芳族环上，且可任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自烷基、羟基、卤素、芳基、-NRaRb、氧代和-C(O)OR4；
R100和R110独立地选自氢和卤代基；
R3为氢、烷基或芳烷基；
R4为烷基或芳烷基；
R5为氢、烷基或芳烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、烷基、环烷基、芳烷基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR7、-C(O)NRcRd和(NRcRd)烷基，或者，Ra和Rb和它们所连接的氮原子一起形成五-或六-员环或桥接的双环状环结构，其中该五-或六-员环或桥接的双环状环结构任选地可含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的其它杂原子，且可含有一、二或三个独立地选自C1到C6烷基、C1到C4卤代烷基、芳基、羟基、C1到C6烷氧基、C1到C4卤代烷氧基和卤素的取代基；
R6为烷基；
R7为烷基、芳烷基或卤代烷基；
R100和R110独立地选自氢、烷基、氰基烷基和卤代基；且
Rc和Rd独立地选自氢、烷基、芳烷基和环烷基。
在第一方面的第六项具体实施方案中，本公开内容提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
s为0或1；
L为-L1-L2-，其中L1和L2独立地选自：
, , , 和；其条件是，L1和L2中到少一个不为；
R1为-C(O)Rx；
R2为-C(O)Ry；
Rx和Ry独立地为被到少一个-NRaRb取代的烷基，其特征为式(A)：
(A),
其中：
m为0；
R8为氢或C1到C4烷基；
R9选自氢，C1到C6烷基，任选地被以下基团取代，-OR12、C3到C6环烷基、烯丙基、-CH2C(O)NRcRd、(NRcRd)烷基，
, , , ,
, , ,
, , , ,
, , 和
,
其中j为0或1；
k为1, 2或3；
n为0或选自1到4的整数；
各R10独立地为氢、C1到C4烷基、C1到C4卤代烷基、卤素、硝基、-OBn或(MeO)(OH)P(O)O-；
R11为氢、C1到C4烷基或苄基；
R12为氢、C1到C4烷基或苄基；
Ra为氢或C1到C4烷基；
Rb为C1到C4烷基、C3到C6环烷基、苄基、3-哌啶基、嘧啶-5-基、乙酰基、-C(O)OR7或-C(O)NRcRd；
R7为C1到C4烷基或C1到C4卤代烷基；
R100和R110独立地选自氢和卤代基；且
Rc为氢或C1到C4烷基；和
Rd为氢、C1到C4烷基或C3到C6环烷基。
在第一方面的第七项具体实施方案中，本公开内容提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
s为0或1；
L为-L1-L2-，其中L1和L2独立地选自：
, , , 和；其条件是，L1和L2中到少一个不为；
R1为-C(O)Rx；
R2为-C(O)Ry；
Rx和Ry独立地为被到少一个-NRaRb取代的烷基，其特征为式(A)：
(A),
其中：
m为0；
R8为氢；
R9为苯基，任选地被一个到高达五个取代基取代，该取代基独立地选自C1到C6烷基、C1到C4卤代烷基、卤素、C1到C6烷氧基、羟基、氰基和硝基；且
NRaRb为杂环基或杂双环基，选自：
, , , ,
和 ,
其中n为0, 1或2；
各R13独立地选自C1到C6烷基、苯基、三氟甲基、卤素、羟基、甲氧基和氧代；
R14为C1到C6烷基、苯基、苄基或C(O)OR15基团，其中R15为C1到C4烷基、苯基或苄基；且
R100和R110独立地选自氢和卤代基。
在第一方面的第八项具体实施方案中，本公开内容提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
s为0或1；
L为-L1-L2-，其中L1和L2独立地选自：
, , , 和；其条件是，L1和L2中到少一个不为；
R1为-C(O)Rx；
R2为-C(O)Ry；
Rx和Ry独立地为被到少一个-NRaRb取代的烷基，其特征为式(A)：
(A),
其中：
m为1；
R8为氢；
R9为C1到C6烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R100和R110独立地选自氢和卤代基；
Ra为氢；且
Rb为-C(O)OR7，其中R7为C1到C6烷基。
在第一方面的第九项具体实施方案中，本公开内容提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
s为0或1；
L为-L1-L2-，其中L1和L2独立地选自：
, , , 和；其条件是，L1和L2中到少一个不为；
R1为-C(O)Rx；
R2为-C(O)Ry；
Rx和Ry为杂芳基或杂环基，独立地选自：
, , , ,
, , ,
, , , ,
, , , ,
, , 和 ,
其中n为0或选自1到4的整数；
各R13独立地选自氢、C1到C6烷基、C1到C4卤代烷基、苯基、苄基、C1到C6烷氧基、C1到C4卤代烷氧基、杂环基、卤素、-NRcRd、羟基、氰基和氧代，其中Rc和Rd独立地为氢或C1到C4烷基；且
R14为氢(H)、C1到C6烷基、苄基或-C(O)OR4，其中R4为C1到C6烷基。
在第一方面的第十项具体实施方案中，本公开内容提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
s为0或1；
L为-L1-L2-，其中L1和L2独立地选自：
, , , 和；其条件是，L1和L2中到少一个不为；
R1为-C(O)Rx；
R2为-C(O)Ry；
Rx和Ry为环烷基，独立地选自：
和 ,
其中j为0, 1, 2或3；
k为0, 1或2；
n为0或选自1到4的整数；
各R13独立地选自氢、C1到C6烷基、C1到C4卤代烷基、C1到C6烷氧基、卤素、羟基、氰基和硝基；且
Ra和Rb各自独立为氢、C1到C6烷基或C(O)OR7，其中R7为C1到C6烷基。
在第一方面的第十一项具体实施方案中，本公开内容提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
s为0或1；
L为-L1-L2-，其中L1和L2独立地选自：
, , , 和；其条件是，L1和L2中到少一个不为；
R1为-C(O)Rx；
R2为-C(O)Ry；
Rx和Ry独立地为芳烷基，其中该芳烷基的芳基部分可任选地被(NRaRb)烷基取代；且
Ra和Rb独立地为氢、C1到C6烷基或苄基，或者，Ra和Rb和它们所连接的氮原子一起形成五-或六-员环，选自, , 和，其中R15为氢、C1到C6烷基或苄基。
在第一方面的第十二项具体实施方案中，本公开内容提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
s为0或1；
L为-L1-L2-，其中L1和L2独立地选自：
, , , 和；其条件是，L1和L2中到少一个不为；
R1为-C(O)Rx；
R2为-C(O)Ry；且
Rx和Ry相同，且选自下列组成的组：
, , , ,
, , , ,
, , 和
,
其中在结构中的弯曲键()是表示该键所连接的手性中心可采取(R)-或(S)-构型，只要不违背化学键原则即可。
在第一方面的第十三项具体实施方案中，本公开内容提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
s为0或1；
R1为-C(O)Rx；
R2为-C(O)Ry；且
Rx和Ry均为叔丁氧基。
在第一方面的第十四项具体实施方案中，本公开内容提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
s为0或1；且
R1和R2均为氢。
在第一方面的第十五项具体实施方案中，本公开内容提供式(II)化合物：
(II),
或其药学上可接受的盐，其中：
s为0或1；
L为-L1-L2-，其中L1和L2独立地选自：
, , , 和；其条件是，L1和L2中到少一个不为；
Y和Y'独立地为氧(O)或NH；
R1为氢或-C(O)Rx；
R2为氢或-C(O)Ry；
Rx和Ry独立地选自环烷基、杂芳基、杂环基、烷氧基, 和烷基，其被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自芳基、烯基、环烷基、杂环基、杂芳基、-OR3、-C(O)OR4、-NRaRb和-C(O)NRcRd，
其中芳基和杂芳基可任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自烷基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、氰基、硝基、-C(O)OR4、OR5、-NRaRb、(NRaRb)烷基和(MeO)(HO)P(O)O-，且
其中环烷基和杂环基可任选地被稠合到芳族环上，且可任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自烷基、羟基、卤素、芳基、-NRaRb、氧代和-C(O)OR4；
R3为氢、烷基或芳烷基；
R4为烷基或芳烷基；
R5为氢、烷基或芳烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、烷基、环烷基、芳烷基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR7、-C(O)NRcRd和(NRcRd)烷基，或者，Ra和Rb和它们所连接的氮原子一起形成五-或六-员环或桥接的双环状环结构，其中该五-或六-员环或桥接的双环状环结构任选地可含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的其它杂原子，且可含有一、二或三个独立地选自C1到C6烷基、C1到C4卤代烷基、芳基、羟基、C1到C6烷氧基、C1到C4卤代烷氧基和卤素的取代基；
R6为烷基；
R7为烷基、芳烷基或卤代烷基；且
Rc和Rd独立地选自氢、烷基、芳烷基和环烷基。
在第一方面的第十六项具体实施方案中，本公开内容提供化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自下列组成的组：
(1R)-2-((2S)-2-(4-(4-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N,N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
(1R)-2-((2S)-2-(4-(4-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-羟基-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙醇；
(氧基双(4,1-亚苯基-1H-咪唑-4,2-二基(2S)-2,1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2,1-乙烷二基)))双氨基甲酸二甲酯；
(1R)-2-((2S)-2-(4-(3-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)苯氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N,N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
(1R)-2-((2S)-2-(4-(3-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-羟基-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)苯氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙醇；
((1R)-2-((2S)-2-(4-(3-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)苯氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯；
(1R)-2-((2S)-2-(4-(4-((4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-
2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)苄基)氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N,N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
((1R)-2-((2S)-2-(4-(4-((4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)苄基)氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯；
(1R)-2-((2S)-2-(4-(4-(2-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)乙基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N,N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
(1R,1'R)-2,2'-(1,2-乙烷二基双(4,1-亚苯基-1H-咪唑-4,2-二基(2S)-2,1-吡咯烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙醇)；
(1,2-乙烷二基双(4,1-亚苯基-1H-咪唑-4,2-二基(2S)-2,1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2,1-乙烷二基)))双氨基甲酸二甲酯；
N',N"'-(1,2-乙烷二基双(4,1-亚苯基-1H-咪唑-4,2-二基(2S)-2,1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2,1-乙烷二基)))双(1-乙基脲)；
1-环戊基-3-((1R)-2-((2S)-2-(4-(4-(2-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((环戊基氨基甲酰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)乙基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)脲；
(1R)-2-((2S)-2-(4-(4-(((4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苄基)氧基)甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N,N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
(1R)-2-((2S)-2-(4-(4-(((4-(2-((2S)-1-((2R)-2-羟基-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苄基)氧基)甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙醇；
(氧基双(亚甲基-4,1-亚苯基-1H-咪唑-4,2-二基(2S)-2,1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2,1-乙烷二基)))双氨基甲酸二甲酯；
1-甲基-3-((1R)-2-((2S)-2-(4-(4-(((4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲基氨基甲酰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苄基)氧基)甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)脲；
1-乙基-3-((1R)-2-((2S)-2-(4-(4-(((4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((乙基氨基甲酰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苄基)氧基)甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)脲；
1-环戊基-3-((1R)-2-((2S)-2-(4-(4-(((4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((环戊基氨基甲酰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苄基)氧基)甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)脲；
(1R)-2-((2S)-2-(4-(3-(((4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)苄基)氧基)甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N,N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
(1R)-2-((2S)-2-(4-(3-(((4-(2-((2S)-1-((2R)-2-羟基-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)苄基)氧基)甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙醇；
((1R)-2-((2S)-2-(4-(3-(((4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)苄基)氧基)甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯；
1-甲基-3-((1R)-2-((2S)-2-(4-(3-(((4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲基氨基甲酰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)苄基)氧基)甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)脲；
1-乙基-3-((1R)-2-((2S)-2-(4-(3-(((4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((乙基氨基甲酰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)苄基)氧基)甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)脲；
1-环戊基-3-((1R)-2-((2S)-2-(4-(3-(((4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((环戊基氨基甲酰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)苄基)氧基)甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)脲；
(1,1'：4',1"-三联苯-4,4"-二基双(1H-咪唑-4,2-二基(2S)-2,1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2,1-乙烷二基)))双氨基甲酸二甲酯；
(1R)-2-((2S)-2-(4-(4"-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-1,1'：4',1"-三联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N,N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4-(4-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)环己基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-氯基-5-(4-(4-(4-氯基-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；和
其相应的立体异构体。
在第二方面，本公开内容提供一种组合物，其包含式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体，其中：
s为0或1；
L为-L1-L2-，其中L1和L2独立地选自：
, , , 和
;
Y和Y'独立地为氧(O)或NH；
R1为氢或-C(O)Rx；
R2为氢或-C(O)Ry；
Rx和Ry独立地选自环烷基、杂芳基、杂环基、烷氧基, 和烷基，其被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自芳基、烯基、环烷基、杂环基、杂芳基、-OR3、-C(O)OR4、-NRaRb和-C(O)NRcRd，
其中芳基和杂芳基可任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自烷基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、氰基、硝基、-C(O)OR4、OR5、-NRaRb、(NRaRb)烷基和(MeO)(HO)P(O)O-，且
其中环烷基和杂环基可任选地被稠合到芳族环上，且可任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自烷基、羟基、卤素、芳基、-NRaRb、氧代和-C(O)OR4；
R3为氢、烷基或芳烷基；
R4为烷基或芳烷基；
R5为氢、烷基或芳烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、烷基、环烷基、芳烷基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR7、-C(O)NRcRd和(NRcRd)烷基，或者，Ra和Rb和它们所连接的氮原子一起形成五-或六-员环或桥接的双环状环结构，其中该五-或六-员环或桥接的双环状环结构任选地可含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的其它杂原子，且可含有一、二或三个独立地选自C1到C6烷基、C1到C4卤代烷基、芳基、羟基、C1到C6烷氧基、C1到C4卤代烷氧基和卤素的取代基；
R6为烷基；
R7为烷基、芳烷基或卤代烷基；
R100和R110独立地选自氢和卤代基；且
Rc和Rd独立地选自氢、烷基、芳烷基和环烷基。
在第二方面的第一项具体实施方案中，该组合物进一步包含到少一种具有抗-HCV活性的其它化合物。
在第二方面的第二项具体实施方案中，到少一种其它化合物为干扰素或三唑核苷（ribavirin,利巴韦林）。
在第二方面的第三项具体实施方案中，干扰素选自干扰素α2B、经PEG化的干扰素α、复合干扰素、干扰素α2A和类淋巴胚细胞干扰素τ。
在第二方面的第四项具体实施方案中，本公开内容提供一种组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的载体和到少一种具有抗-HCV活性的其它化合物，其中到少一种其它化合物选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、能提高类型1辅助性T细胞响应发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、爱米奎莫得(Imiqimod)、三唑核苷、肌苷5'-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚烷乙胺。
在第二方面的第五项具体实施方案中，本公开内容提供一种组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的载体和到少一种具有抗-HCV活性的其它化合物，其中到少一种其它化合物可有效抑制标的物的功能，以治疗HCV感染，该标的物选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白质、HCV进入、HCV组装、HCV流出、HCV NS5A蛋白质和IMPDH。
在第三方面，本公开内容提供一种在患者中治疗HCV感染的方法，其包括对该患者给予治疗有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
s为0或1；
L为-L1-L2-，其中L1和L2独立地选自：
, , , 和
;
Y和Y'独立地为氧(O)或NH；
R1为氢或-C(O)Rx；
R2为氢或-C(O)Ry；
Rx和Ry独立地选自环烷基、杂芳基、杂环基、烷氧基, 和烷基，其被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自芳基、烯基、环烷基、杂环基、杂芳基、-OR3、-C(O)OR4、-NRaRb和-C(O)NRcRd，
其中芳基和杂芳基可任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自烷基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、氰基、硝基、-C(O)OR4、OR5、-NRaRb、(NRaRb)烷基和(MeO)(HO)P(O)O-，且
其中环烷基和杂环基可任选地被稠合到芳族环上，且可任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自烷基、羟基、卤素、芳基、-NRaRb、氧代和-C(O)OR4；
R3为氢、烷基或芳烷基；
R4为烷基或芳烷基；
R5为氢、烷基或芳烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、烷基、环烷基、芳烷基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR7、-C(O)NRcRd和(NRcRd)烷基，或者，Ra和Rb和它们所连接的氮原子一起形成五-或六-员环或桥接的双环状环结构，其中该五-或六-员环或桥接的双环状环结构任选地可含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的其它杂原子，且可含有一、二或三个独立地选自C1到C6烷基、C1到C4卤代烷基、芳基、羟基、C1到C6烷氧基、C1到C4卤代烷氧基和卤素的取代基；
R6为烷基；
R7为烷基、芳烷基或卤代烷基；且
Rc和Rd独立地选自氢、烷基、芳烷基和环烷基。
在第三方面的第一项具体实施方案中，该方法进一步包括在式(I)化合物或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予到少一种具有抗-HCV活性的其它化合物。
在第三方面的第二项具体实施方案中，到少一种其它化合物为干扰素或三唑核苷。在第三方面的第三项具体实施方案中，干扰素选自干扰素α2B、经PEG化的干扰素α、复合干扰素、干扰素α2A和类淋巴胚细胞干扰素τ。
在第三方面的第四项具体实施方案中，本公开内容提供一种在患者中治疗HCV感染的方法，其包括对该患者给予治疗上有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，和到少一种具有抗-HCV活性的其它化合物，在式(I)化合物或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予，其中到少一种其它化合物选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、能提高类型1辅助性T细胞响应发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、爱米奎莫得(Imiqimod)、三唑核苷、肌苷5'-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚烷乙胺。
在第三方面的第五项具体实施方案中，本公开内容提供一种在患者中治疗HCV感染的方法，其包括对该患者给予治疗上有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，和到少一种具有抗-HCV活性的其它化合物，在式(I)化合物或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予，其中到少一种其它化合物可有效抑制标的物的功能，以治疗HCV感染，该标的物选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白质、HCV进入、HCV组装、HCV流出、HCV NS5A蛋白质和IMPDH。
本公开内容的其它方面可包括本文中所公开具体实施方案的适当组合。
又其它方面和具体实施方案可在本文所提供的说明中发现。
在本文中，对本公开内容的说明的解释应和化学键的定律和原理一致。在一些情况中，可能必须在任何特定位置上除去氢原子，以容纳取代基。
式(I)结构的某些特征进一步示于下文：
在如上文所描绘的式(I)中，在"连结基"左侧的"吡咯烷部分"和在右侧的"吡咯烷部分"是独立的，这基于以下各点考虑，例如(1)当Y或Y'为NH时，咪唑环的互变异构体形式，(2)在吡咯烷环上的手性中心的绝对构型，和(3)在吡咯烷氮上的取代基，即，R1和R2是互相独立的，虽然在一些情况中，优选它们相同。
关于在连结基"L"和吡咯烷部分之间的连接，式(I)包括所有下列可能的组合：
, ,
和 ,
其中Y和Y'独立地为氧(O)或NH。
在吡咯烷环中，五员杂环所连接的手性碳中心可采取(R)-或(S)-构型，如下文所描绘：
,
当环丙基环被稠合到吡咯烷环上时，即，当s为1时，被稠合环丙基环的CH2基团可采取相对于吡咯烷环的α-或β-位置，如下文所描绘：
(β-) , (α-)
在式(I)中，当Y或Y'为NH时，在连结基"L"和所形成咪唑环间的连接可发生在咪唑环的C-4或C-5位置(参阅下文)上。正如本领域普通技术人员所理解，由于咪唑环的互变异构现象，故连结基"L"对C-4位置的键结可相当于该连结基对C-5位置的键结，如在下列反应式中所示：
因此，本公开内容是意在包括两种可能的连接，甚至当一种结构仅描绘它们中的一个时也是如此。
在该公开内容中，在结构上的浮动键(例如)或浮动取代基(例如-R13)是表示该键或取代基可连接到该结构的任何可利用位置，其方式是自该可利用位置除去一个氢。应该理解，在双环状或多环状环结构中，除非另有明确地定义，否则浮动键或浮动取代基的位置不限制这种键或取代基对特定环的位置。因此，下列两个取代基应被解释为等同：
和
应该理解，被本公开内容所包括的化合物是对于作为药剂使用而适当稳定的那些化合物。意在任何取代基或变量在一个分子中的特定位置处的定义和其在该分子中别处的定义无关。例如，关于取代基(R10)n，当n为2时，两个R10基团各自可以相同或不同。
所有在本说明书中引述的专利、专利申请和文献参考资料，均将其全文并在本文供参考。在不一致的情况中，本公开内容，包括定义，将占优势。
定义
一些定义已在上文针对所定义的各基团提供。此外，将使用下述定义。
在本文中使用的单数形式"一个"、"一种"和"该"包括复数指称，除非上下文清楚地另有指述。
除非另有指明，否则本公开内容的所有芳基、环烷基、杂芳基和杂环基可被取代，如其各自个别定义中所述。例如，芳烷基的芳基部分可如"芳基"术语的定义中所述那样被取代。
在本文中使用的"乙酰基"一词，是指-C(O)CH3。
在本文中使用的"烯基"一词，是指单价、直链或分枝状烃链，在其中具有一个或多个双键。烯基的双键可为未经共轭的或与另一个不饱和基团共轭。适当烯基包括但不限于C2到C10烯基，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。烯基可为未取代的，或被一个或两个适当取代基取代。
在本文中使用的"烷氧基"一词，是指经过氧原子连接到母分子部分的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基(CH3O-)、乙氧基(CH3CH2O-)和叔丁氧基((CH3)3-CO-)。
在本文中使用的"烷基"一词，是指通过自饱和碳之一除去一个氢而自直链或分枝链饱和烃衍生的基团。烷基优选含有一到十个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
在本文中使用的"烷基羰基"一词，是指经过羰基连接到母分子部分的烷基。烷基羰基的代表性实例包括但不限于乙酰基(-C(O)CH3)、丙酰基(-C(O)CH2CH3)、正-丁酰基(-C(O)-CH2CH2CH3)和2,2-二甲基丙酰基或三甲基乙酰基(-C(O)-C(CH3)3)。
在本文中使用的"烯丙基"一词，是指-CH2CH=CH2基团。
在本文中使用的"芳基"一词，是指通过自芳族环除去一个氢原子而自芳族碳环衍生的基团。芳基可为单环状、双环状或多环状，其中在双环状或多环状芳基中，芳族碳环可被稠合到另一个四-到六员芳族或非芳族碳环上。芳基的代表性实例包括但不限于苯基、茚满基、茚基、萘基和1,2,3,4-四氢萘-5-基。
在本文中使用的"芳烷基"一词，是指被一、二或三个芳基取代的烷基，其中芳烷基的芳基部分可任选地被一到五个取代基取代，该取代基独立地选自C1到C6烷基、C1到C4卤代烷基、C1到C6烷氧基、卤素、氰基和硝基。芳烷基的代表性实例包括但不限于苄基、2-苯基-1-乙基(PhCH2CH2-)、(萘-1-基)甲基和(萘-2-基)甲基。
在本文中使用的"苄基"一词，是指其上一个氢原子被苯基置换的甲基，其中该苯基可任选地被一到五个取代基取代，该取代基独立地选自甲基、三氟甲基(-CF3)、甲氧基(-OCH3)、卤素和硝基(-NO2)。苄基的代表性实例包括但不限于PhCH2-、4-MeO-C6H4CH2-和2,4,6-三-甲基-C6H4CH2-。
在本文中使用的"Cap"和"封端基团"术语，是指被放置在式(I)化合物中的吡咯烷环的氮原子上的基团。应理解，"Cap"或"封端基团"也可指试剂，其是式(I)化合物中最后"封端基团"之前体，且在反应中作为起始物质之一使用，以将基团附加到吡咯烷氮上，其造成最后产物，为含有被官能基化吡咯烷的化合物，其存在于式(I)化合物中。
在本文中使用的"羰基"一词，是指-C(O)-。
在本文中使用的"羧基"一词，是指-CO2H。
在本文中使用的"氰基"一词，是指-CN。
在本文中使用的"环烷基"一词，是指通过自饱和碳环除去一个氢原子而自该饱和碳环衍生的基团，优选饱和碳环具有为三到八个碳原子，其中饱和碳环可任选地被稠合到一个或两个其它芳族或非芳族碳环上。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基、环己基和1,2,3,4-四氢萘-1-基。
在本文中使用的"甲酰基"一词，是指-CHO。
在本文中使用的"卤代基"和"卤素"术语，是指F、Cl、Br或I。
在本文中使用的"卤代烷氧基"一词，是指经过氧原子连接到母分子部分的卤代烷基。
在本文中使用的"卤代烷基"一词，是指被到少一个卤原子取代的烷基。卤代烷基可为其中所有氢原子被卤素取代的烷基。卤代烷基的代表性实例包括但不限于三氟甲基(CF3-)、1-氯乙基(ClCH2CH2-)和2,2,2-三氟乙基(CF3CH2-)。
在本文中使用的"杂芳基"一词，是指通过自其芳族环除去一个氢原子而衍生自单环状、双环状或多环状化合物的基团，该化合物包含到少一个芳族环，该芳族环包含一个或多个杂原子，优选一到三个杂原子，该杂原子独立地选自氮、氧和硫。正如本领域技术人员所熟知的，杂芳基环比其全碳相对物具有较少芳族特性。因此，对本发明的目的而言，杂芳基仅需要具有某种程度的芳族特性。杂芳基的说明性实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基、噻唑基、异唑基、唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基和吡咯并吡啶基。
在本文中使用的"杂芳烷基"一词，是指被一、二或三个杂芳基取代的烷基。
在本文中使用的"杂双环基"一词，是指包含两个经稠合或桥接环的环结构，其包含碳和一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子作为环原子。杂双环族环结构为杂环的子集，且可为饱和或不饱和的。杂双环族环结构的实例包括托品烷、奎宁环和7-氮杂双环[2.2.1]庚烷。
在本文中使用的"杂环基"一词，是指通过自非芳族环除去一个氢原子而衍生自单环状、双环状或多环状化合物的基团，该化合物包含到少一个非芳族环，该环包含一个或多个杂原子，优选一到三个杂原子，该杂原子独立地选自氮、氧和硫。杂环基包括杂双环基。本发明公开内容的杂环基可经过该基团中的碳原子或氮原子被连接到母分子部分。杂环基的实例包括但不限于吗啉基、唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫代吗啉基和二氢吲哚基。
在本文中使用的"杂环基烷基"一词，是指被一、二或三个杂环基取代的烷基。
在本文中使用的"羟基(hydroxy)"或"羟基(hydroxyl)"术语，是指-OH。
在本文中使用的"硝基"一词，是指-NO2。
在本文中使用的"-NRaRb"一词，是指经过氮原子连接到母分子部分的两个基团Ra和Rb，或者，Ra和Rb和它们所连接的氮原子一起形成5-或6-员环或稠合-或桥接-双环状环结构，其任选地含有一、二或三个独立地选自氮、氧和硫的其它杂原子。"-NRcRd"一词是用类似方式定义的。
在本文中使用的"(NRaRb)烷基"一词，是指被一、二或三个-NRaRb基团取代的烷基。"(NRcRd)烷基"一词是用类似方式定义的。
在本文中使用的"氧代"一词，是指=O。
在本文中使用的"磺酰基"一词，是指-SO2-。
在本公开内容的化合物中，应该理解，当s为0时，其结果是下文所示的式(Z)化合物：
(Z)
不对称中心是存在于本公开内容的化合物中。这种中心是由符号"R"或"S"指称，根据环绕手性碳原子的取代基构型而定。应该理解，公开内容包括所有立体化学异构形式，或其混合物，其具有抑制NS5A的能力。化合物的个别立体异构体可用合成方式、自含有手性中心的市购可得起始物质制备，或由制备对映异构性产物的混合物，接着分离，例如转化成非对映异构体的混合物，接着分离或重结晶、层析技术，或在手性层析管柱上直接分离对映异构体来制备。特定立体化学的起始化合物，是可市购的，或可用本领域已知技术制备和拆分。
本公开内容的某些化合物也可以可分离的不同稳定构型形式存在。由于环绕不对称单键的受限制旋转，例如由于位阻现象或环应变，所致的扭转不对称性，可允许不同构型异构体的分离。本公开内容包括这种化合物的各种构型异构体和其混合物。
"本公开内容的化合物"一词，和相当的表述，是指包括式(I)化合物，和其药学上可接受的对映异构体、非对映异构体和盐。同样地，对中间体的指称，在本文中如果允许，是指包括其盐。
本公开内容意在包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数、但不同质量数的原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。用同位素标记的本发明化合物可一般性地通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似本文中所述的方法，使用适当用同位素方式标记的试剂替代在其它情况下所采用的未经标记的试剂来制备。这种化合物可具有多种潜在用途，例如作为标准物和试剂，用以测定生物学活性。在稳定同位素的情况中，这种化合物可具有有利地修改生物学、药理学或药物动力学性质的潜力。
本公开内容的化合物可以药学上可接受的盐存在。在本文中使用的"药学上可接受的盐"一词，表示本公开内容的化合物的盐或两性离子形式，其是水或油溶解性或可分散性的，在可靠的医学判断范围中，其适用于和患者的组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏性响应或其它问题，或并发症与合理利益/风险比相称，且对于其所意在的用途是有效的。这种盐可在化合物的最后分离和纯化期间制备，或分别地通过使适当氮原子和适当酸反应来制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐；二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。可被采用以形成药学上可接受加成盐的酸类的实例包括无机酸类，例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，和有机酸类，例如草酸、顺丁烯二酸、琥珀酸和柠檬酸。
碱加成盐可在化合物的最后分离和纯化期间制备，其方式是使羧基和适当的碱，例如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或和氨或有机一级、二级或三级胺反应。药学上可接受盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒性季胺阳离子，例如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、普鲁卡因、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺和N,N'-二苄基乙二胺。其它可用于形成碱加成盐的代表性有机胺类，包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
当可用于治疗中时，治疗上有效量的式(I)化合物，及其药学上可接受的盐，可用原始化学品给予，活性成分可用药物组合物呈现。因此，公开内容进一步提供药物组合物，其包含治疗上有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在本文中使用的"治疗上有效量"一词，是指各活性成分的总量，其足以显示有意义的患者利益，例如持续降低病毒负载。当应用到单独给予的个别活性成分时，该术语是指单独的成分。当应用到组合时，该术语是指能造成治疗效果的活性成分的合并量，无论是合并、连续或同时给药。式(I)化合物和其药学上可接受的盐均如上述。载体、稀释剂或赋形剂在可和该制剂的其它成分兼容的意义上必须是可接受的，且不会有害于其接受者。根据本公开内容的另一方面，也提供一种制备医药制剂的方法，其包括将式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。在本文中使用的"药学上可接受"一词是指，在可靠医学判断的范围中，这种化合物、物质、组合物和/或剂型适用于和患者的组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏性响应或其它问题，或并发症与合理利益/风险比相称，且对于其所意在的用途是有效的。
医药制剂可用单位剂型呈现，其中每单位剂量含有预定量的活性成分。在每天每千克体重约0.01和约250毫克("毫克/千克")间的剂量水平，优选每天约0.05和约100毫克/千克体重间的本公开内容的化合物，典型地是在单一疗法中，用于预防和治疗HCV所媒介的疾病。典型地，该公开内容的药物组合物是每天给予约1到约5次，或者，用连续输注。这种给药可作为慢性或急性疗法使用。可和载体物质合并以产生单一剂型的活性成分的量，是按照被治疗的症状、症状的严重性、给药时间、给药途径、所采用化合物的排泄速率、治疗延续时间，和患者的年龄、性别、体重和状况而改变。优选单位剂量制剂是含有如前文列举的日服剂量或亚剂量或其适当部分的活性成分的那些。一般而言，治疗是用实质上低于化合物的最适宜剂量的小剂量开始。然后以小增量增加该剂量，直到在这种状况下达到最适宜效果为止。一般而言，最期望在通常提供抗病毒有效结果而不会造成任何伤害或有害副作用的浓度水平给予该化合物。
当该公开内容的组合物包含本公开内容的化合物和一种或多种其它治疗或预防剂的组合时，该化合物和另一种药剂两者通常是以单一治疗服用法中正常给予剂量的约10到150%间，而更优选是在约10和80%之间的剂量水平存在。
医药制剂可适合通过任何适当途径给药，例如由口腔(包括面颊或舌下)、直肠、鼻、局部(包括面颊、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、皮中、肌中、关节中、滑膜中、胸骨中、鞘中、病灶中、静脉中或皮中注射或输注)途径。这种制剂可通过制药学领域已知的任何方法制备，例如通过使活性成分和载体或赋形剂产生结合。口服给药或由注射给药是优选的。
适合口服给药的医药制剂，可呈现为不连续单位，例如胶囊或片剂；粉末或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；可食用泡沫物或起泡奶油；或水包油型液体乳化液或油包水型乳化液。
例如，对于呈片剂或胶囊形式的口服给药而言，可将活性药物成分和口服、无毒性药学上可接受的惰性载体，例如乙醇、甘油、水等组合。粉末是通过将化合物粉碎成适当微细大小，并和经类似方式粉碎的医药载体混合来制备，该载体例如可食用的碳水化合物，例如淀粉或甘露醇。也可存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
胶囊是通过制备如前述的粉末混合物、并装填已形成的明胶外壳来制备。助流剂和润滑剂，例如胶态二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态聚乙二醇，可在装填作业之前被加入到粉末混合物中。也可加入崩解剂或促溶剂，例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，用于胶囊被摄食时改良药剂的可利用性。
再者，当想要或必要时，也可将适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。适当的粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖类，例如葡萄糖或β-乳糖，玉米增甜剂，天然和合成胶质，例如阿拉伯胶、西黄蓍树胶或海藻酸钠，羧甲基纤维素、聚乙二醇等。在这种剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、三仙胶(xanthan gum)等。片剂是用例如下述方式调配而成，制备粉末混合物，粒化或结块，加入润滑剂和崩解剂，并压制成片剂。粉末混合物是用下述方式制备，将适当地经粉碎的化合物和如上述的稀释剂或基料混合，且任选地使用粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯基吡咯烷酮，溶解阻滞剂，例如石蜡，吸收加速剂，例如季盐和/或吸收剂，例如膨润土、高岭土或磷酸二钙。粉末混合物可经造粒，其方式是用粘合剂，例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶粘液，或纤维素或聚合物质的溶液湿化，并强制经过筛网。作为粒化的一种替代方式，可使粉末混合物通过制片机，且其结果是不完全地形成的结块被破碎成颗粒。这种颗粒可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油而被润滑，以防止粘附到形成片剂的孔模。然后，将已润滑的混合物压缩成片剂。也可将本公开内容的化合物和自由流动惰性载体合并，并直接压缩成片剂，而不经过粒化或结块步骤。可提供透明或不透明保护涂层，所述涂层包括虫胶的密封涂层、糖或聚合物质的涂层和蜡的抛光涂层。可将染料加入到这种涂层中，以区别不同单位剂量。
口服流体，例如溶液、糖浆和酏剂，可用剂量单位形式制备，以便给定的量含有预定量的化合物。糖浆可通过使化合物溶解在适当矫味的水溶液中来制备，而酏剂通过利用无毒性载体来制备。也可加入增溶剂和乳化剂，例如乙氧基化异硬脂基醇类和聚氧化乙烯山梨醇醚类，防腐剂，矫味加入剂，例如薄荷油或天然增甜剂，或糖精或其它人造增甜剂等。
在适当情况下，供口服给药用的剂量单位制剂可以是微包胶的。也可例如通过将微粒子物质涂覆或包埋在聚合物、蜡或其类似物中，制备该制剂，以延长或持续释出。
式(I)化合物和其药学上可接受的盐也可用脂质体传输系统形式给药，例如小单层状泡囊、大单层状泡囊和多层状泡囊。脂质体可由多种磷脂类，例如胆固醇、硬脂基胺或磷脂酰胆碱形成。
式(I)化合物和其药学上可接受的盐也可利用单克隆抗体，作为化合物分子所结合的个别载体，进行传输。化合物也可和作为可成为标的药物载体的可溶性聚合物结合。这种聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺酚、聚羟基乙基天门冬酰胺酚或被棕榈酰基（palitoyl）残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。再者，这种化合物可结合到可用于完成药物受控释出的生物可降解聚合物种类，例如聚乳酸、聚ε-己中酯、聚羟丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
适合经皮给药的医药制剂可用意在保持和接受者的表皮密切接触历经长期时间的分离的贴药呈现。例如，活性成分可由离子电渗疗法自贴药传输，其一般性地描述在Pharm. Res., 3(6)：318 (1986)中。
适合局部给药的医药制剂，可被调配成软膏、乳膏、悬浮液、洗剂、粉末、溶液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气溶胶或油类。
对眼睛或其它外部组织例如嘴巴和皮肤的治疗，优选将这种制剂以局部软膏或乳膏涂敷。当被调配在软膏中时，活性成分可和石蜡或水可溶混软膏基料一起采用。或者，活性成分可和水包油型乳膏基料或油包水型基料一起调配在乳膏中。
适合局部给予眼睛的医药制剂包括眼药水，其中活性成分是被溶解或悬浮在适当载体、尤其是水性溶剂中。
适合局部给予嘴巴中的医药制剂包括锭剂、软锭剂和漱口水。
适合直肠给药的医药制剂可以栓剂或以灌肠剂呈现。
适合鼻给药的医药制剂，其中载体为固体，包括具有粒子大小例如在20到500微米范围中的粗粉末，其是以其中吸入鼻粉(snuff)的方式给予，即经过鼻通道从被保持接近鼻子的粉末容器中快速吸入。其中载体为液体、用鼻喷雾剂或鼻滴剂给药的适当制剂包括活性成分的水性或油溶液。
适合通过吸入给药的医药制剂包括微细粒子粉剂或雾剂，其可利用各种类型的经计量的剂量加压气溶胶、雾化罐或吹药器产生。
适合阴道给药的医药制剂可用阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫物或喷雾制剂呈现。
适合胃肠外给药的医药制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂和所打算的接受者的血液等渗的溶质(soutes)；和水性和非水性无菌悬浮液，其可包含悬浮剂和增稠剂。这种制剂可被呈现在单位剂量或多剂量容器中，例如密封安瓿瓶和小玻瓶，且可被储存在冷冻干燥(冻干)条件下，在即将使用之前，只需要加入无菌液体载体例如注射用水即可。临时注射溶液和悬浮液可自无菌粉末、颗粒和片剂来制备。
应该理解，除了在上文特别提到的成分以外，该制剂可包含关于所讨论剂型领域中的其它常规药剂，例如，适于口服给药的剂型可包含矫味剂。
"患者"一词包括人类和其它哺乳动物两者。
"治疗"一词是指：(i)预防疾病、病症或症状发生在可能易患该疾病、病症和/或症状、但尚未被诊断为具有该疾病的患者中；(ii)抑制疾病、病症或症状，即遏制其发展；和(iii)减轻该疾病、病症或症状，即造成该疾病、病症和/或症状的退化。
本公开内容的化合物也可和环孢菌素例如环孢菌素A一起给药。环孢菌素A已在临床试验中被证实具有抵抗HCV的活性 (Hepatology, 38：1282 (2003)；Biochem. Biophys. Res. Commun., 313：42 (2004)；J. Gastroenterol., 38：567 (2003))。
下表1列出可和本公开内容的化合物一起给予的化合物的一些说明例。本公开内容的化合物可在组合疗法中和其它抗-HCV活性化合物，共同地或分别地，或将化合物合并成为组合物一起给药。
表1
本公开内容的化合物也可作为实验室试剂使用。化合物可有助于提供研究工具，供设计病毒复制试验、动物试验系统和结构生物学研究的有效确认，以进一步提升HCV疾病机制的了解。此外，本公开内容的化合物可例如通过竞争性抑制用于建立或测定其它抗病毒化合物的结合位置。
本公开内容的化合物也可用于治疗或预防物料的病毒污染，因此降低和这种物料接触的实验室或医疗人员或患者病毒感染的危险，该物料例如有血液、组织、手术仪器和衣物、实验室仪器和衣物和血液收集或输血装置和物料。
本公开内容是意在包括当由合成方法或由代谢过程制备时的具有式(I)的化合物，该代谢过程包括发生在人类或动物身体(活体中)的过程或在活体外发生的过程。
在本申请中，包括特别是在下文说明性实施例中所使用的缩写，是本领域技术人员所熟知的。所使用的一些缩写如下：
Et 乙基；
t-Bu 叔丁基；
iPr 异丙基；
min 分钟；
rt或RT 室温或保留时间(文中将指明)；
TFA 三氟乙酸；
h或hr 小时；
DMSO 二甲亚砜；
DME 二甲基醚；
LDA 二异丙基氨基锂；
NBS N-溴基琥珀酰亚胺；
SEM-Cl 2-(三甲基硅烷基)乙氧基氯化甲烷；
TBAF 四丁基氟化铵；
HATU 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲；
iPr2EtN 二异丙基乙胺；
DIEA 二异丙基乙胺；
DIPEA 二异丙基乙胺；
Hunig's 二异丙基乙胺；
Boc或BOC 叔丁氧羰基；
DMAP 4-二甲基氨基吡啶；
HCl 盐酸；
Na2SO4 硫酸钠；
MgSO4 硫酸镁，
PdCl2(PPh3)2 双(三苯膦)二氯化钯(II)；MCX药筒Waters OASIS®MCX LP萃取药筒。
本公开内容的化合物和方法将伴随着下述合成反应式而更好地理解，该反应式说明了可用以制备本公开内容的化合物的方法。起始物质可得自商业来源，或由本领域普通技术人员所已知的、良好建立的文献方法制备。本领域普通技术人员容易理解，上文所定义的化合物可在下文所示的合成中，由适当反应物和试剂的取代来合成。本领域技术人员也容易理解，选择性保护和去保护步骤，以及步骤本身的顺序，可以不同顺序进行，根据成功地完成下述合成的变量的性质而定。变量均如上文定义，除非下文另有指明。
反应式1：取代的苯基甘氨酸衍生物
取代的苯基甘氨酸衍生物可由下文所示的多种方法制备。苯基甘氨酸叔丁酯可用适当醛和还原剂(例如氰基硼氢化钠)，在酸性介质中，用还原方式烷基化(途径A)。该叔丁酯的水解作用可用强酸例如HCl或三氟乙酸完成。或者，苯基甘氨酸可用烷基卤化物，例如碘化乙烷，和碱，例如碳酸氢钠或碳酸钾，进行烷基化(途径B)。途径C说明苯基甘氨酸的还原性烷基化作用（如在途径A中），接着为用替代性醛，例如甲醛，在还原剂和酸存在下进行第二次还原性烷基化作用。途径D说明取代的苯基甘氨酸通过相应苯基乙醇酸类似物的合成。仲醇转化成有反应能力的离去基团，可用对-甲苯磺酰氯完成。用适当胺的置换甲苯磺酸酯基团，接着还原性除去苄基酯，可提供取代的苯基甘氨酸衍生物。在途径E中，外消旋取代的苯基甘氨酸衍生物通过用对映异构纯的手性辅助剂的酯化作用而被拆分，该辅助剂例如有但不限于(+)-1-苯基乙醇、(-)-1-苯基乙醇、Evan氏唑烷酮或对映异构上纯的泛酰中酯。非对映异构体的分离是通过层析(硅胶、HPLC、结晶化作用等)完成，接着除去手性辅助剂，提供对映异构纯的苯基甘氨酸衍生物。途径H说明合成顺序，其和途径E交叉，其中前文所提到的手性辅助剂在胺加入之前安装。或者，芳基乙酸的酯可用溴离子源，例如溴、N-溴基琥珀酰亚胺或CBr4来溴化。所形成的苄基溴化物可用多种单-或二取代的胺类，在叔胺碱例如三乙胺或Hunig氏碱存在下置换。通过用氢氧化锂在低温下或6N HCl在高温下处理，该甲酯的水解作用提供取代的苯基甘氨酸衍生物。另一种方法示在途径G中。甘氨酸类似物可用多种芳基卤化物，在钯(0)来源(例如双(三丁基膦)钯)和碱(例如磷酸钾)存在下衍生化。所形成的酯可接着通过用碱或酸处理而被水解。应该理解，在本领域中存在制备苯基甘氨酸衍生物的其它熟知方法，且可被修改以提供在本说明书中所要的化合物。也应该理解，最后的苯基甘氨酸衍生物可通过制备型HPLC纯化到对映异构纯度大于98%ee。
反应式2：酰基化的氨基酸衍生物。
在本公开内容的另一项具体实施方案中，酰基化的苯基甘氨酸衍生物可按下文所示制备。苯基甘氨酸衍生物，其中羧酸是被保护成易于除去的酯，可用酰氯，在碱例如三乙胺存在下酰基化，以提供其相应的酰胺类(途径A)。途径B说明起始苯基甘氨酸衍生物用适当氯甲酸酯的酰化作用，而途径C是显示和适当异氰酸酯或氨基甲酰氯的反应。在途径A-C中所示三种中间体的每一种可由本领域技术人员已知的方法被去除保护(即；用强碱例如HCl或三氟乙酸处理叔丁酯)。
反应式3。
氨基取代的苯基乙酸可通过用过量胺处理氯甲基苯基乙酸来制备。
共同封端（cap）基团的合成。
化合物分析条件：纯度评估和低分辩质量分析在和Waters Micromass ZQ MS系统联结的Shimadzu LC系统上进行。应注意，保留时间可在机器之间稍微地改变。其它LC条件可应用于目前段落，除非另外指出。
条件-MS-W1
管柱 = XTERRA 3.0 X 50毫米S7
开始%B = 0
最后%B = 100
梯度时间 = 2分钟
停止时间 = 3分钟
流速 = 5毫升/分钟
波长 = 220毫微米
溶剂A = 0.1% TFA在10%甲醇/90% H2O中
溶剂B = 0.1% TFA在90%甲醇/10% H2O中
条件-MS-W2
管柱 = XTERRA 3.0 X 50毫米S7
开始%B = 0
最后%B = 100
梯度时间 = 3分钟
停止时间 = 4分钟
流速 = 4毫升/分钟
波长 = 220毫微米
溶剂A = 0.1% TFA在10%甲醇/90% H2O中
溶剂B = 0.1% TFA在90%甲醇/10% H2O中
条件-MS-W5
管柱 = XTERRA 3.0 X 50毫米S7
开始%B = 0
最后%B = 30
梯度时间 = 2分钟
停止时间 = 3分钟
流速 = 5毫升/分钟
波长 = 220毫微米
溶剂A = 0.1% TFA在10%甲醇/90% H2O中
溶剂B = 0.1% TFA在90%甲醇/10% H2O中
条件-D1
管柱 = XTERRA C18 3.0 X 50毫米S7
开始%B = 0
最后%B = 100
梯度时间 = 3分钟
停止时间 = 4分钟
流速 = 4毫升/分钟
波长 = 220毫微米
溶剂A = 0.1% TFA在10%甲醇/90% H2O中
溶剂B = 0.1% TFA在90%甲醇/10% H2O中
条件-D2
管柱 = Phenomenex-Luna 4.6 X 50毫米S10
开始%B = 0
最后%B = 100
梯度时间 = 3分钟
停止时间 = 4分钟
流速 = 4毫升/分钟
波长 = 220毫微米
溶剂A = 0.1% TFA在10%甲醇/90% H2O中
溶剂B = 0.1% TFA在90%甲醇/10% H2O中
条件-MD1
管柱 = XTERRA 4.6 X 50毫米S5
开始%B = 0
最后%B = 100
梯度时间 = 3分钟
停止时间 = 4分钟
流速 = 4毫升/分钟
波长 = 220毫微米
溶剂A = 0.1% TFA在10%甲醇/90% H2O中
溶剂B = 0.1% TFA在90%甲醇/10% H2O中
条件-M3
管柱 = XTERRA C18 3.0 X 50毫米S7
开始%B = 0
最后%B = 40
梯度时间 = 2分钟
停止时间 = 3分钟
流速 = 5毫升/分钟
波长 = 220毫微米
溶剂A = 0.1% TFA在10%甲醇/90% H2O中
溶剂B = 0.1% TFA在90%甲醇/10% H2O中
条件OL1
管柱 = Phenomenex-Luna 3.0 X 50毫米S10
开始%B = 0
最后%B = 100
梯度时间 = 4分钟
停止时间 = 5分钟
流速 = 4毫升/分钟
波长 = 220毫微米
溶剂A = 0.1% TFA在10%甲醇/90% H2O中
溶剂B = 0.1% TFA在90%甲醇/10% H2O中
条件OL2
管柱 = Phenomenex-Luna 50 X 2毫米3 u
开始%B = 0
最后%B = 100
梯度时间 = 4分钟
停止时间 = 5分钟
流速 = 0.8毫升/分钟
烘箱温度 = 40℃
波长 = 220毫微米
溶剂A = 0.1% TFA在10%乙腈/90% H2O中
溶剂B = 0.1% TFA在90%乙腈/10% H2O中
条件I
管柱 = Phenomenex-Luna 3.0 X 50毫米S10
开始%B = 0
最后%B = 100
梯度时间 = 2分钟
停止时间 = 3分钟
流速 = 4毫升/分钟
波长 = 220毫微米
溶剂A = 0.1% TFA在10%甲醇/90% H2O中
溶剂B = 0.1% TFA在90%甲醇/10% H2O中
条件II
管柱 = Phenomenex-Luna 4.6 X 50毫米S10
开始%B = 0
最后%B = 100
梯度时间 = 2分钟
停止时间 = 3分钟
流速 = 5毫升/分钟
波长 = 220毫微米
溶剂A = 0.1% TFA在10%甲醇/90% H2O中
溶剂B = 0.1% TFA在90%甲醇/10% H2O中
条件III
管柱 = XTERRA C18 3.0 x 50毫米S7
开始%B = 0
最后%B = 100
梯度时间 = 3分钟
停止时间 = 4分钟
流速 = 4毫升/分钟
波长 = 220毫微米
溶剂A = 0.1% TFA在10%甲醇/90% H2O中
溶剂B = 0.1% TFA在90%甲醇/10% H2O中。
Cap-1
将10% Pd/C (2.0克)在甲醇(10毫升)中的悬浮液加入到(R)-2-苯基甘氨酸(10克，66.2毫摩尔)、甲醛(33毫升，37重量%，在水中)、1N HCl (30毫升)和甲醇(30毫升)的混合物中，并暴露到H2(60 psi)，历时3小时。使反应混合物经过硅藻土(Celite®)过滤，且使滤液在真空中浓缩。使所形成的粗制物质从异丙醇中重结晶，用提供Cap（封端）-1的HCl盐，为白色针状物(4.0克)。旋光：-117.1o[c=9.95毫克/毫升，在H2O中；λ=589毫微米]。1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz)：δ7.43-7.34 (m, 5H), 4.14 (s, 1H), 2.43 (s, 6H)；LC (条件I)：RT = 0.25；LC/MS：对[M+H]+C10H14NO2的分析计算值180.10；实测值180.17；HRMS：对[M+H]+C10H14NO2的分析计算值180.1025；实测值180.1017。
Cap-2
将NaBH3CN (6.22克，94毫摩尔)分批加入到(R)-2-苯基甘氨酸(6.02克，39.8毫摩尔)和甲醇(100毫升)的冷却(冰/水)混合物中，历时数分钟，并搅拌5分钟。逐滴加入乙醛(10毫升)，历时10分钟，且在相同冷却的温度下继续搅拌45分钟，并在环境温度下～6.5小时。使反应混合物用冰水浴回冷，用水(3毫升)处理，然后，由逐滴加入浓HCl使反应淬灭，历时～45分钟，直到混合物的pH值为～1.5-2.0。除去冷却浴，且继续搅拌，同时加入浓HCl，以保持混合物的pH值约1.5-2.0。将反应混合物搅拌过夜，过滤，以除去白色悬浮液，和使滤液在真空中浓缩。使粗制物质从乙醇中重结晶，从两份收取产物获得Cap-2的HCl盐，为发亮白色固体(收取产物-1：4.16克；收取产物-2：2.19克)。1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz)：10.44 (1.00, br s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 3.15 (br m, 2H), 2.98 (br m, 2H), 1.20 (app宽广s, 6H). 收取产物-1：[α]25-102.21o(c=0.357, H2O)；收取产物-2：[α]25-99.7o(c=0.357, H2O). LC (条件I)：RT = 0.43分钟；LC/MS：对[M+H]+C12H18NO2的分析计算值：208.13；实测值208.26。
Cap-3
将乙醛(5.0毫升，89.1毫摩尔)和10% Pd/C (720毫克)在甲醇/H2O (4毫升/1毫升)中的悬浮液连续加入到(R)-2-苯基甘氨酸(3.096克，20.48毫摩尔)、1N HCl (30毫升)和甲醇(40毫升)的经冷却（～15℃)混合物中。除去冷却浴，并将反应混合物在H2气球下搅拌17小时。加入另外的乙醛(10毫升，178.2毫摩尔)，且在H2气下继续搅拌24小时[注：在整个反应中，H2的供应是按需要补充]。使反应混合物经过硅藻土(Celite®)过滤，和使滤液在真空中浓缩。使所形成的粗制物质从异丙醇中重结晶，提供(R)-2-(乙基氨基)-2-苯基乙酸的HCl盐，为发亮白色固体(2.846克)。1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz)：δ14.15 (br s, 1H), 9.55 (br s, 2H), 7.55-7.48 (m, 5H), 2.88 (br m, 1H), 2.73 (br m, 1H), 1.20 (表观(app)t, J=7.2, 3H). LC (条件I)：RT = 0.39分钟；>95%均一性指数；LC/MS：对[M+H]+ C10H14NO2的分析计算值：180.10；实测值180.18。
将10% Pd/C (536毫克)在甲醇/H2O (3毫升/1毫升)中的悬浮液加入到(R)-2-(乙基氨基)-2-苯基乙酸/HCl (1.492克，6.918毫摩尔)、甲醛(20毫升，37重量%，在水中)、1N HCl (20毫升)和甲醇(23毫升)的混合物中。将反应混合物在H2气球下搅拌～72小时，其中H2供应是按需要补充。使反应混合物经过硅藻土(Celite®)过滤，并使滤液在真空中浓缩。使所形成的粗制物质从异丙醇(50毫升)中重结晶，用提供Cap-3的HCl盐，为白色固体(985毫克)。1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz)：δ10.48 (br s, 1H), 7.59-7.51 (m, 5H), 5.26 (s, 1H), 3.08 (表观(app)宽广s, 2H), 2.65 (br s, 3H), 1.24 (br m, 3H). LC (条件I)：RT = 0.39分钟；>95%均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C11H16NO2的分析计算值：194.12；实测值194.18；HRMS：对[M+H]+ C11H16NO2的分析计算值：194.1180；实测值194.1181。
Cap-4
将ClCO2Me (3.2毫升，41.4毫摩尔)逐滴加入到(R)-2-氨基-2-苯基乙酸叔丁酯/HCl (9.877克，40.52毫摩尔)和二异丙基乙胺(14.2毫升，81.52毫摩尔)的冷却(冰/水) 的THF (410毫升)半溶液中，历时6分钟，并在同样温度下搅拌5.5小时。在真空中除去挥发性成分，且使残留物在水(100毫升)和乙酸乙酯(200毫升)之间分配。将有机层用1N HCl (25毫升)和饱和NaHCO3溶液(30毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩。将所形成的无色油自己烷研制，过滤，并用己烷(100毫升)洗涤，以提供(R)-2-(甲氧羰基氨基)-2-苯基乙酸叔丁酯，为白色固体(7.7克)。1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz)：7.98 (d, J=8.0, 1H), 7.37-7.29 (m, 5H), 5.09 (d, J=8, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.33 (s, 9H). LC (条件I)：RT = 1.53分钟；～90%均一性指数；LC/MS：对[M+Na]+ C14H19NNaO4的分析计算值：288.12；实测值288.15。
将TFA (16毫升)逐滴加入到上述产物的冷却(冰/水) CH2Cl2(160毫升)溶液中，历时7分钟，且除去冷浴，并将反应混合物搅拌20小时。由于去除保护仍然未完成，故加入另外的TFA (1.0毫升)，且再继续搅拌2小时。在真空中除去挥发性成分，并将所形成的油残留物用乙醚(15毫升)和己烷(12毫升)处理，以提供沉淀物。过滤沉淀物，且用乙醚/己烷（～1:3比例；30毫升)洗涤，和在真空中干燥，以提供Cap-4，为绒毛状白色固体(5.57克)。旋光：-176.9o[c=3.7毫克/毫升，在H2O中；λ=589毫微米]。1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz)：δ12.84 (br s, 1H), 7.96 (d, J=8.3, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 5.14 (d, J=8.3, 1H), 3.55 (s, 3H). LC (条件I)：RT = 1.01分钟；>95%均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C10H12NO4的分析计算值210.08；实测值210.17；HRMS：对[M+H]+ C10H12NO4的分析计算值210.0766；实测值210.0756。
Cap-5
将(R)-2-苯基甘氨酸(1.0克，6.62毫摩尔)、1,4-二溴基丁烷(1.57克，7.27毫摩尔)和Na2CO3(2.10克，19.8毫摩尔)在乙醇(40毫升)中的混合物，在100℃下加热21小时。使反应混合物冷却到环境温度，并过滤，且使滤液在真空中浓缩。使残留物溶在乙醇中，并用1N HCl酸化到pH 3-4，和在真空中除去挥发性成分。使所形成的粗制物质通过反相HPLC纯化(水/甲醇/TFA)，以提供Cap-5的TFA盐，为半粘稠白色泡沫物(1.0克)。1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz)δ10.68 (br s, 1H), 7.51 (m, 5H), 5.23 (s, 1H), 3.34 (表观(app)宽广s, 2H), 3.05 (表观(app)宽广s, 2H), 1.95 (表观(app)宽广s, 4H)；RT = 0.30分钟(条件I)；>98%均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C12H16NO2的分析计算值：206.12；实测值206.25。
Cap-6
Cap-6的TFA盐是自(R)-2-苯基甘氨酸和1-溴基-2-(2-溴基乙氧基)乙烷，利用Cap-5的制备方法合成。1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz)δ12.20 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 4.92 (s, 1H), 3.78 (表观(app)宽广s, 4H), 3.08 (表观(app)宽广s, 2H), 2.81 (表观(app)宽广s, 2H)；RT = 0.32分钟(条件I)；>98%；LC/MS：对[M+H]+C12H16NO3的分析计算值：222.11；实测值222.20；HRMS：对[M+H]+C12H16NO3的分析计算值：222.1130；实测值222.1121。
Cap-7
将对-甲苯磺酰氯(8.65克，45.4毫摩尔)的CH2Cl2(200毫升)溶液逐滴加入到(S)-2-羟基-2-苯基乙酸苄酯(10.0克，41.3毫摩尔)、三乙胺(5.75毫升，41.3毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(0.504克，4.13毫摩尔)的冷却(-5℃) CH2Cl2(200毫升)的溶液中，同时保持温度在-5℃和0℃之间。将反应物在0℃下搅拌9小时，然后在冷冻库(-25℃)中储存14小时。使其解冻到环境温度，并用水(200毫升)、1N HCl (100毫升)和盐水(100毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩，以提供2-苯基-2-(甲苯磺酰基氧基)乙酸苄酯，为粘稠油，其在静置时固化(16.5克)。并未确认产物的手性完整性，且将该产物使用于下一步骤，无需进一步纯化。1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz)δ7.78 (d, J=8.6, 2H), 7.43-7.29 (m, 10H), 7.20 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.16 (d, J=12.5, 1H), 5.10 (d, J=12.5, 1H), 2.39 (s, 3H). RT = 3.00 (条件III)；>90%均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C22H20NaO5S的分析计算值：419.09；实测值419.04。
将2-苯基-2-(甲苯磺酰基氧基)乙酸苄酯(6.0克，15.1毫摩尔)、1-甲基哌嗪(3.36毫升，30.3毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(13.2毫升，75.8毫摩尔)的THF (75毫升)溶液在65℃下加热7小时。使反应物冷却到环境温度，和在真空中除去挥发性成分。使残留物在乙酸乙酯和水之间分配，并将有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩。使所形成的粗制物质通过快速层析纯化(硅胶，乙酸乙酯)，以提供2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基乙酸苄酯，为带橘褐色粘稠油(4.56克)。手性HPLC分析(Chiralcel OD-H)显示试样为对映异构体的混合物，呈38.2对58.7比例。对映异构体的分离按下述方法完成：使产物溶在120毫升乙醇/庚烷(1:1)中，并注射(5毫升/注射)在手性HPLC管柱(Chiracel OJ，5厘米中径x 50厘米长度，20微米)上，用85:15庚烷/乙醇，在75毫升/分钟下洗脱，且在220毫微米下监测。取回对映异构体-1 (1.474克)和对映异构体-2 (2.2149克)，为粘稠油。1H NMR (CDCl3, δ=7.26, 500 MHz) 7.44-7.40 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 6H), 7.21-7.16 (m, 2H), 5.13 (d, J=12.5, 1H), 5.08 (d, J=12.5, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.65-2.38 (表观(app)宽广s, 8H), 2.25 (s, 3H). RT = 2.10 (条件III)；>98%均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C20H25N2O2的分析计算值：325.19；实测值325.20。
将2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基乙酸苄酯的任一种对映异构体(1.0克，3.1毫摩尔)的甲醇(10毫升)溶液加入到10% Pd/C (120毫克)在甲醇(5.0毫升)中的悬浮液中。将反应混合物在小心监测下暴露到氢气球，历时<50分钟。在反应完成后，立即经过硅藻土(Celite®)过滤催化剂，并使滤液在真空中浓缩，以提供Cap-7，被苯基乙酸污染，为黄褐色泡沫物(867.6毫克；质量高于理论产率)。将产物使用于下一步骤，无需进一步纯化。1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz)δ7.44-7.37 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 3H), 3.92 (s, 1H), 2.63-2.48 (表观(app)宽广s, 2H), 2.48-2.32 (m, 6H), 2.19 (s, 3H)；RT = 0.31 (条件II)；>90%均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C13H19N2O2的分析计算值：235.14；实测值235.15；HRMS：对[M+H]+C13H19N2O2的分析计算值：235.1447；实测值235.1440。
Cap-8和Cap-9的合成是根据Cap-7的合成进行，利用适当胺类供SN2置换步骤用(即4-羟基哌啶对于Cap-8，和(S)-3-氟基吡咯烷对于Cap-9)，和经修正的条件，以分离个别立体异构体中间体，如下文所述。
Cap-8
中间体2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸苄酯的对映异构分离通过采用下列条件完成：使化合物(500毫克)溶解在乙醇/庚烷(5毫升/45毫升)中。将所形成的溶液注射(5毫升/注射)在手性HPLC管柱(Chiracel OJ，2厘米中径x 25厘米长度，10微米)上，用80:20庚烷/乙醇，在10毫升/分钟下洗脱，在220毫微米下监测，提供186.3毫克对映异构体-1和209.1毫克对映异构体-2，为淡黄色粘稠油类。这种苄基酯根据Cap-7的制备进行氢解，以提供Cap-8：1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 7.40 (d, J=7, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 3.78 (s, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.42 (m, 2H). RT = 0.28 (条件II)；>98%均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C13H18NO3的分析计算值：236.13；实测值236.07；HRMS：对[M+H]+C13H18NO3的计算值：236.1287；实测值236.1283。
Cap-9
中间体2-((S)-3-氟基吡咯烷-1-基)-2-苯基乙酸苄酯的非对映异构分离通过采用下列条件完成：将酯(220毫克)在10巴压力、70毫升/分钟流速和35℃的温度下，在手性HPLC管柱(Chiracel OJ-H，0.46厘米中径x 25厘米长度，5微米)上分离，用具有0.1% TFA的95% CO2/5%甲醇洗脱。使分别的立体异构体的HPLC洗脱液浓缩，并使残留物溶在CH2Cl2 (20毫升)中，且用水性介质(10毫升水+ 1毫升饱和NaHCO3溶液)洗涤。使有机相干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩，提供92.5毫克级分-1和59.6毫克级分-2。这种苄基酯类根据Cap-7的制备进行氢解，以制备Cap 9a和9b。Cap-9a (非对映异构体-1；试样为TFA盐，由于在反相HPLC上，使用H2O/甲醇/TFA溶剂纯化所造成)：1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 400 MHz) 7.55-7.48 (m, 5H), 5.38 (m的d, J=53.7, 1H), 5.09 (br s, 1H), 3.84-2.82 (br m, 4H), 2.31-2.09 (m, 2H). RT = 0.42 (条件I)；>95%均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C12H15FNO2的分析计算值：224.11；实测值224.14；Cap-9b (非对映异构体-2)：1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 400 MHz) 7.43-7.21 (m, 5H), 5.19 (m的d, J=55.9, 1H), 3.97 (s, 1H), 2.95-2.43 (m, 4H), 2.19-1.78 (m, 2H). RT = 0.44 (条件I)；LC/MS：对[M+H]+C12H15FNO2的分析计算值：224.11；实测值224.14。
Cap-10
在D-脯氨酸(2.0克，17毫摩尔)和甲醛(2.0毫升，37重量%，在H2O中)在甲醇(15毫升)中的溶液中，加入10% Pd/C (500毫克)在甲醇(5毫升)中的悬浮液。将混合物在氢气球下搅拌23小时。使反应混合物经过硅藻土(Celite®)过滤，和在真空中浓缩，以提供Cap-10，为灰白色固体(2.15克)。1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 3.42 (m, 1H), 3.37 (dd, J=9.4, 6.1, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 1H). RT = 0.28 (条件II)；>98%均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C6H12NO2的分析计算值：130.09；实测值129.96。
Cap-11
将(2S,4R)-4-氟基吡咯烷-2-甲酸(0.50克，3.8毫摩尔)、甲醛(0.5毫升，37重量%，在H2O中)、12N HCl (0.25毫升)和10% Pd/C (50毫克)在甲醇(20毫升)中的混合物，在氢气球下搅拌19小时。使反应混合物经过硅藻土(Celite®)过滤，并使滤液在真空中浓缩。使残留物从异丙醇中重结晶，以提供Cap-11的HCl盐，为白色固体(337.7毫克)。1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 5.39 (d m, J=53.7, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.90 (ddd, J=31.5, 13.5, 4.5, 1H), 3.33 (dd, J=25.6, 13.4, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.39-2.26 (m, 1H). RT = 0.28 (条件II)；>98%均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C6H11FNO2的分析计算值：148.08；实测值148.06。
Cap-12 (如同cap 52)
使L-丙氨酸(2.0克，22.5毫摩尔)溶在10%碳酸钠水溶液(50毫升)中，并将氯甲酸甲酯(4.0毫升)的THF (50毫升)溶液加入到其中。将反应混合物在环境条件下搅拌4.5小时，并在真空中浓缩。使所形成的白色固体溶在水中，且用1N HCl酸化到pH～2-3。将所形成的溶液用乙酸乙酯(3 x 100毫升)萃取，并使合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤，和在真空中浓缩，以提供无色油(2.58克)。使500毫克该物质通过反相HPLC纯化(H2O/甲醇/TFA)，提供150毫克Cap-12，为无色油。1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 7.44 (d, J=7.3, 0.8H), 7.10 (br s, 0.2H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J=7.3, 3H)。
Cap-13
将L-丙氨酸(2.5克，28毫摩尔)、甲醛(8.4克，37重量%)、1N HCl (30毫升)和10% Pd/C (500毫克)在甲醇(30毫升)中的混合物，在氢气氛(50 psi)下搅拌5小时。使反应混合物经过硅藻土(Celite®)过滤，并使滤液在真空中浓缩，以提供Cap-13的HCl盐，为油状物，其在在真空下静置时固化(4.4克；质量高于理论产率)。使用产物无需进一步纯化。1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz)δ12.1 (br s, 1H), 4.06 (q, J=7.4, 1H), 2.76 (s, 6H), 1.46 (d, J=7.3, 3H)。
Cap-14
步骤1：将(R)-(-)-D-苯基甘氨酸叔丁酯(3.00克，12.3毫摩尔)、NaBH3CN (0.773克，12.3毫摩尔)、KOH (0.690克，12.3毫摩尔)和乙酸(0.352毫升，6.15毫摩尔)的混合物，在0℃下，在甲醇中搅拌。在该混合物中，逐滴加入戊二醛(2.23毫升，12.3毫摩尔)，历时5分钟。当使反应混合物温热到环境温度时，将其搅拌，且在相同温度下继续搅拌16小时。接着除去溶剂，并使残留物用10% NaOH水溶液和乙酸乙酯进行分配。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩致干燥，以提供透明油。使该物质通过反向制备型HPLC纯化(Primesphere C-18，30 x 100毫米；CH3CN-H2O-0.1% TFA)，获得中间体酯(2.70克，56%)，为透明油。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.53-7.44 (m, 3H), 7.40-7.37 (m, 2H), 3.87 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.59 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.99 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.59 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.82 (d, J=1.82 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H). LC/MS：对C17H25NO2的分析计算值：275；实测值：276 (M+H)+。
步骤2：在中间体酯(1.12克，2.88毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的搅拌溶液中，加入TFA (3毫升)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时，然后使其浓缩致干燥，获得淡黄色油。将该油使用反向制备型HPLC纯化(Primesphere C-18，30 x 100毫米；CH3CN-H2O-0.1% TFA)。合并适当级分，和在真空中浓缩致干燥。接着使残留物溶在最少量的甲醇中，并施加到MCX LP萃取药筒(2 x 6克)中。将药筒用甲醇(40毫升)冲洗，然后，将所要的化合物使用甲醇中的2M氨(50毫升)洗脱。合并含产物的级分，且浓缩，和使残留物溶解在水中。将该溶液冻干，提供标题化合物(0.492克，78%)，为淡黄色固体。1H NMR (DMSO-d6)δ7.50 (s, 5H), 5.13 (s, 1H), 3.09 (br s, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.48 (br s, 2H). LC/MS：对C13H17NO2的分析计算值：219；实测值：220 (M+H)+。
Cap-15
步骤1：2-溴基-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙酯：在α-溴苯基乙酸(10.75克，0.050摩尔)、(S)-(-)-1-苯基乙醇(7.94克，0.065摩尔)和DMAP (0.61克，5.0毫摩尔)在无水二氯甲烷(100毫升)中的混合物中，立即一次性加入全部固体EDCI (12.46克，0.065摩尔)。将所形成的溶液在室温和Ar下搅拌18小时，然后，将其用乙酸乙酯稀释，洗涤(H2O x 2，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩，获得淡黄色油。该油的快速层析(SiO2/己烷-乙酸乙酯，4:1)，提供标题化合物(11.64克，73%)，为白色固体。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.53-7.17 (m, 10H), 5.95 (q, J=6.6 Hz, 0.5H), 5.94 (q, J=6.6 Hz, 0.5H), 5.41 (s, 0.5H), 5.39 (s, 0.5H), 1.58 (d, J=6.6 Hz, 1.5H), 1.51 (d, J=6.6 Hz, 1.5H)。
步骤2：(R)-2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙酯：在2-溴基-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙酯(0.464克，1.45毫摩尔)在THF (8毫升)中的溶液中，加入三乙胺(0.61毫升，4.35毫摩尔)，接着加入碘化四丁基铵(0.215克，0.58毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入4-甲基-4-羟基哌啶(0.251克，2.18毫摩尔)在THF (2毫升)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1小时，接着，将其在55-60℃(油浴温度)下加热4小时。然后，将已冷却的反应混合物用乙酸乙酯(30毫升)稀释，洗涤(H2O x 2，盐水)，干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩。使残留物通过硅胶层析纯化(0-60%乙酸乙酯-己烷)，首先提供标题化合物的(S,R)-异构体(0.306克，60%)，为白色固体，接着为其相应的(S,S)-异构体(0.120克，23%)，也为白色固体。(S,R)-异构体：1H NMR (CD3OD)δ7.51-7.45 (m, 2H), 7.41-7.25 (m, 8H), 5.85 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 2.56-2.45 (m, 2H), 2.41-2.29 (m, 2H), 1.71-1.49 (m, 4H), 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H). LCMS：对C22H27NO3的分析计算值：353；实测值：354 (M+H)+. (S,S)-异构体：1H NMR (CD3OD)δ7.41-7.30 (m, 5H), 7.20-7.14 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 2H), 5.85 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.51 (dt, J=6.6, 3.3 Hz, 1H), 2.44-2.31 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 3H), 1.50 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H). LCMS：对C22H27NO3的分析计算值：353；实测值：354 (M+H)+。
步骤3：(R)-2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸：在(R)-2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙酯(0.185克，0.52毫摩尔)在二氯甲烷(3毫升)中的溶液中，加入三氟乙酸(1毫升)，并将混合物在室温下搅拌2小时。接着，在真空中除去挥发性物质，且使残留物通过反向制备型HPLC纯化(Primesphere C-18，20 x 100毫米；CH3CN-H2O-0.1% TFA)，获得标题化合物(为TFA盐)，为淡蓝色固体(0,128克，98%)。LCMS：对C14H19NO3的分析计算值：249；实测值：250 (M+H)+。
Cap-16
步骤1：2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯基乙酯：将2-氟苯基乙酸(5.45克，35.4毫摩尔)、(S)-1-苯基乙醇(5.62克，46.0毫摩尔)、EDCI (8.82克，46.0毫摩尔)和DMAP (0.561克，4.60毫摩尔)在CH2Cl2(100毫升)中的混合物，在室温下搅拌12小时。然后浓缩溶剂，并使残留物用H2O-乙酸乙酯进行分配。分离各相，且将水层用乙酸乙酯反萃取(2x)。将合并的有机相洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，和在真空中浓缩。使残留物通过硅胶层析纯化(Biotage/0-20%乙酸乙酯-己烷)，以提供标题化合物，为无色油(8.38克，92%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.32-7.23 (m, 7H), 7.10-7.04 (m, 2), 5.85 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 1.48 (d, J=6.5 Hz, 3H)。
步骤2：(R)-2-(2-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯：在2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯基乙酯(5.00克，19.4毫摩尔)在THF (1200毫升)中的溶液中，在0℃下，加入DBU (6.19克，40.7毫摩尔)，并使溶液温热到室温，同时搅拌30分钟。然后，使溶液冷却到-78℃，且加入CBr4(13.5克，40.7毫摩尔)在THF (100毫升)中的溶液，和使混合物温热到-10℃，并在此温度下搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液使反应混合物淬灭，且分离各层。将水层用乙酸乙酯反萃取(2x)，并将合并的有机相洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，和在真空中浓缩。在残留物中，加入哌啶(5.73毫升，58.1毫摩尔)，并将溶液在室温下搅拌24小时。接着，在真空中浓缩挥发性物质，且使残留物通过硅胶层析纯化(Biotage/0-30%乙醚-己烷)，以提供非对映异构体的纯混合物(2:1比例，通过1H NMR)，为黄色油(2.07克，31%)，伴随着未反应的起始物质(2.53克，51%)。非对映异构体混合物的进一步层析(Biotage/0-10%乙醚-甲苯)，提供标题化合物，为无色油(0.737克，11%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.52 (ddd, J=9.4, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.33-7.40 (m, 1), 7.23-7.23 (m, 4H), 7.02-7.23 (m, 4H), 5.86 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 2.39-2.45 (m, 4H), 1.52-1.58 (m, 4H), 1.40-1.42 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS：对C21H24FNO2的分析计算值：341；实测值：342 (M+H)+。
步骤3：(R)-2-(2-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酸：使(R)-2-(2-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯(0.737克，2.16毫摩尔)和20% Pd(OH)2/C (0.070克)在乙醇(30毫升)中的混合物，在室温和大气压力(H2气球)下氢化2小时。然后，将溶液用Ar吹气，经过硅藻土(Celite®)过滤，和在真空中浓缩。这提供标题化合物，为无色固体(0.503克，98%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.65 (ddd, J=9.1, 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 3.07-3.13 (m, 4H), 1.84 (br s, 4H), 1.62 (br s, 2H). LCMS：对C13H16FNO2的分析计算值：237；实测值：238 (M+H)+。
Cap-17
步骤1：(R)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙酯：在2-溴基-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙酯(1.50克，4.70毫摩尔)在THF (25毫升)中的溶液中，加入三乙胺(1.31毫升，9.42毫摩尔)，接着加入碘化四丁基铵(0.347克，0.94毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入4-苯基-4-羟基哌啶(1.00克，5.64毫摩尔)在THF (5毫升)中的溶液。将混合物搅拌16小时，接着，将其用乙酸乙酯(100毫升)稀释，洗涤(H2O x 2，盐水)，干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩。使残留物在硅胶管柱上纯化(0-60%乙酸乙酯-己烷)，提供非对映异构体的大约2:1的混合物，其由1H NMR判断。这种异构体的分离使用超临界流体层析(Chiralcel OJ-H，30 x 250毫米；在CO2中的20%乙醇，在35℃下)进行，首先获得标题化合物的(R)-异构体(0.534克，27%)，为黄色油，然后为其相应的(S)-异构体(0.271克，14%)，也为黄色油。(S,R)-异构体：1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.55-7.47 (m, 4H), 7.44-7.25 (m, 10H), 7.25-7.17 (m, 1H), 5.88 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.64 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.40 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.20 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.10 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.72-1.57 (m, 2H), 1.53 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS：对C27H29NO3的分析计算值：415；实测值：416 (M+H)+；
(S,S)-异构体：H1NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.55-7.48 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.25-7.13 (m, 4H), 7.08-7.00 (m, 2H), 5.88 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.68 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.42 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.25 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.12 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.73 (dd, J=13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.64 (dd, J=13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.40 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS：对C27H29NO3的分析计算值：415；实测值：416 (M+H)+。
下列酯类用类似方式制备：
关于测定保留时间的手性SFC条件
条件I
管柱：Chiralpak AD-H管柱，4.62x50毫米，5微米
溶剂：90% CO2-10%甲醇，具有0.1% DEA
温度：35℃
压力：150巴
流速：2.0毫升/分钟
在220毫微米下的UV监测
注射：1.0毫克/3毫升甲醇。
条件II
管柱：Chiralcel OD-H管柱，4.62x50毫米，5微米
溶剂：90% CO2-10%甲醇，具有0.1% DEA
温度：35℃
压力：150巴
流速：2.0毫升/分钟
在220毫微米下的UV监测
注射：1.0毫克/毫升甲醇。
Cap 17，步骤2；(R)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸：在(R)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙酯(0.350克，0.84毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中，加入三氟乙酸(1毫升)，并将混合物在室温下搅拌2小时。接着，在真空中除去挥发性物质，且使残留物通过反向制备型HPLC纯化(Primesphere C-18，20 x 100毫米；CH3CN-H2O-0.1% TFA)，获得标题化合物(为TFA盐)，为白色固体(0.230克，88%)。LCMS：对C19H21NO3的分析计算值：311.15；实测值：312 (M+H)+。
下列羧酸类是用光学纯形式，用类似方式制备：
关于测定保留时间的LCMS条件
条件I
管柱：Phenomenex-Luna 4.6 X 50毫米S10
开始% B=0
最后% B=100
梯度液时间=4分钟
流速=4毫升/分钟
波长=220
溶剂A=10%甲醇-90% H2O-0.1% TFA
溶剂B=90%甲醇-10% H2O-0.1% TFA。
条件II
管柱：Waters-Sunfire 4.6 X 50毫米S5
开始% B=0
最后% B=100
梯度液时间=2分钟
流速=4毫升/分钟
波长=220
溶剂A=10%甲醇-90% H2O-0.1% TFA
溶剂B=90%甲醇-10% H2O-0.1% TFA。
条件III
管柱：Phenomenex 10μ 3.0 X 50毫米
开始% B=0
最后% B=100
梯度液时间=2分钟
流速=4毫升/分钟
波长=220
溶剂A=10%甲醇-90% H2O-0.1% TFA
溶剂B=90%甲醇-10% H2O-0.1% TFA。
Cap-18
步骤1；(R,S)-2-(4-吡啶基)-2-溴基乙酸乙酯：在4-吡啶基乙酸乙酯(1.00克，6.05毫摩尔)在无水THF (150毫升)中的溶液中，在0℃和氩气下，加入DBU (0.99毫升，6.66毫摩尔)。使反应混合物温热到室温，历时30分钟，然后使其冷却到-78℃。在此混合物中，加入CBr4(2.21克，6.66毫摩尔)，并在-78℃下继续搅拌2小时。接着，用饱和NH4Cl水溶液使反应混合物淬灭，且分离各相。将有机相洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，和在真空中浓缩。使所形成的黄色油通过快速层析立即纯化(SiO2/己烷-乙酸乙酯，1:1)，以提供标题化合物(1.40克，95%)，为稍微不稳定黄色油。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.62 (dd, J=4.6, 1.8 Hz, 2H), 7.45 (dd, J=4.6, 1.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.21-4.29 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H). LCMS：对C9H10BrNO2的分析计算值：242, 244；实测值：243, 245 (M+H)+。
步骤2；(R,S)-2-(4-吡啶基)-2-(N,N-二甲基氨基)乙酸乙酯：在(R,S)-2-(4-吡啶基)-2-溴基乙酸乙酯(1.40克，8.48毫摩尔)在DMF (10毫升)中的溶液中，在室温下，加入二甲胺(2M，在THF中，8.5毫升，17.0毫摩尔)。在反应完成(通过薄层层析法判断)后，在真空中除去挥发性物质，并使残留物通过快速层析纯化(Biotage，40+M SiO2管柱；50%-100%乙酸乙酯-己烷)，以提供标题化合物(0.539克，31%)，为淡黄色油。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.58 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.22 (t, J=7.0 Hz). LCMS：对C11H16N2O2的分析计算值：208；实测值：209 (M+H)+。
步骤3；(R,S)-2-(4-吡啶基)-2-(N,N-二甲基氨基)乙酸：在室温下，在(R,S)-2-(4-吡啶基)-2-(N,N-二甲基氨基)乙酸乙酯(0.200克，0.960毫摩尔)在THF-甲醇-H2O的混合物(1:1:1，6毫升)中的溶液中，加入粉末状LiOH (0.120克，4.99毫摩尔)。将溶液搅拌3小时，然后，使用1N HCl使其酸化到pH 6。将水相用乙酸乙酯洗涤，接着，使其冻干，获得标题化合物的二盐酸盐，为黄色固体(含有LiCl)。将产物用本身使用于后续步骤中。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.49 (d, J=5.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 1H), 2.21 (s, 6H)。
下列实施例是用类似方式，使用上述方法制备的；
Cap-19 LCMS：对C9H12N2O2的分析计算值：180；实测值：181 (M+H)+。
Cap-20 LCMS：无离子化作用。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.55 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.84 (表观(app)t, J=5.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.37 (表观(app)t, J=5.3 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 2.60 (s, 6H)。
Cap-21 LCMS：对C9H11ClN2O2的分析计算值：214, 216；实测值：215, 217 (M+H)+。
Cap-22 LCMS：对C10H12N2O4的分析计算值：224；实测值：225 (M+H)+。
Cap-23 LCMS：对C14H15NO2的分析计算值：229；实测值：230 (M+H)+。
Cap-24 LCMS：对C11H12F3NO2的分析计算值：247；实测值：248 (M+H)+。
Cap-25 LCMS：对C11H12F3NO2的分析计算值：247；实测值：248 (M+H)+。
Cap-26 LCMS：对C10H12FNO2的分析计算值：197；实测值：198 (M+H)+。
Cap-27 LCMS：对C10H12FNO2的分析计算值：247；实测值：248 (M+H)+。
Cap-28 LCMS：对C10H12ClNO2的分析计算值：213；实测值：214 (M+H)+。
Cap-29 LCMS：对C10H12ClNO2的分析计算值：213；实测值：214 (M+H)+。
Cap-30 LCMS：对C10H12ClNO2的分析计算值：213；实测值：214 (M+H)+。
Cap-31 LCMS：对C8H12N2O2S的分析计算值：200；实测值：201 (M+H)+。
Cap-32 LCMS：对C8H11NO2S的分析计算值：185；实测值：186 (M+H)+。
Cap-33 LCMS：对C8H11NO2S的分析计算值：185；实测值：186 (M+H)+。
Cap-34 LCMS：对C11H12N2O3的分析计算值：220；实测值：221 (M+H)+。
Cap-35 LCMS：对C12H13NO2S的分析计算值：235；实测值：236 (M+H)+。
Cap-36 LCMS：对C12H14N2O2S的分析计算值：250；实测值：251 (M+H)+。
Cap-37
步骤1；(R,S)-2-(喹啉-3-基)-2-(N,N-二甲基氨基)-乙酸乙酯：使N,N-二甲基氨基乙酸乙酯(0.462克，3.54毫摩尔)、K3PO4(1.90克，8.95毫摩尔)、Pd(t-Bu3P)2(0.090克，0.176毫摩尔)和甲苯(10毫升)的混合物，用Ar气泡的气流脱气15分钟。接着，将反应混合物在100℃下加热12小时，然后，使其冷却到室温，并倒入H2O中。将混合物用乙酸乙酯萃取(2x)，且将合并的有机相洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，和在真空中浓缩。首先，使残留物通过反向制备型HPLC (Primesphere C-18，30 x 100毫米；CH3CN-H2O-5 mM NH4OAc)，接着通过快速层析(SiO2/己烷-乙酸乙酯，1:1)纯化，以提供标题化合物(0.128克，17%)，为橘色油。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03-8.01 (m, 2H), 7.77 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.15 (t, J=7.0 Hz, 3H). LCMS：对C15H18N2O2的分析计算值：258；实测值：259 (M+H)+。
步骤2；(R,S) 2-(喹啉-3-基)-2-(N,N-二甲基氨基)乙酸：将(R,S)-2-(喹啉-3-基)-2-(N,N-二甲基氨基)乙酸乙酯(0.122克，0.472毫摩尔)和6M HCl (3毫升)的混合物在100℃下加热12小时。在真空中除去溶剂，以提供标题化合物的二盐酸盐(0.169克，>100%)，为淡黄色泡沫物。将未纯化的物质使用于后续步骤，无需进一步纯化。LCMS：对C13H14N2O2的分析计算值：230；实测值：231 (M+H)+。
Cap-38
步骤1；(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯和(S)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯：在(RS)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸(2.60克，13.19毫摩尔)、DMAP (0.209克，1.71毫摩尔)和(S)-1-苯基乙醇(2.09克，17.15毫摩尔)在CH2Cl2(40毫升)中的混合物中，加入EDCI (3.29克，17.15毫摩尔)，并使混合物在室温下搅拌12小时。然后，在真空中除去溶剂，且使残留物用乙酸乙酯-H2O进行分配。分离各层，将水层用乙酸乙酯反萃取(2x)，并将合并的有机相洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，和在真空中浓缩。使残留物通过硅胶层析纯化(Biotage/0-50%乙醚-己烷)。接着，将所形成的纯非对映异构体混合物由反向制备型HPLC分离(Primesphere C-18，30 x 100毫米；CH3CN-H2O-0.1% TFA)，首先获得(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯乙酯(0.501克，13%)，然后为(S)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)-乙酸(S)-1-苯乙酯(0.727克，18%)，两者都是其TFA盐。(S,R)-异构体：1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.65-7.70 (m, 1H), 7.55-7.60 (ddd, J=9.4, 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 5H), 6.04 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.84 (s, 6H), 1.43 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS：对C18H20FNO2的分析计算值：301；实测值：302 (M+H)+；(S,S)-异构体：1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.58-7.63 (m, 1H), 7.18-7.31 (m, 6H), 7.00 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 2H), 6.02 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.88 (s, 6H), 1.54 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS：对C18H20FNO2的分析计算值：301；实测值：302 (M+H)+。
步骤2；(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸：使(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯TFA盐(1.25克，3.01毫摩尔)和20% Pd(OH)2/C (0.125克)在乙醇(30毫升)中的混合物，在室温和大气压力(H2气球)下氢化4小时。然后，将溶液用Ar吹气，经过硅藻土(Celite®)过滤，和在真空中浓缩。这获得标题化合物，为无色固体(0.503克，98%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.53-7.63 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 2.86 (s, 6H). LCMS：对C10H12FNO2的分析计算值：197；实测值：198 (M+H)+。
S-异构体可用类似方式由(S)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯TFA盐制得。
Cap-39
使(R)-(2-氯苯基)甘氨酸(0.300克，1.62毫摩尔)、甲醛(35%水溶液，0.80毫升，3.23毫摩尔)和20% Pd(OH)2/C (0.050克)的混合物，在室温和大气压力(H2气球)下氢化4小时。然后，将溶液用Ar吹气，经过硅藻土(Celite®)过滤，和在真空中浓缩。使残留物通过反向制备型HPLC纯化(Primesphere C-18，30 x 100毫米；CH3CN-H2O-0.1% TFA)，获得标题化合物(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氯苯基)乙酸的TFA盐，为无色油(0.290克，55%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.59-7.65 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 2.87 (s, 6H). LCMS：对C10H12ClNO2的分析计算值：213；实测值：214 (M+H)+。
Cap-40
在(R)-(2-氯苯基)甘氨酸(1.00克，5.38毫摩尔)和NaOH (0.862克，21.6毫摩尔)在H2O (5.5毫升)中的冰冷溶液中，逐滴加入氯甲酸甲酯(1.00毫升，13.5毫摩尔)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后，由加入浓HCl (2.5毫升)使其酸化。将混合物用乙酸乙酯萃取(2x)，并将合并的有机相洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，和在真空中浓缩，获得标题化合物(R)-2-(甲氧羰基氨基)-2-(2-氯苯基)乙酸，为黄橘色泡沫物(1.31克，96%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.39-7.43 (m, 2H), 7.29-7.31 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 3.65 (s, 3H). LCMS：对C10H10ClNO4的分析计算值：243；实测值：244 (M+H)+。
Cap-41
在2-(2-(氯基甲基)苯基)乙酸(2.00克，10.8毫摩尔)在THF (20毫升)中的悬浮液中，加入吗啉(1.89克，21.7毫摩尔)，并将溶液在室温下搅拌3小时。接着，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，且用H2O萃取(2x)。使水相冻干，和使残留物通过硅胶层析纯化(Biotage/0-10%甲醇-CH2Cl2)，获得标题化合物2-(2-(吗啉代基甲基)苯基)乙酸，为无色固体(2.22克，87%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.37-7.44 (m, 3H), 7.29-7.33 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.83 (br s, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.14 (br s, 4H). LCMS：对C13H17NO3的分析计算值：235；实测值：236 (M+H)+。
下列实施例是使用关于Cap-41所述的方法，用类似方式制备的：
Cap-42 LCMS：对C14H19NO2的分析计算值：233；实测值：234 (M+H)+。
Cap-43 LCMS：对C13H17NO2的分析计算值：219；实测值：220 (M+H)+。
Cap-44 LCMS：对C11H15NO2的分析计算值：193；实测值：194 (M+H)+。
Cap-45 LCMS：对C14H20N2O2的分析计算值：248；实测值：249 (M+H)+。
Cap-45a
将HMDS (1.85毫升，8.77毫摩尔)加入到(R)-2-氨基-2-苯基乙酸对-甲苯磺酸盐(2.83克，8.77毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的悬浮液中，并将混合物在室温下搅拌30分钟。以一份加入异氰酸甲酯(0.5克，8.77毫摩尔)，继续搅拌30分钟。由加入H2O (5毫升)使反应淬灭，且过滤所形成的沉淀物，用H2O和正-己烷洗涤，和在真空下干燥。回收(R)-2-(3-甲基脲基)-2-苯基乙酸(1.5克；82%)，为白色固体，且被使用而无需进一步纯化。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 2.54 (d, J=4.88 Hz, 3H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 5.95 (q, J=4.48 Hz, 1H) 6.66 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.26-7.38 (m, 5H) 12.67 (s, 1H). LCMS：对C10H12N2O3的分析计算值208.08实测值209.121 (M+H)+；HPLC Phenomenex C-18 3.0 x 46毫米，0到100% B，历时2分钟，1分钟保持时间，A=90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B=10%水，90%甲醇，0.1% TFA，RT = 1.38分钟，90%均一性指数。
Cap-46
所要的产物是根据关于Cap-45a所述的方法制备的。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 0.96 (t, J=7.17 Hz, 3H) 2.94-3.05 (m, 2H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.05 (t, J=5.19 Hz, 1H) 6.60 (d, J=7.63 Hz, 1H) 7.26-7.38 (m, 5H) 12.68 (s, 1H). LCMS：对C11H14N2O3的分析计算值222.10实测值223.15 (M+H)+。HPLC XTERRA C-18 3.0 x 506毫米，0到100% B，历时2分钟，1分钟保持时间，A=90%水，10%甲醇，0.2% H3PO4，B=10%水，90%甲醇，0.2% H3PO4，RT = 0.87分钟，90%均一性指数。
Cap-47
步骤1；(R)-2-(3,3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯：在(R)-2-氨基-2-苯基乙酸叔丁酯(1.0克，4.10毫摩尔)和Hunig氏碱(1.79毫升，10.25毫摩尔)在DMF (40毫升)中的搅拌溶液中，逐滴加入二甲基氨基甲酰氯(0.38毫升，4.18毫摩尔)，历时10分钟。在室温下搅拌3小时后，使反应物在减压下浓缩，并使所形成的残留物溶解在乙酸乙酯中。将有机层用H2O、1N HCl水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和在减压下浓缩。获得(R)-2-(3,3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯，为白色固体(0.86克；75%)，且被使用而无需进一步纯化。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 1.33 (s, 9H) 2.82 (s, 6H) 5.17 (d, J=7.63 Hz, 1H) 6.55 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.24-7.41 (m, 5H). LCMS：对C15H22N2O3的分析计算值278.16实测值279.23 (M+H)+；HPLC Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50毫米，0到100% B，历时4分钟，1分钟保持时间，A=90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B=10%水，90%甲醇，0.1% TFA，RT = 2.26分钟，97%均一性指数。
步骤2；(R)-2-(3,3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸：在((R)-2-(3,3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯(0.86克，3.10毫摩尔)在CH2Cl2(250毫升)中的搅拌溶液中，逐滴加入TFA (15毫升)，并将所形成的溶液在室温下搅拌3小时。接着，使所要的化合物用EtOAc：己烷(5:20)的混合物从溶液中沉淀析出来，过滤，和在减压下干燥。将(R)-2-(3,3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸分离，为白色固体(0.59克，86%)，且被使用，而无需进一步纯化。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 2.82 (s, 6H) 5.22 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.58 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.28 (t, J=7.17 Hz, 1H) 7.33 (t, J=7.32 Hz, 2H) 7.38-7.43 (m, 2H) 12.65 (s, 1H). LCMS：对C11H14N2O3的分析计算值：222.24；实测值：223.21 (M+H)+。
HPLC XTERRA C-18 3.0 x 50毫米，0到100% B，历时2分钟，1分钟保持时间，A=90%水，10%甲醇，0.2% H3PO4，B=10%水，
90%甲醇，0.2% H3PO4，RT = 0.75分钟，93%均一性指数。
Cap-48
步骤1；(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯：在(R)-2-氨基-2-苯基乙酸盐酸盐(1.0克，4.10毫摩尔)和Hunig氏碱(1.0毫升，6.15毫摩尔)在DMF (15毫升)中的搅拌溶液中，逐滴加入异氰酸环戊酯(0.46毫升，4.10毫摩尔)，历时10分钟。在室温下搅拌3小时后，使反应物在减压下浓缩，并使所形成的残留物吸收在乙酸乙酯中。将有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和在减压下浓缩。获得(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯，为不透明油(1.32克；100%)，且被使用而无需进一步纯化。1H NMR (500 MHz, CD3Cl-D)δppm 1.50-1.57 (m, 2H) 1.58-1.66 (m, 2H) 1.87-1.97 (m, 2H) 3.89-3.98 (m, 1H) 5.37 (s, 1H) 7.26-7.38 (m, 5H). LCMS：对C18H26N2O3的分析计算值318.19实测值319.21 (M+H)+；HPLC XTERRA C-18 3.0 x 50毫米，0到100% B，历时4分钟，1分钟保持时间，A=90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B=10%水，90%甲醇，0.1% TFA，RT = 2.82分钟，96%均一性指数。
步骤2；(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸：在(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯(1.31克，4.10毫摩尔)在CH2Cl2 (25毫升)中的搅拌溶液中，逐滴加入TFA (4毫升)和三乙基硅烷(1.64毫升；10.3毫摩尔)，并将所形成的溶液在室温下搅拌6小时。在减压下除去挥发性成分，且使粗产物在乙酸乙酯/戊烷中重结晶，而产生(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸，为白色固体(0.69克，64%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 1.17-1.35 (m, 2H) 1.42-1.52 (m, 2H) 1.53-1.64 (m, 2H) 1.67-1.80 (m, 2H) 3.75-3.89 (m, 1H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.12 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.48 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.24-7.40 (m, 5H) 12.73 (s, 1H). LCMS：对C14H18N2O3的分析计算值：262.31；实测值：263.15 (M+H)+。
HPLC XTERRA C-18 3.0 x 50毫米，0到100% B，历时2分钟，1分钟保持时间，A=90%水，10%甲醇，0.2% H3PO4，B=10%水，
90%甲醇，0.2% H3PO4，RT = 1.24分钟，100%均一性指数。
Cap-49
在2-(苄氨基)乙酸(2.0克，12.1毫摩尔)在甲酸(91毫升)中的搅拌溶液中，加入甲醛(6.94毫升，93.2毫摩尔)。在70℃下五小时后，使反应混合物在减压下浓缩到20毫升，且白色固体沉淀。在过滤之后，收集母液，和在减压下进一步浓缩，提供粗产物。通过反向制备型HPLC纯化(Xterra 30 X 100毫米，在220毫微米下检测，流速35毫升/分钟，0到35% B，历时8分钟；A=90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B=10%水，90%甲醇，0.1% TFA)，提供标题化合物2-(苄基(甲基)-氨基)乙酸，为其TFA盐(723毫克，33%)，为无色蜡。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 2.75 (s, 3H) 4.04 (s, 2H) 4.34 (s, 2H) 7.29-7.68 (m, 5H). LCMS：对C10H13NO2的分析计算值：179.09；实测值：180.20 (M+H)+。
Cap-50
在3-甲基-2-(甲基氨基)丁酸(0.50克，3.81毫摩尔)在水(30毫升)中的搅拌溶液中，加入K2CO3(2.63克，19.1毫摩尔)和氯化苄(1.32克，11.4毫摩尔)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。用乙酸乙酯(30毫升x 2)萃取反应混合物，并使水层在减压下浓缩，提供粗产物，使其通过反向制备型HPLC纯化(Xterra 30 x 100毫米，在220毫微米下检测，流速40毫升/分钟，20到80% B，历时6分钟；A=90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B=10%水，90%甲醇，0.1% TFA)，以提供2-(苄基(甲基)氨基)-3-甲基丁酸, TFA盐(126毫克，19%)，为无色蜡。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 0.98 (d, 3H) 1.07 (d, 3H) 2.33-2.48 (m, 1H) 2.54-2.78 (m, 3H) 3.69 (s, 1H) 4.24 (s, 2H) 7.29-7.65 (m, 5H). LCMS：对C13H19NO2的分析计算值：221.14；实测值：222.28 (M+H)+。
Cap-51
将Na2CO3(1.83克，17.2毫摩尔)加入到L-缬氨酸(3.9克，33.29毫摩尔)的NaOH (33毫升1M/H2O，33毫摩尔)溶液中，并使所形成的溶液用冰水浴冷却。逐滴加入氯甲酸甲酯(2.8毫升，36.1毫摩尔)，历时15分钟，除去冷却浴，且将反应混合物在环境温度下搅拌3.25小时。用醚(50毫升，3x)洗涤反应混合物，并使水相用冰水浴冷却，且使用浓HCl酸化到pH区域为1-2，并用CH2Cl2(50毫升，3x)萃取。使有机相干燥(MgSO4)，和在真空中蒸发，获得Cap-51，
为白色固体(6克)。关于优势旋转异构体的1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz)：12.54 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.6, 1H), 3.84 (dd, J=8.4, 6.0,1H), 3.54 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 0.87 (m, 6H). HRMS：对[M+H]+C7H14NO4的分析计算值：176.0923；实测值176.0922。
Cap 51 (替代途径)
将DIEA (137.5毫升，0.766摩尔)加入到(S)-2-氨基-3-甲基丁酸叔丁酯盐酸盐(75.0克，0.357摩尔)在THF (900毫升)中的悬浮液中，并使混合物冷却到0℃(冰/水浴)。逐滴加入氯甲酸甲酯(29.0毫升，0.375摩尔)，历时45分钟，除去冷却浴，且将不均匀混合物在环境温度下搅拌3小时。在减压下除去溶剂，并使残留物在EtOAc和水(各1升)之间分配，将有机层用H2O (1升)和盐水(1升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和在减压下浓缩。使粗制物质通过硅胶(1千克)充填柱，用己烷(4升)和15:85 EtOAc/己烷(4升)洗脱，获得(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯，为透明油(82.0克，99%产率)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ=2.5 ppm) 7.34 (d, J=8.6, 1H), 3.77 (dd, J=8.6, 6.1, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.94-2.05 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.83-0.92 (m, 6H). 13C-NMR (126 MHz, DMSO-d6, δ=39.2 ppm) 170.92, 156.84, 80.38, 60.00, 51.34, 29.76, 27.62, 18.92, 17.95. LC/MS：[M+Na]+254.17。
将三氟乙酸(343毫升，4.62摩尔)和Et3SiH (142毫升，0.887摩尔)相继加入到(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯(82.0克，0.355摩尔)在CH2Cl2(675毫升)中的溶液中，并将混合物在环境温度下搅拌4小时。在减压下除去挥发性成分，且将所形成的油用石油醚(600毫升)研制，获得白色固体，将其过滤，和用己烷(500毫升)和石油醚(500毫升)洗涤。自EtOAc/石油醚重结晶，获得Cap-51，为白色片状结晶(54.8克，88%产率)。熔点= 108.5-109.5℃。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ=2.5 ppm) 12.52 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.6, 1H), 3.83 (dd, J=8.6, 6.1, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.94-2.07 (m, 1H), 0.86 (dd, J=8.9, 7.0, 6H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6, δ=39.2 ppm) 173.30, 156.94, 59.48, 51.37, 29.52, 19.15, 17.98. LC/MS：[M+H]+=176.11. 对C7H13NO4的分析计算值：C, 47.99；H, 7.48；N, 7.99. 实测值：C, 48.17；H, 7.55；N, 7.99. 旋光：[α]D= -4.16 (12.02毫克/毫升；MeOH). 光学纯度：>99.5% ee。注：光学纯度评估是在Cap-51的甲酯衍生物上实行，该衍生物是在标准TMSCHN2(苯/MeOH)酯化作用方案下制备的。HPLC分析条件：管柱，ChiralPak AD-H (4.6 x 250毫米，5微米)；溶剂，95%庚烷/5% IPA (等度洗脱)；
流速，1毫升/分钟；温度，35℃；在205毫微米下UV监测。
[注：Cap 51也可购自Flamm]。
Cap-52 (如同Cap-12)
Cap-52是根据关于Cap-51合成所述的程序，自L-丙氨酸合成。为了特征鉴定的目的，使一部分粗制物质通过反相HPLC纯化(H2O/甲醇/TFA)，获得Cap-52，为无色粘稠油。1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz)：12.49 (br s, 1H), 7.43 (d, J=7.3, 0.88H), 7.09 (表观(app)宽广s, 0.12H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J=7.3, 3H)。
Cap-53到-64是根据关于Cap-51合成所述的程序由适当起始物质制备的，若具有时，则伴随着所指出的程序修正。
Cap-65
将氯甲酸甲酯(0.65毫升，8.39毫摩尔)逐滴加入到Na2CO3 (0.449克，4.23毫摩尔)、NaOH (8.2毫升1M/H2O，8.2毫摩尔)和(S)-2-氨基-3-羟基-3-甲基丁酸(1.04克，7.81毫摩尔)的冷却(冰水)混合物中，历时5分钟。将反应混合物搅拌45分钟，然后除去冷却浴，并再继续搅拌3.75小时。将反应混合物用CH2Cl2洗涤，且使水相用冰水浴冷却，和使用浓HCl酸化到pH区域为1-2。在真空中除去挥发性成分，并使残留物吸收在MeOH/CH2Cl2的2:1混合物(15毫升)中，且过滤，和使滤液旋转式蒸发，获得Cap-65，为白色半粘稠泡沫物(1.236克)。1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz)：δ6.94 (d, J=8.5, 0.9H), 6.53 (br s, 0.1H), 3.89 (d, J=8.8, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)。
Cap-66和-67是由采用关于Cap-65合成所述的程序、由适当市购可得的起始物质制备的。
Cap-66
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz)：δ12.58 (br s, 1H), 7.07 (d, J=8.3, 0.13H), 6.81 (d, J=8.8, 0.67H), 4.10-4.02 (m, 1.15H), 3.91 (dd, J=9.1, 3.5, 0.85H), 3.56 (s, 3H), 1.09 (d, J=6.2, 3H). [注：仅指出NH的优势信号]。
Cap-67
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz)：12.51 (br s, 1H), 7.25 (d, J=8.4, 0.75H), 7.12 (br d, J=0.4, 0.05H), 6.86 (br s, 0.08H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.08 (d, J=6.3, 3H). [注：仅指出NH的优势信号]。
Cap-68
将氯甲酸甲酯(0.38毫升，4.9毫摩尔)逐滴加入到1N NaOH (水溶液) (9.0毫升，9.0毫摩尔)、1M NaHCO3(水溶液) (9.0毫升，9.0摩尔)、L-天门冬氨酸β-苄基酯(1.0克，4.5毫摩尔)和二氧杂环己烷(9毫升)的混合物中。将反应混合物在环境条件下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯(50毫升，3x)洗涤。用12N HCl使水层酸化到pH～1-2，并用乙酸乙酯(3 x 50毫升)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，和在真空中浓缩，获得Cap-68，为淡黄色油(1.37克；质量高于理论产率，且使用产物无需进一步纯化)。1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz)：δ12.88 (br s, 1H), 7.55 (d, J=8.5, 1H), 7.40-7.32 (m, 5H), 5.13 (d, J=12.8, 1H), 5.10 (d, J=12.9, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.87 (dd, J=16.2, 5.5, 1H), 2.71 (dd, J=16.2, 8.3, 1H). LC (条件2)：RT = 1.90分钟；LC/MS：对[M+H]+ C13H16NO6的分析计算值：282.10；实测值282.12。
Cap-69a和-69b
将NaCNBH3(2.416克，36.5毫摩尔)分批次加入到丙氨酸(1.338克，15.0毫摩尔)的冷（～15℃)的水(17毫升)/MeOH (10毫升)溶液中。数分钟后，逐滴加入乙醛(4.0毫升，71.3毫摩尔)，历时4分钟，除去冷却浴，并将反应混合物在环境条件下搅拌6小时。加入另外的乙醛(4.0毫升)，且将反应物搅拌2小时。将浓HCl慢慢加入到反应混合物中，直到pH值达到～1.5为止，并将所形成的混合物在40℃下加热1小时。在真空中除去大部分挥发性成分，且使残留物用Dowex®50WX8-100离子交换树脂纯化(将管柱用水洗涤，并使化合物用稀NH4OH洗脱，其是由混合18毫升NH4OH和282毫升水来制备)，获得Cap-69 (2.0克)，为灰白色柔软吸湿性固体。1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz)：δ3.44 (q, J=7.1, 1H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 1.23 (d, J=7.1, 3H), 1.13 (t, J=7.3, 6H)。
Cap-70到-74x是根据关于Cap-69合成所述的程序、采用适当起始物质制备的。
Cap-75
Cap-75步骤a
将NaBH3CN (1.6克，25.5毫摩尔)加入到H-D-Ser-OBzl HCl (2.0克，8.6毫摩尔)的冷却(冰/水浴)的水(25毫升)/甲醇(15毫升)溶液中。逐滴加入乙醛(1.5毫升，12.5毫摩尔)，历时5分钟，除去冷却浴，并将反应混合物在环境条件下搅拌2小时。用12N HCl小心地使反应淬灭，和在真空中浓缩。使残留物溶解在水中，并用反相HPLC纯化(MeOH/H2O/TFA)，获得(R)-2-(二乙基氨基)-3-羟基丙酸苄酯的TFA盐，为无色粘稠油(1.9克)。1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz)：δ9.73 (br s, 1H), 7.52-7.36 (m, 5H), 5.32 (d, J=12.2, 1H), 5.27 (d, J=12.5, 1H), 4.54-4.32 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.43-3.21 (m, 4H), 1.23 (t, J=7.2, 6H). LC/MS (条件2)：RT = 1.38分钟；LC/MS：对[M+H]+C14H22NO3的分析计算值：252.16；实测值252.19。
Cap-75
将NaH (0.0727克，1.82毫摩尔，60%)加入到上述制备的TFA盐(R)-2-(二乙基氨基)-3-羟基丙酸苄酯(0.3019克，0.8264毫摩尔)的冷却(冰水) 的THF (3.0毫升)溶液中，并将混合物搅拌15分钟。加入碘化甲烷(56微升，0.90毫摩尔)，且继续搅拌18小时，同时使浴液解冻到环境条件。用水使反应淬灭，并装填到MeOH预调理的MCX (6克)药筒上，且用甲醇洗涤，接着，使化合物用2N NH3/甲醇洗脱。在真空中除去挥发性成分，获得被(R)-2-(二乙基氨基)-3-羟基丙酸污染的Cap-75，为黄色半固体(100毫克)。产物本身可使用，无需进一步纯化。
Cap-76
将NaCNBH3(1.60克，24.2毫摩尔)分批次加入到(S)-4-氨基-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸(2.17克，9.94毫摩尔)的冷的（～15℃)水/MeOH (各12毫升)溶液中。数分钟后，逐滴加入乙醛(2.7毫升，48.1毫摩尔)，历时2分钟，除去冷却浴，并将反应混合物在环境条件下搅拌3.5小时。加入另外的乙醛(2.7毫升，48.1毫摩尔)，且将反应物搅拌20.5小时。在真空中除去大部分MeOH成分，并将其余混合物用浓HCl处理，直到其pH达到～1.0为止，接着在40℃下加热2小时。在真空中除去挥发性成分，并将残留物用4M HCl/二氧杂环己烷(20毫升)处理，且在环境条件下搅拌7.5小时。在真空中除去挥发性成分，并使残留物用Dowex®50WX8-100离子交换树脂纯化(将管柱用水洗涤，且使化合物用由18毫升NH4OH和282毫升水制得的稀NH4OH洗脱)，获得中间体(S)-2-氨基-4-(二乙基氨基)丁酸，为灰白色固体(1.73克)。
将氯甲酸甲酯(0.36毫升，4.65毫摩尔)逐滴加入到Na2CO3 (0.243克，2.29毫摩尔)、NaOH (4.6毫升1M/H2O，4.6毫摩尔)和上述产物(802.4毫克)的冷却(冰水)的混合物中，历时11分钟。将反应混合物搅拌55分钟，然后除去冷却浴，并再继续搅拌5.25小时。将反应混合物用等体积水稀释，且用CH2Cl2(30毫升，2x)洗涤，并使水相用冰水浴冷却，和使用浓HCl酸化到pH区域为2。接着在真空中除去挥发性成分，且使粗制物质用MCX树脂(6.0克；将管柱用水洗涤，并使试样用2.0M NH3/MeOH洗脱)自由碱化，获得不纯Cap-76，为灰白色固体(704毫克)。1H NMR (MeOH-d4, δ=3.29 ppm, 400 MHz)：δ3.99 (dd, J=7.5, 4.7, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.25-3.06 (m, 6H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.28 (t, J=7.3, 6H). LC/MS：对[M+H]+C10H21N2O4的分析计算值：233.15；实测值233.24。
Cap-77a和-77b
Cap-77的合成是根据关于Cap-7所述的程序，利用7-氮杂双环[2.2.1]庚烷供SN2置换步骤用，且由完成中间体2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-2-苯基乙酸苄酯的对映异构体分离，使用下述条件进行：使中间体(303.7毫克)溶解在乙醇中，并将所形成的溶液注射在手性HPLC管柱(Chiracel AD-H管柱，30 x 250毫米，5微米)上，在70毫升/分钟和35℃的温度下，用90% CO2-10% EtOH洗脱，提供124.5毫克对映异构体-1和133.8毫克对映异构体-2。这种苄酯类根据Cap-7的制备进行氢解，以提供Cap-77：1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz)：δ7.55 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 3H), 4.16 (s, 1H), 3.54 (表观(app)宽广s, 2H), 2.08-1.88 (m, 4H), 1.57-1.46 (m, 4H). LC (条件1)：RT = 0.67分钟；LC/MS：对[M+H]+C14H18NO2的分析计算值：232.13；实测值232.18。HRMS：对[M+H]+C14H18NO2的分析计算值：232.1338；实测值232.1340。
Cap-78
将NaCNBH3(0.5828克，9.27毫摩尔)加入到(R)-2-(乙基氨基)-2-苯基乙酸的HCl盐(在Cap-3合成中的中间体；0.9923毫克，4.60毫摩尔)和(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(1.640克，9.40毫摩尔)在MeOH (10毫升)中的混合物中，并将半不均匀混合物在50℃下，用油浴加热20小时。加入更多(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(150毫克，0.86毫摩尔)和NaCNBH3 (52毫克，0.827毫摩尔)，并将反应混合物再加热3.5小时。然后，使其冷却到环境温度，并用浓HCl酸化到～pH区域为2，和过滤混合物，且使滤液旋转蒸发。使所形成的粗制物质吸收在i-PrOH (6毫升)中，并加热以完成溶解，和滤出未溶解的部分，且在真空中浓缩滤液。使约1/3的所形成粗制物质用反相HPLC纯化(H2O/MeOH/TFA)，获得Cap-78的TFA盐，为无色粘稠油(353毫克)。1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz；在D2O交换后)：δ7.56-7.49 (m, 5H), 5.35 (s, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.06 (表观(app)宽广s, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.26 (t, J=7.3, 3H), 0.92 (m, 1H), 0.83-0.44 (m, 3H). LC (条件1)：RT = 0.64分钟；LC/MS：对[M+H]+C13H18NO2的分析计算值：220.13；实测值220.21. HRMS：对[M+H]+C13H18NO2的分析计算值：220.1338；实测值220.1343。
Cap-79
使臭氧鼓泡经过已冷却(-78℃)的CH2Cl2(5.0毫升)溶液Cap-55 (369毫克，2.13毫摩尔)，历时约50分钟，直到反应混合物达到浅蓝色为止。加入Me2S (吸量管10滴)，并将反应混合物搅拌35分钟。用-10℃浴置换-78℃浴，并再继续搅拌30分钟，然后在真空中除去挥发性成分，获得无色粘稠油。
将NaBH3CN (149毫克，2.25毫摩尔)加入到上述粗制物质和吗啉(500微升，5.72毫摩尔)的MeOH (5.0毫升)溶液中，并将混合物在环境条件下搅拌4小时。使其冷却到冰水温度，并用浓HCl处理，使其pH达到～2.0，然后搅拌2.5小时。在真空中除去挥发性成分，并将残留物用MCX树脂(MeOH洗涤；2.0 N NH3/MeOH洗脱)和反相HPLC (H2O/MeOH/ TFA)的组合纯化，获得含有未知量吗啉的Cap-79。
为消耗吗啉污染物，使上述物质溶解在CH2Cl2(1.5毫升)中，并用Et3N (0.27毫升，1.94毫摩尔)，接着用乙酸酐(0.10毫升，1.06毫摩尔)处理，并在环境条件下搅拌18小时。加入THF (1.0毫升)和H2O (0.5毫升)，并继续搅拌1.5小时。在真空中除去挥发性成分，并使所形成的残留物通过MCX树脂(MeOH洗涤；2.0 N NH3/MeOH洗脱)，获得不纯Cap-79，为褐色粘稠油，将其使用于下一步骤，无需进一步纯化。
Cap-80a和-80b
将SOCl2(6.60毫升，90.5毫摩尔)逐滴加入到(S)-3-氨基-4-(苄氧基)-4-氧代丁酸(10.04克，44.98毫摩尔)和MeOH (300毫升)的冷却(冰水)的混合物中，历时15分钟，除去冷却浴，并将反应混合物在环境条件下搅拌29小时。在真空中除去大部分挥发性成分，且使残留物在EtOAc (150毫升)和饱和NaHCO3溶液之间小心地分配。用EtOAc (150毫升，2x)萃取水相，和使合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩，获得(S)-2-氨基琥珀酸1-苄基4-甲基酯，为无色油(9.706克)。1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz)：δ7.40-7.32 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.72 (表观(app)t, J=6.6, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.68 (dd, J=15.9, 6.3, 1H), 2.58 (dd, J=15.9, 6.8, 1H), 1.96 (s, 2H). LC (条件1)：RT = 0.90分钟；LC/MS：对[M+H]+C12H16NO4的分析计算值：238.11；实测值238.22。
将Pb(NO3)2(6.06克，18.3毫摩尔)加入到(S)-2-氨基琥珀酸1-苄基4-甲基酯(4.50克，19.0毫摩尔)、9-溴基-9-苯基-9H-芴(6.44克，20.0毫摩尔)和Et3N (3.0毫升，21.5毫摩尔)的CH2Cl2(80毫升)溶液中，历时1分钟，并将不均匀混合物在环境条件下搅拌48小时。过滤混合物，且将滤液用MgSO4处理，和再一次过滤，并使最后滤液浓缩。使所形成的粗制物质接受Biotage纯化(350克硅胶，CH2Cl2洗脱)，获得(S)-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸1-苄基4-甲基酯，为高度粘稠无色油(7.93克)。1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz)：δ7.82 (m, 2H), 7.39-7.13 (m, 16H), 4.71 (d, J=12.4, 1H), 4.51 (d, J=12.6, 1H), 3.78 (d, J=9.1, NH), 3.50 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 2H, 和溶剂部分重迭). LC (条件1)：RT = 2.16分钟；LC/MS：对[M+H]+C31H28NO4的分析计算值：478.20；实测值478.19。
将LiHMDS (9.2毫升1.0M/THF，9.2毫摩尔)逐滴加入到(S)-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸1-苄基4-甲基酯(3.907克，8.18毫摩尔)的冷却(-78℃)的 THF (50毫升)溶液中，历时10分钟，并搅拌～1小时。将MeI (0.57毫升，9.2毫摩尔)逐滴加入到混合物中，历时8分钟，并继续搅拌16.5小时，同时使冷却浴解冻到室温。用饱和NH4Cl溶液(5毫升)使反应淬灭后，在真空中除去大部分有机成分，并使残留物在CH2Cl2(100毫升)和水(40毫升)之间分配。使有机层干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩，且使所形成的粗制物质用Biotage纯化(350克硅胶；25% EtOAc/己烷)，获得3.65克3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸1-苄基4-甲基酯的2S/3S和2S/3R非对映异构体混合物，～1.0:0.65比例(1H NMR)。此时，优势异构体的立体化学并未测定，并使混合物接受下一步骤，而无需分离。部分1H NMR数据(DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz)：主要非对映异构体δ4.39 (d, J=12.3, CH2的1H), 3.33 (s, 3H, 和H2O信号重迭), 3.50 (d, J=10.9, NH), 1.13 (d, J=7.1, 3H)；较少非对映异构体δ4.27 (d, J=12.3, CH2的1H), 3.76 (d, J=10.9, NH), 3.64 (s, 3H), 0.77 (d, J=7.0, 3H). LC (条件1)：RT = 2.19分钟；LC/MS：对[M+H]+C32H30NO4的分析计算值：492.22；实测值492.15。
将氢化二异丁基铝(20.57毫升，1.0M，在己烷中，20.57毫摩尔)逐滴加入到上述制备的的(2S)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸1-苄基4-甲基酯(3.37克，6.86毫摩尔)的冷却(-78℃) 的THF (120毫升)溶液中，历时10分钟，并在-78℃下搅拌20小时。将反应混合物自冷却浴中移出，且迅速倒入～1M H3PO4/H2O (250毫升)中，同时搅拌，且用醚(100毫升，2x)萃取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩。制备粗制物质的硅胶网目物质，并接受层析(25% EtOAc/己烷；重力洗脱)，获得被苄醇污染的1.1克(2S,3S)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯，为无色粘稠油，和含有(2S,3R)立体异构体杂质的(2S,3R)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯。使后述试样再接受相同管柱层析纯化条件，获得750毫克纯化物质，为白色泡沫物。[注：在上述条件下，(2S,3S)异构体在(2S,3R)异构体之前洗脱]。(2S,3S)异构体：1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz)：7.81 (m, 2H), 7.39-7.08 (m, 16H), 4.67 (d, J=12.3, 1H), 4.43 (d, J=12.4, 1H), 4.21 (表观(app)t, J=5.2, OH), 3.22 (d, J=10.1, NH), 3.17 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), ～2.5 (m, 1H, 和溶剂信号重迭), 1.58 (m, 1H), 0.88 (d, J=6.8, 3H). LC (条件1)：RT = 2.00分钟；LC/MS：对[M+H]+C31H30NO3的分析计算值：464.45；实测值464.22. (2S,3R)异构体：1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz)：7.81 (d, J=7.5, 2H), 7.39-7.10 (m, 16H), 4.63 (d, J=12.1, 1H), 4.50 (表观(app)t, J=4.9, 1H), 4.32 (d, J=12.1, 1H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.44 (dd, J=9.0, 8.3, 1H), 1.70 (m, 1H), 0.57 (d, J=6.8, 3H). LC (条件1)：RT = 1.92分钟；LC/MS：对[M+H]+C31H30NO3的分析计算值：464.45；实测值464.52。
DIBAL-还原产物的相对立体化学指定，是用NOE研究为基础进行的，通过采用下列方案、由各异构体制备的内酯衍生物进行：将LiHMDS (50微升1.0M/THF，0.05毫摩尔)加入到(2S,3S)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯(62.7毫克，0.135毫摩尔)的冷却(冰水) 的THF (2.0毫升)溶液中，并将反应混合物在类似温度下搅拌～2小时。在真空中除去挥发性成分，且使残留物在CH2Cl2(30毫升)、水(20毫升)和饱和NH4Cl水溶液(1毫升)之间进行分配。使有机层干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩，并使所形成的粗制物质接受Biotage纯化(40克硅胶；10-15% EtOAc/己烷)，获得(3S,4S)-4-甲基-3-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)二氢呋喃-2(3H)-酮，为固体的无色薄膜(28.1毫克)。(2S,3R)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯是用类似于(3S,4R)-4-甲基-3-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)二氢呋喃-2(3H)-酮的方式制备的。(3S,4S)-内酯异构体：1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz), 7.83 (d, J=7.5, 2H), 7.46-7.17 (m, 11H), 4.14 (表观(app)t, J=8.3, 1H), 3.60 (d, J=5.8, NH), 3.45 (表观(app)t, J=9.2, 1H), ～2.47 (m, 1H, 和溶剂信号部分重迭), 2.16 (m, 1H), 0.27 (d, J=6.6, 3H). LC (条件1)：RT = 1.98分钟；LC/MS：对[M+Na]+C24H21NNaO2的分析计算值：378.15；实测值378.42. (3S,4R)-内酯异构体：1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz), 7.89 (d, J=7.6, 1H), 7.85 (d, J=7.3, 1H), 7.46-7.20 (m, 11H), 3.95 (dd, J=9.1, 4.8, 1H), 3.76 (d, J=8.8, 1H), 2.96 (d, J=3.0, NH), 2.92 (dd, J=6.8, 3, NCH), 1.55 (m, 1H), 0.97 (d, J=7.0, 3H). LC (条件1)：RT = 2.03分钟；LC/MS：对[M+Na]+C24H21NNaO2的分析计算值：378.15；实测值378.49。
将TBDMS-Cl (48毫克，0.312毫摩尔)、接着的咪唑(28.8毫克，0.423毫摩尔)加入到(2S,3S)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯(119.5毫克，0.258毫摩尔)的CH2Cl2(3毫升)溶液中，并将混合物在环境条件下搅拌14.25小时。然后，将反应混合物用CH2Cl2(30毫升)稀释，且用水(15毫升)洗涤，并使有机层干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩。使所形成的粗制物质用Biotage纯化(40克硅胶；5% EtOAc/己烷)，获得(2S,3S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯，被TBDMS为基础的不纯物污染，为无色粘稠油(124.4毫克)。(2S,3R)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯用与(2S,3R)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯类似的方式制备。(2S,3S)-硅烷基醚异构体：1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz), 7.82 (d, J=4.1, 1H), 7.80 (d, J=4.0, 1H), 7.38-7.07 (m, 16H), 4.70 (d, J=12.4, 1H), 4.42 (d, J=12.3, 1H), 3.28-3.19 (m, 3H), 2.56 (dd, J=10.1, 5.5, 1H), 1.61 (m, 1H), 0.90 (d, J=6.8, 3H), 0.70 (s, 9H), -0.13 (s, 3H), -0.16 (s, 3H). LC (条件1，其中操作时间延长到4分钟)：RT = 3.26分钟；LC/MS：对[M+H]+C37H44NO3Si的分析计算值：578.31；实测值578.40. (2S,3R)-硅烷基醚异构体：1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz), 7.82 (d, J=3.0, 1H), 7.80 (d, J=3.1, 1H), 7.39-7.10 (m, 16H), 4.66 (d, J=12.4, 1H), 4.39 (d, J=12.4, 1H), 3.61 (dd, J=9.9, 5.6, 1H), 3.45 (d, J=9.5, 1H), 3.41 (dd, J=10, 6.2, 1H), 2.55 (dd, J=9.5, 7.3, 1H), 1.74 (m, 1H), 0.77 (s, 9H), 0.61 (d, J=7.1, 3H), -0.06 (s, 3H), -0.08 (s, 3H)。
将氢气球连接到(2S,3S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯(836毫克，1.447毫摩尔)和10% Pd/C (213毫克)在EtOAc (16毫升)中的混合物，并将混合物在室温下搅拌～21小时，其中气球是按需要用H2再充填。将反应混合物用CH2Cl2稀释，且经过硅藻土垫(Celite-545®)过滤，并用EtOAc (200毫升)、EtOAc/MeOH (1:1混合物，200毫升)和MeOH (750毫升)洗涤该垫。浓缩合并的有机相，且由所形成的粗制物质制备硅胶网目物质，并接受快速层析(EtOAc/i-PrOH/H2O的8:2:1混合物)，获得(2S,3S)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3-甲基丁酸，为白色绒毛状固体(325毫克)。(2S,3R)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯是用与(2S,3R)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3-甲基丁酸类似的方式制备的。(2S,3S)-氨基酸异构体：1H NMR (甲醇-d4, δ=3.29 ppm, 400 MHz), 3.76 (dd, J=10.5, 5.2, 1H), 3.73 (d, J=3.0, 1H), 3.67 (dd, J=10.5, 7.0, 1H), 2.37 (m, 1H), 0.97 (d, J=7.0, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H). LC/MS：对[M+H]+C11H26NO3Si的分析计算值：248.17；实测值248.44. (2S,3R)-氨基酸异构体：1H NMR (甲醇-d4, δ=3.29 ppm, 400 MHz), 3.76-3.75 (m, 2H), 3.60 (d, J=4.1, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.06 (d, J=7.3, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H). 对[M+H]+ C11H26NO3Si的分析计算值：248.17；实测值248.44。
将水(1毫升)和NaOH (0.18毫升1.0M/H2O，0.18毫摩尔)加入到(2S,3S)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3-甲基丁酸(41.9毫克，0.169毫摩尔)和Na2CO3(11.9毫克，0.112毫摩尔)的混合物中，并声处理约1分钟，以完成反应物的溶解。然后，使混合物用冰水浴冷却，加入氯甲酸甲酯(0.02毫升，0.259毫摩尔)，历时30秒，并在类似温度下持续激烈搅拌40分钟，接着在环境温度下2.7小时。将反应混合物用水(5毫升)稀释，用冰水浴冷却，和用1.0N HCl水溶液（～0.23毫升)逐滴处理。将混合物用水(10毫升)进一步稀释，并用CH2Cl2(15毫升，2x)萃取。使合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，和在真空中浓缩，获得Cap-80a，为灰白色固体。(2S,3R)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3-甲基丁酸是用与Cap-80b类似的方式制备的。Cap-80a：1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz), 12.57 (br s, 1H), 7.64 (d, J=8.3, 0.3H), 7.19 (d, J=8.8, 0.7H), 4.44 (dd, J=8.1, 4.6, 0.3H), 4.23 (dd, J=8.7, 4.4, 0.7H), 3.56/3.53 (两个单峰, 3H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), ～0.84 (d, 0.9H, 和t-Bu信号重迭), 0.79 (d, J=7, 2.1H), 0.02/0.01/0.00 (三个重迭单峰, 6H). LC/MS：对[M+Na]+ C13H27NNaO5Si的分析计算值：328.16；实测值328.46. Cap-80b：1H NMR (CDCl3, δ=7.24 ppm, 400 MHz), 6.00 (br d, J=6.8, 1H), 4.36 (dd, J=7.1, 3.1, 1H), 3.87 (dd, J=10.5, 3.0, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.58 (dd, J=10.6, 4.8, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.03 (d, J=7.1, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H). LC/MS：对[M+Na]+C13H27NNaO5Si的分析计算值：328.16；实测值328.53。利用粗产物，无需进一步纯化。
Cap-81
根据由Falb等人, 合成通信期刊(Synthetic Communications) 1993, 23, 2839所述的方案制备的。
Cap-82到Cap-85
Cap-82到Cap-85根据关于Cap-51或Cap-13所述的程序，由适当起始物质合成。试样显示如其对映异构体(即分别为Cap-4、Cap-13、Cap-51和Cap-52)的类似光谱分布形态。
Cap-86
在O-甲基-L-苏氨酸(3.0克，22.55毫摩尔)、NaOH (0.902克，22.55毫摩尔)在H2O (15毫升)中的混合物中，在0℃下，逐滴加入ClCO2Me (1.74毫升，22.55毫摩尔)。将混合物搅拌12小时，并使用1N HCl酸化到pH 1。用EtOAc (2x250毫升)和CH2Cl2中的10% MeOH (250毫升)萃取水相，并使合并的有机相在真空中浓缩，获得无色油(4.18克，97%)，其具有足够纯度供使用于后续步骤中。1HNMR (400 MHz, CDCl3)δ4.19 (s, 1H), 3.92-3.97 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.17 (d, J=7.7 Hz, 3H). LCMS：对C7H13NO5的分析计算值：191；实测值：190 (M-H)-。
Cap-87
在L-高丝氨酸(2.0克，9.79毫摩尔)、Na2CO3(2.08克，19.59毫摩尔)在H2O (15毫升)中的混合物中，在0℃下，逐滴加入ClCO2Me (0.76毫升，9.79毫摩尔)。将混合物搅拌48小时，并使用1N HCl酸化到pH 1。用EtOAc (2X250毫升)萃取水相，并使合并的有机相在真空中浓缩，获得无色固体(0.719克，28%)，其具有足够纯度供使用于后续步骤中。1HNMR (400 MHz, CDCl3)δ4.23 (dd, J=4.5, 9.1 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.43-3.49 (m, 2H), 2.08-2.14 (m, 1H), 1.82-1.89 (m, 1H). LCMS：对C7H13NO5的分析计算值：191；实测值：192 (M+H)+。
Cap-88
将L-缬氨酸(1.0克，8.54毫摩尔)、3-溴基吡啶(1.8毫升，18.7毫摩尔)、K2CO3(2.45克，17.7毫摩尔)和CuI (169毫克，0.887毫摩尔)在DMSO (10毫升)中的混合物，在100℃下加热12小时。使反应混合物冷却到室温，倒入H2O (约150毫升)中，并用EtOAc洗涤(x2)。将有机层用少量H2O萃取，且用6N HCl使合并的水相酸化到约pH 2。将体积降到约三分之一，并加入20克阳离子交换树脂(Strata)。使浆液静置20分钟，且装填到阳离子交换树脂(Strata) (约25克)的垫上。将垫用H2O (200毫升)、MeOH (200毫升)，然后用NH3(3M，在MeOH中，2X200毫升)洗涤。在真空中浓缩适当级分，并使残留物(约1.1克)溶解在H2O中，冷冻，和冻干。获得标题化合物，为泡沫物(1.02克，62%)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.00 (s, br, 1H), 7.68-7.71 (m, 1H), 7.01 (s, br, 1H), 6.88 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.75 (s, br, 1H), 3.54 (s, 1H), 2.04-2.06 (m, 1H), 0.95 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS：对C10H14N2O2的分析计算值：194；实测值：195 (M+H)+。
Cap-89
将L-缬氨酸(1.0克，8.54毫摩尔)、5-溴基嘧啶(4.03克，17.0毫摩尔)、K2CO3(2.40克，17.4毫摩尔)和CuI (179毫克，0.94毫摩尔)在DMSO (10毫升)中的混合物，在100℃下加热12小时。使反应混合物冷却到室温，倒入H2O (约150毫升)中，并用EtOAc洗涤(x2)。将有机层用少量H2O萃取，且用6N HCl使合并的水相酸化到约pH 2。体积降到约三分之一，并加入20克阳离子交换树脂(Strata)。使浆液静置20分钟，且装填到阳离子交换树脂(Strata) (约25克)的垫上。将垫用H2O (200毫升)、MeOH (200毫升)，然后用NH3(3M，在MeOH中，2x200毫升)洗涤。在真空中浓缩适当馏份，并使残留物(约1.1克)溶解在H2O中，冷冻，和冻干。获得标题化合物，为泡沫物(1.02克，62%)。1HNMR (400 MHz, CD3OD)显示混合物包含缬氨酸，且纯度不能估计。将该物质以本身使用于后续反应中。LCMS：对C9H13N3O2的分析计算值：195；实测值：196 (M+H)+。
Cap-90
Cap-90是根据关于Cap-1制备所述的方法制备的。将粗制物质以本身使用于后续步骤中。LCMS：对C11H15NO2的分析计算值：193；实测值：192 (M-H)-。
下列端基（cap）是根据关于cap 51制备所使用的方法制备的，除非另有指出：
Cap-117到Cap-123
关于Cap-117到Cap-123的制备，Boc氨基酸得自市购来源，且通过用CH2Cl2中的25% TFA处理而去除保护，当通过LCMS判断完成反应后，在真空中除去溶剂，并根据关于Cap-51所述的程序，使氨基酸的相应TFA盐用氯甲酸甲酯进行氨基甲酰基化。
Cap-124
根据关于Cap-51的程序，使L-苏氨酸叔丁酯的盐酸盐进行氨基甲酰基化。用1N HCl使粗制反应混合物酸化到pH～1，
并用EtOAc (2X50毫升)萃取混合物。在真空中浓缩合并的有机相，获得无色油，其在静置时固化。在真空中浓缩水层，且将所形成的产物和无机盐的混合物用EtOAc-CH2Cl2-MeOH (1:1:0.1)研制，然后在真空中浓缩有机相，获得无色油，通过LCMS显示其是为所要的产物。合并两次的收取产物，获得0.52克固体。1HNMR (400 MHz, CD3OD)δ4.60 (m, 1H), 4.04 (d, J=5.0 Hz, 1H), 1.49 (d, J=6.3 Hz, 3H). LCMS：对C5H7NO4的分析计算值：145；实测值：146 (M+H)+。
Cap-125
在Pd(OH)2(20%，100毫克)、甲醛水溶液(37重量%，4毫升)、乙酸(0.5毫升)在甲醇(15毫升)中的悬浮液中，加入(S)-4-氨基-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸(1克，4.48毫摩尔)。将反应物用氢吹气数次，且伴随着氢气球室温搅拌过夜，使反应混合物经过硅藻土(Celite®)垫过滤，并在真空中除去挥发性成分。将所形成的粗制物质本身使用于下一步骤。LC/MS：对C11H22N2O4的分析计算值：246；实测值：247 (M+H)+。
Cap-126
该程序是用以制备Cap-51的程序的修正。在3-甲基-L-组氨酸(0.80克，4.70毫摩尔)在THF (10毫升)和H2O (10毫升)中的悬浮液中，在0℃下，加入NaHCO3(0.88克，10.5毫摩尔)。将所形成的混合物用ClCO2Me (0.40毫升，5.20毫摩尔)处理，并将混合物在0℃下搅拌。在搅拌约2小时后，LCMS显示没有起始物质残留。用6N HCl使反应物酸化到pH 2。
在真空中除去溶剂，并使残留物悬浮在20毫升CH2Cl2中的20% MeOH中。过滤混合物，和浓缩，获得淡黄色泡沫物(1.21克)。LCMS和1H NMR显示该物质是甲酯和所要产物的9:1混合物。使该物质吸收在THF (10毫升)和H2O (10毫升)中，冷却到0℃，并加入LiOH (249.1毫克，10.4毫摩尔)。在搅拌约1小时后，LCMS显示没有酯残留。因此，用6N HCl使混合物酸化，并在真空中除去溶剂。LCMS和1H NMR确认该酯不存在。获得标题化合物，为其被无机盐污染的HCl盐(1.91克，>100%)。将化合物本身使用于后续步骤中，无需进一步纯化。1HNMR (400 MHz, CD3OD)δ8.84 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.52 (dd, J=5.0, 9.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (dd, J=4.5, 15.6 Hz, 1H, 被溶剂部分遮蔽), 3.12 (dd, J=9.0, 15.6 Hz, 1H). LCMS：对C9H13N3O4的分析计算值：227.09；实测值：228.09 (M+H)+。
Cap-127
Cap-127是根据上文关于Cap-126的方法，由(S)-2-氨基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸(1.11克，6.56毫摩尔)、NaHCO3(1.21克，14.4毫摩尔)和ClCO2Me (0.56毫升，7.28毫摩尔)开始制备的。获得标题化合物，为其被无机盐污染的HCl盐(1.79克，>100%)。LCMS和1H NMR显示约5%甲酯存在。将粗制混合物本身使用，无需进一步纯化。1HNMR (400 MHz, CD3OD)δ8.90 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.48 (dd, J=5.0, 8.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.08 (m, 1H)；LCMS：对C9H13N3O4的分析计算值：227.09；实测值：228 (M+H)+。
Cap-128的制备
步骤1. (S)-2-(叔丁氧羰基氨基)戊-4-炔酸苄酯(cj-27b)的制备
在cj-27a (1.01克，4.74毫摩尔)、DMAP (58毫克，0.475毫摩尔)和iPr2NEt (1.7毫升，9.8毫摩尔)在CH2Cl2(100毫升)中的溶液中，在0℃下加入Cbz-Cl (0.68毫升，4.83毫摩尔)。将溶液在0℃下搅拌4小时，洗涤(1N KHSO4、盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，和在真空中浓缩。使残留物通过快速管柱层析纯化(TLC 6:1己烷：EtOAc)，获得标题化合物(1.30克，91%)，为无色油。1HNMR (400 MHz, CDCl3)δ7.35 (s, 5H), 5.35 (d, br, J=8.1 Hz, 1H), 5.23 (d, J=12.2 Hz, 1H), 5.17 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.48-4.53 (m, 1H), 2.68-2.81 (m, 2H), 2.00 (t, J=2.5 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H). LCMS：对C17H21NO4的分析计算值：303；实测值：304 (M+H)+。
步骤2. (S)-3-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸苄酯(cj-28)的制备
在(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)戊-4-炔酸苄酯(0.50克，1.65毫摩尔)、抗坏血酸钠(0.036克，0.18毫摩尔)、CuSO4-5H2O (0.022克，0.09毫摩尔)和NaN3(0.13克，2.1毫摩尔)在DMF-H2O (5毫升，4:1)中的混合物中，在室温下，加入BnBr (0.24毫升，2.02毫摩尔)，并使混合物温热到65℃。5小时后，LCMS显示低转化率。加入另一份NaN3(100毫克)，并持续加热12小时。将反应物倒入EtOAc和H2O中，并振荡。分离各层，且用EtOAc萃取3x水层，和将合并的有机相洗涤(H2O x3，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩。使残留物由急骤纯化(Biotage，40+M 0-5% MeOH，在CH2Cl2中；TLC 3% MeOH，在CH2Cl2中)，获得淡黄色油，其在静置时固化(748.3毫克，104%)。NMR和所要的产物一致，但指出DMF存在。将该物质本身使用，无需进一步纯化。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.84 (s, 1H), 7.27-7.32 (m, 10H), 5.54 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.16 (dd, J=1.0, 5.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J=5.3, 14.7 Hz), 2.96 (dd, J=9.1, 14.7 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H). LCMS：对C24H28N4O4的分析计算值：436；实测值：437 (M+H)+。
步骤3. (S)-3-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(甲氧羰基氨基)丙酸苄酯(cj-29)的制备
在(S)-3-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸苄酯(0.52克，1.15毫摩尔)在CH2Cl2中的溶液中，加入TFA (4毫升)。将混合物在室温下搅拌2小时。使混合物在真空中浓缩，获得无色油，其在静置时固化。使该物质溶解在THF-H2O中，并冷却到0℃。加入固体NaHCO3(0.25克，3.00毫摩尔)，接着加入ClCO2Me (0.25毫升，3.25毫摩尔)。在搅拌1.5小时后，用6N HCl使混合物酸化到pH～2，然后倒入H2O-EtOAc中。分离各层，并用EtOAc萃取2x水相。将合并的有机层洗涤(H2O、盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，和在真空中浓缩，获得无色油(505.8毫克，111%，NMR指出存在未经确认的杂质)，其在泵上（on the pump）静置时固化，将该物质用本身使用，无需进一步纯化。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.87 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 10H), 5.54 (s, 2H), 5.10 (d, J=12.7 Hz, 1H), 5.06 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.32-4.37 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.09 (dd, J=5.6, 14.7 Hz, 1H), 2.98 (dd, J=9.6, 14.7 Hz, 1H). LCMS：对C21H22N4O4的分析计算值：394；实测值：395 (M+H)+。
步骤4. (S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酸(Cap-128)的制备
使(S)-3-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(甲氧羰基氨基)丙酸苄酯(502毫克，1.11毫摩尔)在Pd-C (82毫克)存在下，在MeOH (5毫升)中，在大气压力下氢化12小时。使混合物经过硅藻土(Celite®)过滤，和在真空中浓缩。获得(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酸，为无色胶质(266毫克，111%)，其被约10%甲酯污染。将该物质本身使用，无需进一步纯化。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.78 (s, br, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.19-4.24 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.12 (dd, J=4.8 Hz, 14.9 Hz, 1H), 2.96 (dd, J=9.9, 15.0 Hz, 1H). LCMS：对C7H10N4O4的分析计算值：214；实测值：215 (M+H)+。
Cap-129的制备
步骤1. (S)-2-(苄氧羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(cj-31)的制备
将(S)-2-氧代环氧丙烷-3-基氨基甲酸苄酯(0.67克，3.03毫摩尔)和吡唑(0.22克，3.29毫摩尔)在CH3CN (12毫升)中的悬浮液，在50℃下加热24小时。使混合物冷却到室温过夜，并过滤固体，获得(S)-2-(苄氧羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(330.1毫克)。在真空中浓缩滤液，然后用少量CH3CN (约4毫升)研制，获得第二份产物(43.5毫克)。总产量370.4毫克(44%)。熔点165.5-168℃。文献熔点168.5-169.5 [Vederas等人J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 7105]. 1HNMR (400 MHz, CD3OD)δ7.51 (d, J=2.0, 1H), 7.48 (s, J=1.5 Hz, 1H), 7.24-7.34 (m, 5H), 6.23 (m, 1H), 5.05 (d, 12.7H, 1H), 5.03 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.59-4.66 (m, 2H), 4.42-4.49 (m, 1H). LCMS：对C14H15N3O4的分析计算值：289；实测值：290 (M+H)+。
步骤2. (S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(Cap-129)的制备
使(S)-2-(苄氧羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(0.20克，0.70毫摩尔)在Pd-C (45毫克)存在下，在MeOH (5毫升)中，在大气压力下氢化2小时。产物显示不溶解在MeOH中，因此，将反应混合物用5毫升H2O和数滴6N HCl稀释。使均匀溶液经过硅藻土(Celite®)过滤，并在真空中除去MeOH。使其余溶液冷冻，并冻干，获得黄色泡沫物(188.9毫克)。使该物质悬浮在THF-H2O (1:1，10毫升)中，然后冷却到0℃。在冷混合物中，小心加入NaHCO3(146.0毫克，1.74毫摩尔) (释出CO2)。在气体释出已停止(约15分钟)后，逐滴加入ClCO2Me (0.06毫升，0.78毫摩尔)。将混合物搅拌2小时，并用6N HCl酸化到pH～2，且倒入EtOAc中。分离各层，和用EtOAc萃取(x5)水相。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩，获得标题化合物，为无色固体(117.8毫克，79%)。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6)δ13.04 (s, 1H), 7.63 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.19 (表观(app)t, J=2.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J=3.0, 12.9 Hz, 1H), 4.29-4.41 (m, 2H), 3.48 (s, 3H). LCMS：对C8H11N3O4的分析计算值：213；实测值：214 (M+H)+。
Cap-130
Cap-130是用类似于在：Calmes, M.；Daunis, J.；Jacquier, R.；Verducci, J. Tetrahedron, 1987, 43(10), 2285中提供的程序、通过市购可得(R)-苯基甘氨酸的酰化作用制备的。
Cap-131
步骤a：将二甲基氨基甲酰氯(0.92毫升，10毫摩尔)慢慢加入到(S)-2-氨基-3-甲基丁酸苄酯盐酸盐(2.44克；10毫摩尔)和Hunig氏碱(3.67毫升，21毫摩尔)在THF (50毫升)中的溶液中。将所形成的白色悬浮液在室温下搅拌过夜(16小时)，和在减压下浓缩。使残留物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和在减压下浓缩。使所形成的黄色油通过快速层析纯化，用乙酸乙酯：己烷(1:1)洗脱。使已收集的级分在真空下浓缩，提供2.35克(85%)透明油。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 0.84 (d, J=6.95 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.59 Hz, 3H), 1.98-2.15 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 5.01-5.09 (m, J=12.44 Hz, 1H), 5.13 (d, J=12.44 Hz, 1H), 6.22 (d, J=8.05 Hz, 1H), 7.26-7.42 (m, 5H). LC (条件1)：RT = 1.76分钟；MS：对[M+H]+C16H22N2O3的分析计算值：279.17；实测值279.03。
步骤b：在上述制备的的中间体(2.35克；8.45毫摩尔)的MeOH (50毫升)溶液中，加入Pd/C (10%；200毫克)，并将所形成的黑色悬浮液用N2冲洗(3x)，且置于1大气压的H2下。
将混合物在室温下搅拌过夜，并经过微纤维滤器过滤，以除去催化剂。然后，使所形成的透明溶液在减压下浓缩，获得1.43克(89%) Cap-131，为白色泡沫物，其可使用而无需进一步纯化。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 0.87 (d, J=4.27 Hz, 3H), 0.88 (d, J=3.97 Hz, 3H), 1.93-2.11 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 3.90 (dd, J=8.39, 6.87 Hz, 1H), 5.93 (d, J=8.54 Hz, 1H), 12.36 (s, 1H). LC (条件1)：RT = 0.33分钟；MS：对[M+H]+C8H17N2O3的分析计算值：189.12；实测值189.04。
Cap-132
Cap-132是根据关于Cap-131所述的方法，由(S)-2-氨基丙酸苄酯盐酸盐制备的。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 1.27 (d, J=7.32 Hz, 3H), 2.80 (s, 6H), 4.06 (qt, 1H), 6.36 (d, J=7.32 Hz, 1H), 12.27 (s, 1H). LC (条件1)：RT = 0.15分钟；MS：对[M+H]+C6H13N2O3的分析计算值：161.09；实测值161.00。
Cap-133
Cap-133是根据关于Cap-47所述的方法，由(S)-2-氨基-3-甲基丁酸叔丁酯盐酸盐和氯甲酸2-氟乙基酯制备的。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 0.87 (t, J=6.71 Hz, 6H), 1.97-2.10 (m, 1H), 3.83 (dd, J=8.39, 5.95 Hz, 1H), 4.14-4.18 (m, 1H), 4.20-4.25 (m, 1H), 4.50-4.54 (m, 1H), 4.59-4.65 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.54 Hz, 1H), 12.54 (s, 1H)。
Cap-134
Cap-134是根据关于Cap-51所述的方法，由(S)-二乙基丙氨酸和氯甲酸甲酯制备的。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 0.72-0.89 (m, 6H), 1.15-1.38 (m, 4H), 1.54-1.66 (m, 1H), 3.46-3.63 (m, 3H), 4.09 (dd, J=8.85, 5.19 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.85 Hz, 1H), 12.55 (s, 1H). LC (条件2)：RT = 0.66分钟；LC/MS：对[M+H]+C9H18NO4的分析计算值：204.12；实测值204.02。
Cap-135
使D-2-氨基-(4-氟苯基)乙酸(338毫克，2.00毫摩尔)、乙醚中的1N HCl (2.0毫升，2.0毫摩尔)和福尔马林(37%，1毫升)在甲醇(5毫升)中的溶液，在10%钯/碳(60毫克)上，在25℃下接受气球氢化作用，历时16小时。然后，使混合物经过硅藻土过滤，获得Cap-135的HCl盐，为白色泡沫物(316毫克，80%)。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4)δ7.59 (dd, J=8.80, 5.10 Hz, 2H), 7.29 (t, J=8.6 Hz, 2H), 5.17 (s, 1H), 3.05 (v br s, 3H), 2.63 (v br s, 3H)；Rt= 0.19分钟(条件-MS-W5)；95%均一性指数；LRMS：对[M+H]+C10H13FNO2的分析计算值：198.09；实测值：198.10。
Cap-136
在1-苄基-1H-咪唑(1.58克，10.0毫摩尔)在无水乙醚(50毫升)中的冷却(-50℃)悬浮液中，在氮气下，逐滴加入正-丁基锂(2.5M，在己烷中，4.0毫升，10.0毫摩尔)。在-50℃下搅拌20分钟后，使干燥二氧化碳(通过Drierite)鼓泡进入反应混合物中，历时10分钟，然后使其温热到25℃。将在二氧化碳加入到反应混合物中时所形成的浓厚沉淀物过滤，而产生吸湿性白色固体，使其吸收在水(7毫升)中，酸化到pH = 3，冷却，并刮搔诱发结晶。将该沉淀物过滤，获得白色固体，使其悬浮在甲醇中，用1N HCl/乙醚(4毫升)处理，和在真空中浓缩。残留物从水(5毫升)中冻干，获得Cap-136的HCl盐，为白色固体(817毫克，40%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ7.94 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.50-7.31 (m, 5H), 5.77 (s, 2H)；Rt= 0.51分钟(条件-MS-W5)；95%均一性指数；LRMS：对[M+H]+C11H12N2O2的分析计算值：203.08；实测值：203.11。
Cap-137
Cap-137步骤a
将1-氯基-3-氰基异喹啉(188毫克，1.00毫摩尔；根据WO 2003/099274中的程序制备的) (188毫克，1.00毫摩尔)、氟化铯(303.8毫克，2.00毫摩尔)、双(三-叔丁基膦)二氯化钯(10毫克，0.02毫摩尔)和2-(三丁基锡烷基)呋喃(378微升，1.20毫摩尔)在无水二氧杂环己烷(10毫升)中的悬浮液，在氮气和80℃下加热16小时，然后使其冷却到25℃，并用饱和氟化钾水溶液处理，且激烈搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并分离有机相，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，和浓缩。残留物在硅胶上纯化(用0%到30%乙酸乙酯/己烷洗脱)，获得Cap-137步骤a (230毫克，105%)，为白色固体，使其直接进行下一步。Rt= 1.95分钟(条件-MS-W2)；90%均一性指数；LRMS：对[M+H]+C14H8N2O的分析计算值：221.07；实测值：221.12。
Cap-137
在Cap 137步骤a (110毫克，0.50毫摩尔)和过碘酸钠(438毫克，2.05毫摩尔)在四氯化碳(1毫升)、乙腈(1毫升)和水(1.5毫升)中的悬浮液中，加入三氯化钌水合物(2毫克，0.011毫摩尔)。将混合物在25℃下搅拌2小时，然后在二氯甲烷和水之间分配。分离水层，用二氯甲烷再萃取两次，并使合并的二氯甲烷萃液用Na2SO4干燥，过滤，和浓缩。残留物用己烷研制，获得Cap-137 (55毫克，55%)，为呈灰色固体。Rt= 1.10分钟(条件-MS-W2)；90%均一性指数；LCMS：对[M+H]+C11H8N2O2的分析计算值：200.08；实测值：200.08。
Cap 138到158
合成策略. 方法A
Cap-138
Cap-138步骤a
在5-羟基异喹啉(根据WO 2003/099274中的程序制备的) (2.0克，13.8毫摩尔)和三苯膦(4.3克，16.5毫摩尔)在无水四氢呋喃(20毫升)中的搅拌悬浮液中，分次加入无水甲醇(0.8毫升)和偶氮二甲酸二乙酯(3.0毫升，16.5毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌20小时，然后，将其用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，和浓缩。使残留物预吸附到硅胶上，且层析(用40%乙酸乙酯/己烷洗脱)，获得Cap-138步骤a (1.00克，45%)，为淡黄色固体。1H NMR (CDCl3, 500 MHz)δ9.19 (s, 1H), 8.51 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.00-6.99 (m, 1H), 4.01 (s, 3H)；Rt= 0.66分钟(条件-D2)；95%均一性指数；LCMS：对[M+H]+ C10H10NO的分析计算值：160.08；实测值160.1。
Cap-138步骤b
在Cap 138步骤a (2.34克，14.7毫摩尔)在无水二氯甲烷(50毫升)中的搅拌溶液中，在室温下，按一份加入间-氯过苯甲酸(77%，3.42克，19.8毫摩尔)。在搅拌20小时后，加入粉末状碳酸钾(2.0克)，并将混合物在室温下搅拌1小时，然后，将其过滤，和在真空中浓缩，获得Cap-138步骤b (2.15克，83%)，为淡黄色固体，其足够纯，可直接进行下一步。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.73 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=7.3, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.52 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H)；Rt= 0.92分钟(条件-D1)；90%均一性指数；LCMS：对[M+H]+C10H10NO2的分析计算值：176.07；实测值：176.0。
Cap-138步骤c
在Cap 138步骤b (0.70克，4.00毫摩尔)和三乙胺(1.1毫升，8.00毫摩尔)在无水乙腈(20毫升)中的搅拌溶液中，在室温和氮气下，加入氰化三甲基硅烷(1.60毫升，12.00毫摩尔)。将混合物在75℃下加热20小时，然后使其冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，接着用Na2SO4干燥和溶剂浓缩。使残留物在硅胶上快速层析(用己烷中的5%乙酸乙酯到己烷中的25%乙酸乙酯的梯度洗脱)，获得Cap-138步骤c (498.7毫克，68%)，为白色结晶性固体，伴随着223毫克(30%)自滤液回收的另外Cap-138步骤c。1H NMR (CDCl3, 500 MHz)δ8.63 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.69 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H)；Rt= 1.75分钟(条件-D1)；90%均一性指数；LCMS：对[M+H]+C11H9N2O的分析计算值：185.07；实测值：185.10。
Cap-138
将Cap-138步骤c (0.45克，2.44毫摩尔)用5N氢氧化钠溶液(10毫升)处理，并将所形成的悬浮液在85℃下加热4小时，冷却到25℃，用二氯甲烷稀释，且用1N盐酸酸化。分离有机相，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩到1/4体积，和过滤，获得Cap-138 (0.44克，88.9%)，为黄色固体。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ13.6 (br s, 1H), 8.56 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H)；Rt= 0.70分钟(条件-D1)；95%均一性指数；LCMS：对[M+H]+C11H10NO3的分析计算值：204.07；实测值：204.05。
合成策略. 方法B (得自Tetrahedron Letters, 2001, 42, 6707)
Cap-139
Cap-139步骤a
在含有1-氯基-6-甲氧基异喹啉(1.2克，6.2毫摩尔；根据WO 2003/099274中的程序制备的)、氰化钾(0.40克，6.2毫摩尔)、1,5-双(二苯基膦基)戊烷(0.27克，0.62毫摩尔)和乙酸钯(II) (70毫克，0.31毫摩尔)在无水甲苯(6毫升)中的经氩脱气的悬浮液的厚壁、顶部螺旋小玻瓶中，加入N,N,N',N'-四甲基乙二胺(0.29毫升，2.48毫摩尔)。将小玻瓶密封，在150℃下加热22小时，然后使其冷却到25℃。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，和浓缩。使残留物在硅胶上纯化(用5%乙酸乙酯/己烷到25%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)，获得Cap-139步骤a (669.7毫克，59%)，为白色固体。1H NMR (CDCl3, 500 MHz)δ8.54 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H)；Rt= 1.66分钟(条件-D1)；90%均一性指数；LCMS：对[M+H]+C11H9N2O的分析计算值：185.07；实测值：185.2。
Cap-139
Cap-139是根据关于Cap 138所述的程序，自Cap-139步骤a用5N NaOH进行碱水解制备的。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ13.63 (v br s, 1H), 8.60 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=9.3, 2.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H)；Rt= 0.64分钟(条件-D1)；90%均一性指数；LCMS：对[M+H]+ C11H10NO3的分析计算值：204.07；实测值：204.05。
Cap-140
Cap-140步骤a
在1,3-二氯-5-乙氧基异喹啉(482毫克，2.00毫摩尔；根据WO 2005/051410中的程序制备的)、乙酸钯(II) (9毫克，0.04毫摩尔)、碳酸钠(223毫克，2.10毫摩尔)和1,5-双(二苯基膦基)戊烷(35毫克，0.08毫摩尔)在无水二甲基乙酰胺(2毫升)中的激烈搅拌的混合物中，在25℃和氮气下，加入N,N,N',N'-四甲基乙二胺(60毫升，0.40毫摩尔)。10分钟后，将混合物加热到150℃，接着，使用注射泵，按1毫升若干份加入丙酮氰醇的储备溶液(由457微升在4.34毫升DMA中的丙酮氰醇制备)，历时18小时。然后，使混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并分离有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，和浓缩。使残留物在硅胶上纯化(用己烷中的10%乙酸乙酯到己烷中的40%乙酸乙酯的梯度洗脱)，获得Cap-140步骤a (160毫克，34%)，为黄色固体。Rt= 2.46分钟(条件-MS-W2)；90%均一性指数；LCMS：对[M+H]+C12H9ClN2O的分析计算值：233.05；实测值：233.08。
Cap-140
Cap-140是如下文所述关于Cap 141制备的程序中所述，由Cap-140步骤a用12N HCl的酸水解制备的。Rt= 2.24分钟(条件-MS-W2)；90%均一性指数；LCMS：对[M+H]+C12H11ClNO3的分析计算值：252.04；实测值：252.02。
Cap-141
Cap-141步骤a
Cap-141步骤a是如关于Cap-140步骤a制备的程序中所述(见上文)，由1-溴基-3-氟基异喹啉(使用J. Med. Chem. 1970, 13, 613中所概述的程序，由3-氨基-1-溴基异喹啉制备的)所制备。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.35 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.83 (t, J=7.63 Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.55 (s, 1H)；Rt= 1.60分钟(条件-D1)；90%均一性指数；LCMS：对[M+H]+C10H6FN2的分析计算值：173.05；实测值：172.99。
Cap-141
将Cap-141步骤a (83毫克，0.48毫摩尔)用12N HCl (3毫升)处理，并将所形成的浆液在80℃下加热16小时，然后使其冷却到室温，且用水(3毫升)稀释。将混合物搅拌10分钟，接着过滤，获得Cap-141 (44.1毫克，48%)，为灰白色固体。将滤液用二氯甲烷稀释，并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，和浓缩，获得另外的Cap-141 (29.30毫克，32%)，其足够纯，可直接进行下一步。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)δ14.0 (br s, 1H), 8.59-8.57 (m, 1H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H)；Rt= 1.33分钟(条件-D1)；90%均一性指数；LCMS：对[M+H]+C10H7FNO2的分析计算值：192.05；实测值：191.97。
Cap-142
Cap-142步骤a
Cap-142步骤a是如关于Cap-138步骤b和c制备的两步骤程序中所述，由4-溴基异喹啉N-氧化物制备的。Rt= 1.45分钟(条件-MS-W1)；90%均一性指数；LCMS：对[M+H]+C10H6BrN2的分析计算值：232.97；实测值：233.00。
Cap-142步骤b
在Cap-142步骤a (116毫克，0.50毫摩尔)、三碱基磷酸钾(170毫克，0.80毫摩尔)、乙酸钯(II) (3.4毫克，0.015毫摩尔)和2-(二环己基膦基)联苯(11毫克，0.03毫摩尔)在无水甲苯(1毫升)中的经氩脱气的悬浮液中，加入吗啉(61微升，0.70毫摩尔)。将混合物在100℃下加热16小时，冷却到25℃，经过硅藻土(Celite®)过滤，和浓缩。残留物在硅胶上纯化(用己烷中的10%到70%乙酸乙酯的梯度洗脱)，获得Cap-142步骤b (38毫克，32%)，为黄色固体，使其直接进行下一步。Rt= 1.26分钟(条件-MS-W1)；90%均一性指数；LCMS：对[M+H]+C14H14N3O的分析计算值：240.11；实测值：240.13。
Cap-142
Cap-142是如关于Cap 138的程序中所述，自Cap-142步骤b与5N氢氧化钠制备的。Rt= 0.72分钟(条件-MS-W1)；90%均一性指数；LCMS：对[M+H]+C14H15N2O3的分析计算值：259.11；实测值：259.08。
Cap-143
Cap-143步骤a
在3-氨基-1-溴基异喹啉(444毫克，2.00毫摩尔)在无水二甲基甲酰胺(10毫升)中的搅拌溶液中，按一份加入氢化钠(60%，未经洗涤，96毫克，2.4毫摩尔)。将混合物在25℃下搅拌5分钟，然后加入2-溴基乙醚(90%，250微升，2.00毫摩尔)。将该混合物在25℃下再搅拌5小时，并在75℃下搅拌72小时，接着，使其冷却到25℃，用饱和氯化铵溶液使反应淬灭，且用乙酸乙酯稀释。分离有机层，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，和浓缩。残留物在硅胶上纯化(用己烷中的0%到70%乙酸乙酯的梯度洗脱)，获得Cap-143步骤a (180毫克，31%)，为黄色固体。Rt= 1.75分钟(条件-MS-W1)；90%均一性指数；LCMS：对[M+H]+ C13H14BrN2O的分析计算值：293.03；实测值：293.04。
Cap-143
在Cap-143步骤a (154毫克，0.527毫摩尔)在无水四氢呋喃(5毫升)中的冷(-60℃)溶液中，加入正-丁基锂在己烷中的溶液(2.5M，0.25毫升，0.633毫摩尔)。10分钟后，使干燥二氧化碳鼓泡进入反应混合物中，历时10分钟，然后用1N HCl使其淬灭，并使其温热到25℃。接着，将混合物用二氯甲烷(3 x 30毫升)萃取，且使合并的有机萃液在真空中浓缩。残留物通过反相HPLC纯化(MeOH/水/TFA)，获得Cap-143 (16毫克，12%)。Rt= 1.10分钟(条件-MS-W1)；90%均一性指数；LCMS：对[M+H]+C14H15N2O3的分析计算值：259.11；实测值：259.08。
Cap-144
Cap-144步骤a
将1,3-二氯异喹啉(2.75克，13.89毫摩尔)用少量分次加入到发烟硝酸(10毫升)和浓硫酸(10毫升)的冷(0℃)溶液中。将混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后使其逐渐温热到25℃，其中，将其搅拌16小时。接着，将混合物倒入含有裂开的冰和水的烧杯中，并将所形成的悬浮液在0℃下搅拌1小时，然后，将其过滤，获得Cap-144步骤a (2.73克，81%)，为黄色固体，其直接使用。Rt= 2.01分钟(条件-D1)；95%均一性指数；LCMS：对[M+H]+C9H5Cl2N2O2的分析计算值：242.97；实测值：242.92。
Cap-144步骤b
使Cap-144步骤a (0.30克，1.23毫摩尔)吸收在甲醇(60毫升)中，并用氧化铂(30毫克)处理，且使该悬浮液在7 psi H2下接受帕尔氢化作用，历时1.5小时，然后加入福尔马林(5毫升)和另外的氧化铂(30毫克)。使该悬浮液在45 psi H2下再接受帕尔氢化作用，历时13小时，接着，使其经过硅藻土(Celite®)抽气过滤，并浓缩降到¼体积。后续发生的沉淀物的抽气-过滤，获得标题化合物，为黄色固体，使其在硅胶上快速层析(用己烷中的5%乙酸乙酯到己烷中的25%乙酸乙酯的梯度洗脱)，获得Cap-144步骤b (231毫克，78%)，为淡黄色固体。Rt= 2.36分钟(条件-D1)；95%均一性指数；1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.02 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.88 (s, 6H)；LCMS：对[M+H]+C11H11Cl2N2的分析计算值：241.03；实测值：241.02. HRMS：对[M+H]+C11H11Cl2N2的分析计算值：241.0299；实测值：241.0296。
Cap-144步骤c
Cap-144步骤c是根据关于Cap-139步骤a制备所述的程序，由Cap-144步骤b制备的。Rt= 2.19分钟(条件-D1)；95%均一性指数；LCMS：对[M+H]+C12H11ClN3的分析计算值：232.06；实测值：232.03. HRMS：对[M+H]+C12H11ClN3的分析计算值：232.0642；实测值：232.0631。
Cap-144
Cap-144是根据关于Cap-141所述的程序制备的。Rt= 2.36分钟(条件-D1)；90%；LCMS：对[M+H]+C12H12ClN2O2的分析计算值：238.01；实测值：238.09。
Cap-145到-162
Cap-145到162是根据关于Cap-138 (方法A)或Cap-139 (方法B)制备所述的程序，由适当1-氯基异喹啉类制备，除非另有指出，否则如下文所概述。
Cap-163
在2-丁酮酸(1.0克，9.8毫摩尔)在乙醚(25毫升)中的溶液中，逐滴加入苯基溴化镁(22毫升，1M，在THF中)。将反应物在～25℃和氮气下搅拌17.5小时。用1N HCl使反应物酸化，并用乙酸乙酯(3 x 100毫升)萃取产物。将合并的有机层用水，接着用盐水洗涤，且用MgSO4干燥。在真空中浓缩后，获得白色固体。使固体从己烷/乙酸乙酯中重结晶，获得Cap-163，为白色针状物(883.5毫克)。1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz)：12.71 (br s, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 5.52-5.39 (br s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 0.79 (表观(app)t, J=7.4 Hz, 3H)。
Cap-164
将2-氨基-2-苯丁酸(1.5克，8.4毫摩尔)、甲醛(14毫升，37%，在水中)、1N HCl (10毫升)和10% Pd/C (0.5毫克)在MeOH (40毫升)中的混合物，在帕尔瓶中暴露到50 psi下的H2，历时42小时。使反应物在硅藻土上过滤，并在真空中浓缩，使残留物吸收在MeOH (36毫升)中，并使产物用反相HPLC纯化(MeOH/H2O/TFA)，获得Cap-164的TFA盐，为白色固体(1.7克)。1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz) 7.54-7.47 (m, 5H), 2.63 (m, 1H), 2.55 (s, 6H), 2.31 (m, 1H), 0.95 (表观(app)t, J=7.3 Hz, 3H)。
Cap-165
在2-氨基-2-茚满甲酸(258.6毫克，1.46毫摩尔)和甲酸(0.6毫升，15.9毫摩尔)在1,2-二氯乙烷(7毫升)中的混合物中，加入甲醛(0.6毫升，37%，在水中)。将混合物在～25℃下搅拌15分钟，接着在70℃下加热8小时。在真空中除去挥发性成分，并使残留物溶解在DMF (14毫升)中，且通过反相HPLC纯化(MeOH/H2O/TFA)，获得Cap-165的TFA盐，为粘稠油(120.2毫克)。1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz)：7.29-7.21 (m, 4H), 3.61 (d, J=17.4 Hz, 2H), 3.50 (d, J=17.4 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H). LC/MS：对[M+H]+C12H16NO2的分析计算值：206.12；实测值：206.07。
Cap-166a和-166b
Cap-166a和-166b是根据关于Cap-7a和Cap-7b合成所述的方法，由(1S,4S)-(+)-2-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(2HBr)制备的，只不过将苄基酯中间体使用半制备型Chrialcel OJ管柱，20 x 250毫米，10微米分离，用85:15庚烷/乙醇混合物，在10毫升/分钟洗脱速率下洗脱，历时25分钟。Cap-166b：1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz)：7.45 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.27-7.19 (m, 3H), 4.09 (s, 1H), 3.34 (表观(app)宽广s, 1H), 3.16 (表观(app)宽广s, 1H), 2.83 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.77 (d, J=9.8 Hz, 1H), 1.63 (d, J=9.8 Hz, 1H). LC/MS：对[M+H]+C14H19N2O2的分析计算值：247.14；实测值：247.11。
Cap-167
将外消旋Boc-1,3-二氢-2H-异吲哚甲酸(1.0克，3.8毫摩尔)在20% TFA/CH2Cl2中的溶液，在～25℃下搅拌4小时。在真空中除去所有挥发性成分。将所形成的粗制物质、甲醛(15毫升，37%，在水中)、1N HCl (10毫升)和10% Pd/C (10毫克)在MeOH中的混合物，在帕尔瓶中暴露到H2(40 PSI)，历时23小时。使反应混合物在硅藻土上过滤，并在真空中浓缩，获得Cap-167，为黄色泡沫物(873.5毫克)。1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz) 7.59-7.38 (m, 4H), 5.59 (s, 1H), 4.84 (d, J=14 Hz, 1H), 4.50 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H). LC/MS：对[M+H]+C10H12NO2的分析计算值：178.09；实测值：178.65。
Cap-168
外消旋Cap-168是根据关于Cap-167制备所述的程序，由外消旋Boc-氨基茚满-1-甲酸制备的。将粗制物质以其本身被使用。
Cap-169
将2-氨基-2-苯基丙酸盐酸盐(5.0克，2.5毫摩尔)、甲醛(15毫升，37%，在水中)、1N HCl (15毫升)和10% Pd/C (1.32克)在MeOH (60毫升)中的混合物置在帕尔瓶中，并在氢(55 PSI)下振荡4天。使反应混合物在硅藻土上过滤，且在真空中浓缩。使残留物吸收在MeOH中，并通过反向制备型HPLC纯化(MeOH/水/TFA)，获得Cap-169的TFA盐，为粘稠半固体(2.1克)。1H NMR (CDCl3, δ=7.26 ppm, 500 MHz)：7.58-7.52 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 3H), 2.86 (br s, 3H), 2.47 (br s, 3H), 1.93 (s, 3H). LC/MS：对[M+H]+C11H16NO2的分析计算值：194.12；实测值：194.12。
Cap-170
在水(15毫升)中的(S)-2-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(505毫克；3.18毫摩尔；得自Astatech)中，加入碳酸钠(673毫克；6.35毫摩尔)，并使所形成的混合物冷却到0℃，接着逐滴加入氯甲酸甲酯(0.26毫升；3.33毫摩尔)，历时5分钟。将反应物搅拌18小时，同时，使浴液解冻到环境温度。然后，使反应混合物在1N HCl和乙酸乙酯之间分配。除去有机层，并将水层进一步用另外2份乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，和在真空中浓缩，获得Cap-170无色残留物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 12.65 (1H, br s), 7.44 (1H, d, J=8.24 Hz), 3.77-3.95 (3H, m), 3.54 (3H, s), 3.11-3.26 (2H, m), 1.82-1.95 (1H, m), 1.41-1.55 (2H, m), 1.21-1.39 (2H, m)；LC/MS：对[M+H]+C9H16NO5的分析计算值：218.1；实测值218.1。
Cap-171
2-(苄氧羰基氨基)-2-(亚环氧丙烷-3-基)乙酸甲酯(200毫克，0.721毫摩尔；Il Farmaco (2001), 56, 609-613)在乙酸乙酯(7毫升)和CH2Cl2(4.00毫升)中的溶液通过使氮鼓泡10分钟脱气。接着加入二碳酸二甲酯(0.116毫升，1.082毫摩尔)和Pd/C (20毫克，0.019毫摩尔)，将反应混合物装上氢气球，并将其在环境温度下搅拌过夜，此时，TLC (95:5 CH2Cl2/MeOH：用由1克Ce(NH4)2SO4、6克钼酸铵、6毫升硫酸和100毫升水的染料显像)显示完全转化。使反应物经过硅藻土过滤，和浓缩。使残留物通过Biotage®纯化(用二氯甲烷装填在25试样器上；在25S管柱上，用二氯甲烷洗脱，经过3CV（柱体积），接着为0到5% MeOH/二氯甲烷，历经250毫升，然后保持在5% MeOH/二氯甲烷下，历经250毫升；9毫升级分)。收集含有所要物质的级分，和浓缩成120毫克(81%) 2-(甲氧羰基氨基)-2-(环氧丙烷-3-基)乙酸甲酯，为无色油。1H NMR (500 MHz, 氯仿-D)δppm 3.29-3.40 (m, J=6.71 Hz, 1H) 3.70 (s, 3H) 3.74 (s, 3H) 4.55 (t, J=6.41 Hz, 1H) 4.58-4.68 (m, 2H) 4.67-4.78 (m, 2H) 5.31 (br s, 1H). LC/MS：对[M+H]+C8H14NO5的分析计算值：204.2；实测值204.0。
在THF (2毫升)和水(0.5毫升)中的2-(甲氧羰基氨基)-2-(环氧丙烷-3-基)乙酸甲酯(50毫克，0.246毫摩尔)中，加入氢氧化锂单水合物(10.33毫克，0.246毫摩尔)。将所形成的溶液在环境温度下搅拌过夜。TLC (1:1 EA/己烷；Hanessian染料[1克Ce(NH4)2SO4、6克钼酸铵、6毫升硫酸和100毫升水])显示残留～10%起始物质。加入另外3毫克LiOH，并将其搅拌过夜，此时TLC显示没有起始物质残留。在真空中浓缩，且在高真空下放置过夜，提供55毫克2-(甲氧羰基氨基)-2-(环氧丙烷-3-基)乙酸锂，为无色固体。1H NMR (500 MHz, MeOD)δppm 3.39-3.47 (m, 1H) 3.67 (s, 3H) 4.28 (d, J=7.93 Hz, 1H) 4.64 (t, J=6.26 Hz, 1H) 4.68 (t, J=7.02 Hz, 1H) 4.73 (d, J=7.63 Hz, 2H)。
Cap-172
Cap-172步骤a
下列重氮化作用步骤是自Barton, A.；Breukelman, S. P；Kaye, P. T.；Meakins, G. D.；Morgan, D. J. J. C. S. Perkin Trans I 1982, 159-164修改的：将NaNO2(166毫克，2.4毫摩尔)在水(0.6毫升)中的溶液慢慢加入到2-氨基-5-乙基-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(186毫克，1.0毫摩尔)、CuSO4·5H2O (330毫克，1.32毫摩尔)、NaCl (260毫克，4.45毫摩尔)和H2SO4(5.5毫升)在水(7.5毫升)中的冷的(0℃)搅拌溶液中。将混合物在0℃下搅拌45分钟，并使其温热到室温，其中，将其再搅拌1小时，然后加入CuCl (118毫克)。将该混合物在室温下再搅拌16小时，接着，将其用盐水稀释，且用醚萃取两次。合并有机层，用MgSO4干燥，和浓缩，获得2-氯基-5-乙基噻唑-4-甲酸甲酯(即Cap-172步骤a) (175毫克，85%)，为橘色油(80%纯)，将其直接使用于下一反应。Rt= 1.99分钟(条件-MD1)；LC/MS：对[M+H]+C7H9ClNO2S的分析计算值：206.01；实测值：206.05。
Cap-172
在2-氯基-5-乙基噻唑-4-甲酸甲酯(175毫克)在THF/H2O/ MeOH (20毫升/3毫升/12毫升)中的溶液中，加入LiOH (305毫克，12.76毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后使其浓缩减少，并用醚中的1N HCl (25毫升)中和。将残留物用乙酸乙酯萃取两次，且合并有机层，用MgSO4干燥，和蒸发，而产生Cap-172 (60毫克，74%)，为红色固体，其可使用，而无需进一步纯化。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 13.03-13.42 (1H, m), 3.16 (2H, q, J=7.4 Hz), 1.23 (3H, t, J=7.5 Hz). Rt= 1.78分钟(条件-MD1)；LC/MS：对[M+H]+C6H7ClNO2S的分析计算值：191.99；实测值：191.99。
Cap-173
Cap-173步骤a
下列重氮化作用步骤是自Barton, A.；Breukelman, S. P.；Kaye, P. T.；Meakins, G. D.；Morgan, D. J. J. C. S. Perkin Trans I 1982, 159-164修改的：将NaNO2(150毫克，2.17毫摩尔)在水(1.0毫升)中的溶液逐滴加入到2-氨基-5-乙基-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(186毫克，1.0毫摩尔)在50% H3PO2(3.2毫升)中的冷的(0℃)搅拌溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时，并使其温热到室温，其中，将其再搅拌2小时。在再冷却到0℃后，将混合物用NaOH (85毫克)在水(10毫升)中的溶液慢慢地处理。接着，将混合物用饱和NaHCO3溶液稀释，且用醚萃取两次。合并有机层，用MgSO4干燥，和浓缩，获得5-乙基噻唑-4-甲酸甲酯(即Cap-173步骤a) (134毫克，78%)，为橘色油(85%纯)，将其直接使用于下一反应。Rt= 1.58分钟(条件-MD1)；LC/MS：对[M+H]+C7H10NO2S的分析计算值：172.05；实测值：172.05。
Cap-173
在5-乙基噻唑-4-甲酸甲酯(134毫克)在THF/H2O/MeOH (18毫升/2.7毫升/11毫升)中的溶液中，加入LiOH (281毫克，11.74毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后使其浓缩减少，并用醚中的1N HCl (25毫升)中和。将残留物用乙酸乙酯萃取两次，且合并有机层，用MgSO4干燥，和蒸发，而产生Cap-173 (90毫克，73%)，为橘色固体，其可使用而无需进一步纯化。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 12.74-13.04 (1H, m), 3.20 (2H, q, J=7.3 Hz), 1.25 (3H, t, J=7.5 Hz). Rt= 1.27分钟(条件-MD1)；LC/MS：对[M+H]+C6H8NO2S的分析计算值：158.03；实测值：158.04。
Cap-174
Cap-174步骤a
将三氟甲烷磺酐(5.0克，18.0毫摩尔)逐滴加入到3-羟基吡啶甲酸甲酯(2.5克，16.3毫摩尔)和TEA (2.5毫升，18.0毫摩尔)在CH2Cl2(80毫升)中的冷(0℃)溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后使其温热到室温，其中，将其再搅拌1小时。接着，用饱和NaHCO3溶液(40毫升)使混合物淬灭，并分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，和浓缩，获得3-(三氟甲基磺酰氧基)吡啶甲酸甲酯(即Cap-174步骤a) (3.38克，73%)，为深褐色油(>95%纯)，其可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δppm 8.72-8.79 (1H, m), 7.71 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.58-7.65 (1H, m), 4.04 (3H, s). Rt= 1.93分钟(条件-MD1)；LC/MS：对[M+H]+C8H7F3NO5S的分析计算值：286.00；实测值：286.08。
Cap-174
在3-(三氟甲基磺酰氧基)吡啶甲酸甲酯(570毫克，2.0毫摩尔)在DMF (20毫升)中的溶液中，加入LiCl (254毫克，6.0毫摩尔)、三丁基(乙烯基)锡烷(761毫克，2.4毫摩尔)和双(三苯膦)二氯化钯(42毫克，0.06毫摩尔)。将混合物在100℃下加热过夜，然后在室温下，将饱和KF溶液(20毫升)加入到反应混合物中。将该混合物搅拌4小时，接着，使其经过硅藻土过滤，并将硅藻土垫用乙酸乙酯洗涤。然后分离滤液的水相，和在真空中浓缩减少。将残留物用二氧杂环己烷中的4N HCl (5毫升)处理，且用甲醇萃取所形成的混合物，过滤，和蒸发，获得Cap-174 (260毫克)，为绿色固体，其是被无机盐稍微污染，但可使用而无需进一步纯化。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 8.21 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.81-7.90 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J=7.7, 4.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J=17.9, 11.3 Hz), 5.74 (1H, dd, J=17.9, 1.5 Hz), 5.20 (1H, d, J=11.0 Hz). Rt= 0.39分钟(条件-MD1)；LC/MS：对[M+H]+C8H8NO2的分析计算值：150.06；实测值：150.07。
Cap-175
Cap-175步骤a
在3-(三氟甲基磺酰氧基)吡啶甲酸甲酯(即Cap 173步骤a) (570毫克，2.0毫摩尔)、Cap-174制备中的中间体在DMF (20毫升)中的溶液中，加入LiCl (254毫克，6.0毫摩尔)、三丁基(乙烯基)锡烷(761毫克，2.4毫摩尔)和双(三苯膦)二氯化钯(42毫克，0.06毫摩尔)。将混合物在100℃下加热4小时，然后在真空中除去溶剂。使残留物吸收在乙腈(50毫升)和己烷(50毫升)中，并将所形成的混合物用己烷洗涤两次。接着分离乙腈层，经过硅藻土过滤，且蒸发。残留物在Horizon仪器上通过快速层析纯化(用己烷中的25%乙酸乙酯到己烷中的65%乙酸乙酯的梯度洗脱)，获得3-乙烯基吡啶甲酸甲酯(即Cap-175步骤a) (130毫克，40%)，为黄色油。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δppm 8.60 (1H, dd, J=4.6, 1.7 Hz), 7.94 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.33-7.51 (2H, m), 5.72 (1H, d, J=17.2 Hz), 5.47 (1H, d, J=11.0 Hz), 3.99 (3H, s). Rt= 1.29分钟(条件-MD1)；LC/MS：对[M+H]+C9H10NO2的分析计算值：164.07；实测值：164.06。
Cap-175步骤b
将钯/碳(10%，25毫克)加入到3-乙烯基吡啶甲酸甲酯(120毫克，0.74毫摩尔)在乙醇(10毫升)中的溶液中。将该悬浮液在室温和氢气氛下搅拌1小时，然后，使其经过硅藻土过滤，并将硅藻土垫用甲醇洗涤。使滤液浓缩降致干燥，产生3-乙基吡啶甲酸甲酯(即Cap-175步骤b)，将其直接投到下一反应。Rt= 1.15分钟(条件-MD1)；LC/MS：对[M+H]+C9H12NO2的分析计算值：166.09；实测值：166.09。
Cap-175
在3-乙基吡啶甲酸甲酯在THF/H2O/MeOH (5毫升/0.75毫升/3毫升)中的溶液中，加入LiOH (35毫克，1.47毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌2天，然后加入另外的LiOH (80毫克)。在室温下再24小时后，过滤混合物，并在真空中除去溶剂。接着，将残留物用二氧杂环己烷中的4N HCl (5毫升)处理，且使所形成的悬浮液浓缩致干燥，产生Cap-175，为黄色固体，其可使用而无需进一步纯化。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 8.47 (1H, dd, J=4.8, 1.5 Hz), 7.82-7.89 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J=7.7, 4.8 Hz), 2.82 (2H, q, J=7.3 Hz), 1.17 (3H, t, J=7.5 Hz). Rt= 0.36分钟(条件-MD1)；LC/MS：对[M+H]+C8H10NO2的分析计算值：152.07；实测值：152.10。
Cap-176
Cap-176步骤a
将1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(15克，96毫摩尔)在EtOAc (150毫升)中的溶液加入到2-(苄氧羰基氨基)-2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(21.21克，64.0毫摩尔)在1,1,3,3-四甲基胍(10.45毫升，83毫摩尔)和EtOAc (150毫升)中的溶液中。将所形成的溶液在环境温度下搅拌72小时，然后，将其用EtOAc (25毫升)稀释。用1N HCl (75毫升)、H2O (100毫升)和盐水(100毫升)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩。使残留物通过Biotage纯化(5%到25% EtOAc/己烷；300克管柱)。然后，使含有产物的合并级分在真空下浓缩，且使残留物自己烷/EtOAc重结晶，获得白色结晶，其相应于2-(苄氧羰基氨基)-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]亚癸-8-基)乙酸甲酯(6.2克)。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d)δppm 7.30-7.44 (5H, m), 6.02 (1H, 宽广s.), 5.15 (2H, s), 3.97 (4H, s), 3.76 (3H, 宽广s.), 2.84-2.92 (2H, m), 2.47 (2H, t, J=6.40 Hz), 1.74-1.83 (4H, m). LC (条件OL1)：Rt= 2.89分钟. LC/MS：对[M+Na]+C19H23NNaO6的分析计算值：745.21；实测值：745.47。
Cap 176步骤b
酯Cap 176步骤b是根据Burk, M. J.；Gross, M. F.和Martinez J. P. (J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 9375-9376和其中的参考文献)的方法，由烯烃Cap 176步骤a制备的：在N2覆盖下，在500毫升高压瓶中，装填脱气MeOH (200毫升)中的烯烃Cap 176步骤a (3.5克，9.68毫摩尔)。接着，在溶液中，装填四氟硼酸(-)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二甲基磷烷基)乙烷(环辛二烯)铑(I) (0.108克，0.194毫摩尔)，并将所形成的混合物用N2冲洗(3x)，且充入H2(3x)。使溶液在70 psi的H2下在环境温度下激烈振荡72小时。在减压下除去溶剂，并使其余残留物吸收在EtOAc中。然后，使褐色溶液经过硅胶充填柱过滤，和用EtOAc洗脱。使溶剂在真空下浓缩，获得相应于酯Cap 176步骤b的透明油(3.4克)。1H NMR (500 MHz, CDCl3-d)δppm 7.28-7.43 (5H, m), 5.32 (1H, d, J=9.16 Hz), 5.06-5.16 (2H, m), 4.37 (1H, dd, J=9.00, 5.04 Hz), 3.92 (4H, t, J=3.05 Hz), 3.75 (3H, s), 1.64-1.92 (4H, m), 1.37-1.60 (5H, m). LC (条件OL1)：Rt= 1.95分钟. LC/MS：对[M+H]+ C19H26NO6的分析计算值：364.18；实测值：364.27。
Cap 176步骤c
使酯Cap 176步骤b (4.78克，13.15毫摩尔)溶解在THF (15毫升)中，接着连续加入水(10毫升)、冰乙酸(26.4毫升，460毫摩尔)和二氯乙酸(5.44毫升，65.8毫摩尔)。将所形成的混合物在环境温度下搅拌72小时，且由缓慢加入固体Na2CO3使反应淬灭，并激烈搅拌，直到不再看到气体的释出为止。将粗产物萃取到10%乙酸乙酯-二氯甲烷中，且合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩。使所形成的残留物通过Biotage纯化(0到30% EtOAc/己烷；25克管柱)，获得酮Cap 176步骤c (3.86克)，为透明油。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d)δppm 7.28-7.41 (5H, m), 5.55 (1H, d, J=8.28 Hz), 5.09 (2H, s), 4.46 (1H, dd, J=8.16, 5.14 Hz), 3.74 (3H, s), 2.18-2.46 (5H, m), 1.96-2.06 (1H, m), 1.90 (1H, ddd, J=12.99, 5.96, 2.89 Hz), 1.44-1.68 (2H, m, J=12.36, 12.36, 12.36, 12.36, 4.77 Hz). LC (条件OL1)：Rt= 1.66分钟. LC/MS：对[M+Na]+C17H21NNaO5的分析计算值：342.13；实测值：342.10。
Cap 176步骤d
将Deoxo-Fluor®(3.13毫升，16.97毫摩尔)加入到酮Cap 176步骤c (2.71克，8.49毫摩尔)在CH2Cl2(50毫升)中的溶液中，接着加入催化量的EtOH (0.149毫升，2.55毫摩尔)。将所形成的带黄色溶液在室温下搅拌过夜。由加入饱和NaHCO3水溶液(25毫升)使反应淬灭，并将混合物用EtOAc (3X75毫升)萃取。使合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，和干燥，获得带黄色的油。使残留物通过Biotage层析纯化(2%到15% EtOAc/己烷；90克管柱)，且回收相应于二氟化二氟氨基酸Cap 176步骤d的白色固体(1.5克)。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d)δppm 7.29-7.46 (5H, m), 5.34 (1H, d, J=8.28 Hz), 5.12 (2H, s), 4.41 (1H, dd, J=8.66, 4.89 Hz), 3.77 (3H, s), 2.06-2.20 (2H, m), 1.83-1.98 (1H, m), 1.60-1.81 (4H, m), 1.38-1.55 (2H, m). 19F NMR (376 MHz, CDCl3-d)δppm -92.15 (1F, d, J=237.55 Hz), -102.44 (1F, d, J=235.82 Hz). LC (条件OL1)：Rt= 1.66分钟. LC/MS：对[2M+Na]+C34H42F4N2NaO8的分析计算值：705.28；实测值：705.18。
Cap 176步骤e
使二氟化物Cap 176步骤d (4克，11.72毫摩尔)溶解在MeOH (120毫升)中，并装入Pd/C (1.247克，1.172毫摩尔)。将该悬浮液用N2冲洗(3x)，且将反应混合物置在1大气压的H2(气球)下。将混合物在环境温度下搅拌48小时。然后，使该悬浮液经过硅藻土填充柱过滤，并在真空下浓缩，获得油状物，其相应于氨基酸Cap 176步骤e (2.04克)，其可使用而无需进一步纯化。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 3.62 (3H, s), 3.20 (1H, d, J=5.77 Hz), 1.91-2.09 (2H, m), 1.50-1.88 (7H, m), 1.20-1.45 (2H, m). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6)δppm -89.39 (1F, d, J=232.35 Hz), -100.07 (1F, d, J=232.35 Hz). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δppm 175.51 (1C, s), 124.10 (1C, t, J=241.21, 238.90 Hz), 57.74 (1C, s), 51.39 (1C, s), 39.23 (1C, 宽广s.), 32.02-33.83 (2C, m), 25.36 (1C, d, J=10.02 Hz), 23.74 (1C, d, J=9.25 Hz). LC (条件OL2)：Rt= 0.95分钟. LC/MS：对[2M+H]+C18H31F4N2O2的分析计算值：415.22；实测值：415.40。
Cap 176步骤f
将氯甲酸甲酯(1.495毫升，19.30毫摩尔)加入到氨基酸Cap 176步骤e (2克，9.65毫摩尔)和DIEA (6.74毫升，38.6毫摩尔)在CH2Cl2(100毫升)中的溶液中。将所形成的溶液在室温下搅拌3小时，并在减压下除去挥发性物质。使残留物通过Biotage纯化(0%到20% EtOAc/己烷；90克管柱)。回收透明油，其在真空下静置时固化，且相应于氨基甲酸酯Cap-176步骤f (2.22克)。1H NMR (500 MHz, CDCl3-d)δppm 5.27 (1H, d, J=8.55 Hz), 4.39 (1H, dd, J=8.85, 4.88 Hz), 3.77 (3H, s), 3.70 (3H, s), 2.07-2.20 (2H, m), 1.84-1.96 (1H, m), 1.64-1.82 (4H, m), 1.39-1.51 (2H, m). 19F NMR (471 MHz, CDCl3-d)δppm -92.55 (1F, d, J=237.13 Hz), -102.93 (1F, d, J=237.12 Hz). 13C NMR (126 MHz, CDCl3-d)δppm 171.97 (1C, s), 156.69 (1C, s), 119.77-125.59 (1C, m), 57.24 (1C, 宽广s.), 52.48 (1C, 宽广s.), 52.43 (1C, s), 39.15 (1C, s), 32.50-33.48 (2C, m), 25.30 (1C, d, J=9.60 Hz), 24.03 (1C, d, J=9.60 Hz). LC (条件OL1)：Rt= 1.49分钟. LC/MS：对[M+Na]+C11H17F2NNaO4的分析计算值：288.10；实测值：288.03。
Cap-176
将LiOH (0.379克，15.83毫摩尔)在水(25毫升)中的溶液加入到氨基甲酸酯Cap-176步骤f (2.1克，7.92毫摩尔)在THF (75毫升)中的溶液中，并将所形成的混合物在环境温度下搅拌4小时。在真空下除去THF，且用1N HCl溶液(2毫升)使残留水相酸化，接着用EtOAc (2 X 50毫升)萃取。使合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩，获得相应于Cap-176的白色泡沫物(1.92克)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 12.73 (1H, s), 7.50 (1H, d, J=8.78 Hz), 3.97 (1H, dd, J=8.53, 6.02 Hz), 3.54 (3H, s), 1.92-2.08 (2H, m), 1.57-1.90 (5H, m), 1.34-1.48 (1H, m), 1.27 (1H, qd, J=12.72, 3.26 Hz). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6)δppm -89.62 (1F, d, J=232.35 Hz), -99.93 (1F, d, J=232.35 Hz). LC (条件OL2)：Rt= 0.76分钟. LC/MS：对[M-H]+C10H14F2NO4的分析计算值：250.09；实测值：250.10。
实施例
本公开内容现在将伴随着某些具体实施方案描述，这种实施方案并非意在限制其范围。相反，本公开内容包括所有可被包含在权利要求的范围中的替代方式、修正和等效方案。因此，下述实施例，其包括特殊具体实施方案，说明本公开内容的一项实施，应该理解，实施例是为达到说明某些具体实施方案的目的，且被提出以便提供给人们相信是最有用的、且在其程序和概念方面容易理解的说明。
溶液百分比表示重量对体积关系，而溶液比例是表示体积对体积关系，除非另外指明。核磁共振(NMR)光谱是被记录在Bruker 300、400或500 MHz光谱仪的任一个上；化学位移(δ)是用每百万分之一报告的。
纯度评估和低拆分质量分析在和Waters Micromass ZQ MS系统结合的Shimadzu LC系统上进行。应注意的是，保留时间可在机器之间稍微地改变。除非另有指出，否则在测定保留时间(RT)上所采用的LC条件为：
条件1
开始%B = 0
最后%B = 100
梯度时间= 3分钟
停止时间= 4分钟
流速= 4毫升/分钟
波长= 220毫微米
溶剂A = 0.1% TFA在10%甲醇/90%水中
溶剂B = 0.1% TFA在90%甲醇/10%水中
管柱= PHENOMENEX®10u C18 3.0X50毫米。
条件2
开始%B = 0
最后%B = 100
梯度时间= 2分钟
停止时间= 3分钟
流速= 4毫升/分钟
波长= 220毫微米
溶剂A = 10% MeOH/90% H2O/0.1% TFA
溶剂B = 90% MeOH/10% H2O/0.1% TFA
管柱2 = PHENOMENEX®-Luna 3.0 x 50毫米S10。
条件2a
开始%B = 0
最后%B = 100
梯度时间= 3分钟
停止时间= 4分钟
流速= 4毫升/分钟
波长= 220毫微米
溶剂A = 0.1% TFA在10%甲醇/90%水中
溶剂B = 0.1% TFA在90%甲醇/10%水中
管柱= PHENOMENEX®-Luna 3.0X 50毫米S10。
条件3
开始%B = 0
最后%B = 100
梯度时间= 3分钟
停止时间= 4分钟
流速= 4毫升/分钟
波长= 220毫微米
溶剂A = 0.1% TFA在10%甲醇/90%水中
溶剂B = 0.1% TFA在90%甲醇/10%水中
管柱= PHENOMENEX®-Luna C18 10u 3.0X 50毫米。
条件4
开始%B = 0
最后%B = 100
梯度时间= 3分钟
停止时间= 4分钟
流速= 0.8毫升/分钟
波长= 220毫微米
溶剂A = 0.1% TFA在10%甲醇/90%水中
溶剂B = 0.1% TFA在90%甲醇/10%水中
管柱= PHENOMENEX®-Luna 2.0X 50毫米，3微米
加热室温度= 40℃。
实施例QC-1
实施例QC-1a
在双环己酮(5.05克，26.0毫摩尔)和2,6-二叔丁基酚(11.75克，57.2毫摩尔)在200毫升无水二氯甲烷中的溶液中，加入三氟甲烷磺酐(9.10毫升，54.6毫摩尔)。将所形成的溶液在室温下搅拌过夜。在真空下除去溶剂。使残留物吸收在己烷中，并过滤。将滤液用1N HCl和盐水洗涤。使有机层用碳酸钾干燥，且浓缩。使粗产物通过快速层析纯化(硅胶，5%乙酸乙酯/己烷)，获得实施例QC-1a，为白色固体(8.22克，69.0%，非对映异构体的混合物)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 1.35-1.64 (m, 4H) 1.81-2.07 (m, 4H) 2.10-2.53 (m, 6H) 5.66-5.80 (m, 2H). LC/MS：对[M+H]+C14H17F6O6S2的分析计算值：459.37；实测值(分子在质谱室中未充分离子化)。
实施例QC-1b
在具有双(戊酰)二硼(2.79克，11.0毫摩尔)、苯酚钾(1.98克，15.0毫摩尔)、PdCl2(PPh3)2(0.21克，0.3毫摩尔)和三苯膦(0.16克，0.6毫摩尔)的烧瓶中，加入50毫升无水甲苯和(1a) (2.29克，5.0毫摩尔)。将所形成的混合物在50℃下搅拌3小时。用水使反应淬灭，并用甲苯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，和浓缩。使粗产物通过快速层析纯化(硅胶，5-80%乙酸乙酯/己烷)，获得实施例QC-1b，为白色固体(1.14克，55%，非对映异构体的混合物)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 1.10-1.19 (m, 2H) 1.24 (s, 24H) 1.31-1.43 (m, 2H) 1.73-1.90 (m, 4H) 1.97-2.29 (m, 6H) 6.52-6.58 (m, 2H)。
实施例QC-1c
将乙二醛(11毫升，40%，在水中)逐滴加入到氢氧化铵(32毫升)和(S)-Boc-脯氨醛(8.564克，42.98毫摩尔)的甲醇(32毫升)溶液中，历时11分钟，并在环境温度下搅拌19小时。在真空中除去挥发性成分，且使残留物通过快速层析纯化(硅胶，乙酸乙酯)，接着为重结晶作用(乙酸乙酯，室温)，获得咪唑实施例QC-1c，为白色绒毛状固体(4.43克)。
1H NMR (DMSO-D6, δ=2.50, 400 MHz)：11.68/11.59 (br s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.35-3.29 (m, 1H), 2.23-1.73 (m, 4H), 1.39/1.15 (两个s, 9H). LC (条件2)：RT = 0.87分钟；>95%均一性指数. LC/MS：对[M+H]+C12H20N3O2的分析计算值238.16；实测值238.22。
当在下文所指出的手性HPLC条件下分析时，咪唑实施例QC-1c具有98.9%的ee：
管柱：Chiralpak AD，10微米，4.6 x 50毫米
溶剂：1.7%乙醇/庚烷(等度洗脱)
流速：1毫升/分钟
波长：220或256毫微米
相对保留时间：3.25分钟(R)，5.78分钟(S)。
实施例QC-1d
在实施例QC-1c (4.98克，21.0毫摩尔)在35毫升无水二甲基甲酰胺中的溶液中，加入氢化钠(0.88克，60%，在矿油中，22.0毫摩尔)。将所形成的混合物在室温下搅拌40分钟。然后，逐滴加入2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(3.75毫升，21.0毫摩尔)，历时5分钟。将所形成的溶液在室温下搅拌2小时。用水使反应淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，和浓缩。使粗产物通过快速层析纯化(硅胶，35-50%乙酸乙酯/己烷)，获得实施例QC-1d，为无色油(6.30克，81.6%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm -0.03 (s, 9H) 0.76-0.99 (m, 2H) 1.20/1.38 (旋转异构体, s/s, 9H) 1.76-2.50 (m, 4H) 3.37-3.77 (m, 4H) 4.80-5.03 (m, 1H) 5.07-5.16 (m, Hz, 1H) 5.40/5.78 (旋转异构体, d/d, J=10.68/10.99 Hz, 1H) 6.85 (s, 1H) 6.96 (s, 1H). LC/MS：对C18H34N3O3Si [M+H]+的分析计算值368.24；实测值368.43。
实施例QC-1e
在实施例QC-1d (2.00克，5.45毫摩尔)在30毫升无水乙腈中的溶液中，在0℃下，逐滴加入30毫升无水乙腈中的N-溴基琥珀酰亚胺(0.97克，5.45毫摩尔)，历时10分钟。将所形成的溶液在0℃下搅拌2小时。在真空下除去溶剂。使残留物溶解在二氯甲烷中，并用水洗涤。将水层用二氯甲烷再萃取。将有机层合并，用MgSO4干燥，和浓缩。使粗产物通过快速层析纯化(硅胶，15-40%乙酸乙酯/己烷)，获得实施例QC-1e，为淡黄色油(1.66，68.3%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm -0.02 (s, 9H) 0.79-1.00 (m, 2H) 1.21/1.39 (旋转异构体, s/s, 9H) 1.81-2.08 (m, 2H) 2.10-2.41 (m, 2H) 3.36-3.74 (m, 4H) 4.85/4.99 (旋转异构体, m/m, 1H) 5.26 (m, 1H) 5.39/5.75 (旋转异构体, d/d, J=11.29/11.60 Hz, 1H) 6.93/6.95 (旋转异构体, s/s, 1H). LC/MS：对C18H33 79BrN3O3Si [M]+的分析计算值446.15；实测值446.39。
实施例QC-1f
在实施例QC-1b (456毫克，1.1毫摩尔)、实施例QC-1e (982毫克，2.2毫摩尔)、碳酸氢钠(554毫克，6.6毫摩尔)在21毫升二甲基甲酰胺和7毫升水中的溶液中，加入Pd(PPh3)4(127毫克，0.11毫摩尔)。使所形成的溶液在85℃下回流过夜。在真空下除去溶剂。使残留物吸收在20%甲醇/氯仿中，并用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，和浓缩。使粗产物通过反相HPLC系统纯化(甲醇/水/TFA)，获得实施例QC-1f，为白色固体(560毫克，57%，非对映异构体的混合物)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm -0.02 (s, 18H) 0.74-1.03 (m, 4H) 1.19 (s, 9H) 1.38 (s, 9H) 1.43-1.59 (m, 2H) 1.76-2.54 (m, 20H) 3.32-3.58 (m, 6H) 3.58-3.77 (m, 2H) 4.81 (s, 1H) 4.97 (s, 1H) 5.07-5.21 (m, 2H) 5.21-5.32 (m, 1H) 5.60 (t, J=11.29 Hz, 1H) 5.71-5.96 (m, 2H) 6.79 (s, 2H). LC/MS：对C48H81N6O6Si2[M+H]+的分析计算值893.58；实测值893.42。
实施例QC-1g
在实施例QC-1f (164毫克，0.18毫摩尔)在2毫升二氯甲烷中的溶液中，加入HCl (4N，在1,4-二氧杂环己烷中，2毫升)。将所形成的溶液在室温下搅拌过夜。在真空下除去溶剂。使残留物溶解在最少量的甲醇中，并用乙醚研制。通过过滤收集所形成的固体，且用乙醚洗涤，获得实施例QC-1g的HCl盐，为淡黄色固体(88.7毫克，85.2%，非对映异构体的混合物)。LC/MS：对C26H37N6[M+H]+的分析计算值433.31；实测值433.56。
实施例QC-1
在实施例QC-1g (43.0毫克，0.074毫摩尔)和(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(Cap-51) (26.0毫克，0.148毫摩尔)在2毫升无水二甲基甲酰胺中的溶液中，加入二异丙基乙胺(78微升，0.446毫摩尔)。将所形成的混合物在室温下搅拌5分钟。然后加入HATU (59毫克，0.156毫摩尔)。将溶液在室温下搅拌2小时。在真空下除去溶剂。使粗产物通过反相HPLC纯化(甲醇/水/TFA)。将类似级分合并，用饱和NaHCO3水溶液中和，并用EtOAc萃取。使有机层用MgSO4干燥，和浓缩，获得实施例QC-1 (游离碱，非对映异构体的混合物)，为白色固体(29.5毫克，53.4%)。LC/MS：RT = 2.36分钟(条件1)；LC/MS：对C40H58N8O6[M+H]+的分析计算值747.46；实测值747.72；HRMS：对C40H58N8O6[M+H]+的分析计算值747.4558；实测值747.4587。
实施例QC-2到QC-5
实施例QC-2到QC-5是通过用分别的酸类取代Cap-51，并使用关于实施例QC-1所述的相同方法制备的，为游离碱非对映异构体混合物。
实施例QC-6
实施例QC-6a
在氮气下，在氢化作用烧瓶中，向实施例QC-1f (554毫克，0.62毫摩尔)在25毫升甲醇中的溶液中，加入钯(10%，在碳上) (125毫克)。然后，将烧瓶在帕尔振荡器上在40大气压下混合过夜。在反应完成后，过滤混合物，并在真空下除去溶剂，获得实施例QC-6a，为无色玻璃态非对映异构体混合物(506毫克，90.9%)。LC/MS：对C48H85N6O6Si2[M+H]+的分析计算值897.61；实测值897.25。
实施例QC-6b
在实施例QC-6a (506毫克，0.56毫摩尔)在10毫升二氯甲烷中的溶液中，加入二氧杂环己烷中的4N HCl (5毫升)。然后，将所形成的溶液在室温下搅拌过夜。在真空下除去溶剂。使残留物溶解在最少量的甲醇中，并用乙醚研制。通过过滤收集所形成的固体，且用乙醚洗涤，获得实施例QC-6b的HCl盐非对映异构体混合物，为淡褐色固体(300毫克，92%)。LC/MS：对C26H41N6[M+H]+的分析计算值437.34；实测值437.41。
实施例QC-6
实施例QC-6是根据关于实施例QC-1合成所述的程序、由实施例QC-6b和Cap-52合成的，为游离碱。LC/MS：RT = 2.09分钟(条件1)；LC/MS：对C36H54N8O6[M+H]+的分析计算值695.42；实测值695.70；LC/MS：对C36H54N8O6[M+H]+的分析计算值695.4245；实测值695.4275。
实施例QC-7和QC-8
实施例QC-7到QC-8是使用关于实施例QC-6所述的相同方法，用分别的酸类取代Cap-52来制备的，为游离碱非对映异构体混合物。
实施例QC-9
实施例QC-9a
实施例QC-9a是根据关于实施例QC-1a合成所述的程序，由4-(4-羟苯基)环己酮合成的，为对映异构体混合物。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 1.89-1.99 (m, 1H) 2.04-2.12 (m, 1H) 2.25-2.61 (m, 4H) 2.85-2.95 (m, 1H) 5.83-5.87 (m, 1H) 7.20-7.24 (m, 2H) 7.26-7.31 (m, 2H). LC/MS：对[M+H]+C14H12F6O6S2的分析计算值：453.99；实测值(分子在质谱室中未充分离子化)。
实施例QC-9b
实施例QC-9b是根据关于实施例QC-1b合成所述的程序，由实施例QC-9a合成的，为非对映异构体混合物。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 1.27 (s, 12H) 1.32 (s, 12H) 1.62-1.75 (m, 1H) 1.88-1.98 (m, 1H) 2.14-2.46 (m, 4H) 2.73-2.85 (m, 1H) 6.60-6.67 (m, J=3.05 Hz, 1H) 7.22 (d, J=8.24 Hz, 2H) 7.74 (d, J=7.93 Hz, 2H). LC/MS：对[M+H]+ C24H36B2O4的分析计算值：410.28；实测值(分子在质谱室中未充分离子化)。
实施例QC-9c
实施例QC-9c是根据关于实施例QC-1f合成所述的程序，由实施例QC-1e和实施例QC-9b合成的，为非对映异构体混合物。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm -0.01 (s, 18H) 0.82-1.00 (m, 4H) 1.24 (s, 9H) 1.39 (s, 9H) 1.72-2.68 (m, 14H) 2.73-2.96 (m, 1H) 3.29-3.81 (m, 8H) 4.81-5.05 (m, 2H) 5.06-5.23 (m, 2H) 5.31-5.43 (m, 1H) 5.76-5.90 (m, 1H) 6.48-6.67 (m, 1H) 6.74 (s, 1H) 7.10 (s, 1H) 7.22 (d, J=6.71 Hz, 2H) 7.67 (d, J=7.63 Hz, 2H)；LC/MS：对C48H77N6O6Si2[M+H]+的分析计算值889.55；实测值889.83。
实施例QC-9d
实施例QC-9d是根据关于实施例QC-1g合成所述的程序，由实施例QC-9c合成的。LC/MS：对C26H33N6[M+H]+的分析计算值429.28；实测值429.31。
实施例QC-9
实施例QC-9是根据关于实施例QC-1合成所述的程序，由实施例QC-9d和Cap-51合成的，为游离碱非对映异构体混合物。LC/MS：RT = 2.20分钟(条件1)；LC/MS：对C40H54N8O6[M+H]+的分析计算值743.42；实测值743.31。
实施例QC-10到QC-12
实施例QC-10到QC-12是使用关于实施例QC-9所述的相同方法，用分别的酸类取代Cap-51来制备的，为游离碱非对映异构体混合物。
实施例QC-13
实施例QC-13a
在4-碘苯基乙酮(14.76克，60.0毫摩尔)在150毫升二氯甲烷中的溶液中，逐滴加入溴(9.5克，59.5毫摩尔)。将所形成的溶液在室温下搅拌过夜。在真空下除去溶剂。使粗产物用二氯甲烷/己烷重结晶，获得实施例QC-13a (11.8克，60.5%)，为灰色固体。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 4.38 (s, 2H) 7.68 (d, J=8.55 Hz, 2H) 7.86 (d, J=8.85 Hz, 2H)；LC/MS：对C8H7 71BrIO [M+H]+的分析计算值325.86；实测值325.11。
实施例QC-13b
在0℃下，在(S)-1-(苄氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(6.5克，26.1毫摩尔)在150毫升乙酸乙酯中的溶液中，加入三乙胺(4.0毫升，28.7毫摩尔)和实施例QC-13a (8.5克，26.1毫摩尔)。将所形成的混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物。将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。使有机层用MgSO4干燥，和浓缩。使粗产物通过快速层析纯化(硅胶，10-40%乙酸乙酯/己烷)，获得产物，为白色固体实施例QC-13b (15.3克，85.4%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 1.87-2.01 (m, 1H) 2.01-2.16 (m, 1H) 2.22-2.42 (m, 2H) 3.44-3.58 (m, 1H) 3.59-3.71 (m, 1H) 4.45-4.58 (m, 1H) 5.04-5.50 (m, 4H) 7.27-7.38 (m, 5H) 7.53 (d, J=8.24 Hz, 1H) 7.59 (d, J=8.24 Hz, 1H) 7.85 (dd, J=8.39, 3.81 Hz, 2H). LC/MS：对C21H21INO5[M+H]+的分析计算值494.05；实测值494.32。
实施例QC-13c
将实施例QC-13b (15.3克，31毫摩尔)和乙酸铵(18.0克，233毫摩尔)在250毫升二甲苯中的溶液在110℃下搅拌过夜。将反应混合物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，和浓缩。使粗产物通过快速层析纯化(硅胶，25%-65%乙酸乙酯/己烷)，获得产物，为黄色固体实施例QC-13c (14.1克，96.1%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δppm 1.88-2.03 (m, 1H) 2.08-2.33 (m, 2H) 2.82-3.16 (m, 1H) 3.33-3.67 (m, 2H) 4.87-5.31 (m, 3H) 7.20 (s, 1H) 7.27-7.41 (m, 5H) 7.42-7.73 (m, 4H) 10.38/10.76 (s/s, 1H). LC/MS：对C21H21I N3O2[M+H]+的分析计算值474.07；实测值474.20。
实施例QC-13d
在实施例QC-13c (7.6克，16.06毫摩尔)在30毫升二甲基甲酰胺中的溶液中，加入氢化钠(0.706克，17.66毫摩尔)。将所形成的混合物在室温下搅拌40分钟。然后，逐滴加入2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(2.84毫升，16.06毫摩尔)，历时5分钟。在室温下搅拌2小时后，用水使反应淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，和浓缩。使粗产物通过快速层析纯化(硅胶，25%-50%乙酸乙酯/己烷)，获得实施例QC-13d (8.5克，88%)，为黄色油[注：产物的确实SEM-区域化学构成未被测定]。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm -0.02/-0.05 (旋转异构体, s/s, 9H) 0.73-0.99 (m, 2H) 1.87-2.02 (m, 1H) 2.09-2.34 (m, 2H) 2.34-2.48/2.50-2.68 (旋转异构体, m/m, 1H) 3.26-3.44 (m, 1H) 3.45-3.84 (m, 3H) 4.59/4.85 (旋转异构体, d/d, J=11.29 Hz/12.21 Hz, 1H) 4.89-5.13 (m, 3H) 5.16/5.90 (旋转异构体, d/d, J=10.99 Hz/10.99 Hz, 1H) 6.94-7.04 (m, 1H) 7.13-7.37 (m, 5H) 7.50 (d, J=8.55 Hz, 2H) 7.61-7.71 (m, 2H). 对C27H35IN3O3Si [M+H]+的分析计算值604.15；实测值604.44。
实施例QC-13e
在实施例QC-1d (8.5克，23.13毫摩尔)在150毫升甲醇中的溶液中，加入9毫升在二氧杂环己烷中的4M HCl。在室温下搅拌过夜后，使反应溶液在真空下浓缩，获得黄色油。将黄色油在真空下放置过夜，而得(S)-4-碘基-2-(吡咯烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑HCl盐，为黄色固体。
在(S)-2-(吡咯烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑HCl盐(7.03克，23.13毫摩尔)在氢氧化钠水溶液(25.4毫升，50.9毫摩尔)中的混合物中，在0℃下，加入氯甲酸苄酯(3.63毫升，25.4毫摩尔)，并同时逐滴加入氢氧化钠水溶液(2M，12.72毫升，25.4毫摩尔)，历时1小时。在0℃下再搅拌1小时后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取。使合并的有机层用MgSO4干燥，和浓缩。使粗产物通过快速层析纯化(硅胶，25%-65%乙酸乙酯/己烷)，获得实施例QC-13e (8.8克，21.9毫摩尔，95%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm -0.07/-0.03 (旋转异构体, s/s, 9H) 0.69-0.97 (m, 2H) 1.84-2.00 (m, 1H) 2.05-2.50 (m, 3H) 3.23-3.38 (m, 1H) 3.42-3.85 (m, 3H) 4.52/4.87 (旋转异构体, d/d, J=11.29 Hz, 1H) 4.89-5.14 (m, 3H) 5.13/5.85 (旋转异构体, d/d, J=10.99 Hz, 1H) 6.70/6.87 (旋转异构体, s/s, 1H) 6.94-6.99 (m, 1H) 6.99-7.05 (m, 1H) 7.25-7.33 (m, 4H). LC/MS：对C21H32N3O3Si [M+H]+的分析计算值402.22；实测值402.26。
实施例QC-13f
在实施例QC-13e (8.8克，21.91毫摩尔)在100毫升乙腈中的溶液中，在0℃下，逐滴加入60毫升乙腈中的NBS (3.90克，21.91毫摩尔)，历时10分钟。在0℃下搅拌2小时后，在真空下除去溶剂。使残留物溶解在二氯甲烷中，并用水洗涤。使有机层用MgSO4干燥，和浓缩。使粗产物通过快速层析纯化(硅胶，20%-30%乙酸乙酯/己烷)，获得实施例QC-13f (7.5克，15.61毫摩尔，71.2%)，为黄色油。1H NMR (500 MHz, 氯仿-D)δppm -0.06/-0.02 (旋转异构体, s/s, 9H) 0.67-1.00 (m, 2H) 1.85-1.99 (m, 1H) 2.03-2.16 (m, 1H) 2.16-2.43 (m, 2H) 3.36 (t, J=8.24 Hz, 1H) 3.48-3.79 (m, 3H) 4.68/4.82 (旋转异构体, d/d, J=11.60 Hz, 1H) 4.85-5.15 (m, 3H) 5.27/5.81 (旋转异构体, d/d, J=11.29 Hz, 1H) 6.93/6.94 (s/s, 1H) 6.95-7.02 (m, 1H) 7.25-7.36 (m, 4H). LC/MS：对C21H30 79Br N3O3Si [M]+的分析计算值479.12；实测值479.26。
实施例QC-13g
在实施例QC-13f (4.08克，8.49毫摩尔)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2.63克，8.49毫摩尔)和碳酸氢钠(2.140克，25.5毫摩尔)在DME (180毫升)和水(60.0毫升)中的混合物中，加入四(三苯膦)钯(0) (0.491克，0.425毫摩尔)。将所形成的混合物在85℃下搅拌过夜。在真空下除去溶剂。用20%甲醇/氯仿萃取含水混合物。将有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。使粗产物通过快速层析纯化(硅胶，25%-50%乙酸乙酯/己烷)，获得实施例QC-13g (3.8克，6.52毫摩尔，76.8%)，为黄色油。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm -0.06/-0.04 (旋转异构体, s/s, 9H) 0.69-0.97 (m, 2H) 1.45/1.47 (旋转异构体, s/s, 9H) 1.85-1.99 (m, 1H) 2.05-2.28 (m, 2H) 2.29-2.63 (m, 3H) 3.20-3.80 (m, 6H) 4.05 (s, 2H) 4.51/4.85 (旋转异构体, d/d, J=11.29 Hz, 1H) 4.81-5.13 (m, 3H) 5.11/5.86 (旋转异构体, d/d, J=10.99 Hz, 1H) 6.37 (s, 1H) 6.57/6.76 (旋转异构体, s/s, 1H) 7.01 (d, J=5.49 Hz, 1H) 7.19-7.37 (m, 4H). LC/MS：对C31H47N4O5Si [M+H]+的分析计算值583.33；实测值583.65。
实施例QC-13h
在实施例QC-13g (3.8克，6.52毫摩尔)在40毫升甲醇中的溶液中，加入HCl (4N，在二氧杂环己烷中，10毫升，40.00毫摩尔)。将溶液在室温下搅拌过夜。在真空下除去溶剂。在残留物中加入饱和碳酸氢钠。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，和浓缩。使粗产物通过快速层析纯化(硅胶，5%甲醇/二氯甲烷)，获得实施例QC-13h (1.90克，3.94毫摩尔，60.4%)，为黄色固体。1H NMR (500 MHz, 氯仿-D)δppm -0.06/-0.02 (旋转异构体, s/s, 9H) 0.69-1.05 (m, 2H) 1.78-2.00 (m, 1H) 2.01-2.52 (m, 3H) 2.63 (s, 2H) 3.23-3.76 (m, 6H) 3.81 (s, 2H) 4.45-5.87 (m, 5H) 6.28 (s, 1H) 6.65/6.84 (旋转异构体, s/s, 1H) 6.93-7.09 (m, 1H) 7.17-7.42 (m, 4H). LC/MS：对C26H39N4O3Si [M+H]+的分析计算值483.28；实测值483.55。
实施例QC-13i
使实施例QC-13d (3.19克，5.28毫摩尔)、实施例QC-13h (1.7克，3.52毫摩尔)、碘化铜(I) (0.134克，0.704毫摩尔)、L-脯氨酸(0.162克，1.409毫摩尔)和碳酸钾(0.973克，7.04毫摩尔)在DMSO (30毫升)中的混合物用氮鼓泡10分钟。然后，将混合物在90℃下搅拌过夜。将水加入到反应物中。用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，和浓缩。使粗产物通过快速层析纯化(硅胶，10%-40%乙酸乙酯/己烷，接着为40%-75%乙酸乙酯/己烷)，获得实施例QC-13i (1.30克，38.6%)，为黄色油。[注：产物的确实SEM-区域化学构成未被测定]。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δppm -0.19-0.10 (m, 18H) 0.65-1.06 (m, 4H) 1.69-2.01 (m, 2H) 2.07-2.75 (m, 8H) 3.22-3.99 (m, 12H) 4.60 (t, J=10.61 Hz, 1H) 4.77-5.29 (m, 9H) 5.72 (d, J=10.61 Hz, 0.5H) 5.80-5.97 (m, 1H) 6.06 (s, 0.5H) 6.84-7.11 (m, 5H) 7.17-7.24 (m, 2H) 7.26-7.39 (m, 6H) 7.62-7.73 (m, 2H)；LC (条件1)：RT = 3.28分钟；LC/MS：对C53H72N7O6Si2[M+H]+的分析计算值958.51；实测值958.84。
实施例QC-13j
在氢化作用烧瓶中，将实施例QC-13i (600毫克，0.626毫摩尔)和钯/碳(666毫克，0.626毫摩尔)在甲醇(10毫升)和乙酸乙酯(10.00毫升)中的混合物在氢(50大气压)下放置16小时。过滤催化剂。在该滤液中，加入6毫升在1,4-二氧杂环己烷中的4N HCl，并将所形成的溶液在室温下搅拌过夜。在真空下除去溶剂。将残留物用乙醚研制。通过过滤收集所形成的固体，并用乙醚洗涤，获得实施例QC-13j的HCl盐(232毫克，86%)，为褐色油状固体。1H NMR (500 MHz, DMSO-D6)δppm 1.79-2.05 (m, 6H) 2.12-2.23 (m, 2H) 2.29-2.48 (m, 8H) 2.80-2.96 (m, 2H) 3.29-3.52 (m, 3H) 4.96-5.10 (m, 2H) 6.93/7.10 (s/s, 2H) 7.20-7.49 (m, 4H)；LC (条件2)：RT = 0.69分钟；LC/MS：对C25H34N7[M+H]+的分析计算值432.29；实测值432.30。
实施例QC-13
实施例QC-13是根据关于实施例QC-1合成所述的程序，由实施例QC-14j和Cap-51合成的，只不过最后被纯化的物质并未被中和，且实施例QC13是以TFA盐获得。LC/MS：RT = 1.95分钟(条件1)；LC/MS：对C39H56N9O6[M+H]+的分析计算值746.44；实测值746.97。
实施例QC-14和QC-15
实施例QC-14到QC-15是由使用关于实施例QC-13所述的相同方法，用分别的酸类取代Cap-51来制备的，为TFA盐。
实施例QC-16和QC-17
实施例QC-16a
在氮气下，在实施例QC-9c (260毫克，0.3毫摩尔)在10毫升甲醇中的溶液中，加入钯(10%，在碳上) (100毫克)。然后，将烧瓶抽真空，并用N2冲洗3次。在再一次抽真空后，使混合物在H2气球下氢化过夜。在反应完成后，将混合物过滤，和在真空下除去溶剂，获得实施例QC-16a，为油脂性固体非对映异构体混合物。LC/MS：RT = 3.28分钟(条件1)；LC/MS：对C48H87N6O6Si2[M+H]+的分析计算值891.56；实测值891.64。
实施例QC-16b
实施例QC-16b是根据关于实施例QC-1g合成所述的程序，由实施例QC-16a合成的，为非对映异构体混合物。LC/MS：RT = 1.53分钟和1.64分钟(条件1)；LC/MS：对C26H35N6[M+H]+的分析计算值431.29；实测值431.25和431.26。
实施例QC-16和QC-17
实施例QC-16和QC-17是根据关于实施例QC-1合成所述的程序，由实施例QC-13b和Cap-51合成的，为游离碱。使粗制残留物通过反相HPLC纯化(乙腈/水/NH4OAc)，获得两种非对映异构体QC-16和QC-17。QC-16：1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δppm 0.73-0.93 (m, 12H), 1.45-2.30 (m, 18H), 2.40-2.65 (m, 和DMSO溶剂峰重迭), 3.15-3.45 (m, 和水峰重迭), 3.52 (s, 6H), 3.75 (m, 3H), 4.01 (m, 2H), 5.03 (m, 2H), 7.00-7.70 (m, 6H), 11.23 (d, 1H), 11.66 (br, 1H)；LC/MS：RT = 2.20分钟(条件1)；LC/MS：对C40H56N8O6 [M+H]+的分析计算值745.44；实测值745.31；QC-17：1H NMR (500 MHz, DMSO-D6)δppm 0.75-0.93 (m, 12H), 1.30-1.62 (m, 4H), 1.75-2.22 (m, 14H), 2.40-2.65 (m, 和DMSO溶剂峰重迭), 3.15-3.45 (m, 和水峰重迭), 3.53 (s, 6H), 3.78 (m, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.03 (m, 2H), 7.10-7.70 (m, 6H), 11.25 (d, 1H), 11.68 (br, 1H)；LC/MS：RT = 2.20分钟(条件1)；LC/MS：对C40H56N8O6[M+H]+的分析计算值745.44；实测值745.37。
实施例M-1
实施例M-1a
将溴(2.25克，14.1毫摩尔)的二氯甲烷(13毫升)溶液逐滴加入到4-(甲氧羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(2.02克，9.52毫摩尔)和氧化汞(3.5克，16.16毫摩尔)在二氯甲烷(40毫升)中的不均匀回流混合物中，历时10分钟，并持续加热3.3小时。使反应混合物冷却到室温后，将其过滤，且将所形成的淡橘色滤液用MgSO4处理，并再一次过滤。在真空中除去滤液的挥发性成分，且使所形成的残留物用BIOTAGE®纯化(5-10%乙酸乙酯/己烷)，获得实施例M-1a，为白色固体(1.37克)。1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50, 400 MHz)：3.56 (s, 3H), 2.22-2.18 (m, 6H), 1.91-1.87 (m, 6H). LC (条件2)：RT = 1.79分钟. LC/MS：对[M+H]+C10H16BrO2的分析计算值：247.03，实测值247.33。
实施例M-1b
将实施例M-1a (3.758克，15.21毫摩尔)的苯(65毫升)溶液逐滴加入到苯(200毫升)和三氯化铝(8.93克，67毫摩尔)的冷却（～-12℃)混合物中，历时15分钟。将不均匀混合物搅拌1小时，同时，使冷却浴逐渐解冻到～3℃，然后除去冷却浴，并继续搅拌～14小时。接着，将反应混合物加热～4小时，使混合物冷却到环境条件以后，且将大部分挥发性成分在真空中除去。使残留物吸收在二氯甲烷(100毫升)中，倒入150毫升冰水中，并分离各相。用二氯甲烷(50毫升)洗涤水相，且将合并的有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(MgSO4)，和在真空中蒸发。由所形成的粗制物质制备硅胶网目状物，并接受快速层析(3-4.5%乙酸乙酯/己烷)，获得实施例M-1b，为灰白色固体(2.739克)。1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50, 400 MHz)：7.34-7.26 (m, 4H), 7.18-7.13 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.86-1.76 (m, 12H). LC (条件2)：RT = 2.04分钟. LC/MS：对[M+H]+C16H21O2的分析计算值：245.15，实测值245.24。
实施例M-1c
将溴(2.07克，12.95毫摩尔)的氯仿(16毫升)溶液通过加液漏斗逐滴加入到实施例M-1b (3.01克，12.33毫摩尔)和三氟乙酸银(3.15克，14.26毫摩尔)在氯仿(45毫升)中的激烈搅拌的混合物中，历时13分钟。在搅拌105分钟后，将沉淀物过滤，并用氯仿洗涤，且在真空中蒸发滤液。使所形成的粗制物质用快速层析纯化(试样以硅胶网目状物装填；4-6%乙酸乙酯/己烷)，获得实施例M-1c，为白色固体(3.495克)。1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50, 400 MHz)：7.46 (d, J=8.5, 2H), 7.28 (d, J=8.8, 2H), 3.59 (s, 3H), 1.82-1.76 (m, 12H). LC (条件2)：RT = 2.16分钟. LC/MS：对[M+H]+C16H20BrO2的分析计算值：323.06，实测值323.18。
实施例M-1d
将丁基锂(1.6M/己烷) (19.5毫升，31.2毫摩尔)逐滴加入到i-Pr2NH (4.5毫升，31.6毫摩尔)的冷却(冰水)的四氢呋喃(10毫升)溶液中，历时15分钟，并搅拌25分钟。将所形成的LDA溶液逐滴加入到实施例M-1c (2.48克，7.68毫摩尔)和氯基碘甲烷(5.57克，31.6毫摩尔)的冷却(-78℃)四氢呋喃(30毫升)溶液中，历时15分钟，并搅拌130分钟。将乙酸(12毫升)的四氢呋喃(30毫升)溶液逐滴加入到上述反应混合物中，历时10分钟，且20分钟后，除去冷却浴，并继续搅拌30分钟。然后，在真空中除去挥发性成分，且使残留物吸收在乙酸乙酯(100毫升)中，且用饱和碳酸氢钠溶液(20毫升，4x)和硫代硫酸钠溶液(3.3克，在30毫升水中)洗涤，干燥(MgSO4)，和在真空中蒸发。将所形成的粗制物质制成硅胶网目状物，并接受快速层析(30-50%二氯甲烷/己烷)，获得实施例M-1d，为灰白色固体(2.02克)。1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50, 400 MHz)：7.46 (d, J=8.6, 2H), 7.29 (d, J=8.6, 2H), 4.78 (s, 2H), 1.82-1.76 (m, 12H). HRMS：对[M] C16H18BrClO的分析计算值：340.0230，实测值340.0234。
实施例M-1e
将二甲酰亚胺基钠盐(0.7187克，7.18毫摩尔)和碘化钾(0.148克，0.892毫摩尔)加入到实施例M-1d (1.01克，2.96毫摩尔)的四氢呋喃(12.5毫升)溶液中，并使该不均匀混合物声处理数分钟，然后在环境条件下搅拌～23小时。过滤反应混合物，将已过滤的固体用二氯甲烷洗涤，且在真空中蒸发滤液。将所形成的粗制固体转移到含有甲醇(40毫升)、水(20毫升)和浓HCl (2.5毫升)的350毫升耐压管中，且将不均匀混合物在60℃下加热23小时。在真空中除去挥发性成分，获得实施例M-1e，为淡黄色固体(1.078克)，将其使用于下一步骤，无需纯化。1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50, 400 MHz)：8.01 (br s, ～3H), 7.48 (d, J=8.6, 2H), 7.30 (d, J=8.6, 2H), 4.06 (s, 2H), 1.80 (表观(app)s, 12H). LC (条件2)：RT = 1.58分钟. LC/MS：对[M+H]+C16H21BrNO的分析计算值：322.08，实测值322.21。
实施例M-1f
将i-Pr2EtN (1.02毫升，2.5毫摩尔)逐滴加入到实施例M-1e (0.84克，2.35毫摩尔)、Boc-L-脯氨酸(0.657克，3.05毫摩尔)和HATU (1.07克，2.82毫摩尔)在二甲基甲酰胺(15毫升)中的混合物中，历时数分钟，并将反应混合物搅拌50分钟。在真空中除去挥发性成分，且使残留物吸收在二氯甲烷(80毫升)中，用水(25毫升，2x)和饱和碳酸氢钠(25毫升，2x)洗涤。使有机层干燥(MgSO4)，和在真空中蒸发。使所形成的粗制物质接受BIOTAGE®纯化(100克硅胶；40-70%乙酸乙酯/己烷)，获得实施例M-1f，为白色致密固体(938毫克)；又取回实施例M-1f的稍微不纯试样(118毫克)。1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50, 400 MHz)：7.92-7.85 (m, 1H), 7.47 (d, J=8.8, 2H), 7.29 (d, J=8.8, 2H), 4.16-4.01 (m, 3H), 3.40-3.24 (m, 2H；和水信号部分重迭), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.89-1.70 (m, 15H), 1.39/1.33 (两个重迭的s, 9H). LC (条件2)：RT = 2.10分钟. LC/MS：对[M+H]+ C26H36BrN2O4的分析计算值：519.19，实测值519.18。
实施例M-1g
将实施例M-1f (1.044克，2.01毫摩尔)和乙酸铵(1.260克，16.35毫摩尔)在二甲苯(12毫升)中的混合物用微波在140℃下加热2小时。加入另外的乙酸铵(240毫克，3.11毫摩尔)，并将混合物用类似方式加热30分钟。然后，在真空中除去挥发性成分，且将残留物用二氯甲烷(80毫升)、水(20毫升)和饱和碳酸氢钠溶液(4毫升)处理，并激烈搅拌，和分离各相。使有机层干燥(MgSO4)，且在真空中蒸发。使粗制物质用BIOTAGE®纯化(60-100%乙酸乙酯/己烷)，收回实施例M-1g，为白色泡沫物(716毫克)。1H NMR (MeOH-d4, δ=3.29, 400 MHz)：7.39 (d, J=8.6, 2H), 7.26 (d, J=8.8, 2H), 6.57/6.54 (重迭，宽广s, 1H), 4.78-4.72 (m, 1H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.48-3.41 (m, 1H), 2.32-1.86 (宽广m和表观(app)s的重迭, 16H), 1.43 (表观(app)s, 2.61H), 1.20 (s, 6.39H). LC (条件2)：RT = 1.80分钟. LC/MS：对[M+H]+ C26H35BrN3O2的分析计算值：500.19，实测值500.11。
实施例M-1h
将氢化钠(60%；57毫克，1.43毫摩尔)用一批次加入到咪唑实施例M-1g (503毫克，1.005毫摩尔)的二甲基甲酰胺(6毫升)溶液中，并将混合物搅拌70分钟。然后，将SEM-Cl (0.21毫升，1.187毫摩尔)逐滴加入到上述反应混合物中，历时30秒，且将不均匀混合物搅拌4.3小时。在真空中除去挥发性成分，并使残留物在二氯甲烷和水之间分配。使有机层干燥(MgSO4)，和在真空中蒸发。使所形成的粗制物质用BIOTAGE®纯化(20-35%乙酸乙酯/己烷)，获得实施例M-1h，为白色泡沫物(417毫克)。1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50, 400 MHz)：7.46 (d, J=8.6, 2H), 7.31 (d, J=8.8, 2H), 6.78/6.75 (两个重迭的s, 1H), 5.54 (br d, J=10.5, 0.32H), 5.28 (br d, J=11.1, 0.68H), 5.17 (表观(app)宽广d, J=10.8, 1H), 4.88 (br m, 0.32H), 4.78 (br m, 0.68H), 3.5-3.3 (m, 4H), 2.28-1.73 (宽广m和表观(app)s的重迭, 16H), 1.35 (s, 2.9H), 1.11 (s, 6.1H), 0.89-0.75 (m, 2H), -0.04 (s, 9H). LC/MS (条件2)：对[M+H]+C32H49BrN3O3Si的分析计算值：630.27，实测值630.33。
实施例M-1i
将乙酸钯(II) (15.7毫克，0.070毫摩尔)用一批次加入到含有二氧杂环己烷(8毫升)中的实施例M-1h (539毫克，0.855毫摩尔)、实施例QC-1d (409.3毫克，1.14毫摩尔)、三苯膦(35.5毫克，0.135毫摩尔)和碳酸钾(132毫克，0.958毫摩尔)的75毫升耐压管中，并将反应混合物用氮冲洗5分钟，且用120℃油浴加热16小时。使其冷却到环境条件后，过滤混合物，并使滤液旋转蒸发。使所形成的粗制物质用BIOTAGE®(100克硅胶；40-80%乙酸乙酯/己烷)和反相HPLC (水/甲醇/TFA)的组合纯化。用过量NH3/甲醇使合并的HPLC级分中和，旋转蒸发，且使所形成的物质在二氯甲烷(50毫升)、水(30毫升)和饱和碳酸氢钠溶液(1毫升)之间分配。使有机相干燥(MgSO4)，并在真空中蒸发，获得实施例M-1i，为白色泡沫物(352毫克)。确实SEM区域化学构成未被测定，因其对于目前目的不重要。1H NMR (DMSO-D6, δ=2.50, 400 MHz)：7.45-7.35 (m, 4H), 6.93/6.91 (重迭的s, 1H), 6.79/6.76 (重迭的s, 1H), 5.56-5.52 (m, 0.7H), 5.37-5.16 (m, 3.3H), 5.05-4.78 (m, 2H), 3.56-3.33 (m, 8H), 2.29-1.76 (m, 20H), 1.37 (s, 6.53), 1.13/1.12 (重迭的s, 11.47H), 0.90-0.76 (m, 4H), -0.03/-0.06/-0.07 (重迭的s, 18H). LC/MS (条件2)：对[M-SEM+H]+C44H44N6O5Si的分析计算值：786.49；实测值787.50。
实施例M-1j
将水(2毫升)和浓HCl (1毫升)的混合物加入到HCl/二氧杂环己烷(4.0N，7毫升)和实施例M-1i (348毫克，0.379毫摩尔)的混合物中，并将所形成的溶液在环境条件下搅拌，直到LC/MS分析显示反应完成为止（～48小时)。在真空中除去挥发性成分，获得实施例M-1j (4HCl)，为灰白色固体，重量244.6毫克（高于理论产率～16毫克)。试样包含未经确认的杂质，且使用于下一步骤，无需纯化。LC (条件2)：RT = 0.86分钟. LC/MS：对[M+H]+C28H37N6的分析计算值：457.31；实测值457.36。
实施例M1
将HATU (106.2毫克，0.279毫摩尔)加入到实施例M-1j (4 HCl盐) (78毫克，0.129毫摩尔)、(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(57.7毫克，0.329毫摩尔)和i-Pr2EtN (0.15毫升，0.859毫摩尔)的二甲基甲酰胺(2毫升)溶液中，并将反应混合物搅拌30分钟。在真空中除去挥发性成分，且使粗制物质首先通过MCX (2克；甲醇洗涤；2.0M氨/甲醇洗脱)，然后接受反相HPLC纯化(水/甲醇/TFA)，获得吸湿性物质。使已纯化的物质游离碱化(MCX；甲醇洗涤；2.0M氨/甲醇洗脱)，和在真空中干燥，得到实施例M-1，为灰白色泡沫物(43毫克)。1H NMR (DMSO-D6, δ=2.50, 400 MHz)：12.16-11.18 (s的汇集, ～2H), 7.65-6.37 (m, 8H), 5.30-4.99 (m, 2H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.83-3.65和3.55-3.49 (m, 4H), 3.525/3.53/3.41 (三个s, 6H), 2.18-1.75 (m, 22H), 0.89-0.81 (m, 12H). LC (条件2)：RT = 1.33分钟. LC/MS：对[M+H]+C42H59N8O6的分析计算值：771.46；实测值771.47。
实施例M-2和M-3
实施例M2和M3是由采用关于实施例M-1合成所述的程序，自实施例M-1j和适当酸制备的，为TFA盐，只不过另外的纯化是用第二个反相HPLC系统(水/乙腈/TFA)进行，且最后经纯化的物质并未被游离碱化。
实施例M-4
实施例M-4a
将Hunig氏碱(500微升，2.87毫摩尔)逐滴加入到(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(645毫克，3.00毫摩尔)、实施例M-1d (405毫克，1.185毫摩尔)和碘化钾(60.5毫克，0.364毫摩尔)的乙腈(5毫升)/二氯甲烷(5毫升)半溶液中，历时～1分钟，并将反应混合物在环境条件下搅拌～18小时。在真空中除去挥发性成分，且使残留物在二氯甲烷和水之间分配，干燥(MgSO4)，和在真空中蒸发。使所形成的粗制物质接受BIOTAGE®纯化(15-30%乙酸乙酯/己烷)，获得实施例M-4a，为白色泡沫物(559毫克)。1H NMR (DMSO-D6, δ=2.50, 400 MHz)：7.47 (d, J=8.5, 2H), 7.29 (d, J=8.8, 2H), 5.13-4.91 (m, 2H), 4.29-4.23 (m, 1H), 3.39-3.26 (m, 2H), 2.30-2.16 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.89-1.73 (m, 14H), 1.39 (s, 3.59H), 1.34 (s, 5.41H). LC (条件2)：RT = 2.20分钟. LC/MS：对[M-Boc+H]+C21H27BrNO3的分析计算值：420.12；实测值420.13。
实施例M-4b
将乙酸铵(825毫克，10.70毫摩尔)加入到实施例M-4a (556毫克，1.068毫摩尔)的甲苯(10毫升)溶液中，并将混合物在Dean-Stark装置下用～120℃油浴加热～5.7小时。使其冷却到环境条件后，在真空中除去挥发性成分，且使残留物在二氯甲烷(50毫升)和50%饱和碳酸氢钠溶液(20毫升)之间小心地分配。使有机层干燥(MgSO4)，和在真空中蒸发。使所形成的粗制物质用BIOTAGE®纯化(0-20%乙酸乙酯/二氯甲烷)，获得实施例M-4b (430毫克)，为浓密固体，和实施例M-1g (12毫克)，为白色薄膜。实施例M-4b：1H NMR (DMSO-D6, δ=2.50, 400 MHz)：7.67/7.63 (重迭的s, 1H), 7.47 (d, J=8.5, 2H), 7.31 (d, J=8.8, 2H), 4.85-4.73 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.29-2.15 (m, 1H), 1.95-1.75 (15H), 1.38 (s, 2.21H), 1.18 (s, 6.79H). LC (条件2)：RT = 2.28分钟. LC/MS：对[M+H]+C26H34Br N2O3的分析计算值：501.18；实测值501.15。
实施例M-4c
将乙酸钯(II) (11.1毫克，0.049毫摩尔)用一批次加入到含有二氧杂环己烷(7毫升)中的实施例M-4b (412毫克，0.822毫摩尔)、实施例QC-1d (323毫克，0.879毫摩尔)、三苯膦(25.1毫克，0.096毫摩尔)和碳酸钾(139毫克，1.004毫摩尔)的75毫升耐压管中，并将反应混合物用氮冲洗数分钟，且用122℃油浴加热～17小时。使其冷却到环境条件后，过滤混合物，并使滤液旋转蒸发。使所形成的粗制物质用BIOTAGE®(100克硅胶；40-100%乙酸乙酯/己烷)和反相HPLC (水/甲醇/TFA)的组合纯化。用过量氨/甲醇使合并的HPLC级分中和，在真空中浓缩，且使所形成的物质在二氯甲烷(50毫升)和稀碳酸氢钠水溶液（～6%，32毫升)之间分配。使有机相干燥(MgSO4)，和在真空中蒸发，获得经偶合的产物实施例M-4c，为白色泡沫物(162毫克)。SEM保护基的确实区域异构性构成未被测定，因其对于目前目的不重要。1H NMR (DMSO-D6, δ=2.50, 400 MHz)：7.67/7.64 (重迭的s, 1H), 7.45-7.35 (m, 4H), 6.93/6.91 (重迭的s, 1H), 5.54-4.74 (m, 4H), 3.57-3.33 (m, 6H), 2.29-1.77 (m, 20H), 1.38/1.37 (重迭的s, 5.85H), 1.19/1.13 (重迭的s, 12.15H), 0.83-0.76 (2H), -0.06/-0.07 (重迭的s, 9H). LC (条件2)：RT = 2.09分钟. LC/MS：对[M+H]+C44H66N5O6Si的分析计算值：788.48；实测值788.54。
实施例M-4d
将HCl (6毫升，4.0N HCl/二氧杂环己烷)加入到实施例M-4c (158.1毫克，0.201毫摩尔)中，并将混合物在环境条件下搅拌15小时，而形成浓厚的悬浮液。将HCl水溶液(由2毫升水和1毫升浓HCl制备的溶液1毫升)加入到上述混合物中，且继续搅拌23.5小时。在真空中除去挥发性成分，获得实施例M-4d的HCl盐，含有未经确认的杂质，为灰白色绒毛状固体(118毫克)。LC (条件2)：RT = 1.06分钟. LC/MS：对[M+H]+C28H36N5O的分析计算值：458.29；实测值458.32。
实施例M-4
实施例M-4 (TFA盐)根据关于实施例M-1合成所述的程序，由实施例M-4d制备。1H NMR (DMSO-D6, δ=2.50, 400 MHz)：14.50 (表观(app)宽广s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.3, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.6, 2H), 7.35 (d, J=8.3, 2H), 5.13-5.09 (m, 1H), 5.03 (dd, J=3.9, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.89-3.70 (m, 4H), 3.54/3.52 (重迭的s, 6H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.23-1.77 (m, 21H), 0.91-0.76 (12H). [注：假设为旋转异构体的较少成分显示存在，且其化学位移并未被包括]. LC (条件2)：RT = 1.68分钟. LC/MS：对[M+H]+ C42H58N7O7的分析计算值：772.44；实测值772.51。
实施例M-5
实施例M-5a
在(S)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(10克，87毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中，加入叔丁基氯二苯基硅烷(25.6克，93毫摩尔)、三乙胺(12.1毫升，87毫摩尔)和DMAP (1.06克，8.7毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌，直到起始吡咯烷酮完全消耗为止，然后，将其用二氯甲烷(50毫升)稀释，并用水(50毫升)洗涤。使有机层干燥(Na2SO4)，过滤，和在真空中蒸发，且使粗制物质接受快速层析(硅胶；30到100%乙酸乙酯/己烷)，获得硅烷基醚，为无色油(22.7克，74%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ=2.5 ppm) 7.69 (br s, 1H), 7.64-7.61 (m, 4H), 7.50-7.42 (m, 6H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 2H), 2.24-2.04 (m, 3H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.00 (s, 9H)。
将二碳酸二-叔丁酯(38.5克，177毫摩尔)以固体分次加入到上文所制备的硅烷基醚(31.2克，88.3毫摩尔)、三乙胺(8.93克，88毫摩尔)和DMAP (1.08克，8.83毫摩尔)的二氯甲烷(200毫升)溶液中，历时10分钟，并在24℃下搅拌18小时。在真空中除去大部分挥发性物质，且使粗制物质吸收在20%乙酸乙酯/己烷中，并施加到含有1.3升硅胶的2升漏斗中，然后，用3升20%乙酸乙酯/己烷和2升50%乙酸乙酯洗脱。在所要的级分在回转式蒸发器中浓缩时，形成固体的白色浆液，将其过滤，用己烷洗涤，和在真空中干燥，获得氨基甲酸酯实施例M-5a，为白色固体(32.65克，82%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ=2.5 ppm) 7.61-7.59 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.50-7.38 (m, 6H), 4.18 (m, 1H), 3.90 (dd, J=10.4, 3.6, 1H), 3.68 (dd, J=10.4, 2.1, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 0.97 (s, 9H). LC (条件2)：RT = 2.18分钟. LC/MS：对[M+Na]+C26H35NNaO4Si的分析计算值：476.22；实测值476.14。
实施例M-5b
在装有温度计和氮气入口的三颈烧瓶中，加入实施例M-5a (10.05克，22.16毫摩尔)和甲苯(36毫升)，并降低到-55℃冷却浴中。当混合物的内部温度达到-50℃时，逐滴加入三乙基硼氢化锂(23毫升，1.0M/四氢呋喃，23毫摩尔)，历时30分钟，并将混合物搅拌35分钟，同时保持内部温度在-50℃和-45℃之间。逐滴加入Hunig氏碱(16.5毫升，94毫摩尔)，历时10分钟。然后，以一批次加入DMAP (34毫克，0.278毫摩尔)，接着加入三氟乙酸酐(3.6毫升，25.5毫摩尔)，历时15分钟，同时保持内部温度在-50℃和-45℃之间。10分钟后，除去冷却浴，且将反应混合物搅拌14小时，同时，使其上升到环境温度。将其用甲苯(15毫升)稀释，用冰水浴冷却，并用水(55毫升)慢慢处理5分钟。分离各相，且将有机层用水(50毫升，2x)洗涤，和在真空中浓缩。使粗制物质经快速层析纯化(硅胶；5%乙酸乙酯/己烷)，获得实施例M-5b，为无色粘稠油(7.947克，82%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ=2.5 ppm) 7.62-7.58 (m, 4H), 7.49-7.40 (m, 6H), 6.47 (br s, 1H), 5.07/5.01 (重迭，宽广d, 1H), 4.18 (br s, 1H), 3.89 (br s, 0.49H), 3.69 (br s, 1.51H), 2.90-2.58 (br m, 2H), 1.40/1.26 (重迭，宽广s, 9H), 0.98 (s, 9H). LC (条件2)：RT = 2.41分钟. LC/MS：对[M+Na]+ C26H35NNaO3Si的分析计算值：460.23；实测值460.19。
实施例M-5c-1和M-5c-2
将二乙基锌(19毫升，～1.1M，在甲苯中，20.9毫摩尔)逐滴加入到二氢吡咯实施例M-5b (3.94克，9.0毫摩尔)的冷却(-30℃)的甲苯(27毫升)溶液中，历时15分钟。逐滴加入氯基碘甲烷(在铜上被稳定化；3.0毫升，41.2毫摩尔)，历时10分钟，并搅拌，同时，使浴温度在-25℃下保持1小时，和在-25℃和-21℃之间18.5小时。将反应混合物对空气开放，并由缓慢加入50%饱和碳酸氢钠溶液(40毫升)使反应淬灭，然后，自冷却浴中移出，且在环境温度下搅拌20分钟。使其经过滤纸过滤，并将白色滤饼用50毫升甲苯洗涤。使滤液的有机相分离，且用水(40毫升，2x)洗涤，干燥(MgSO4)，和在真空中浓缩。将粗制物质使用BIOTAGE®系统纯化(350克硅胶；试样用7%乙酸乙酯/己烷装填；用7-20%乙酸乙酯/己烷洗脱)，获得实施例M-5c-1/5c-2，为无色粘稠油，主要为反式异构体(3.691克，90.7%)。[注：确实的反式/顺式比例在此阶段下并未被测定]。实施例M-5c-1的1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50, 400 MHz)：7.62-7.60 (m, 4H), 7.49-7.40 (m, 6H), 3.76 (br m, 1H), 3.67 (br m, 2H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.23 (br m, 1H), 2.03 (br m, 1H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.33 (br s, 9H), 1.00 (s, 9H), 0.80-0.75 (m, 1H), 0.30 (br m, 1H). LC (条件2)：RT = 2.39分钟. LC/MS：对[M+Na]+C27H37NNaO3Si的分析计算值：474.24；实测值474.14。
实施例M-5d-1和M-5d-2
将TBAF (7.27毫升，1.0M，在THF中，7.27毫摩尔)逐滴加入到实施例M-5c-1/-5c-2 (3.13克，6.93毫摩尔)的THF (30毫升)溶液中，历时5分钟，并将混合物在环境条件下搅拌4.75小时。将其用饱和NH4Cl溶液(5毫升)处理后，在真空中除去大部分挥发性成分，且使残留物在CH2Cl2(70毫升)和50%饱和NH4Cl溶液(30毫升)之间分配。将水相用CH2Cl2 (30毫升)萃取，且使合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，然后暴露到高真空过夜。使所形成的粗制物质用BIOTAGE®纯化(40-50% EtOAc/己烷)，获得实施例M-5d-1/5d-2，为无色油，主要为反式异构体，被微量的较低Rf的杂质污染(1.39克，～94%)。[注：确实的反式/顺式比例在此阶段下并未被测定]。实施例M-5d-1的1H NMR (DMSO-d6, δ=2.50, 400 MHz)：4.70 (表观(app)t, J=5.7, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.07 (br m, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.51-144 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.76-0.71 (m, 1H), 0.26 (br m, 1H)。
实施例M-5e
将NaIO4(6.46克，30.2毫摩尔)在H2O (31毫升)中的半溶液加入到实施例M-5d-1/-5d-2 (2.15克，10.08毫摩尔)在CH3CN (20毫升)和CCl4(20毫升)中的溶液中。立即加入RuCl3(0.044克，0.212毫摩尔)，并将不均匀反应混合物激烈搅拌75分钟。将反应混合物用H2O (60毫升)稀释，且用CH2Cl2(50毫升，3x)萃取。将合并的有机相用1毫升CH3OH处理，使其静置约5分钟，然后经过硅藻土垫(CELITE®)过滤。将CELITE®用CH2Cl2(50毫升)洗涤，并使滤液旋转蒸发，获得浅炭色固体。粗制物质的1H NMR显示反式酸M-5e-1：假设的顺式酸M-5e-2：副产物M-5e-3中的1.00:0.04:0.18摩尔比。使粗制物质溶解在EtOAc （～10毫升)中，并加热，且使其在环境条件下静置，并加晶种。在冷却液相中约15分钟，发现迅速形成晶体。约1小时后，加入己烷（～6毫升)，并使混合物冷冻过夜(未显示另外的化合物已被沉淀析出)。将混合物过滤，且用冰/水冷却的己烷/EtOAc (2:1比例；20毫升)洗涤，和在高真空下干燥，获得第一份实施例M-5e-1 (灰白色结晶，1.222克)。使母液旋转蒸发，并使残留物溶解在～3毫升EtOAc中(伴随着加热)，使其在环境条件中静置1小时，接着加入3毫升己烷，且在冷藏室中储存～15小时。用类似方式收回第二份实施例M-5e-1 (灰色结晶，0.133克)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ=2.5 ppm) 12.46 (s, 1H), 3.88 (表观(app)宽广s, 1H), 3.27 (表观(app)宽广s, 1H；和水信号重迭), 2.28 (br m, 1H), 2.07 (表观(app)宽广s, 1H), 1.56 (表观(app)s, 1H), 1.40/1.34 (两个重迭的s, 9H), 0.71 (m, 1H), 0.45 (m, 1H). 13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-d6, δ=39.21 ppm) 172.96, 172.60, 154.45, 153.68, 78.74, 59.88, 59.58, 36.91, 31.97, 31.17, 27.77, 27.52, 14.86, 14.53, 13.69. 关于第一份收取产物的MP (分解)：147.5-149.5℃. LC/MS：[M+Na]+= 250.22. 对C11H17NO4的分析计算值：C, 58.13；H, 7.54；N, 6.16. 实测值(关于第一份收取产物)：C, 58.24；H, 7.84；N, 6.07. 旋光(10毫克/毫升，在CHCl3中)：关于第一份和第二份收取产物，分别为[α]D= -216和-212。
实施例M-5f
实施例M-5f是根据关于由(S)-Boc-脯氨酸制备实施例M-1h所概述的程序，用三个步骤由实施例M-5e-1 来制备[注：SEM-区域化学构成未被测定]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ=2.5 ppm) 7.46 (d, J=8.6, 2H), 7.31 (d, J=8.8, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.27 (表观(app)宽广s, 1H), 5.14 (d, J=10.9, 1H), 4.60 (表观(app)宽广s, 1H), 3.50-3.37 (m, 3H), 2.24 (m, 2H), 1.80 (表观(app)s, 12H), 1.61 (br m, 1H), 1.12 (br s, 9H), 0.89-0.73 (m, 2H), 0.70 (br m, 1H), 0.56 (br m, 1H), -0.04 (s, 9H). LC/MS (条件2)：RT = 2.05分钟. LC/MS：对[M+H]+C33H49 79BrN3O3Si的分析计算值：642.27；实测值642.25。
实施例M-5g
将二甲亚砜(1毫升，14.09毫摩尔)逐滴加入到氯化草酰(0.62毫升，7.08毫摩尔)的冷却(-78℃)二氯甲烷(14毫升)溶液中，历时6分钟，并搅拌23分钟。将实施例M-5d (1.0克，4.69毫摩尔；反式/顺式比例= ～25/1)的二氯甲烷(11毫升)溶液逐滴加入到上述混合物中，历时8分钟，且在类似温度下继续搅拌不均匀混合物80分钟。加入三乙胺(2.5毫升，17.94毫摩尔)，并将反应物在-78℃下搅拌3小时，然后在0℃下搅拌1小时，接着除去浴，且继续搅拌10分钟。将反应混合物用二氯甲烷(25毫升)稀释，并用水(15毫升，2x)洗涤，干燥(MgSO4)，和在真空中蒸发，获得实施例M-5g，为淡褐色油(1.07克)。产物的反式/顺式立体化学构成未被测定，且将其使用于下一步骤，无需纯化。
实施例M-5h
实施例M-5h是根据关于由(S)-Boc-脯胺醛制备实施例QC-1d所概述的程序，用两个步骤由实施例M-5g制备的。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ=2.5 ppm) 7.14 (表观(app)s, 1H), 6.81 (d, J=0.8, 1H), 5.57-5.31 (表观(app)宽广s, 1H), 5.22 (d, J=5.22, 1H), 4.73 (表观(app)宽广s, 1H), 3.47-3.27 (br m, 3H), 2.24 (表观(app)宽广s, 2H), 1.63 (表观(app)宽广s, 1H), 1.45-1.02 (表观(app)宽广m, 9H), 0.89-0.69 (m, 3H), 0.55 (m, 1H), -0.04 (s, 9H). LC/MS (条件2)：RT = 1.60分钟. LC/MS：对[M+H]+ C19H34N3O3Si的分析计算值：380.24；实测值380.21。
实施例M-5i
实施例M-5i (TFA盐)是根据由实施例M-1h和实施例QC-1d制备实施例M-1j所述的程序，由实施例M-5f和实施例M-5h开始，用两个步骤制备的，只不过使粗制物质用反相HPLC纯化(甲醇/水/TFA)，然后用MCX游离碱化(6克；MeOH洗涤；2.0M NH3/MeOH洗脱)。收取实施例M-5i，为灰白色泡沫物(162毫克)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ=2.5 ppm) 11.75 (表观(app)宽广s, ～1H；仅发现一个咪唑NH), 7.61 (d, J=8.3, 2H), 7.33 (表观(app)宽广s, 1H), 7.29 (d, J=8.5, 2H), 6.50 (s, 1H), 3.97 (dd, J=9.8, 7.3, 1H), 3.88 (dd, J=10.0, 7.2, 1H), 2.83-2.77 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.94-1.76 (m, 14H), 1.44-1.36 (m, 2H), 0.67-0.64 (m, 1H), 0.63-0.60 (m, 1H), 0.34-0.27 (m, 2H). LC/MS (条件2)：RT = 0.94分钟. LC/MS：对[M+H]+C30H37N6的分析计算值：481.31；实测值481.27。
实施例M-5
实施例M-5 (TFA盐)根据实施例M-1中所概述的程序，由实施例M-5i来制备。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ=2.5 ppm)：14.13/13.98 (两个br s, 2H), 7.99 (br s, 1H), 7.69 (d, J=8.3, 2H), 7.51 (d, J=8.3, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.25/7.23 (两个重迭的d, J=8.5/9.4, 1.82H), 6.99-6.93 (br m, 0.18H), 4.98 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.40 (m, 1.77H), 4.33-4.27 (br m, 0.23H), 3.72 (br m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.38-2.07 (m, 4H), 1.96-1.83 (m, 14H), 0.98-0.72 (m, 16H), (注：2H的信号显示已和溶剂信号重迭). LC/MS (条件2)：RT = 1.35分钟. LC/MS：对[M+H]+ C44H59N8O6的分析计算值：795.46；实测值795.44。
实施例M-6和M-7
实施例M-6和M-7采用关于实施例M-5合成所述的程序，由实施例M-5i和适当酸制备，为TFA盐，只不过关于实施例M-7的另外的纯化用第二个反相HPLC系统(水/乙腈/TFA)进行。
实施例M-8
使实施例5的TFA盐(41毫克)用MCX管柱(MeOH洗涤；2N NH3/MeOH)游离碱化，并使所形成的无色玻璃态油(29毫克)溶解在DMF (2毫升)中，用NCS (10.7毫克，0.080毫摩尔)处理，且在50℃下加热15小时。使反应混合物冷却到环境条件，用MeOH稀释，并接受反相HPLC纯化(XTERRA 30x100毫米S5；水/MeOH/TFA)，获得实施例8的TFA盐，为白色泡沫物(27.4毫克)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ=2.5 ppm) 7.61 (d, J=8.6, 2H), 7.46 (d, J=8.5, 2H), 7.15 (表观(app)t, 2H), 4.98-4.92 (m, 2H), 4.43-4.38 (m, 2H), 3.62-3.55 ("m"和"s"的重迭, 8H), 2.35-2.21 (m, 4H), 2.10-1.80 (m, 16H), 1.04-0.86 (m, 14H), 0.71 (m, 2H). LC/MS (条件4)：RT = 3.97分钟. LC/MS：对[M+H]+C44H58Cl2N8O6的分析计算值：863.28；实测值863.40。
生物学活性
将HCV复制子检测用于本公开内容中，且按共同持有的PCT/US2006/022197和在O'Boyle等人, Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr；49(4)：1346-53中所述制备、进行和经确认有效。结合虫荧光素酶报告子的检测方法，也已被使用，如所述(Apath.com)。
使用在NS5A区域中含有突变的HCV-新复制子细胞和复制子细胞以测试目前所述的化合物家族。化合物经测得对于含有突变的细胞比对野生型细胞具有大于10倍更低的抑制活性。因此，本公开内容的化合物可有效抑制HCV NS5A蛋白质的功能，且应理解，如前文在申请PCT/US 2006/022197和共同持有的WO/O4014852中所述的组合中是有效的。再者，本公开内容的化合物可有效抵抗HCV 1b基因型。也应该理解，本公开内容的化合物可抑制HCV的多重基因型。表2显示本公开内容的代表性化合物抵抗HCV 1b基因型的EC50 (有效50%抑制浓度)值。在一项具体实施方案中，本公开内容的化合物对于1a、1b、2a、2b、3a、4a和5a基因型是有抑制性的。抵抗HCV 1b的EC50值如下：A (1-10μM)；B (100-999 nM)；C (4.57-99 nM)；D (2pM-4.57 nM)。
本公开内容的化合物可通过除了NS5A抑制以外或为并非该抑制的机制，以抑制HCV。在一项具体实施方案中，本公开内容的化合物抑制HCV复制子，而在另一项具体实施方案中，本公开内容的化合物抑制NS5A。
表2
本公开内容的化合物可由除了NS5A抑制以外的机制，或不为NS5A抑制的机制，以抑制HCV。在一项具体实施方案中，本公开内容的化合物抑制HCV复制子，而在另一项具体实施方案中，本公开内容的化合物抑制NS5A。
本领域技术人员将明白，本公开内容并不限于前文的说明性实施例，且其可以其它特定形式，在未偏离其基本特性条件下具体实施。因此想要说明，实施例应在所有方面被认为是说明性而非限制性的，参考随文所附的权利要求书而非前文实施例，且因此在权利要求的等价性的意义和范围中的所有变化意在被包含在本权利要求中。

Claims (11)

1.式(I)化合物：
(I),
或其药学上可接受的盐，其中：
s为0或1；
L为-L1-L2-，其中L1和L2独立地选自：
, , , 和；其条件是，L1和L2中至少一个不为；
Y和Y'独立地为氧(O)或NH；
R1为-C(O)Rx；
R2为-C(O)Ry；
Rx和Ry独立地选自烷基，其被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自芳基、-OR3和-NRaRb，
R3为烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、烷基、和-C(O)OR7；
R7为烷基；
R100和R110独立地选自氢，
所述烷基是指通过自饱和碳之一除去一个氢而自直链或分枝链饱和烃衍生的基团，并且含有一到十个碳原子；所述芳基是指苯基，
其中所述式(I)化合物不包括
和。
2.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中L选自：
, , ,
, , ,
, 和。
3.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y和Y'各为NH。
4.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为氧(O)，且Y'为NH。
5.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为-C(O)Rx；
R2为-C(O)Ry；
Rx和Ry独立地为被至少一个-NRaRb取代的烷基，其特征为式(A)：
(A)，
其中：
m为0或1；
R8为氢或烷基；
R9选自氢和烷基，其任选地被取代基取代，该取代基选自芳基、-OR3和-NRaRb，
R100和R110独立地选自氢；且
R3、Ra和Rb如权利要求1中所定义。
6.如权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
m为0；
R8为氢或C1到C4烷基；
R9选自氢，C1到C6烷基，其任选地被以下基团取代：-OR12，
R12为C1到C4烷基；
Ra为氢或C1到C4烷基；
Rb为C1到C4烷基或-C(O)OR7；
R7为C1到C4烷基。
7.如权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
m为1；
R8为氢；
R9为C1到C6烷基；
Ra为氢；且
Rb为-C(O)OR4，其中R4为C1到C6烷基。
8.一种式(II)化合物：
(II)，
或其药学上可接受的盐，其中：
s为0或1；
L为-L1-L2-，其中L1和L2独立地选自：
, , , 和；其条件是，L1和L2中至少一个不为；
Y和Y'独立地为氧(O)或NH；
R1为-C(O)Rx；
R2为-C(O)Ry；
Rx和Ry独立地选自烷基，其被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自芳基、-OR3和-NRaRb，
R3为烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、烷基和-C(O)OR7；
R7为烷基；
所述烷基是指通过自饱和碳之一除去一个氢而自直链或分枝链饱和烃衍生的基团，并且含有一到十个碳原子；所述芳基是指苯基。
9.化合物或其药学上可接受的盐，其选自下列组成的组：
((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-1,1'-双(3-环己烯-1-基)-4-基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
((1S)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-1,1'-双(3-环己烯-1-基)-4-基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(1R,1'R)-2,2'-(1,1'-双(3-环己烯-1-基)-4,4'-二基双(1H-咪唑-4,2-二基(2S)-2,1-吡咯烷二基))双(N,N-二乙基-2-氧代-1-苯基乙胺)；
((1S)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-丝氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-1,1'-双(3-环己烯-1-基)-4-基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-(甲氧基甲基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
((1S,2R)-2-甲氧基-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-1,1'-双(3-环己烯-1-基)-4-基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；
((1S)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-1,1'-双(环己基)-4-基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
((1S)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-丝氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-1,1'-双(环己基)-4-基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-(甲氧基甲基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
((1S,2R)-2-甲氧基-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-1,1'-双(环己基)-4-基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；
((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4-(4-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-1-环己烯-1-基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
((1S)-2-((2S)-2-(4-(4-(4-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-3-环己烯-1-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
((1S)-2-((2S)-2-(4-(4-(4-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-丝氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-3-环己烯-1-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-(甲氧基甲基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
((1S,2R)-2-甲氧基-1-(((2S)-2-(4-(4-(4-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-3-环己烯-1-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；
((1S)-1-(((2S)-2-(4-(1-(4-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-4-哌啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
((1S)-2-((2S)-2-(4-(4-(4-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-丝氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-1-哌啶基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-(甲氧基甲基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
((1S)-1-(((2S)-2-(4-(1-(4-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-4-哌啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2,2-二甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4-(4-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
((1S)-2-((2S)-2-(4-(4-(4-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)双环[2.2.2]辛-1-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
((1R)-2-((2S)-2-(4-(4-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)双环[2.2.2]辛-1-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯；
((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4-(4-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)-1,3-唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(4-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(4-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)丁酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；
((1R)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-(4-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯；
和其相应的立体异构体。
10.组合物，其包含如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
11.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于在患者中治疗HCV感染。
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