CN102459250B - 丙型肝炎病毒抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及新的如在说明书中定义的式(I)化合物和包含这样的新化合物的组合物。这些化合物是有用的抗病毒药,尤其是用于抑制由丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS5A蛋白的功能。因此,本公开也涉及通过使用这些新化合物或包含这样的新化合物的组合物治疗HCV相关疾病或病症的方法。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2009年5月29日提交的美国临时申请序列号61/182,162的权益。
发明领域
本公开总的来讲涉及抗病毒化合物,更准确地讲涉及可以抑制由丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS5A蛋白功能的化合物、包含这类化合物的组合物和用于抑制NS5A蛋白功能的方法。
发明背景
HCV是主要的人类病原体,估计感染全球1.7亿人--大约为人免疫缺陷病毒1型感染人数的5倍。这些HCV感染个体当中的相当一部分会发展成严重的进行性肝病,包括肝硬化和肝细胞癌
目前治疗HCV的标准方法,即使用聚乙二醇化-干扰素和利巴韦林的联合疗法,在达到持续病毒响应上没有理想的成功率并且引起多种副作用。因此,目前对开发解决当下这种医学需要的有效疗法存在一种明确且渴望感觉的需求。
HCV是正链RNA病毒。根据对推导出的氨基酸序列和5’非翻译区广泛相似性的比较,HCV被归类到黄病毒科(Flaviviridae family)单独的一个属内。黄病毒科的所有成员都是含有正链RNA基因组的有包膜病毒粒子,该基因组通过单个不间断可读框的翻译,编码所有已知的病毒特异性蛋白。
在贯穿于HCV基因组的所述核苷酸和编码氨基酸序列内发现大量的异质性,其归因于缺乏校对能力的编码RNA依赖性RNA聚合酶的高错误率。已鉴定至少6种主要的基因型,且已描述有超过50种亚型分布于世界范围内。HCV的基因异质性的临床意义已证实一种在单一疗法过程中出现的突变倾向,因此要求使用附加的治疗选项。基因类型对发病机理和治疗学可能的调节剂作用仍然难以捉摸。
单链HCV RNA基因组的长度约为9500个核苷酸并具有一个编码约3000个氨基酸的单一大的多聚蛋白的单一可读框(ORF)。在感染细胞中,该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割,产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV而言,成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的生成是通过两种病毒蛋白酶实现的。一般认为,第一种是金属蛋白酶,在NS2-NS3接点进行切割;第二种是包含在NS3(本文中亦称NS3蛋白酶)N末端区内的丝氨酸蛋白酶并且介导NS3下游所有的后续切割,在NS3-NS4A切割位点为顺式,这两者在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点则为反式。NS4A蛋白通过充当NS3蛋白酶的辅因子和协助NS3和其它病毒复制酶组分的膜定位,似乎发挥出多重功能。NS3-NS4A复合体的形成对导致所述断裂的蛋白分解有效性增加的适当的蛋白酶活性是必要的。NS3蛋白也呈现出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶的活性。NS5B(在此也被称为HCV聚合酶)是一种RNA-依赖性RNA聚合酶,其涉及复制酶复合体中HCV基因组与其它HCV蛋白(包括NS5A)的复制。
需要用于治疗HCV感染患者的化合物,该化合物选择性地抑制HCV病毒的复制。具体地说,需要有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCV NS5A蛋白描述于例如下列文献中:S.L.Tan,et al.,Virology,284:1-12(2001);K.-J.Park,et al.,J.Biol.Chem.,30711-30718(2003);T.L.Tellinghuisen,et al.,Nature,435,374(2005);R.A.Love,et al.,J.Virol,83,4395(2009);N.Appel,et al.,J.Biol.Chem.,281,9833(2006);L.Huang,J.Biol.Chem.,280,36417(2005);C.Rice,et al.,WO2006093867。
本公开的简述
本公开提供可选择性抑制HCV病毒复制的化合物,其特征为下式(I)化合物或其药学上可接受的盐,
或其药学上可接受的盐,其中:
Z为氧(O)或N-H;
R1为氢(H)或-C(O)Rx;
R2为氢(H)或-C(O)Ry;
Rx和Ry独立地选自环烷基、杂芳基、杂环基、烷氧基和烷基,所述烷基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:芳基、链烯基、环烷基、杂环基、杂芳基、-OR3、-C(O)OR4、-NRaRb,和-C(O)NRcRd,
其中任何所述芳基和杂芳基可任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:烷基、卤代烷基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、氰基、硝基、-C(O)OR4、-OR5、-NRaRb、(NRaRb)烷基和(MeO)(HO)P(O)O-,和
其中任何所述环烷基和杂环基可任选地稠合于芳环上且可任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:烷基、羟基、卤素、芳基、-NRaRb、氧代,和-C(O)OR4;
R3为氢、烷基或芳基烷基;
R4为烷基或芳基烷基;
R5为氢、烷基或芳基烷基;
Ra和Rb独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基烷基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR7、-C(O)NRcRd和(NRcRd)烷基,或者作为选择,Ra和Rb与它们连接的氮原子一起,形成5-或6-元环或桥接双环结构,其中所述5-或6-元环或桥接双环结构可任选含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子和可含有1、2或3个独立地选自以下的取代基:C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、芳基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和卤素;
R6为烷基;
R7为烷基、芳基烷基、环烷基或卤代烷基;
R30和R31独立地选自氢和烷基;其中烷基可任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-至6-元环或任选地与其连接的碳形成螺环3-至6-元环;和
Rc和Rd独立地选自氢、烷基、芳基烷基和环烷基。
本公开的化合物可有效抑制HCV NS5A蛋白的功能。特别是,本公开的化合物可有效抑制HCV 1b基因型或HCV的多基因型。因此,本公开也包含:(1)包含式(I)化合物,或其药学上可接受的盐,和药学上可接受的载体的组合物;和(2)治疗患者的HCV感染的方法,该方法包括给予所述患者治疗有效量的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐。
本公开的详述
在本公开的第一个方面,提供式(I)化合物:
在第一个方面的第一个实施方案中,本公开提供式(I)化合物,或其药学上可接受的盐,其中:
Z为氧(O)或N-H;
R1为氢(H)或-C(O)Rx;
R2为氢(H)或-C(O)Ry;
Rx和Ry独立地选自环烷基、杂芳基、杂环基、烷氧基和烷基,所述烷基被一个或多个,优选1-3个独立地选自以下的取代基取代:芳基、链烯基、环烷基、杂环基、杂芳基、-OR3、-C(O)OR4、-NRaRb,和-C(O)NRcRd,
其中任何所述芳基和杂芳基可任选地被一个或多个,优选1-3个独立地选自以下的取代基取代:烷基、卤代烷基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、氰基、硝基、-C(O)OR4、-OR5、-NRaRb、(NRaRb)烷基和(MeO)(HO)P(O)O-,和
其中任何所述环烷基和杂环基可任选地稠合于芳环上且可任选地被一个或多个,优选1-3个独立地选自以下的取代基取代:烷基、羟基、卤素、芳基、-NRaRb、氧代,和-C(O)OR4;
R3为氢、烷基或芳基烷基;
R4为烷基或芳基烷基;
R5为氢、烷基或芳基烷基;
Ra和Rb独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基烷基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR7、-C(O)NRcRd和(NRcRd)烷基,或者作为选择,Ra和Rb与它们连接的氮原子一起,形成5-或6-元环或桥接双环结构,其中所述5-或6-元环或桥接双环结构可任选含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子和可含有1、2或3个独立地选自以下的取代基:C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、芳基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和卤素;
R6为烷基;
R7为烷基、芳基烷基、环烷基或卤代烷基;
R30和R31独立地选自氢和烷基;其中烷基可任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-至6-元环或任选地与其连接的碳形成螺环3-至6-元环;和
Rc和Rd独立地选自氢、烷基、芳基烷基和环烷基。
在第一个方面的第二个实施方案中,本公开提供式(I)化合物,或其药学上可接受的盐,其中Z为氧,其进一步的特征在于式(Ia):
其中
R1为氢(H)或-C(O)Rx;
R2为氢(H)或-C(O)Ry;
Rx和Ry独立地选自环烷基、杂芳基、杂环基、烷氧基和烷基,所述烷基被一个或多个,优选1-3个独立地选自以下的取代基取代:芳基、链烯基、环烷基、杂环基、杂芳基、-OR3、-C(O)OR4、-NRaRb,和-C(O)NRcRd,
其中任何所述芳基和杂芳基可任选地被一个或多个,优选1-3个独立地选自以下的取代基取代:烷基、卤代烷基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、氰基、硝基、-C(O)OR4、-OR5、-NRaRb、(NRaRb)烷基和(MeO)(HO)P(O)O-,和
其中任何所述环烷基和杂环基可任选地稠合于芳环上且可任选地被一个或多个,优选1-3个独立地选自以下的取代基取代:烷基、羟基、卤素、芳基、-NRaRb、氧代,和-C(O)OR4;
R3为氢、烷基或芳基烷基;
R4为烷基或芳基烷基;
R5为氢、烷基或芳基烷基;
Ra和Rb独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基烷基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR7、-C(O)NRcRd和(NRcRd)烷基,或者作为选择,Ra和Rb与它们连接的氮原子一起,形成5-或6-元环或桥接双环结构,其中所述5-或6-元环或桥接双环结构可任选含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子和可含有1、2或3个独立地选自以下的取代基:C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、芳基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和卤素;
R6为烷基;
R7为烷基、芳基烷基、环烷基或卤代烷基;
R30和R31独立地选自氢和烷基;其中烷基可任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-至6-元环或任选地与其连接的碳形成螺环3-至6-元环;和
Rc和Rd独立地选自氢、烷基、芳基烷基和环烷基。
在第一个方面的第三个实施方案中,本公开提供式(I)化合物,或其药学上可接受的盐,其中Z为NH,其进一步的特征在于式(Ib):
其中:
R1为氢(H)或-C(O)Rx;
R2为氢(H)或-C(O)Ry;
Rx和Ry独立地选自环烷基、杂芳基、杂环基、烷氧基和烷基,所述烷基被一个或多个,优选1-3个独立地选自以下的取代基取代:芳基、链烯基、环烷基、杂环基、杂芳基、-OR3、-C(O)OR4、-NRaRb,和-C(O)NRcRd,
其中任何所述芳基和杂芳基可任选地被一个或多个,优选1-3个独立地选自以下的取代基取代:烷基、卤代烷基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、氰基、硝基、-C(O)OR4、-OR5、-NRaRb、(NRaRb)烷基和(MeO)(HO)P(O)O-,和
其中任何所述环烷基和杂环基可任选地稠合于芳环上且可任选地被一个或多个,优选1-3个独立地选自以下的取代基取代:烷基、羟基、卤素、芳基、-NRaRb、氧代,和-C(O)OR4;
R3为氢、烷基或芳基烷基;
R4为烷基或芳基烷基;
R5为氢、烷基或芳基烷基;
Ra和Rb独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基烷基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR7、-C(O)NRcRd和(NRcRd)烷基,或者作为选择,Ra和Rb与它们连接的氮原子一起,形成5-或6-元环或桥接双环结构,其中所述5-或6-元环或桥接双环结构可任选含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子和可含有1、2或3个独立地选自以下的取代基:C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、芳基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和卤素;
R6为烷基;
R7为烷基、芳基烷基、环烷基或卤代烷基;
R30和R31独立地选自氢和烷基;其中烷基可任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-至6-元环或任选地与其连接的碳形成螺环3-至6-元环;和
Rc和Rd独立地选自氢、烷基、芳基烷基和环烷基。
在第一个方面的第四个实施方案中,本公开提供式(I)化合物,或其药学上可接受的盐,其中:
Z为氧(O)或NH;
R1为-C(O)Rx;
R2为-C(O)Ry;
Rx和Ry独立地为被至少一个-NRaRb取代的烷基,其特征在于式(A):
其中:
m是0或1;
R8是氢或烷基;
R9选自氢、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基,和任选被选自以下的取代基取代的烷基:芳基、烯基、环烷基、杂环基、杂芳基、杂双环基、-OR3、-C(O)OR4、-NRaRb和-C(O)NRcRd,
其中任何所述芳基和杂芳基可任选被独立地选自以下的一个或多个,优选1-3个取代基取代:烷基、卤代烷基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、氰基、硝基、-C(O)OR4、-OR5、-NRaRb、(NRaRb)烷基和(MeO)(HO)P(O)O-,和
其中任何所述环烷基和杂环基可任选地稠合至芳环并可任选被独立地选自以下的一个或多个,优选1-3个取代基取代:烷基、羟基、卤素、芳基、-NRaRb、氧代,和-C(O)OR4;
R3为氢、烷基或芳基烷基;
R4为烷基或芳基烷基;
R5为氢、烷基或芳基烷基;
Ra和Rb独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基烷基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR7、-C(O)NRcRd和(NRcRd)烷基,或者作为选择,Ra和Rb与它们连接的氮原子一起,形成5-或6-元环或桥接双环结构,其中所述5-或6-元环或桥接双环结构可任选含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子和可含有1、2或3个独立地选自以下的取代基:C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、芳基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和卤素;
R6为烷基;
R7为烷基、芳基烷基、环烷基或卤代烷基;
R30和R31独立地选自氢和烷基;其中烷基可任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-至6-元环或任选地与其连接的碳形成螺环3-至6-元环;和
Rc和Rd独立地选自氢、烷基、芳基烷基和环烷基。
在第一个方面的第五个实施方案中,本公开提供式(I)化合物,或其药学上可接受的盐,其中:
Z为氧(O)或NH;
R1为-C(O)Rx;
R2为-C(O)Ry;
Rx和Ry独立地为被至少一个-NRaRb取代的烷基,其特征在于式(A):
其中:
m是0;
R8为氢或C1-C4烷基;
R9选自氢、任选被以下基团取代的C1-C6烷基:-OR12、C3-C6环烷基、烯丙基、-CH2C(O)NRcRd、(NRcRd)烷基、
其中:
其中j是0或1;
k是1、2或3;
n是0或选自1-4的整数;
各R10独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤素、硝基、-OBn或(MeO)(OH)P(O)O-;
R11为氢、C1-C4烷基或苄基;
R12为氢、C1-C4烷基或苄基;
Ra为氢或C1-C4烷基;
Rb为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苄基、3-吡啶基、嘧啶-5-基、乙酰基、-C(O)OR7或-C(O)NRcRd;
R7为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基;
R30和R31独立地选自氢和烷基;其中烷基可任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-至6-元环或任选地与其连接的碳形成螺环3-至6-元环;
Rc为氢或C1-C4烷基;和
Rd为氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基。
在第一个方面的第六个实施方案中,本公开提供式(I)化合物,或其药学上可接受的盐,其中:
Z为氧(O)或NH;
R1为-C(O)Rx;
R2为-C(O)Ry;
Rx和Ry独立地为被至少一个-NRaRb取代的烷基,其特征在于式(A):
其中:
m是0;
R8为氢;
R9为被1个至最多5个取代基任选取代的苯基,所述取代基独立地选自C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、卤素、C1-C6烷氧基、羟基、氰基和硝基;和
NRaRb为选自以下的杂环基或杂二环基:
其中:
n是0、1或2;
各R13独立地选自C1-C6烷基、苯基、三氟甲基、卤素、羟基、甲氧基和氧代;和
R14为C1-C6烷基、苯基、苄基或-C(O)OR15基团,其中R15为C1-C4烷基、苯基或苄基。
在第一个方面的第七个实施方案中,本公开提供式(I)化合物,或其药学上可接受的盐,其中:
Z为氧(O)或NH;
R1为-C(O)Rx;
R2为-C(O)Ry;
Rx和Ry独立地为被至少一个-NRaRb取代的烷基,其特征在于式(A):
其中:
m是1;
R8为氢;
R9为C1-C6烷基、芳基烷基或杂芳基烷基;
Ra为氢;和
Rb为-C(O)OR7,其中R7为C1-C6烷基。
在第一个方面的第八个实施方案中,本公开提供式(I)化合物,或其药学上可接受的盐,其中:
Z为氧(O)或NH;
R1为-C(O)Rx;
R2为-C(O)Ry;
Rx和Ry为独立地选自以下的杂芳基或杂环基:
其中:
n是0或选自1-4的整数;
各R13独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、苯基、苄基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、杂环基、卤素、NRcRd、羟基、氰基和氧代,其中Rc和Rd独立地为氢或C1-C4烷基;和
R14为氢(H)、C1-C6烷基、苄基或-C(O)OR4,其中R4为C1-C6烷基。
在第一个方面的第九个实施方案中,本公开提供式(I)化合物,或其药学上可接受的盐,其中:
Z为氧(O)或NH;
R1为-C(O)Rx;
R2为-C(O)Ry;和
Rx和Ry为独立地选自以下的环烷基:
其中:
其中j是0、1、2或3;
k是0、1或2;
n是0或选自1-4的整数;
各R13独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基,氰基和硝基;和
Ra和Rb独立地为氢、C1-C6烷基或-C(O)OR7,其中R7为C1-C6烷基。
在第一个方面的第十个实施方案中,本公开提供式(I)化合物,或其药学上可接受的盐,其中:
Z为氧(O)或NH;
R1为-C(O)Rx;
R2为-C(O)Ry;和
Rx和Ry独立地为任选被(NRaRb)烷基取代的芳基烷基,其中Ra和Rb独立地为氢、C1-C6烷基或苄基,或者作为选择,Ra和Rb与它们连接的氮原子一起,形成选自以下的5-或6-元环: 其中R15为氢、C1-C6烷基或苄基。
在第一个方面的第十一个实施方案中,本公开提供式(I)化合物,或其药学上可接受的盐,其中:
Z为氧(O)或NH;
R1和R2为相同的且选自:
其中结构中的波浪形键接(a squiggle bond)表示该键连接的立构发生中心可呈或者(R)-构型或者(S)-构型,只要不违反化学键接原理即可。
在第一个方面的第十二个实施方案中,本公开提供式(I)化合物,或其药学上可接受的盐,其中:
Z为氧(O)或NH;
R1为-C(O)Rx;
R2为-C(O)Ry;和
Rx和Ry均为叔丁氧基。
在第一个方面的第十三个实施方案中,本公开提供式(I)化合物,或其药学上可接受的盐,其中:
Z为氧(O)或NH;和
R1和R2均为氢。
在第一个方面的第十四个实施方案中,本公开提供式(II)化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
Z为氧(O)或N-H;
R1为氢(H)或-C(O)Rx;
R2为氢(H)或-C(O)Ry;
Rx和Ry独立地选自环烷基、杂芳基、杂环基、烷氧基和烷基,所述烷基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:芳基、链烯基、环烷基、杂环基、杂芳基、-OR3、-C(O)OR4、-NRaRb,和-C(O)NRcRd,
其中任何所述芳基和杂芳基可任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:烷基、卤代烷基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、氰基、硝基、-C(O)OR4、-OR5、-NRaRb、(NRaRb)烷基和(MeO)(HO)P(O)O-,和
其中任何所述环烷基和杂环基可任选地稠合于芳环上且可任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:烷基、羟基、卤素、芳基、-NRaRb、氧代,和-C(O)OR4;
R3为氢、烷基或芳基烷基;
R4为烷基或芳基烷基;
R5为氢、烷基或芳基烷基;
Ra和Rb独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基烷基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR7、-C(O)NRcRd和(NRcRd)烷基,或者作为选择,Ra和Rb与它们连接的氮原子一起,形成5-或6-元环或桥接双环结构,其中所述5-或6-元环或桥接双环结构可任选含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子和可含有1、2或3个独立地选自以下的取代基:C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、芳基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和卤素;
R6为烷基;
R7为烷基、芳基烷基或卤代烷基;和
Rc和Rd独立地选自氢、烷基、芳基烷基和环烷基。
在第一个方面的第十五个实施方案中,本公开下提供选自以的化合物,或其药学上可接受的盐:
(S)-2-(6-(4-(2-((S)-1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)苯并[d]异唑-3-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯;
(S)-N-(6-(4-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)苯并[d]异唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺;
(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基-3-甲基丁酰基)-N-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2-甲氧基羰基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)苯并[d]异唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺;
(S)-N-(5-(4-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)苯并[d]异唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺;
(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基丙酰基)-N-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基丙酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)苯并[d]异唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺;
6-(4-(2-((S)-1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-((S)-1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-1H-吲唑-1-羧酸叔-丁基酯;
(S)-N-(6-(4-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺;
(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基丙酰基)-N-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基丙酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺;
(S)-N-(5-(4-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺;
(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基丙酰基)-N-(5-(4-(2-((S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基丙酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺;和
其相应的立体异构体和互变异构体。
在第一个方面的第十六个实施方案中,本公开提供选自以下的化合物,或其药学上可接受的盐:
其相应的立体异构体和互变异构体。
在第二个方面,本公开提供组合物,其包含式(I)化合物:
或其药学上可接受的盐,和药学上可接受的载体,其中式(I)根据在本公开的第一个方面中的任何上述实施方案所定义。
在第二个方面的第一个实施方案中,所述组合物还包含至少一个具有抗HCV活性的另外的化合物。
在第二个方面的第二个实施方案中,至少一个另外的化合物是干扰素或利巴韦林。
在第二个方面的第三个实施方案中,干扰素选自干扰素α2B,聚乙二醇化(pegylated)干扰素α,复合α干扰素,干扰素α2A,和类淋巴母细胞干扰素τ(tau)。
在第二个方面的第四个实施方案中,本公开提供包含式(I)化合物,或其药学上可接受的盐,药学上可接受的载体,和至少一个具有抗HCV活性的另外的化合物的组合物,其中至少一个另外的化合物选自白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、利巴韦林、肌苷5′-一磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
在第二个方面的第五个实施方案中,本公开提供包含式(I)化合物,或其药学上可接受的盐,药学上可接受的载体,和至少一个具有抗HCV活性的另外的化合物的组合物,其中至少一个另外的化合物有效抑制选自以下靶标的功能以治疗HCV感染:HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV脱出(HCV egress)、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
在第三个方面,本公开提供治疗患者的HCV感染的方法,该方法包括给予所述患者治疗有效量的式(I)化合物:
或其药学上可接受的盐,其中式(I))根据在本公开的第一个方面中的任何上述实施方案所定义。
在第三个方面的第一个实施方案中,所述方法还包括在给予式(I)化合物,或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物。
在第三个方面的第二个实施方案中,至少一种另外的化合物为干扰素或利巴韦林。
在第三个方面的第三个实施方案中,所述干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、复合α干扰素、干扰素α2A和类淋巴母细胞干扰素τ。
在第三个方面的第四个实施方案中,本公开提供治疗患者的HCV感染的方法,该方法包括给予所述患者治疗有效量的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐并且在给予式(I)化合物,或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物,其中至少一种另外的化合物选自白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、利巴韦林、肌苷5′-一磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
在第三个方面的第五个实施方案中,本公开提供治疗患者的HCV感染的方法,该方法包括给予所述患者治疗有效量的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐,并且在给予式(I)化合物化合物,或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物,其中至少一种另外的化合物有效抑制选自以下靶标的功能以治疗HCV感染:HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV脱出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
本公开的其它方面可包括本文公开的实施方案的合适的组合。
另外的其它方面和实施方案可在本文提供的说明书中发现。
本公开在本文中的描述应当解释为与化学成键的定律和原则一致。在某些情况下,为了在任何给定位置容纳取代基,可能必需去掉氢原子。
式(I)结构的某些特征进一步举例说明如下:
在如上所述的式(I)中,“连接体”左侧的“吡咯烷部分”在相对于吡咯烷氮上的取代基方面独立于所述连接基团右侧的“吡咯烷部分”,即R1和R2为彼此独立的,尽管在相同的情况下,它们优选为相同的。
应该理解,“左”侧或“右”侧上的吡咯烷部分的描述仅仅是为了举例说明的目的,其不以任何方式限制本公开的范围。
在分子任何一侧的吡咯烷部分,吡咯烷环上的碳的立构发生中心可呈现或者(R)-或者(S)-构型,如下所图示:
因此,本公开意欲-覆盖所有可能的立体异构体,即使在结构中描述单一立体异构体,或没有描述立体化学时。
在式(I)中,连接体亚苯基基团和左侧上的吡咯烷部分的咪唑环之间的连接可发生在咪唑环上的或者C-4或者C-5位置上(见下文)。如本领域普通技术人员应该理解的,由于咪唑环的互变异构作用,亚苯基与C-4位置的键结可等同于亚苯基与C-5位置的键结,如在下面的等式中所示:
因此,本公开意欲-覆盖所有可能的立体异构体,即使在结构中仅描述其中一种立体异构体时。
同样地,连接体亚苯基和右侧上的吡咯烷部分之间的连接可发生在杂芳基的任何可利用的位置,即C-4、C-5、C-6和C-7上,如在下文中所示:
然而,亚苯基与C-5或C-6位置的连接是优选的。
在本公开中,结构中的浮动键(例如)或浮动取代基(例如-R13)表示所述键或取代基可通过从可利用的位置上除去氢而连接在所述结构的任何可利用的位置上。应清楚的是在双环或多环结构中,除另有特别说明,浮动键或浮动取代基的位置不限于特定环的这样的键或取代基的位置。因此,下列两种取代基应认为是等价的
应该理解,本公开所包括的化合物是用作药物时适当稳定的那些化合物。
分子中特定位置处的任何取代基或变量的定义意欲都独立于其在该分子中其它处的定义。例如,对于取代基(R10)n,当n是2时,两个R10基团中的每一个可以相同或不同。
本说明书中所引用的所有专利、专利申请和参考文献都通过引用其全部结合到本文中。在不一致的情况下,以本公开(包括定义)为准。
定义
以上对所定义的各个基团都提供了定义。另外,应使用下列定义。
本文所用的单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数范围,除非文中另有明确说明。
除非另有说明,否则本公开的所有芳基、环烷基、杂芳基和杂环基基团可以如其各自相应定义中所述一样被取代。例如,芳基烷基中的芳基部分可以如术语“芳基”定义中所述一样被取代。
除另有说明,本公开的所有芳基、环烷基、杂芳基和杂环基可按其各自分别代表的定义中所述被取代。例如芳基烷基的芳基部分可按术语“芳基”定义中所述被取代。
本文所用术语“乙酰基”指-C(O)CH3。
本文所用术语“链烯基”指单价、直或支链烃,其在链中具有一或多个,优选一或两个双键。链烯基的双键可不结合或结合另一个不饱和基团。适合的链烯基包括,但不限于C2-C10链烯基,如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。链烯基可为未取代的或被一或两个适合的取代基取代。
本文所用的术语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基(CH3O-)、乙氧基(CH3CH2O-)和叔丁氧基((CH3)3CO-)。
本文所用的术语“烷基”指衍生自包含1-6个碳原子的直或支链饱和烃的基团。在本公开的化合物中,当R30和/或R31为烷基时,各烷基可任选与相邻的碳原子形成稠合的3-至6-元环,以提供如下所示的任何结构:
其中q是1-4,或可任选与其连接的碳原子形成螺环3-至6-元环,以提供如下所示的结构:
其中q是1-4。
本文所用的术语“烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的烷基。烷基羰基的代表性实例包括但不限于乙酰基(-C(O)CH3)、丙酰基(-C(O)CH2CH3)、正丁酰基(-C(O)CH2CH2CH3)和2,2-二甲基丙酰基或新戊酰基(-C(O)C(CH3)3)。
本文所用的术语“烯丙基”指-CH2CH=CH2。
本文所用的术语“芳基”指衍生自通过从芳环中除去氢原子的芳族碳环的基团。所述芳基可以是单环、双环或多环的,其中在双环或多环芳基中,所述芳族碳环可稠合在另一个4-至6-元芳族或非芳族碳环上。芳基的代表性实例包括但不限于苯基、茚满基、茚基、萘基和1,2,3,4-四氢萘-5-基。
本文所用的术语“芳基烷基”指被1、2或3个芳基取代的烷基,其中芳基烷基的芳基部分可任选被1-5个独立地选自下列的取代基取代:C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氰基和硝基。芳基烷基的代表性实例包括但不限于苄基、2-苯基-1-乙基(PhCH2CH2-)、(萘-1-基)甲基和(萘-2-基)甲基。
本文所用的术语“苄基”指其中氢原子之一被苯基取代的甲基,其中苯基可任选被1-5个独立地选自甲基、三氟甲基(-CF3)、甲氧基(-OCH3)、卤素和硝基(-NO2)的取代基取代。苄基的代表性实例包括但不限于PhCH2-、4-MeO-C6H4CH2-和2,4,6-三甲基-C6H4CH2-。
本文所用的术语“桥接双环”指在两个环成员之间包含一个桥头的环结构,其中所述环和桥头可任选独立地包含一或多个,优选1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。桥接双环环结构的示例性实例包括但不限于:
本文所用的术语“Cap”或“cap”指位于式(I)化合物中吡咯烷环的氮原子上的基团。应清楚的是:“Cap”或“cap”也可指为式(I)化合物中最终“cap”的前体的试剂,其用作增添吡咯烷氮上的基团的反应中的起始原料,以得到最终产物,即包含将存在于式(I)化合物中的官能化吡咯烷的化合物。
本文所用的术语“羰基”指-C(O)-。
本文所用的术语“羧基”指-CO2H。
本文所用的术语“氰基”指-CN。
本文所用的术语“环烷基”指衍生自通过从饱和碳环中除去氢原子的饱和碳环的基团,该碳环优选具有3-8个碳原子,其中所述饱和碳环可任选稠合于一或两个其它的芳族或非芳族碳环。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基、环己基和1,2,3,4-四氢萘-1-基。
本文所用的术语“甲酰基”指-CHO。
本文所用的术语“卤代”或“卤素”指F、Cl、Br或I。
本文所用的术语“卤代烷氧基”指通过氧原子连接于母体分子部分上的卤代烷基。
本文所用的术语“卤代烷基”指被至少一个卤原子取代的烷基。卤代烷基可以是所有氢原子都被卤素取代的烷基。卤代烷基的代表性实例包括但不限于三氟甲基(CF3-)、1-氯乙基(ClCH2CH2-)和2,2,2-三氟乙基(CF3CH2-)。
本文所用的术语“杂芳基”指衍生自通过从其芳环中除去氢原子的含有至少一个芳环的单环、双环或多环化合物的基团,所述芳环包含一或多个,优选1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。如本领域技术人员熟知的那样,杂芳基环比其全碳对应的环具有较小的芳香族特征。因此,对于本公开目的来讲,杂芳基仅需要具有一定程度的芳族特性。杂芳基的示例性实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基(pyrazyl)、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3,)-和(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基、噻唑基、异唑基、唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基和吡咯并吡啶基。
本文所用的术语“杂芳基烷基”指被1、2或3个杂芳基取代的烷基。
本文所用的术语“杂双环基”指包含两个稠合或桥接环的环结构,其包括碳和一或多个,优选1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。杂双环环结构是杂环的子集,且可以是饱和或不饱和的。杂双环环结构的实例包括但不限于莨菪烷、奎宁环和7-氮杂双环[2.2.1]庚烷。
本文所用的术语“杂环基”指衍生自通过从非芳环中除去氢原子的含有至少一个非芳环的单环、双环或多环化合物的基团,所述芳环包含一或多个,优选1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。杂环基包含杂双环基。本公开的杂环基可通过该基团中的碳原子或氮原子连接于母体分子部分。杂环基的实例包括但不限于吗啉基、唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫代吗啉基和吲哚啉基。
本文所用的术语“杂环基烷基”指被1、2或3个杂环基取代的烷基。
本文所用的术语“羟基”指-OH。
本文所用的术语“硝基”指-NO2。
本文所用的术语“-NRaRb”指通过氮原子连接于母体分子部分的两个基团Ra和Rb,或者可选择地,Ra和Rb与其连接的氮原子一起形成5-或6-元环或者稠合-或桥接双环环结构,其任选包含1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的其它杂原子。术语“-NRcRd”定义类似。
本文所用的术语“(NRaRb)烷基”指被1、2或3个-NRaRb基团取代的烷基。术语“(NRcRd)烷基”定义类似。
本文所用的术语“氧代”指=O。
本文所用的术语“磺酰基”指-SO2-。
在本公开的化合物中存在不对称中心。这些中心用符号“R”或“S”标注,这取决于手性碳原子周围取代基的构型。应该理解,本公开包括具有抑制NS5A的能力的所有立体化学异构体或其混合物。化合物的各个立体异构体可通过以下方法合成地制备:由含有手性中心的市售原料合成;或者通过制备对映体产物的混合物后,再通过例如转化成非对映体的混合物的分离后,再通过分离或重结晶、色谱技术;或者从手性色谱柱上直接分离出对映体。特定立体化学结构的起始化合物是市售可获得的的,或者可以通过本领域已知技术制备和拆分。
本公开的某些化合物还可以不同的稳定构象形式存在,这类构象形式是可分离的。由于不对称单键周围阻碍旋转(例如因空间位阻或环张力)所致的扭转不对称性,可以使不同的构象异构体分离开来。本公开包括这些化合物的每一种构象异构体及其混合物。
术语“本公开的化合物”和等同表述意指包括式(I)化合物和药学上可接受的对映体、非对映体及其盐。同样,提及中间体时意指包括本文允许的中间体的盐。
本公开意欲包括出现在本化合物中的所有原子的同位素。同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。通常的例子但并非限定,氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记化合物一般可通过本领域技术人员熟知的常规技术制备,或者通过本文所述的类似方法制备,但是用适当同位素标记的试剂代替其它所用的非标记试剂进行。这样的化合物可具有多种潜在用途,例如用作确定生物活性中的标准品和试剂。在稳定的同位素的情况下,这样的化合物可具有较好改善生物学、药理学或药动学特性的潜力。
本公开的化合物可作为药学上可接受的盐存在。本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示本公开的化合物的盐或两性离子形式,它们是水溶性或油溶性的,或是可分散的,它们在合理的医学判断范围内,适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或者其它问题或并发症,此与合理的利益/风险比相称,并有效用于其既定用途。可在化合物最终的分离和纯化期间制备其盐,或者可单独使合适的氮原子与合适的酸反应来制备化合物的盐。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐;二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲基苯磺酸盐(mesitylenesulfonate)、甲磺酸盐、亚萘基磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑姆酸盐(palmoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。可用于形成药学上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸及有机酸,无机酸有例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸,有机酸有例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
可以在化合物最终的分离和纯化期间通过使羧基与合适的碱(例如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)反应或者与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备碱加成盐。药学上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝,以及无毒的季铵阳离子例如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺和N,N’-二苄基乙二胺。用于形成碱加成盐的其它代表性的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
当可用于治疗时,治疗有效量的式(I)化合物及其药学上可接受的盐可作为未加工的化学药品给予,还可作为药物组合物的活性成分提供。因此,本公开还提供药物组合物,该药物组合物包括治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种(优选1-3种)药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本文所用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处(例如持续减少病毒负荷)的各活性组分的总量。当用于单独的活性成分单独给药时,该术语仅指该成分。当组合应用时,该术语则是指不论依次或同时联合给药时,都引起治疗效果的活性成分的合并量。式(I)化合物及其药学上可接受的盐如上所述。载体、稀释剂或赋形剂在其与制剂其它成分相容以及对其接受者无害的意义上来讲,必需是可接受的。根据本公开的另一个方面,还提供用于制备药物制剂的方法,该方法包括将式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种(优选1-3种)药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。本文所用的术语“药学上可接受的”是指这样的化合物、原料、组合物和/或剂型,它们在合理医学判断的范围内,适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或其它问题和并发症,此与合理的利益/风险比相称,并有效用于其既定用途。
药物制剂可呈单位剂型,每个单位剂量含有预定量的活性成分。本公开的化合物的剂量水平介于约0.01-约250毫克/千克(“mg/kg”)体重/天之间,优选介于约0.05-约100mg/kg体重/天之间,常常以单一疗法用于预防或治疗HCV介导的疾病。本公开的药物组合物通常将按每天约1次至约5次或者作为连续输注给予。这类给药法可用作长期或短期疗法。可与载体材料混合以制备单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的疾病、病情的严重程度、给药时间、给药途径、所用化合物的排泄速率、疗程和患者年龄、性别、体重和身体状况而改变。优选的单位剂型制剂是含有本文上述活性成分的日剂量或分剂量或其适宜分数的单位剂型制剂。一般来说,用明显低于化合物最佳剂量的小剂量开始治疗。此后,以较小的增量来加大剂量直到在这类情况下达到最佳效果。一般而言,最理想地给予化合物的浓度水平是通常可在抗病毒方面提供有效结果而又不致于引起任何有害或有毒的副作用。
当本公开的组合物包含本公开的化合物及一种或多种其它治疗药或预防药的组合时,化合物和另外的药物二者的剂量水平通常在单一疗法方案中,占正常给药剂量的约10-150%,更优选占正常给药剂量的约10%至80%之间。
药物制剂可适合于通过任何合适的途径给药,例如通过口服(包括口颊或舌下含服)、直肠、鼻、局部(包括口颊、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内(intralesional)、静脉内或者真皮内注射或输注)途径。这类制剂可按药剂学领域的任何已知方法制备,例如通过将活性成分与载体或赋形剂混合。优选口服给药或注射给药。
适合于口服给药的药物制剂可按独立的单位提供,例如胶囊剂或片剂;散剂或颗粒剂;水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂;可食用泡沫制剂或起泡制剂(whips);或水包油乳液剂或油包水乳液剂。
举例来说,对于以片剂或胶囊剂形式的口服给药,活性药物组分可与药学上可接受的口服无毒惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)相混合。通过将化合物粉碎成合适的微细尺寸,并与被同样粉碎的药用载体(例如淀粉或甘露醇等可食用的碳水化合物)混匀来制备散剂。还可存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
通过制备如上所述的粉状混合物,并装填到成形的明胶壳内,来制备胶囊剂。在装填操作之前,可将助流剂和润滑剂(例如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态聚乙二醇)加到粉状混合物中。还可加入崩解剂或增溶剂(例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)以改善胶囊剂摄入后的药物利用度。
此外,需要或必需时,也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(例如阿拉伯树胶、西黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。例如,通过制成粉状混合物,制粒或预压片(slugging),添加润滑剂和崩解剂,压制成片,从而制成片剂。将适当粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基料,并任选与粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶液阻滞剂(例如石蜡)、吸收加速剂(例如季盐)和/或吸收剂(例如皂土、高岭土或磷酸二钙)混合,来制备粉状混合物。可用粘合剂(例如糖浆、淀粉浆、阿拉伯胶浆(acadia mucilage)或者纤维素材料或聚合材料溶液)润湿后加压过筛,将粉状混合物制粒。制粒的一个替代方法是,可将粉状混合物通过压片机,结果是将成形不佳的团块再击碎制成颗粒。可通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油使颗粒润滑以防止粘到片剂成形冲模上。然后将经润滑的混合物压制成片剂。本公开的化合物还可与自由流动的惰性载体混合,无需通过制粒或预压片步骤便可直接压制成片剂。可提供透明或不透明的由虫胶密封衣、糖衣或聚合材料衣和蜡质抛光衣(polish coating of wax)组成的保护性包衣材料。可将染料加到这些包衣材料中以区别不同的单位剂量。
口服液体例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以剂量单位形式制备,从以使定量含有预定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物溶于适当调味的含水溶液中来制备,而酏剂可通过使用无毒溶媒制备。还可加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人造甜味剂)等。
如果适当的话,可将用于口服给药的剂量单位制剂微胶囊化。也可将制剂制成延时或持续释放,例如通过将微粒材料包衣或包埋在聚合物、蜡等中。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可以脂质体递药系统给予,例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可由多种磷脂(例如胆固醇、十八烷基胺或磷脂酰胆碱)构成。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可通过使用单克隆抗体作为单独的载体(化合物分子与之偶联)递药。化合物也可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外,化合物可与一类生物可降解的聚合物偶联,用于达到药物的控释,这类聚合物为例如聚乳酸、聚ε-己内酯(polepsilon caprolactone)、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联共聚物或两亲性嵌段共聚物。
适于经皮给药的药物制剂可作为离散的贴剂(discrete patches)存在,以在长时间段内保持与接受者表皮密切接触。例如,活性成分可由贴剂通过离子电渗疗法传递,一般如在Pharm Res.,3(6),318,(1986)中所述。
适合于局部给药的药物制剂可制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
为治疗眼部或其它外部组织,例如口腔和皮肤,制剂优选作为局部软膏剂或霜剂使用。当制备软膏剂时,可使用所述活性成分与或者石蜡或者水-可溶混的软膏基质。或者,可将活性成分用水包油霜剂基质或油包水基质制成霜剂。
适用于局部给予眼睛的药物制剂包括滴眼液,其中活性组分溶解或悬浮于适当的载体,特别是水性溶剂中。
适用于口腔内局部给药的药物制剂包括锭剂、软锭剂和口腔洗剂。
适合于直肠给药的药物制剂可作为栓剂或作为灌肠剂提供。
适合于经鼻给药的药物制剂(其中载体为固体)包括粒径为例如20-500微米范围的粗粉剂,其通过以鼻吸入方式给药,即通过从接近鼻子的粉剂容器中通过鼻通道快速吸入。适合于作为鼻腔喷雾剂或滴鼻剂给药的合适制剂(其中载体为液体)包括活性成分的水性溶液剂或油性溶液剂。
适合于通过吸入给药的药物制剂包括微细粒子粉剂(dusts)或细雾剂(mists),其可用不同类型计量的剂量压缩气溶胶、雾化吸入器或吹入器制备。
适合于阴道给药的药物制剂可以阴道栓、阴道塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂提供。
适于胃肠外给药的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂及水性和非水性无菌混悬剂,水性和非水性无菌注射溶液剂可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂,并使制剂与待接受者血液等渗的溶质;水性和非水性无菌混悬剂可包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以单位剂量或多剂量容器提供,例如密封的安瓿和小瓶,并可保存在冷冻-干燥(冻干)条件下,只需在临用前即刻加入无菌液体载体例如注射用水。临用时配制的注射溶液剂和混悬剂可由无菌粉针剂、颗粒剂和片剂制备。
应该理解,除了以上特别提到的成分以外,制剂还可包括与所述制剂类型有关的本领域常用的其它成分,例如适合于口服给药的这类制剂可包括矫味剂。
术语“患者”包括人和其它动物两者。
术语“治疗”是指:(i)在可易患疾病、障碍和/或病症但尚未被确诊患有疾病、障碍和/或病症的患者中防止疾病、障碍或病症的发生;(ii)抑制疾病、障碍或病症,即阻止其发展;和(iii)缓解疾病、障碍或病症,即使疾病、障碍和/或病症消退。
本公开的化合物还可与环孢菌素(例如环孢菌素A)一起给药。已表明,环孢菌素A在临床试验中具有抗HCV活性(Hepatology,38,1282(2003);Biochem.Biophys.Res.Commun.,313,42(2004);J.Gastroenterol.,38,567(2003))。
下表1中列出了一些可与本公开的化合物一起给药的示例性化合物的实例。在联合疗法中,本公开的化合物可与其它抗HCV活性化合物共同或分开给药,或者将化合物掺到组合物中。
表1
本公开的化合物还可用作实验室试剂。化合物可在为设计病毒复制实验、验证动物实验系统和结构生物学研究提供研究工具方面发挥作用,以进一步加深对HCV疾病机制的认识。此外,本公开的化合物可用于通过例如竞争性抑制来建立或确定其它抗病毒化合物的结合位点。
本公开的化合物还可用来处理或防止病毒污染材料,从而降低接触这类材料的实验室人员或医务人员或患者感染病毒的风险,所述材料为例如血液、组织、手术器械和衣物、实验室仪器和衣物及采血或输血设备和材料。
当通过合成方法制备,或者通过代谢过程(包括发生在人或动物身体内(体内)的那些过程)或者体外发生过程产生时,本公开意欲包括具有式(I)的化合物。
用于本申请的缩写,包括特别在下列示例性流程和实施例中的缩写为本领域技术人员所熟知。所使用的一些缩写如下:
Me =甲基;
Et =乙基;
t-Bu =叔丁基;
iPr =异丙基;
min =分钟;
rt或RT =室温或保留时间(文中将指明);
TFA =三氟乙酸;
h或hr =小时;
DMSO =二甲亚砜;
DME =二甲醚;
LDA =二异丙基氨化锂;
NBS =N-溴代琥珀酰亚胺;
SEM-Cl =2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯;
TBAF =四丁基氟化铵;
HATU =六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四
甲基脲
iPr2EtN =二异丙基乙胺;
DIEA =二异丙基乙胺;
DIPEA =二异丙基乙胺;
Hunig’s =二异丙基乙胺;
Boc或BOC =叔丁氧基羰基;
DMAP =4-二甲基氨基吡啶;
HCl =盐酸;
Na2SO4 =硫酸钠;
MgSO4 =硫酸镁,
PdCl2(PPh3)2=双(三苯基膦)二氯化钯(II);
现结合某些实施方案本描述本公开,但并不意欲使这些实施方案限定其范围。相反地,本公开将涵盖可包括在权利要求范围内的所有替换、修饰和等价物。因此,包括在特定实施方案中的下列实施例将举例说明本公开的实施,应清楚的是这些实施例目的是用于示例性说明某些实施方案,并给出用以提供所认为是最有用的和易于理解其方法和概念性方面的说明。
起始原料可由商业来源获得或者通过本领域普通人员了解的已确立的文献方法制备。
实施例及制备方法
纯度测定和低分辨率质谱分析在连接WatersZQ MS系统的Shimadzu LC系统上进行。
流程1(用于制备实施例1-8)
实施例1
6-溴代苯并[d]异唑-3-胺
根据如在Palermo,M.G.,Tetrahedron Lett.,37:2885(1996)中所述的文献方法制备标题化合物。
实施例2
(S)-2-(5-(4-(3-氨基苯并[d]异唑-6-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯
将6-溴代苯并[d]异唑-3-胺(1.78g,8.36mmol)、(S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(3.95g,8.99mmol)、Pd(Ph3P)4(0.42g,0.364mmol)和NaHCO3(1.93g,23.0mmol)的混合物悬浮于DME(60mL)和H2O(20mL)中,通过排气使该溶液脱气并用N2回填充(重复5次)。然后于70℃加热该混合物过夜。LCMS指示反应未完全。加入另一份Pd(Ph3P)4(0.10g,0.087mmol)并继续加热另外12h。将冷却的反应混合物倾入H2O/EtOAc中并分离各层。含水层用EtOAc(X2)提取,合并的有机层用(H2O,盐水)洗涤,然后干燥(Na2SO4)并浓缩。残留物经纯化(TLC 5∶4.5∶0.5己烷∶EtOAc∶MeOH)溶剂A为1∶1己烷∶EtOAc和溶剂B为20%MeOH的EtOAc溶液,得到橙红色泡沫物(1.0g)。该物质经制备型HPLC纯化(CH3CN-H2O-NH4OAc),得到浅黄色泡沫状物(404.4mg,11%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85-12.21(m,1H),7.85(app t,J=8.0,8.6,2H),7.72-7.73(m,4H),7.54-7.60(m,2H),6.41(s,2H),4.76-4.83(m,1H),3.54(s,br,1H),3.31-3.37(m,1H,被H2O部分遮蔽),2.14-2.25(m,1H),1.79-2.04(m,3H),1.40,1.15(s,9H,旋转异构体).LCMS:分析计算值C25H27N5O3:445;实测值:446(M+H)+.
实施例3
(S)-2-(6-(4-(2-((S)-1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)苯并[d]异唑-3-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯
向(S)-6-(4-(2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)苯并[d]异唑-3-胺(400mg,0.899mmol)和(S)-1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(235.7mg,1.10mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中加入2-乙氧基喹啉-1(2H)-羧酸乙基酯(EEDQ,440.0mg,1.78mmol)。接着在搅拌12h后,用另一份EEDQ(400mg,1.62mmol)和(S)-1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(200mg,0.93mmol)处理该混合物。继续搅拌另外12h并加入第三份试剂(400mg EEDQ和200mg(S)-1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸)。搅拌另外24h后,先后加入MeOH(8mL)和iPr2NEt(0.4mL),将该混合物搅拌2h。真空除去溶剂,残留物经制备型HPLC纯化(CH3CN-H2O-TFA),得到标题化合物的TFA盐,为浅黄色玻璃状物(118.7mg,26%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.6(s,br,2H),11.32,11.25(s,1H,旋转异构体),8.18-8.22(m,1H),8.06-8.14(m,2H),8.01(d,app J=8.1Hz,2H),7.92(app d,J=8.1Hz,2H),7.77-7.80(m,1H),4.99-5.04(m,1H),4.42-4.46(m,1H),3.56-3.61(m,2H,被H2O部分遮蔽),3.36-3.48(m,2H),2.23-2.32(m,2H),1.81-2.02(m,6H),1.41,1.31,1.17(s,9H,旋转异构体1∶1∶1比例).LCMS:分析计算值C35H42N6O6:642;实测值:643(M+H)+.
实施例4
(S)-N-(6-(4-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)苯并[d]异唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐
将(S)-2-(6-(4-(2-((S)-1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)苯并[d]异唑-3-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(0.115mg,0.178mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液用TFA(1mL)处理并于室温下搅拌该溶液2h。真空除去溶剂,残留物经制备型HPLC纯化(CH3CN-H2O-TFA),得到标题化合物的TFA盐(74.8mg,53%),为无水玻璃状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),9.53-9.58(m,1H),9.30-9.36(m,1H),8.97-9.04(m,1H),8.79-8.84(m,1H),8.10(d,J=8.6Hz,1H),8.06(s,1H),7.93(双AB的AB四重峰2H),7.86(双AB的AB四重峰2H),7.78-7.83(m,1H),4.73-4.78(m,2H),4.51-4.54(m,2H),3.28-3.38(m,4H),1.95-2.22(m,6H).LCMS:分析计算值C25H26N6O2:442;实测值:443(M+H)+.
实施例5
(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基-3-甲基丁酰基)-N-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2-甲氧基羰基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)苯并[d]异唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
向(S)-N-(6-(4-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)苯并[d]异唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(36mg,0.042mmol)的TFA盐、(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(19.3mg,0.11mmol)和iPr2NEt(0.08mL,0.46mmol)的DMF(4mL)溶液中加入HATU(42.0mg,0.11mmol)并将反应物在室温下搅拌2h。反应混合物经制备型HPLC纯化(CH3CN-H2O-NH4OAc),接着经prep HPLC(CH3CN-H2O-TFA)和最终经prep HPLC(CH3CN-H2O-NH4OAc)纯化,得到标题化合物(18.1mg,52%),为无色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.25,12.09,11.82(s,1H,旋转异构体,0.15∶0.15∶0.7比例),11.25(s,1H),8.01(d,J=8.6Hz,1H),7.97(s,1H),7.66-7.86(m,5H),7.56(d,J=2.1Hz,1H),7.38(d,J=8.1Hz,1H),7.28(d,J=8.6Hz,1H),5.06-5.09(m,1H),4.62(s,br,1H),4.03-4.10(m,3H),3.79-3.89(m,H),3.64-3.70(m,1H),3.53(s,6H),2.23-2.32(m,1H),2.05-2.18(m,2H),1.90-2.05(m,6H),0.84-0.96(m,12H).LCMS:分析计算值C39H48N8O8:756;实测值:757(M+H)+.
实施例6-8
实施例6-8根据制备实施例5所述的程序,由实施例4和合适的酸制备。
流程2(用于制备实施例9-17)
实施例9
5-溴代苯并[d]异唑-3-胺
标题化合物如在Palermo,M.G.,Tetrahedron Lett.,37:2885(1996)中描述的文献方法的改良方法制备。向装配有磁力搅拌器的单颈50mL烧瓶中装入N-羟基乙酰胺(2.63g,35.0mmol)和DMF(100mL)。然后,一次性加入KOtBu(3.93g,35.0mmol)。使温度升至30℃。搅拌该混合物1h,加入5-溴-2-氟代苯甲腈(7g,35.0mmol)。将反应混合物搅拌过夜。加入另一份KOtBu(1.96g,17.5mmo)并将溶液再次搅拌过夜。将该混合物倾入盐水和CH2Cl2中并分离各层。有机相经干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残留物经快速柱层析纯化(用0-40%EtOAc在己烷中的梯度液洗脱),得到标题化合物(4.59g,62%),为无色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J=1.8HZ,1H),7.65(dd,J=2.1,8.9Hz,1H),7.45(d,J=8.9Hz,1H),6.49(s,2H).LCMS:分析计算值C7H5BrN2O:211,213;实测值:212,214(M+H)+.
实施例10
(S)-2-(5-溴代苯并[d]异唑-3-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯
将5-溴代苯并[d]异唑-3-胺(4.59g,21.6mmol)、(S)-1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(9.28g,43.1mmol)和EEDQ(11.19g,45.2mmol)的CH2Cl2(80mL)溶液于50℃搅拌5小时。LCMS分析显示反应不完全,因此将其于70℃加热另外6小时。加入额外的各1当量的EEDQ和(S)-1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸并将该混合物于60℃搅拌过夜。将反应混合物倾入sat.aq.NaHCO3中并分离各层。洗涤(1M HCl,盐水)有机层,干燥(Na2SO4)并真空浓缩。得到的橙油色经快速柱层析纯化(用0-50%EtOAc在己烷中的梯度液洗脱),得到标题(6.80g,77%得率)化合物,为黄色油状物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.22(m,1H),7.70(m,1H),7.51(m,1H),4.43-4.48(m,1H),3.56-3.61(m,1H),3.46-3.51(m,1H),2.30-2.42(m,1H),2.03-2.11(m,2H),1.90-1.94(m,1H),1.48,1.38(s,9H).LCMS:分析计算值C17H20BrN3O4:409,411;实测值:408,410(M-H)+.
实施例11
(S)-N-(5-(4-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)苯并[d]异唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.将(S)-2-(5-溴代苯并[d]异唑-3-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(2.25g,5.48mmol)、(S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(2.41g,5.48mmol)和NaHCO3(1.61g,19.20mmol)DME(30mL)和H2O(10mL)的混合物于0℃真空下脱气,然后使N2通过溶液净化。向该混合物中加入四(三苯膦)钯(0)(0.317g,0.274mmol)。将反应混合物分配到三个20mL微波小瓶(microwave vials)中并于130℃加热3h(Emrys Optimizer,Personal Chemistry)。真空除去DME并使粗物质分配于EtOAc/H2O之间。分离各层并用EtOAc提取含水层数次。合并的有机提取物经Na2SO4干燥并真空蒸发。残留物经快速柱层析纯化用0-100%EtOAc/己烷的梯度液洗脱,然后用0-10%甲醇/DCM。然后得到的黄色油状物经prep HPLC(CH3CN-H2O-TFA)纯化,得到(S)-2-(5-(4-(2-((S)-1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)苯并[d]异唑-3-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(780mg,19%)的TFA盐,为褐色固体。LCMS:分析计算值C35H42N6O6:642;实测值:643(M+H)+.
步骤2.向(S)-2-(5-(4-(2-((S)-1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)苯并[d]异唑-3-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(TFA盐400mg,0.622mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(2ml,26.0mmol)并将反应混合物于室温下搅拌3h。真空除去溶剂,使残留物溶于10%甲醇/CH2Cl2并通过MCX柱(Strata XC)过滤。用甲醇洗柱并用NH3的甲醇(2M)溶液洗脱所述化合物。真空浓缩合适的流分,得到标题化合物(248mg,0.560mmol,90%得率),为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.31(s,1H),7.93(dd,J=1.8,8.9Hz,1H),7.83(app d,J=8.5Hz,2H),7.68(app d,J=8.5Hz,2H),7.65(d,J=8.5Hz,1H),7.50(s,1H),4.74(t,J=7.9Hz,1H),4.37(s,br,1H),3.42-3.47(m,1H),3.32-3.38(m,2H),3.22-3.27(m,1H),2.43-2.51(m,2H),2.30-2.37(m,1H),2.20-2.27(m,1H),2.09-2.18(m,2H),1.98-2.05(m,1H).LCMS:分析计算值C25H26N6O2:442;实测值:443(M+H)+.
实施例12
(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基丙酰基)-N-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基丙酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)苯并[d]异唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
向(S)-N-(5-(4-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)苯并[d]异唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(50mg,0.11mmol)、(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-丙酸(41.6mg,0.282mmol)和iPr2NEt(0.197mL,1.13mmol)的DMF(2mL)溶液中加入HATU(107mg,0.282mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。加入甲醇(ca 0.5mL)并搅拌该混合物1h。用EtOAc和H2O洗脱该混合物,分离各相且含水相用EtOAc提取(X2)。真空蒸发合并的有机层,残留物经制备型HPLC纯化(CH3CN-H2O-TFA)。使含有所需物质的流分吸收到MCX阳离子交换柱上。用MeOH洗涤树脂,用NH3在MeOH(2M)中洗脱而释出所需物质。真空除去溶剂,粗产物用prep HPLC(CH3CN-H2O-NH4OAc)纯化,得到标题化合物(27.10mg,34%得率),为白色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.22(d,J=1.2Hz,1H),7.91(dd,J=1.8,8.5Hz,1H),7.83(d,J=8.3Hz,1H),7.75(app d,J=8.2Hz,2H),7.63-7.67(m,3H),7.32(s,1H),5.18-5.21(m,1H),4.74(s,br,1H),4.48(AB四重峰,J=7.0Hz,2H),3.86-3.91(m,2H),3.74-3.72(m,1H),3.64(s,3H),3.63(s,3H),3.57(s,1H),2.12-2.39(m,2H),2.05-2.21(m,6H),1.36(d,J=7.0Hz,3H),1.32(d,J=7.0Hz,3H).LCMS:分析计算值C35H40N8O8:700;实测值:701(M+H)+.
实施例13-17
实施例13-17根据对制备实施例12所述的方法,由实施例11和合适的酸制备。
流程3(用于制备实施例18-25)
实施例18
3-氨基-6-溴-1H-吲唑-1-羧酸叔-丁基酯
于室温下,向6-溴-1H-吲唑-3-胺(3.05g,14.4mmol)的THF(60mL)溶液中加入Boc2O(3.15g,14.4mmol)并将该混合物于室温下搅拌。2h后,反应物通过LCMS仅显示起始原料。加入DMAP的晶体(ca.40mg)并继续搅拌48h。加入额外的400mg(1.83mmol)Boc2O并继续搅拌2h。真空除去溶剂,残留物经纯化,使用20-100%EtOAc在己烷(TLC 4∶1己烷∶EtOAc)中的梯度液,得到标题化合物,为浅黄色泡沫状物(3.21g,72%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.79(d,J=8.1Hz,1H),7.45(dd,J=2.0,8.1Hz,1H),6.42(s,2H),1.57(s,9H).LCMS:分析计算值C12H14BrN3O2:311,313;实测值:212,214(M+H-boc)+.
实施例19
(S)-3-氨基-6-(4-(2-(1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-吲唑-1-羧酸叔-丁基酯
将3-氨基-6-溴-1H-吲唑-1-羧酸叔-丁基酯(1.17g,3.73mmol)、(S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(1.62g,3.68mmol)、NaHCO3(0.96g,11mmol)和Pd(PPh3)4(212mg,0.184mmol)的混合物脱气,然后于80℃加热。加热24h后,将反应混合物倾入EtOAc/H2O(500/100mL)中,震摇将该混合物并分离各层。含水相用EtOAc再提取一次并洗涤(H2O,盐水)合并的有机层,干燥(Na2SO4),真空浓缩。残留物经纯化(40+M,TLC 2∶1 EtOAc∶hex),得到浅黄色泡沫状物(807.8mg),其经(TLC 6∶3.5∶0.5己烷∶EtOAc∶MeOH)纯化,得到标题化合物,为浅黄色固体(413.9mg,36%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86-12.22(m,1H),8.20(s,1H),7.85-7.92(m,3H),7.75-7.76(m,1H),7.68(d,J=8.1Hz,1H),7.53-7.62(m,2H),6.35(s,2H),4.75-4.86(m,1H),3.49-3.58(m,1H),3.35-3.39(m,1H),2.10-2.26(m,1H),1.80-2.01(m,3H),1.60(s,9H),1.40和1.15(s,9H,旋转异构体).LCMS:分析计算值C30H36N6O4:544;实测值:545(M+H)+.
实施例20
6-(4-(2-((S)-1-(叔-丁氧基羰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-((S)-1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-1H-吲唑-1-羧酸叔-丁基酯
向(S)-1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(97.1mg,0.451mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入2-乙氧基喹啉-1(2H)-羧酸乙基酯(EEDQ,181.2mg,0.733mmol),接着在约5分钟后加入(S)-3-氨基-6-(4-(2-(1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-吲唑-1-羧酸叔-丁基酯(209.7mg,0.385mmol)。将反应混合物于室温下搅拌12h,用EEDQ(79mg,0.365mmol)处理该溶液并搅拌48h。用(S)-1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(60mg,0.279mmol)处理该溶液。搅拌另外12小时后,混合物用MeOH(4mL)和iPr2NEt(0.1mL)先后处理并搅拌2h。真空除去溶剂,残留物经制备型HPLC纯化(CH3CN-H2O-NH4OAc),得到标题化合物(197.4mg,69%),为浅黄色玻璃状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90-11.95(m,1H),11.13-11.20(m,1H),8.33(s,1H),8.09(d,J=8Hz,1H),7.88(appd,J=8Hz,2H),7.65-7.78(m,3H),7.55-7.58(m,1H),4.75-4.87(m,2H),4.36-4.43(m,1H),4.06-4.12(m,1H),3.51-3.59(m,1H),3.42-3.47(m,1H),3.35-3.37(m,2H,被H2O信号部分遮蔽),2.12-2.32(m,2H),1.79-2.01(m,4H),1.66(s,9H),1.40(s,9H),1.32和1.15(s,9H,旋转异构体).LCMS:分析计算值C40H51N7O7:741;实测值:742(M+H)+.
实施例21
(S)-N-(6-(4-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
将6-(4-(2-((S)-1-(叔-丁氧基羰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-((S)-1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-1H-吲唑-1-羧酸叔-丁基酯(0.187g,0.250mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液用TFA(2mL)处理并于室温下搅拌该溶液3h。真空除去溶剂,残留物经制备型HPLC纯化(CH3CN-H2O-TFA),得到标题化合物的TFA盐(154.8mg,69%),为无色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),11.09(s,1H),9.49-9.58(m,1H),9.21-9.29(m,1H),8.91-9.06(m,1H),8.70-8.78(m,1H),7.89(app d,J=8.4Hz,2H),7.77(app d,J=8.1Hz,2H),7.69(s,1H),7.44(dd,J=1.5,8.6Hz,1H),4.72-4.77(m,2H),4.42-4.49(m,2H),3.27-3.37(m,4H),1.95-2.25(m,6H).LCMS:分析计算值C25H27N7O:441;实测值:442(M+H)+.
实施例22
(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基丙酰基)-N-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基丙酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
向(S)-N-(6-(4-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺的TFA盐(37.5mg,0.042mmol)、(S)-2-(甲氧基羰基氨基)丙酸(14.8mg,0.10mmol)和iPr2NEt(0.07mL,0.40mmol)的DMF(5mL)溶液中加入HATU(38.1mg,0.1mmol)并将反应物在室温搅拌2h。反应混合物经制备型HPLC纯化(CH3CN-H2O-NH4OAc),然后经硅胶快速层析纯化,用2%-10%MeOH的CH2Cl2溶液洗脱,然后冻干,得到标题化合物(15.4mg,53%),为无色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),12.05-12.21(m,1H),11.72(s,1H),10.41(s,1H),7.75-7.87(m,3H),7.61-7.70(m,3H),7.51(d,J=2.1Hz,1H),7.35-7.41(m,2H),5.06-5.08(m,1H),4.57(dd,J=4.1,8.6Hz,1H),4.33-4.37(m,2H),3.60-3.78(m,4H),3.52(s,6H),1.86-2.25(m,8H),1.21(d,J=6.5Hz,6H).LCMS:分析计算值C35H41N9O7:699;实测值:700(M+H)+.
实施例23-25
实施例23-25由实施例21和合适的酸根据对制备实施例22描述的方法制备。
流程4(用于制备实施例26-34)
实施例26
5-溴-1H-吲唑-3-胺
于25℃,向5-溴-1H-吲唑-3-胺(5.00g,23.6mmol)和THF(50mL)的溶液中加入DMAP(0.288g,2.36mmol)。然后经2小时分3份加入Boc2O(8.21mL,35.4mmol),然后搅拌过夜。使该混合物分配于NH4Cl和EtOAc之间并分离各相。水层用EtOAc提取(X2)。合并的有机层经干燥(Na2SO4)并真空浓缩。粗产物经快速层析纯化(用0-60%EtOAc/己烷的梯度液洗脱),得到浅黄色固体(6.28g),其无须进一步纯化而用于随后的步骤。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.95(d,J=1.8Hz,1H),7.85(s,br,1H),7.60(dd,J=1.8,8.9Hz,1H),1.65(s,9H).LCMS:分析计算值C7H6BrN3:210,212;实测值:211,213(M+H)+.
实施例27
(S)-5-溴-3-(1-(叔-丁氧基羰基)-吡咯烷-2-甲酰胺基)-1H-吲唑-1-羧酸叔-丁基酯
将(S)-1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(8.41g,39.1mmol)和2-乙氧基喹啉-1(2H)-羧酸乙基酯(EEDQ,9.66g,39.1mmol)的DCE(50mL)溶液于室温下搅拌10min。向该溶液中一次性加入3-氨基-5-溴-1H-吲唑-1-羧酸叔-丁基酯(6.1g,19.54mmol)的DCE(50mL)溶液并将得到的混合物于70℃加热过夜。使该混合物分配于NaHCO3和EtOAc之间并分离各相。水层用EtOAc提取(X2)。合并的有机层经干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残留物经快速层析纯化(用0-100%乙醚/己烷的梯度液洗脱),得到标题化合物,为混有喹啉的黄色固体。使该物质溶于乙醚中并用HCl(1M)洗涤数次。干燥(Na2SO4)有机层并真空浓缩,得到标题化合物(4.8g,48%得率),为黄色固体。该物质原样用于随后的步骤。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.19(app d,J=11.3Hz,1H),8.03(未拆分的dd,J=8.9,11.0Hz,1H),7.67-7.70(m,1H),4.40-4.44(m,1H),3.57-3.61(m,1H),3.47-3.52(m,1H),2.33-2.42(m,1H),2.01-2.13(m,2H),1.91-1.98(m,1H),1.68(s,9H),1.50,1.42(s,9H,旋转异构体,2∶1比例).LCMS:分析计算值C22H29BrN4O5:508,510;实测值:509,511(M+H)+.
实施例28
(S)-N-(5-(4-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.(S)-2-(5-(4-(2-((S)-1-(叔-丁氧基羰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯通过实施例11的步骤1中给出的方法制备。获得黄色泡沫状物(363mg,36%)。该物质原样用于下一步骤。LCMS:分析计算值C40H51N7O7:741;实测值:742(M+H)+。注意吲唑Boc基团在反应条件下裂解。
步骤2.(S)-2-(5-(4-(2-((S)-1-(叔-丁氧基羰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯通过实施例11的步骤2中给出的方法,用TFA去保护。获得浅黄色固体(183mg,ca.73%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.16(s,1H),7.88(app d,J=8.2Hz,2H),7.84(s,1H),7.76-7.79(m,3H),7.59(d,J=8.9Hz,1H),5.10(未拆分的dd,J=7.9,8.9Hz,1H),4.63(未拆分的dd,J=7.3,8.2Hz,1H),3.51-3.62(m,3H),3.43-3.48(m,1H),2.62-2.69(m,2H),2.48-2.55(m,1H),2.15-2.40(m,1H).LCMS:分析计算值C25H27N7O:441;实测值:442(M+H)+.
实施例29
(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基丙酰基)-N-(5-(4-(2-((S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基丙酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
如在实施例5中所述,通过(S)-N-(5-(4-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺与(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-丙酸的反应制备标题化合物。标题化合物(32.0mg,40%)。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ8.04(s,1H),7.65-7.80(m,5H),7.50(d,J=8.9Hz,1H),7.29(s,1H),5.19(m,1H),4.72(m,1H),4.48(app pentet,J=7.0Hz,2H),3.85-3.88(m,2H),3.71-3.76(m,1H),3.64(s,3H),3.63(s,3H),3.57(s,1H),2.28-2.42(m,2H),2.03-2.21(m,6H),1.36(d,J=7.0Hz,3H),1.32(d,J=7.0Hz,3H).LCMS:分析计算值C35H41N9O7:699;实测值:700(M+H)+.
实施例30-34
实施例30-34由实施例28和合适的酸根据对制备实施例29描述的方法制备。
通用CAPS的合成
另外的LC条件适用于现在的章节,除非另外指明。
条件MS-W1
开始%B =0
最终%B =100
梯度时间 =2min
停止时间 =3min
流速 =5mL/min
波长 =220nm
溶剂A =0.1%TFA在10%甲醇中/90%H2O
溶剂B =0.1%TFA在90%甲醇中/10%H2O
条件MS-W2
开始%B =0
最终%B =100
梯度时间 =3min
停止时间 =4min
流速 =4mL/min
波长 =220nm
溶剂A =0.1%TFA在10%甲醇中/90%H2O
溶剂B =0.1%TFA在90%甲醇中/10%H2O
条件MS-W5
开始%B =0
最终%B =30
梯度时间 =2min
停止时间 =3min
流速 =5mL/min
波长 =220nm
溶剂A =0.1%TFA在10%甲醇中/90%H2O
溶剂B =0.1%TFA在90%甲醇中/10%H2O
条件D1
开始%B =0
最终%B =100
梯度时间 =3min
停止时间 =4min
流速 =4mL/min
波长 =220nm
溶剂A =0.1%TFA在10%甲醇中/90%H2O
溶剂B =0.1%TFA在90%甲醇中/10%H2O
条件D2
开始%B =0
最终%B =100
梯度时间 =3min
停止时间 =4min
流速 =4mL/min
波长 =220nm
溶剂A =0.1%TFA在10%甲醇中/90%H2O
溶剂B =0.1%TFA在90%甲醇中/10%H2O
条件M3
开始%B =0
最终%B =40
梯度时间 =2min
停止时间 =3min
流速 =5mL/min
波长 =220nm
溶剂A =0.1%TFA在10%甲醇中/90%H2O
溶剂B =0.1%TFA在90%甲醇中/10%H2O
条件I
开始%B =0
最终%B =100
梯度时间 =2min
停止时间 =3min
流速 =4mL/min
波长 =220nm
溶剂A =0.1%TFA在10%甲醇中/90%H2O
溶剂B =0.1%TFA在90%甲醇中/10%H2O
条件II
开始%B =0
最终%B =100
梯度时间 =2min
停止时间 =3min
流速 =5mL/min
波长 =220nm
溶剂A =0.1%TFA在10%甲醇中/90%H2O
溶剂B =0.1%TFA在90%甲醇中/10%H2O
条件III
开始%B =0
最终%B =100
梯度时间 =3min
停止时间 =4min
流速 =4mL/min
波长 =220nm
溶剂A =0.1%TFA in 10%甲醇中/90%H2O
溶剂B =0.1%TFA in 90%甲醇中/10%H2O
Cap-1
将10%Pd/C(2.0g)在甲醇(10mL)中的混悬液加入到(R)-2-苯基甘氨酸(10g,66.2mmol)、甲醛(33mL 37%wt.在水中)、1N HCl(30mL)和甲醇(30mL)混合物中,并暴露于H2(60psi)下3小时。将反应混合物通过硅藻土过滤,真空浓缩滤液。将得到的粗产物用异丙醇重结晶,得到Cap-1的HCl盐,为白色针状物(4.0g)。旋光度:-117.1°[c=9.95mg/mL,H2O;λ=589nm]。1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5ppm,500MHz):δ7.43-7.34(m,5H),4.14(s,1H),2.43(s,6H);LC(Cond.I):RT=0.25;LC/MS:[M+H]+ C10H14NO2分析计算值:180.10;实测值:180.17;HRMS:[M+H]+C10H14NO2分析计算值:180.1025;实测值:180.1017。
Cap-2
用数分钟,将NaBH3CN(6.22g,94mmol)分次加入到冷却的(冰/水)(R)-2-苯基甘氨酸(6.02g,39.8mmol)和甲醇(100mL)的混合液中,搅拌5分钟。用10分钟滴加入乙醛(10mL),继续在相同的冷却温度下搅拌45分钟,再在室温下搅拌~6.5小时。将反应混合物用冰水浴再冷却,用水(3mL)处理,然后用45分钟滴加入浓HCl进行猝灭,直至混合物的pH为约1.5-2.0。移去冷却浴,继续搅拌,同时加入浓HCl以保持混合物的pH在约1.5-2.0。将反应混合物搅拌过夜,过滤移出白色混悬物,真空浓缩滤液。将粗产物用乙醇重结晶,得到两批Cap-2的HCl盐,为亮白色固体(批-1:4.16g;批-2:2.19g)。1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5ppm,400MHz):10.44(1.00,br s,1H),7.66(m,2H),7.51(m,3H),5.30(s,1H),3.15(br m,2H),2.98(br m,2H),1.20(app br s,6H)。批-1:[α]25-102.21°(c=0.357,H2O);批-2:[α]25-99.7°(c=0.357,H2O)。LC(Cond.I):RT=0.43min;LC/MS:[M+H]+C12H18NO2分析计算值:208.13;实测值:208.26。
Cap-3
将甲醛(5.0mL,89.1mmol)和10%Pd/C(720mg)在甲醇/H2O中(4mL/1mL)的混悬液顺次加入到冷却的(~15℃)(R)-2-苯基甘氨酸(3.096g,20.48mmol)、1N HCl(30mL)和甲醇(40mL)的混合液中。移去冷却浴,将反应混合物在H2气囊下搅拌17小时。再加入乙醛(10mL,178.2mmol),并继续在H2气氛下搅拌24小时[注意:整个反应中如果需要再充填H2]。将反应混合物通过硅藻土过滤,真空浓缩滤液。将得到的粗产物从异丙醇中重结晶,得到(R)-2-(乙基氨基)-2-苯基乙酸的HCl盐,为亮白色固体(2.846g)。1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5ppm,400MHz):δ14.15(br s,1H),9.55(br s,2H),7.55-7.48(m,5H),2.88(br m,1H),2.73(br m,1H),1.20(app t,J=7.2,3H).LC(Cond.I):RT=0.39min;>95%均一性指数;LC/MS:[M+H]+C10H14NO2分析计算值:180.10;实测值:180.18。
将10%Pd/C(536mg)的甲醇/H2O(3mL/1mL)混悬液加入到(R)-2-(乙基氨基)-2-苯基乙酸/HCl(1.492g,6.918mmol)、甲醛(20mL37%wt.在水中)、1N HCl(20mL)和甲醇(23mL)的混合液中。将反应混合物在H2气囊下搅拌~72小时,其中若需要时可再供应H2。将反应混合物通过硅藻土过滤,真空浓缩滤液。将得到的粗产物从异丙醇(50mL)中重结晶,得到Cap-3的HCl盐,为白色固体(985mg)。1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5ppm,400MHz):δ10.48(br s,1H),7.59-7.51(m,5H),5.26(s,1H),3.08(app br s,2H),2.65(br s,3H),1.24(br m,3H).LC(Cond.I):RT=0.39min;>95%均一性指数;LC/MS:[M+H]+C11H16NO2分析计算值:194.12;实测值:194.18;HRMS:[M+H]+C11H16NO2分析计算值:194.1180;实测值:194.1181。
Cap-4
用6min,将ClCO2Me(3.2mL,41.4mmol)滴加到冷却的(冰/水)(R)-2-氨基-2-苯基乙酸叔丁基酯/HCl(9.877g,40.52mmol)和二异丙基乙胺(14.2mL,81.52mmol)的THF(410mL)半溶液中,在相似温度下搅拌5.5小时。真空除去挥发性成分,将残留物在水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)之间分配。将有机层用1N HCl(25mL)和饱和NaHCO3溶液(30mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤并真空浓缩。将得到的无色油状物用己烷研磨,过滤,用己烷(100mL)洗涤,得到(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯基乙酸叔丁基酯,为白色固体(7.7g)。1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5ppm,400MHz):7.98(d,J=8.0,1H),7.37-7.29(m,5H),5.09(d,J=8,1H),3.56(s,3H),1.33(s,9H).LC(Cond.I):RT=1.53min;~90%均一性指数;LC/MS:[M+Na]+C14H19NNaO4分析计算值:288.12;实测值:288.15。
用7min,将TFA(16mL)滴加入冷却的(冰/水)以上产物的CH2Cl2(160mL)溶液中,移去冷却浴,将反应混合物搅拌20小时。由于脱保护尚未完成,再加入TFA(1.0mL),再继续搅拌2小时。真空除去挥发性成分,将得到的油状残留物用乙醚(15mL)和己烷(12mL)处理,得到沉淀物。过滤沉淀,用乙醚/己烷(~1∶3比率;30mL)洗涤,真空干燥得到Cap-4,为蓬松白色固体(5.57g)。旋光度:-176.9°[c=3.7mg/mL,H2O;λ=589nm].1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5ppm,400MHz):δ12.84(br s,1H),7.96(d,J=8.3,1H),7.41-7.29(m,5H),5.14(d,J=8.3,1H),3.55(s,3H).LC(Cond.I):RT=1.01min;>95%均一性指数;LC/MS:[M+H]+C10H12NO4分析计算值:210.08;实测值:210.17;HRMS:[M+H]+C10H12NO4分析计算值:210.0766;实测值:210.0756。
Cap-5
将(R)-2-苯基甘氨酸(1.0g,6.62mmol)、1,4-二溴丁烷(1.57g,7.27mmol)和Na2CO3(2.10g,19.8mmol)在乙醇(40mL)中的混合物在100℃下加热21小时。将反应混合物冷却至室温,过滤,真空浓缩滤液。将残留物溶解于乙醇中,用1N HCl酸化至pH 3-4,真空除去挥发物。得到的粗产物经反相HPLC纯化(水/甲醇/TFA),得到Cap-5的TFA盐,为半固体粘稠白色泡沫(1.0g)。1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5,500MHz)δ10.68(br s,1H),7.51(m,5H),5.23(s,1H),3.34(app br s,2H),3.05(app br s,2H),1.95(app br s,4H);RT=0.30min(Cond.I);>98%均一性指数;LC/MS:[M+H]+C12H16NO2分析计算值:206.12;实测值:206.25。
Cap-6
通过使用制备Cap-5的方法,从(R)-2-苯基甘氨酸和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷合成Cap-6的TFA盐。1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5,500MHz)δ12.20(br s,1H),7.50(m,5H),4.92(s,1H),3.78(app br s,4H),3.08(app br s,2H),2.81(app br s,2H);RT=0.32min(Cond.I);>98%;LC/MS:[M+H]+C12H16NO3分析计算值:222.11;实测值:222.20;HRMS:[M+H]+C12H16NO3分析计算值:222.1130;实测值:222.1121。
Cap-7
将对甲苯磺酰氯(8.65g,45.4mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液滴加入冷却(-5℃)的(S)-2-羟基-2-苯基乙酸苄基酯(10.0g,41.3mmol)、三乙胺(5.75mL,41.3mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.504g,4.13mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中,同时保持温度在-5℃和0℃之间。将反应物在0℃搅拌9小时,然后在冰箱中(-25℃)储存14小时。将其融化至室温温度,用水(200mL)、1N HCl(100mL)和盐水(100mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤并真空浓缩,得到2-苯基-2-(甲苯磺酰氧基)乙酸苄基酯,为粘稠油状物,起放置后固化(16.5g)。未检测该产物的手性完整性,产物不经进一步纯化直接用于下一步骤中。1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5,500MHz)δ7.78(d,J=8.6,2H),7.43-7.29(m,10H),7.20(m,2H),6.12(s,1H),5.16(d,J=12.5,1H),5.10(d,J=12.5,1H),2.39(s,3H)。RT=3.00(Cond.III);>90%均一性指数;LC/MS:[M+H]+C22H20NaO5S分析计算值:419.09;实测值:419.04。
将2-苯基-2-(甲苯磺酰氧基)乙酸苄基酯(6.0g,15.1mmol)、1-甲基哌嗪(3.36mL,30.3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(13.2mL,75.8mmol)的THF(75mL)溶液在65℃下加热7小时。将反应物冷却至室温,真空除去挥发性成分。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配,将有机层用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤并真空浓缩。得到的粗物质经快速层析纯化(硅胶,乙酸乙酯),得到2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基乙酸苄基酯,为橙棕色粘稠油状物(4.56g)。手性HPLC分析(OD-H)表明该样品为比例38.2:58.7的对映体混合物。对映体分离如下进行:将产物溶解于120mL乙醇/庚烷(1∶1)中,注射(5mL/注射)到手性HPLC柱(Chiracel OJ,5cm ID x 50cm L,20μm)上,用85∶15庚烷/乙醇洗脱,流速75mL/min,于220nm检测。回收对映体-1(1.474g)和对映体-2(2.2149g),为粘稠油状物。1H NMR(CDCl3,δ=7.26,500MHz)7.44-7.40(m,2H),7.33-7.24(m,6H),7.21-7.16(m,2H),5.13(d,J=12.5,1H),5.08(d,J=12.5,1H),4.02(s,1H),2.65-2.38(app br s,8H),2.25(s,3H)。RT=2.10(Cond.III);>98%均一性指数;LC/MS:[M+H]+C20H25N2O2分析计算值:325.19;实测值:325.20。
将2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基乙酸苄基酯的任一对映体(1.0g,3.1mmol)的甲醇(10mL)溶液加入到10%Pd/C(120mg)的甲醇(5.0mL)混悬液中。将反应混合物暴露于氢气气囊下小于50分钟,小心监测。反应完成后,立即通过硅藻土过滤混合物,真空浓缩滤液得到Cap-7,污染有苯基乙酸,为黄褐色泡沫状物(867.6mg;质量为以上理论收率)。该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤中。1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5,500MHz)δ7.44-7.37(m,2H),7.37-7.24(m,3H),3.92(s,1H),2.63-2.48(app.br s,2H),2.48-2.32(m,6H),2.19(s,3H);RT=0.31(Cond.II);>90%均一性指数;LC/MS:[M+H]+C13H19N2O2分析计算值:235.14;实测值:235.15;HRMS:[M+H]+C13H19N2O2分析计算值:235.1447;实测值:235.1440。
Cap-8和Cap-9的合成根据Cap-7的合成法进行,但用适当的胺进行SN2取代步骤(即,4-羟基哌啶用于Cap-8和(S)-3-氟吡咯烷用于Cap-9),并改变分离各个立体异构中间体的条件,如下所示。
Cap-8
中间体2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸苄基酯的对映体分离通过采用下列条件进行:将所述化合物(500mg)溶解于乙醇/庚烷(5mL/45mL)中。将得到的溶液注射(5mL/注射)到手性HPLC柱(Chiracel OJ,2cm ID x 25cm L,10μm)上,用80∶20庚烷/乙醇以10mL/min流速洗脱,于220nm检测,得到186.3mg对映体-1和209.1mg对映体-2,为浅黄色粘稠油状物。根据制备Cap-7方法,将这些苄酯氢解得到Cap-8:1HNMR(DMSO-d6,δ=2.5,500MHz)7.40(d,J=7,2H),7.28-7.20(m,3H),3.78(s 1H),3.46(m,1H),2.93(m,1H),2.62(m,1H),2.20(m,2H),1.70(m,2H),1.42(m,2H)。RT=0.28(Cond.II);>98%均一性指数;LC/MS:[M+H]+C13H18NO3分析计算值:236.13;实测值:236.07;HRMS:[M+H]+C13H18NO3计算值:236.1287;实测值:236.1283。
Cap-9
中间体2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-2-苯基乙酸苄基酯的对映体分离通过采用下列条件进行:将所述酯(220mg)在手性HPLC柱(ChiracelOJ-H,0.46cm ID x 25cm L,5μm)上分离,用95%CO2/含0.1%TFA的5%甲醇洗脱,柱压10巴,流速70mL/min,柱温35℃。浓缩HPLC洗脱的各立体异构体,将残留物溶解于CH2Cl2(20mL),用水性介质洗涤(10mL水+1mL饱和NaHCO3溶液)。将有机相干燥(MgSO4),过滤并真空浓缩,得到92.5mg流分-1和59.6mg流分-2。根据Cap-7的制备方法,将这些苄基酯氢解制备Caps-9a和Cap-9b。Cap-9a(非对映体-1:该样品为TFA盐,经反相HPLC纯化得到(用H2O/甲醇/TFA溶剂洗脱):1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5,400MHz)7.55-7.48(m,5H),5.38(d of m,J=53.7,1H),5.09(br s,1H),3.84-2.82(br m,4H),2.31-2.09(m,2H)。RT=0.42(Cond.I);>95%均一性指数;LC/MS:[M+H]+C12H15FNO2分析计算值:224.11;实测值:224.14。Cap-9b(非对映体-2):1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5,400MHz)7.43-7.21(m,5H),5.19(d ofm,J=55.9,1H),3.97(s,1H),2.95-2.43(m,4H),2.19-1.78(m,2H).RT=0.44(Cond.I);LC/MS:[M+H]+C12H15FNO2分析计算值:224.11;实测值:224.14。
Cap-10
向D-脯氨酸(2.0g,17mmol)和甲醛(2.0mL 37%wt在H2O中)的甲醇(15mL)溶液中加入10%Pd/C(500mg)在甲醇(5mL)中的混悬液中。在氢气气囊下,将混合物搅拌23小时。将反应混合物通过硅藻土过滤,真空浓缩得到Cap-10,为灰白色固体(2.15g)。1HNMR(DMSO-d6,δ=2.5,500MHz)3.42(m,1H),3.37(dd,J=9.4,6.1,1H),2.85-2.78(m,1H),2.66(s,3H),2.21-2.13(m,1H),1.93-1.84(m,2H),1.75-1.66(m,1H)。RT=0.28(Cond.II);>98%均一性指数;LC/MS:[M+H]+C6H12NO2分析计算值:130.09;实测值:129.96。
Cap-11
在氢气气囊下,将(2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酸(0.50g,3.8mmol)、甲醛(0.5mL of 37%wt.在H2O中)、12N HCl(0.25mL)和10%Pd/C(50mg)在甲醇(20mL)中的混合液搅拌19小时。将反应混合物通过硅藻土过滤,真空浓缩滤液。将残留物从异丙醇中重结晶,得到Cap-11的HCl盐,为白色固体(337.7mg)。1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5,500MHz)5.39(d m,J=53.7,1H),4.30(m,1H),3.90(ddd,J=31.5,13.5,4.5,1H),3.33(dd,J=25.6,13.4,1H),2.85(s,3H),2.60-2.51(m,1H),2.39-2.26(m,1H).RT=0.28(Cond.II);>98%均一性指数;LC/MS:[M+H]+C6H11FNO2分析计算值:148.08;实测值:148.06。
Cap-12(与Cap-52相同)
将L-丙氨酸(2.0g,22.5mmol)溶解于10%碳酸氢钠水溶液(50mL)中,向其中加入氯甲酸甲酯(4.0mL)的THF(50mL)溶液。将反应混合物在环境条件下搅拌4.5小时,真空浓缩。将得到的白色固体溶解于水中,用1N HCl酸化至pH~2-3。将得到的溶液用乙酸乙酯提取(3x 100mL),将合并的有机相干燥(Na2SO4),过滤并真空浓缩,得到无色油状物(2.58g)。500mg该物质经反相HPLC纯化(H2O/甲醇/TFA),得到150mg Cap-12,为无色油状物。1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5,500MHz)7.44(d,J=7.3,0.8H),7.10(br s,0.2H),3.97(m,1H),3.53(s,3H),1.25(d,J=7.3,3H)。
Cap-13
在氢气气氛(50psi)下,将L-丙氨酸(2.5g,28mmol)、甲醛(8.4g,37wt.%)、1N HCl(30mL)和10%Pd/C(500mg)在甲醇(30mL)中的混合物搅拌5小时。将反应混合物通过硅藻土过滤,真空浓缩滤液,得到Cap-13的HCl盐,为油状物,起在真空下放置后固化(4.4g;以上物质为理论收率)。该物质不经进一步纯化而使用。1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5,500MHz)δ12.1(br s,1H),4.06(q,J=7.4,1H),2.76(s,6H),1.46(d,J=7.3,3H)。
Cap-14
步骤1.0℃下,将(R)-(-)-D-苯基甘氨酸叔丁基酯(3.00g,12.3mmol)、NaBH3CN(0.773g,12.3mmol)、KOH(0.690g,12.3mmol)和乙酸(0.352mL,6.15mmol)混合物在甲醇中搅拌。用5分钟,向该混合物中滴加入戊二醛(2.23mL,12.3mmol)。将反应混合物搅拌,同时使其升温至室温,在相同温度下继续搅拌16小时。接着除去溶剂,将残留物用10%NaOH水溶液和乙酸乙酯分配。分离有机相,干燥(MgSO4),过滤并浓缩至干,得到澄清油状物。该物质经反相制备型HPLC纯化(Primesphere C-18,30x100mm;CH3CN-H2O-0.1%TFA),得到中间体酯(2.70g,56%),为澄清油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53-7.44(m,3H),7.40-7.37(m,2H),3.87(d,J=10.9Hz,1H),3.59(d,J=10.9Hz,1H),2.99(t,J=11.2Hz,1H),2.59(t,J=11.4Hz,1H),2.07-2.02(m,2H),1.82(d,J=1.82Hz,3H),1.40(s,9H).LC/MS:C17H25NO2分析计算值:275;实测值:276(M+H)+。
步骤2.向搅拌的所述中间体酯(1.12g,2.88mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入TFA(3mL)。将反应混合物室温下搅拌4小时,然后浓缩至干,得到浅黄色油状物。该油状物采用反相制备型HPLC纯化(Primesphere C-18,30x100mm;CH3CN-H2O-0.1%TFA)。合并适当的流分,真空浓缩至干。然后将残留物溶解于最少量的甲醇中,装载于MCX LP提取柱(2x6g)上。将该柱用甲醇(40mL)漂洗,然后将所要求的化合物用2M氨的甲醇(50mL)溶液洗脱。合并含产物的流分,浓缩,然后使残留物溶于水中。冷冻干燥该溶液得到标题化合物(0.492g,78%),为浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ7.50(s,5H),5.13(s,1H),3.09(br s,2H),2.92-2.89(m,2H),1.74(m,4H),1.48(br s,2H).LC/MS:C13H17NO2分析计算值:219;实测值:220(M+H)+。
Cap-15
步骤1.2-溴-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙酯
向α-溴苯基乙酸(10.75g,0.050mol)、(S)-(-)-1-苯基乙醇(7.94g,0.065mol)和DMAP(0.61g,5.0mmol)的无水二氯甲烷(100mL)混合物中一次性全部加入固体EDCI(12.46g,0.065mol)。在室温、Ar下,将得到的溶液搅拌18小时,然后用乙酸乙酯稀释,洗涤(H2O x 2,盐水),干燥(Na2SO4),过滤并浓缩,得到灰黄色油状物。该油状物经快速层析(SiO2/己烷-乙酸乙酯,4∶1),得到标题化合物,为白色固体(11.64g,73%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53-7.17(m,10H),5.95(q,J=6.6Hz,0.5H),5.94(q,J=6.6Hz,0.5H),5.41(s,0.5H),5.39(s,0.5H),1.58(d,J=6.6Hz,1.5H),1.51(d,J=6.6Hz,1.5H)。
步骤2.(R)-2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙酯
向2-溴-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙酯(0.464g,1.45mmol)的THF(8mL)溶液中顺次加入三乙胺(0.61mL,4.35mmol)和碘化四丁基铵(0.215g,0.58mmol)。将反应混合物室温下搅拌5分钟,然后加入4-甲基-4-羟基哌啶(0.251g,2.18mmol)的THF(2mL)溶液。将混合物室温下搅拌1小时,然后在55-60℃(油浴温度)加热4小时。随后将冷却的反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释,洗涤(H2O x2,盐水),干燥(MgSO4),过滤并浓缩。残留物经硅胶层析纯化(0-60%乙酸乙酯-己烷),先得到标题化合物的(S,R)-异构体(0.306g,60%),为白色固体,然后得到对应的(S,S)-异构体(0.120g,23%),也为白色固体。(S,R)-异构体:1H NMR(CD3OD)δ7.51-7.45(m,2H),7.41-7.25(m,8H),5.85(q,J=6.6Hz,1H),4.05(s,1H),2.56-2.45(m,2H),2.41-2.29(m,2H),1.71-1.49(m,4H),1.38(d,J=6.6Hz,3H),1.18(s,3H)。LCMS:C22H27NO3分析计算值:353;实测值:354(M+H)+。(S,S)-异构体:1HNMR(CD3OD)δ7.41-7.30(m,5H),7.20-7.14(m,3H),7.06-7.00(m,2H),5.85(q,J=6.6Hz,1H),4.06(s,1H),2.70-2.60(m,1H),2.51(dt,J=6.6,3.3Hz,1H),2.44-2.31(m,2H),1.75-1.65(m,1H),1.65-1.54(m,3H),1.50(d,J=6.8Hz,3H),1.20(s,3H)。LCMS:C22H27NO3分析计算值:353;实测值:354(M+H)+。
步骤3.(R)-2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸
向(R)-2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙酯(0.185g,0.52mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL),将混合物室温下搅拌2小时。接着真空除去挥发物,残留物经反相制备型HPLC纯化(Primesphere C-18,20x100mm;CH3CN-H2O-0.1%TFA),得到标题化合物(为TFA盐),为淡淡的浅蓝色固体(0,128g,98%)。LCMS:C14H19NO3分析计算值:249;实测值:250(M+H)+。
Cap-16
步骤1.2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯基乙酯
室温下,将2-氟苯基乙酸(5.45g,35.4mmol)、(S)-1-苯基乙醇(5.62g,46.0mmol)、EDCI(8.82g,46.0mmol)和DMAP(0.561g,4.60mmol)在CH2Cl2(100mL)中的混合物搅拌12小时。然后浓缩溶剂,将残留物用H2O-乙酸乙酯分配。分离各相,将水层用乙酸乙酯回提取(2x)。将合并的有机相洗涤(H2O,盐水),干燥(Na2SO4),过滤并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(/0-20%乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物,为无色油状物(8.38g,92%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.23(m,7H),7.10-7.04(m,2),5.85(q,J=6.5Hz,1H),3.71(s,2H),1.48(d,J=6.5Hz,3H)。
步骤2.2-(2-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酸(R)-((S)-1-苯基乙酯)
于0℃下,向2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯基乙酯(5.00g,19.4mmol)的THF(1200mL)溶液中加入DBU(6.19g,40.7mmol),将溶液温热至室温,同时搅拌30分钟。然后将该溶液冷却至-78℃,加入CBr4(13.5g,40.7mmol)的THF(100mL)溶液,将混合物温热至-10℃并在该温度下搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭,分离各层。将水层用乙酸乙酯回提取(2x),将合并的有机相洗涤(H2O,盐水),干燥(Na2SO4),过滤并真空浓缩。向残留物中加入哌啶(5.73mL,58.1mmol),将该溶液室温下搅拌24小时。然后真空浓缩挥发物,残留物经硅胶层析纯化(/0-30%乙醚-己烷),得到纯的非对映体混合物(2∶1比率,经1H NMR确定),为黄色油状物(2.07g,31%),带有未反应原料(2.53g,51%)。将所述非对映体混合物进一步层析(/0-10%乙醚-甲苯),得到标题化合物,为无色油状物(0.737g,11%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.52(ddd,J=9.4,7.6,1.8Hz,1H),7.33-7.40(m,1),7.23-7.23(m,4H),7.02-7.23(m,4H),5.86(q,J=6.6Hz,1H),4.45(s,1H),2.39-2.45(m,4H),1.52-1.58(m,4H),1.40-1.42(m,1H),1.38(d,J=6.6Hz,3H)。LCMS:C21H24FNO2分析计算值:341;实测值:342(M+H)+。
步骤3.(R)-2-(2-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酸
在室温和大气压力(H2气囊)下,将2-(2-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酸(R)-((S)-1-苯基乙酯)(0.737g,2.16mmol)和20%Pd(OH)2/C(0.070g)在乙醇(30mL)中的混合物氢化2小时。然后将该溶液用Ar吹扫,通过硅藻土过滤,真空浓缩。得到标题化合物,为无色固体(0.503g,98%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65(ddd,J=9.1,7.6,1.5Hz,1H),7.47-7.53(m,1H),7.21-7.30(m,2H),3.07-3.13(m,4H),1.84(br s,4H),1.62(br s,2H).LCMS:C13H16FNO2分析计算值:237;实测值:238(M+H)+。
Cap-17
步骤1.(R)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙酯
向2-溴-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙酯(1.50g,4.70mmol)的THF(25mL)溶液中顺次加入三乙胺(1.31mL,9.42mmol)和碘化四丁基铵(0.347g,0.94mmol)。将反应混合物室温下搅拌5min,然后加入4-苯基-4-羟基哌啶(1.00g,5.64mmol)的THF(5mL)溶液。将混合物搅拌16小时,然后用乙酸乙酯(100mL)稀释,洗涤(H2O x2,盐水),干燥(MgSO4),过滤并浓缩。残留物经硅胶柱纯化(0-60%乙酸乙酯-己烷),得到约2∶1非对映体混合物,根据1H NMR判断。使用超临界流体色谱法分离这些异构体(OJ-H,30 x 250mm;20%乙醇在CO2中,35℃),先得到标题化合物的(R)-异构体(0.534g,27%),为黄色油状物,接着得到对应的(S)-异构体(0.271g,14%),也为黄色油状物。(S,R)-异构体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55-7.47(m,4H),7.44-7.25(m,10H),7.25-7.17(m,1H),5.88(q,J=6.6Hz,1H),4.12(s,1H),2.82-2.72(m,1H),2.64(dt,J=11.1,2.5Hz,1H),2.58-2.52(m,1H),2.40(dt,J=11.1,2.5Hz,1H),2.20(dt,J=12.1,4.6Hz,1H),2.10(dt,J=12.1,4.6Hz,1H),1.72-1.57(m,2H),1.53(d,J=6.5Hz,3H).LCMS:C27H29NO3分析计算值:415;实测值:416(M+H)+;(S,S)-异构体:H1 NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55-7.48(m,2H),7.45-7.39(m,2H),7.38-7.30(m,5H),7.25-7.13(m,4H),7.08-7.00(m,2H),5.88(q,J=6.6Hz,1H),4.12(s,1H),2.95-2.85(m,1H),2.68(dt,J=11.1,2.5Hz,1H),2.57-2.52(m,1H),2.42(dt,J=11.1,2.5Hz,1H),2.25(dt,J=12.1,4.6Hz,1H),2.12(dt,J=12.1,4.6Hz,1H),1.73(dd,J=13.6,3.0Hz,1H),1.64(dd,J=13.6,3.0Hz,1H),1.40(d,J=6.6Hz,3H)。LCMS:C27H29NO3分析计算值:415;实测值:416(M+H)+。
以类似方式制备下列酯:
测定保留时间的手性SFC条件
条件I
柱=Chiralpak AD-H柱,4.62x50mm,5μm
溶剂=90%CO2-含有0.1%DEA的10%甲醇,
温度=35℃
压力=150巴
流速=2.0mL/min
UV检测波长=220nm
进样量=1.0mg/3mL甲醇
条件II
溶剂=90%CO2-含有0.1%DEA的10%甲醇,
温度=35℃
压力=150巴
流速=2.0mL/min
UV检测波长=220nm
进样量=1.0mg/mL甲醇
Cap-17,步骤2:(R)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸:向(R)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯乙酯(0.350g,0.84mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL),将混合物室温下搅拌2小时。接着真空除去挥发物,残留物经反相制备型HPLC纯化(Primesphere C-18,20 x 100mm;CH3CN-H2O-0.1%TFA),得到标题化合物(为TFA盐),为白色固体(0.230g,88%)。LCMS:C19H21NO3分析计算值:311.15;实测值:312(M+H)+。
以类似的方式制备光学纯形式的下列羧酸:
测定保留时间的LCMS条件
条件I
起始%B=0
最终%B=100
梯度时间=4min
流速=4mL/min
波长=220
溶剂A=10%甲醇-90%H2O-0.1%TFA
溶剂B=90%甲醇-10%H2O-0.1%TFA
条件II
柱=Waters-Sunfire 4.6 X 50mm S5
起始%B=0
最终%B=100
梯度时间=2min
流速=4mL/min
波长=220
溶剂A=10%甲醇-90%H2O-0.1%TFA
溶剂B=90%甲醇-10%H2O-0.1%TFA
条件III
起始%B=0
最终%B=100
梯度时间=2min
流速=4mL/min
波长=220
溶剂A=10%甲醇-90%H2O-0.1%TFA
溶剂B=90%甲醇-10%H2O-0.1%TFA
Cap-18
步骤1.(R,S)-2-(4-吡啶基)-2-溴乙酸乙酯
于0℃、氩气下,向4-吡啶基乙酸乙酯(1.00g,6.05mmol)的无水THF(150mL)溶液中加入DBU(0.99mL,6.66mmol)。用30分钟将反应混合物温热至室温,然后冷却至-78℃。向该混合物中加入CBr4(2.21g,6.66mmol),继续在-78℃下搅拌2小时。然后将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭,分离各相。将有机相洗涤(盐水),干燥(Na2SO4),过滤并减压浓缩。得到的黄色油状物立即经快速层析纯化(SiO2/己烷-乙酸乙酯,1∶1),得到标题化合物(1.40g,95%),为稍不稳定黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(dd,J=4.6,1.8Hz,2H),7.45(dd,J=4.6,1.8Hz,2H),5.24(s,1H),4.21-4.29(m,2H),1.28(t,J=7.1Hz,3H).LCMS:C9H10BrNO2分析计算值:242,244;实测值:243,245(M+H)+。
步骤2.(R,S)-2-(4-吡啶基)-2-(N,N-二甲氨基)乙酸乙酯
室温下,向(R,S)-2-(4-吡啶基)-2-溴乙酸乙酯(1.40g,8.48mmol)的DMF(10mL)溶液中加入二甲胺(2M的THF溶液,8.5mL,17.0mmol)。反应完成后(根据薄层色谱判断),真空除去挥发物,残留物经快速层析纯化(40+M SiO2柱;50%-100%乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(0.539g,31%),为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J=6.0Hz,2H),7.36(d,J=6.0Hz,2H),4.17(m,2H),3.92(s,1H),2.27(s,6H),1.22(t,J=7.0Hz).LCMS:C11H16N2O2分析计算值:208;实测值:209(M+H)+。
步骤3.(R,S)-2-(4-吡啶基)-2-(N,N-二甲氨基)乙酸
室温下,向2-(4-吡啶基)-2-(N,N-二甲氨基)乙酸(R,S)-乙酯(0.200g,0.960mmol)的THF-甲醇-H2O混合液(1∶1∶1,6mL)的溶液中加入粉末状LiOH(0.120g,4.99mmol)。将该溶液搅拌3小时,然后用1N HCl酸化至pH 6。将水层用乙酸乙酯洗涤,然后冷冻干燥得到标题化合物的二盐酸盐,为黄色固体(含有LiCl)。该产物原样用于随后的步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J=5.7Hz,2H),7.34(d,J=5.7Hz,2H),3.56(s,1H),2.21(s,6H)。
Cap-20至Cap-36
下列实施例采用上述方法以类似的方式制备:
Cap-37
步骤1.(R,S)-2-(喹啉-3-基)-2-(N,N-二甲基氨基)-乙酸乙酯
用氩气泡流鼓泡使N,N-二甲基氨基乙酸乙酯(0.462g,3.54mmol)、K3PO4(1.90g,8.95mmol)、Pd(t-Bu3P)2(0.090g,0.176mmol)和甲苯(10mL)的混合物脱气15分钟。然后将反应混合物在100℃下加热12小时,之后冷却至室温后倒入H2O中。混合物用乙酸乙酯萃取(2次),合并的有机相经洗涤(H2O,盐水),干燥(Na2SO4),过滤后真空浓缩。残余物先用反相制备型HPLC纯化(Primesphere C-18,30x 100mm;CH3CN-H2O-5mM NH4OAc),然后用快速色谱法纯化(SiO2/己烷-乙酸乙酯,1∶1),得到标题化合物(0.128g,17%,橙色油状物)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(d,J=2.0Hz,1H),8.32(d,J=2.0Hz,1H),8.03-8.01(m,2H),7.77(ddd,J=8.3,6.8,1.5Hz,1H),7.62(ddd,J=8.3,6.8,1.5Hz,1H),4.35(s,1H),4.13(m,2H),2.22(s,6H),1.15(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS:对于C15H18N2O2分析计算值:258;实测值:259(M+H)+。
步骤2.(R,S)-2-(喹啉-3-基)-2-(N,N-二甲基氨基)乙酸
将(R,S)-2-(喹啉-3-基)-2-(N,N-二甲基氨基)乙酸乙酯(0.122g,0.472mmol)和6M HCl(3mL)的混合物在100℃下加热12小时。真空除去溶剂后,得到标题化合物的二盐酸盐(0.169g,>100%,浅黄色泡沫状物)。该含杂质的产物无需进一步纯化便可用于后续步骤。LCMS:对于C13H14N2O2分析计算值:230;实测值:231(M+H)+。
Cap-38
步骤1.(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸((S)-1-苯乙基)酯和(S)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸((S)-1-苯乙基)酯
向(RS)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸(2.60g,13.19mmol)、DMAP(0.209g,1.71mmol)和(S)-1-苯基乙醇(2.09g,17.15mmol)在CH2Cl2(40mL)中的混合物中加入EDCI(3.29g,17.15mmol),将混合物在室温下搅拌12小时。然后真空除去溶剂,残余物用乙酸乙酯-H2O进行分配。分离各层后,水层用乙酸乙酯反萃取(2次),合并的有机相经洗涤(H2O,盐水),干燥(Na2SO4),过滤后真空浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化(/0-50%乙醚-己烷)。然后,所得纯的非对映体混合物用反相制备型HPLC分离(Primesphere C-18,30 x 100mm;CH3CN-H2O-0.1%TFA),先得到(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯乙基酯(0.501g,13%),然后得到(S)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)-乙酸(S)-1-苯乙基酯(0.727g,18%),均为其TFA盐。(S,R)-异构体:1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.65-7.70(m,1H),7.55-7.60(ddd,J=9.4,8.1,1.5Hz,1H),7.36-7.41(m,2H),7.28-7.34(m,5H),6.04(q,J=6.5Hz,1H),5.60(s,1H),2.84(s,6H),1.43(d,J=6.5Hz,3H)。LCMS:对于C18H20FNO2分析计算值:301;实测值:302(M+H)+;(S,S)-异构体:1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.58-7.63(m,1H),7.18-7.31(m,6H),7.00(dd,J=8.5,1.5Hz,2H),6.02(q,J=6.5Hz,1H),5.60(s,1H),2.88(s,6H),1.54(d,J=6.5Hz,3H)。LCMS:对于C18H20FNO2分析计算值:301;实测值:302(M+H)+。
步骤2.(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸
在大气压(H2气囊)、室温下,使(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸((S)-1-苯乙基)酯的TFA盐(1.25g,3.01mmol)和20%Pd(OH)2/C(0.125g)在乙醇(30mL)中的混合物氢化4小时。溶液然后用氩气吹扫,通过硅藻土过滤后,真空浓缩。这便得到标题化合物(0.503g,98%,无色固体)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53-7.63(m,2H),7.33-7.38(m,2H),5.36(s,1H),2.86(s,6H)。LCMS:对于C10H12FNO2分析计算值:197;实测值:198(M+H)+。
S-异构体可按类似方式由(S)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸((S)-1-苯乙基)酯的TFA盐获得。
Cap-39
在大气压(H2气囊)、室温下,使(R)-(2-氯苯基)甘氨酸(0.300g,1.62mmol)、甲醛(35%水溶液,0.80mL,3.23mmol)和20%Pd(OH)2/C(0.050g)的混合物氢化4小时。溶液然后用氩气吹扫,通过硅藻土过滤后,真空浓缩。残余物用反相制备型HPLC纯化(Primesphere C-18,30x100mm;CH3CN-H2O-0.1%TFA),得到标题化合物(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氯苯基)乙酸的TFA盐(0.290g,55%,无色油状物)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.59-7.65(m,2H),7.45-7.53(m,2H),5.40(s,1H),2.87(s,6H)。LCMS:对于C10H12ClNO2分析计算值:213;实测值:214(M+H)+。
Cap-40
向冰冷的(R)-(2-氯苯基)甘氨酸(1.00g,5.38mmol)和NaOH(0.862g,21.6mmol)在H2O(5.5mL)的溶液中滴加氯甲酸甲酯(1.00mL,13.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时后,加入浓HCl(2.5mL)将其酸化。混合物用乙酸乙酯萃取(2次),合并的有机相经洗涤(H2O,盐水),干燥(Na2SO4),过滤后真空浓缩,得到标题化合物(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-(2-氯苯基)乙酸(1.31g,96%,橙黄色泡沫状物)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.39-7.43(m,2H),7.29-7.31(m,2H),5.69(s,1H),3.65(s,3H)。LCMS:对于C10H10ClNO4分析计算值:243;实测值:244(M+H)+。
Cap-41
向2-(2-(氯甲基)苯基)乙酸(2.00g,10.8mmol)的THF(20mL)悬浮液中加入吗啉(1.89g,21.7mmol),将溶液在室温下搅拌3小时。然后反应混合物用乙酸乙酯稀释,用H2O萃取(2次)。将水相冻干后,残余物用硅胶色谱法纯化(/0-10%甲醇-CH2Cl2),得到标题化合物2-(2-(吗啉代甲基)苯基)乙酸(2.22g,87%,无色固体)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.37-7.44(m,3H),7.29-7.33(m,1H),4.24(s,2H),3.83(br s,4H),3.68(s,2H),3.14(br s,4H)。LCMS:对于C13H17NO3分析计算值:235;实测值:236(M+H)+。
Cap-43至Cap-4
同样采用Cap-41中所述方法制备以下实施例:
Cap-45a
将HMDS(1.85mL,8.77mmol)加到(R)-2-氨基-2-苯基乙酸对甲苯磺酸盐(2.83g,8.77mmol)的CH2Cl2(10mL)的悬浮液中,将混合物在室温下搅拌30分钟。一次性加入异氰酸甲酯(0.5g,8.77mmol),继续搅拌30分钟。反应物通过加入H2O(5mL)猝灭,将所得沉淀物过滤,用H2O和正己烷洗涤后,真空干燥。回收得到(R)-2-(3-甲基脲基)-2-苯基乙酸(1.5g;82%),为白色固体,无需进一步纯化便可使用。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.54(d,J=4.88Hz,3H)5.17(d,J=7.93Hz,1H)5.95(q,J=4.48Hz,1H)6.66(d,J=7.93Hz,1H)7.26-7.38(m,5H)12.67(s,1H)。LCMS:对于C10H12N2O3分析计算值:208.08;实测值:209.121(M+H)+;HPLCC-18 3.0×46mm,0-100%B,2分钟内,1分钟停留时间,A=90%水,10%甲醇,0.1%TFA,B=10%水,90%甲醇,0.1%TFA,RT=1.38min,均一性指数90%。
Cap-46
所需的产物按照对Cap-45a中所述方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.96(t,J=7.17Hz,3H)2.94-3.05(m,2H)5.17(d,J=7.93Hz,1H)6.05(t,J=5.19Hz,1H)6.60(d,J=7.63Hz,1H)7.26-7.38(m,5H)12.68(s,1H).LCMS:C11H14N2O3分析计算值:222.10;实测值:223.15(M+H)+.HPLCC-18 3.0×506mm.0-100%B进行2min,保持1min,A=90%水,10%甲醇,0.2%H3PO4,B=10%水,90%甲醇,0.2%H3PO4,RT=0.87min,90%均一性指数。
Cap-47
步骤1.(R)-2-(3,3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯
在10分钟内,向(R)-2-氨基-2-苯基乙酸叔丁酯(1.0g,4.10mmol)和Hunig碱(1.79mL,10.25mmol)的DMF(40mL)的搅拌溶液中滴加二甲氨基甲酰氯(0.38mL,4.18mmol)。在室温下搅拌3小时后,减压浓缩反应物,将所得残余物溶于乙酸乙酯。有机层用H2O、1N HCl水溶液和盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤后减压浓缩。得到(R)-2-(3,3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯(0.86g;75%,白色固体),无需进一步纯化便可使用。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.33(s,9H)2.82(s,6H)5.17(d,J=7.63Hz,1H)6.55(d,J=7.32Hz,1H)7.24-7.41(m,5H)。LCMS:对于C15H22N2O3分析计算值:278.16;实测值:279.23(M+H)+;HPLCLUNA C-18 4.6×50mm,0-100%B,4分钟内,1分钟停留时间,A=90%水,10%甲醇,0.1%TFA,B=10%水,90%甲醇,0.1%TFA,RT=2.26min,均一性指数97%。
步骤2.(R)-2-(3,3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸
向((R)-2-(3,3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯(0.86g,3.10mmol)的CH2Cl2(250mL)的搅拌溶液中滴加TFA(15mL),将所得溶液在室温下搅拌3小时。然后用EtOAC∶己烷(5∶20)的混合物从溶液中析出所需要的化合物,滤出后减压干燥。分离出(R)-2-(3,3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸(0.59g,86%,白色固体),无需进一步纯化便可使用。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.82(s,6H)5.22(d,J=7.32Hz,1H)6.58(d,J=7.32Hz,1H)7.28(t,J=7.17Hz,1H)7.33(t,J=7.32Hz,2H)7.38-7.43(m,2H)12.65(s,1H)。LCMS:对于C11H14N2O3分析计算值:222.24;实测值:223.21(M+H)+。HPLCC-18 3.0×50mm,0-100%B,2分钟内,1分钟停留时间,A=90%水,10%甲醇,0.2%H3PO4,B=10%水,90%甲醇,0.2%H3PO4,RT=0.75min,均一性指数93%。
Cap-48
步骤1.(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯
在10分钟内,向(R)-2-氨基-2-苯基乙酸盐酸盐(1.0g,4.10mmol)和Hunig碱(1.0mL,6.15mmol)的DMF(15mL)的搅拌溶液中滴加异氰酸环戊酯(0.46mL,4.10mmol),在室温下搅拌3小时后,减压浓缩反应物,将所得残余物溶于乙酸乙酯。有机层用H2O和盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤后减压浓缩,得到(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯(1.32g;100%,不透明油状物),无需进一步纯化便可使用。1HNMR(500MHz,CD3Cl-D)δppm 1.50-1.57(m,2H)1.58-1.66(m,2H)1.87-1.97(m,2H)3.89-3.98(m,1H)5.37(s,1H)7.26-7.38(m,5H)。LCMS:对于C18H26N2O3分析计算值:318.19;实测值:319.21(M+H)+;HPLCC-18 3.0×50mm,0-100%B,4分钟内,1分钟停留时间,A=90%水,10%甲醇,0.1%TFA,B=10%水,90%甲醇,0.1%TFA,RT=2.82min,均一性指数96%。
步骤2.(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸
向(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯(1.31g,4.10mmol)的CH2Cl2(25mL)的搅拌溶液中滴加TFA(4mL)和三乙基硅烷(1.64mL;10.3mmol),将所得溶液在室温下搅拌6小时。减压除去挥发性成分后,粗产物在乙酸乙酯/戊烷中重结晶,得到(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸(0.69g,64%,白色固体)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.17-1.35(m,2H)1.42-1.52(m,2H)1.53-1.64(m,2H)1.67-1.80(m,2H)3.75-3.89(m,1H)5.17(d,J=7.93Hz,1H)6.12(d,J=7.32Hz,1H)6.48(d,J=7.93Hz,1H)7.24-7.40(m,5H)12.73(s,1H)。LCMS:对于C14H18N2O3分析计算值:262.31;实测值:263.15(M+H)+。HPLCC-18 3.0×50mm,0-100%B,2分钟内,1分钟停留时间,A=90%水,10%甲醇,0.2%H3PO4,B=10%水,90%甲醇,0.2%H3PO4,RT=1.24min,均一性指数100%。
Cap-49
向2-(苄基氨基)乙酸(2.0g,12.1mmol)的甲酸(91mL)的搅拌溶液中加入甲醛(6.94mL,93.2mmol)。在70℃下经过5小时后,将反应混合物减压浓缩至20mL后,白色固体析出。过滤后,收集母液,再次减压浓缩,得到粗产物。用反相制备型HPLC纯化(30X 100mm,在220nm下检测,流速35mL/min,0-35%B,8分钟内;A=90%水,10%甲醇,0.1%TFA,B=10%水,90%甲醇,0.1%TFA),得到标题化合物2-(苄基(甲基)-氨基)乙酸的TFA盐(723mg,33%,无色蜡状物)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.75(s,3H)4.04(s,2H)4.34(s,2H)7.29-7.68(m,5H)。LCMS:对于C10H13NO2分析计算值175.05;实测值:180.20(M+H)+.
Cap-50
向搅拌的3-甲基-2-(甲基氨基)丁酸(0.50g,3.81mmol)的水(30mL)溶液中加入K2CO3(2.63g,19.1mmol)和苄基氯(1.32g,11.4mmol)。将反应混合物室温下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL x 2)提取,减压浓缩水层得到粗产物,经反相制备型HPLC纯化(30 x 100mm,检测波长220nm,流速40mL/min,20-80%B进行6min;A=90%水,10%甲醇,0.1%TFA,B=10%水,90%甲醇,0.1%TFA),得到2-(苄基(甲基)氨基)-3-甲基丁酸,TFA盐(126mg,19%),为无色蜡状物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(d,3H)1.07(d,3H)2.33-2.48(m,1H)2.54-2.78(m,3H)3.69(s,1H)4.24(s,2H)7.29-7.65(m,5H)。LCMS:C13H19NO2分析计算值:221.14;实测值:222.28(M+H)+。
Cap-51
将Na2CO3(1.83g,17.2mmol)加到L-缬氨酸(3.9g,33.29mmol)的NaOH(33mL 1M/H2O,33mmol)溶液中,所得溶液用冰水浴冷却。在15分钟内滴加氯甲酸甲酯(2.8mL,36.1mmol),移开冷却浴后,将反应混合物在环境温度下搅拌3.25小时。反应混合物用乙醚(50mL,3x)洗涤,水相用冰水浴冷却,用浓HCl酸化至pH 1-2的范围后,用CH2Cl2(50mL,3x)萃取。有机相经干燥(MgSO4)并真空蒸发,得到Cap-51(6g,白色固体)。主要旋转异构体的1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5ppm,500MHz):12.54(s,1H),7.33(d,J=8.6,1H),3.84(dd,J=8.4,6.0,1H),3.54(s,3H),2.03(m,1H),0.87(m,6H)。HRMS:对于[M+H]+C7H14NO4分析计算值:176.0923;实测值:176.0922。
Cap51(备选路径)
将DIEA(137.5mL,0.766mol)加入(S)-2-氨基-3-甲基丁酸叔-丁基酯盐酸盐(75.0g,0.357mol)的THF(900mL)悬浮液中,并将该混合物冷却至0℃(冰/水浴)。经45分钟滴加入氯代甲酸甲酯(29.0mL,0.375mol),移去冷浴并于室温下搅拌不均匀的混合物3h。减压除去溶剂,使残留物分配于EtOAc和水(各1L)之间。有机层用H2O(1L)和盐水(1L)洗涤,干燥(MgSO4)。过滤并减压浓缩。使粗物质通过硅胶柱(1kg),用己烷(4L)和15∶85EtOAc/己烷(4L)洗脱,得到(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸叔-丁基酯,为澄清油状物(82.0g,99%得率)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ=2.5ppm)7.34(d,J=8.6,1H),3.77(dd,J=8.6,6.1,1H),3.53(s,3H),1.94-2.05(m,1H),1.39(s,9H),0.83-0.92(m,6H).13C-NMR(126MHz,DMSO-d6,δ=39.2ppm)170.92,156.84,80.38,60.00,51.34,29.76,27.62,18.92,17.95.LC/MS:[M+Na]+254.17.
将三氟乙酸(343mL,4.62mol)和Et3SiH(142mL,0.887mol)依序加入到(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸叔-丁基酯(82.0g,0.355mol)的CH2Cl2(675mL)溶液中,并将该混合物于室温下搅拌4h。减压除去挥发性成分并用石油醚(600mL)研磨得到的油状物,得到白色固体,将其过滤并用己烷(500mL)和石油醚(500mL)洗涤。从EtOAc/石油醚中重结晶,得到Cap-51,为白色片状结晶(54.8g,88%得率)。MP=108.5-109.5℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δ=2.5ppm)12.52(s,1H),7.31(d,J=8.6,1H),3.83(dd,J=8.6,6.1,1H),3.53(s,3H),1.94-2.07(m,1H),0.86(dd,J=8.9,7.0,6H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6,δ=39.2ppm)173.30,156.94,59.48,51.37,29.52,19.15,17.98.LC/MS:[M+H]+=176.11.Anal.Calcd.forC7H13NO4:C,47.99;H,7.48;N,7.99.实测值:C,48.17;H,7.55;N,7.99。旋光性:[□]D=-4.16(12.02mg/mL;MeOH)。光学纯度:>99.5%ee。注释:基于Cap-51的甲基酯衍生物进行光学纯度的评价,所述衍生物按照标准TMSCHN2(苯/MeOH)酯化方法制备。HPLC分析条件:柱,ChiralPak AD-H(4.6 x 250mm,5μm);溶剂,95%庚烷/5%IPA(等度);流速,1mL/min;温度,35℃;于205nm处监测的UV。[注释:Cap 51也可从Flamm.购得]。
Cap-52
根据对合成Cap-51所述的方法,自L-丙氨酸合成Cap-52。为表征其特征,将部分粗产物经反相HPLC纯化(H2O/甲醇/TFA),得到无色粘稠油状物的Cap-52。1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5ppm,500MHz):12.49(br s,1H),7.43(d,J=7.3,0.88H),7.09(app br s,0.12H),3.97(m,1H),3.53(s,3H),1.25(d,J=7.3,3H)。
Cap-53至Cap-64
按照用于合成Cap-51所述的方法,由合适的原料制备Cap-53至Cap-64,若有任何改变就会注明。
Cap-65
在5分钟内,将氯甲酸甲酯(0.65mL,8.39mmol)滴加到冷却(冰-水)的Na2CO3(0.449g,4.23mmol)、NaOH(8.2mL 1M/H2O,8.2mmol)和(S)-2-氨基-3-羟基-3-甲基丁酸(1.04g,7.81mmol)的混合物中。搅拌反应混合物45分钟后,移开冷却浴,再继续搅拌3.75小时。反应混合物用CH2Cl2洗涤,水相用冰水浴冷却后,用浓HCl酸化至pH 1-2的范围。真空除去挥发性成分,将残余物溶于2∶1MeOH/CH2Cl2的混合物(15mL),过滤并使滤液旋转蒸发,得到Cap-65(1.236g,半粘性白色泡沫状物)。1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5ppm,400MHz):δ6.94(d,J=8.5,0.9H),6.53(br s,0.1H),3.89(d,J=8.8,1H),2.94(s,3H),1.15(s,3H),1.13(s,3H)。
采用合成Cap-65的所述方法,由合适的可市售获得的原料制备Cap-66和Cap-67。
Cap-66
1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5ppm,400MHz):δ12.58(br s,1H),7.07(d,J=8.3,0.13H),6.81(d,J=8.8,0.67H),4.10-4.02(m,1.15H),3.91(dd,J=9.1,3.5,0.85H),3.56(s,3H),1.09(d,J=6.2,3H)。[注意:仅记录NH的主要信号]。
Cap-67
1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5ppm,400MHz):12.51(br s,1H),7.25(d,J=8.4,0.75H),7.12(br d,J=0.4,0.05H),6.86(br s,0.08H),3.95-3.85(m,2H),3.54(s,3H),1.08(d,J=6.3,3H)。[注意:仅记录NH的主要信号]。
Cap-68
将氯甲酸甲酯(0.38mL,4.9mmol)滴加到1N NaOH(水溶液)(9.0mL,9.0mmol)、1M NaHCO3(水溶液)(9.0mL,9.0mol)、L-天冬氨酸β-苄酯(1.0g,4.5mmol)和二烷(9mL)的混合物中。将反应混合物在环境条件下搅拌3小时后,用乙酸乙酯(50mL,3x)洗涤。水层用12NHCl酸化至pH~1-2后,用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤后真空浓缩,得到Cap-68(1.37g;浅黄色油状物,质量超过理论收率,产物无需进一步纯化便可使用)。1HNMR(DMSO-d6,δ=2.5ppm,500MHz):δ12.88(br s,1H),7.55(d,J=8.5,1H),7.40-7.32(m,5H),5.13(d,J=12.8,1H),5.10(d,J=12.9,1H),4.42-4.38(m,1H),3.55(s,3H),2.87(dd,J=16.2,5.5,1H),2.71(dd,J=16.2,8.3,1H)。LC(条件2):RT=1.90min;LC/MS:对于[M+H]+C13H16NO6分析计算值:282.10;实测值:282.12。
Cap-69a和Cap-69b
将NaCNBH3(2.416g,36.5mmol)分批加入冰冷(~15℃)的丙氨酸(1.338g,15.0mmol)的水(17mL)/MeOH(10mL)溶液中。几分钟后,在4分钟内滴加乙醛(4.0mL,71.3mmol),移开冷却浴,将反应混合物在环境条件下搅拌6小时。再次加入乙醛(4.0mL)后,搅拌反应物2小时。将浓HCl慢慢加到反应混合物中,直到pH达到~1.5后,将所得混合物在40℃下加热1小时。真空除去大部分挥发性成分,残余物用50WX8-100离子交换树脂纯化(柱用水洗涤,化合物用由18mL NH4OH和282mL水混合而制得的稀NH4OH洗脱),得到Cap-69(2.0g,灰白色吸湿性软固体)。1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5ppm,400MHz):δ3.44(q,J=7.1,1H),2.99-2.90(m,2H),2.89-2.80(m,2H),1.23(d,J=7.1,3H),1.13(t,J=7.3,6H)。
Cap-70至Cap-74x
按照所述用于合成Cap-69的方法,采用合适的原料制备Cap-70至Cap-74x。
Cap-75
Cap-75,步骤a
将NaBH3CN(1.6g,25.5mmol)加入到冷却(冰/水浴)的H-D-Ser-OBzl HCl(2.0g,8.6mmol)的水(25mL)/甲醇(15mL)溶液中。在5分钟内滴加乙醛(1.5mL,12.5mmol)后,移开冷却浴,将反应混合物在环境条件下搅拌2小时。小心地用12N HCl猝灭反应物后,真空浓缩。将残余物溶于水,用反相HPLC纯化(MeOH/H2O/TFA),得到(R)-2-(二乙基氨基)-3-羟基丙酸苄酯的TFA盐(1.9g,粘性无色油状物)。1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5ppm,500MHz):δ9.73(br s,1H),7.52-7.36(m,5H),5.32(d,J=12.2,1H),5.27(d,J=12.5,1H),4.54-4.32(m,1H),4.05-3.97(m,2H),3.43-3.21(m,4H),1.23(t,J=7.2,6H)。LC/MS(条件2):RT=1.38min;LC/MS:对于[M+H]+C14H22NO3分析计算值:252.16;实测值:252.19.
Cap-75
将NaH(0.0727g,1.82mmol,60%)加到冷却(冰-水)的上文制备的(R)-2-(二乙基氨基)-3-羟基丙酸苄酯的TFA盐(0.3019g,0.8264mmol)的THF(3.0mL)溶液中,将混合物搅拌15分钟。加入甲基碘(56μL,0.90mmol),在冰水浴中融化至环境条件的同时,继续搅拌18小时。反应物用水猝灭后,加到MeOH预处理的MCX(6g)柱体上,用甲醇洗涤后,化合物用2N NH3/甲醇洗脱。真空除去挥发性成分,得到Cap-75(100mg,被(R)-2-(二乙基氨基)-3-羟基丙酸污染,黄色半固体)。产物照原样使用无需进一步纯化。
Cap-76
将NaCNBH3(1.60g,24.2mmol)分批加到冰冷(~15℃)的(S)-4-氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(2.17g,9.94mmol)的水/MeOH(各为12mL)溶液中。几分钟后,在2分钟内滴加乙醛(2.7mL,48.1mmol),移开冷却浴,将反应混合物在环境条件下搅拌3.5小时。再次加入乙醛(2.7mL,48.1mmol)后,搅拌反应物20.5小时。真空除去大部分MeOH成分,残余混合物用浓HCl处理,直到其pH达到~1.0后,在40℃下加热2小时。真空除去挥发性成分,残余物用4M HCl/二烷(20mL)处理,并在环境条件下搅拌7.5小时。真空除去挥发性成分,残余物用50WX8-100离子交换树脂纯化(柱用水洗涤,化合物用由18mL NH4OH和282mL水制备的稀NH4OH洗脱),得到中间体(S)-2-氨基-4-(二乙基氨基)丁酸(1.73g,灰白色固体)。
在11分钟内,将氯甲酸甲酯(0.36mL,4.65mmol)滴加到冷却(冰-水)的Na2CO3(0.243g,2.29mmol)、NaOH(4.6mL 1M/H2O,4.6mmol)和上述产物(802.4mg)的混合物中。搅拌反应混合物55分钟后,移开冷却浴,再继续搅拌5.25小时。反应混合物用等体积水稀释,用CH2Cl2(30mL,2x)洗涤,水相用冰水浴冷却,用浓HCl酸化至pH 2的范围。然后真空除去挥发性成分,粗产物用MCX树脂进行游离碱化(free-based)(6.0g;柱用水洗涤,样品用2.0M NH3/MeOH洗脱),得到含杂质的Cap-76(704mg,灰白色固体)。1H NMR(MeOH-d4,δ=3.29ppm,400MHz):δ3.99(dd,J=7.5,4.7,1H),3.62(s,3H),3.25-3.06(m,6H),2.18-2.09(m,1H),2.04-1.96(m,1H),1.28(t,J=7.3,6H)。LC/MS:对于[M+H]+C10H21N2O4分析计算值:233.15;实测值:233.24。
Cap-77a和Cap-77b
如下进行Cap-77的合成:按对照Cap-7所述方法,采用7-氮杂双环[2.2.1]庚烷用于替换SN2步骤,并且通过采用下列条件,对中间体2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-2-苯基乙酸苄酯进行对映体分离:将中间体(303.7mg)溶于乙醇,将所得溶液注入手性HPLC柱(ChiracelAD-H柱,30x250mm,5μm)上,在35℃温度下,用90%CO2-10%EtOH按70mL/min洗脱,得到124.5mg对映体-1和133.8mg对映体-2。这些苄酯按照Cap-7的制备法进行氢解,得到Cap-77:1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5ppm,400MHz):δ7.55(m,2H),7.38-7.30(m,3H),4.16(s,1H),3.54(表观br s,2H),2.08-1.88(m,4H),1.57-1.46(m,4H)。LC(条件1):RT=0.67min;LC/MS:对于[M+H]+C14H18NO2的分析计算值:232.13;实测值:232.18。HRMS:对于[M+H]+C14H18NO2的分析计算值:232.1338;实测值:232.1340。
Cap-78
将NaCNBH3(0.5828g,9.27mmol)加到(R)-2-(乙氨基)-2-苯基乙酸HCl盐(Cap-3合成中的中间体;0.9923mg,4.60mmol)和(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(1.640g,9.40mmol)在MeOH(10mL)中的混合物中,半不均匀混合物用油浴在50℃下加热20小时。再次加入(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(150mg,0.86mmol)和NaCNBH3(52mg,0.827mmol),再加热反应混合物3.5小时。然后将其冷却至环境温度,用浓HCl酸化至约pH 2的范围后,将混合物过滤后进行旋转蒸发。将所得粗产物溶于i-PrOH(6mL)并加热进行溶解,滤出不溶解部分后,真空浓缩滤液。约1/3的所得粗产物用反相HPLC纯化(H2O/MeOH/TFA),得到Cap-78的TFA盐(353mg,粘性无色油状物)。1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5ppm,400MHz;在D2O交换之后):δ7.56-7.49(m,5H),5.35(S,1H),3.35(m,1H),3.06(表观br s,1H),2.66(m,1H),1.26(t,J=7.3,3H),0.92(m,1H),0.83-0.44(m,3H)。LC(条件1):RT=0.64min;LC/MS:对于[M+H]+C13H18NO2分析计算值:220.13;实测值:220.21。HRMS:对于[M+H]+C13H18NO2分析计算值:220.1338;实测值:220.1343。
Cap-79
将臭氧鼓泡通入冷却(-78℃)的Cap-55(369mg,2.13mmol)的CH2Cl2(5.0mL)溶液中约50分钟,直到反应混合物出现浅蓝色。加入Me2S(移液管10滴),搅拌反应混合物35分钟。-78℃浴用-10℃浴代之,再继续搅拌30分钟后,真空除去挥发性成分,得到粘性无色油状物。
将NaBH3CN(149mg,2.25mmol)加到上述粗产物和吗啉(500μL,5.72mmol)的MeOH(5.0mL)溶液中,将混合物在环境条件下搅拌4小时。冷却至冰水温度,用浓HCl处理至其pH至~2.0后,搅拌2.5小时。真空除去挥发性成分,残余物用MCX树脂(MeOH洗涤;2.0N NH3/MeOH洗脱)结合反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)进行纯化,得到Cap-79,其中含有含量不明的吗啉。
为了消耗掉吗啉污染物,将上述产物溶于CH2Cl2(1.5mL),依次用Et3N(0.27mL,1.94mmol)和乙酸酐(0.10mL,1.06mmol)处理,并在环境条件下搅拌18小时。加入THF(1.0mL)和H2O(0.5mL),继续搅拌1.5小时。真空除去挥发性成分后,使所得残余物通过MCX树脂(MeOH洗涤;2.0N NH3/MeOH洗脱),得到含杂质的Cap-79,为粘性褐色油状物,无需进一步纯化便可用于下一步骤。
Cap-80a和Cap-80b
在15分钟内,将SOCl2(6.60mL,90.5mmol)滴加到冷却(冰-水)的(S)-3-氨基-4-(苄氧基)-4-氧代丁酸(10.04g,44.98mmol)和MeOH(300mL)的混合物中,移开冷却浴后,将反应混合物在环境条件下搅拌29小时。真空除去大部分挥发性成分,小心地使残余物在EtOAc(150mL)和饱和NaHCO3溶液之间分配。水相用EtOAc(150mL,2x)萃取,合并的有机相经干燥(MgSO4),过滤后真空浓缩,得到(S)-2-氨基琥珀酸1-苄酯4-甲酯(9.706g,无色油状物)。1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5ppm,400MHz):δ7.40-7.32(m,5H),5.11(s,2H),3.72(表观t,J=6.6,1H),3.55(s,3H),2.68(dd,J=15.9,6.3,1H),2.58(dd,J=15.9,6.8,1H),1.96(s,2H)。LC(条件1):RT=0.90min;LC/MS:对于[M+H]+C12H16NO4分析计算值:238.11;实测值:238.22。
在1分钟内,将Pb(NO3)2(6.06g,18.3mmol)加到(S)-2-氨基琥珀酸1-苄酯4-甲酯(4.50g,19.0mmol)、9-溴-9-苯基-9H-芴(6.44g,20.0mmol)和Et3N(3.0mL,21.5mmol)的CH2Cl2(80mL)溶液中,将不均匀混合物在环境条件下搅拌48小时。将混合物过滤,滤液用MgSO4处理后再次过滤,浓缩最终的滤液。将所得粗产物进行纯化(350g硅胶,CH2Cl2洗脱),得到(S)-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸1-苄酯4-甲酯(7.93g,十分粘稠的无色油状物)。1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5ppm,400MHz):δ7.82(m,2H),7.39-7.13(m,16H),4.71(d,J=12.4,1H),4.51(d,J=12.6,1H),3.78(d,J=9.1,NH),3.50(s,3H),2.99(m,1H),2.50-2.41(m,2H,与溶剂有部分重叠)。LC(条件1):RT=2.16min;LC/MS:对于[M+H]+C31H28NO4分析计算值:478.20;实测值:478.19。
在10分钟内,将LiHMDS(9.2mL 1.0M/THF,9.2mmol)滴加到冷却(-78℃)的(S)-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸1-苄酯4-甲酯(3.907g,8.18mmol)的THF(50mL)溶液中,并搅拌~1小时。在8分钟内将MeI(0.57mL,9.2mmol)滴加到混合物中,然后在使冷却浴融化至室温的同时继续搅拌16.5小时。用饱和NH4Cl溶液(5mL)猝灭后,真空除去大部分有机成分,使残余物在CH2Cl2(100mL)和水(40mL)之间分配。有机层经干燥(MgSO4),过滤后真空浓缩,所得粗产物用纯化(350g硅胶;25%EtOAc/己烷),得到3.65g 3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸1-苄酯4-甲酯的2S/3S和2S/3R非对映体混合物,比率~1.0∶0.65(1H NMR)。此时未确定主要异构体的立体化学结构,混合物无需分离便可进行下一步骤。部分1H NMR数据(DMSO-d6,δ=2.5ppm,400MHz):主要非对映体,δ4.39(d,J=12.3,CH2的1H),3.33(s,3H,与H2O信号重叠),3.50(d,J=10.9,NH),1.13(d,J=7.1,3H);次要非对映体,δ4.27(d,J=12.3,CH2的1H),3.76(d,J=10.9,NH),3.64(s,3H),0.77(d,J=7.0,3H)。LC(条件1):RT=2.19min;LC/MS:对于[M+H]+C32H30NO4分析计算值:492.22;实测值:492.15。
在10分钟内,将二异丁基氢化铝(20.57mL 1.0M的己烷溶液,20.57mmol)滴加到冷却(-78℃)的上述制备的(2S)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸1-苄酯4-甲酯(3.37g,6.86mmol)的THF(120mL)溶液中,在-78℃下搅拌20小时。反应混合物从冷却浴取出后,快速倒入搅拌下的~1M H3PO4/H2O(250mL)中,混合物用乙醚(100mL,2x)萃取。合并的有机相用盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤后真空浓缩。制备粗产物的硅胶筛目(mesh),并进行色谱法处理(25%EtOAc/己烷;重力洗脱),得到1.1g(2S,3S)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯(被苯甲醇污染,粘性无色油状物),以及(2S,3R)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯,含有(2S,3R)立体异构体杂质。后一样品用相同柱色谱法纯化条件再进行纯化,得到750mg纯产物,为白色泡沫状物。[注意:在上述条件下,(2S,3S)异构体先于(2S,3R)异构体洗脱出来]。(2S,3S)异构体:1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5ppm,400MHz):7.81(m,2H),7.39-7.08(m,16H),4.67(d,J=12.3,1H),4.43(d,J=12.4,1H),4.21(表观t,J=5.2,OH),3.22(d,J=10.1,NH),3.17(m,1H),3.08(m,1H),~2.5(m,1H,与溶剂信号重叠),1.58(m,1H),0.88(d,J=6.8,3H)。LC(条件1):RT=2.00min;LC/MS:对于[M+H]+C31H30NO3分析计算值:464.45;实测值:464.22。(2S,3R)异构体:1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5ppm,400MHz):7.81(d,J=7.5,2H),7.39-7.10(m,16H),4.63(d,J=12.1,1H),4.50(表观t,J=4.9,1H),4.32(d,J=12.1,1H),3.59-3.53(m,2H),3.23(m,1H),2.44(dd,J=9.0,8.3,1H),1.70(m,1H),0.57(d,J=6.8,3H)。LC(条件1):RT=1.92min;LC/MS:对于[M+H]+C31H30NO3分析计算值:464.45;实测值:464.52。
DIBAL还原产物的相对立体化学排布是根据NOE研究做出的,该研究采用以下方案,用由每个异构体制备的内酯衍生物进行:将LiHMDS(50μ.l 1.0M/THF,0.05mmol)加到冷却(冰-水)的(2S,3S)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯(62.7mg,0.135mmol)的THF(2.0mL)溶液中,将反应混合物在同样的温度下大约搅拌2小时。真空除去挥发性成分,使残余物在CH2Cl2(30mL)、水(20mL)和饱和NH4Cl水溶液(1mL)之间分配。有机层经干燥(MgSO4),过滤后真空浓缩,所得粗产物进行纯化(40g硅胶;10-15%EtOAc/己烷),得到(3S,4S)-4-甲基-3-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)二氢呋喃-2(3H)-酮(28.1mg,无色固体膜状物)。将(2S,3R)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯按同样方法精制成(3S,4R)-4-甲基-3-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)二氢呋喃-2(3H)-酮。(3S,4S)-内酯异构体:1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5ppm,400MHz),7.83(d,J=7.5,2H),7.46-7.17(m,11H),4.14(表观t,J=8.3,1H),3.60(d,J=5.8,NH),3.45(表观t,J=9.2,1H),~2.47(m,1H,与溶剂信号有部分重叠),2.16(m,1H),0.27(d,J=6.6,3H)。LC(条件1):RT=1.98min;LC/MS:对于[M+Na]+C24H21NNaO2分析计算值:378.15;实测值:378.42。(3S,4R)-内酯异构体:1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5ppm,400MHz),7.89(d,J=7.6,1H),7.85(d,J=7.3,1H),7.46-7.20(m,11H),3.95(dd,J=9.1,4.8,1H),3.76(d,J=8.8,1H),2.96(d,J=3.0,NH),2.92(dd,J=6.8,3,NCH),1.55(m,1H),0.97(d,J=7.0,3H)。LC(条件1):RT=2.03min;LC/MS:对于[M+Na]+C24H21NNaO2分析计算值:378.15;实测值:378.49。
依次将BDMS-Cl(48mg,0.312mmol)和咪唑(28.8mg,0.423mmol)加到(2S,3S)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯(119.5mg,0.258mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中,将混合物在环境条件下搅拌14.25小时。然后反应混合物用CH2Cl2(30mL)稀释后,用水(15mL)洗涤,有机层经干燥(MgSO4),过滤后真空浓缩。所得粗产物用纯化(40g硅胶;5%EtOAc/己烷),得到(2S,3S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯(124.4mg,被TBDMS基杂质污染,粘性无色油状物)。将(2S,3R)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯按同样方法精制成(2S,3R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯。(2S,3S)-甲硅烷基醚异构体:1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5ppm,400MHz),7.82(d,J=4.1,1H),7.80(d,J=4.0,1H),7.38-7.07(m,16H),4.70(d,J=12.4,1H),4.42(d,J=12.3,1H),3.28-3.19(m,3H),2.56(dd,J=10.1,5.5,1H),1.61(m,1H),0.90(d,J=6.8,3H),0.70(s,9H),-0.13(s,3H),-0.16(s,3H)。LC(条件1,其中过柱时间延长至4分钟):RT=3.26min;LC/MS:对于[M+H]+C37H44NO3Si分析计算值:578.31;实测值:578.40。(2S,3R)-甲硅烷基醚异构体:1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5ppm,400MHz),7.82(d,J=3.0,1H),7.80(d,J=3.1,1H),7.39-7.10(m,16H),4.66(d,J=12.4,1H),4.39(d,J=12.4,1H),3.61(dd,J=9.9,5.6,1H),3.45(d,J=9.5,1H),3.41(dd,J=10,6.2,1H),2.55(dd,J=9.5,7.3,1H),1.74(m,1H),0.77(s,9H),0.61(d,J=7.1,3H),-0.06(s,3H),-0.08(s,3H)。
将氢气囊与(2S,3S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯(836mg,1.447mmol)和10%Pd/C(213mg)在EtOAc(16mL)中的混合物连通,将混合物在室温下搅拌~21小时,需要时气囊再充入H2。反应混合物用CH2Cl2稀释,通过硅藻土(-545)垫过滤,硅藻土垫用EtOAc(200mL)、EtOAc/MeOH(1∶1混合物,200mL)和MeOH(750mL)洗涤。将合并的有机相浓缩后,由所得粗产物制备硅胶筛目,进行快速色谱法处理(8∶2∶1EtOAc/i-PrOH/H2O的混合物),得到(2S,3S)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基丁酸(325mg,白色绒毛状固体)。将(2S,3R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯按同样方法精制成(2S,3R)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基丁酸。(2S,3S)-氨基酸异构体:1H NMR(甲醇-d4,δ=3.29ppm,400MHz),3.76(dd,J=10.5,5.2,1H),3.73(d,J=3.0,1H),3.67(dd,J=10.5,7.0,1H),2.37(m,1H),0.97(d,J=7.0,3H),0.92(s,9H),0.10(s,6H)。LC/MS:对于[M+H]+C11H26NO3Si分析计算值:248.17;实测值:248.44。(2S,3R)-氨基酸异构体:1H NMR(甲醇-d4,δ=3.29ppm,400MHz),3.76-3.75(m,2H),3.60(d,J=4.1,1H),2.16(m,1H),1.06(d,J=7.3,3H),0.91(s,9H),0.09(s,6H)。对于[M+H]+C11H26NO3Si分析计算值:248.17;实测值:248.44。
将水(1mL)和NaOH(0.18mL 1.0M/H2O,0.18mmol)加到(2S,3S)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基丁酸(41.9mg,0.169mmol)和Na2CO3(11.9mg,0.112mmol)的混合物中,超声处理约1分钟以使反应物溶解。然后混合物用冰水浴冷却,在30秒内加入氯甲酸甲酯(0.02mL,0.259mmol),在同样温度下继续剧烈搅拌40分钟后,再在环境温度下搅拌2.7小时。反应混合物用水(5mL)稀释,用冰水浴冷却后,逐滴加入1.0N HCl水溶液(~0.23mL)进行处理。混合物再用水(10mL)稀释,用CH2Cl2(15mL,2x)萃取。合并的有机相经干燥(MgSO4),过滤后真空浓缩,得到Cap-80a,为灰白色固体。将(2S,3R)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基丁酸按同样方法精制成Cap-80b。Cap-80a:1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5ppm,400MHz),12.57(br s,1H),7.64(d,J=8.3,0.3H),7.19(d,J=8.8,0.7H),4.44(dd,J=8.1,4.6,0.3H),4.23(dd,J=8.7,4.4,0.7H),3.56/3.53(两个单峰,3H),3.48-3.40(m,2H),2.22-2.10(m,1H),0.85(s,9H),~0.84(d,0.9H,与t-Bu信号重叠),0.79(d,J=7,2.1H),0.02/0.01/0.00(三个重叠单峰,6H)。LC/MS:对于[M+Na]+C13H27NNaO5Si分析计算值:328.16;实测值:328.46。Cap-80b:1H NMR(CDCl3,δ=7.24ppm,400MHz),6.00(br d,J=6.8,1H),4.36(dd,J=7.1,3.1,1H),3.87(dd,J=10.5,3.0,1H),3.67(s,3H),3.58(dd,J=10.6,4.8,1H),2.35(m,1H),1.03(d,J=7.1,3H),0.90(s,9H),0.08(s,6H)。LC/MS:对于[M+Na]+C13H27NNaO5Si分析计算值:328.16;实测值:328.53。粗产物无需进一步纯化便可使用。
Cap-81
按照Falb等,Synthetic Comm.,23,2839(1993)所述方案制备。
Cap-82至Cap-85
按照Cap-51或Cap-13中所述方法,由合适的原料合成Cap-82至Cap-85。样品的光谱特征与其对映体(即分别为Cap-4、Cap-13、Cap-51和Cap-52)的光谱特征相似。
Cap-86
在0℃下,向O-甲基-L-苏氨酸(3.0g,22.55mmol)、NaOH(0.902g,22.55mmol)在H2O(15mL)中的混合物中滴加ClCO2Me(1.74mL,22.55mmol)。将混合物搅拌12小时后,用1N HCl酸化至pH 1。水相用EtOAc(2x250mL)和10%MeOH的CH2Cl2溶液(250mL)萃取,合并的有机相经真空浓缩后,得到无色油状物(4.18g,97%),其纯度足以用于后续步骤。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.19(s,1H),3.92-3.97(m,1H),3.66(s,3H),1.17(d,J=7.7Hz,3H)。LCMS:对于C7H13NO5分析计算值:191;实测值:190(M-H)-。
Cap-87
在0℃下,向L-高丝氨酸(2.0g,9.79mmol)、Na2CO3(2.08g,19.59mmol)在H2O(15mL)中的混合物中滴加ClCO2Me(0.76mL,9.79mmol)。将混合物搅拌48小时后,用1N HCl酸化至pH 1。水相用EtOAc(2X250mL)萃取,合并的有机相经真空浓缩后,得到无色固体(0.719g,28%),其纯度足以用于后续步骤。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.23(dd,J=4.5,9.1Hz,1H),3.66(s,3H),3.43-3.49(m,2H),2.08-2.14(m,1H),1.82-1.89(m,1H)。LCMS:对于C7H13NO5分析计算值:191;实测值:192(M+H)+。
Cap-88
将L-缬氨酸(1.0g,8.54mmol)、3-溴吡啶(1.8mL,18.7mmol)、K2CO3(2.45g,17.7mmol)和CuI(169mg,0.887mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在100℃下加热12小时。使反应混合物冷却至室温后,倒入H2O(约150mL)中,用EtOAc洗涤(2次)。有机层用少量H2O萃取,合并的水相用6N HCl酸化至约pH 2。体积减至大约1/3时,加入20g阳离子交换树脂(Strata)。使浆状物静置20分钟后,加到阳离子交换树脂垫(Strata)(约25g)上。该垫依次用H2O(200mL)、MeOH(200mL)和NH3(3M的MeOH溶液,2X200mL)洗涤。合适的流分经真空浓缩,将残余物(约1.1g)溶于H2O,冷冻并冻干。得到标题化合物(1.02g,62%,泡沫状物)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(s,br,1H),7.68-7.71(m,1H),7.01(s,br,1H),6.88(d,J=7.5Hz,1H),5.75(s,br,1H),3.54(s,1H),2.04-2.06(m,1H),0.95(d,J=6.0Hz,3H),0.91(d,J=6.6Hz,3H)。LCMS:对于C10H14N2O2分析计算值:194;实测值:195(M+H)+。
Cap-89
将L-缬氨酸(1.0g,8.54mmol)、5-溴嘧啶(4.03g,17.0mmol)、K2CO3(2.40g,17.4mmol)和CuI(179mg,0.94mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在100℃下加热12小时。使反应混合物冷却至室温后,倒入H2O(约150mL)中,并用EtOAc洗涤(2次)。有机层用少量H2O萃取,合并的水相用6N HCl酸化至约pH 2。体积减至大约1/3时,加入20g阳离子交换树脂(Strata)。将浆状物静置20分钟后,加到阳离子交换树脂垫(Strata)(约25g)上。该垫依次用H2O(200mL)、MeOH(200mL)和NH3(3M的MeOH溶液,2x200mL)洗涤。合适的流分经真空浓缩后,将残余物(约1.1g)溶于H2O,冷冻并冻干。得到标题化合物(1.02g,62%,泡沫状物)。1H NMR(400MHz,CD3OD)显示混合物含有缬氨酸,因而无法估计其纯度。该产物照原样用于后续反应。LCMS:对于C9H13N3O2分析计算值:195;实测值:196(M+H)+。
Cap-90
按照Cap-1制备中所述方法制备Cap-90。粗产物照原样用于后续步骤。LCMS:对于C11H15NO2分析计算值:193;实测值:192(M-H)-。
Cap-91至Cap-116
下列各“caps”根据制备Cap-51所用的方法制备,除非另有说明:
Cap-117至Cap-123
为制备Cap-117至Cap-123,所述Boc氨基酸为可市售获得的并通过用25%TFA的CH2Cl2溶液处理脱去保护。根据LCMS判断完成反应后,真空除去溶剂,并根据Cap-51所述的方法,将所述氨基酸的对应的TFA盐用氯甲酸甲酯进行氨基甲酸酯化(carbamoylated)。
Cap-124
(4S,5R)-5-甲基-2-氧代唑烷-4-羧酸的制备
按照用于Cap-51的方法,使L-苏氨酸叔丁酯的盐酸盐进行氨基甲酰基化。粗制反应混合物用1N HCl酸化至pH~1,混合物用EtOAc(2X50mL)萃取。合并的有机相经真空浓缩后,得到静置时固化的无色油状物。真空浓缩水层,所得产物和无机盐的混合物用EtOAc-CH2Cl2-MeOH(1∶1∶0.1)研磨,然后真空浓缩有机相,得到无色油状物,用LCMS显示为所需要的产物。合并两次产物,得到0.52g固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ4.60(m,1H),4.04(d,J=5.0Hz,1H),1.49(d,J=6.3Hz,3H)。LCMS:对于C5H7NO4分析计算值:145;实测值:146(M+H)+。
Cap-125
Cap-125的制备.(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(二甲基氨基)丁酸.
向Pd(OH)2(20%,100mg)、水合甲醛(37%wt,4ml)、乙酸(0.5mL)的甲醇(15mL)混悬液中加入(S)-4-氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(1g,4.48mmol)。将反应物通入氢气数次,室温下用氢气气囊下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土层过滤,真空除去挥发性组分。得到的粗物质原样用于下一步骤。LC/MS:C11H22N2O4分析计算值:246;实测值:247(M+H)+。
Cap-126
3-甲基-N-[(甲氧基)羰基]-L-组胺酸的制备.
该方法改编自用于制备Cap-51的方法。向0℃下的3-甲基-L-组胺(0.80g,4.70mmol)的THF(10mL)和H2O(10mL)混悬液中,加入NaHCO3(0.88g,10.5mmol)。将得到的混合物用ClCO2Me(0.40mL,5.20mmol)处理,将混合物在0℃下搅拌。搅拌约2h后,LCMS显示无原料剩余。将反应物用6N HCl酸化至pH 2。
真空除去溶剂,将残留物混悬于20mL 20%MeOH的CH2Cl2溶液中。将混合物过滤并浓缩,得到浅黄色泡沫状物(1.21g,)。LCMS和1H NMR表明该物质是9∶1所述甲酯和所要求产物的混合物。将该物质溶于THF(10mL)和H2O(10mL)中,冷却至0℃,加入LiOH(249.1mg,10.4mmol)。搅拌约1h后,LCMS表明无剩余的酯。因此,将混合物用6N HCl酸化,真空除去溶剂。LCMS和1H NMR确证不存在所述酯。得到标题化合物,为污染有无机盐的其HCl盐(1.91g,>100%)。该化合物无需进一步纯化而原样用于随后的步骤中。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.84,(s,1H),7.35(s,1H),4.52(dd,J=5.0,9.1Hz,1H),3.89(s,3H),3.62(s,3H),3.35(dd,J=4.5,15.6Hz,1H,部分被溶剂遮蔽),3.12(dd,J=9.0,15.6Hz,1H)。LCMS:C9H13N3O4分析计算值:227.09;实测值:228.09(M+H)+。
Cap-127
(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸的制备.
根据以上Cap-126的方法,从(S)-2-氨基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸(1.11g,6.56mmol)、NaHCO3(1.21g,14.4mmol)和ClCO2Me(0.56mL,7.28mmol)制备Cap-127。得到标题化合物,为污染有无机盐的其HCl盐(1.79g,>100%)。LCMS和1H NMR表明存在约5%的所述甲酯。该粗品混合物不需进一步纯化而原样使用。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.90(s,1H),7.35(s,1H),4.48(dd,J=5.0,8.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.62(s,3H),3.35(m,1H),3.08(m,1H);LCMS:C9H13N3O4分析计算值:227.09;实测值:228(M+H)+。
(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酸的制备(Cap-128).
步骤1.(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-炔酸苄基酯(cj-27b)的制备
向0℃下的cj-27a(1.01g,4.74mmol)、DMAP(58mg,0.475mmol)和iPr2NEt(1.7mL,9.8mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入Cbz-Cl(0.68mL,4.83mmol)。0℃下,将该溶液搅拌4h,洗涤(1N KHSO4、盐水),干燥(Na2SO4),过滤并真空浓缩。残留物经快速柱层析纯化(TLC 6∶1己烷∶EtOAc),得到标题化合物(1.30g,91%),为无色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(s,5H),5.35(d,br,J=8.1Hz,1H),5.23(d,J=12.2Hz,1H),5.17(d,J=12.2Hz,1H),4.48-4.53(m,1H),2.68-2.81(m,2H),2.00(t,J=2.5Hz,1H),1.44(s,9H).LCMS:C17H21NO4分析计算值:303;实测值:304(M+H)+。
步骤2.3-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(S)-苄基酯(cj-28)的制备
室温下,向2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-炔基酸(S)-苄基酯(0.50g,1.65mmol)、抗坏血酸钠(0.036g,0.18mmol)、CuSO4-5H2O(0.022g,0.09mmol)和NaN3(0.13g,2.1mmol)的DMF-H2O(5mL,4∶1)混合物中加入BnBr(0.24mL,2.02mmol),将混合物温热至65℃。5h后,LCMS表明较低的转化。再加入另一份NaN3(100mg),继续加热12h。将反应物倒入EtOAc和H2O中并振摇。分离各层,将水层用EtOAc提取3x,将合并的有机相洗涤(H2O x3,盐水),干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。残留物经快速纯化(40+M 0-5%MeOH的CH2Cl2溶液;TLC 3%MeOH的CH2Cl2溶液),得到浅黄色油状物,其放置后固化(748.3mg,104%)。NMR与所要求的产物一致,但表明存在DMF。该物质不经进一步纯化而原样使用。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(s,1H),7.27-7.32(m,10H),5.54(s,2H),5.07(s,2H),4.25(m,1H),3.16(dd,J=1.0,5.3Hz,1H),3.06(dd,J=5.3,14.7Hz),2.96(dd,J=9.1,14.7Hz,1H),1.31(s,9H).LCMS:C24H28N4O4分析计算值:436;实测值:437(M+H)+。
步骤3.3-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(甲氧基羰基氨基)丙酸(S)-苄基酯(cj-29)的制备
向3-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(S)-苄基酯(0.52g,1.15mmol)的CH2Cl2溶液中加入TFA(4mL)中。将混合物室温下搅拌2h。将混合物真空浓缩,得到无色油状物,其放置后固化。将该物质溶解于THF-H2O中并冷却至0℃。顺次加入固体NaHCO3(0.25g,3.00mmol)和ClCO2Me(0.25mL,3.25mmol)。搅拌1.5h后,将混合物用6N HCl酸化至pH~2,然后倒入H2O-EtOAc中。分离各层,将水相用EtOAc提取2次。将合并的有机层洗涤(H2O,盐水),干燥(Na2SO4),过滤并真空浓缩,得到无色油状物(505.8mg,111%,NMR表明存在未经确认的杂质),其在抽气放置下固化。该物质不经进一步纯化而原样使用。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(s,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.27-7.32(m,10H),5.54(s,2H),5.10(d,J=12.7Hz,1H),5.06(d,J=12.7Hz,1H),4.32-4.37(m,1H),3.49(s,3H),3.09(dd,J=5.6,14.7Hz,1H),2.98(dd,J=9.6,14.7Hz,1H)。LCMS:C21H22N4O4分析计算值:394;实测值:395(M+H)+。
步骤4.(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酸(Cap-128)的制备
在大气压力下,将3-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(甲氧基羰基氨基)丙酸(S)-苄基酯(502mg,1.11mmol)在Pd-C(82mg)存在下在MeOH(5mL)中氢化12h。将混合物通过硅藻土过滤并真空浓缩。得到无色胶状物的(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酸(266mg,111%),其被污染有约10%的所述甲酯。该物质不经进一步纯化而使用。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,br,1H),7.59(s,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),4.19-4.24(m,1H),3.49(s,3H),3.12(dd,J=4.8Hz,14.9Hz,1H),2.96(dd,J=9.9,15.0Hz,1H).LCMS:C7H10N4O4分析计算值:214;实测值:215(M+H)+.
Cap-129
(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸的制备
步骤1.(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(cj-31)的制备
在50℃下,将2-氧代氧杂环丁烷-3-基氨基甲酸(S)-苄基酯(0.67g,3.03mmol)和吡唑(0.22g,3.29mmol)在CH3CN(12mL)中的混悬液加热24h。将混合物冷却至室温过夜,过滤固体得到(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(330.1mg)。真空浓缩滤液,然后用少量CH3CN(约4mL)研磨,得到第二批产物(43.5mg)。总产量370.4mg(44%)。m.p.165.5-168℃。文献m.p.168.5-169.5[Vederas et al.J.Am.Chem.Soc.,107,7105(1985)]。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.51(d,J=2.0,1H),7.48(s,J=1.5Hz,1H),7.24-7.34(m,5H),6.23m,1H),5.05(d,12.7H,1H),5.03(d,J=12.7Hz,1H),4.59-4.66(m,2H),4.42-4.49(m,1H).LCMS:Anal.Calcd.for C14H15N3O4分析计算值:289;实测值:290(M+H)+。
步骤2.(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(Cap-129)的制备
在大气压力下,将(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(0.20g,0.70mmol)在Pd-C(45mg)存在下,在MeOH(5mL)中氢化2h。产物似乎不溶于MeOH,因此,将反应混合物用5mL H2O和数滴6NHCl稀释。将该均相溶液通过硅藻土过滤,真空除去MeOH。将剩余的溶液冷冻并冷冻干燥,得到黄色泡沫状物(188.9mg)。将该物质悬浮于THF-H2O(1∶1,10mL)中,然后冷却至0℃。向该冷却的混合物中小心地加入NaHCO3(146.0mg,1.74mmol)(放出CO2)。气体溢出停止(约15min)后,滴加入ClCO2Me(0.06mL,0.78mmol)。将混合物搅拌2h,然后用6N HCl酸化至pH~2,倒入EtOAc中。分离各层,将水层用EtOAC提取(x5)。将合并的有机层洗涤(盐水),干燥(Na2SO4),过滤并浓缩得到标题化合物,为无色固体(117.8mg,79%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),7.63(d,J=2.6Hz,1H),7.48(d,J=8.1Hz,1H),7.44(d,J=1.5Hz,1H),6.19(app t,J=2.0Hz,1H),4.47(dd,J=3.0,12.9Hz,1H),4.29-4.41(m,2H),3.48(s,3H).LCMS:C8H11N3O4分析计算值:213;实测值:214(M+H)+。
Cap-130
N-乙酰基-(R)-苯基甘氨酸
通过采用类似于Calmes,M.et al.,Tetrahedron,43(10),2285(1987)中给出的方法,酰化可市售获得的(R)-苯基甘氨酸,制备Cap-130。
Cap-131
步骤a.将二甲基氨基甲酰氯(0.92mL,10mmol)慢慢加入到2-氨基-3-甲基丁酸(S)-苄基酯盐酸盐(2.44g;10mmol)和Hunig’s碱(3.67mL,21mmol)的THF(50mL)溶液中。将得到的白色混悬液室温下搅拌过夜(16小时),减压浓缩。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤并减压浓缩。得到的黄色油状物经快速层析纯化,用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。真空浓缩收集的流分得到2.35g(85%)澄清油状物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm0.84(d,J=6.95Hz,3H),0.89(d,J=6.59Hz,3H),1.98-2.15(m,1H),2.80(s,6H),5.01-5.09(m,J=12.44Hz,1H),5.13(d,J=12.44Hz,1H),6.22(d,J=8.05Hz,1H),7.26-7.42(m,5H).LC(Cond.1):RT=1.76min;MS:[M+H]+C16H22N2O3分析计算值:279.17;实测值:279.03。
步骤b.向以上制备的中间体(2.35g;8.45mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入Pd/C(10%;200mg),将得到的黑色混悬液用N2(3x)冲洗并置于1个大气压H2下。将混合物在室温下搅拌过夜,通过微纤维滤器过滤除去催化剂。然后将得到的澄清溶液减压浓缩,得到1.43g(89%)Cap-131,为白色泡沫状物,其无需进一步纯化而使用。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.87(d,J=4.27Hz,3H),0.88(d,J=3.97Hz,3H),1.93-2.11(m,1H),2.80(s,6H),3.90(dd,J=8.39,6.87Hz,1H),5.93(d,J=8.54Hz,1H),12.36(s,1H).LC(Cond.1):RT=0.33min;MS:[M+H]+C8H17N2O3分析计算值:1898.12;实测值:189.04。
Cap-132
根据对Cap-131所述的方法,用2-氨基丙酸(S)-苄基酯盐酸盐,制备Cap-132。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.27(d,J=7.32Hz,3H),2.80(s,6H),4.06(qt,1H),6.36(d,J=7.32Hz,1H),12.27(s,1H).LC(Cond.1):RT=0.15min;MS:[M+H]+C6H13N2O3分析计算值:161.09;实测值:161.00。
Cap-133
根据对Cap-47所述的方法,用2-氨基-3-甲基丁酸(S)-叔丁基酯和氯甲酸2-氟乙基酯,制备Cap-133。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.87(t,J=6.71Hz,6H),1.97-2.10(m,1H),3.83(dd,J=8.39,5.95Hz,1H),4.14-4.18(m,1H),4.20-4.25(m,1H),4.50-4.54(m,1H),4.59-4.65(m,1H),7.51(d,J=8.54Hz,1H),12.54(s,1H)。
Cap-134
根据对Cap-51所述的方法,用(S)-二乙基苯胺和氯甲酸甲酯制备Cap-134。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.72-0.89(m,6H),1.15-1.38(m,4H),1.54-1.66(m,1H),3.46-3.63(m,3H),4.09(dd,J=8.85,5.19Hz,1H),7.24(d,J=8.85Hz,1H),12.55(s,1H).LC(Cond.2):RT=0.66min;LC/MS:[M+H]+C9H18NO4分析计算值:204.12;实测值:204.02。
Cap-135
在25℃下,将D-2-氨基-(4-氟苯基)乙酸(338mg,2.00mmol)、1NHCl乙醚溶液(2.0mL,2.0mmol)和福尔马林(37%,1mL)的甲醇(5mL)的溶液经10%披钯碳(60mg)进行气囊氢化16h。然后将混合物通过过滤,得到Cap-135,为白色泡沫状物(316mg,80%)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.59(dd,J=8.80,5.10Hz,2H),7.29(t,J=8.6Hz,2H),5.17(s,1H),3.05(v br s,3H),2.63(v br s,3H);Rt=0.19min(Cond.MS-W5);95%均一性指数;LRMS:[M+H]+C10H13FNO2分析计算值:198.09;实测值:198.10。
Cap-136
氮气下,向冷却的(-50℃)1-苄基-1H-咪唑(1.58g,10.0mmol)的无水乙醚(50mL)的混悬液中滴加入正丁基锂(2.5M己烷溶液,4.0mL,10.0mmol)。在-50℃下搅拌20min后,向反应混合物中鼓泡通入干燥的二氧化碳(通过Drierite)10min,然后温热至25℃。将在向反应混合物中加入二氧化碳时形成的大量沉淀过滤,得到一种吸湿性的、白色固体,将其溶于水(7mL)中,酸化至pH=3,冷却,并通过刮擦诱发结晶。过滤该沉淀物得到白色固体,将其混悬于甲醇中,用1NHCl/乙醚(4mL)处理,真空浓缩。将水(5mL)中的残留物冷冻干燥,得到Cap-136,为白色固体(817mg,40%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J=1.5Hz,1H),7.71(d,J=1.5Hz,1H),7.50-7.31(m,5H),5.77(s,2H);Rt=0.51min(Cond.MS-W5);95%均一性指数;LRMS:[M+H]+C11H12N2O2分析计算值:203.08;实测值:203.11。
Cap-137
Cap-137,步骤a
在氮气下,将1-氯-3-氰基异喹啉(根据WO 2003/099274中的方法制备)(188mg,1.00mmol)、氟化铯(303.8mg,2.00mmol)、双(三丁基膦)二氯化钯(10mg,0.02mmol)和2-(三丁基锡烷基)呋喃(378μL,1.20mmol)在无水二氧六环(10mL)中的混悬液于80℃加热16h,然后冷却至25℃,剧烈搅拌下用饱和、氟化钾水溶液搅拌1h。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配,分离有机层,用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。残留物经硅胶纯化(用0%-30%乙酸乙酯/己烷洗脱)得到Cap-137,步骤a,为白色固体,其可原样使用(230mg,105%)。Rt=1.95min(Cond.MS-W2);90%均一性指数;LRMS:[M+H]+C14H8N2O分析计算值:221.07;实测值:221.12。
Cap-137
向Cap137,步骤a,(110mg,0.50mmol)和高碘酸钠(438mg,2.05mmol)的四氯化碳(1mL)、乙腈(1mL)和水(1.5mL)的混悬液中一次性加入水合三氯化钌(2mg,0.011mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h,然后在二氯甲烷和水之间分配。分离水层,用二氯甲烷提取2次以上,合并的二氯甲烷提取液用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残留物用己烷研磨得到Cap-137(55mg,55%),为浅灰色固体。Rt=1.10min(Cond.MS-W2);90%均一性指数;LCMS:[M+H]+C11H8N2O2分析计算值:200.08;实测值:200.08。
Cap-138至Cap-158
合成策略.方法A.
Cap-138
Cap-138,步骤a
向搅拌的5-羟基异喹啉(根据WO 2003/099274中所述方法制备)(2.0g,13.8mmol)和三苯膦(4.3g,16.5mmol)的无水四氢呋喃(20mL)混悬液中分批加入无水甲醇(0.8mL)和偶氮二甲酸二乙酯(3.0mL,16.50mmol)。将混合物在室温下搅拌20h,然后用乙酸乙酯稀释,用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残留物预吸附于硅胶上并纯化,用40%乙酸乙酯/己烷洗脱,得到Cap-138,步骤a,为浅黄色固体(1.00g,45%)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ9.19(s,1H),8.51(d,J=6.0Hz,1H),7.99(d,J=6.0Hz,1H),7.52-7.50(m,2H),7.00-6.99(m,1H),4.01(s,3H);Rt=0.66min(Cond.-D2);95%均一性指数;LCMS:[M+H]+C10H10NO分析计算值:160.08;实测值:160.1。
Cap-138,步骤b
室温下,向搅拌的Cap 138,步骤a(2.34g,14.7mmol)的无水二氯甲烷(50mL)溶液中一次性加入间氯过苯甲酸(77%,3.42g,19.8mmol)。搅拌20h后,加入粉末状碳酸钾(2.0g),室温下将该混合物搅拌1h,然后过滤并浓缩,得到Cap-138,步骤b,为浅黄色固体(2.15g,83.3%),其纯度足以用于以后的步骤。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.73(d,J=1.5Hz,1H),8.11(dd,J=7.3,1.7Hz,1H),8.04(d,J=7.1Hz,1H),7.52(t,J=8.1Hz,1H),7.28(d,J=8.3Hz,1H),6.91(d,J=7.8Hz,1H),4.00(s,3H);Rt=0.92min,(Cond.-D1);90%均一性指数;LCMS:[M+H]+C10H10NO2分析计算值:176.07;实测值:176.0。
Cap-138,步骤c
在室温、氮气下,向搅拌的Cap 138,步骤b(0.70g,4.00mmol)和三乙胺(1.1mL,8.00mmol)的无水乙腈(20mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基氰化物(1.60mL,12.00mmol)。将混合物加热至75℃达20h,然后冷却至室温,用乙酸乙酯稀释,用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤,然后用Na2SO4干燥,浓缩溶剂。残留物经硅胶快速层析纯化(用5%乙酸乙酯/己烷-25%乙酸乙酯/己烷洗脱),得到为白色结晶固体的Cap-138,步骤c(498.7mg)以及223mg从滤液中回收的另外的Cap-138,步骤c。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.63(d,J=5.5Hz,1H),8.26(d,J=5.5Hz,1H),7.88(d,J=8.5Hz,1H),7.69(t,J=8.0Hz,1H),7.08(d,J=7.5Hz,1H),4.04(s,3H);Rt=1.75min,(Cond.D1);90%均一性指数;LCMS:[M+H]+C11H9N2O分析计算值:185.07;实测值:185.10。
Cap-138
将Cap-138,步骤c(0.45g,2.44mmol)用5N氢氧化钠溶液(10mL)处理,将得到的混悬液加热至85℃达4h,冷却至25℃,用二氯甲烷稀释,用1N盐酸酸化。分离有机相,用盐水洗涤,干燥,浓缩至1/4体积,过滤得到Cap-138,为黄色固体(0.44g,88.9%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.6(br s,1H),8.56(d,J=6.0Hz,1H),8.16(d,J=6.0Hz,1H),8.06(d,J=8.8Hz,1H),7.71-7.67(m,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),4.02(s,3H);Rt=0.70min(Cond.-D1);95%均一性指数;LCMS:[M+H]+C11H10NO3分析计算值:204.07;实测值:204.05。
合成方案.方法B(源自Tetrahedron Letters,42:6707(2001)).
Cap-139
Cap-139,步骤a
向装有氩气脱气的1-氯-6-甲氧基异喹啉(根据WO 2003/099274中所述方法制备)(1.2g,6.2mmol)、氰化钾(0.40g,6.2mmol)、1,5-双(二苯膦基)戊烷(0.27g,0.62mmol)和乙酸钯(II)(70mg,0.31mmol)的无水甲苯(6mL)的混悬液的厚壁、带螺旋盖的玻璃瓶中,加入N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(0.29mL,2.48mmol)。将该试管密封,并加热至150℃达22h,然后冷却至25℃。将反应物用乙酸乙酯稀释,用水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。残留物经硅胶纯化(用5%乙酸乙酯/己烷-25%乙酸乙酯/己烷洗脱),得到Cap-139,步骤a,为白色固体(669.7mg)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.54(d,J=6.0Hz,1H),8.22(d,J=9.0Hz,1H),7.76(d,J=5.5Hz,1H),7.41-7.39(m,1H),7.13(d,J=2.0Hz,1H),3.98(s,3H);Rt=1.66min(Cond.-D1);90%均一性指数;LCMS:[M+H]+C11H9N2O分析计算值:185.07;实测值:185.2。
Cap-139
根据对Cap 138所述的方法,用5N NaOH碱水解Cap-139,步骤a,制备Cap-139。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.63(v brs,1H),8.60(d,J=9.3Hz,1H),8.45(d,J=5.6Hz,1H),7.95(d,J=5.9Hz,1H),7.49(d,J=2.2Hz,1H),7.44(dd,J=9.3,2.5Hz,1H),3.95(s,3H);Rt=0.64min(Cond.D1);90%均一性指数;LCMS:[M+H]+C11H10NO3分析计算值:204.07;实测值:204.05。
Cap-140
Cap-140,步骤a
在25℃、氮气下,向1,3-二氯-5-乙氧基异喹啉(根据WO 2005/051410中方法制备)(482mg,2.00mmol)、乙酸钯(II)(9mg,0.04mmol)、碳酸钠(223mg,2.10mmol)和1,5-双(二苯膦基)戊烷(35mg,0.08mmol)的无水二甲基乙酰胺(2mL)的混合物中加入N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(60mL,0.40mmol)。10min后,将混合物加热至150°。在18小时内,用注射器泵以每次1mL加入丙酮合氰化氢储备液(用457μL丙酮合氰化氢在4.34mL DMA中制备)。然后将混合物在乙酸乙酯和水之间分配,分离有机层,用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。残留物经硅胶纯化(用10%乙酸乙酯/己烷-40%乙酸乙酯/己烷洗脱),得到Cap-101,步骤a,为黄色固体(160mg,34%)。Rt=2.46min(Cond.MS-W2);90%均一性指数;LCMS:[M+H]+C12H9ClN2O分析计算值:233.05;实测值:233.08。
Cap-140
按照制备Cap 141所述的方法,通过用12NHCl酸水解Cap-140,步骤a,制备Cap-140。Rt=2.24min(Cond.MS-W2);90%均一性指数;LCMS:[M+H]+C12H11ClNO3分析计算值:252.04;实测值:252.02。
Cap-141
Cap-141,步骤a
根据对制备Cap-140,步骤a所述方法(见下页),用1-溴-3-氟异喹啉(采用J.Med.Chem.,13:613(1970)中所述方法,用3-氨基-1-溴异喹啉制备)制备Cap-141,步骤a。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.35(d,J=8.5Hz,1H),7.93(d,J=8.5Hz,1H),7.83(t,J=7.63Hz,1H),7.77-7.73(m,1H),7.55(s,1H);Rt=1.60min(Cond.D1);90%均一性指数;LCMS:[M+H]+C10H6FN2分析计算值:173.05;实测值:172.99。
Cap-141
将Cap-141,步骤a(83mg,0.48mmol)用12NHCl(3mL)处理,将得到的浆状物加热至80℃达16h,然后冷却至室温,用水(3mL)稀释。将混合物搅拌10min,然后过滤得到Cap-141,为灰白色固体(44.1mg,47.8%)。将滤液用二氯甲烷稀释,用盐水洗涤,干燥,浓缩得到Cap-141(29.30mg,31.8%),其纯度足以直接进一步使用。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δ14.0(br s,1H),8.59-8.57(m,1H),8.10(d,J=8.5Hz,1H),7.88-7.85(m,2H),7.74-7.71(m,1H);Rt=1.33min(Cond.D1);90%均一性指数;LCMS:[M+H]+C10H7FNO2分析计算值:192.05;实测值:191.97。
Cap-142
Cap-142,步骤a
根据对制备Cap-138,步骤b和c两-步骤的所述方法,用4-溴异喹啉N-氧化物制备Cap-142,步骤a。Rt=1.45min(Cond.MS-W1);90%均一性指数;LCMS:[M+H]+C10H6BrN2分析计算值:232.97;实测值:233.00。
Cap-142,步骤b
向氩气脱气的Cap-142,步骤a(116mg,0.50mmol)、磷酸三钾(170mg,0.80mmol)、乙酸钯(II)(3.4mg,0.015mmol)和2-(二环己基膦基)联苯(11mg,0.03mmol)的无水甲苯(1mL)的混悬液中加入吗啉(61μL,0.70mmol)。将混合物加热至100℃达16h,冷却至25℃,通过硅藻土过滤。残留物经硅胶纯化(用10%-70%乙酸乙酯/己烷洗脱),得到Cap-142,步骤b(38mg,32%),为黄色固体,可直接进一步使用。Rt=1.26min(Cond.MS-W1);90%均一性指数;LCMS:[M+H]+C14H14N3O分析计算值:240.11;实测值:240.13。
Cap-142
根据对Cap-138所述方法,用Cap-142,步骤b与5N氢氧化钠,制备Cap-142。Rt=0.72min(Cond.MS-W1);90%均一性指数;LCMS:[M+H]+C14H15N2O3分析计算值:259.11;实测值:259.08。
Cap-143
Cap-143,步骤a
向搅拌的3-氨基-1-溴异喹啉(444mg,2.00mmol)的无水二甲基甲酰胺(10mL)溶液中一次性加入氢化钠(60%,未洗,96mg,2.4mmol)。将混合物在25℃下搅拌5min,然后加入2-溴乙醚(90%,250μL,2.00mmol)。将该混合物在25℃下搅拌5h并在75℃下搅拌72h,然后冷却至25℃,用饱和氯化铵溶液猝灭,用乙酸乙酯稀释。分离有机层,用水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。残留物经硅胶纯化(用0%-70%乙酸乙酯/己烷溶液洗脱),得到Cap-143,步骤a,为黄色固体(180mg,31%)。Rt=1.75min(Cond.MS-W1);90%均一性指数;LCMS:[M+H]+C13H14BrN2O分析计算值:293.03;实测值:293.04。
Cap-143
向Cap-143,步骤a(154mg,0.527mmol)的无水四氢呋喃(5mL)的冷却的(-60℃)溶液中,加入正丁基锂的己烷溶液(2.5M,0.25mL,0.633mmol)。10min后,向反应混合物中鼓泡通入干燥的二氧化碳10min,然后用1NHCl猝灭,温热至25℃。然后将混合物用二氯甲烷(3x30mL)提取,真空浓缩合并的有机提取液。残留物经反相HPLC纯化(MeOH/水/TFA)得到Cap-143(16mg,12%)。Rt=1.10min(Cond.MS-W1);90%均一性指数;LCMS:[M+H]+C14H15N2O3分析计算值:259.11;实测值:259.08。
Cap-144
Cap-144,步骤a
将1,3-二氯异喹啉(2.75g,13.89mmol)分多次小份加入到发烟硝酸(10mL)和浓硫酸(10mL)的冷却的(0℃)溶液中。将混合物在0℃下搅拌0.5h,然后慢慢温热至25℃,期间搅拌16h。然后将混合物倒入装有碎冰和水的烧杯中,将得到的混悬液在0℃下搅拌1h,然后过滤得到Cap-144,步骤a(2.73g,81%),为黄色固体,可原样使用。Rt=2.01min(Cond.D1);95%均一性指数;LCMS:[M+H]+C9H5Cl2N2O2分析计算值:242.97;实测值:242.92。
Cap-144,步骤b
将Cap-144,步骤a(0.30g,1.23mmol)溶于甲醇(60mL)中,用氧化铂(30mg)处理,将该混悬液进行Parr氢化(7psi H2)1.5h,然后加入福尔马林(5mL)和另外的氧化铂(30mg)。再将该混悬液在45psi H2下进行Parr氢化13h,然后通过硅藻土抽吸过滤,浓缩至1/4体积。抽吸过滤随后产生的沉淀得到标题化合物,为黄色固体,经硅胶快速层析(用5%乙酸乙酯/己烷-25%乙酸乙酯/己烷洗脱),得到Cap-144,步骤b(231mg,78%),为浅黄色固体。Rt=2.36min(Cond.-D1);95%均一性指数;1H NMR(400MHz,CDCl3)8.02(s,1H),7.95(d,J=8.6Hz,1H),7.57-7.53(m,1H),7.30(d,J=7.3Hz,1H),2.88(s,6H);LCMS:[M+H]+C11H11Cl2N2分析计算值:241.03;实测值:241.02。HRMS:[M+H]+C11H11Cl2N2分析计算值:241.0299;实测值:241.0296。
Cap-144,步骤c
根据对制备Cap-139,步骤a所述的方法,用Cap-144,步骤b制备Cap-144,步骤c。Rt=2.19min(Cond.D1);95%均一性指数;LCMS:[M+H]+C12H11ClN3分析计算值:232.06;实测值:232.03。HRMS:[M+H]+C12H11ClN3分析计算值:232.0642;实测值:232.0631。
Cap-144
根据对Cap-141所述的方法,制备Cap-144。Rt=2.36min(Cond.D1);90%;LCMS:[M+H]+C12H12ClN2O2分析计算值:238.01;实测值:238.09。
Cap-145至Cap-162
除另有说明外,根据对制备Cap-138(方法A)或Cap-139(方法B)所述的方法,使用适合的1-氯异喹啉制备Cap-145至162,如下所概述的。
Cap-163
向2-酮基丁酸(1.0g,9.8mmol)的乙醚(25ml)溶液中滴加入苯基溴化镁(22ml,1M在THF中)。在约25℃、氮气下,将反应物搅拌17.5h。将反应物用1N HCl酸化,将产物用乙酸乙酯提取(3x100ml)。将合并的有机层用水和盐水顺次洗涤,并经MgSO4干燥。真空浓缩后,得到白色固体。将该固体用己烷/乙酸乙酯重结晶,得到Cap-163(883.5mg),为白色针状物。1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5ppm,500MHz):12.71(br s,1H),7.54-7.52(m,2H),7.34-7.31(m,2H),7.26-7.23(m,1H),5.52-5.39(br s,1H),2.11(m,1H),1.88(m,1H),0.79(app t,J=7.4Hz,3H).
Cap-164
在帕尔瓶(Parr bottle)中,将2-氨基-2-苯基丁酸(1.5g,8.4mmol)、甲醛(14mL,37%在水中)、1N HCl(10mL)和10%Pd/C(0.5mg)在MeOH(40mL)中的混合物暴露于50psi的H2下42h。将反应物经过滤,真空浓缩,将残留物溶于MeOH(36mL)中,产物经反相HPLC纯化(MeOH/H2O/TFA),得到Cap-164的TFA盐,为白色固体(1.7g)。1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5ppm,500MHz)7.54-7.47(m,5H),2.63(m,1H),2.55(s,6H),2.31(m,1H),0.95(app t,J=7.3Hz,3H)。
Cap-165
向2-氨基-2-二氢化茚甲酸(258.6mg,1.46mmol)和甲酸(0.6ml,15.9mmol)的1,2-二氯乙烷(7ml)混合物中加入甲醛(0.6ml,37%水溶液)。在约25℃下,将混合物搅拌15min,然后在70℃下加热8h。真空除去挥发性组分,将残留物溶于DMF(14mL)中,经反相HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化,得到Cap-165的TFA盐,为粘稠油状物(120.2mg)。1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5ppm,500MHz):7.29-7.21(m,4H),3.61(d,J=17.4Hz,2H),3.50(d,J=17.4Hz,2H),2.75(s,6H).LC/MS:[M+H]+C12H16NO2分析计算值:206.12;实测值:206.07。
Cap-166a和Cap-166b
Cap-166a和Cap-166b的制备根据对合成Cap-7a和Cap-7b所述的方法,用(1S,4S)-(+)-2-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(2HBr)进行,但所述苄基酯中间体的分离采用半制备Chrialcel OJ柱,20x250mm,10μm,用85∶15庚烷/乙醇混合物洗脱,洗脱速度10mL/min,洗脱时间25min。Cap-166b:1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5ppm,500MHz):7.45(d,J=7.3Hz,2H),7.27-7.19(m,3H),4.09(s,1H),3.34(app brs,1H),3.16(app br s,1H),2.83(d,J=10.1Hz,1H),2.71(m,2H),2.46(m,1H),2.27(s,3H),1.77(d,J=9.8Hz,1H),1.63(d,J=9.8Hz,1H).LC/MS:[M+H]+C14H19N2O2分析计算值:247.14;实测值:247.11。
Cap-167
在约25℃下,将外消旋Boc-1,3-二氢-2H-异吲哚甲酸(1.0g,3.8mmol)的20%TFA/CH2Cl2溶液搅拌4h。真空除去所有的挥发性成分。在帕尔瓶中,将得到的粗品物质、甲醛(15mL,37%水溶液)、1N HCl(10mL)和10%Pd/C(10mg)在MeOH中的混合液暴露于H2(40PSI)23h。将反应混合物经过滤,真空浓缩,得到黄色泡沫状物的Cap-167(873.5mg)。1H NMR(DMSO-d6,δ=2.5ppm,500MHz)7.59-7.38(m,4H),5.59(s,1H),4.84(d,J=14Hz,1H),4.50(d,J=14.1Hz,1H),3.07(s,3H).LC/MS:[M+H]+C10H12NO2分析计算值:178.09;实测值:178.65。
Cap-168
根据对制备Cap-167所述的方法,用外消旋的Boc-氨基二氢化茚-1-甲酸制备外消旋的Cap-168。原样应用粗产物。
Cap-169
将2-氨基-2-苯基丙酸盐酸盐(5.0g,2.5mmol)、甲醛(15ml,37%在水中)、1N HCl(15ml)和10%Pd/C(1.32g)在MeOH(60mL)中的混合物置于帕尔瓶中,在氢气(55PSI)下振摇4日。将反应混合物经过滤,真空浓缩。将残留物溶于MeOH中,经反相制备-HPLC纯化(MeOH/水/TFA),得到Cap-169的TFA盐,为粘稠状半固体(2.1g)。1H NMR(CDCl3,δ=7.26ppm,500MHz):7.58-7.52(m,2H),7.39-7.33(m,3H),2.86(br s,3H),2.47(br s,3H),1.93(s,3H).LC/MS:[M+H]+C11H16NO2分析计算值:194.12;实测值194.12。
Cap-170
向在水(15ml)溶液中的(S)-2-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(505mg;3.18mmol;源自Astatech)加入碳酸钠(673mg;6.35mmol),将得到的混合物冷却至0℃,此时用5分钟滴加入氯甲酸甲酯(0.26ml;3.33mmol)。将反应物搅拌18小时,随着外浴的解冻缓慢升温至室温。然后将反应混合物在1N HCl和乙酸乙酯之间分配。移去有机层,将水层再用2份乙酸乙酯进一步提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩成无色残留物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.65(1H,br s),7.44(1H,d,J=8.24Hz),3.77-3.95(3H,m),3.54(3H,s),3.11-3.26(2H,m),1.82-1.95(1H,m),1.41-1.55(2H,m),1.21-1.39(2H,m);LC/MS:[M+H]+C9H16NO5分析计算值:218.1;实测值:218.1。
Cap-171
将2-(苄氧基羰基氨基)-2-(氧杂环丁-3-亚基)乙酸甲酯(200mg,0.721mmol;Il Farmaco,56:609-613(2001))的乙酸乙酯(7ml)和CH2Cl2(4.00ml)溶液通过鼓泡通入氮气脱气10min。然后加入二碳酸二甲酯(0.116ml,1.082mmol)和Pd/C(20mg,0.019mmol),将反应混合物装配氢气囊,然后室温下搅拌过夜,此时TLC(95∶5 CH2Cl2/MeOH;用1g Ce(NH4)2SO4,6g钼酸铵、6ml硫酸和100ml水制成的染色剂显色)表明完成转化。将反应物通过过滤并浓缩。残留物通过纯化(用二氯甲烷装载于25samplet;用二氯甲烷在25S柱上洗脱3CV,然后0-5%MeOH/二氯甲烷洗脱250ml,然后保持5%MeOH/二氯甲烷250ml;9ml流分)。收集含有所要求产物的流分,浓缩得到120mg(81%)的2-(甲氧基羰基氨基)-2-(氧杂环丁-3-基)乙酸甲酯,为无色油状物。1H NMR(500MHz,CHLOROFORM-d)δppm 3.29-3.40(m,J=6.71Hz,1H)3.70(s,3H)3.74(s,3H)4.55(t,J=6.41Hz,1H)4.58-4.68(m,2H)4.67-4.78(m,2H)5.31(br s,1H).LC/MS:[M+H]+C8H14NO5分析计算值:204.2;实测值204.0。
向2-(甲氧基羰基氨基)-2-(氧杂环丁-3-基)乙酸甲酯(50mg,0.246mmol)的THF(2mL)和水(0.5mL)中加入氢氧化锂单水合物(10.33mg,0.246mmol)。将得到的溶液室温下搅拌过夜。TLC(1∶1EA/Hex;Hanessian染色剂[1g Ce(NH4)2SO4、6g钼酸铵、6ml硫酸和100ml水])表明剩余约10%原料。再加入另外3mg LiOH并在室温下搅拌过夜,此时TLC表明无剩余的原料。真空浓缩,置于高真空下过夜,得到为无色固体的55mg 2-(甲氧基羰基氨基)-2-(氧杂环丁-3-基)乙酸锂。1HNMR(500MHz,MeOD)δppm 3.39-3.47(m,1H)3.67(s,3H)4.28(d,J=7.93Hz,1H)4.64(t,J=6.26Hz,1H)4.68(t,J=7.02Hz,1H)4.73(d,J=7.63Hz,2H).
Cap-172
Cap-172,步骤a
以下重氮化步骤改编自Barton,A.;Breukelman,S.P.;Kaye,P.T.;Meakins,G.D.;Morgan,D.J.J.C.S.Perkin Trans I1982,159-164:将NaNO2(166mg,2.4mmol)的水(0.6mL)溶液缓慢加至搅拌的、冷却的(0℃)2-氨基-5-乙基-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(186mg,1.0mmol)、CuSO4·5H2O(330mg,1.32mmol)、NaCl(260mg,4.45mmol)和H2SO4(5.5mL)的水(7.5mL)溶液中。将该混合物在0℃下搅拌45min,然后温热至室温,期间再搅拌1h,然后加入CuCl(118mg)。将混合物再在室温下搅拌16小时,然后用盐水稀释,用乙醚提取2次。合并有机层,经MgSO4干燥,浓缩得到2-氯-5-乙基噻唑-4-甲酸甲酯(即Cap-172,步骤a)(175mg,85%),为橙色油状物(80%纯度),其直接用于下一步反应中。Rt=1.99min(Cond.-MD1);LC/MS:[M+H]+C7H9ClNO2S分析计算值:206.01;实测值:206.05。
Cap-172
向2-氯-5-乙基噻唑-4-甲酸甲酯(175mg)的THF/H2O/MeOH(20mL/3mL/12mL)溶液中加入LiOH(305mg,12.76mmol)。将混合物室温下搅拌过夜,然后浓缩,用1N HCl的乙醚溶液(25mL)中和。将残留物用乙酸乙酯提取2次,合并有机层,经MgSO4干燥并蒸发,得到为红色固体的Cap-172(60mg,74%),其使用时不经进一步纯化。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 13.03-13.42(1H,m),3.16(2H,q,J=7.4Hz),1.23(3H,t,J=7.5Hz).Rt=1.78min(Cond.-MD1);LC/MS:[M+H]+C6H7ClNO2S分析计算值:191.99;实测值:191.99。
Cap-173
Cap-173,步骤a
以下重氮化步骤改编自Barton,A.;Breukelman,S.P.;Kaye,P.T.;Meakins,G.D.;Morgan,D.J.J.C.S.Perkin Trans I1982,159-164:将NaNO2(150mg,2.17mmol)的水(1.0mL)溶液滴加至搅拌的、冷却的(0℃)2-氨基-5-乙基-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(186mg,1.0mmol)的50%H3PO2(3.2mL)溶液中。将该混合物在0℃下搅拌1h,然后温热至室温,期间再搅拌2h。再冷却至0℃,将混合物用NaOH(85mg)的水溶液(10mL)慢慢处理。然后将混合物用饱和NaHCO3溶液稀释,用乙醚提取2次。合并有机层,经MgSO4干燥,浓缩得到5-乙基噻唑-4-甲酸甲酯(即Cap-173,步骤a)(134mg,78%),为橙色油状物(85%纯度),其直接用于下一步反应中。Rt=1.58min(Cond.-MD1);LC/MS:[M+H]+C7H10NO2S分析计算值:172.05;实测值:172.05。
Cap-173
向5-乙基噻唑-4-甲酸甲酯(134mg)的THF/H2O/MeOH(18mL/2.7mL/11mL)溶液中加入LiOH(281mg,11.74mmol)。将混合物室温下搅拌过夜,然后浓缩,用1N HCl的乙醚溶液(25mL)中和。将残留物用乙酸乙酯提取2次,合并有机层,经MgSO4干燥并蒸发,得到为橙色固体的Cap-173(90mg,73%),其使用时不经进一步纯化。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 12.74-13.04(1H,m),3.20(2H,q,J=7.3Hz),1.25(3H,t,J=7.5Hz).Rt=1.27min(Cond.-MD1);LC/MS:[M+H]+C6H8NO2S分析计算值:158.03;实测值:158.04。
Cap-174
Cap-174,步骤a
将三氟甲磺酸酐(5.0g,18.0mmol)滴加到冷却的(0℃)3-羟基吡啶甲酸甲酯(2.5g,16.3mmol)和TEA(2.5mL,18.0mmol)的CH2Cl2(80mL)溶液中。将混合物在0℃下搅拌1h,然后温热至室温,期间继续搅拌另外1h。然后将混合物用饱和NaHCO3溶液(40mL)猝灭,分离有机层,用盐水洗涤,经MgSO4干燥并蒸发得到3-(三氟甲基磺酰氧基)吡啶甲酸甲酯(即Cap-174,步骤a)(3.38g,73%),为深棕色油状物(>95%pure),其不经进一步纯化直接使用。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.72-8.79(1H,m),7.71(1H,d,J=1.5Hz),7.58-7.65(1H,m),4.04(3H,s).Rt=1.93min(Cond.-MDl);LC/MS:[M+H]+C8H7F3NO5S分析计算值:286.00;实测值:286.08。
Cap-174
向3-(三氟甲基磺酰氧基)吡啶甲酸甲酯(570mg,2.0mmol)的DMF(20mL)溶液中加入LiCl(254mg,6.0mmol)、三丁基(乙烯基)锡烷(761mg,2.4mmol)和双(三苯膦)二氯化钯(42mg,0.06mmol)。将混合物在100℃下加热过夜,然后在室温下向反应混合物中加入饱和KF溶液(20mL)。将混合物搅拌4h,然后通过硅藻土层过滤,将硅藻土垫用乙酸乙酯洗涤。然后分离滤液的水相,真空浓缩。将残留物用4N HCl的二氧六环液(5mL)处理,将得到的混合物用甲醇提取,过滤并蒸发,得到Cap-174(260mg),为绿色固体,其被无机盐稍稍污染,但使用时不必进一步纯化。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.21(1H,d,J=3.7Hz),7.81-7.90(1H,m),7.09(1H,dd,J=7.7,4.8Hz),6.98(1H,dd,J=17.9,11.3Hz),5.74(1H,dd,J=17.9,1.5Hz),5.20(1H,d,J=11.0Hz).Rt=0.39min(Cond.-MD1);LC/MS:[M+H]+C8H8NO2分析计算值:150.06;实测值:150.07。
Cap-175
Cap-175,步骤a
向3-(三氟甲基磺酰氧基)吡啶甲酸甲酯(即Cap173,步骤a)(570mg,2.0mmol)、Cap-174的制备中的中间体,在DMF(20mL)的溶液中,加入LiCl(254mg,6.0mmol)、三丁基(乙烯基)锡烷(761mg,2.4mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(42mg,0.06mmol)。将混合物在100℃下加热4h,然后真空除去溶剂。将残留物溶解于乙腈(50mL)和己烷(50mL)中,将得到的混合物用己烷洗涤2次。然后分离乙腈层,通过硅藻土层过滤,并蒸发。采用Horizon仪器,将残留物快速层析纯化(25%乙酸乙酯/己烷至65%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱),得到3-乙烯基吡啶甲酸甲酯(即Cap-175,步骤a)(130mg,40%),为黄色油状物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.60(1H,dd,J=4.6,1.7Hz),7.94(1H,d,J=7.7Hz),7.33-7.51(2H,m),5.72(1H,d,J=17.2Hz),5.47(1H,d,J=11.0Hz),3.99(3H,s).Rt=1.29min(Cond.-MD1);LC/MS:[M+H]+C9H10NO2分析计算值:164.07;实测值:164.06。
Cap-175,步骤b
将披钯碳(10%,25mg)加入到3-乙烯基吡啶甲酸甲酯(120mg,0.74mmol)的乙醇(10mL)溶液中。在室温、氢气气氛下,将该混悬液搅拌1h,然后通过硅藻土过滤,将该硅藻土垫用甲醇洗涤。将滤液浓缩至干,得到3-乙基吡啶甲酸甲酯(即Cap-175,步骤b),其直接用于下一步反应。Rt=1.15min(Cond.-MD1);LC/MS:[M+H]+C9H12NO2分析计算值:166.09;实测值:166.09。
Cap-175
向3-乙基吡啶甲酸甲酯的THF/H2O/MeOH(5mL/0.75mL/3mL)溶液中加入LiOH(35mg,1.47mmol)。将混合物室温下搅拌2日,然后再加入额外的LiOH(80mg)。再在室温下24h后,将混合物过滤,然后真空除去溶剂。然后将残留物用4N HCl的二氧六环(5mL)溶液处理,将得到的混悬液浓缩至干,得到Cap-175,为黄色固体,不经进一步纯化而使用。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.47(1H,dd,J=4.8,1.5Hz),7.82-7.89(1H,m),7.53(1H,dd,J=7.7,4.8Hz),2.82(2H,q,J=7.3Hz),1.17(3H,t,J=7.5Hz).Rt=0.36min(Cond.-MD1);LC/MS:[M+H]+C8H10NO2分析计算值:152.07;实测值:152.10。
Cap-176
Cap-176,步骤a
将1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(15g,96mmol)的EtOAc(150mL)溶液加入到2-(苄氧基羰基氨基)-2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(21.21g,64.0mmol)的1,1,3,3-四甲基胍(10.45mL,83mmol)和EtOAc(150mL)的溶液中。将得到的溶液在室温下搅拌72h,然后用EtOAc(25mL)稀释。将有机层用1N HCl(75mL)、H2O(100mL)和盐水(100mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤并浓缩。残留物经Biotage纯化(5%-25%EtOAc/己烷;300g柱)。然后将合并的含有产物的流分真空浓缩,将残留物从己烷/EtOAc中重结晶,得到白色晶体,其对应于2-(苄氧基羰基氨基)-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-亚基)乙酸甲酯(6.2g)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 7.30-7.44(5H,m),6.02(1H,br.s.),5.15(2H,s),3.97(4H,s),3.76(3H,br.s.),2.84-2.92(2H,m),2.47(2H,t,J=6.40Hz),1.74-1.83(4H,m).LC(Cond.OL1):Rt=2.89min.LC/MS:[M+Na]+C19H23NNaO6分析计算值:745.21;实测值:745.47。
Cap176,步骤b
根据Burk,M.J.;Gross,M.F.and Martinez J.P.(J.Am.Chem.Soc.,1995,117,9375-9376及其中的参考文献)的方法,采用链烯Cap 176,步骤a制备酯Cap 176,步骤b:在N2覆盖下,向500mL高压瓶中加入链烯Cap 176,步骤a(3.5g,9.68mmol)的脱气MeOH(200mL)液。然后向该溶液中加入(-)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二甲基磷杂环戊烷基(phospholano))乙烷(环辛二烯)铑(I)四氟硼酸盐(0.108g,0.194mmol),然后将得到的混合物用N2冲洗(3x),再加入H2(3x)。在室温、70psi的H2下,将该溶液剧烈振摇72h。减压除去溶剂,将遗留的残留物溶解于EtOAc中。然后将该棕色溶液通过硅胶小柱过滤,用EtOAc洗脱。真空浓缩溶剂,得到澄清油状物,其对应于酯Cap 176,步骤b(3.4g)。1H NMR(500MHz,CDCl3-d)δppm 7.28-7.43(5H,m),5.32(1H,d,J=9.16Hz),5.06-5.16(2H,m),4.37(1H,dd,J=9.00,5.04Hz),3.92(4H,t,J=3.05Hz),3.75(3H,s),1.64-1.92(4H,m),1.37-1.60(5H,m).LC(Cond.OL1):Rt=1.95min.LC/MS:[M+H]+C19H26NO6分析计算值:364.18;实测值:364.27。
Cap 176,步骤c
将酯Cap176,步骤b(4.78g,13.15mmol)溶解于THF(15mL)中,接着顺次加入水(10mL)、冰醋酸(26.4mL,460mmol)和二氯乙酸(5.44mL,65.8mmol)。将得到的混合物室温下搅拌72h,然后通过剧烈搅拌下慢慢加入固体Na2CO3直至不再有可见的气体放出来猝灭反应物。将粗产物提取至10%乙酸乙酯-二氯甲烷内,将有机层合并,干燥(MgSO4),过滤并浓缩。得到的残留物通过Biotage(0-30%EtOAc/Hex;25g柱)纯化,得到酮Cap 176,步骤c(3.86g),为澄清油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 7.28-7.41(5H,m),5.55(1H,d,J=8.28Hz),5.09(2H,s),4.46(1H,dd,J=8.16,5.14Hz),3.74(3H,s),2.18-2.46(5H,m),1.96-2.06(1H,m),1.90(1H,ddd,J=12.99,5.96,2.89Hz),1.44-1.68(2H,m,J=12.36,12.36,12.36,12.36,4.77Hz).LC(Cond.OL1):Rt=1.66min.LC/MS:[M+Na]+C17H21NNaO5分析计算值:342.13;实测值:342.10。
Cap 176,步骤d
将Deoxo-(3.13mL,16.97mmol)加入到酮Cap 176,步骤c(2.71g,8.49mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中,接着加入催化量的EtOH(0.149mL,2.55mmol)。将得到的黄色溶液室温下搅拌过夜。将反应物通过加入饱和NaHCO3水溶液(25mL)猝灭,将混合物用EtOAc(3X75mL)提取。将合并的有机层干燥(MgSO4),过滤并干燥,得到黄色油状物。残留物通过Biotage色谱纯化(2%-15%EtOAc/Hex;90g柱),回收白色固体,其对应于二氟氨基酸二氟化物Cap 176,步骤d(1.5g)。1HNMR(400MHz,,CDCl3-d)δppm 7.29-7.46(5H,m),5.34(1H,d,J=8.28Hz),5.12(2H,s),4.41(1H,dd,J=8.66,4.89Hz),3.77(3H,s),2.06-2.20(2H,m),1.83-1.98(1H,m),1.60-1.81(4H,m),1.38-1.55(2H,m).19F NMR(376MHz,CDCl3-d)δppm-92.15(1F,d,J=237.55Hz),-102.44(1F,d,J=235.82Hz).LC(Cond.OL1):Rt=1.66min.LC/MS:[2M+Na]+C34H42F4N2NaO8分析计算值:705.28;实测值:705.18。
Cap 176,步骤e
将二氟化物Cap 176,步骤d(4g,11.72mmol)溶解于MeOH(120mL)中,加入Pd/C(1.247g,1.172mmol)。将该混悬液用N2冲洗(3x),将反应混合物置于1atm的H2之下(气囊)。将混合物室温下搅拌48h。然后将混悬液通过柱过滤,真空浓缩得到油状物,其对应于氨基酸Cap 176,步骤e(2.04g),其无需进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.62(3H,s),3.20(1H,d,J=5.77Hz),1.91-2.09(2H,m),1.50-1.88(7H,m),1.20-1.45(2H,m).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-89.39(1F,d,J=232.35Hz),-100.07(1F,d,J=232.35Hz).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δppm 175.51(1C,s),124.10(1C,t,J=241.21,238.90Hz),57.74(1C,s),51.39(1C,s),39.23(1C,br.s.),32.02-33.83(2C,m),25.36(1C,d,J=10.02Hz),23.74(1C,d,J=9.25Hz).LC(Cond.OL2):Rt=0.95min.LC/MS:[2M+H]+C18H31F4N2O2分析计算值:415.22;实测值:415.40。
Cap 176,步骤f
将氯甲酸甲酯(1.495mL,19.30mmol)加入到氨基酸Cap 176,步骤e(2g,9.65mmol)和DIEA(6.74mL,38.6mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中。将得到的溶液室温下搅拌3h,减压除去挥发物。残留物通过Biotage纯化(0%-20%EtOAc/Hex;90g柱)。回收真空放置固化的澄清油状物,其对应于氨基甲酸酯Cap-176,步骤f(2.22g)。1H NMR(500MHz,CDCl3-d)δppm 5.27(1H,d,J=8.55Hz),4.39(1H,dd,J=8.85,4.88Hz),3.77(3H,s),3.70(3H,s),2.07-2.20(2H,m),1.84-1.96(1H,m),1.64-1.82(4H,m),1.39-1.51(2H,m).19FNMR(471MHz,CDCl3-d)δppm-92.55(1F,d,J=237.13Hz),-102.93(1F,d,J=237.12Hz).13C NMR(126MHz,CDCl3-d)δppm 171.97(1C,s),156.69(1C,s),119.77-125.59(1C,m),57.24(1C,br.s.),52.48(1C,br.s.),52.43(1C,s),39.15(1C,s),32.50-33.48(2C,m),25.30(1C,d,J=9.60Hz),24.03(1C,d,J=9.60Hz).LC(Cond.OL1):Rt=1.49min.LC/MS:[M+Na]+C11H17F2NNaO4分析计算值:288.10;实测值:288.03。
Cap-176
将LiOH(0.379g,15.83mmol)的水(25mL)溶液加入到氨基甲酸酯Cap-176,步骤f(2.1g,7.92mmol)的THF(75mL)溶液中,将得到的混合物在室温下搅拌4h。真空除去THF,将剩余的水相用1N HCl溶液(2mL)酸化,然后用EtOAc提取(2X50mL)。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并浓缩,得到白色泡沫状物,其对应于Cap-176(1.92g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.73(1H,s),7.50(1H,d,J=8.78Hz),3.97(1H,dd,J=8.53,6.02Hz),3.54(3H,s),1.92-2.08(2H,m),1.57-1.90(5H,m),1.34-1.48(1H,m),1.27(1H,qd,J=12.72,3.26Hz).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-89.62(1F,d,J=232.35Hz),-99.93(1F,d,J=232.35Hz).LC(Cond.OL2):Rt=0.76min.LC/MS:[M-H]+C10H14F2NO4计算值:250.09;实测值:250.10。
生物活性
本公开中采用了HCV复制子实验,并按共同所有的PCT/US2006/022197和在O’Boyle等,Antimicrob Agents Chemother.2005年4月;49(4):1346-53中所述的方法进行了准备、实施和验证。还按所述(Apath.com)采用结合荧光酶报道基因的测定方法。
使用HCV-neo复制子细胞和在NS5A区域内含有突变的HCV复制子细胞测试当前所述的化合物家族。测定所述化合物对含突变的细胞比野生性细胞具有不到十分之一的抑制活性。因此,本公开的化合物可有效抑制HCV NS5A蛋白的功能,而且我们认为本公开的化合物与在先申请PCT/US2006/022197和共同所有的WO/O4014852中的所述化合物在联合用药方面同样有效。此外,本公开的化合物可有效地针对HCV 1b基因型。应该理解,本公开的化合物可以抑制HCV的多种基因型。表2表明本公开的代表性化合物对抗HCV 1b基因型的EC50(有效抑制50%的浓度)值。在一实施方案中,本公开的化合物对1a、1b、2a、2b、3a、4a和5a基因型具有抑制作用。活性范围如下:A=>100nM;B=1-100nM;C=101-999pM;和D=1-100pM。
表2
实施例 | 1b EC50(μM) | 1b EC50在范围内 |
5 | C | |
6 | C | |
7 | A | |
8 | C | |
12 | B | |
13 | 0.03011 | B |
14 | B | |
15 | B | |
16 | A | |
17 | B | |
22 | B | |
23 | 0.000043 | D |
24 | C | |
25 | B | |
29 | A | |
30 | B | |
31 | A | |
32 | B | |
33 | 1.195 | A |
34 | B |
本公开的化合物可通过除NS5A抑制以外或不同于NS5A抑制的机制来抑制HCV。在一个实施方案中,本公开的化合物抑制HCV复制子,在另一个实施方案中,本公开的化合物抑制NS5A。
对于本领域技术人员显而易见的是,本公开并不限于前述说明性实施例,而且可以体现在其它具体形式中而又不偏离其实质特性。因此,预期各实施例在所有方面都被视作说明性的且非限制性的,应参照所附权利要求书,而不是前述实施例,因此,在所附权利要求书等同内容的含义和范围内的所有变化都意欲包括在本文中。
Claims (1)
1.式(I)化合物:
(I)
或其药学上可接受的盐,其中:
Z为氧或N-H;
R1为-C(O)Rx;
R2为-C(O)Ry;
Rx和Ry独立地选自烷基,所述烷基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:芳基、-OR3、和-NRaRb,
R3为烷基;
Ra和Rb独立地选自氢、烷基和-C(O)OR7;
R7为烷基;
R30和R31独立地是氢;
其中,所述烷基为包含1-6个碳原子的直或支链饱和烃基团;所述芳基选自苯基、茚满基、茚基、萘基和1,2,3,4-四氢萘-5-基。
2. 依据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中Z是氧。
3. 依据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中Z是NH。
4. 依据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中:
R1为-C(O)Rx;
R2为-C(O)Ry;和
Rx和Ry独立地为被至少一个-NRaRb取代的烷基,其特征在于式(A):
(A)
其中:
m是0或1;
R8为氢或烷基;
R9选自氢、芳基,和任选由取代基取代的烷基,所述取代基选自-OR3,
其中该烷基、芳基、R3、Ra和Rb如在权利要求1中所定义。
5. 依据权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐,其中:
m是0;
R8为氢或C1-C4烷基;
R9选自氢、任选由以下基团取代的C1-C6烷基:–OR12;
R12为C1-C4烷基;
Ra为氢或C1-C4烷基;
Rb为C1-C4烷基或-C(O)OR7;
R7为C1-C4烷基。
6. 依据权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐,其中:
m是1;
R8为氢;
R9为C1-C6烷基;
Ra为氢;和
Rb为-C(O)OR7,其中R7为C1-C6烷基。
7. 一种化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物选自:
(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基-3-甲基丁酰基)-N-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2-甲氧基羰基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)苯并[d]异唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺;
(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基丙酰基)-N-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基丙酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)苯并[d]异唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺;
(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基丙酰基)-N-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基丙酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺;
(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基丙酰基)-N-(5-(4-(2-((S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基丙酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺。
8. 一种化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物选自:
(S)-N-(6-(4-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)苯并[d]异唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺;
(S)-N-(5-(4-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)苯并[d]异唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺;
(S)-N-(6-(4-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺;
(S)-N-(5-(4-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺。
9. 一种化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物选自:
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
。
10. 组合物,其包含依据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,和药学上可接受的载体。
11. 依据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者的HCV感染的药物中的用途。
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EP2419404B1 (en) | 2009-04-15 | 2015-11-04 | AbbVie Inc. | Anti-viral compounds |
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US8138215B2 (en) | 2009-05-29 | 2012-03-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8937150B2 (en) | 2009-06-11 | 2015-01-20 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
US9394279B2 (en) | 2009-06-11 | 2016-07-19 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
US8716454B2 (en) | 2009-06-11 | 2014-05-06 | Abbvie Inc. | Solid compositions |
ES2565536T3 (es) | 2009-06-11 | 2016-04-05 | Abbvie Bahamas Ltd. | Heterociclos trisustituidos como inhibidores de la replicación del virus de la Hepatitis C VHC |
US8221737B2 (en) | 2009-06-16 | 2012-07-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
US8609648B2 (en) | 2009-07-02 | 2013-12-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
JP2012533569A (ja) | 2009-07-16 | 2012-12-27 | ヴァーテックス ファーマシューティカルズ、 インコーポレイテッド | フラビウイルス感染症を治療又は予防するためのベンゾイミダゾール類似体 |
PE20120993A1 (es) | 2009-09-04 | 2012-08-22 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Derivados bifenilicos como antivirales |
US8927709B2 (en) | 2009-09-11 | 2015-01-06 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
US8703938B2 (en) | 2009-09-11 | 2014-04-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
US8822700B2 (en) | 2009-09-11 | 2014-09-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
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WO2011031904A1 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc | Hepatitis c virus inhibitors |
US20110269956A1 (en) | 2009-11-11 | 2011-11-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
US20110274648A1 (en) | 2009-11-11 | 2011-11-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
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US8653070B2 (en) | 2009-12-14 | 2014-02-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
US8377980B2 (en) | 2009-12-16 | 2013-02-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8362020B2 (en) | 2009-12-30 | 2013-01-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2011091417A1 (en) | 2010-01-25 | 2011-07-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c virus inhibitors |
US8933110B2 (en) | 2010-01-25 | 2015-01-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
US8623814B2 (en) | 2010-02-23 | 2014-01-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral agents |
US8178531B2 (en) | 2010-02-23 | 2012-05-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral agents |
US9060971B2 (en) | 2010-03-04 | 2015-06-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Combination pharmaceutical agents as inhibitors of HCV replication |
JP2013522375A (ja) | 2010-03-24 | 2013-06-13 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | フラビウイルス感染を処置または予防するためのアナログ |
US9127021B2 (en) | 2010-04-09 | 2015-09-08 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
EP2575819A4 (en) | 2010-06-04 | 2013-11-27 | Enanta Pharm Inc | INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS |
NZ605440A (en) | 2010-06-10 | 2014-05-30 | Abbvie Bahamas Ltd | Solid compositions comprising an hcv inhibitor |
US8697704B2 (en) | 2010-08-12 | 2014-04-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
US8552047B2 (en) | 2011-02-07 | 2013-10-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US9546160B2 (en) | 2011-05-12 | 2017-01-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
CN103687489A (zh) | 2011-05-18 | 2014-03-26 | 埃南塔制药公司 | 制备5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸及其衍生物的方法 |
HUE036588T2 (hu) | 2011-09-16 | 2018-07-30 | Gilead Pharmasset Llc | Eljárások HCV kezelésére |
US9034832B2 (en) | 2011-12-29 | 2015-05-19 | Abbvie Inc. | Solid compositions |
US9326973B2 (en) | 2012-01-13 | 2016-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
KR20150036481A (ko) * | 2012-07-12 | 2015-04-07 | 노파르티스 아게 | 보체 경로 조절제 및 그의 용도 |
LT2950786T (lt) | 2013-01-31 | 2020-03-10 | Gilead Pharmasset Llc | Dviejų antivirusinių junginių preparatų kompozicija |
US11484534B2 (en) | 2013-03-14 | 2022-11-01 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
US20150023913A1 (en) | 2013-07-02 | 2015-01-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
US9717712B2 (en) | 2013-07-02 | 2017-08-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus |
JP2016527232A (ja) | 2013-07-17 | 2016-09-08 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | Hcvの治療に使用するためのビフェニル誘導体を含む組み合わせ |
NZ716840A (en) | 2013-08-27 | 2017-06-30 | Gilead Pharmasset Llc | Combination formulation of two antiviral compounds |
WO2015103490A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | Abbvie, Inc. | Solid antiviral dosage forms |
SG11201706664QA (en) * | 2015-02-16 | 2017-09-28 | Univ Queensland | Sulfonylureas and related compounds and use of same |
WO2017023631A1 (en) | 2015-08-06 | 2017-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
CA3079089A1 (en) | 2017-10-31 | 2019-05-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination comprising at least one spliceosome modulator and at least one inhibitor chosen from bcl2 inhibitors, bcl2/bclxl inhibitors, and bclxl inhibitors and methods of use |
WO2023186773A1 (en) * | 2022-03-30 | 2023-10-05 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Substituted 3-amino indazole derivatives as kinase inhibitors |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008021928A2 (en) * | 2006-08-11 | 2008-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
CN101203507A (zh) * | 2005-06-20 | 2008-06-18 | 泰博特克药品有限公司 | 2-取代的苯并咪唑 |
WO2008144380A1 (en) * | 2007-05-17 | 2008-11-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
Family Cites Families (80)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08505854A (ja) | 1993-01-14 | 1996-06-25 | マガイニン ファーマシューティカルズ,インク. | 修飾された末端を有するアミノ酸及びペプチド |
US5654451B1 (en) | 1993-01-14 | 2000-02-22 | Magainin Pharma | Amino acids and peptides having modified c-terminals and modified n-terminals |
EP1532118A2 (en) | 2002-07-05 | 2005-05-25 | Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft | Imidazole compounds for the treatment of hepatitis c virus infections |
WO2006022442A1 (ja) | 2004-08-24 | 2006-03-02 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体 |
GB2438802A (en) | 2005-02-28 | 2007-12-05 | Univ Rockefeller | Structure of the hepatitis C virus NS5A protein |
US8143288B2 (en) | 2005-06-06 | 2012-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of HCV replication |
KR20080050490A (ko) | 2005-09-16 | 2008-06-05 | 애로우 쎄라퓨틱스 리미티드 | 바이페닐 유도체, 및 c형 간염 치료에 있어서의 그의 용도 |
WO2007058384A1 (en) | 2005-11-17 | 2007-05-24 | Osaka University | Method of suppressing replication of hepatitis c virus, inhibitor of replication of the virus and method of screening for the same |
US7915411B2 (en) | 2005-12-21 | 2011-03-29 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
US7910595B2 (en) | 2005-12-21 | 2011-03-22 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
SG133452A1 (en) | 2005-12-30 | 2007-07-30 | Novartis Ag | Peptide deformylase inhibitors for treatment of mycobacterial and other parasitic diseases |
CA2653924A1 (en) | 2006-05-30 | 2007-12-06 | Arrow Therapeutics Limited | Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis c |
CA2672267C (en) | 2006-07-27 | 2016-05-31 | Emisphere Technologies, Inc. | Arylsulfanyl compounds and compositions for delivering active agents |
US7759495B2 (en) * | 2006-08-11 | 2010-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US20100158862A1 (en) | 2006-08-11 | 2010-06-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
US8329159B2 (en) | 2006-08-11 | 2012-12-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7745636B2 (en) * | 2006-08-11 | 2010-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US20100055071A1 (en) | 2006-11-21 | 2010-03-04 | Martin Robert Leivers | Anti-Viral Compounds |
EP2094276A4 (en) | 2006-12-20 | 2011-01-05 | Abbott Lab | ANTIVIRAL COMPOUNDS |
US7728027B2 (en) | 2007-08-08 | 2010-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C |
US8629171B2 (en) | 2007-08-08 | 2014-01-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt |
JP5314053B2 (ja) | 2008-02-12 | 2013-10-16 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | C型肝炎ウイルス阻害剤 |
US8093243B2 (en) | 2008-02-12 | 2012-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2009102325A1 (en) | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazolyl biphenyl imidazoles as hepatitis c virus inhibitors |
US8147818B2 (en) | 2008-02-13 | 2012-04-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7704992B2 (en) | 2008-02-13 | 2010-04-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7906655B2 (en) | 2008-08-07 | 2011-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8383094B2 (en) | 2008-10-01 | 2013-02-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2010062821A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Glaxosmithkline Llc | Anti-viral compounds, compositions, and methods of use |
KR20110098779A (ko) | 2008-12-03 | 2011-09-01 | 프레시디오 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | Hcv ns5a의 억제제 |
SI2373172T1 (sl) | 2008-12-03 | 2013-12-31 | Presidio Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitorji HCV NS5A |
CN102264737A (zh) | 2008-12-23 | 2011-11-30 | 雅培制药有限公司 | 抗病毒化合物 |
WO2010091413A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Linked dibenzimidazole derivatives |
TWI438200B (zh) | 2009-02-17 | 2014-05-21 | 必治妥美雅史谷比公司 | C型肝炎病毒抑制劑 |
WO2010096462A1 (en) | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Enanta Pharmaceuticals, Inc | Linked diimidazole derivatives |
WO2010094977A1 (en) | 2009-02-23 | 2010-08-26 | Arrow Therapeutics Limited | Novel biphenyl compounds useful for the treatment of hepatitis c |
CA2753313A1 (en) | 2009-02-23 | 2010-08-26 | Presidio Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of hcv ns5a |
SG174146A1 (en) | 2009-02-27 | 2011-10-28 | Enanta Pharm Inc | Hepatitis c virus inhibitors |
PE20120773A1 (es) | 2009-03-27 | 2012-07-19 | Presidio Pharmaceuticals Inc | Anillos triciclicos fusionados sustituidos como inhibidores del virus de hepatitis c |
KR101387274B1 (ko) | 2009-03-27 | 2014-04-25 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | C형 간염 바이러스 복제의 억제제 |
EP2410841A4 (en) | 2009-03-27 | 2012-10-24 | Presidio Pharmaceuticals Inc | SUBSTITUTED BICYCLIC HCV INHIBITORS |
TWI476190B (zh) | 2009-03-30 | 2015-03-11 | 必治妥美雅史谷比公司 | C型肝炎病毒抑制劑 |
US8796466B2 (en) | 2009-03-30 | 2014-08-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
TW201038559A (en) | 2009-04-09 | 2010-11-01 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis C virus inhibitors |
US8143414B2 (en) | 2009-04-13 | 2012-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
EP2419404B1 (en) | 2009-04-15 | 2015-11-04 | AbbVie Inc. | Anti-viral compounds |
CA2759142A1 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Tibotec Pharmaceuticals | Diaryl ethers |
WO2010132538A1 (en) | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Schering Corporation | Fused tricyclic aryl compounds useful for the treatment of viral diseases |
JP5582662B2 (ja) | 2009-05-13 | 2014-09-03 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 抗ウイルス化合物 |
US8138215B2 (en) | 2009-05-29 | 2012-03-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8772505B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-07-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antiviral compounds composed of three aligned aryl moieties to treat diseases such as hepatitis C |
US8980920B2 (en) | 2009-05-29 | 2015-03-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antiviral compounds of three linked aryl moieties to treat diseases such as hepatitis C |
ES2565536T3 (es) | 2009-06-11 | 2016-04-05 | Abbvie Bahamas Ltd. | Heterociclos trisustituidos como inhibidores de la replicación del virus de la Hepatitis C VHC |
WO2010148006A1 (en) | 2009-06-16 | 2010-12-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2011004276A1 (en) | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Pfizer Limited | Hepatitis c virus inhibitors |
JP2012533569A (ja) | 2009-07-16 | 2012-12-27 | ヴァーテックス ファーマシューティカルズ、 インコーポレイテッド | フラビウイルス感染症を治療又は予防するためのベンゾイミダゾール類似体 |
RU2538507C2 (ru) | 2009-08-07 | 2015-01-10 | Тиботек Фармасьютикалз | Фенилэтинильные производные в качестве ингибиторов вируса гепатита с |
CA2768638A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Tibotec Pharmaceuticals | Bis-benzimidazole derivatives as hepatitis c virus inhibitors |
US20120172368A1 (en) | 2009-09-03 | 2012-07-05 | Koen Vandyck | Bis-Benzimidazole Derivatives |
PE20120993A1 (es) | 2009-09-04 | 2012-08-22 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Derivados bifenilicos como antivirales |
WO2011031904A1 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2011031934A1 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c virus inhibitors |
US8415374B2 (en) | 2009-10-12 | 2013-04-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Combinations of hepatitis C virus inhibitors |
WO2011050146A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Glaxosmithkline Llc | Chemical compounds |
UA108211C2 (uk) | 2009-11-04 | 2015-04-10 | Янссен Рід Айрленд | Бензімідазолімідазольні похідні |
US20110269956A1 (en) | 2009-11-11 | 2011-11-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
US20110274648A1 (en) | 2009-11-11 | 2011-11-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
US20110281910A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-11-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
US20120276047A1 (en) | 2009-11-25 | 2012-11-01 | Rosenblum Stuart B | Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases |
CN102482269B (zh) | 2009-12-04 | 2015-07-29 | 财团法人卫生研究院 | 脯氨酸衍生物 |
US8653070B2 (en) | 2009-12-14 | 2014-02-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
US8377980B2 (en) | 2009-12-16 | 2013-02-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US20110152246A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Intermune, Inc. | Novel inhibitors of hepatitis c virus replication |
MY159958A (en) | 2009-12-18 | 2017-02-15 | Idenix Pharmaceuticals Inc | 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors |
JP2013515068A (ja) | 2009-12-22 | 2013-05-02 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | ウイルス性疾患の治療のための縮合三環式化合物およびその使用方法 |
MX2012007420A (es) | 2009-12-24 | 2012-07-23 | Vertex Pharma | Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones de flavivirus. |
US8362020B2 (en) | 2009-12-30 | 2013-01-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2011091446A1 (en) | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Glaxosmithkline Llc | Chemical compounds |
WO2011091417A1 (en) | 2010-01-25 | 2011-07-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2011091532A1 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis c inhibitor compounds |
-
2010
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101203507A (zh) * | 2005-06-20 | 2008-06-18 | 泰博特克药品有限公司 | 2-取代的苯并咪唑 |
WO2008021928A2 (en) * | 2006-08-11 | 2008-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2008144380A1 (en) * | 2007-05-17 | 2008-11-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
丙型肝炎病毒丝氨酸蛋白酶及抑制剂研究进展;胡巍;《国外医学病毒学分册》;20030830;第10卷(第4期);第121-124页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2435429A1 (en) | 2012-04-04 |
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