CN102803249B - 丙型肝炎病毒抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、组合物及方法。还披露了含有这种化合物的药物组合物，及在治疗HCV感染中使用这些化合物的方法。

Description

丙型肝炎病毒抑制剂
技术领域
本发明大体涉及抗病毒化合物，更具体涉及可抑制由丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS5A蛋白的功能的化合物、包含所述化合物的组合物以及抑制NS5A蛋白的功能的方法。
背景技术
HCV是主要的人类病原体，其在世界范围内感染约一亿七千万人-大致是1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌。
HCV的现行护理标准(其采用PEG化的干扰素和利巴韦林(ribavirin)的组合)在实现持续病毒响应上具有非最佳成功率，以及造成许多副作用。因此，明显和迫切地需要开发用于治疗HCV感染的有效疗法。
HCV是正链RNA病毒。基于对所推断氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广泛相似性，已经把HCV归类为黄病毒科(Flaviviridae family)中独立的属。黄病毒科的所有成员都具有包封的病毒体(enveloped virion)，其含有的正链RNA基因组通过翻译单一的连续的可读框而编码所有已知的病毒专属性蛋白质。
在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性，这是由于所编码的RNA依赖性RNA聚合酶(其缺乏校读能力)的高误差率所致。已经表征了至少6种主要的基因型，并且已经描述了多于50种的亚型(分布在全世界)。HCV遗传异质性的临床意义已证实在单一疗法治疗期间出现突变的倾向，因此需要其它治疗选项供使用。基因型对于发病机制和疗法的可能调节剂作用仍然难以捉摸。
单链HCV RNA基因组的长度大约是9500个核苷酸，并且具有单一的可读框(ORF)，其编码由大约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在被感染的细胞中，这种多蛋白在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV来说，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响。认为第一种病毒蛋白酶是金属蛋白酶，并且在NS2-NS3接合处进行裂解；第二种病毒蛋白酶是包含在NS3的N-末端区域内的丝氨酸蛋白酶(也称为NS3蛋白酶)，并且介导NS3下游的所有随后裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，通过充当NS3蛋白酶的辅因子，并且帮助NS3和其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3-NS4A络合物的形成对于适当的蛋白酶活性(导致裂解事件的蛋白水解效率提高)是必需的。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B(本申请也称为HCV聚合酶)是依赖于RNA的RNA聚合酶，在用其它HCV蛋白(包括NS5A)于复制酶络合物中复制HCV中涉及所述酶。
选择性抑制HCV病毒复制的可用于治疗HCV感染患者的化合物是期望的。具体而言，可有效抑制NS5A蛋白功能的化合物是期望的。HCV NS5A蛋白描述在例如下列文献中：S.L.Tan，et al.，Virology，284：1-12(2001)；K.-J.Park，et al.，J.Biol.Chem.，30711-30718(2003)；T.L.Tellinghuisen，et al.，Nature，435，374(2005)；R.A.Love，et al.，J.Virol，83，4395(2009)；N.Appel，et al.，J.Biol.Chem.，281，9833(2006)；L.Huang，J.Biol.Chem.，280，36417(2005)；C.Rice，et al.，WO2006093867。
发明内容
在第一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中
L选自键、-HC＝CH-及
R1和R2为
或
R1为
以及
R2选自
其中表示与母体分子的连接点；
R3和R4独立选自氢和卤代；
各R5独立选自氢和烷基；
各R6独立选自氢和烷基；
R6a为氢或烷基，其中烷基可任选与相邻碳原子形成稠合的三元环；
各R7独立选自氢和-C(O)R8；以及
各R8独立选自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、(NRcRd)烯基及(NRcRd)烷基。
在第一方面的第一实施方案中，本发明提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L为键。在第一方面的第二实施方案中，R1为
以及
R2选自
在第一方面的第三实施方案中，R5为氢，R6为甲基，以及R6a为烷基，其中烷基与相邻碳形成稠合的三元环。
在第一方面的第四实施方案中，本发明提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L为键，R1和R2各为
各R5为氢，各R6为甲基；且各R4为氯。
在第一方面的第五实施方案中，本发明提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L为键，以及R1和R2各为
在第一方面的第六实施方案中，本发明提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L为
在第七实施方案中，R1和R2各为
在第八实施方案中，R5为氢，以及R6为甲基。
在第二方面，本发明提供一种包含式(I)化合物，或其药学上可接受盐及药学上可接受载体的组合物。在第二方面的第一实施方案中，此组合物进一步包含一种或两种具有抗-HCV活性的额外化合物。在第二方面的第二实施方案中，至少一种额外化合物为干扰素或利巴韦林。在第三实施方案中，干扰素选自干扰素α2B、PEG化干扰素α、同感干扰素、干扰素α2A及淋巴细胞样干扰素τ。
在第二方面的第四实施方案中，本发明提供一种组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的载体及一种或两种具有抗-HCV活性的额外化合物，其中至少一种额外化合物选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、促进1型辅助T细胞响应发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特(Imiqimod)、利巴韦林、5’-单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺及金刚乙胺。
在第二方面的第五实施方案中，本发明提供一种组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的载体及一种或两种具有抗-HCV活性的额外化合物，其中至少一种额外化合物可有效抑制靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白及IMPDH。
在第三方面，本发明提供一种治疗患者中的HCV感染的方法，其包括对所述患者给予治疗有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在第三方面的第一实施方案中，此方法进一步包括在给予式(I)化合物或其药学上可接受盐之前、之后或同时给予一种或两种具有抗-HCV活性的额外化合物。在第三方面的第二实施方案中，至少一种额外化合物为干扰素或利巴韦林。在第三方面的第三实施方案中，干扰素选自干扰素α2B、PEG化干扰素α、同感干扰素、干扰素α2A及淋巴细胞样干扰素τ。
在第三方面的第四实施方案中，本发明提供一种治疗患者中的HCV感染的方法，其包括在给予式(I)化合物或其药学上可接受盐之前、之后或同时对所述患者给予治疗有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，及一种或两种具有抗-HCV活性的额外化合物，其中至少一种额外化合物选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、促进1型辅助T细胞响应发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、5’-单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺及金刚乙胺。
在第三方面的第五实施方案中，本发明提供一种治疗患者中的HCV感染的方法，其包括在给予式(I)化合物或其药学上可接受盐之前、之后或同时对所述患者给予治疗有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，及一种或两种具有抗-HCV活性的额外化合物，其中至少一种额外化合物可有效抑制靶标的功能，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白及IMPDH，以治疗HCV感染。
本发明的其它实施方案可包括两种或更多种本申请中所披露实施方案和/或方面的适当组合。
根据以下所提供的描述，本发明的其它实施方案和方面将为显而易见的。
本发明的化合物也以互变异构体存在；因此，本发明也涵盖所有互变异构形式。
在本申请中，本发明的描述应与化学键合的定律和原理一致地解释。
应该理解的是，本发明所包括的化合物为就用作药物而言具有适当稳定性的化合物。
预期的是，在分子中特定位置处的任何取代基或变量(例如R5、R6及R7)的定义与其在该分子中的其它位置处的定义无关。
将本说明书中引用的所有专利、专利申请和参考文献完整引入本申请作为参考。在不一致的情况下，以本发明(包括定义)为准。
在本说明书中使用的以下术语具有下面指明的意义：
除非上下文明显指明，本申请使用的单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”包括复数形式。
除非另有说明，本发明中的所有芳基、环烷基和杂环基可如在它们的相应定义中所各自描述的那样被取代。例如，芳基烷基中的芳基部分可如在术语“芳基”的定义中所述的那样被取代。
本申请使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分相连的烷基。
本申请使用的术语“烷基”是指从含有一个至六个碳原子的直链或支链的饱和烃衍生的基团。在本发明的化合物中，当R6a为烷基时，各烷基可任选与相邻碳原子形成稠合的三元环至六元环，以提供下文所示结构：
本申请使用的术语“芳基”是指苯基或其中一个或两个环是苯基的二环稠合环系。二环稠合环系由与四元至六元芳族或非芳族碳环稠合的苯基构成。本发明的芳基可通过基团中的任何可取代的碳原子与母体分子部分相连。芳基的代表性实例包括但不限于茚满基、茚基、萘基、苯基和四氢萘基。本发明的芳基任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，所述取代基独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二个芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRxRy、(NRxRy)烷基、氧代和-P(O)OR2，其中每个R独立选自氢和烷基；以及其中所述芳基烷基中的烷基部分和所述杂环基烷基中的烷基部分是未取代的，以及其中所述第二个芳基、所述芳基烷基中的芳基部分、所述芳基羰基中的芳基部分、所述杂环基、所述杂环基烷基中的杂环基部分和所述杂环基羰基中的杂环基部分任选进一步被一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代：烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基。
本申请使用的术语“芳基烷基”是指被一个、两个或三个芳基取代的烷基。所述芳基烷基中的烷基部分任选进一步被一个或两个独立选自以下的额外基团取代：烷氧基、烷基羰基氧基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基和-NRcRd，其中所述杂环基任选进一步被一个或两个独立选自以下的取代基取代：烷氧基、烷基、未取代的芳基、未取代的芳基烷氧基、未取代的芳基烷氧基羰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、-NRxRy和氧代。
本申请使用的术语“环烷基”是指具有三个至七个碳原子和0个杂原子的饱和的单环烃环系。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。本发明的环烷基任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，所述取代基独立选自烷氧基、烷基、芳基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基、羟基烷基、硝基和-NRxRy，其中所述芳基和所述杂环基任选进一步被一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代：烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和硝基。
本申请使用的术语“杂环基”是指含有一个、两个、三个或四个独立选自氮、氧和硫的杂原子的四元、五元、六元或七元环。所述四元环具有0个双键，所述五元环具有0个至二个双键，以及所述六元环和所述七元环具有0个至三个双键。术语“杂环基”也包括二环基团，其中杂环基环与另一单环杂环基或四元至六元芳族或非芳族碳环稠合；以及桥接二环基团，诸如7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基、2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基和2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基。本发明的杂环基可通过所述基团中的任何碳原子或氮原子与母体分子部分相连。杂环基的实例包括但不限于苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯并吡啶基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、噻吩基和硫吗啉基。本发明的杂环基任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，所述取代基独立选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、第二个杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRxRy、(NRxRy)烷基和氧代，其中所述芳基烷基中的烷基部分和所述杂环基烷基中的烷基部分是未取代的，以及其中所述芳基、所述芳基烷基中的芳基部分、所述芳基羰基中的芳基部分、所述第二个杂环基、所述杂环基烷基中的杂环基部分和所述杂环基羰基中的杂环基部分任选进一步被一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代：烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基。
本申请使用的术语“杂环基烷基”是指被一个、两个或三个杂环基取代的烷基。所述杂环基烷基中的烷基部分任选进一步被一个或两个独立选自以下的额外基团取代：烷氧基、烷基羰基氧基、芳基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和-NRcRd，其中所述芳基任选进一步被一个或两个独立选自以下的取代基取代：烷氧基、烷基、未取代的芳基、未取代的芳基烷氧基、未取代的芳基烷氧基羰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和-NRxRy。
本申请使用的术语“-NRcRd”是指通过氮原子与母体分子部分相连的两个基团即Rc和Rd。Rc和Rd独立选自氢、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺酰基、环烷基、环烷基氧基羰基、环烷基磺酰基、甲酰基、卤代烷氧基羰基、杂环基、杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、羟基烷基羰基、(NReRf)烷基、(NReRf)烷基羰基、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基、-C(NCN)OR’和-C(NCN)NRxRy，其中R’选自烷基和未取代的苯基，以及其中所述芳基烷基中的烷基部分、所述芳基烷基羰基中的烷基部分、所述杂环基烷基中的烷基部分和所述杂环基烷基羰基中的烷基部分任选进一步被一个-NReRf基团取代，以及其中所述芳基、所述芳基烷氧基羰基中的芳基部分、所述芳基烷基中的芳基部分、所述芳基烷基羰基中的芳基部分、所述芳基羰基中的芳基部分、所述芳基氧基羰基中的芳基部分、所述芳基磺酰基中的芳基部分、所述杂环基、所述杂环基烷氧基羰基中的杂环基部分、所述杂环基烷基中的杂环基部分、所述杂环基烷基羰基中的杂环基部分、所述杂环基羰基中的杂环基部分和所述杂环基氧基羰基中的杂环基部分任选进一步被一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代：烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基。
本申请使用的术语″(NRcRd)烯基″是指
其中Rc和Rd均如本申请定义，以及各Rq独立为氢或C1-3烷基。
本申请使用的术语“(NRcRd)烷基”是指被一个或两个-NRcRd基团取代的烷基。所述(NRcRd)烷基中的烷基部分任选进一步被一个或两个选自以下的额外基团取代：烷氧基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基硫基、芳基烷氧基羰基、羧基、环烷基、杂环基、杂环基羰基、羟基和(NReRf)羰基；其中所述杂环基任选进一步被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，所述取代基独立选自烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基。
本申请使用的术语“-NReRf”是指通过氮原子与母体分子部分相连的两个基团即Re和Rf。Re和Rf独立选自氢、烷基、未取代的芳基、未取代的芳基烷基、未取代的环烷基、未取代的(环烷基)烷基、未取代的杂环基、未取代的杂环基烷基、(NRxRy)烷基和(NRxRy)羰基。
本申请使用的术语“-NRxRy”是指通过氮原子与母体分子部分相连的两个基团即Rx和Ry。Rx和Ry独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未取代的芳基、未取代的芳基烷氧基羰基、未取代的芳基烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环基和(NRx’Ry’)羰基，其中Rx’和Ry’独立选自氢和烷基。
在本发明的化合物中存在不对称中心。这些中心通过符号“R”或“S”来指定，这取决于手性碳原子上的取代基的构型。应该理解的是，本发明包括所有立体化学异构形式或其混合物，所述立体化学异构形式或其混合物具有抑制NS5A的能力。化合物的单独立体异构体可从含有手性中心的市售原料来合成制备，或如下制备：制备对映异构产物的混合物，接着进行分离(例如转化为非对映异构体的混合物，接着进行分离、重结晶或色谱技术，或在手性色谱柱上直接分离对映异构体)。具有具体立体化学的起始化合物要么是市售的，要么是可通过本领域已知的技术来制备和拆分的。
本发明的某些化合物还可按不同的稳定构象形式存在，这些形式是可分离的。由于围绕不对称单键的受限旋转(例如因为位阻或环张力)而导致的扭转不对称(torsional asymmetry)可使不同的构象异构体得以分离。本发明包括这些化合物的每种构象异构体及其混合物。
术语“本发明的化合物”以及等效表达方式意在包括式(I)化合物以及其药用对映异构体、非对映异构体和盐。类似地，在上下文允许的情况下，当提及中间体时意在包括其盐。
本发明意在包括出现在本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但质量数不同的那些原子。例如但不限于此，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。经同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本申请所述相似的方法使用经同位素标记的适当试剂代替未经标记的所用相应试剂来制备。上述化合物可具有多种潜在用途，例如在确定生物学活性中作为标准品和试剂。在同位素是稳定的情况下，上述化合物可具有使生物学性质、药理学性质或药物代谢动力学性质得以有利改变的潜力。
本发明的化合物可按药用盐的形式存在。本申请使用的术语“药用盐”表示本发明化合物的盐形式或两性离子形式，这些形式是水溶性或水可分散性的或是油溶性或油可分散性的，这些形式在合理的医药判断范围内适用于与患者的组织接触而不引起过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，这与合理的益处/风险比例相称，并且这些形式就其预期的用途而言是有效的。所述盐可在化合物的最终分离和纯化期间制备，或可通过使合适的氮原子与合适的酸反应来单独制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、枸橼酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、二氢溴酸盐、二盐酸盐、二氢碘酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲基苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、萘-2-磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐等。可用于形成药用加成盐的酸的实例包括无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)以及有机酸(如草酸、马来酸、琥珀酸和枸橼酸)。
碱加成盐可在化合物的最终分离和纯化期间如下制备：使羧基与合适的碱如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应，或使羧基与氨、有机伯胺、有机仲胺或有机叔胺反应。药用盐中的阳离子包括锂离子、钠离子、钾离子、钙离子、镁离子和铝离子以及无毒的季胺阳离子如铵根离子、四甲基铵根离子、四乙基铵根离子、甲胺季胺阳离子、二甲胺季胺阳离子、三甲胺季胺阳离子、三乙胺季胺阳离子、二乙胺季胺阳离子、乙胺季胺阳离子、三丁胺季胺阳离子、吡啶季胺阳离子、N，N-二甲基苯胺季胺阳离子、N-甲基哌啶季胺阳离子、N-甲基吗啉季胺阳离子、二环己胺季胺阳离子、普鲁卡因(procaine)季胺阳离子、二苄胺季胺阳离子、N，N-二苄基苯乙胺季胺阳离子和N，N’-二苄基乙二胺季胺阳离子。可用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
当可将治疗有效量的式(I)化合物及其药用盐按化学物质原形式(rawchemical)给药而用于治疗时，可按药物组合物的形式提供活性成分。因此，本发明还提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐以及一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂。本申请使用的术语“治疗有效量”是指各种活性组分的总量，所述总量足以显示出有意义的患者益处(例如病毒载量的减少)。所述术语当用于单独给药的一种活性成分时是指所述成分的单独量。所述术语当用于组合时是指引起治疗效果的各活性成分的组合量而不论是组合给药、连续给药或同时给药。式(I)化合物及其药用盐如上文所述。载体、稀释剂或赋形剂就与制剂中的其它成分相容而言必须是可接受的，并且就其接受者而言必须是没有害处的。本发明的另一个方面还提供了制备药物制剂的方法，其包括将式(I)化合物或其药用盐与一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂混合。本申请使用的术语“药用”是指这样的化合物、材料、组合物和/或剂型，它们在合理的医药判断范围内适用于与患者的组织接触而不引起过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，这与合理的益处/风险比例相称，并且就其预期的用途而言是有效的。
药物制剂可按单位剂量形式提供，其在每单位剂量中含有预定量的活性成分。本发明化合物的以下剂量水平即约0.01至约250毫克/千克体重(“mg/kg”)/日优选约0.05至约100mg/kg体重/日在对HCV介导的疾病进行预防和治疗的单一疗法中是典型的。通常，本发明的药物组合物可每日给药约1至约5次，或可选择地，可按连续输注的形式给药。上述给药可用作慢性疗法或急性疗法。可与载体物质组合以制备单一剂型的活性成分的量将基于以下因素而变化：所治疗的病症、所述病症的严重程度、给药时间、给药途径、所用化合物的排泄速率、治疗的持续时间以及患者的年龄、性别、体重和状态。优选的单位剂量制剂是这样的单位剂量制剂，所述制剂含有本申请上文所述的日剂量或亚日剂量或其适当分数的活性成分。治疗可开始于基本上小于化合物最佳剂量的小剂量。此后，剂量以小的增幅增加，直到实现对病情的最佳效果。一般而言，化合物以如下的浓度水平给药是最期望的，所述水平通常可提供有效的抗病毒结果而不引起任何有害或有毒的副作用。
当本发明的组合物包含本发明的化合物和一种或多种额外的治疗药物或预防药物的组合时，所述化合物和所述额外的药物通常都以如下的剂量水平存在，所述剂量水平为单一疗法给药方案中所通常给药的剂量的约10至150％，更优选为约10至80％。
可对药物制剂进行调整以通过任何适当的途径来给药，所述途径为例如口服(包括口腔或舌下)途径、直肠途径、经鼻途径、局部(包括口腔、舌下或透皮)途径、阴道途径或肠胃外(包括皮下注射或输注、皮内注射或输注、肌内注射或输注、关节内注射或输注、滑膜内注射或输注、胸骨内注射或输注、鞘内注射或输注、病灶内注射或输注、静脉内注射或输注或皮内注射或输注)途径。所述制剂可通过药学领域已知的任何方法来制备，所述方法为例如将活性成分与载体或赋形剂混合。口服给药或注射给药是优选的。
针对口服给药而调整的药物制剂可按以下形式提供：离散的单位形式(如胶囊剂或片剂)；粉末剂或颗粒剂；在含水或不含水液体中的溶液剂或混悬剂；可食用的泡沫剂(foam)或搅打剂(whip)；或水包油型液态乳剂或油包水型乳剂。
例如，就以片剂或胶囊剂形式进行的口服给药而言，可将活性药物组分与口服的无毒的药用惰性载体如乙醇、甘油、水等混合。粉末剂如下制备：将化合物研磨至合适的微细尺寸，然后与经类似研磨的药物载体如可食用的碳水化合物(如淀粉或甘露醇)混合。矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂也可存在。
胶囊剂如下制备：如上所述制备粉末混合物，然后填充到成形的明胶壳中。可将助流剂和润滑剂如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇加到粉末混合物中，然后进行填充操作。也可加入崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善胶囊剂被摄入时的药物利用度。
此外，当期望或需要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然胶和合成胶(如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂如下配制：例如制备粉末混合物，制粒或预压，加入润滑剂和崩解剂，然后压制成片剂。粉末混合物如下制备：将经合适研磨的化合物与上述稀释剂或基质以及任选的粘合剂(如羧甲基纤维素、海藻酸盐、凝胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解延迟剂(solution retardant)(如石蜡)、吸收促进剂(如季胺盐)和/或吸收剂(如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合。粉末混合物可通过以下方法粒化：用粘合剂如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶液、纤维素溶液或聚合物溶液湿润，然后挤压过筛。作为可选择的制粒方法，粉末混合物可通过压片机来处理，结果是不完全成形的预压片破裂成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油来对颗粒进行润滑以防止与片剂成形模粘连。然后将经润滑的混合物压制成片剂。本发明的化合物也可与自由流动的惰性载体组合，并在不经历制粒或预压步骤的情况下直接压制成片剂。可提供透明的或不透明的保护性包衣，所述包衣由以下包衣层构成：由虫胶形成的隔离包衣层、由糖或聚合物形成的包衣层和由蜡形成的光亮包衣层。可将染料加到这些包衣中以区分不同的单位剂量。
口服流体如溶液剂、糖浆剂和酏剂可按剂量单位形式来制备，从而使给定的量含有预定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物溶于经合适矫味的水溶液中来制备，而酏剂通过使用无毒的媒介物来制备。也可加入增溶剂和乳化剂(如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(如薄荷油、天然甜味剂、糖精或其它人造甜味剂)等。
当适当时，可对用于口服给药的剂量单位制剂进行微囊化。也可例如通过将颗粒物质用聚合物、蜡等包衣或包埋到聚合物、蜡等中来制备制剂以延长或维持释放。
式(I)化合物及其药用盐也可按脂质体递送系统的形式给药，所述脂质体递送系统为例如小单层脂囊(small unilamellar vesicle)、大单层脂囊(largeunilamellar vesicle)和多层脂囊(multilamellar vesicle)。脂质体可由各种磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成。
式(I)化合物及其药用盐也可通过使用单克隆抗体作为与化合物分子偶联的单独载体来递送。化合物也可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这些聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酸酰胺苯酚(polyhydroxypropylmethacrylamidephenol)、聚羟基乙基天冬氨酸酰胺苯酚(polyhydroxyethylaspartamidephenol)或取代有棕榈酰基的聚氧化乙烯聚赖氨酸(polyethyleneoxidepolylysine substituted with palitoyl residue)。此外，化合物可与可用于实现药物的控制释放的一类生物可降解的聚合物偶联，这类聚合物为例如聚乳酸、聚ξ-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
针对透皮给药而调整的药物制剂可按离散贴剂的形式提供，其意在与接受者的表皮紧密接触且保持延长的时段。例如，如Pharmaceutical Research1986，3(6)，318中所一般描述，活性成分可通过离子电渗法(iontophoresis)从贴剂递送。
可将针对局部给药而调整的药物制剂配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗液、粉末剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
针对直肠给药而调整的药物制剂可按栓剂或灌肠剂的形式提供。
针对经鼻给药而调整的药物制剂(其中载体为固体)包括粒度范围为例如20微米至500微米的一系列粉末，其按照吸入的方式来给药，即从接近鼻的装有粉末的容器中经由鼻道而快速吸入。用于以鼻喷雾剂或滴鼻剂的形式给药的合适制剂(其中载体为液体)包括活性成分的含水溶液或油溶液。
针对吸入给药而调整的药物制剂包括微细颗粒的粉尘或气雾，其可通过各种类型的定量加压气雾器、喷雾器或吹入器来产生。
针对阴道给药而调整的药物制剂可按阴道栓剂、棉塞剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式提供。
针对肠胃外给药而调整的药物制剂包括：含水和不含水的无菌注射溶液剂，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；和含水和不含水的无菌混悬剂，其可包含助悬剂和增稠剂。所述制剂可于单位剂量容器或多剂量容器如密封的安瓿和小瓶中提供，并可在冷冻干燥的(冻干的)状态下贮存，仅需要在临用前加入无菌液态载体例如注射用水。现用现配的注射溶液剂和混悬剂可从无菌粉末、颗粒或片剂来制备。
应该理解的是，除了上文具体提及的成分之外，考虑到所涉及制剂的类型，所述制剂还可包括本领域中的其它常规物质，例如适于口服给药的制剂可包括矫味剂。
术语“患者”既包括人类也包括其它哺乳动物。
术语“治疗”是指：(i)在可能易患疾病、障碍和/或病症但尚未诊断患有所述疾病、障碍和/或病症的患者中预防所述疾病、障碍和/或病症；(ii)抑制所述疾病、障碍和/或病症，即阻止其发展；以及(iii)减轻所述疾病、障碍和/或病症，即引起所述疾病、障碍和/或病症的消退。
本发明的化合物也可与环孢菌素例如环孢菌素A一起给药。已在临床试验中显示出环孢菌素A具有抗HCV活性(Hepatology 2003，38，1282、Biochem.Biophys.Res.Commun.2004，313，42和J.Gastroenterol.2003，38，567)。
下表1列出了可与本发明化合物一起给药的化合物的一些说明性实例。本发明的化合物可在组合疗法中与其它具有抗HCV活性的化合物同时给药或分开给药，或通过将各化合物组合成组合物来给药。
表1
本发明的化合物也可用作实验室试剂。所述化合物在提供以下研究工具中是有帮助的，这些研究工具用于设计病毒复制测定、验证动物测定系统和进行结构生物学研究以进一步提高对HCV疾病机理的认识。此外，本发明的化合物可例如通过竞争性抑制作用而用于建立或确定其它抗病毒化合物的结合位点。
本发明的化合物也可用于处理或预防物质的病毒污染，因此降低了与这些物质(例如血液、组织、手术器械和手术外衣、实验室仪器和实验室外衣以及血液采集装置和物质或输血装置和物质)发生接触的实验室人员或医务人员或患者感染病毒的风险。
当具有式(I)的化合物通过合成性过程或通过代谢性过程(包括发生在人类或动物体内(在体内)的那些代谢性过程或发生在体外的过程)来制备时，本发明旨在包括具有式(I)的化合物。
在本申请中使用的缩写(特别是包含在下面的说明性方案和实施例中)为本领域技术人员所熟知。所使用的一些缩写如下：min表示分钟；TFA表示三氟乙酸；DMAP表示N，N-二甲氨基吡啶；Boc或BOC表示叔-丁氧羰基；EtOAc表示乙酸乙酯；DMF表示N，N-二甲基甲酰胺；DIEA表示二异丙基乙胺；MeOH表示甲醇；HATU表示O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸酯；Ph表示苯基；h表示小时；THF表示四氢呋喃；SEM表示2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基；Cbz表示羰基苄氧基；dppf表示二苯基膦基二茂铁；EtOH表示乙醇；RT表示室温或保留时间(上下文将指出)；及Rt表示保留时间。
结合以下合成方案(所述合成方案说明可制备本发明化合物的方法)可更好地理解本发明的化合物和方法。原料可得自商业来源或通过本领域普通技术人员已知的已充分确定的文献方法来制备。对于本领域普通技术人员显而易见的是，可通过替换如下所示的合成中的适当反应物和物质来合成以上所定义的化合物。对于本领域技术人员又显而易见的是，视变量的性质而定，选择性保护和脱保护步骤以及所述步骤本身的次序可按不同次序进行以成功地完成以下合成。除非下文另作说明，所述变量如上所定义。
方案1：被取代的苯基甘氨酸衍生物
被取代的苯基甘氨酸衍生物可通过如下所示的若干种方法来制备。可在酸性介质中用适当醛和还原剂(诸如氰基硼氢化钠)将苯基甘氨酸叔丁酯还原烷基化(路径A)。可用强酸(诸如HCl或三氟乙酸)实现叔丁酯的水解。可选择地，可用烷基卤化物(诸如碘乙烷)和碱(诸如碳酸氢钠或碳酸钾)将苯基甘氨酸烷基化(路径B)。路径C说明如路径A中将苯基甘氨酸还原烷基化，继而用可供选择的醛(诸如甲醛)在还原剂和酸存在下进行第二还原烷基化。路径D说明通过相应扁桃酸类似物合成被取代的苯基甘氨酸。可用对甲苯磺酰氯实现仲醇至适当离去基的转化。用适当胺取代甲苯磺酸酯基继而还原性除去苯甲酯可提供被取代的苯基甘氨酸衍生物。在路径E中，通过用对映异构纯的手性助剂(诸如(但不限于)(+)-1-苯基乙醇、(-)-1-苯基乙醇、埃文氏噁唑烷酮(Evan′s oxazolidinone)或对映异构纯的泛内酯)酯化来拆分外消旋被取代的苯基甘氨酸衍生物。通过色谱(硅胶、HPLC、结晶等)来实现非对映异构体的分离，继而除去手性助剂，从而提供对映异构纯的苯基甘氨酸衍生物。路径H说明与路径E交叉的合成顺序，其中在添加胺之前安置上述手性助剂。可选择地，可用溴鎓离子源(诸如溴、N-溴代琥珀酰亚胺或CBr4)溴化芳基乙酸的酯。可用各种单取代胺或二取代胺在叔胺碱(诸如三乙胺或许尼希氏碱(Hunig′s base))存在下取代所得苯甲基溴。通过在低温用氢氧化锂处理或在高温用6N HCl处理来使甲酯水解，从而提供被取代的苯基甘氨酸衍生物。路径G中展示另一方法。可用各种芳基卤化物在钯(0)源(诸如二(三丁基膦)钯)和碱(诸如磷酸钾)存在下使甘氨酸类似物衍生。随后可通过用碱或酸处理来将所得酯水解。应该理解的是，在本领域中存在制备苯基甘氨酸衍生物的其它公知方法，可对其进行修改以提供本说明书中的期望的化合物。还应该理解的是，可通过制备性HPLC将最终苯基甘氨酸衍生物纯化至大于98％ee的对映异构纯度。
方案2：被酰基化的氨基酸衍生物
在本发明的另一个实施方案中，可如下所示制备被酰基化的苯基甘氨酸衍生物。羧酸被保护为易于除去的酯的苯基甘氨酸衍生物可用酸氯化物在碱(诸如三乙胺)存在下酰基化以提供相应酰胺(路径A)。路径B说明用适当氯甲酸酯酰化起始苯基甘氨酸衍生物，而路径C展示与适当异氰酸酯或氨基甲酰氯的反应。路径A-C中所示的三种中间体中的每一种可通过本领域技术人员
已知的方法(即用强酸(诸如HCl或三氟乙酸)处理叔丁酯)来脱保护。
方案3
被氨基取代的苯基乙酸可通过用过量胺处理氯甲基苯基乙酸来制备。
共同酸前体的合成
纯度评估和低分辨率质量分析在与Waters Micromass ZQ MS系统偶联的Shimadzu LC系统上进行。应注意的是，保留时间可在机器之间轻微改变。除非另作说明，否则LC条件可适用于本部分。
条件-MS-W1
条件-MS-W2
条件-MS-W5
条件-D1
条件-D2
条件-M3
条件I
条件II
条件III
将10％Pd/C(2.0g)在甲醇(10mL)中的悬浮液添加至(R)-2-苯基甘氨酸(10g，66.2mmol)、甲醛(33mL浓度为37重量％的水溶液)、1N HCl(30mL)和甲醇(30mL)的混合物中，且暴露于H2(60psi)中3小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并将滤液真空浓缩。将所得粗物质从异丙醇重结晶，得到白色针状的Cap-1的HCl盐(4.0g)。旋光度：-117.1°[c＝9.95mg/mL(在H2O中)；λ＝589nm]。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：δ7.43-7.34(m，5H)，4.14(s，1H)，2.43(s，6H)；LC(条件I)：Rt＝0.25；LC/MS：[M+H]+ C10H14NO2的分析计算值为180.10；实验值为180.17；HRMS：[M+H]+ C10H14NO2的分析计算值为180.1025；实验值为180.1017。
将NaBH3CN(6.22g，94mmol)经数分钟逐份添加至(R)-2-苯基甘氨酸(6.02g，39.8mmol)和甲醇(100mL)的经冷却(冰/水)混合物中并搅拌5分钟。经10分钟滴加乙醛(10mL)，在相同冷却温度继续搅拌45分钟且在环境温度继续搅拌约6.5小时。将反应混合物用冰水浴冷却下来，用水(3mL)处理，然后历时约45分钟滴加浓HCl，直到混合物的pH为约1.5-2.0，由此淬灭。移开冷却浴并继续搅拌，同时添加浓HCl以维持混合物的pH值为约1.5-2.0。将反应混合物搅拌过夜，过滤以除去白色悬浮物，并将滤液真空浓缩。将粗物质从乙醇重结晶，得到两批亮白色固体状的Cap-2的HCl盐(第1批：4.16g；第2批：2.19g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：10.44(1.00，宽单峰，1H)，7.66(m，2H)，7.51(m，3H)，5.30(s，1H)，3.15(宽多重峰，2H)，2.98(宽多重峰，2H)，1.20(表观宽单峰，6H)。第1批：[α]25-102.21°(c＝0.357，H2O)；第2批：[α]25-99.7°(c＝0.357，H2O)。LC(条件I)：Rt＝0.43min；LC/MS：[M+H]+ C12H18NO2的分析计算值为208.13；实验值为208.26。
将乙醛(5.0mL，89.1mmol)和10％Pd/C(720mg)在甲醇/H2O(4mL/1mL)中的悬浮液依次添加至(R)-2-苯基甘氨酸(3.096g，20.48mmol)、1N HCl(30mL)和甲醇(40mL)的经冷却(约15℃)混合物中。移开冷却浴并将反应混合物在H2气囊条件下搅拌17小时。添加额外的乙醛(10mL，178.2mmol)，且在H2气氛下继续搅拌24小时[注意：在整个反应中视需要补充H2的供应]。通过硅藻土过滤反应混合物，并将滤液真空浓缩。将所得粗物质从异丙醇重结晶，得到亮白色固体状的(R)-2-(乙基氨基)-2-苯基乙酸的HCl盐(2.846g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ14.15(宽单峰，1H)，9.55(宽单峰，2H)，7.55-7.48(m，5H)，2.88(宽多重峰，1H)，2.73(宽多重峰，1H)，1.20(表观三重峰，J＝7.2，3H)。LC(条件I)：Rt＝0.39min；均一性指数(homogeneity index)＞95％；LC/MS：[M+H]+ C10H14NO2的分析计算值为180.10；实验值为180.18。
将10％Pd/C(536mg)在甲醇/H2O(3mL/1mL)中的悬浮液添加至(R)-2-(乙基氨基)-2-苯基乙酸/HCl(1.492g，6.918mmol)、甲醛(20mL浓度为37重量％的水溶液)、1N HCl(20mL)和甲醇(23mL)的混合物中。将反应混合物在H2气囊条件下搅拌约72小时，其中视需要补充H2的供应。通过硅藻土过滤反应混合物，并将滤液真空浓缩。将所得粗物质从异丙醇(50mL)重结晶，得到白色固体状的Cap-3的HCl盐(985mg)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ10.48(宽单峰，1H)，7.59-7.51(m，5H)，5.26(s，1H)，3.08(表观宽单峰，2H)，2.65(宽单峰，3H)，1.24(宽多重峰，3H)。LC(条件I)：Rt＝0.39min；均一性指数＞95％；LC/MS：[M+H]+ C11H16NO2的分析计算值为194.12；实验值为194.18；HRMS：[M+H]+ C11H16NO2的分析计算值为194.1180；实验值为194.1181。
将ClCO2Me(3.2mL，41.4mmol)经6min滴加至(R)-2-氨基-2-苯基乙酸叔丁酯/HCl(9.877g，40.52mmol)和二异丙基乙胺(14.2mL，81.52mmol)的经冷却(冰/水)THF(410mL)半溶液(semi-solution)中，且在类似温度搅拌5.5小时。真空除去挥发性组分，且使残余物在水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)之间分配。将有机层用1N HCl(25mL)和饱和NaHCO3溶液(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。将所得无色油状物用己烷研磨，过滤并用己烷(100mL)洗涤，得到白色固体状的(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯基乙酸叔丁酯(7.7g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：7.98(d，J＝8.0，1H)，7.37-7.29(m，5H)，5.09(d，J＝8，1H)，3.56(s，3H)，1.33(s，9H)。LC(条件I)：Rt＝1.53min；均一性指数为约90％；LC/MS：[M+Na]+ C14H19NNaO4的分析计算值为288.12；实验值为288.15。
将TFA(16mL)经7分钟滴加至上述产物的经冷却(冰/水)CH2Cl2(160mL)溶液中，移开冷却浴并将反应混合物搅拌20小时。由于脱保护仍不完全，所以添加额外的TFA(1.0mL)，再继续搅拌2小时。真空除去挥发性组分并将所得油状残余物用乙醚(15mL)和己烷(12mL)处理，得到沉淀物。将沉淀物过滤，然后用乙醚/己烷(约1∶3比率；30mL)洗涤并真空干燥，得到蓬松白色固体状的Cap-4(5.57g)。旋光度：-176.9°[c＝3.7mg/mL(在H2O中)；λ＝589nm]。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.84(宽单峰，1H)，7.96(d，J＝8.3，1H)，7.41-7.29(m，5H)，5.14(d，J＝8.3，1H)，3.55(s，3H)。LC(条件I)：Rt＝1.01min；均一性指数＞95％；LC/MS：[M+H]+ C10H12NO4的分析计算值为210.08；实验值为210.17；HRMS：[M+H]+ C10H12NO4的分析计算值为210.0766；实验值为210.0756。
将(R)-2-苯基甘氨酸(1.0g，6.62mmol)、1，4-二溴丁烷(1.57g，7.27mmol)和Na2CO3(2.10g，19.8mmol)在乙醇(40mL)中的混合物在100℃加热21小时。将反应混合物冷却至环境温度并过滤，并真空浓缩滤液。将残余物溶解在乙醇中并用1N HCl酸化至pH值为3-4，并真空除去挥发性组分。所得粗物质经反相HPLC(水/甲醇/TFA)纯化，得到半粘性白色泡沫状的Cap-5的TFA盐(1.0g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ10.68(宽单峰，1H)，7.51(m，5H)，5.23(s，1H)，3.34(表观宽单峰，2H)，3.05(表观宽单峰，2H)，1.95(表观宽单峰，4H)；Rt＝0.30分钟(条件I)；均一性指数＞98％；LC/MS：[M+H]+ C12H16NO2的分析计算值为206.12；实验值为206.25。
通过使用Cap-5的制备方法从(R)-2-苯基甘氨酸和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷合成Cap-6的TFA盐。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ12.20(宽单峰，1H)，7.50(m，5H)，4.92(s，1H)，3.78(表观宽单峰，4H)，3.08(表观宽单峰，2H)，2.81(表观宽单峰，2H)；Rt＝0.32分钟(条件I)；＞98％；LC/MS：[M+H]+C12H16NO3的分析计算值为222.11；实验值为222.20；HR S：[M+H]+C12H16NO3的分析计算值为：222.1130；实验值为222.1121。
将对甲苯磺酰氯(8.65g，45.4mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液滴加至(S)-2-羟基-2-苯基乙酸苯甲酯(10.0g，41.3mmol)、三乙胺(5.75mL，41.3mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.504g，4.13mmol)的经冷却(-5℃)CH2Cl2(200mL)溶液中，同时将温度维持在-5℃与0℃之间。将反应混合物在0℃搅拌9小时，随后在冰箱(-25℃)中贮存14小时。将其解冻至环境温度并用水(200mL)、1NHCl(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到粘性油状的2-苯基-2-(甲苯磺酰基氧基)乙酸苯甲酯(16.5g)，其在静置之后固化。未检验产物的手性完整性，产物不经进一步纯化就用于下一步骤。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ7.78(d，J＝8.6，2H)，7.43-7.29(m，10H)，7.20(m，2H)，6.12(s，1H)，5.16(d，J＝12.5，1H)，5.10(d，J＝12.5，1H)，2.39(s，3H)。Rt＝3.00(条件III)；均一性指数＞90％；LC/MS：[M+H]+ C22H20NaO5S的分析计算值为419.09；实验值为419.04。
将2-苯基-2-(甲苯磺酰基氧基)乙酸苯甲酯(6.0g，15.1mmol)、1-甲基哌嗪(3.36mL，30.3mmol)和N，N-二异丙基乙胺(13.2mL，75.8mmol)的THF(75mL)溶液在65℃加热7小时。将反应混合物冷却至环境温度并真空除去挥发性组分。使残余物在乙酸乙酯与水之间分配，并将有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。所得粗物质经快速色谱(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到橙棕色粘性油状的2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基乙酸苯甲酯(4.56g)。手性HPLC分析(Chiralcel OD-H)表明样品为比率为38.2∶58.7的对映异构体的混合物。如下实现对映异构体的分离：将产物溶解在120mL乙醇/庚烷(1∶1)中且注射(每次注射5mL)在手性HPLC柱(Chiracel OJ，5cm ID×50cm L，20μm)上，用85∶15庚烷/乙醇以75mL/min洗脱且在220nm监测。回收粘性油状的对映异构体-1(1.474g)和对映异构体-2(2.2149g)。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26，500MHz)7.44-7.40(m，2H)，7.33-7.24(m，6H)，7.21-7.16(m，2H)，5.13(d，J＝12.5，1H)，5.08(d，J＝12.5，1H)，4.02(s，1H)，2.65-2.38(表观宽单峰，8H)，2.25(s，3H)。Rt＝2.10(条件III)；均一性指数＞98％；LC/MS：[M+H]+ C20H25N2O2的分析计算值为325.19；实验值为325.20。
将2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基乙酸苯甲酯的任一对映异构体(1.0g，3.1mmol)的甲醇(10mL)溶液添加至10％Pd/C(120mg)在甲醇(5.0mL)中的悬浮液中。将反应混合物在小心监测下暴露于氢气气囊＜50分钟。完成反应之后，立即通过硅藻土过滤催化剂并真空浓缩滤液，得到被苯基乙酸污染的浅棕色泡沫状的Cap-7(867.6mg；质量高于理论收率)。该产物不经进一步纯化就用于下一步骤。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ7.44-7.37(m，2H)，7.37-7.24(m，3H)，3.92(s，1H)，2.63-2.48(表观宽单峰，2H)，2.48-2.32(m，6H)，2.19(s，3H)；Rt＝0.31(条件II)；均一性指数＞90％；LC/MS：[M+H]+ C13H19N2O2的分析计算值为235.14；实验值为235.15；HRMS：[M+H]+ C13H19N2O2的分析计算值为235.1447；实验值为235.1440。
如下所述，根据Cap-7的合成，通过使用适当胺进行SN2取代步骤(即对于Cap-8而言为4-羟基哌啶且对于Cap-9而言为(S)-3-氟吡咯烷)且使用改变的条件进行各自立体异构中间体的分离来进行Cap-8和Cap-9的合成。
通过使用以下条件来实现中间体2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸苯甲酯的对映异构分离：将化合物(500mg)溶解在乙醇/庚烷(5mL/45mL)中。将所得溶液注射(每次注射5mL)在手性HPLC柱(Chiracel OJ，2cm ID×25cm L，10μm)上，用80∶20庚烷/乙醇以10mL/min洗脱，在220nm监测，得到浅黄色粘性油状的186.3mg对映异构体-1和209.1mg对映异构体-2。根据Cap-7的制备将所述苯甲酯氢解，得到Cap-8：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)7.40(d，J＝7，2H)，7.28-7.20(m，3H)，3.78(s 1H)，3.46(m，1H)，2.93(m，1H)，2.62(m，1H)，2.20(m，2H)，1.70(m，2H)，1.42(m，2H)。Rt＝0.28(条件II)；均一性指数＞98％；LC/MS：[M+H]+C13H18NO3的分析计算值为236.13；实验值为236.07；HRMS：[M+H]+C13H18NO3的分析计算值为236.1287；实验值为236.1283。
通过使用以下条件来实现中间体2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-2-苯基乙酸苯甲酯的非对映异构分离：将所述酯(220mg)在手性HPLC柱(Chiracel OJ-H，0.46cm ID×25cm L，5μm)上用含有0.1％TFA的95％CO2/5％甲醇以10巴压力、70mL/min流速和在35℃的温度洗脱来分离。将各立体异构体的HPLC洗脱液浓缩，并将残余物溶解在CH2Cl2(20mL)中并用水性介质(10mL水+1mL饱和NaHCO3溶液)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到92.5mg级份-1和59.6mg级份-2。根据Cap-7的制备将所述苯甲酯氢解以制备Cap 9a和9b。Cap-9a(非对映异构体-1；样品为在反相HPLC上使用H2O/甲醇/TFA溶剂纯化而得到的TFA盐)：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，400MHz)7.55-7.48(m，5H)，5.38(双多重峰，J＝53.7，1H)，5.09(宽单峰，1H)，3.84-2.82(宽多重峰，4H)，2.31-2.09(m，2H)。Rt＝0.42(条件I)；均一性指数＞95％；LC/MS：[M+H]+C12H15FNO2的分析计算值为224.11；实验值为224.14；Cap-9b(非对映异构体-2)：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，400MHz)7.43-7.21(m，5H)，5.19(双多重峰，J＝55.9，1H)，3.97(s，1H)，2.95-2.43(m，4H)，2.19-1.78(m，2H)。Rt＝0.44(条件I)；LC/MS：[M+H]+C12H15FNO2的分析计算值为224.11；实验值为224.14。
向D-脯氨酸(2.0g，17mmol)和甲醛(2.0mL浓度为37重量％的水溶液)在甲醇(15mL)中的溶液中添加10％Pd/C(500mg)在甲醇(5mL)中的悬浮液。将混合物在氢气气囊条件下搅拌23小时。通过硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩，得到灰白色固体状的Cap-10(2.15g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)3.42(m，1H)，3.37(dd，J＝9.4，6.1，1H)，2.85-2.78(m，1H)，2.66(s，3H)，2.21-2.13(m，1H)，1.93-1.84(m，2H)，1.75-1.66(m，1H)。Rt＝0.28(条件II)；均一性指数＞98％；LC/MS：[M+H]+ C6H12NO2的分析计算值为130.09；实验值为129.96。
将(2S，4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酸(0.50g，3.8mmol)、甲醛(0.5mL浓度为37重量％的水溶液)、12N HCl(0.25mL)和10％Pd/C(50mg)在甲醇(20mL)中的混合物在氢气气囊条件下搅拌19小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并真空浓缩滤液。将残余物从异丙醇重结晶，得到白色固体状的Cap-11的HCl盐(337.7mg)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)5.39(d m，J＝53.7，1H)，4.30(m，1H)，3.90(ddd，J＝31.5，13.5，4.5，1H)，3.33(dd，J＝25.6，13.4，1H)，2.85(s，3H)，2.60-2.51(m，1H)，2.39-2.26(m，1H)。Rt＝0.28(条件II)；均一性指数＞98％；LC/MS：[M+H]+ C6H11FNO2的分析计算值为148.08；实验值为148.06。
将L-丙氨酸(2.0g，22.5mmol)溶解在10％碳酸钠水溶液(50mL)中，并将氯甲酸甲酯(4.0mL)的THF(50mL)溶液添加至其中。将反应混合物在环境条件下搅拌4.5小时并真空浓缩。将所得白色固体溶解在水中并用1N HCl酸化至pH值为约2-3。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得溶液，将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩，得到无色油状物(2.58g)。500mg该物质经反相HPLC(H2O/甲醇/TFA)纯化，得到150mg无色油状的Cap-12。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)7.44(d，J＝7.3，0.8H)，7.10(宽单峰，0.2H)，3.97(m，1H)，3.53(s，3H)，1.25(d，J＝7.3，3H)。
将L-丙氨酸(2.5g，28mmol)、甲醛(8.4g，37重量％)、1N HCl(30mL)和10％Pd/C(500mg)在甲醇(30mL)中的混合物在氢气气氛(50psi)下搅拌5小时。通过硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到油状的Cap-13的HCl盐，其在真空下静置之后固化(4.4g；该质量高于理论收率)。该产物不经进一步纯化就使用。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ12.1(宽单峰，1H)，4.06(q，J＝7.4，1H)，2.76(s，6H)，1.46(d，J＝7.3，3H)。
步骤1：在0℃，在甲醇中搅拌(R)-(-)-D-苯基甘氨酸叔丁酯(3.00g，12.3mmol)、NaBH3CN(0.773g，12.3mmol)、KOH(0.690g，12.3mmol)和乙酸(0.352mL，6.15mmol)的混合物。向该混合物中经5分钟滴加戊二醛(2.23mL，12.3mmol)。搅拌反应混合物，同时使其温热至环境温度，然后在相同温度继续搅拌16小时。随后除去溶剂并将残余物用10％NaOH水溶液和乙酸乙酯分配。将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干，得到透明油状物。经反相制备性HPLC(Primesphere C-18，30×100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)纯化该物质，得到透明油状的中间体酯(2.70g，56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.44(m，3H)，7.40-7.37(m，2H)，3.87(d，J＝10.9Hz，1H)，3.59(d，J＝10.9Hz，1H)，2.99(t，J＝11.2Hz，1H)，2.59(t，J＝11.4Hz，1H)，2.07-2.02(m，2H)，1.82(d，J＝1.82Hz，3H)，1.40(s，9H)。LC/MS：C17H25NO2的分析计算值为275；实验值为276(M+H)+。
步骤2：向中间体酯(1.12g，2.88mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌着的溶液中添加TFA(3mL)。将反应混合物在环境温度搅拌4小时，随后将其浓缩至干，得到浅黄色油状物。该油状物使用反相制备性HPLC(PrimesphereC-18，30×100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)来纯化。合并适当的级份并真空浓缩至干。随后将残余物溶解在最小量的甲醇中且加载于MCX LP萃取柱(2×6g)上。用甲醇(40mL)冲洗柱，随后使用2M 氨/甲醇(50mL)洗脱期望的化合物。合并含有产物的级份且浓缩，然后将残余物吸收在水中。将该溶液冻干，得到浅黄色固体状的标题化合物(0.492g，78％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.50(s，5H)，5.13(s，1H)，3.09(宽单峰，2H)，2.92-2.89(m，2H)，1.74(m，4H)，1.48(宽单峰，2H)。LC/MS：C13H17NO2的分析计算值为219；实验值为220(M+H)+。
步骤1：2-溴-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙基酯：向α-溴苯基乙酸(10.75g，0.050mol)、(S)-(-)-1-苯基乙醇(7.94g，0.065mol)和DMAP(0.61g，5.0mmol)在无水二氯甲烷(100mL)中的混合物中一次性添加固体EDCI(12.46g，0.065mol)。将所得溶液在室温在氩气下搅拌18小时，随后将其用乙酸乙酯稀释，洗涤(H2O×2，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到浅黄色油状物。对该油状物进行快速色谱(SiO2/己烷-乙酸乙酯，4∶1)，得到白色固体状的标题化合物(11.64g，73％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.17(m，10H)，5.95(q，J＝6.6Hz，0.5H)，5.94(q，J＝6.6Hz，0.5H)，5.41(s，0.5H)，5.39(s，0.5H)，1.58(d，J＝6.6Hz，1.5H)，1.51(d，J＝6.6Hz，1.5H)。
步骤2：(R)-2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙基酯：向2-溴-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙基酯(0.464g，1.45mmol)在THF(8mL)中的溶液中添加三乙胺(0.61mL，4.35mmol)，继而添加碘化四丁基铵(0.215g，0.58mmol)。将反应混合物在室温搅拌5分钟，随后添加4-甲基-4-羟基哌啶(0.251g，2.18mmol)在THF(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1小时，随后将其在55-60℃(油浴温度)加热4小时。随后将冷却的反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，洗涤(H2O×2，盐水)，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残余物经硅胶色谱(0-60％乙酸乙酯/己烷)纯化，首先得到白色固体状的标题化合物的(S，R)-异构体(0.306g，60％)，随后得到也为白色固体状的相应(S，S)-异构体(0.120g，23％)。(S，R)-异构体：1H NMR(CD3OD)δ7.51-7.45(m，2H)，7.41-7.25(m，8H)，5.85(q，J＝6.6Hz，1H)，4.05(s，1H)，2.56-2.45(m，2H)，2.41-2.29(m，2H)，1.71-1.49(m，4H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)，1.18(s，3H)。LCMS：C22H27NO3的分析计算值为353；实验值为354(M+H)+。(S，S)-异构体：1H NMR(CD3OD)δ7.41-7.30(m，5H)，7.20-7.14(m，3H)，7.06-7.00(m，2H)，5.85(q，J＝6.6Hz，1H)，4.06(s，1H)，2.70-2.60(m，1H)，2.51(dt，J＝6.6，3.3Hz，1H)，2.44-2.31(m，2H)，1.75-1.65(m，1H)，1.65-1.54(m，3H)，1.50(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20(s，3H)。LCMS：C22H27NO3的分析计算值为353；实验值为354(M+H)+。
步骤3：(R)-2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸：向(R)-2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙基酯(0.185g，0.52mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1mL)并将混合物在室温搅拌2小时。随后真空除去挥发物并将残余物经反相制备性HPLC(Primesphere C-18，20×100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)纯化，得到浅蓝色固体状的标题化合物(TFA盐形式)(0.128g，98％)。LCMS：C14H19NO3的分析计算值为249；实验值为250(M+H)+。
步骤1：2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯基乙基酯：将2-氟苯基乙酸(5.45g，35.4mmol)、(S)-1-苯基乙醇(5.62g，46.0mmol)、EDCI(8.82g，46.0mmol)和DMAP(0.561g，4.60mmol)在CH2Cl2(100mL)中的混合物在室温搅拌12小时。随后浓缩溶剂并用H2O-乙酸乙酯分配残余物。分离各相并用乙酸乙酯(2×)反萃取水层。将合并的有机相洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。经硅胶色谱(Biotage/0-20％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到无色油状的标题化合物(8.38g，92％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.32-7.23(m，7H)，7.10-7.04(m，2)，5.85(q，J＝6.5Hz，1H)，3.71(s，2H)，1.48(d，J＝6.5Hz，3H)。
步骤2：(R)-2-(2-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酸(S)-1-苯基乙基酯：在0℃向2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯基乙基酯(5.00g，19.4mmol)在THF(1200mL)中的溶液中添加DBU(6.19g，40.7mmol)并将溶液温热至室温，同时搅拌30分钟。随后将溶液冷却至-78℃且添加CBr4(13.5g，40.7mmol)在THF(100mL)中的溶液，然后将混合物温热至-10℃且在该温度搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物，然后分离各层。用乙酸乙酯(2×)反萃取水层，然后将合并的有机相洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。向残余物中添加哌啶(5.73mL，58.1mmol)并将溶液在室温搅拌24小时。随后真空浓缩挥发物，且经硅胶色谱(Biotage/0-30％乙醚/己烷)纯化残余物，得到黄色油状的非对映异构体的纯混合物(通过1H NMR测得比率为2∶1)(2.07g，31％)以及未反应的原料(2.53g，51％)。进一步对非对映异构混合物进行色谱纯化(Biotage/0-10％乙醚-甲苯)，得到无色油状的标题化合物(0.737g，11％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.52(ddd，J＝9.4，7.6，1.8Hz，1H)，7.33-7.40(m，1)，7.23-7.23(m，4H)，7.02-7.23(m，4H)，5.86(q，J＝6.6Hz，1H)，4.45(s，1H)，2.39-2.45(m，4H)，1.52-1.58(m，4H)，1.40-1.42(m，1H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)。LCMS：C21H24FNO2的分析计算值为341；实验值为342(M+H)+。
步骤3：(R)-2-(2-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酸：将(R)-2-(2-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酸(S)-1-苯基乙基酯(0.737g，2.16mmol)和20％Pd(OH)2/C(0.070g)在乙醇(30mL)中的混合物在室温和大气压力(H2气囊)条件下氢化2小时。随后将溶液用氩气吹洗，通过硅藻土过滤并真空浓缩。这得到无色固体状的标题化合物(0.503g，98％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.65(ddd，J＝9.1，7.6，1.5Hz，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.21-7.30(m，2H)，3.07-3.13(m，4H)，1.84(宽单峰，4H)，1.62(宽单峰，2H)。LCMS：C13H16FNO2的分析计算值为237；实验值为238(M+H)+。
步骤1：(R)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙基酯：向2-溴-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙基酯(1.50g，4.70mmol)在THF(25mL)中的溶液中添加三乙胺(1.31mL，9.42mmol)，继而添加碘化四丁基铵(0.347g，0.94mmol)。将反应混合物在室温搅拌5分钟，随后添加4-苯基-4-羟基哌啶(1.00g，5.64mmol)在THF(5mL)中的溶液。将混合物搅拌16小时，随后将其用乙酸乙酯(100mL)稀释，洗涤(H2O×2，盐水)，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。在硅胶柱(0-60％乙酸乙酯/己烷)上纯化残余物，得到非对映异构体的约2∶1混合物(通过1H NMR判断)。使用超临界流体色谱(SFC)(Chiralcel OJ-H，30×250mm；20％乙醇/CO2，35℃)进行这些异构体的分离，首先得到黄色油状的标题化合物的(R)-异构体(0.534g，27％)，随后得到也为黄色油状的相应(S)-异构体(0.271g，14％)。(S，R)-异构体：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55-7.47(m，4H)，7.44-7.25(m，10H)，7.25-7.17(m，1H)，5.88(q，J＝6.6Hz，1H)，4.12(s，1H)，2.82-2.72(m，1H)，2.64(dt，J＝11.1，2.5Hz，1H)，2.58-2.52(m，1H)，2.40(dt，J＝11.1，2.5Hz，1H)，2.20(dt，J＝12.1，4.6Hz，1H)，2.10(dt，J＝12.1，4.6Hz，1H)，1.72-1.57(m，2H)，1.53(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMS：C27H29NO3的分析计算值为415；实验值为416(M+H)+；(S，S)-异构体：H1NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55-7.48(m，2H)，7.45-7.39(m，2H)，7.38-7.30(m，5H)，7.25-7.13(m，4H)，7.08-7.00(m，2H)，5.88(q，J＝6.6Hz，1H)，4.12(s，1H)，2.95-2.85(m，1H)，2.68(dt，J＝11.1，2.5Hz，1H)，2.57-2.52(m，1H)，2.42(dt，J＝11.1，2.5Hz，1H)，2.25(dt，J＝12.1，4.6Hz，1H)，2.12(dt，J＝12.1，4.6Hz，1H)，1.73(dd，J＝13.6，3.0Hz，1H)，1.64(dd，J＝13.6，3.0Hz，1H)，1.40(d，J＝6.6Hz，3H)。LCMS：C27H29NO3的分析计算值为415；实验值为416(M+H)+。
以类似方式制备以下酯：
用于测定保留时间的手性SFC条件如下：
条件I
柱：Chiralpak AD-H柱，4.62×50mm，5μm
溶剂：含有0.1％DEA的90％CO2/10％甲醇
温度：35℃
压力：150巴
流速：2.0mL/min
UV：在220nm监测
注射液：1.0毫克/3毫升甲醇
条件II
柱：Chiralcel OD-H柱，4.62×50mm，5μm
溶剂：含有0.1％DEA的90％CO2/10％甲醇
温度：35℃
压力：150巴
流速：2.0mL/min。
UV：在220nm监测
注射液：1.0毫克/毫升甲醇
Cap17，步骤2：(R)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸：向(R)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙基酯(0.350g，0.84mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1mL)并将混合物在室温搅拌2小时。随后真空除去挥发物且经反相制备性HPLC(Primesphere C-18，20×100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)纯化残余物，得到白色固体状的标题化合物(TFA盐形式)(0.230g，88％)。LCMS：C19H21NO3的分析计算值为311.15；实验值为312(M+H)+。
以类似方式制备光学纯形式的以下羧酸：
用于测定保留时间的LCMS条件如下：
条件I
柱：Phenomenex-Luna 4.6×50mm S10
起始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝4min
流速＝4mL/min
波长＝220
溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA
条件II
柱：Waters-Sunfire 4.6×50mm S5
起始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝2min
流速＝4mL/min
波长＝220
溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA
条件III
柱：Phenomenex 10μ3.0×50mm
起始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝2min
流速＝4mL/min
波长＝220
溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA
步骤1：(R，S)-2-(4-吡啶基)-2-溴乙酸乙酯：在0℃，在氩气下向4-吡啶基乙酸乙酯(1.00g，6.05mmol)在无水THF(150mL)中的溶液中添加DBU(0.99mL，6.66mmol)。将反应混合物经30分钟温热至室温，随后将其冷却至-78℃。向该混合物中添加CBr4(2.21g，6.66mmol)且在-78℃继续搅拌2小时。随后将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭且分离各相。将有机相洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。所得黄色油状物立即经快速色谱(SiO2/己烷-乙酸乙酯，1∶1)纯化，得到略不稳定的黄色油状标题化合物(1.40g，95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(dd，J＝4.6，1.8Hz，2H)，7.45(dd，J＝4.6，1.8Hz，2H)，5.24(s，1H)，4.21-4.29(m，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)。LCMS：C9H10BrNO2的分析计算值为242，244；实验值为243，245(M+H)+。
步骤2：(R，S)-2-(4-吡啶基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸乙酯：在室温向(R，S)-2-(4-吡啶基)-2-溴乙酸乙酯(1.40g，8.48mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加二甲胺(浓度为2M的THF溶液，8.5mL，17.0mmol)。在完成反应(通过薄层色谱判断)之后，真空除去挥发物并将残余物经快速色谱(Biotage，40+M SiO2柱；50％-100％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到浅黄色油状的标题化合物(0.539g，31％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(d，J＝6.0Hz，2H)，7.36(d，J＝6.0Hz，2H)，4.17(m，2H)，3.92(s，1H)，2.27(s，6H)，1.22(t，J＝7.0Hz)。LCMS：C11H16N2O2的分析计算值为：208；实验值为209(M+H)+。
步骤3：(R，S)-2-(4-吡啶基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸：在室温向(R，S)-2-(4-吡啶基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸乙酯(0.200g，0.960mmol)在THF-甲醇-H2O(1∶1∶1，6mL)的混合物中的溶液中添加粉状LiOH(0.120g，4.99mmol)。将溶液搅拌3小时，随后使用1N HCl将其酸化至pH值为6。用乙酸乙酯洗涤水相，随后将其冻干，得到黄色固体状的标题化合物的二盐酸盐(含有LiCl)。将产物按原样用于后续步骤中。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(d，J＝5.7Hz，2H)，7.34(d，J＝5.7Hz，2H)，3.56(s，1H)，2.21(s，6H)。
以类似方式使用上述方法制备以下实施例：
步骤1：(R，S)-2-(喹啉-3-基)-2-(N，N-二甲基氨基)-乙酸乙酯：将N，N-二甲基氨基乙酸乙酯(0.462g，3.54mmol)、K3PO4(1.90g，8.95mmol)、Pd(t-Bu3P)2(二(三叔丁基膦)钯)(0.090g，0.176mmol)和甲苯(10mL)的混合物用氩气鼓泡气流脱气15分钟。随后将反应混合物在100℃加热12小时，之后将其冷却至室温且倒入H2O中。用乙酸乙酯(2×)萃取混合物，将合并的有机相洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。残余物首先经反相制备性HPLC(Primesphere C-18，30×100mm；CH3CN-H2O-5mM NH4OAc)纯化，随后经快速色谱(SiO2/己烷-乙酸乙酯，1∶1)纯化，得到橙色油状的标题化合物(0.128g，17％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(d，J＝2.0Hz，1H)，8.32(d，J＝2.0Hz，1H)，8.03-8.01(m，2H)，7.77(ddd，J＝8.3，6.8，1.5Hz，1H)，7.62(ddd，J＝8.3，6.8，1.5Hz，1H)，4.35(s，1H)，4.13(m，2H)，2.22(s，6H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)。LCMS：C15H18N2O2的分析计算值为258；实验值为259(M+H)+。
步骤2：(R，S)-2-(喹啉-3-基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸：将(R，S)-2-(喹啉-3-基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸乙酯(0.122g，0.472mmol)和6M HCl(3mL)的混合物在100℃加热12小时。真空除去溶剂，得到浅黄色泡沫状的标题化合物的二盐酸盐(0.169g，＞100％)。该未经纯化的物质不经进一步纯化就用于后续步骤中。LCMS：C13H14N2O2的分析计算值为230；实验值为231(M+H)+。
步骤1：(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯基乙基酯和(S)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯基乙基酯：向(R，S)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸(2.60g，13.19mmol)、DMAP(0.209g，1.71mmol)和(S)-1-苯基乙醇(2.09g，17.15mmol)在CH2Cl2(40mL)中的混合物中添加EDCI(3.29g，17.15mmol)，并将混合物在室温搅拌12小时。随后真空除去溶剂并用乙酸乙酯-H2O分配残余物。分离各层，用乙酸乙酯(2×)反萃取水层并将合并的有机相洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。残余物经硅胶色谱(Biotage/0-50％乙醚-己烷)纯化。然后所得纯非对映异构混合物经反相制备性HPLC(Primesphere C-18，30×100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)分离，首先得到(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯乙酯(0.501g，13％)，随后得到(S)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯乙酯(0.727g，18％)，两者均为其TFA盐形式。(S，R)-异构体：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.65-7.70(m，1H)，7.55-7.60(ddd，J＝9.4，8.1，1.5Hz，1H)，7.36-7.41(m，2H)，7.28-7.34(m，5H)，6.04(q，J＝6.5Hz，1H)，5.60(s，1H)，2.84(s，6H)，1.43(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMS：C18H20FNO2的分析计算值为301；实验值为302(M+H)+；(S，S)-异构体：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.58-7.63(m，1H)，7.18-7.31(m，6H)，7.00(dd，J＝8.5，1.5Hz，2H)，6.02(q，J＝6.5Hz，1H)，5.60(s，1H)，2.88(s，6H)，1.54(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMS：C18H20FNO2的分析计算值为301；实验值为302(M+H)+。
步骤2：(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸：使(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯基乙基酯的TFA盐(1.25g，3.01mmol)和20％Pd(OH)2/C(0.125g)在乙醇(30mL)中的混合物在室温和大气压力(H2气囊)条件下氢化4小时。随后将溶液用氩气吹洗，通过硅藻土过滤并真空浓缩。这得到无色固体状的标题化合物(0.503g，98％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.53-7.63(m，2H)，7.33-7.38(m，2H)，5.36(s，1H)，2.86(s，6H)。LCMS：C10H12FNO2的分析计算值为197；实验值为198(M+H)+。
可用类似方式由(S)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯基乙基酯的TFA盐获得S-异构体。
将(R)-(2-氯苯基)甘氨酸(0.300g，1.62mmol)、甲醛(35％水溶液，0.80mL，3.23mmol)和20％Pd(OH)2/C(0.050g)的混合物在室温和大气压力(H2气囊)条件下氢化4小时。随后将溶液用氩气吹洗，通过硅藻土过滤并真空浓缩。残余物经反相制备性HPLC(Primesphere C-18，30×100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)纯化，得到无色油状的标题化合物(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氯苯基)乙酸的TFA盐(0.290g，55％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.59-7.65(m，2H)，7.45-7.53(m，2H)，5.40(s，1H)，2.87(s，6H)。LCMS：C10H12ClNO2的分析计算值为213；实验值为214(M+H)+。
向(R)-(2-氯苯基)甘氨酸(1.00g，5.38mmol)和NaOH(0.862g，21.6mmol)在H2O(5.5mL)中的冰冷溶液中滴加氯甲酸甲酯(1.00mL，13.5mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时，随后通过添加浓HCl(2.5mL)将其酸化。用乙酸乙酯(2×)萃取混合物，将合并的有机相洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到黄橙色泡沫状的标题化合物(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-(2-氯苯基)乙酸(1.31g，96％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.39-7.43(m，2H)，7.29-7.31(m，2H)，5.69(s，1H)，3.65(s，3H)。LCMS：C10H10ClNO4的分析计算值为243；实验值为244(M+H)+。
向2-(2-(氯甲基)苯基)乙酸(2.00g，10.8mmol)在THF(20mL)中的悬浮液中添加吗啉(1.89g，21.7mmol)，并将溶液在室温搅拌3小时。随后将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用H2O(2×)萃取。将水相冻干，残余物经硅胶色谱(Biotage/0-10％甲醇-CH2Cl2)纯化，得到无色固体状的标题化合物2-(2-(吗啉代甲基)苯基)乙酸(2.22g，87％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.37-7.44(m，3H)，7.29-7.33(m，1H)，4.24(s，2H)，3.83(宽单峰，4H)，3.68(s，2H)，3.14(宽单峰，4H)。LCMS：C13H17NO3的分析计算值为235；实验值为236(M+H)+。
使用对Cap-41所述的方法类似地制备以下实施例：
将HMDS(1.85mL，8.77mmol)添加至(R)-2-氨基-2-苯基乙酸对甲苯磺酸盐(2.83g，8.77mmol)在CH2Cl2(10mL)中的悬浮液中并将混合物在室温搅拌30分钟。一次性添加异氰酸甲酯(0.5g，8.77mmol)，并继续搅拌30分钟。通过添加H2O(5mL)淬灭反应混合物并将所得沉淀物过滤，用H2O和正己烷洗涤，并真空干燥。回收白色固体状的(R)-2-(3-甲基脲基)-2-苯基乙酸(1.5g；82％)，其不经进一步纯化就使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.54(d，J＝4.88Hz，3H)5.17(d，J＝7.93Hz，1H)5.95(q，J＝4.48Hz，1H)6.66(d，J＝7.93Hz，1H)7.26-7.38(m，5H)12.67(s，1H)。LCMS：C10H12N2O3的分析计算值为208.08；实验值为209.121(M+H)+；HPLC Phenomenex C-183.0×46mm，历经2分钟从0至100％B，保持时间为1分钟，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，Rt＝1.38min，均一性指数为90％。
根据对Cap-45a所述的方法制备期望的产物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(t，J＝7.17Hz，3H)2.94-3.05(m，2H)5.17(d，J＝7.93Hz，1H)6.05(t，J＝5.19Hz，1H)6.60(d，J＝7.63Hz，1H)7.26-7.38(m，5H)12.68(s，1H)。LCMS：C11H14N2O3的分析计算值为222.10；实验值为223.15(M+H)+。HPLCXTERRA C-183.0×506mm，历经2分钟从0至100％B，保持时间为1分钟，A＝90％水，10％甲醇，0.2％H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％H3PO4，Rt＝0.87min，均一性指数为90％。
步骤1：(R)-2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯：向(R)-2-氨基-2-苯基乙酸叔丁酯(1.0g，4.10mmol)和许尼希氏碱(1.79mL，10.25mmol)在DMF(40mL)中的搅拌着的溶液中经10分钟滴加二甲基氨基甲酰氯(0.38mL，4.18mmol)。在室温搅拌3小时之后，减压浓缩反应混合物并将所得残余物溶解在乙酸乙酯中。将有机层用H2O、1N HCl水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。得到白色固体状的(R)-2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯(0.86g；75％)，其不经进一步纯化就使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm  1.33(s，9H)2.82(s，6H)5.17(d，J＝7.63Hz，1H)6.55(d，J＝7.32Hz，1H)7.24-7.41(m，5H)。LCMS：C15H22N2O3的分析计算值为278.16；实验值为279.23(M+H)+；HPLC Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，历经4分钟从0至100％B，保持时间为1分钟，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，Rt＝2.26min，均一性指数为97％。
步骤2：(R)-2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸：向(R)-2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯(0.86g，3.10mmol)在CH2Cl2(250mL)中的搅拌着的溶液中滴加TFA(15mL)并将所得溶液在室温搅拌3小时。随后用EtOAC∶己烷(5∶20)的混合物使期望的化合物从溶液沉淀出来，滤出并减压干燥。分离出白色固体状的(R)-2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸(0.59g；86％)，其不经进一步纯化就使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.82(s，6H)5.22(d，J＝7.32Hz，1H)6.58(d，J＝7.32Hz，1H)7.28(t，J＝7.17Hz，1H)7.33(t，J＝7.32Hz，2H)7.38-7.43(m，2H)12.65(s，1H)。LCMS：C11H14N2O3的分析计算值为222.24；实验值为223.21(M+H)+。HPLC XTERRA C-183.0×50mm，历经2分钟从0至100％B，保持时间为1分钟，A＝90％水，10％甲醇，0.2％H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％H3PO4，Rt＝0.75min，均一性指数为93％。
步骤1：(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯：向(R)-2-氨基-2-苯基乙酸盐酸盐(1.0g，4.10mmol)和许尼希氏碱(1.0mL，6.15mmol)在DMF(15mL)中的搅拌着的溶液中经10分钟滴加异氰酸环戊酯(0.46mL，4.10mmol)。在室温搅拌3小时之后，减压浓缩反应混合物并将所得残余物吸收在乙酸乙酯中。将有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。得到不透明油状的(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯(1.32g；100％)，其不经进一步纯化就使用。1H NMR(500MHz，CD3Cl-D)δppm 1.50-1.57(m，2H)1.58-1.66(m，2H)1.87-1.97(m，2H)3.89-3.98(m，1H)5.37(s，1H)7.26-7.38(m，5H)。LCMS：C18H26N2O3的分析计算值为318.19；实验值为319.21(M+H)+；HPLC XTERRA C-183.0×50mm，历经4分钟从0至100％B，保持时间为1分钟，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，Rt＝2.82min，均一性指数为96％。
步骤2：(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸：向(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯(1.31g，4.10mmol)在CH2Cl2(25mL)中的搅拌着的溶液中滴加TFA(4mL)和三乙基甲硅烷(1.64mL；10.3mmol)，并将所得溶液在室温搅拌6小时。减压除去挥发性组分并使粗产物在乙酸乙酯/戊烷中重结晶，得到白色固体状的(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸(0.69g，64％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.17-1.35(m，2H)1.42-1.52(m，2H)1.53-1.64(m，2H)1.67-1.80(m，2H)3.75-3.89(m，1H)5.17(d，J＝7.93Hz，1H)6.12(d，J＝7.32Hz，1H)6.48(d，J＝7.93Hz，1H)7.24-7.40(m，5H)12.73(s，1H)。LCMS：C14H18N2O3的分析计算值为262.31；实验值为263.15(M+H)+。HPLC XTERRA C-183.0×50mm，历经2分钟从0至100％B，保持时间为1分钟，A＝90％水，10％甲醇，0.2％H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％H3PO4，Rt＝1.24min，均一性指数为100％。
向2-(苯甲基氨基)乙酸(2.0g，12.1mmol)在甲酸(91mL)中的搅拌着的溶液中添加甲醛(6.94mL，93.2mmol)。在70℃搅拌5小时之后，将反应混合物减压浓缩至20mL，沉淀出白色固体。过滤之后，将母液收集并进一步减压浓缩，得到粗产物。经反相制备性HPLC(Xterra 30×100mm，在220nm检测，流速为35mL/min，历经8min从0至35％B；A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA)纯化，得到无色蜡状的TFA盐形式的标题化合物2-(苯甲基(甲基)-氨基)乙酸(723mg，33％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.75(s，3H)4.04(s，2H)4.34(s，2H)7.29-7.68(m，5H)。LCMS：C10H13NO2的分析计算值为179.09；实验值为180.20(M+H)+。
向3-甲基-2-(甲基氨基)丁酸(0.50g，3.81mmol)在水(30mL)中的搅拌着的溶液中添加K2CO3(2.63g，19.1mmol)和苯甲基氯(1.32g，11.4mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌18小时。用乙酸乙酯(30mL×2)萃取反应混合物并将水层减压浓缩，得到粗产物，其经反相制备性HPLC(Xterra 30×100mm，在220nm检测，流速为40mL/min，历经6min从20至80％B；A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA)纯化，得到无色蜡状的2-(苯甲基(甲基)氨基)-3-甲基丁酸的TFA盐(126mg，19％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.98(d，3H)1.07(d，3H)2.33-2.48(m，1H)2.54-2.78(m，3H)3.69(s，1H)4.24(s，2H)7.29-7.65(m，5H)。LCMS：C13H19NO2的分析计算值为221.14；实验值为222.28(M+H)+。
将Na2CO3(1.83g，17.2mmol)添加至L-缬氨酸(3.9g，33.29mmol)的NaOH(33mL浓度为1M的水溶液，33mmol)溶液中并用冰水浴冷却所得溶液。经15分钟滴加氯甲酸甲酯(2.8mL，36.1mmol)，移开冷却浴并将反应混合物在环境温度搅拌3.25hr。用乙醚(50mL，3×)洗涤反应混合物，并将水相用冰水浴冷却并用浓HCl酸化至1-2的pH值范围，并用CH2Cl2(50mL，3×)萃取。将有机相干燥(MgSO4)并真空蒸发，得到白色固体状的Cap-51(6g)。占优势的旋转异构体的1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：12.54(s，1H)，7.33(d，J＝8.6，1H)，3.84(dd，J＝8.4，6.0，1H)，3.54(s，3H)，2.03(m，1H)，0.87(m，6H)。HRMS：[M+H]+C7H14NO4的分析计算值为176.0923；实验值为176.0922。
将DIEA(137.5毫升，0.766摩尔)添加至(S)-2-氨基-3-甲基丁酸叔-丁酯盐酸盐(75.0克，0.357摩尔)在THF(900毫升)中的悬浮液内，并使混合物冷却至0℃(冰/水浴)。逐滴添加氯甲酸甲酯(29.0毫升，0.375摩尔)，历经45分钟，除去冷却浴，并将非均相混合物在环境温度搅拌3小时。在减压下除去溶剂，并使残留物在EtOAc和水(各1升)之间分配，将有机层用H2O(1升)和盐水(1升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在减压下浓缩。将粗物质通过硅胶(1公斤)充填柱，用己烷(4升)和15∶85EtOAc/己烷(4升)洗脱，得到(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸叔-丁酯，为透明油状物(82.0克，99％产率)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δ＝2.5ppm)7.34(d，J＝8.6，1H)，3.77(dd，J＝8.6，6.1，1H)，3.53(s，3H)，1.94-2.05(m，1H)，1.39(s，9H)，0.83-0.92(m，6H).13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δ＝39.2ppm)170.92，156.84，80.38，60.00，51.34，29.76，27.62，18.92，17.95.LC/MS：[M+Na]+254.17。
将三氟乙酸(343毫升，4.62摩尔)和Et3SiH(142毫升，0.887摩尔)相继添加至(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸叔-丁酯(82.0克，0.355摩尔)在CH2Cl2(675毫升)中的溶液内，并将混合物在环境温度搅拌4小时。在减压下除去挥发性成分，并将所得油状物用石油醚(600毫升)研磨，得到白色固体，将其过滤，并用己烷(500毫升)和石油醚(500毫升)洗涤。从EtOAc/石油醚重结晶，得到Cap-51，为白色片状结晶(54.8克，88％产率)。熔点＝108.5-109.5℃。1H NMR(500MHz，DMSO-d6，δ＝2.5ppm)12.52(s，1H)，7.31(d，J＝8.6，1H)，3.83(dd，J＝8.6，6.1，1H)，3.53(s，3H)，1.94-2.07(m，1H)，0.86(dd，J＝8.9，7.0，6H).13C NMR(126MHz，DMSO-d6，δ＝39.2ppm)173.30，156.94，59.48，51.37，29.52，19.15，17.98.LC/MS：[M+H]+＝176.11.C7H13NO4的分析计算值：C，47.99；H，7.48；N，7.99.实验值：C，48.17；H，7.55；N，7.99.旋光度：[α]D＝-4.16(12.02毫克/毫升；MeOH).光学纯度：＞99.5％ee。注：光学纯度评估在Cap-51的甲酯衍生物上实施，该衍生物在标准TMSCHN2(苯/MeOH)酯化规程下制成。HPLC分析条件：柱，ChiralPak AD-H(4.6x 250毫米，5微米)；溶剂，95％庚烷/5％IPA(恒定组成)；流速，1毫升/分钟；温度，35℃；在205纳米的UV监测。
[注：Cap 51也可购自Flamm]。
根据对合成Cap-51所述的操作从L-丙氨酸合成Cap-52。出于表征的目的，一部分粗物质经反相HPLC(H2O/甲醇/TFA)纯化，得到无色粘性油状的Cap-52。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：12.49(宽单峰，1H)，7.43(d，J＝7.3，0.88H)，7.09(表观宽单峰，0.12H)，3.97(m，1H)，3.53(s，3H)，1.25(d，J＝7.3，3H)。
根据对合成Cap-51所述的操作(如果有所改变则注明)从适当原料制备Cap-53至Cap-64。
将氯甲酸甲酯(0.65mL，8.39mmol)经5min滴加至Na2CO3(0.449g，4.23mmol)、NaOH(8.2mL浓度为1M的水溶液，8.2mmol)和(S)-2-氨基-3-羟基-3-甲基丁酸(1.04g，7.81mmol)的经冷却(冰水)混合物中。将反应混合物搅拌45min，随后移开冷却浴，再继续搅拌3.75hr。用CH2Cl2洗涤反应混合物，将水相用冰水浴冷却并用浓HCl酸化至1-2的pH值范围。真空除去挥发性组分，将残余物吸收在MeOH/CH2Cl2的2∶1混合物(15mL)中并过滤，然后将滤液旋转蒸发(rotervape)，得到白色半粘性泡沫状的Cap-65(1.236g)。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ6.94(d，J＝8.5，0.9H)，6.53(宽单峰，0.1H)，3.89(d，J＝8.8，1H)，2.94(s，3H)，1.15(s，3H)，1.13(s，3H)。
通过使用对合成Cap-65所述的操作从适当市售原料制备Cap-66和Cap-67。
1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.58(宽单峰，1H)，7.07(d，J＝8.3，0.13H)，6.81(d，J＝8.8，0.67H)，4.10-4.02(m，1.15H)，3.91(dd，J＝9.1，3.5，0.85H)，3.56(s，3H)，1.09(d，J＝6.2，3H)。[注意：仅注明NH的优势信号]。
1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：12.51(宽单峰，1H)，7.25(d，J＝8.4，0.75H)，7.12(宽二重峰，J＝0.4，0.05H)，6.86(宽单峰，0.08H)，3.95-3.85(m，2H)，3.54(s，3H)，1.08(d，J＝6.3，3H)。[注意：仅注明NH的优势信号]。
将氯甲酸甲酯(0.38ml，4.9mmol)滴加至1N NaOH(水溶液)(9.0ml，9.0mmol)、1M NaHCO3(水溶液)(9.0ml，9.0mol)、L-天冬氨酸β-苯甲酯(1.0g，4.5mmol)和二噁烷(9ml)的混合物中。将反应混合物在环境条件下搅拌3hr，随后用乙酸乙酯(50ml，3×)洗涤。将水层用12N HCl酸化至pH值为约1-2，并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到浅黄色油状的Cap-68(1.37g；质量高于理论收率，该产物不经进一步纯化就使用)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：δ12.88(宽单峰，1H)，7.55(d，J＝8.5，1H)，7.40-7.32(m，5H)，5.13(d，J＝12.8，1H)，5.10(d，J＝12.9，1H)，4.42-4.38(m，1H)，3.55(s，3H)，2.87(dd，J＝16.2，5.5，1H)，2.71(dd，J＝16.2，8.3，1H)。LC(条件2)：Rt＝1.90min；LC/MS：[M+H]+ C13H16NO6的分析计算值为282.10；实验值为282.12。
将NaCNBH3(2.416g，36.5mmol)分批添加至丙氨酸(1.338g，15.0mmol)的冷却的(约15℃)水(17mL)/MeOH(10mL)溶液中。数分钟之后，经4min滴加乙醛(4.0mL，71.3mmol)，移开冷却浴，并将反应混合物在环境条件下搅拌6hr。再添加乙醛(4.0mL)并将反应混合物搅拌2hr。将浓HCl缓慢添加至反应混合物中直到pH值达到约1.5，并将所得混合物在40℃加热1hr。真空除去大部分挥发性组分，残余物经50WX8-100离子交换树脂(用水洗涤柱，然后用稀NH4OH(其通过将18ml NH4OH和282ml水混合来制备)洗脱所述化合物)纯化，得到灰白色软吸湿性固体状的Cap-69(2.0g)。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ3.44(q，J＝7.1，1H)，2.99-2.90(m，2H)，2.89-2.80(m，2H)，1.23(d，J＝7.1，3H)，1.13(t，J＝7.3，6H)。
根据对合成Cap-69所述的操作通过使用适当原料来制备Cap-70至Cap-74x。
将NaBH3CN(1.6g，25.5mmol)添加至H-D-丝氨酸-OBzl HCl(2.0g，8.6mmol)的经冷却(冰/水浴)的水(25ml)/甲醇(15ml)溶液中。经5min滴加乙醛(1.5mL，12.5mmol)，移开冷却浴，并将反应混合物在环境条件下搅拌2hr。将反应混合物用12N HCl小心地淬灭并真空浓缩。将残余物溶解在水中并用反相HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化，得到无色粘性油状的(R)-2-(二乙氨基)-3-羟基丙酸苯甲酯的TFA盐(1.9g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：δ9.73(宽单峰，1H)，7.52-7.36(m，5H)，5.32(d，J＝12.2，1H)，5.27(d，J＝12.5，1H)，4.54-4.32(m，1H)，4.05-3.97(m，2H)，3.43-3.21(m，4H)，1.23(t，J＝7.2，6H)。LC/MS(条件2)：Rt＝1.38min；LC/MS：[M+H]+ C14H22NO3的分析计算值为252.16；实验值为252.19。
Cap-75
将NaH(0.0727g，1.82mmol，60％)添加至以上所制备的(R)-2-(二乙氨基)-3-羟基丙酸苯甲酯的TFA盐(0.3019g，0.8264mmol)的经冷却(冰-水)THF(3.0mL)溶液中，并将混合物搅拌15min。添加碘甲烷(56μL，0.90mmol)并继续搅拌18hr，同时使冷却浴解冻至环境条件。将反应混合物用水淬灭并加载于经MeOH预处理的MCX(6g)柱上，并用甲醇洗涤，继而用2N NH3/甲醇洗脱化合物。真空除去挥发性组分，得到被(R)-2-(二乙氨基)-3-羟基丙酸污染的黄色半固体状的Cap-75(100mg)。该产物不经进一步纯化就按原样加以使用。
将NaCNBH3(1.60g，24.2mmol)分批添加至(S)-4-氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(2.17g，9.94mmol)的冷却的(约15℃)水/MeOH(各12mL)溶液中。数分钟之后，经2min滴加乙醛(2.7mL，48.1mmol)，移开冷却浴，并将反应混合物在环境条件下搅拌3.5hr。再添加乙醛(2.7mL，48.1mmol)并将反应混合物搅拌20.5hr。真空除去大部分MeOH组分，并用浓HCl处理剩余混合物直到其pH值达到约1.0，随后在40℃加热2hr。真空除去挥发性组分，将残余物用4M HCl/二噁烷(20mL)处理并在环境条件下搅拌7.5hr。真空除去挥发性组分，残余物经50WX8-100离子交换树脂(用水洗涤柱，然后用稀NH4OH(其由18ml NH4OH和282ml水制备)洗脱所述化合物)纯化，得到灰白色固体状的中间体(S)-2-氨基-4-(二乙氨基)丁酸(1.73g)。
将氯甲酸甲酯(0.36mL，4.65mmol)经11min滴加至Na2CO3(0.243g，2.29mmol)、NaOH(4.6mL浓度为1M的水溶液，4.6mmol)和上述产物(802.4mg)的经冷却(冰水)混合物中。将反应混合物搅拌55min，随后移开冷却浴，再继续搅拌5.25hr。将反应混合物用等体积水稀释并用CH2Cl2(30mL，2×)洗涤，并将水相用冰水浴冷却并用浓HCl酸化至pH为2。随后真空除去挥发性组分并用MCX树脂(6.0g；用水洗涤柱，并用2.0M NH3/MeOH洗脱样品)将粗物质游离碱化(free-based)，得到灰白色固体状的不纯的Cap-76(704mg)。1H NMR(MeOH-d4，δ＝3.29ppm，400MHz)：δ3.99(dd，J＝7.5，4.7，1H)，3.62(s，3H)，3.25-3.06(m，6H)，2.18-2.09(m，1H)，2.04-1.96(m，1H)，1.28(t，J＝7.3，6H)。LC/MS：[M+H]+ C10H21N2O4的分析计算值为233.15；实验值为233.24。
Cap-77的合成根据对Cap-7所述的操作如下进行：使用7-氮杂二环[2.2.1]庚烷进行SN2取代步骤，并使用以下条件来实现中间体2-(7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基)-2-苯基乙酸苯甲酯的对映异构分离：将所述中间体(303.7mg)溶解在乙醇中，并将所得溶液注射在手性HPLC柱(Chiracel AD-H柱，30×250mm，5μm)上，在35℃用90％CO2-10％EtOH以70mL/min洗脱，得到124.5mg对映异构体-1和133.8mg对映异构体-2。根据Cap-7的制备将所述苯甲酯氢解，得到Cap-77：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ7.55(m，2H)，7.38-7.30(m，3H)，4.16(s，1H)，3.54(表观宽单峰，2H)，2.08-1.88(m，4H)，1.57-1.46(m，4H)。LC(条件1)：Rt＝0.67min；LC/MS：[M+H]+ C14H18NO2的分析计算值为232.13；实验值为232.18。HRMS：[M+H]+ C14H18NO2的分析计算值为232.1338；实验值为232.1340。
将NaCNBH3(0.5828g，9.27mmol)添加至(R)-2-(乙基氨基)-2-苯基乙酸的HCl盐(Cap-3的合成中的中间体；0.9923mg，4.60mmol)和(1-乙氧基环丙氧基)三甲基甲硅烷(1.640g，9.40mmol)在MeOH(10mL)中的混合物中，并用油浴将该半非均相混合物在50℃加热20hr。再添加(1-乙氧基环丙氧基)三甲基甲硅烷(150mg，0.86mmol)和NaCNBH3(52mg，0.827mmol)并将反应混合物再加热3.5hr。随后将其冷却至环境温度并用浓HCl酸化至pH为约2，过滤混合物并将滤液旋转蒸发。将所得粗物质吸收在i-PrOH(6mL)中并加热以实现溶解，将未溶解部分滤除并真空浓缩滤液。将约1/3的所得粗物质用反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)纯化，得到无色粘性油状的Cap-78的TFA盐(353mg)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz；D2O交换之后)：δ7.56-7.49(m，5H)，5.35(S，1H)，3.35(m，1H)，3.06(表观宽单峰，1H)，2.66(m，1H)，1.26(t，J＝7.3，3H)，0.92(m，1H)，0.83-0.44(m，3H)。LC(条件1)：Rt＝0.64min；LC/MS：[M+H]+C13H18NO2的分析计算值为220.13；实验值为220.21。HRS：[M+H]+C13H18NO2的分析计算值为220.1338；实验值为220.1343。
使臭氧鼓泡通过Cap-55(369mg，2.13mmol)的经冷却(-78℃)的CH2Cl2(5.0mL)溶液，历时约50min，直到反应混合物变为蓝色。添加Me2S(10滴吸量管液滴)，并将反应混合物搅拌35min。将-78℃冷却浴替换为-10℃冷却浴，再继续搅拌30min，随后真空除去挥发性组分，得到无色粘性油状物。
将NaBH3CN(149mg，2.25mmol)添加至上述粗物质和吗啉(500μL，5.72mmol)的MeOH(5.0mL)溶液中，并将混合物在环境条件下搅拌4hr。将其冷却至冰水温度，并用浓HCl处理以使其pH值达到约2.0，随后搅拌2.5hr。真空除去挥发性组分，并将残余物用MCX树脂(MeOH洗涤；2.0NNH3/MeOH洗脱)与反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)的组合纯化，得到含有未知量的吗啉的Cap-79。
为消耗吗啉污染物，将上述物质溶解在CH2Cl2(1.5mL)中并先后用Et3N(0.27mL，1.94mmol)和乙酸酐(0.10mL，1.06mmol)处理，并在环境条件下搅拌18hr。添加THF(1.0mL)和H2O(0.5mL)并继续搅拌1.5hr。真空除去挥发性组分，并使所得残余物通过MCX树脂(MeOH洗涤；2.0N NH3/MeOH洗脱)，得到棕色粘性油状的不纯的Cap-79，其不经进一步纯化就用于下一步骤。
将SOCl2(6.60mL，90.5mmol)经15min滴加至(S)-3-氨基-4-(苯甲基氧基)-4-氧代丁酸(10.04g，44.98mmol)和MeOH(300mL)的经冷却(冰-水)混合物中，移开冷却浴并将反应混合物在环境条件下搅拌29hr。真空除去大部分挥发性组分，并将残余物在EtOAc(150mL)与饱和NaHCO3溶液之间小心分配。用EtOAc(150mL，2×)萃取水相，并将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，得到无色油状的(S)-2-氨基琥珀酸1-苯甲酯·4-甲酯(9.706g)。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ7.40-7.32(m，5H)，5.11(s，2H)，3.72(表观三重峰，J＝6.6，1H)，3.55(s，3H)，2.68(dd，J＝15.9，6.3，1H)，2.58(dd，J＝15.9，6.8，1H)，1.96(s，2H)。LC(条件1)：Rt＝0.90min；LC/MS：[M+H]+ C12H16NO4的分析计算值为238.11；实验值为238.22。
将Pb(NO3)2(6.06g，18.3mmol)经1min添加至(S)-2-氨基琥珀酸1-苯甲酯·4-甲酯(4.50g，19.0mmol)、9-溴-9-苯基-9H-芴(6.44g，20.0mmol)和Et3N(3.0mL，21.5mmol)的CH2Cl2(80mL)溶液中，并将所述非均相混合物在环境条件下搅拌48hr。过滤混合物，将滤液用MgSO4处理并再次过滤，并将最终滤液浓缩。对所得粗物质进行Biotage纯化(350g硅胶，CH2Cl2洗脱)，得到高度粘性无色油状的(S)-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸1-苯甲酯·4-甲酯(7.93g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ7.82(m，2H)，7.39-7.13(m，16H)，4.71(d，J＝12.4，1H)，4.51(d，J＝12.6，1H)，3.78(d，J＝9.1，NH)，3.50(s，3H)，2.99(m，1H)，2.50-2.41(m，2H，部分与溶剂重叠)。LC(条件1)：Rt＝2.16min；LC/MS：[M+H]+ C31H28NO4的分析计算值为478.20；实验值为478.19。
将LiHMDS(六甲基二甲硅烷基氨基锂)(9.2mL浓度为1.0M的THF溶液，9.2mmol)经10min滴加至(S)-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸1-苯甲酯·4-甲酯(3.907g，8.18mmol)的经冷却(-78℃)THF(50mL)溶液中并搅拌约1hr。将MeI(0.57mL，9.2mmol)经8min滴加至混合物中，并继续搅拌16.5hr，同时使冷却浴解冻至室温。用饱和NH4Cl溶液(5mL)淬灭之后，真空除去大部分有机组分并使残余物在CH2Cl2(100mL)与水(40mL)之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，并将所得粗物质用Biotage(350g硅胶；25％EtOAc/己烷)纯化，得到3.65g 3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸1-苯甲酯·4-甲酯的2S/3S和2S/3R非对映异构混合物(比率为约1.0∶0.65(1HNMR))。此时并未测定优势异构体的立体化学，且该混合物不经分离就用于下一步骤。部分1H NMR数据(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：主要非对映异构体，δ4.39(d，J＝12.3，CH2的1H)，3.33(s，3H，与H2O信号重叠)，3.50(d，J＝10.9，NH)，1.13(d，J＝7.1，3H)；次要非对映异构体，δ4.27(d，J＝12.3，CH2的1H)，3.76(d，J＝10.9，NH)，3.64(s，3H)，0.77(d，J＝7.0，3H)。LC(条件1)：Rt＝2.19min；LC/MS：[M+H]+ C32H30NO4的分析计算值为492.22；实验值为492.15。
将二异丁基氢化铝(20.57ml浓度为1.0M的己烷溶液，20.57mmol)经10min滴加至以上所制备的(2S)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸1-苯甲酯·4-甲酯(3.37g，6.86mmol)的经冷却(-78℃)THF(120mL)溶液中，并在-78℃搅拌20hr。将反应混合物从冷却浴移开并迅速在搅拌下倒入约1MH3PO4/H2O(250mL)中，并用乙醚(100mL，2×)萃取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。制备粗物质的硅胶网目状物(silica gel mesh)并进行色谱纯化(25％EtOAc/己烷；重力洗脱)，得到1.1g被苯甲醇污染的无色粘性油状的(2S，3S)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苯甲酯和含有(2S，3R)立体异构体作为杂质的(2S，3R)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苯甲酯。后一样品再接受相同柱色谱纯化条件，得到750mg白色泡沫状的经纯化物质。[注意：在上述条件下(2S，3S)异构体在(2S，3R)异构体之前洗脱出来]。(2S，3S)异构体：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：7.81(m，2H)，7.39-7.08(m，16H)，4.67(d，J＝12.3，1H)，4.43(d，J＝12.4，1H)，4.21(表观三重峰，J＝5.2，OH)，3.22(d，J＝10.1，NH)，3.17(m，1H)，3.08(m，1H)，约2.5(m，1H，与溶剂信号重叠)，1.58(m，1H)，0.88(d，J＝6.8，3H)。LC(条件1)：Rt＝2.00min；LC/MS：[M+H]+ C31H30NO3的分析计算值为464.45；实验值为464.22。(2S，3R)异构体：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：7.81(d，J＝7.5，2H)，7.39-7.10(m，16H)，4.63(d，J＝12.1，1H)，4.50(表观三重峰，J＝4.9，1H)，4.32(d，J＝12.1，1H)，3.59-3.53(m，2H)，3.23(m，1H)，2.44(dd，J＝9.0，8.3，1H)，1.70(m，1H)，0.57(d，J＝6.8，3H)。LC(条件1)：Rt＝1.92min；LC/MS：[M+H]+ C31H30NO3的分析计算值为464.45；实验值为464.52。
基于针对内酯衍生物进行的NOE研究来进行DIBAL(二异丁基氢化铝)还原产物的相对立体化学指定，所述内酯衍生物通过使用以下方案从各异构体制备：将LiHMDS(50μL浓度为1.0M的THF溶液，0.05mmol)添加至(2S，3S)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苯甲酯(62.7mg，0.135mmol)的经冷却(冰-水)THF(2.0mL)溶液中，并将反应混合物在类似温度搅拌约2hr。真空除去挥发性组分，并使残余物在CH2Cl2(30mL)、水(20mL)和饱和NH4Cl水溶液(1mL)之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，对所得粗物质进行Biotage纯化(40g硅胶；10-15％EtOAc/己烷)，得到无色固体膜状的(3S，4S)-4-甲基-3-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)二氢呋喃-2(3H)-酮(28.1mg)。以类似的方式将(2S，3R)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苯甲酯加工成(3S，4R)-4-甲基-3-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)二氢呋喃-2(3H)-酮。(3S，4S)-内酯异构体：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，7.83(d，J＝7.5，2H)，7.46-7.17(m，11H)，4.14(表观三重峰，J＝8.3，1H)，3.60(d，J＝5.8，NH)，3.45(表观三重峰，J＝9.2，1H)，约2.47(m，1H，部分与溶剂信号重叠)，2.16(m，1H)，0.27(d，J＝6.6，3H)。LC(条件1)：Rt＝1.98min；LC/MS：[M+Na]+C24H21NNaO2的分析计算值为378.15；实验值为378.42。(3S，4R)-内酯异构体：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，7.89(d，J＝7.6，1H)，7.85(d，J＝7.3，1H)，7.46-7.20(m，11H)，3.95(dd，J＝9.1，4.8，1H)，3.76(d，J＝8.8，1H)，2.96(d，J＝3.0，NH)，2.92(dd，J＝6.8，3，NCH)，1.55(m，1H)，0.97(d，J＝7.0，3H)。LC(条件1)：Rt＝2.03min；LC/MS：[M+Na]+ C24H21NNaO2的分析计算值为378.15；实验值为378.49。
先后将TBDMS-Cl(叔丁基二甲基甲硅烷基氯)(48mg，0.312mmol)和咪唑(28.8mg，0.423mmol)添加至(2S，3S)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苯甲酯(119.5mg，0.258mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液中，并将混合物在环境条件下搅拌14.25hr。随后将反应混合物用CH2Cl2(30mL)稀释并用水(15mL)洗涤，将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将所得粗物质用Biotage(40g硅胶；5％EtOAc/己烷)纯化，得到被TBDMS碱化杂质(TBDMSbased impurities)污染的无色粘性油状的(2S，3S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苯甲酯(124.4mg)。以类似的方式将(2S，3R)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苯甲酯加工成(2S，3R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苯甲酯。(2S，3S)-甲硅烷基醚异构体：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，7.82(d，J＝4.1，1H)，7.80(d，J＝4.0，1H)，7.38-7.07(m，16H)，4.70(d，J＝12.4，1H)，4.42(d，J＝12.3，1H)，3.28-3.19(m，3H)，2.56(dd，J＝10.1，5.5，1H)，1.61(m，1H)，0.90(d，J＝6.8，3H)，0.70(s，9H)，-0.13(s，3H)，-0.16(s，3H)。LC(条件1，其中运行时间延长至4min)：Rt＝3.26min；LC/MS：[M+H]+C37H44NO3Si的分析计算值为578.31；实验值为578.40。(2S，3R)-甲硅烷基醚异构体：1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，7.82(d，J＝3.0，1H)，7.80(d，J＝3.1，1H)，7.39-7.10(m，16H)，4.66(d，J＝12.4，1H)，4.39(d，J＝12.4，1H)，3.61(dd，J＝9.9，5.6，1H)，3.45(d，J＝9.5，1H)，3.41(dd，J＝10，6.2，1H)，2.55(dd，J＝9.5，7.3，1H)，1.74(m，1H)，0.77(s，9H)，0.61(d，J＝7.1，3H)，-0.06(s，3H)，-0.08(s，3H)。
将氢气气囊与(2S，3S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苯甲酯(836mg，1.447mmol)和10％Pd/C(213mg)在EtOAc(16mL)中的混合物连接，并将混合物在室温搅拌约21hr，其中视需要向气囊再填充H2。将反应混合物用CH2Cl2稀释并通过硅藻土垫过滤，用EtOAc(200mL)、EtOAc/MeOH(1∶1混合物，200mL)和MeOH(750mL)洗涤硅藻土垫。浓缩合并的有机相，从所得粗物质制备硅胶网目状物且进行快速色谱纯化(EtOAc/i-PrOH/H2O的8∶2∶1混合物)，得到白色蓬松固体状的(2S，3S)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基丁酸(325mg)。以类似的方式将(2S，3R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯加工成(2S，3R)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基丁酸。(2S，3S)-氨基酸异构体：1H NMR(甲醇-d4，δ＝3.29ppm，400MHz)，3.76(dd，J＝10.5，5.2，1H)，3.73(d，J＝3.0，1H)，3.67(dd，J＝10.5，7.0，1H)，2.37(m，1H)，0.97(d，J＝7.0，3H)，0.92(s，9H)，0.10(s，6H)。LC/MS：[M+H]+ C11H26NO3Si的分析计算值为248.17；实验值为248.44。(2S，3R)-氨基酸异构体：1H NMR(甲醇-d4，δ＝3.29ppm，400MHz)，3.76-3.75(m，2H)，3.60(d，J＝4.1，1H)，2.16(m，1H)，1.06(d，J＝7.3，3H)，0.91(s，9H)，0.09(s，6H)。[M+H]+ C11H26NO3Si的分析计算值为248.17；实验值为248.44。
将水(1mL)和NaOH(0.18mL浓度为1.0M的水溶液，0.18mmol)添加至(2S，3S)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基丁酸(41.9mg，0.169mmol)和Na2CO3(11.9mg，0.112mmol)的混合物中，且用超声波处理约1min以实现反应物的溶解。随后用冰水浴冷却混合物，经30s添加氯甲酸甲酯(0.02mL，0.259mmol)，且在类似温度持续剧烈搅拌40min，随后在环境温度剧烈搅拌2.7hr。将反应混合物用水(5mL)稀释，用冰水浴冷却并用1.0N HCl水溶液(约0.23mL)逐滴处理。将混合物进一步用水(10mL)稀释并用CH2Cl2(15mL，2×)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，得到灰白色固体状的Cap-80a。以类似的方式将(2S，3R)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基丁酸加工成Cap-80b。Cap-80a：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，12.57(宽单峰，1H)，7.64(d，J＝8.3，0.3H)，7.19(d，J＝8.8，0.7H)，4.44(dd，J＝8.1，4.6，0.3H)，4.23(dd，J＝8.7，4.4，0.7H)，3.56/3.53(两个单峰，3H)，3.48-3.40(m，2H)，2.22-2.10(m，1H)，0.85(s，9H)，约0.84(d，0.9H，与叔丁基信号重叠)，0.79(d，J＝7，2.1H)，0.02/0.01/0.00(三个重叠单峰，6H)。LC/MS：[M+Na]+ C13H27NNaO5Si的分析计算值为328.16；实验值为328.46。Cap-80b：1H NMR(CDCl3，δ＝7.24ppm，400MHz)，6.00(宽二重峰，J＝6.8，1H)，4.36(dd，J＝7.1，3.1，1H)，3.87(dd，J＝10.5，3.0，1H)，3.67(s，3H)，3.58(dd，J＝10.6，4.8，1H)，2.35(m，1H)，1.03(d，J＝7.1，3H)，0.90(s，9H)，0.08(s，6H)。LC/MS：[M+Na]+C13H27NNaO5Si的分析计算值为328.16；实验值为328.53。粗产物不经进一步纯化就使用。
按照Falb et al.Synthetic Communications 1993，23，2839所描述的方案来制备。
Cap-82至Cap-85
根据对Cap-51或Cap-13所述的操作从适当原料合成Cap-82至Cap-85。所述样品展现出类似于其对映异构体(即分别为Cap-4、Cap-13、Cap-51和Cap-52)的光谱分布。
在0℃向O-甲基-L-苏氨酸(3.0g，22.55mmol)和NaOH(0.902g，22.55mmol)在H2O(15mL)中的混合物中滴加ClCO2Me(1.74mL，22.55mmol)。将混合物搅拌12h并使用1N HCl酸化至pH值为1。用EtOAc(2×250mL)和10％MeOH/CH2Cl2(250mL)萃取水相并将合并的有机相真空浓缩，得到无色油状物(4.18g，97％)，其纯度足以用于后续步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.19(s，1H)，3.92-3.97(m，1H)，3.66(s，3H)，1.17(d，J＝7.7Hz，3H)。LCMS：C7H13NO5的分析计算值为191；实验值为190(M-H)-。
在0℃向L-高丝氨酸(2.0g，9.79mmol)和Na2CO3(2.08g，19.59mmol)在H2O(15mL)中的混合物中滴加ClCO2Me(0.76mL，9.79mmol)。将混合物搅拌48h并使用1N HCl酸化至pH值为1。用EtOAc(2×250mL)萃取水相并将合并的有机相真空浓缩，得到无色固体(0.719g，28％)，其纯度足以用于后续步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.23(dd，J＝4.5，9.1Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.43-3.49(m，2H)，2.08-2.14(m，1H)，1.82-1.89(m，1H)。LCMS：C7H13NO5的分析计算值为191；实验值为192(M+H)+。
将L-缬氨酸(1.0g，8.54mmol)、3-溴吡啶(1.8mL，18.7mmol)、K2CO3(2.45g，17.7mmol)和CuI(169mg，0.887mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在100℃加热12h。将反应混合物冷却至室温，倒入H2O(约150mL)中并用EtOAc(×2)洗涤。用少量H2O萃取有机层并用6N HCl将合并的水相酸化至pH值为约2。将体积减少至约三分之一并添加20g阳离子交换树脂(Strata)。将浆液静置20min并加载在阳离子交换树脂(Strata)(约25g)垫上。先后用H2O(200mL)、MeOH(200mL)和NH3(浓度为3M的MeOH溶液，2×200mL)洗涤树脂垫。将适当级份真空浓缩并将残余物(约1.1g)溶解在H2O中，冷冻并冻干。得到泡沫状的标题化合物(1.02g，62％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(s，宽，1H)，7.68-7.71(m，1H)，7.01(s，宽，1H)，6.88(d，J＝7.5Hz，1H)，5.75(s，宽，1H)，3.54(s，1H)，2.04-2.06(m，1H)，0.95(d，J＝6.0Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H)。LCMS：C10H14N2O2的分析计算值为194；实验值为195(M+H)+。
将L-缬氨酸(1.0g，8.54mmol)、5-溴嘧啶(4.03g，17.0mmol)、K2CO3(2.40g，17.4mmol)和CuI(179mg，0.94mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在100℃加热12h。将反应混合物冷却至室温，倒入H2O(约150mL)中并用EtOAc(×2)洗涤。用少量H2O萃取有机层并用6N HCl将合并的水相酸化至pH值为约2。将体积减少至约三分之一并添加20g阳离子交换树脂(Strata)。将浆液静置20min并加载在阳离子交换树脂(Strata)(约25g)垫上。先后用H2O(200mL)、MeOH(200mL)和NH3(浓度为3M的MeOH溶液，2×200mL)洗涤树脂垫。将适当级份真空浓缩并将残余物(约1.1g)溶解在H2O中，冷冻并冻干。得到泡沫状的标题化合物(1.02g，62％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)显示该混合物含有缬氨酸且纯度不能估算。所述物质在随后的反应中按原样使用。LCMS：C9H13N3O2的分析计算值为195；实验值为196(M+H)+。
根据对制备Cap-1所述的方法制备Cap-90。粗物质在后续步骤中按原样使用。LCMS：C11H15NO2的分析计算值为193；实验值为192(M-H)-。
除非另作说明，否则根据用于制备Cap51的方法制备以下Cap：
Cap-117至Cap-123
为制备Cap-117至Cap-123，从商业来源获得Boc氨基酸并通过用25％TFA/CH2Cl2处理来脱保护。在通过LCMS判断完全反应之后，真空除去溶剂，且根据对Cap-51所述的操作将氨基酸的相应TFA盐用氯甲酸甲酯氨基甲酰化。
根据对Cap-51所述的操作将L-苏氨酸叔丁酯的盐酸盐氨基甲酰化。用1N HCl将粗反应混合物酸化至pH值为约1，并用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。将合并的有机相真空浓缩，得到无色油状物，其在静置时固化。真空浓缩水层并将所得的产物与无机盐的混合物用EtOAc-CH2Cl2-MeOH(1∶1∶0.1)研磨，随后真空浓缩有机相，得到无色油状物，其经LCMS证明为期望的产物。将两批产物组合，得到0.52g固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.60(m，1H)，4.04(d，J＝5.0Hz，1H)，1.49(d，J＝6.3Hz，3H)。LCMS：C5H7NO4的分析计算值为145；实验值为146(M+H)+。
向Pd(OH)2(20％，100mg)、甲醛水溶液(37重量％，4ml)、乙酸(0.5mL)在甲醇(15mL)中的悬浮液中添加(S)-4-氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(1g，4.48mmol)。将反应混合物用氢气吹洗几次且在氢气气囊条件下在室温搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并真空除去挥发性组分。得到的粗物质按原样用于下一步。LC/MS：C11H22N2O4的分析计算值为246；实验值为247(M+H)+。
该操作为用于制备Cap-51的操作的变型。在0℃向3-甲基-L-组氨酸(0.80g，4.70mmol)在THF(10mL)和H2O(10mL)中的悬浮液中添加NaHCO3(0.88g，10.5mmol)。用ClCO2Me(0.40mL，5.20mmol)处理所得混合物并将混合物在0℃搅拌。搅拌约2h之后，LCMS显示无原料剩余。将反应混合物用6N HCl酸化至pH值为2。
真空除去溶剂并将残余物悬浮在20mL 20％MeOH/CH2Cl2中。将混合物过滤并浓缩，得到浅黄色泡沫(1.21g)。LCMS和1H NMR显示该物质为甲酯与期望的产物的9∶1混合物。将该物质吸收在THF(10mL)和H2O(10mL)中，冷却至0℃且添加LiOH(249.1mg，10.4mmol)。搅拌约1h之后，LCMS显示无酯剩余。因此，将混合物用6N HCl酸化并真空除去溶剂。LCMS和1HNMR证实不存在酯。得到被无机盐污染的HCl盐形式的标题化合物(1.91g，＞100％)。该化合物不经进一步纯化就按原样用于后续步骤中。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.84，(s，1H)，7.35(s，1H)，4.52(dd，J＝5.0，9.1Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.62(s，3H)，3.35(dd，J＝4.5，15.6Hz，1H，由于溶剂而部分模糊)，3.12(dd，J＝9.0，15.6Hz，1H)。LCMS：C9H13N3O4的分析计算值为227.09；实验值为228.09(M+H)+。
根据以上用于Cap-126的方法，由(S)-2-氨基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸(1.11g，6.56mmol)、NaHCO3(1.21g，14.4mmol)和ClCO2Me(0.56mL，7.28mmol)开始制备Cap-127。得到被无机盐污染的HCl盐形式的标题化合物(1.79g，＞100％)。LCMS和1H NMR显示存在约5％甲酯。粗混合物不经进一步纯化就按原样加以使用。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.90(s，1H)，7.35(s，1H)，4.48(dd，J＝5.0，8.6Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.62(s，3H)，3.35(m，1H)，3.08(m，1H)；LCMS：C9H13N3O4的分析计算值为227.09；实验值为228(M+H)+。
步骤1：(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-炔酸苯甲酯(cj-27b)的制备。
在0℃向cj-27a(1.01g，4.74mmol)、DMAP(58mg，0.475mmol)和iPr2NEt(1.7mL，9.8mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中添加Cbz-Cl(0.68mL，4.83mmol)。将溶液在0℃搅拌4h，洗涤(1N KHSO4，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。残余物经快速柱色谱(TLC 6∶1己烷∶EtOAc)纯化，得到无色油状的标题化合物(1.30g，91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(s，5H)，5.35(d，宽，J＝8.1Hz，1H)，5.23(d，J＝12.2Hz，1H)，5.17(d，J＝12.2Hz，1H)，4.48-4.53(m，1H)，2.68-2.81(m，2H)，2.00(t，J＝2.5Hz，1H)，1.44(s，9H)。LCMS：C17H21NO4的分析计算值为303；实验值为304(M+H)+。
步骤2：(S)-3-(1-苯甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸苯甲酯(cj-28)的制备。
在室温向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-炔酸苯甲酯(0.50，1.65mmol)、抗坏血酸钠(0.036g，0.18mmol)、CuSO4-5H2O(0.022g，0.09mmol)和NaN3(0.13g，2.1mmol)在DMF-H2O(5mL，4∶1)中的混合物中添加BnBr(0.24mL，2.02mmol)，并将混合物温热至65℃。在5h之后，LCMS表明低转化率。添加其它部分的NaN3(100mg)并继续加热12h。将反应混合物倒入EtOAc和H2O中且摇动。分离各层，将水层用EtOAc萃取3次并将合并的有机相洗涤(H2O×3，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物经快速色谱(Biotage，40+M0-5％MeOH/CH2Cl2；TLC：3％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到浅黄色油状物(748.3mg，104％)，其在静置时固化。NMR与期望的产物一致但表明存在DMF。该物质不经进一步纯化就按原样加以使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(s，1H)，7.27-7.32(m，10H)，5.54(s，2H)，5.07(s，2H)，4.25(m，1H)，3.16(dd，J＝1.0，5.3Hz，1H)，3.06(dd，J＝5.3，14.7Hz)，2.96(dd，J＝9.1，14.7Hz，1H)，1.31(s，9H)。
LCMS：C24H28N4O4的分析计算值为436；实验值为437(M+H)+。
步骤3：(S)-3-(1-苯甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-(甲氧基羰基氨基)丙酸苯甲酯(cj-29)的制备。
向(S)-3-(1-苯甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸苯甲酯(0.52g，1.15mmol)在CH2Cl2中的溶液中添加TFA(4mL)。将混合物在室温搅拌2h。真空浓缩混合物，得到无色油状物，其在静置时固化。将该物质溶解在THF-H2O中且冷却至0℃。先后添加固体NaHCO3(0.25g，3.00mmol)和ClCO2Me(0.25mL，3.25mmol)。在搅拌1.5h之后，将混合物用6N HCl酸化至pH值为约2，随后倒入H2O-EtOAc中。分离各层并将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机层洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到无色油状物(505.8mg，111％，NMR表明存在不明杂质)，其在真空静置时固化。该物质不经进一步纯化就按原样加以使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(s，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27-7.32(m，10H)，5.54(s，2H)，5.10(d，J＝12.7Hz，1H)，5.06(d，J＝12.7Hz，1H)，4.32-4.37(m，1H)，3.49(s，3H)，3.09(dd，J＝5.6，14.7Hz，1H)，2.98(dd，J＝9.6，14.7Hz，1H)。LCMS：C21H22N4O4的分析计算值为394；实验值为395(M+H)+。
步骤4：(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)丙酸(Cap-128)的制备。
在大气压，在Pd-C(82mg)存在下，在MeOH(5mL)中将(S)-3-(1-苯甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-(甲氧基羰基氨基)丙酸苯甲酯(502mg，1.11mmol)氢化12h。将混合物通过硅藻土过滤，并真空浓缩。得到被约10％甲酯污染的无色胶状的(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)丙酸(266mg，111％)。该物质不经进一步纯化就按原样加以使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，宽，1H)，7.59(s，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，4.19-4.24(m，1H)，3.49(s，3H)，3.12(dd，J＝4.8Hz，14.9Hz，1H)，2.96(dd，J＝9.9，15.0Hz，1H)。LCMS：C7H10N4O4的分析计算值为：214；实验值为215(M+H)+。
步骤1：(S)-2-(苯甲基氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(cj-31)的制备。
将(S)-2-氧代氧杂环丁烷-3-基氨基甲酸苯甲酯(0.67g，3.03mmol)和吡唑(0.22g，3.29mmol)在CH3CN(12mL)中的悬浮液在50℃加热24h。将混合物冷却至室温过夜并过滤固体，得到(S)-2-(苯甲基氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(330.1mg)。将滤液真空浓缩，随后用少量CH3CN(约4mL)研磨，得到第二批产物(43.5mg)。总收率为370.4mg(44％)。熔点为165.5-168℃。文献报导的熔点为168.5-169.5[Vederas等人，J.Am.Chem.Soc.1985，107，7105]。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.51(d，J＝2.0，1H)，7.48(s，J＝1.5Hz，1H)，7.24-7.34(m，5H)，6.23(m，1H)，5.05(d，12.7H，1H)，5.03(d，J＝12.7Hz，1H)，4.59-4.66(m，2H)，4.42-4.49(m，1H)。LCMS：C14H15N3O4的分析计算值为289；实验值为290(M+H)+。
步骤2：(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(Cap-129)的制备。
在大气压，在Pd-C(45mg)存在下，在MeOH(5mL)中将(S)-2-(苯甲基氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(0.20g，0.70mmol)氢化2h。产物似乎不溶于MeOH，因此将反应混合物用5mL H2O和数滴6N HCl稀释。将均相溶液通过硅藻土过滤，并真空除去MeOH。将剩余溶液冷冻且冻干，得到黄色泡沫(188.9mg)。将该物质悬浮在THF-H2O(1∶1，10mL)中，随后冷却至0℃。向冷却混合物中小心添加NaHCO3(146.0mg，1.74mmol)(逸出CO2)。气体逸出停止(约15min)之后，滴加ClCO2Me(0.06mL，0.78mmol)。将混合物搅拌2h并用6N HCl酸化至pH值为约2，然后倒入EtOAc中。分离各层并用EtOAC(×5)萃取水相。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到无色固体状的标题化合物(117.8mg，79％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.04(s，1H)，7.63(d，J＝2.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(d，J＝1.5Hz，1H)，6.19(表观三重峰，J＝2.0Hz，1H)，4.47(dd，J＝3.0，12.9Hz，1H)，4.29-4.41(m，2H)，3.48(s，3H)。LCMS：C8H11N3O4的分析计算值为213；实验值为214(M+H)+。
Cap-130通过对市售(R)-苯基甘氨酸进行酰化来制备，所述酰化与Calmes，M.；Daunis，J.；Jacquier，R.；Verducci，J.Tetrahedron，1987，43(10)，2285中给出的操作类似。
步骤a：将二甲基氨基甲酰氯(0.92mL，10mmol)缓慢添加至(S)-2-氨基-3-甲基丁酸苯甲酯盐酸盐(2.44g；10mmol)和许尼希氏碱(3.67mL，21mmol)在THF(50mL)中的溶液中。将所得白色悬浮液在室温搅拌过夜(16小时)并减压浓缩。使残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。所得黄色油状物经快速色谱用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱来纯化。将所收集级份真空浓缩，得到2.35g(85％)透明油状物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.84(d，J＝6.95Hz，3H)，0.89(d，J＝6.59Hz，3H)，1.98-2.15(m，1H)，2.80(s，6H)，5.01-5.09(m，J＝12.44Hz，1H)，5.13(d，J＝12.44Hz，1H)，6.22(d，J＝8.05Hz，1H)，7.26-7.42(m，5H)。LC(条件1)：Rt＝1.76min；MS：[M+H]+C16H22N2O3的分析计算值为279.17；实验值为279.03。
步骤b：向以上所制备的中间体(2.35g；8.45mmol)的MeOH(50mL)溶液中添加Pd/C(10％；200mg)，然后将所得黑色悬浮液用N2(3×)冲洗并置于1大气压H2下。将混合物在室温搅拌过夜且通过微纤维过滤器(microfiber filter)过滤以除去催化剂。随后将所得透明溶液减压浓缩，得到1.43g(89％)白色泡沫状的Cap-131，其不经进一步纯化就使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(d，J＝4.27Hz，3H)，0.88(d，J＝3.97Hz，3H)，1.93-2.11(m，1H)，2.80(s，6H)，3.90(dd，J＝8.39，6.87Hz，1H)，5.93(d，J＝8.54Hz，1H)，12.36(s，1H)。LC(条件1)：Rt＝0.33min；MS：[M+H]+C8H17N2O3的分析计算值为189.12；实验值为189.04。
根据对Cap-131所述的方法从(S)-2-氨基丙酸苯甲酯盐酸盐制备Cap-132。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(d，J＝7.32Hz，3H)，2.80(s，6H)，4.06(qt，1H)，6.36(d，J＝7.32Hz，1H)，12.27(s，1H)。LC(条件1)：Rt＝0.15min；MS：[M+H]+C6H13N2O3的分析计算值为：161.09；实验值为161.00。
根据对Cap-47所述的方法从(S)-2-氨基-3-甲基丁酸叔丁酯盐酸盐和氯甲酸2-氟乙基酯制备Cap-133。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(t，J＝6.71Hz，6H)，1.97-2.10(m，1H)，3.83(dd，J＝8.39，5.95Hz，1H)，4.14-4.18(m，1H)，4.20-4.25(m，1H)，4.50-4.54(m，1H)，4.59-4.65(m，1H)，7.51(d，J＝8.54Hz，1H)，12.54(s，1H)。
根据对Cap-51所述的方法从(S)-二乙基丙氨酸和氯甲酸甲酯制备Cap-134。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.72-0.89(m，6H)，1.15-1.38(m，4H)，1.54-1.66(m，1H)，3.46-3.63(m，3H)，4.09(dd，J＝8.85，5.19Hz，1H)，7.24(d，J＝8.85Hz，1H)，12.55(s，1H)。LC(条件2)：Rt＝0.66min；LC/MS：[M+H]+C9H18NO4的分析计算值为204.12；实验值为204.02。
使D-2-氨基-(4-氟苯基)乙酸(338mg，2.00mmol)、1N HCl/乙醚(2.0mL，2.0mmol)和福尔马林(37％，1mL)在甲醇(5mL)中的溶液在25℃经10％钯/碳(60mg)进行气囊氢化，历时16h。随后将混合物通过Celite过滤，得到白色泡沫状的Cap-135的HCl盐(316mg，80％)。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.59(dd，J＝8.80，5.10Hz，2H)，7.29(t，J＝8.6Hz，2H)，5.17(s，1H)，3.05(极宽单峰(v br s)，3H)，2.63(极宽单峰，3H)；Rt＝0.19min(条件-MS-W5)；均一性指数为95％；LRMS：[M+H]+C10H13FNO2的分析计算值为198.09；实验值为198.10。
在氮气下向1-苯甲基-1H-咪唑(1.58g，10.0mmol)在无水乙醚(50mL)中的冷却(-50℃)悬浮液中滴加正丁基锂(浓度为2.5M的己烷溶液，4.0mL，10.0mmol)。在-50℃搅拌20min之后，将无水二氧化碳(通过燥石膏(Drierite))鼓泡到反应混合物中，历时10min，随后将其温热至25℃。将二氧化碳添加至所述反应混合物中形成大量沉淀物，过滤沉淀物，得到吸湿性的白色固体，将其吸收在水(7mL)中，酸化至pH值＝3，冷却且通过刮擦诱导结晶。过滤该沉淀物得到白色固体，将其悬浮在甲醇中，用1N HCl/乙醚(4mL)处理并真空浓缩。将残余物从水(5mL)冻干，得到白色固体状的Cap-136的HCl盐(817mg，40％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.94(d，J＝1.5Hz，1H)，7.71(d，J＝1.5Hz，1H)，7.50-7.31(m，5H)，5.77(s，2H)；Rt＝0.51min(条件-MS-W5)；均一性指数为95％；LRMS：[M+H]+ C11H12N2O2的分析计算值为203.08；实验值为203.11。
将1-氯-3-氰基异喹啉(188mg，1.00mmol；根据WO 2003/099274中的操作制备)(188mg，1.00mmol)、氟化铯(303.8mg，2.00mmol)、二氯化二(三叔丁基膦)钯(10mg，0.02mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)呋喃(378μL，1.20mmol)在无水二噁烷(10mL)中的悬浮液在氮气下在80℃加热16h，随后将其冷却至25℃并在剧烈搅拌下用饱和氟化钾水溶液处理1h。使该混合物在乙酸乙酯与水之间分配，将有机相分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用硅胶(用0％至30％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化残余物，得到白色固体状的Cap-137，步骤a(230mg，105％)，其直接用于后续步骤。Rt＝1.95min(条件-MS-W2)；均一性指数为90％；LRMS：[M+H]+ C14H8N2O的分析计算值为221.07；实验值为221.12。
Cap-137
向Cap137，步骤a(110mg，0.50mmol)和高碘酸钠(438mg，2.05mmol)在四氯化碳(1mL)、乙腈(1mL)和水(1.5mL)中的悬浮液中添加水合三氯化钌(2mg，0.011mmol)。将混合物在25℃搅拌2h，随后在二氯甲烷与水之间分配。将水层分离，再用二氯甲烷萃取两次，将合并的二氯甲烷萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用己烷研磨残余物，得到浅灰白色固体状的Cap-137(55mg，55％)。Rt＝1.10min(条件-MS-W2)；均一性指数为90％；LCMS：[M+H]+C11H8N2O2的分析计算值为200.08；实验值为200.08。
Cap138至158
合成策略：方法A：
向5-羟基异喹啉(根据WO 2003/099274中的操作制备)(2.0g，13.8mmol)和三苯基膦(4.3g，16.5mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的搅拌着的悬浮液中逐份添加无水甲醇(0.8mL)和偶氮二甲酸二乙酯(3.0mL，16.5mmol)。将混合物在室温搅拌20h，随后将其用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使残余物预吸收在硅胶上且进行色谱纯化(用40％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到浅黄色固体状的Cap-138，步骤a(1.00g，45％)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.19(s，1H)，8.51(d，J＝6.0Hz，1H)，7.99(d，J＝6.0Hz，1H)，7.52-7.50(m，2H)，7.00-6.99(m，1H)，4.01(s，3H)；Rt＝0.66min(条件D2)；均一性指数为95％；LCMS：[M+H]+C10H10NO的分析计算值为160.08；实验值为160.1。
在室温向Cap138，步骤a(2.34g，14.7mmol)在无水二氯甲烷(50mL)中的搅拌着的溶液中一次性添加间氯过苯甲酸(77％，3.42g，19.8mmol)。搅拌20h之后，添加粉状碳酸钾(2.0g)并将混合物在室温搅拌1h，随后将其过滤并真空浓缩，得到浅黄色固体状的Cap-138，步骤b(2.15g，83.3％)，其足够纯，可直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.73(d，J＝1.5Hz，1H)，8.11(dd，J＝7.3，1.7Hz，1H)，8.04(d，J＝7.1Hz，1H)，7.52(t，J＝8.1Hz，1H)，7.28(d，J＝8.3Hz，1H)，6.91(d，J＝7.8Hz，1H)，4.00(s，3H)；Rt＝0.92min，(条件-D1)；均一性指数为90％；LCMS：[M+H]+C10H10NO2的分析计算值为176.07；实验值为176.0。
在室温在氮气下向Cap138，步骤b(0.70g，4.00mmol)和三乙胺(1.1mL，8.00mmol)在无水乙腈(20mL)中的搅拌着的溶液中添加氰化三甲基甲硅烷(1.60mL，12.00mmol)。将混合物在75℃加热20h，随后将其冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，随后经Na2SO4干燥且浓缩溶剂。对残余物进行硅胶快速色谱纯化(用5％乙酸乙酯/己烷至25％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到白色结晶固体状的Cap-137，步骤c(498.7mg，68％)以及从滤液中回收的223mg(30％)额外的Cap-137，步骤c。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.63(d，J＝5.5Hz，1H)，8.26(d，J＝5.5Hz，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，1H)，7.69(t，J＝8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，4.04(s，3H)；Rt＝1.75min，(条件-D1)；均一性指数为90％；LCMS：[M+H]+C11H9N2O的分析计算值为185.07；实验值为185.10。
Cap-138
用5N氢氧化钠溶液(10mL)处理Cap-138，步骤c(0.45g，2.44mmol)并将所得悬浮液在85℃加热4h，然后冷却至25℃，用二氯甲烷稀释并用1N盐酸酸化。将有机相分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至1/4体积并过滤，得到黄色固体状的Cap-138(0.44g，88.9％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.6(宽单峰，1H)，8.56(d，J＝6.0Hz，1H)，8.16(d，J＝6.0Hz，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，4.02(s，3H)；Rt＝0.70min(条件-D1)；均一性指数为95％；LCMS：[M+H]+C11H10NO3的分析计算值为204.07；实验值为204.05。
合成策略：方法B(来源于Tetrahedron Letters，2001，42，6707)。
向含有1-氯-6-甲氧基异喹啉(1.2g，6.2mmol；根据WO 2003/099274中的操作制备)、氰化钾(0.40g，6.2mmol)、1，5-二(二苯基膦基)戊烷(0.27g，0.62mmol)和乙酸钯(II)(70mg，0.31mmol)在无水甲苯(6mL)中的经氩气脱气的悬浮液的厚壁螺旋盖小瓶中添加N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(0.29mL，2.48mmol)。将小瓶密封，在150℃加热22h，随后冷却至25℃。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上纯化(用5％乙酸乙酯/己烷至25％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到白色固体状的Cap-139，步骤a(669.7mg，59％)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.54(d，J＝6.0Hz，1H)，8.22(d，J＝9.0Hz，1H)，7.76(d，J＝5.5Hz，1H)，7.41-7.39(m，1H)，7.13(d，J＝2.0Hz，1H)，3.98(s，3H)；Rt＝1.66min(条件-D1)；均一性指数为90％；LCMS：[M+H]+C11H9N2O的分析计算值为185.07；实验值为185.2。
Cap-139
根据对Cap138所述的操作，用5N NaOH通过对Cap-139，步骤a进行碱水解来制备Cap-139。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.63(极宽单峰，1H)，8.60(d，J＝9.3Hz，1H)，8.45(d，J＝5.6Hz，1H)，7.95(d，J＝5.9Hz，1H)，7.49(d，J＝2.2Hz，1H)，7.44(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，3.95(s，3H)；Rt＝0.64min(条件-D1)；均一性指数为90％；LCMS：[M+H]+C11H10NO3的分析计算值为204.07；实验值为204.05。
在25℃在氮气下向1，3-二氯-5-乙氧基异喹啉(482mg，2.00mmol；根据WO 2005/051410中的操作制备)、乙酸钯(II)(9mg，0.04mmol)、碳酸钠(223mg，2.10mmol)和1，5-二(二苯基膦基)戊烷(35mg，0.08mmol)在无水二甲基乙酰胺(2mL)中的剧烈搅拌着的混合物中添加N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(60mL，0.40mmol)。10min之后，将混合物加热至150℃，随后使用注射泵以1mL份经18h添加丙酮氰醇的储备溶液(由457μL丙酮氰醇在4.34mL DMA中制备)。随后使混合物在乙酸乙酯与水之间分配，并将有机层分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上纯化(用10％乙酸乙酯/己烷至40％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到黄色固体状的Cap-140，步骤a(160mg，34％)。Rt＝2.46min(条件-MS-W2)；均一性指数为90％；LCMS：[M+H]+ C12H9ClN2O的分析计算值为233.05；实验值为233.08。
Cap-140
如以下用于制备Cap 141的操作中所述，用12N HCl通过对Cap-140，步骤a进行酸水解来制备Cap-140。Rt＝2.24min(条件-MS-W2)；均一性指数为90％；LCMS：[M+H]+ C12H11ClNO3的分析计算值为252.04；实验值为252.02。
如用于制备Cap-140，步骤a的操作(见上)中所述，从1-溴-3-氟异喹啉(使用J.Med.Chem.1970，13，613中所述的操作从3-氨基-1-溴异喹啉制备)制备Cap-141，步骤a。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.35(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.83(t，J＝7.63Hz，1H)，7.77-7.73(m，1H)，7.55(s，1H)；Rt＝1.60min(条件-D1)；均一性指数为90％；LCMS：[M+H]+ C10H6FN2的分析计算值为173.05；实验值为172.99。
Cap-141
将Cap-141，步骤a(83mg，0.48mmol)用12N HCl(3mL)处理并将所得浆液在80℃加热16h，随后将其冷却至室温并用水(3mL)稀释。将混合物搅拌10min，随后过滤，得到灰白色固体状的Cap-141(44.1mg，48％)。将滤液用二氯甲烷稀释并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且浓缩，得到额外Cap-141，其足够纯，可直接用于下一步骤(29.30mg，32％)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ14.0(宽单峰，1H)，8.59-8.57(m，1H)，8.10(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88-7.85(m，2H)，7.74-7.71(m，1H)；Rt＝1.33min(条件-D1)；均一性指数为90％；LCMS：[M+H]+ C10H7FNO2的分析计算值为192.05；实验值为191.97。
如用于制备Cap-138，步骤b和c的两步操作中所述，从N-氧化4-溴异喹啉制备Cap-142，步骤a。Rt＝1.45min(条件-MS-W1)；均一性指数为90％；LCMS：[M+H]+ C10H6BrN2的分析计算值为232.97；实验值为233.00。
向Cap-142，步骤a(116mg，0.50mmol)、磷酸三钾(170mg，0.80mmol)、乙酸钯(II)(3.4mg，0.015mmol)和2-(二环己基膦基)联苯(11mg，0.03mmol)在无水甲苯(1mL)中的经氩气脱气的悬浮液中添加吗啉(61μL，0.70mmol)。将混合物在100℃加热16h，冷却至25℃，通过硅藻土过滤并浓缩。残余物在硅胶上纯化(用10％至70％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到黄色固体状的Cap-142，步骤b(38mg，32％)，其可直接用于下一步骤。Rt＝1.26min(条件-MS-W1)；均一性指数为90％；LCMS：[M+H]+ C14H14N3O的分析计算值为240.11；实验值为240.13。
Cap-142
如用于Cap138的操作中所述，用5N氢氧化钠从Cap-142，步骤b制备Cap-142。Rt＝0.72min(条件-MS-W1)；均一性指数为90％；LCMS：[M+H]+C14H15N2O3的分析计算值为259.11；实验值为259.08。
向3-氨基-1-溴异喹啉(444mg，2.00mmol)在无水二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌着的溶液中一次性添加氢化钠(60％，未经洗涤，96mg，2.4mmol)。将混合物在25℃搅拌5min，随后添加2-溴乙醚(90％，250μL，2.00mmol)。再将混合物在25℃搅拌5h且在75℃搅拌72h，随后将其冷却至25℃，用饱和氯化铵溶液淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上纯化(用0％至70％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到黄色固体状的Cap-143，步骤a(180mg，31％)。Rt＝1.75min(条件-MS-W1)；均一性指数为90％；LCMS：[M+H]+ C13H14BrN2O的分析计算值为293.03；实验值为293.04。
Cap-143
向Cap-143，步骤a(154mg，0.527mmol)在无水四氢呋喃(5mL)中的冷(-60℃)溶液中添加正丁基锂在己烷(2.5M，0.25mL，0.633mmol)中的溶液。10min之后，将无水二氧化碳鼓泡到反应混合物中，历时10min，随后用1NHCl淬灭并温热至25℃。随后用二氯甲烷(3×30mL)萃取混合物并将合并的有机萃取物真空浓缩。残余物经反相HPLC(MeOH/水/TFA)纯化，得到Cap-143(16mg，12％)。Rt＝1.10min(条件-MS-W1)；均一性指数为90％；LCMS：[M+H]+ C14H15N2O3的分析计算值为259.11；实验值为259.08。
将1，3-二氯异喹啉(2.75g，13.89mmol)以小份添加至发烟硝酸(10mL)和浓硫酸(10mL)的冷(0℃)溶液中。将混合物在0℃搅拌0.5h，随后将其逐渐温热至25℃，将其在25℃搅拌16h。随后将混合物倒入含有碎冰和水的烧杯中并将所得悬浮液在0℃搅拌1h，随后将其过滤，得到黄色固体状的Cap-144，步骤a(2.73g，81％)，其可直接使用。Rt＝2.01min(条件-D1)；均一性指数为95％；LCMS：[M+H]+ C9H5Cl2N2O2的分析计算值为242.97；实验值为242.92。
将Cap-144，步骤a(0.30g，1.23mmol)吸收在甲醇(60mL)中并用氧化铂(30mg)处理，并使悬浮液在7psi H2条件下进行帕尔氢化(Parr hydrogenation)，历时1.5h。随后添加福尔马林(5mL)和额外氧化铂(30mg)，并使悬浮液在45psi H2条件下再进行帕尔氢化，历时13h。随后将其通过硅藻土抽滤并浓缩至1/4体积。抽滤所得沉淀物，得到黄色固体状的标题化合物，对其进行硅胶快速色谱纯化(用5％乙酸乙酯/己烷至25％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到浅黄色固体状的Cap-144，步骤b(231mg，78％)。Rt＝2.36min(条件-D1)；均一性指数为95％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.30(d，J＝7.3Hz，1H)，2.88(s，6H)；LCMS：[M+H]+ C11H11Cl2N2的分析计算值为241.03；实验值为241.02。HRMS：[M+H]+C11H11Cl2N2的分析计算值为241.0299；实验值为241.0296。
根据对制备Cap-139，步骤a所述的操作从Cap-144，步骤b制备Cap-144，步骤c。Rt＝2.19min(条件-D1)；均一性指数为95％；LCMS：[M+H]+ C12H11ClN3的分析计算值为232.06；实验值为232.03。HRMS：[M+H]+ C12H11ClN3的分析计算值为232.0642；实验值为232.0631。
Cap-144
根据对Cap-141所述的操作制备Cap-144。Rt＝2.36min(条件-D1)；90％；LCMS：[M+H]+ C12H12ClN2O2的分析计算值为238.01；实验值为238.09。
Cap-145至Cap-162
除非另有说明，否则根据对制备Cap-138(方法A)或Cap-139(方法B)所述的操作从适当1-氯异喹啉制备Cap-145至Cap-162，此如下文所概述。
向2-丁酮酸(1.0g，9.8mmol)在乙醚(25ml)中的溶液中滴加溴化苯基镁(22ml，浓度为1M的THF溶液)。将反应混合物在约25℃在氮气下搅拌17.5h。用1N HCl酸化反应混合物并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取产物。将合并的有机层先后用水和盐水洗涤，并经MgSO4干燥。真空浓缩之后，得到白色固体。将该固体从己烷/乙酸乙酯重结晶，得到白色针状的Cap-163(883.5mg)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：12.71(宽单峰，1H)，7.54-7.52(m，2H)，7.34-7.31(m，2H)，7.26-7.23(m，1H)，5.52-5.39(宽单峰，1H)，2.11(m，1H)，1.88(m，1H)，0.79(表观三重峰，J＝7.4Hz，3H)。
在帕尔瓶中将2-氨基-2-苯基丁酸(1.5g，8.4mmol)、甲醛(14mL，37％的水溶液)、1N HCl(10mL)和10％Pd/C(0.5mg)在MeOH(40mL)中的混合物暴露于50psi的H2，历时42h。将反应混合物经Celite过滤并真空浓缩，将残余物吸收在MeOH(36mL)中，并用反相HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化产物，得到白色固体状的Cap-164的TFA盐(1.7g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)7.54-7.47(m，5H)，2.63(m，1H)，2.55(s，6H)，2.31(m，1H)，0.95(表观三重峰，J＝7.3Hz，3H)。
向2-氨基-2-茚满甲酸(258.6mg，1.46mmol)和甲酸(0.6ml，15.9mmol)在1，2-二氯乙烷(7ml)中的混合物中添加甲醛(0.6ml，37％的水溶液)。将混合物在约25℃搅拌15min，随后在70℃加热8h。真空除去挥发性组分，将残余物溶解在DMF(14mL)中并经反相HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化，得到粘性油状的Cap-165的TFA盐(120.2mg)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：7.29-7.21(m，4H)，3.61(d，J＝17.4Hz，2H)，3.50(d，J＝17.4Hz，2H)，2.75(s，6H)。LC/MS：[M+H]+C12H16NO2的分析计算值为206.12；实验值为206.07。
根据对合成Cap-7a和Cap-7b所述的方法，从(1S，4S)-(+)-2-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷(2HBr)制备Cap-166a和Cap-166b，例外之处为使用半制备性Chrialcel OJ柱，20×250mm，10μm用85∶15庚烷/乙醇混合物以10mL/min的洗脱速率洗脱25min来分离苯甲酯中间体。Cap-166b：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：7.45(d，J＝7.3Hz，2H)，7.27-7.19(m，3H)，4.09(s，1H)，3.34(表观宽单峰，1H)，3.16(表观宽单峰，1H)，2.83(d，J＝10.1Hz，1H)，2.71(m，2H)，2.46(m，1H)，2.27(s，3H)，1.77(d，J＝9.8Hz，1H)，1.63(d，J＝9.8Hz，1H)。LC/MS：[M+H]+ C14H19N2O2的分析计算值为247.14；实验值为247.11。
将外消旋Boc-1，3-二氢-2H-异吲哚甲酸(1.0g，3.8mmol)在20％TFA/CH2Cl2中的溶液在约25℃搅拌4h。真空除去所有挥发性组分。在帕尔瓶中将所得粗物质、甲醛(15mL，37％的水溶液)、1N HCl(10mL)和10％Pd/C(10mg)在MeOH中的混合物暴露于H2(40PSI)，历时23h。反应混合物经Celite过滤并真空浓缩，得到黄色泡沫状的Cap-167(873.5mg)。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)7.59-7.38(m，4H)，5.59(s，1H)，4.84(d，J＝14Hz，1H)，4.50(d，J＝14.1Hz，1H)，3.07(s，3H)。LC/MS：[M+H]+ C10H12NO2的分析计算值为178.09；实验值为178.65。
根据对制备Cap-167所述的操作从外消旋Boc-氨基茚满-1-甲酸制备外消旋Cap-168。将粗物质按原样使用。
将2-氨基-2-苯基丙酸盐酸盐(5.0g，2.5mmol)、甲醛(15ml，37％的水溶液)、1N HCl(15ml)和10％Pd/C(1.32g)在MeOH(60mL)中的混合物置于帕尔瓶中并在氢气(55PSI)下摇动4日。反应混合物经硅藻土过滤并真空浓缩。将残余物吸收在MeOH中并经反相制备性-HPLC(MeOH/水/TFA)纯化，得到粘性半固体状的Cap-169的TFA盐(2.1g)。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，500MHz)：7.58-7.52(m，2H)，7.39-7.33(m，3H)，2.86(宽单峰，3H)，2.47(宽单峰，3H)，1.93(s，3H)。LC/MS：[M+H]+ C11H16NO2的分析计算值为194.12；实验值为194.12。
向在水(15ml)中的(S)-2-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(505mg；3.18mmol；得自Astatech)中添加碳酸钠(673mg；6.35mmol)，并将所得混合物冷却至0℃，随后经5分钟滴加氯甲酸甲酯(0.26ml；3.33mmol)。将反应混合物搅拌18小时，同时使冷却浴解冻至环境温度。随后使反应混合物在1N HCl与乙酸乙酯之间分配。除去有机层，再用2份乙酸乙酯进一步萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到Cap-170，其为无色残余物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.65(1H，宽单峰)，7.44(1H，d，J＝8.24Hz)，3.77-3.95(3H，m)，3.54(3H，s)，3.11-3.26(2H，m)，1.82-1.95(1H，m)，1.41-1.55(2H，m)，1.21-1.39(2H，m)；LC/MS：[M+H]+C9H16NO5的分析计算值为218.1；实验值为218.1。
将2-(苯甲基氧基羰基氨基)-2-(氧杂环丁烷-3-亚基)乙酸甲酯(200mg，0.721mmol；Il Farmaco(2001)，56，609-613)在乙酸乙酯(7ml)和CH2Cl2(4.00ml)中的溶液通过鼓泡氮气10min来脱气。随后添加二碳酸二甲酯(0.116ml，1.082mmol)和Pd/C(20mg，0.019mmol)，向反应混合物装备氢气气囊且在环境温度搅拌过夜，此时TLC(95∶5CH2Cl2/MeOH：用由1g Ce(NH4)2SO4、6g钼酸铵、6ml硫酸和100ml水制得的着色剂来目测)表明完全转化。将反应混合物通过celite过滤并浓缩。残余物经(在25Samplet上加载二氯甲烷；在25S柱上用二氯甲烷洗脱3CV，随后用0％至5％MeOH/二氯甲烷洗脱250ml，随后保持在5％MeOH/二氯甲烷洗脱250ml；9ml级份)纯化。收集含有期望的物质的级份并浓缩，得到120mg(81％)无色油状的2-(甲氧基羰基氨基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm3.29-3.40(m，J＝6.71Hz，1H)3.70(s，3H)3.74(s，3H)4.55(t，J＝6.41Hz，1H)4.58-4.68(m，2H)4.67-4.78(m，2H)5.31(宽单峰，1H)。LC/MS：[M+H]+C8H14NO5的分析计算值为204.2；实验值为204.0。
向在THF(2mL)和水(0.5mL)中的2-(甲氧基羰基氨基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯(50mg，0.246mmol)中添加一水合氢氧化锂(10.33mg，0.246mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌过夜。TLC(1∶1EA/己烷；哈尼森着色剂(Hanessian stain)[1g Ce(NH4)2SO4、6g钼酸铵、6ml硫酸和100ml水])表明约10％原料剩余。再添加3mg LiOH，并搅拌过夜，此时TLC显示无原料剩余。真空浓缩且置于高真空过夜，得到55mg无色固体状的2-(甲氧基羰基氨基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸锂。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 3.39-3.47(m，1H)3.67(s，3H)4.28(d，J＝7.93Hz，1H)4.64(t，J＝6.26Hz，1H)4.68(t，J＝7.02Hz，1H)4.73(d，J＝7.63Hz，2H)。
下列重氮化步骤修改自Barton，A.；Breukelman，S.P；Kaye，P.T.；Meakins，G.D.；Morgan，D.J.J.C.S.Perkin TransI1982，159-164：将NaNO2(166毫克，2.4毫摩尔)在水(0.6毫升)中的溶液慢慢添加至2-氨基-5-乙基-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯(186毫克，1.0毫摩尔)、CuSO4·5H2O(330毫克，1.32毫摩尔)、NaCl(260毫克，4.45毫摩尔)和H2SO4(5.5毫升)在水(7.5毫升)中的搅拌着的冷(0℃)溶液内。将混合物在0℃搅拌45分钟，然后使其温热至室温，将其在室温再搅拌1小时，然后添加CuCl(118毫克)。将此混合物在室温再搅拌16小时，接着，将其用盐水稀释，并用醚萃取两次。将有机层合并，用MgSO4干燥并浓缩，得到2-氯-5-乙基噻唑-4-羧酸甲酯(即Cap-172步骤a)(175毫克，85％)，为橙色油状物(80％纯)，将其直接用于后续反应。Rt＝1.99分钟(条件-MD1)；LC/MS：[M+H]+C7H9ClNO2S的分析计算值：206.01；实验值：206.05。
Cap-172
于2-氯-5-乙基噻唑-4-羧酸甲酯(175毫克)在THF/H2O/MeOH(20毫升/3毫升/12毫升)中的溶液内，添加LiOH(305毫克，12.76毫摩尔)。将混合物在室温搅拌过夜，然后将其浓缩，并用1N HCl/醚(25毫升)中和。将残留物用乙酸乙酯萃取两次，然后将有机层合并，用MgSO4干燥并蒸发，得到Cap-172(60毫克，74％)，为红色固体，不经进一步纯化就使用。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 13.03-13.42(1H，m)，3.16(2H，q，J＝7.4Hz)，1.23(3H，t，J＝7.5Hz).Rt＝1.78分钟(条件-MD1)；LC/MS：[M+H]+C6H7ClNO2S的分析计算值：191.99；实验值：191.99。
下列重氮化步骤修改自Barton，A.；Breukelman，S.P.；Kaye，P.T.；Meakins，G.D.；Morgan，D.J.J. C.S.Perkin TransI1982，159-164：将NaNO2(150毫克，2.17毫摩尔)在水(1.0毫升)中的溶液逐滴添加至2-氨基-5-乙基-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯(186毫克，1.0毫摩尔)在50％H3PO2(3.2毫升)中的搅拌着的冷(0℃)溶液内。将混合物在0℃搅拌1小时，然后使其温热至室温，将其在室温再搅拌2小时。再次冷却至0℃后，将混合物用NaOH(85毫克)在水(10毫升)中的溶液慢慢地处理。接着，将混合物用饱和NaHCO3溶液稀释，并用醚萃取两次。将有机层合并，用MgSO4干燥并浓缩，得到5-乙基噻唑-4-羧酸甲酯(即Cap-173步骤a)(134毫克，78％)，为橙色油状物(85％纯)，将其直接用于后续反应。Rt＝1.58分钟(条件-MD1)；LC/MS：[M+H]+C7H10NO2S的分析计算值：172.05；实验值：172.05。
Cap-173
于5-乙基噻唑-4-羧酸甲酯(134毫克)在THF/H2O/MeOH(18毫升/2.7毫升/11毫升)中的溶液内，添加LiOH(281毫克，11.74毫摩尔)。将混合物在室温搅拌过夜，然后将其浓缩，并用1N HCl/醚(25毫升)中和。将残留物用乙酸乙酯萃取两次，然后将有机层合并，用MgSO4干燥并蒸发，得到Cap-173(90毫克，73％)，为橙色固体，不经进一步纯化就使用。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.74-13.04(1H，m)，3.20(2H，q，J＝7.3Hz)，1.25(3H，t，J＝7.5Hz).Rt＝1.27分钟(条件-MD1)；LC/MS：[M+H]+C6H8NO2S的分析计算值：158.03；实验值：158.04。
将三氟甲烷磺酐(5.0克，18.0毫摩尔)逐滴添加至3-羟基皮考啉酸甲酯(2.5克，16.3毫摩尔)和TEA(2.5毫升，18.0毫摩尔)在CH2Cl2(80毫升)中的冷(0℃)溶液内。将混合物在0℃搅拌1小时，然后使其温热至室温，将其在室温再搅拌1小时。接着，用饱和NaHCO3溶液(40毫升)淬灭混合物，将有机层分离，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到3-(三氟甲基磺酰氧基)皮考啉酸甲酯(即Cap-174步骤a)(3.38克，73％)，为深棕色油状物(＞95％纯)，不经进一步纯化就直接使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.72-8.79(1H，m)，7.71(1H，d，J＝1.5Hz)，7.58-7.65(1H，m)，4.04(3H，s).Rt＝1.93分钟(条件-MD1)；LC/MS：[M+H]+C8H7F3NO5S的分析计算值：286.00；实验值：286.08。
Cap-174
于3-(三氟甲基磺酰氧基)皮考啉酸甲酯(570毫克，2.0毫摩尔)在DMF(20毫升)中的溶液内，添加LiCl(254毫克，6.0毫摩尔)、三丁基(乙烯基)锡烷(761毫克，2.4毫摩尔)和双(三苯膦)二氯化钯(42毫克，0.06毫摩尔)。将混合物在100℃加热过夜，然后在室温将饱和KF溶液(20毫升)添加至反应混合物中。将此混合物搅拌4小时，接着，将其通过Celite过滤，并用乙酸乙酯洗涤Celite垫。然后将滤液的水相分离，并真空浓缩。将残留物用4N HCl/二氧六环(5毫升)处理，然后将所得混合物用甲醇萃取，过滤，并蒸发，得到Cap-174(260毫克)，为绿色固体，其被无机盐轻微污染，但不经进一步纯化就使用。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.21(1H，d，J＝3.7Hz)，7.81-7.90(1H，m)，7.09(1H，dd，J＝7.7，4.8Hz)，6.98(1H，dd，J＝17.9，11.3Hz)，5.74(1H，dd，J＝17.9，1.5Hz)，5.20(1H，d，J＝11.0Hz).Rt＝0.39分钟(条件-MD1)；LC/MS：[M+H]+C8H8NO2的分析计算值：150.06；实验值：150.07。
于3-(三氟甲基磺酰氧基)皮考啉酸甲酯(即Cap 173步骤a)(570毫克，2.0毫摩尔)(Cap-174制备中的中间体)在DMF(20毫升)中的溶液内，添加LiCl(254毫克，6.0毫摩尔)、三丁基(乙烯基)锡烷(761毫克，2.4毫摩尔)和双(三苯膦)二氯化钯(42毫克，0.06毫摩尔)。将混合物于100℃加热4小时，然后真空除去溶剂。将残留物吸收在乙腈(50毫升)和己烷(50毫升)中，并将所得混合物用己烷洗涤两次。然后将乙腈层分离，通过Celite过滤，并蒸发。在Horizon仪器上通过快速色谱法纯化残留物(用25％乙酸乙酯/己烷至65％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到3-乙烯基皮考啉酸甲酯(即Cap-175步骤a)(130毫克，40％)，为黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.60(1H，dd，J＝4.6，1.7Hz)，7.94(1H，d，J＝7.7Hz)，7.33-7.51(2H，m)，5.72(1H，d，J＝17.2Hz)，5.47(1H，d，J＝11.0Hz)，3.99(3H，s).Rt＝1.29分钟(条件-MD1)；LC/MS：[M+H]+C9H10NO2的分析计算值：164.07；实验值：164.06。
将钯/碳(10％，25毫克)添加至3-乙烯基皮考啉酸甲酯(120毫克，0.74毫摩尔)在乙醇(10毫升)中的溶液内。将此悬浮液于室温和氢气氛下搅拌1小时，然后，使其通过Celite过滤，并用甲醇洗涤硅藻土垫。将滤液浓缩至干，得到3-乙基皮考啉酸甲酯(即Cap-175步骤b)，将其直接用于后续反应。Rt＝1.15分钟(条件-MD1)；LC/MS：[M+H]+C9H12NO2的分析计算值：166.09；实验值：166.09。
Cap-175
于3-乙基皮考啉酸甲酯在THF/H2O/MeOH(5毫升/0.75毫升/3毫升)中的溶液内，添加LiOH(35毫克，1.47毫摩尔)。将混合物在室温搅拌2天，然后添加另外的LiOH(80毫克)。在室温再搅拌24小时后，过滤混合物，并真空除去溶剂。接着，将残留物用4N HCl/二氧六环(5毫升)处理，并将所得悬浮液浓缩至干，得到Cap-175，为黄色固体，不经进一步纯化就使用。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.47(1H，dd，J＝4.8，1.5Hz)，7.82-7.89(1H，m)，7.53(1H，dd，J＝7.7，4.8Hz)，2.82(2H，q，J＝7.3Hz)，1.17(3H，t，J＝7.5Hz).Rt＝0.36分钟(条件-MD1)；LC/MS：[M+H]+C8H10NO2的分析计算值：152.07；实验值：152.10。
将1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(15克，96毫摩尔)在EtOAc(150毫升)中的溶液添加至2-(苄氧羰基氨基)-2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(methyl2-(benzyloxycarbonylamino)-2-(dimethoxyphosphoryl)acetate)(21.21克，64.0毫摩尔)在1，1，3，3-四甲基胍(10.45毫升，83毫摩尔)和EtOAc(150毫升)中的溶液内。将所得溶液在环境温度搅拌72小时，然后，将其用EtOAc(25毫升)稀释。将有机层用1N HCl(75毫升)、H2O(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残留物经Biotage(5％至25％EtOAc/己烷；300克柱)纯化。然后，使含有产物的合并级份在真空下浓缩，并使残留物从己烷/EtOAc重结晶，得到白色结晶，其对应于2-(苄氧羰基氨基)-2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)乙酸甲酯(6.2克)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δppm 7.30-7.44(5H，m)，6.02(1H，宽单峰)，5.15(2H，s)，3.97(4H，s)，3.76(3H，宽单峰)，2.84-2.92(2H，m)，2.47(2H，t，J＝6.40Hz)，1.74-1.83(4H，m).LC(条件OL1)：Rt＝2.89分钟。LC/MS：[M+Na]+C19H23NNaO6的分析计算值：745.21；实验值：745.47
酯Cap 176步骤b根据Burk，M.J.；Gross，M.F.和Martinez J.P.(J.Am.Chem.Soc.，1995，117，9375-9376和其中的参考文献)的方法，从烯烃Cap176步骤a制备：在N2被覆下，于500毫升高压瓶中，装填脱气MeOH(200毫升)中的烯烃Cap176步骤a(3.5克，9.68毫摩尔)。接着，于溶液中，装填(-)-1，2-二((2S，5S)-2，5-二甲基磷杂环戊烷基)乙烷(环辛二烯)铑(I)四氟硼酸酯(0.108克，0.194毫摩尔)，然后将所得混合物用N2冲洗(3x)，并装填H2(3x)。将溶液于70psi的H2下在环境温度剧烈振荡72小时。在减压下除去溶剂，并使剩余残留物吸收在EtOAc中。然后，将稍带棕色的溶液通过硅胶充填柱过滤，并用EtOAc洗脱。在真空下浓缩溶剂，得到对应于酯Cap176步骤b的透明油状物(3.4克)。1H NMR(500MHz，CDCl3-d)δppm 7.28-7.43(5H，m)，5.32(1H，d，J＝9.16Hz)，5.06-5.16(2H，m)，4.37(1H，dd，J＝9.00，5.04Hz)，3.92(4H，t，J＝3.05Hz)，3.75(3H，s)，1.64-1.92(4H，m)，1.37-1.60(5H，m).LC(条件OL1)：Rt＝1.95分钟。LC/MS：[M+H]+ C19H26NO6的分析计算值：364.18；实验值：364.27。
使酯Cap176步骤b(4.78克，13.15毫摩尔)溶于THF(15毫升)中，接着相继添加水(10毫升)、冰乙酸(26.4毫升，460毫摩尔)和二氯乙酸(5.44毫升，65.8毫摩尔)。将所得混合物在环境温度搅拌72小时，然后通过缓慢添加固体Na2CO3淬灭反应，并剧烈搅拌，直到气体的释放不再可见为止。将粗产物萃取至10％乙酸乙酯-二氯甲烷中，然后将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。所得残留物经Biotage(0至30％EtOAc/己烷；25克柱)纯化，得到酮Cap176步骤c(3.86克)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δppm7.28-7.41(5H，m)，5.55(1H，d，J＝8.28Hz)，5.09(2H，s)，4.46(1H，dd，J＝8.16，5.14Hz)，3.74(3H，s)，2.18-2.46(5H，m)，1.96-2.06(1H，m)，1.90(1H，ddd，J＝12.99，5.96，2.89Hz)，1.44-1.68(2H，m，J＝12.36，12.36，12.36，12.36，4.77Hz).LC(条件OL1)：Rt＝1.66分钟。LC/MS：[M+Na]+C17H21NNaO5的分析计算值：342.13；实验值：342.10。
将Deoxo-(3.13毫升，16.97毫摩尔)添加至酮Cap176步骤c(2.71克，8.49毫摩尔)在CH2Cl2(50毫升)中的溶液内，接着添加催化量的EtOH(0.149毫升，2.55毫摩尔)。将所得稍带黄色的溶液在室温搅拌过夜。通过添加饱和NaHCO3水溶液(25毫升)淬灭反应，并用EtOAc(3X75毫升)萃取混合物。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并干燥，得到稍带黄色的油状物。残留物经Biotage色谱法(2％至15％EtOAc/己烷；90克柱)纯化，并回收对应于二氟化氨基酸二氟化物Cap176步骤d的白色固体(1.5克)。1HNMR(400MHz，CDCl3-d)δppm 7.29-7.46(5H，m)，5.34(1H，d，J＝8.28Hz)，5.12(2H，s)，4.41(1H，dd，J＝8.66，4.89Hz)，3.77(3H，s)，2.06-2.20(2H，m)，1.83-1.98(1H，m)，1.60-1.81(4H，m)，1.38-1.55(2H，m).19F NMR(376MHz，CDCl3-d)δppm-92.15(1F，d，J＝237.55Hz)，-102.44(1F，d，J＝235.82Hz).LC(条件OL1)：Rt＝1.66分钟。LC/MS：[2M+Na]+C34H42F4N2NaO8的分析计算值：705.28；实验值：705.18。
使二氟化物Cap176步骤d(4克，11.72毫摩尔)溶于MeOH(120毫升)中，并装填Pd/C(1.247克，1.172毫摩尔)。将此悬浮液用N2冲洗(3x)，并将反应混合物置于1大气压的H2(气球)下。将混合物在环境温度搅拌48小时。然后，将此悬浮液通过Celite填充柱过滤，并在真空下浓缩，得到油状物，其对应于氨基酸Cap176步骤e(2.04克)，以及不经进一步纯化就使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.62(3H，s)，3.20(1H，d，J＝5.77Hz)，1.91-2.09(2H，m)，1.50-1.88(7H，m)，1.20-1.45(2H，m).19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δppm-89.39(1F，d，J＝232.35Hz)，-100.07(1F，d，J＝232.35Hz).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δppm 175.51(1C，s)，124.10(1C，t，J＝241.21，238.90Hz)，57.74(1C，s)，51.39(1C，s)，39.23(1C，宽单峰)，32.02-33.83(2C，m)，25.36(1C，d，J＝10.02Hz)，23.74(1C，d，J＝9.25Hz).LC(条件OL2)：Rt＝0.95分钟。LC/MS：[2M+H]+C18H31F4N2O2的分析计算值：415.22；实验值：415.40。
将氯甲酸甲酯(1.495毫升，19.30毫摩尔)添加至氨基酸Cap176步骤e(2克，9.65毫摩尔)和DIEA(6.74毫升，38.6毫摩尔)在CH2Cl2(100毫升)中的溶液内。将所得溶液在室温搅拌3小时，并在减压下除去挥发性物质。残留物经Biotage(0％至20％EtOAc/己烷；90克柱)纯化。回收透明油状物，其在真空下静置时固化，对应于氨基甲酸酯Cap-176步骤f(2.22克)。1H NMR(500MHz，CDCl3-d)δppm 5.27(1H，d，J＝8.55Hz)，4.39(1H，dd，J＝8.85，4.88Hz)，3.77(3H，s)，3.70(3H，s)，2.07-2.20(2H，m)，1.84-1.96(1H，m)，1.64-1.82(4H，m)，1.39-1.51(2H，m).19F NMR(471MHz，CDCl3-d)δppm-92.55(1F，d，J＝237.13Hz)，-102.93(1F，d，J＝237.12Hz).13C NMR(126MHz，CDCl3-d)δppm 171.97(1C，s)，156.69(1C，s)，119.77-125.59(1C，m)，57.24(1C，宽单峰)，52.48(1C，宽单峰)，52.43(1C，s)，39.15(1C，s)，32.50-33.48(2C，m)，25.30(1C，d，J＝9.60Hz)，24.03(1C，d，J＝9.60Hz).LC(条件OL1)：Rt＝1.49分钟。LC/MS：[M+Na]+C11H17F2NNaO4的分析计算值：288.10；实验值：288.03。
Cap-176
将LiOH(0.379克，15.83毫摩尔)在水(25毫升)中的溶液添加至氨基甲酸酯Cap-176步骤f(2.1克，7.92毫摩尔)在THF(75毫升)中的溶液内，并将所得混合物在环境温度搅拌4小时。在真空下除去THF，然后将剩余水相用1NHCl溶液(2毫升)酸化，并用EtOAc(2X 50毫升)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到对应于Cap-176的白色泡沫状物(1.92克)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.73(1H，s)，7.50(1H，d，J＝8.78Hz)，3.97(1H，dd，J＝8.53，6.02Hz)，3.54(3H，s)，1.92-2.08(2H，m)，1.57-1.90(5H，m)，1.34-1.48(1H，m)，1.27(1H，qd，J＝12.72，3.26Hz).19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δppm-89.62(1F，d，J＝232.35Hz)，-99.93(1F，d，J＝232.35Hz).LC(条件OL2)：Rt＝0.76分钟。LC/MS：[M-H]+C10H14F2NO4的分析计算值：250.09；实验值：250.10。
具体实施方式
实施例
现结合某些实施方案来描述本发明，所述实施方案不是旨在限制本发明的范围。相反地，本发明涵盖可包括在权利要求书的范围内的所有可选择形式、变化形式和等价形式。由此，以下实施例(包括具体的实施方案)将阐述本发明的一种实践，应该理解的是，所述实施例出于阐述某些实施方案的目的，并且呈现这些实施例以提供以下内容：被认为是在本发明操作和概念方面的最有用和容易理解的描述。
除非另作说明，否则溶液百分比表示重量对体积的关系，溶液比率表示体积对体积的关系。核磁共振(NMR)光谱用Bruker 300、400或500MHz光谱仪记录；化学位移(δ)用百万分率(parts per million，ppm)报导。
低拆分质量分析和纯度评估在与Waters Micromass ZQ MS系统连接的Shimadzu LC系统(条件1和1a)或具有Waters PDA UV-Vis检测和Waters ZQMS的Waters Acquity HPLC(条件2)上进行。保留时间(Rt)通过采用下列条件而衍生，且应注意的是，保留时间可在仪器之间稍微改变：
条件1
条件1a
条件2
均一性指数评估在连接的Shimadzu LC系统上于下列条件下进行：
条件3
条件3a
如同条件3，不同的是，停止时间＝50分钟。
条件4
条件4a
如同条件4，不同的是，停止时间＝40分钟。
实施例1
实施例1步骤a
将DMAP(2.833克，23.19毫摩尔)添加至(S)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(根据J.Am.Chem.Soc.1997，119，8379-8380制备；2.95克，23.02毫摩尔)和Boc2O(11.89毫升，51.2毫摩尔)的CH2Cl2(40毫升)溶液中，并于环境条件下搅拌22.5小时。添加另外的Boc2O(1.83克)，并继续搅拌15小时。将硅胶添加至反应混合物中，并真空除去溶剂，然后使所得网目状物接受Biotage纯化(300克硅胶；将柱用30-50％EtOAc/己烷洗脱)，得到氨基甲酸酯1a，为黄色油状物(3.956克)。还回收被产物污染的起始二氢吡唑的样品(695毫克)。1H NMR(CDCl3，δ＝7.24ppm，400MHz)：6.80(s，1H)，4.67(dd，J＝12.6，6.1Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.22(ddd，J＝18.5，12.6，1.4Hz，1H)，2.94(ddd，J＝18.5，6.1，1.7Hz，1H)，1.5(s，9H).LC/MS：[M+Na]+C10H16N2NaO4的分析计算值：251.10；实验值251.26。
实施例1步骤b
将氰基硼氢化钠(0.769克，12.23毫摩尔)分批添加至氨基甲酸酯1a(1.0523克，4.61毫摩尔)的乙酸(7.0毫升)溶液中，历经1分钟，并于环境条件下搅拌20小时。逐滴添加甲醛(1毫升，37％，在水中)，历经4分钟，并继续搅拌4.5小时。真空除去挥发性成分，并用饱和NaHCO3(10毫升)和CH2Cl2(30毫升)处理残留物，然后振荡混合物，并分离各相。将有机层用另外的饱和NaHCO3溶液(10毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将所得粗物质用Biotage纯化(240克硅胶；将样品用CH2Cl2加载；用60-100％EtOAc/己烷洗脱)，得到氨基甲酸酯1b，为无色油状物(861毫克)。1H NMR(CDCl3，δ＝7.24ppm，400MHz)：4.39(表观宽三重峰，J＝7.7，1H)，3.74(s，3H)，3.15-3.02(m，2H)，2.64(s，3H)，2.48-2.40(m，1H)，2.30-2.21(m，1H)，1.45(s，9H).LC/MS：[M+Na]+ C11H20N2NaO4的分析计算值：267.13；实验值267.28。
实施例1步骤c
将LiOH(0.1459克，6.09毫摩尔)的水(5毫升)溶液添加至酯1b(0.76克，3.11毫摩尔)的甲醇(5毫升)溶液中，并于环境条件下搅拌～7小时。用冰水浴冷却反应混合物，将HCl/H2O(3毫升，1.00N；3.0毫摩尔)逐滴添加，并搅拌数分钟。接着，真空除去挥发性成分，并将所得粘性油状物曝露于高真空，得到羧酸盐1c，为白色泡沫状物，其按原样用于后续步骤。粗样品的1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：3.98(dd，J＝8.5，6.3，1H)，2.86-2.74(m，2H)，2.45(s，3H)，2.25-2.17(m，1H)，2.10-2.02(m，1H)，1.35(s，9H).LC/MS：[M+H]+C10H19N2O4的分析计算值：231.13；实验值231.21。
实施例1步骤d
将1，1′-(联苯-4，4′-二基)二(2-溴代乙酮)(0.601克，1.517毫摩尔)一次性添加至羧酸盐1c(3.1毫摩尔)和DIEA(0.55毫升，3.15毫摩尔)的DMF(10毫升)溶液中，并将所得不均匀混合物于环境条件下搅拌～20.6小时，然后，混合物获得均匀外观。真空除去挥发性成分，并使残留物在CH2Cl2(100毫升)、水(20毫升)和饱和NaHCO3溶液(1毫升)之间分配。回收不寻常乳状物样子的有机层，其需要超过一般量的MgSO4来干燥。真空浓缩有机层，并使所得残留物接受Biotage纯化(110克硅胶；使用CH2Cl2加载样品；使用50-100％EtOAc/己烷除去较高Rf不纯物，接着为10％MeOH/EtOAc)，得到二酯1d，为黄色泡沫状物(808毫克)。1H NMR分析显示样品含有残留溶剂，呈1.0∶0.2∶0.1产物/DMF/EtOAc摩尔比，且根据LC/MS分析，存在少量未经确认的不纯物。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：8.11(d，J＝8.3，4H)，7.97(d，J＝8.6，4H)，5.68(d，J＝17.1，2H)，5.57(d，J＝16.9，2H)，4.51(dd，J＝8.9，6.4，2H)，3.05-2.95(m，4H)，2.64-2.55(m，2H)，2.48(s，6H)，2.45-2.37(m，2H)，1.39(s，18H).LC/MS：[M+H]+C36H47N4O10的分析计算值：695.33；实验值695.35。
实施例1步骤e
将乙酸铵(1.75克，22.7毫摩尔)添加至酮酯1d(802毫克)的二甲苯(11毫升)溶液中，将反应烧瓶加盖，并用微波在140℃加热90分钟，得到稍带红色的不均匀混合物，其中暗红色焦油沉降于反应烧瓶底部。将反应混合物用CH2Cl2(90毫升)、MeOH(3毫升)、水(60毫升)、饱和NaHCO3(6毫升)处理，并剧烈搅拌，以实现完全溶解，接着分离各相。将水层用CH2Cl2(45毫升)洗涤，将合并的有机相干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将残留物质溶于MeOH中，并用反相HPLC纯化(H2O/MeOH/TFA)，并将HPLC洗脱液用过量的2NNH3/MeOH处理，以淬灭TFA。真空除去挥发性成分，并使所得物质于10％MeOH/CH2Cl2(60毫升)、水(20毫升)和饱和NaHCO3(2毫升)之间分配。然后，将水相用20％MeOH/CHCl3(25毫升)洗涤，以帮助溶解固体悬浮液。将合并的有机相干燥(MgSO4)，并真空蒸发，得到咪唑1e，为灰白色固体(287毫克；1H NMR分析显示样品含有～1摩尔当量的MeOH)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：12.34(宽单峰，0.36H)，11.88(宽单峰，1.64H)，7.85-7.64(m，8H)，7.54-7.52(m，1.62H)，7.37-7.35(m，0.38H)，4.94-4.89(m，2H)，3.14-3.08(m，2H)，3.05-2.98(m，2H)，2.62(宽单峰，6H)，～2.47(m，4H；与溶剂信号部分重叠)，1.30/1.26(2个部分重叠的单峰，18H).LC/MS：[M+H]+C36H47N8O4的分析计算值：655.37；实验值655.28。
实施例1步骤f
将4.0N HCl/二氧六环(5毫升，20毫摩尔)和MeOH(1毫升)相继添加至氨基甲酸酯1e(276毫克)中，并将混合物于环境条件下搅拌4.5小时。真空除去挥发性成分，得到四氢吡唑1f的HCl盐，为灰白色固体(270毫克)，其不经纯化就用于后续步骤。1H NMR分析显示样品含有少量未经确认的不纯物。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：8.20(s，2H)，8.07(d，J＝8.3，4H)，7.94(d，J＝8.6，4H)，7.55(宽单峰，～1.6H)，5.17(宽单峰，2H)，3.06(s，6H)，2.93-2.64(宽多重峰，4H)(注：CH2N的信号部分地不能被辨识，这是由于信号变宽并与水的信号重叠所致)。LC/MS：[M+H]+C26H31N8的分析计算值：455.27；实验值455.17。
实施例1
将DIEA(0.14毫升，0.802毫摩尔)添加至四氢吡唑1f(81毫克，0.12毫摩尔)、(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.049毫克，0.281毫摩尔)和HATU(97.7毫克，0.257毫摩尔)在DMF(2毫升)中的混合物内，并将所得反应混合物于室温搅拌36分钟。真空除去大部分挥发性成分，并将残留物用两种不同的反相HPLC条件纯化(MeOH/水/TFA，接着为CH3CN/水/TFA)，得到实施例1的TFA盐，为灰白色泡沫状物(30.3毫克)。1H NMR(掺有D2O的DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：8.13-7.96(宽多重峰，2H)，7.91(表观单峰，8H)，5.29(m，2H)，4.71/4.52(两个重叠的宽单峰，2H)，3.52(s，6H)，3.25-2.90(宽多重峰，4.66H)，2.82-2.59(多重峰和单峰的重叠，单峰在2.66，8.34H)，2.35-2.23(m，1H)，2.13-2.04(m，2H)，0.92-0.67(重叠的宽多重峰，12H).LC(条件3和4)：＞95％均一性指数。LC/MS(条件1)：Rt＝1.80分钟。LC/MS：[M+H]+C40H53N10O6的分析计算值：769.41；实验值769.34。
实施例2-6
实施例2-4根据关于实施例1的合成所述的操作，从中间体1f和适当酸作为TFA盐制备。实施例5在实施例4的制备期间分离，大概得自偶联步骤期间的苄基中心的差向异构化。实施例6(TFA盐)通过以下方法从中间体1f以类似方式制备：使用(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸和(S)-2-(甲氧羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸的等摩尔混合物用于偶联步骤，和使用关于实施例-1所述的HPLC技术分离所得的产物统计混合物。
实施例7
将实施例3(TFA盐；45.6毫克；0.047毫摩尔)游离碱化(1克MCX；MeOH洗涤；2.0M NH3/MeOH洗脱)，将洗脱液浓缩，并曝露于高真空～2小时。将N-氯化琥珀酰亚胺(NCS)(0.0153克，0.112毫摩尔)和DMF(1.5毫升)添加至上述物质中，并将反应混合物在50℃加热～21小时。使其冷却至室温后，将其用MeOH稀释，并用反相HPLC纯化(MeOH/水/TFA)，得到实施例7的TFA盐，为淡黄色泡沫状物(32.7毫克)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：7.88-7.82(m，8H)，7.27-6.89(两个宽多重峰，2H)，5.12-4.98(宽多重峰，2H)，4.70(宽多重峰，1.52H)，4.46(宽多重峰，0.48H)，3.56-2.50(与″多重峰″重叠的两个″单峰″，19.5H)，2.03(宽多重峰，0.5H)，1.74-1.38(m，4H)，0.90(m，6H).LC(条件3a和4a)：＞95％均一性指数。LC/MS(条件1a)：Rt＝2.87分钟。LC/MS：[M+H]+C38H47Cl2N10O6的分析计算值：809.31；实验值809.29。
实施例7.1
实施例7.1(TFA盐)根据关于实施例7制备所述的操作从实施例1制备。LC(条件3a和4a)：＞95％均一性指数。LC/MS(条件1a)：Rt＝2.99分钟。LC/MS：[M+H]+C40H51Cl2N10O6的分析计算值：837.34；实验值837.34。
实施例8
实施例8步骤a
将LiOH(0.030克，1.25毫摩尔)的水(1.5毫升)溶液添加至酯1b(0.157克，0.643毫摩尔)的MeOH(1.5毫升)溶液中，并在室温搅拌3.5小时。真空除去大部分挥发性成分，并用水(10毫升)稀释残留物，逐滴添加1.3毫升1N HCl，接着用EtOAc(25毫升，4x)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，并真空蒸发，得到酸8a，为无色油状物，其在长期曝露于高真空时部分固化(115.8毫克)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：4.19(dd，J＝8.8，6.8，1H)，2.96-2.86(m，2H)，2.47-2.39[重叠的(m，1H)和(s，3H)]，2.16-2.07(m，1H)，1.36(s，9H).[应注意的是，1H NMR分布形态不同于其羧酸锂类似物1c]。
实施例8步骤b
将DIEA(0.45毫升，2.58毫摩尔)逐滴添加至2-氨基-1-(4-溴代苯基)乙酮盐酸盐(0.218克，0.871毫摩尔)、酸8a(0.20克，0.87毫摩尔)和HATU(0.331克，0.871毫摩尔)在DMF(3毫升)中的混合物内，历经30秒，并将所得溶液于室温搅拌130分钟。真空除去大部分DMF，并使残留物在CH2Cl2(50毫升)和水(20毫升)之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗物质用Biotage纯化(90克硅胶；借助于CH2Cl2加载样品；EtOAc洗脱)，得到酮酰胺8b，为灰白色固体(317毫克)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：8.25(表观宽三重峰，J＝5.6，1H)，7.93(d，J＝8.6，2H)，7.76(d，J＝8.5，2H)，4.67(dd，J＝18.4，5.8，1H)，4.56(dd，J＝18.4，5.5，1H)，4.34(dd，J＝8.5，6.8，1H)，2.90(m，2H)，2.47(s，3H)，2.40-2.32(m，1H)，2.16-2.08(m，1H)，1.37(s，9H).LC/MS：[M+Na]+C18H25 81BrN3NaO4的分析计算值：450.08；实验值450.07。
实施例8步骤c
将乙酸铵(0.388克，5.03毫摩尔)添加至含有酮酰胺8b(0.313克，0.734毫摩尔)和二甲苯(7.0毫升)的混合物的15毫升耐压管中，将耐压管加盖，并用在133-135℃之间平衡的油浴加热130分钟。真空除去大部分挥发性成分，并使残留物于CH2Cl2(50毫升)、水(20毫升)和饱和NaHCO3溶液(2毫升)之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩，并用Biotage纯化(40克硅胶；将样品用CH2Cl2加载至柱上；EtOAc洗脱)，得到咪唑8c，为暗黄色固体(202毫克)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：12.36(宽单峰，0.11H)，11.93(宽单峰，0.89H)，7.71-7.49(m，5H)，4.89(表观三重峰，J＝7.6，1H)，3.11-2.97(m，2H)，2.60(s，3H)，～2.46(宽多重峰，和溶剂信号部分重叠，2H)，1.29/1.25(两个重叠的单峰，9H).LC/MS：[M+H]+C18H24 81BrN4O4的分析计算值：409.11；实验值409.11。
实施例8步骤d
于瓶中，将Pd(Ph3P)4(0.025克，0.022毫摩尔)添加至溴化物8c(0.19克，0.466毫摩尔)和1，2-二(三甲基锡烷基)乙炔(0.081克，0.230毫摩尔)的DMF(3毫升)溶液中。使氮气鼓泡经过反应混合物，历经1.5分钟，将所述瓶加盖，并在防爆屏蔽后于90℃加热16.5小时。真空除去大部分挥发性成分，并将残留物用Biotage纯化(30克硅胶；0-30％MeOH/EtOAc)，得到炔烃8d，含有残留溶剂和少量未经确认的不纯物，为黄色泡沫状物/固体(108毫克)。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：12.41(s，0.26H)，11.97(s，1.74H)，7.81-7.40(m，10H)，4.90(表观三重峰，J＝7.7，2H)，3.13-2.98(m，4H)，2.61(s，6H)，～2.47(m，和溶剂信号部分重叠，4H)，1.30/1.26(两个重叠的单峰，18H).LC/MS：[M+H]+C38H47N8O4的分析计算值：697.37；实验值697.44。
实施例8
实施例8(TFA盐)根据关于由氨基甲酸酯1e合成实施例1(TFA盐)所述的操作，通过采用适当酸由氨基甲酸酯8d制备。LC(条件3和4)：＞95％均一性指数。LC/MS(条件la)：Rt＝2.01分钟。LC/MS：[M+H]+C42H53N10O6的分析计算值：793.41；实验值793.39。
实施例9
实施例9步骤a
溴化物9a根据关于中间体1e合成所述的操作，从2-溴代-1-(4-溴代苯基)乙酮和(1R，3S，5R)-2-甲基-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸(关于其制备，参阅专利申请US20090068140)开始制备。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：12.21/11.93(两个宽单峰，1H)，7.70-7.47(m，4.87H)，7.29(d，J＝1.6，0.13H)，4.59(宽多重峰，1H)，3.41(宽多重峰，1H)，2.37-2.17(宽多重峰，2H)，1.62(宽多重峰，1H)，1.22(极″宽单峰″，9H)，0.75(m，1H)，0.54(m，1H).LC/MS(条件1)：Rt＝1.87分钟。LC/MS：[M+H]+C19H23 81BrN3O2的分析计算值：406.10；实验值406.07。
实施例9步骤b
使氨基甲酸酯9a(4.13克，10.22毫摩尔)溶于二氧六环(100毫升)中，并慢慢添加4N HCl/二氧六环(40毫升，160毫摩尔)，并将反应混合物在室温搅拌4小时。真空除去所有挥发性成分，得到四氢吡咯9b/2HCl，为黄色固体(3.8克)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：10.38/9.94(重叠的两个″宽单峰″，～2H)，7.92(s，1H)，7.78(d，J＝8.5，2H)，7.63(d，J＝8.6，2H)，4.68(m，1H)，3.39(m，1H)，～2.5(″m″，和溶剂信号部分重叠，2H)，1.91(m，1H)，1.11(m，1H)，0.83(m，1H).LC/MS(条件1)：Rt＝1.39分钟。LC/MS：[M+H]+C14H15 79BrN3的分析计算值：304.04；实验值304.10。
实施例9步骤c
将氯甲酸苄酯(0.5毫升，3.33毫摩尔)逐滴添加至四氢吡咯9b/(2HCl)(1.05克，2.78毫摩尔)、碳酸钠(0.301克，2.84毫摩尔)在二氧六环(10毫升)和水(10.00毫升)中的经冷却(冰/水)混合物内，历经～1分钟，并将半不均匀混合物在相同温度搅拌15小时。由于LC/MS分析显示除了目标产物以外，双-Cbz副产物存在，故添加NH3/MeOH(2N，12毫升)，并继续搅拌5小时。将反应混合物浓缩至其体积的1/3，在CH2Cl2(50毫升)和水(20毫升)之间分配，将有机层干燥(MgSO4)，并真空蒸发。将所得粗物质用Biotage纯化(80克硅胶；用CH2Cl2加载样品；60-70％EtOAc/己烷)，得到溴化物9c，为灰白色泡沫状物(0.992克)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：12.24/12.02(两个宽单峰，1H)，7.71(d，J＝8.3，1.8H)，7.61-6.97(宽多重峰，8.2H)，5.15-4.89(m，2H)，4.80-4.72(m，1H)，3.48(m，1H)，2.44-2.26(m，2H)，1.68(m，1H)，0.85-0.80(m，1H)，0.62-0.59(m，1H).LC/MS(条件1)：Rt＝2.06分钟。LC/MS：[M+H]+C22H21 81BrN3O2的分析计算值：440.08；实验值440.09。
实施例9步骤d
于75毫升耐压管中，将Pd(Ph3P)4(0.105克，0.091毫摩尔)添加至溴化物9c(0.988克，2.254毫摩尔)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧硼戊环)(1.167克，4.60毫摩尔)、乙酸钾(0.582克，5.93毫摩尔)和二氧六环(19毫升)的混合物中。使氮气鼓泡经过混合物，历经1分钟，将容器加盖，并用80℃油浴加热15.3小时。将黄色不均匀混合物从加热浴移除，真空除去挥发性成分，然后从残留物制备硅胶网目状物，并用Biotage纯化(60-70％EtOAc/己烷)。使所得物质溶于CH2Cl2(60毫升)中，用水(20毫升，2x)洗涤，干燥(MgSO4)，并真空蒸发，得到二羟基硼酸酯9d，为灰白色泡沫状物(898.4毫克)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：12.29(宽单峰，0.14H)，12.03(宽单峰，0.86H)，7.77(d，J＝8.1，1.71H)，7.67-7.63(m，2.38H)，7.57(s，1H)，7.25(宽单峰，5H)，5.11-4.91(m，2H)，4.81-4.73(m，1H)，3.48(m，1H)，2.37(m，2H)，1.69(m，1H)，1.30(s，12H)，0.86-0.81(m，1H)，0.62-0.58(m，1H).LC/MS(条件1)：Rt＝2.29分钟。LC/MS：[M+H]+C28H33 11BN3O4的分析计算值：486.26；实验值486.24。[注：在LC/MS中也观察到频哪醇水解的变型，Rt＝1.63分钟]。
实施例9步骤e
将Pd(Ph3P)4(0.023克，0.020毫摩尔)添加至溴化物8c(0.1483克，0.364毫摩尔)、硼酸酯9d(0.205克，0.422毫摩尔)和NaHCO3(0.105克，1.250毫摩尔)在1，2-二甲氧基乙烷(2.4毫升)和水(0.8毫升)中的混合物内，用氮气吹洗，并在80℃加热8小时。真空除去大部分挥发性成分，并使残留物在CH2Cl2(50毫升)和水(20毫升)之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩，并用Biotage纯化(40克硅胶；用CH2Cl2加载样品；用0-10％MeOH/EtOAc洗脱)，得到联苯9e，为淡黄色固体膜，含有残留EtOAc，产物/溶剂比率为2.5/1.0。将残留溶剂纳入考虑，样品的有效质量为126毫克。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：12.34(s，0.18H)，12.24(s，0.17H)，11.99/11.89(两个重叠的″宽单峰″，1.65H)，7.90-7.53(m，10H)，7.25(宽多重峰，5H)，5.13-4.75(m，4H)，3.52-3.48(m，1H)，3.16-2.98(m，2H)，2.62(s，3H)，2.47-2.31(m，4H；和溶剂信号部分重叠)，1.70(m，1H)，1.30/1.27(两个重叠的单峰，9H)，0.87-0.81(m，1H)，0.62(m，1H).LC/MS(条件1)：Rt＝1.99分钟。LC/MS：[M+H]+C40H44N7O4的分析计算值：686.35；实验值686.42。
实施例9步骤f
将Pd/C(32.6毫克)在EtOH(1.0毫升)中的浆液添加至氨基甲酸酯9e(0.127克，0.185毫摩尔)和K2CO3(0.0287克，0.208毫摩尔)在EtOH(2毫升)中的混合物内，并于氢气球下搅拌～5小时。将反应混合物经过硅藻土垫片过滤，用MeOH洗涤，并真空浓缩，得到四氢吡咯9f，为黄色固体薄膜。样品重117.2毫克(其高于预期理论值，可能为存在KHCO3或K2CO3的迹象)。将此物质按原样用于后续步骤。LC/MS(条件1)：Rt＝1.67分钟。LC/MS：[M+H]+C32H38N7O2的分析计算值：552.31；实验值552.30。
实施例9
实施例9(TFA盐)根据下列三步骤顺序，从四氢吡咯9f制备：(i)通过使用关于实施例1所述操作使四氢吡咯9f与(S)-2-(甲氧羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸偶联，不同的是，粗物质的纯化根据关于中间体1e所述的操作进行，包括游离碱化步骤；(ii)Boc基团的去除保护根据中间体1f的制备进行；及(iii)根据关于实施例1所述的操作，使所得产物与(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸偶联。1H NMR(掺有D2O的DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：8.13-7.85(m，10H)，5.29(m，1H)，4.99(m，1H)，4.79-4.36(重叠的″多重峰″和″二重峰″，″二重峰″的J＝6.8，2H)，3.85-3.81(m，3H)，3.55(s，3H)，3.52(s，3H)，3.33-2.59(重叠的″宽多重峰″和单峰，″单峰″在2.67，9H)，2.56-2.25(m，2H)，2.12-2.04(m，2H)，1.97-1.89(m，1H)，1.48-1.32(m，4H)，0.98-0.68(m，8H).LC/MS(条件1a)：Rt＝1.80分钟。LC/MS：[M+H]+C43H54N9O7的分析计算值：808.41；实验值808.46.LC(条件3和4)：＞95％均一性指数。
实施例10
实施例10步骤a
将肼-1，2-二羧酸·1-苄基酯·2-叔-丁酯(4.871克，18.29毫摩尔)的DMF(24毫升)溶液逐滴添加至NaH(1.63克，40.8毫摩尔)的经冰-水冷却的DMF(45毫升)悬浮液中，历经12分钟。将所得不均匀混合物搅拌15分钟，然后移除冰浴，并继续搅拌3.5小时。然后，将1，3-二溴丙烷(2.5毫升，24.48毫摩尔)逐滴添加至上述不均匀混合物中，历经5分钟，此时，发现气体剧烈逸出，伴随着反应混合物逐渐均匀。将混合物搅拌～18.5小时，添加过量MeOH，并真空除去挥发性成分。使残留物在CH2Cl2(100毫升)和水(20毫升)之间分配。将有机层用水(20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，并使所得油状物接受Biotage纯化(300克硅胶；20-50％EtOAc/己烷)，得到四氢吡唑10a，为无色油状物(4.963克)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：7.37-7.30(m，5H)，5.17(宽二重峰，J＝12.4，1H)，5.07(宽二重峰，J＝12.1，1H)，3.77(m，2H)，3.23-3.09(m，2H)，2.02-1.93(m，2H)，1.35(s，9H).LC/MS：[M+Na]+C16H22N2NaO4的分析计算值：329.15；实验值329.23。
实施例10步骤b
将氨基甲酸酯10a(4.96克，16.19毫摩尔)的二氧六环(41毫升)溶液用冰/水急冷～3分钟，并添加HCl/二氧六环(21毫升，4.0N，84毫摩尔)，历经～2分钟。在添加结束后，立即移除冷却浴，并于环境温度继续搅拌16小时。真空除去挥发性成分，得到四氢吡唑10b的HCl盐，为白色固体(3.848克)。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：7.45-7.33(m，5H)，5.21(s，2H)，3.62(t，J＝7.1，2H)，3.37(t，J＝7.0，2H)，2.21-2.14(m，2H).LC/MS：[M+Na]+C11H14N2NaO2的分析计算值：229.10；实验值229.12。
实施例10步骤c
将三乙胺(4.80毫升，34.4毫摩尔)添加至DMF(26毫升)和四氢吡唑10b/HCl(2.353克，9.70毫摩尔)的混合物中，并剧烈搅拌10分钟，接着超声处理～1分钟。将所得不均匀混合物用冰/水浴冷却，并用2，2，10，10-四甲基-6-硫代-3，9-二氧杂-5，7-二氮杂十一烷-4，8-二酮(2.815克，10.19毫摩尔)处理，搅拌5分钟，然后分份添加HgCl2(2.95克，10.87毫摩尔)，历经30秒。继续搅拌5小时，同时，使浴液解冻至10℃，接着移除浴液，并继续搅拌4小时。使反应混合物经过硅藻土垫片过滤，并真空浓缩滤液。将残留物溶于CH2Cl2(100毫升)中，并用水(40毫升，2x)洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。使残留物接受Biotage纯化(300克硅胶；20-50％EtOAc/己烷)，得到胍10c，为白色泡沫状物(3.924克)。应注意的是，产物的E/Z立体化学未测定。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：9.61(宽单峰，1H)，7.36-7.29(m，5H)，5.13(s，2H)，3.77(极宽信号，2H)，3.26(极宽信号，2H)，2.03-1.96(m，2H)，1.39/1.37(两个重叠的单峰，18H).LC/MS：[M+Na]+C22H32N4NaO6的分析计算值：471.22；实验值471.11。
实施例10步骤d
将胍10c(1.452克，3.24毫摩尔)的THF(10毫升)溶液逐滴添加至NaH(0.14克，60％油分散体，3.50毫摩尔)的THF(20毫升)悬浮液中，历经10分钟，并将混合物搅拌10分钟。将2-溴代-1-(4-溴苯基)乙酮(1.883克，6.77毫摩尔)和KI(0.051克，0.307毫摩尔)的混合物添加至上述混合物中，并将半不均匀混合物在环境温度继续搅拌4小时。真空除去挥发性成分，并使残留物在CH2Cl2(100毫升)、水(20毫升)和饱和NH4Cl(2毫升)之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩，并使所得油状物接受Biotage纯化(300克硅胶；用20％EtOAc/己烷加载样品；用20-50％EtOAc/己烷洗脱柱)，得到酮10d(白色泡沫状物，0.910克)和未消耗的起始物质10c(0.606克)。产物的E/Z立体化学未测定。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：7.85/7.76(宽单峰和二重峰的重叠，J＝8.3，4H)，7.42-7.30(m，5H)，5.20-4.38(极宽多重峰，4H)，4.17-3.70(极宽多重峰，2H)，3.30(表观宽单峰，2H)，2.13(表观宽单峰，2H)，1.33/1.28(重叠的单峰，18H).LC/MS：[M+H]+ C30H38 81BrN4O7的分析计算值：647.19；实验值647.25。
实施例10步骤e
将25％TFA/CH2Cl2(28毫升)添加至酮10d(1.846克，2.86毫摩尔)中，并于室温搅拌～21小时。真空除去大部分二氯甲烷，并将残留物用MeOH(200毫升)处理，并搅拌28小时。真空除去大部分挥发性成分，并将残留物用CH2Cl2(80毫升)、水(20毫升)和饱和NaHCO3溶液(10毫升)处理，剧烈搅拌数分钟，并使各相分配。将有机层干燥(MgSO4)，并真空浓缩，并用Biotage纯化粗物质(240克硅胶；用50％EtOAc/己烷加载样品；用50-80％EtOAc/己烷洗脱柱)，得到咪唑10e，为白色泡沫状物(1.138克)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：11.60/11.53(重叠的宽单峰，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.53-7.46(m，2H)，7.39-7.29(m，6H)，5.15(s，2H)，3.64/3.57(重叠的多重峰，4H)，2.04-1.97(m，2H).LC/MS：[M+H]+C20H20 79BrN4O2的分析计算值：427.08；实验值427.10。
实施例10步骤f
将NaH(0.092克，60％油分散体，2.30毫摩尔)一次性添加至咪唑10e(0.918克，2.148毫摩尔)的经冷却(冰/水)THF(12.5毫升)溶液中，并搅拌10分钟。然后，逐滴添加SEMCl(0.46毫升，2.48毫摩尔)，历经1分钟，并在类似温度搅拌25分钟。移除冷却浴，并将反应混合物继续搅拌65分钟，接着，添加MeOH(2毫升)，数分钟后，真空除去挥发性成分。直接从粗物质制备硅胶网目状物，并使其接受Biotage纯化(240克硅胶；10-20％EtOAc/己烷)，得到溴化物10f，为无色粘性油状物(744毫克)。应注意的是，在咪唑环上的SEM基团的区位化学未测定，且对于目前目的不重要。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：7.67-7.65(m，3H)，7.53(d，J＝8.3，2H)，7.34-7.27(m，5H)，5.32(s，2H)，5.09(s，2H)，3.68(表观三重峰，J＝7.5，2H)，3.51(表观三重峰，J＝8.1，2H)，3.37(表观三重峰，J＝6.7，2H)，2.32-2.25(m，2H)，0.82(表观三重峰，J＝8.1，2H)，-0.05(s，9H).LC/MS：[M+H]+C26H34 81BrN4O3Si的分析计算值：559.16；实验值559.04。
实施例10步骤g
将PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.0473克，0.058毫摩尔)和dppf(0.0321克，0.058毫摩尔)的混合物添加至溴化物10f(0.899克，1.61毫摩尔)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧硼戊环)(0.218克，0.857毫摩尔)和K2CO3(0.2391克，1.730毫摩尔)在DMSO(18毫升)中的混合物内。使氮气鼓泡经过混合物，历经10分钟，然后，将其用油浴(～80℃)加热23小时。使反应混合物冷却至室温后，将其用CH2Cl2(60毫升)稀释，并用水(20毫升，3x)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，并真空浓缩。从所得粗制残留物制备硅胶网目状物，并使硅胶网目状物接受Biotage纯化(90克硅胶；10-40％EtOAc/己烷)，得到偶联产物10g，为淡黄色泡沫状物(359毫克)。应注意的是，在咪唑环上的SEM基团的区位化学未测定。1H NMR(CDCl3，δ＝7.24ppm，400MHz)：7.77(d，J＝8.3，4H)，7.60(d，J＝8.6，4H)，7.35-7.28(m，10H)，7.14(s，2H)，5.37(宽单峰，4H)，5.14(s，4H)，3.81(表观三重峰，J＝3.5，4H)，3.51(表观三重峰，J＝8.2，4H)，3.45(表观三重峰，J＝7.0，4H)，2.47(m，4H)，0.88(表观三重峰，J＝8.2，4H)，-0.03(s，18H).HRMS：[M+H]+ C52H67N8O6Si2的分析计算值：955.4717；实验值955.4725。
实施例10
将TFA/CH2Cl2(3毫升)的2∶1(v/v)混合物添加至中间体10g(52.2毫克，0.055毫摩尔)中，并在室温搅拌19小时。真空除去挥发性成分，并使残留物在CH2Cl2(30毫升)、水(10毫升)和饱和NaHCO3溶液(1毫升)之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩，使残留物溶于DMF中，并使用反相HPLC纯化(MeOH/H2O/TFA)，得到实施例10的TFA盐，为白色泡沫状物(16.2毫克)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝7.24ppm，400MHz)：7.88(d，J＝9.1，4H)，7.85(d，J＝8.8，4H)，7.77(s，2H)，7.40-7.30(m，10H)，5.19(s，4H)，3.79(表观三重峰，J＝6.8，4H)，3.71(m，4H)，2.19(m，4H).LC(条件2和3)：＞95％均一性指数。LC/MS(条件1)：Rt＝2.09分钟。LC/MS：[M+H]+C40H39N8O4的分析计算值：695.31；实验值695.35。
实施例10的游离碱形式可改为通过采用下述纯化规程获得：在水溶液处理后，制备硅胶网目状物，并使硅胶网目状物接受Biotage纯化(硅胶；30％CH2Cl2/EtOAc)，得到实施例10，为淡黄色固体。
实施例11
将HCl在EtOH中的溶液(0.1毫升，～2.5M，0.250毫摩尔)逐滴添加至游离碱形式的实施例10(59.2毫克，0.085毫摩尔)的CH2Cl2(2.5毫升)半悬浮液中，历经20秒，并搅拌10分钟。添加10％Pd/C(0.012克)在CH2Cl2(0.5毫升)中的悬浮液，接着添加MeOH(1.0毫升)，并将混合物在氢气球下搅拌1.5小时。添加另外的HCl/EtOH(0.1毫升，2.5M，0.250毫摩尔)，并继续搅拌1.5小时。借助于过量甲醇，使混合物经过垫过滤，浓缩滤液，并使所得物质曝露于高真空1.5小时，然后未表征就用于后续步骤。
将(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.0361克，0.206毫摩尔)、DMF(2.5毫升)和DIEA(0.09毫升，0.515毫摩尔)相继添加至上述粗产物中，将所得混合物用HATU(0.067克，0.176毫摩尔)处理，并在室温搅拌4.3小时。真空除去挥发性成分，并使残留物经过MCX柱(1克；MeOH洗涤；2.0M NH3/MeOH洗脱)，并真空浓缩洗脱液。将所得物质溶于MeOH中，并使用反相HPLC纯化(MeOH/H2O/TFA)，得到实施例11的TFA盐(40.5毫克)，为灰白色泡沫状物。1H NMR(DMSO-d6，δ＝7.24ppm，400MHz)：7.85(表观单峰，8H)，7.74(宽单峰，2H)，7.60(极宽多重峰，2H；可与D2O交换)，4.25(表观宽单峰，2H)，4.13/3.98(两个重叠的表观宽单峰，4H)，3.52(s，6H)，3.34(表观宽单峰，4H)，2.12(表观宽单峰，4H)，1.95(表观宽单峰，2H)，0.89-0.85(m，12H).LC(条件3和4)：＞95％均一性指数。LC/MS(条件1)：Rt＝1.79分钟。LC/MS：[M+H]+C38H49N10O6的分析计算值：741.38；实验值741.48。
实施例12
实施例12(TFA盐)根据关于实施例11所述的操作制备，不同的是，使用(R)-2-(甲氧羰基氨基)-2-苯基乙酸替代(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸。LC(条件3和4)：95％均一性指数。LC/MS(条件2)：Rt＝14.4分钟。LC/MS：[M+H]+C44H45N10O6的分析计算值：809.35；实验值809.60。
生物学活性
在本发明中使用HCV复制子测定，且如共同拥有的PCT/US2006/022197和O′Boyle等人，Antimicrob Agents Chemother.2005年4月；49(4)：1346-53中所述进行制备、实施和验证。并入荧光素酶报道子的测定方法也如所述(Apath.com)使用。
使用HCV-neo复制子细胞和在NS5A区中含有突变的复制子细胞来测试当前所述的化合物家族。经测定，所述化合物对含有所述突变的细胞的抑制活性比野生型细胞小10倍以上。因此，本发明的化合物可有效抑制HCVNS5A蛋白的功能，且已了解其组合形式与先前在申请PCT/US2006/022197和共同拥有的WO/O4014852中所述同样有效。此外，本发明的化合物可有效对抗HCV 1b基因型。还应该理解的是，本发明的化合物可抑制HCV的多种基因型。表2显示本发明的代表性化合物针对HCV 1b基因型的EC50(有效的50％抑制浓度)值。在一个实施方案中，本发明的化合物可抑制1a、1b、2a、2b、3a、4a和5a基因型。针对HCV 1b的EC50值如下：A＝＞100nM；B＝1-99nM；C＝101-999pM；及D＝0.7-100pM。
表2
本领域技术人员应该明白的是，本发明不限于前述示例性实施例，并且在不背离本发明基本属性的情况下本发明可按其它具体形式来实施。因此期望的是，所述实施例在各个方面都应该被视为示例性的而非限制性的，应该参考所附的权利要求书而不是前述实施例，并且落入所述权利要求书的等价意义和范围内的所有变化形式都应该包括在本发明的范围内。
本发明的化合物可通过除NS5A抑制以外或非NS5A抑制的机制来抑制HCV。在一个实施方案中，本发明的化合物抑制HCV复制子，在另一个实施方案中，本发明的化合物抑制NS5A。本发明的化合物可抑制HCV的多种基因型。

Claims (21)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中
L选自键及
R1和R2各为
或
R1为
以及
R2选自
其中表示与所述母体分子的连接点；
R3和R4独立选自氢和卤代；
各R5独立选自氢；
各R6独立选自烷基；
R6a为烷基，其中所述烷基可任选与相邻碳原子形成稠合的三元环；
各R7独立选自-C(O)R8；以及
各R8独立选自芳基烷氧基、芳烷基及(NRcRd)烷基，
其中所述芳烷基中的烷基部分任选进一步被一个或两个独立选自以下的额外基团取代：-NRcRd；
其中(NRcRd)烷基是指被一个或两个-NRcRd基团取代的烷基，所述(NRcRd)烷基中的烷基部分任选进一步被一个或两个选自以下的额外基团取代：杂环基；，
-NRcRd是指通过氮原子与母体分子部分相连的两个基团即Rc和Rd，Rc和Rd独立选自氢和烷氧基羰基；
烷基是指从含有一个至六个碳原子的直链或支链的饱和烃衍生的基团；
杂环基是指含有一个、两个、三个或四个独立选自氮、氧和硫的杂原子的四元、五元、六元或七元环，所述四元环具有0个双键，所述五元环具有0个至二个双键，以及所述六元环和所述七元环具有0个至三个双键；
芳基是指苯基。
2.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为键。
3.如权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为
以及
R2选自
4.如权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氢，R6为甲基，以及R6a为烷基，其中烷基与相邻碳形成稠合的三元环。
5.如权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各为
6.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为
7.如权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各为
8.如权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氢，以及R6为甲基。
9.一种化合物，其选自
((1S)-1-(((5S)-5-(5-(4'-(2-((3S)-2-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-1-甲基-3-四氢吡唑基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基-1-四氢吡唑基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(4,4'-联苯二基二(1H-咪唑-4,2-二基((5S)-2-甲基-5,1-四氢吡唑二基)((1S)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,1-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲酯；
(4,4'-联苯二基二(1H-咪唑-5,2-二基((5S)-2-甲基-5,1-四氢吡唑二基)((2S)-1-氧代-1,2-丁烷二基)))二氨基甲酸二甲酯；
((1R)-2-((5S)-5-(5-(4'-(2-((3S)-2-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)-1-甲基-3-四氢吡唑基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基-1-四氢吡唑基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯；
(4,4'-联苯二基二(1H-咪唑-5,2-二基((5S)-2-甲基-5,1-四氢吡唑二基)((1R)-2-氧代-1-苯基-2,1-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲酯；
((1S)-1-(((5S)-5-(4-(4'-(2-((3S)-2-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-1-甲基-3-四氢吡唑基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基-1-四氢吡唑基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(4,4'-联苯二基二((4-氯-1H-咪唑-5,2-二基)((5S)-2-甲基-5,1-四氢吡唑二基)((2S)-1-氧代-1,2-丁烷二基)))二氨基甲酸二甲酯；
((1S)-1-(((5S)-5-(5-(4-((4-(2-((3S)-2-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-1-甲基-3-四氢吡唑基)-1H-咪唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基-1-四氢吡唑基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
((1S)-1-(((5S)-5-(5-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基-1-四氢吡唑基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
2,2'-(4,4'-联苯二基二(1H-咪唑-4,2-二基))二(1-四氢吡唑羧酸)二苄酯；
((1S)-1-((2-(4-(4'-(2-(2-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-1-四氢吡唑基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氢吡唑基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(4,4'-联苯二基二(1H-咪唑-4,2-二基-2,1-四氢吡唑二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2,1-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲酯；及
((1S)-1-(((5S)-5-(4-氯-5-(4'-(4-氯-2-((3S)-2-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-1-甲基-3-四氢吡唑基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基-1-四氢吡唑基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯。
10.一种组合物，其包含如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。
11.如权利要求10的组合物，其进一步包含一种或两种具有抗-HCV活性的额外化合物。
12.如权利要求11的组合物，其中所述额外化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。
13.如权利要求12的组合物，其中所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化干扰素α、同感干扰素、干扰素α2A及淋巴细胞样干扰素τ。
14.如权利要求11的组合物，其中所述额外化合物中的至少一种选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、促进1型辅助T细胞响应发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、5’-单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺及金刚乙胺。
15.如权利要求11的组合物，其中所述额外化合物中的至少一种可有效抑制靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白及IMPDH。
16.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，所述药物用于治疗患者中的HCV感染。
17.如权利要求16的用途，其进一步包括在给予如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予一种或两种具有抗-HCV活性的额外化合物。
18.如权利要求17的用途，其中所述额外化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。
19.如权利要求18的用途，其中所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化干扰素α、同感干扰素、干扰素α2A及淋巴细胞样干扰素τ。
20.如权利要求17的用途，其中所述额外化合物中的至少一种选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、促进1型辅助T细胞响应发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、5’-单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺及金刚乙胺。
21.如权利要求17的用途，其中所述额外化合物中的至少一种可有效抑制靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白及IMPDH。
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