TW201526899A - 醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本說明書中所述者為可包括化合物1或化合物1之形式J或前述化合物之一醫藥上可接受鹽的組成物。再者，本說明書中所述者為一種治療一對象中之一HCV感染的方法，該方法可包括投予該對象一包括化合物1或化合物1之形式J或前述化合物之一醫藥上可接受鹽的組成物。

Description

醫藥組成物
本申請案主張美國臨時申請案第61/770,471號(2013年2月28日提出申請)之利益，其係以引用方式併入本申請案中。
C型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HCV)是一種屬於黃病毒科(Flaviviridae)家族的正股(positive-stranded)RNA病毒。據信HCV會透過互補負股RNA模板之製造來複製。由於對此病毒尚缺乏有效率的培養複製系統，HCV粒子係分離自混合人血漿，並且顯示(藉由電子顯微法)具有50-60nm的直徑。HCV基因體為一約9,600bp之單股、正向(positive-sense)RNA，能夠編碼一3009-3030個胺基酸之多蛋白(polyprotein)，其係裂解並共及後轉譯為成熟病毒蛋白質(核心、E1、E2、p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B)。據信結構醣蛋白(E1與E2)皆內嵌於一病毒脂質外膜(lipid envelope)中並且會形成穩定的異質雙體(heterodimer)。亦據信該結構核心蛋白質會與病毒RNA基因體交互作用以形成其核鞘(nucleocapsid)。非結構蛋白質(指定為NS2至NS5者)包括具有涉及病毒複製與蛋白質加工之酶功能(包括聚合酶、蛋白酶與解旋酶)的蛋白質。
受到HCV汙染的主要來源為血液。以衛生問題而言，HCV感染規模係以高風險族群中的盛行率來說明。例如，西方國家 中60%至90%的血友病患者以及超過80%的靜脈注射藥癮者係受到HCV慢性感染。關於靜脈注射藥癮者，其盛行率從約28%至70%不等，取決於所研究之族群。
併用聚乙二醇化干擾素(pegylated interferon)以及利巴韋林(ribavirin)目前是慢性HCV感染的照護標準。這種療法無法在大多數染有最盛行基因型(1a與1b)患者中提供持續病毒反應(sustained viral response,SVR)。再者，明顯的副作用會造成目前療法難以遵從，並且某些患者可能需要減少劑量或停用。
截至目前，治療HCV感染的照護標準(standard of care,SOC)包含48週合併投予聚乙二醇化干擾素-α(每週皮下注射)與利巴韋林(每日口服二次)。這種療法的耐受度不佳並且最終只有少於一半的受治療患者族群成功。因於，對於持續開發抗病毒藥劑及其醫藥組成物以用於治療或預防黃病毒科病毒感染(例如HCV感染)仍有需求。
本說明書所揭露之某些實施例一般係關於一種組成物，其可包括一有效量的化合物1或化合物1之多形體形式J(後文稱「形式J」)，或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽。化合物1係以下列結構式來代表：
本說明書所揭露之其他實施例一般係關於一種製備本說明書中所述組成物的方法(例如一包括一有效量的化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽之組成物)。本說明書又揭露其他實施例一般係關於一種使用一本說明書中所述組成物來治療一HCV感染的方法。
本說明書所揭露某些實施例一般係關於一種抑制或降低一染有HCV對象中之一HCV聚合酶活性的方法，該方法可包括使來自本說明書描述的組成物之一有效量的化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽與HCV聚合酶交互作用。
本說明書所述其他實施例一般係關於一種治療一對象中之一HCV感染的方法，該方法可包括投予該對象一本說明書中所述之組成物，該組成物包括一有效量的化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽。
本說明書所述之另外其他實施例一般係關於一種抑制或降低一HCV聚合酶活性或治療一對象中之一HCV感染的方法，其可包括投予該對象一本說明書中所述之組成物(包括一有效量的化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽)與一 或多種選自由下列者的額外藥劑：一干擾素、利巴韋林、一HCV蛋白酶抑制劑、一HCV聚合酶抑制劑、一NS5A抑制劑、一NS3/4A抑制劑、一病毒絲胺酸蛋白酶抑制劑、一病毒解旋酶抑制劑、一免疫調節劑、一抗氧化劑、一抗菌劑、一治療性疫苗、一保肝劑(hepatoprotectant agent)、一反義劑(antisense agent)、一HCV NS2/3蛋白酶抑制劑、一內核醣體進入位點(internal ribosome entry site,IRES)抑制劑與一抗病毒化合物，或者前述化合物任一者之醫藥上可接受鹽。
本說明書中所揭露之某些實施例一般係關於一種本說明書中所述之組成物(例如包括一有效量的化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽)於製造下列者中之用途，即一用於治療一HCV感染或者抑制或降低一HCV聚合酶活性之藥劑。
圖1顯示形式J之XRPD圖型。
圖2顯示形式J的DSC溫度記錄圖。
圖3顯示形式J的13C固態NMR光譜。
圖4顯示化合物1之非晶質形式的XRPD圖型。
圖5顯示含形式J之50mg錠劑於0.01N HCl中的溶解曲線。
圖6顯示含形式J之100mg錠劑於50nM pH 6.8磷酸鹽緩衝液(含0.1% SLS)中的溶解曲線。
圖7顯示HCV蛋白酶抑制劑、核苷與核苷酸HCV聚合酶抑制 劑、非核苷HCV聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑及其他抗病毒劑的實例。
本說明書中所揭露之某些實施例一般係關於一種組成物，其可包括一有效量的化合物1或其一醫藥上可接受鹽；以及一或多種賦形劑。據信化合物1為一種NS5B聚合酶抑制劑，並且描述於WO 2012/040127中，其以引用方式全文併入本說明書中。
化合物1與形式J可存在為自由形式或一鹽。這些為醫藥上可接受者的鹽可用於投予化合物1或形式J以達醫療目的。非為醫藥上可接受者的鹽則可用於製造、分離、純化及/或離析化合物1、形式J及/或其一或多種中間物的立體異構形式。
如本說明書中所用者，用語「醫藥上可接受鹽」係指一化合物之鹽，並且其在合理醫療判斷的範圍內適用於人類及較低等動物而不會有過度副作用，例如毒性、刺激性、過敏性反應與類似者，而且與合理的效益/風險比相稱。可使用各式醫藥上可接受鹽。例如，S.M.Berge等人J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中所揭示的鹽，此文獻係以引用方式併入本說明書中。本說明書中所述化合物之醫藥上可接受鹽包括衍生自合適無機與有機酸及鹼者。一本說明書中所述化合物(例如，化合物1)之鹽可在最終分離與純化該化合物期間就地製備。
化合物1可存在為不同之多形體形式。多形性(Polymorphism)是化合物以超過一種不同結晶質或「多形」物種存 在的能力，其中各物種在晶格中具有不同的分子排列。各不同之結晶質物種即為一「多形體」。各多形體具有相同化學式，然而可能顯示不同之物理性質，因為其在晶格中有不同排列。多形體可藉由下列分析方法來特徵化，例如X射線粉末繞射(XRPD)圖型、熱重分析(TGA)、微差掃描熱量法(DSC)、熔點及/或其他該項技術領域中所習知的技術。
本說明書中所述之形式J可為純質形式或為與其他材料的混合物。其他材料的實例包括例如化合物1的其他形式(例如非晶質形式、其他多形體形式、溶劑合物與水合物)；化合物1的其他非鏡像異構物；及/或化合物1以外的其他材料。
因此，在一些實施例中，一組成物可包括一有效量的純質形式J。如本說明書中所用者，「純質形式J」係超過95%(w/w)(其中w/w為形式J重量/化合物1重量(其中化合物1重量為形式J重量+化合物1的所有其他形式重量))，例如超過98%(w/w)、超過99%(w/w%)、超過99.5%(w/w)或超過99.9%(w/w)。在一些實施例中，一組成物可包括一有效量的形式J，其量為至少95%(w/w)、至少97%(w/w)或至少99%(w/w)且不含化合物1的任何其他非鏡像異構物。在一些實施例中，一組成物可包括一有效量的形式J，其量為至少95%(w/w)、至少97%(w/w)或至少99%(w/w)且不含化合物1的任何其他多形體與非晶質形式。
在一些實施例中，一組成物可包括形式J以及化合物1的一或多種其他形式。化合物1的其他形式包括例如水合物、溶劑合物、非晶質形式、其他多形體形式或其組合。
在一些實施例中，一組成物可包括在下列範圍內之量的化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽，即痕量(0.1%)至高達100%(w/w)的範圍，此係相對於該組成物之總重量。在一些實施例中，一組成物可包括小於約50%的化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽，此係相對於該組成物之總重量(其中該總重量包括化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽的重量)。例如，一組成物可包括在下列範圍內之量的化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽，即選自0.1%-0.5%、0.1%-1%、0.1%-2%、0.1%-5%、0.1%-10%、0.1%-20%、0.1%-30%、0.1%-40%與0.1%-<50%(w/w)的範圍，此係相對於該組成物之總重量(其中該總重量包括化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽的重量)。在其他實施例中，一組成物可包括等於或大於約50%的化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽，此係相對於該組成物之總重量(其中該總重量包括化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽的重量)。例如，一組成物可包括至少50%、60%、70%、80%、90%、95%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%(w/w)的化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽，此係相對於該組成物之總重量(其中該總重量包括化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽 的重量)。在一些實施例中，一組成物可包括在下列範圍內之量的化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽，即約20wt%至約70wt%、約25wt%至約60wt%、約30wt%至約50wt%或約60wt%至約70wt%的化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽的範圍，此係相對於該組成物之總重量(其中該總重量包括化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽的重量)。
如本說明書中所用者，一「賦形劑」係以其如熟悉該項技術領域者所理解者之普通意義來使用於本說明書中，並且包括一或多種一組成物中所會包括的惰性物質，以提供(不限下列者)體積、稠度、穩定性、結合力、潤滑、崩散力等予該組成物。賦形劑的實例包括填充劑、黏合劑、崩散劑(disintegrant)、潤濕劑、潤滑劑、助流劑(glidant)、保濕劑與吸收劑。
在一些實施例中，一組成物可包括化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽與一或多種選自下列的其他組分：一或多種填充劑、一或多種黏合劑、一或多種崩散劑、一或多種潤濕劑與一或多種潤滑劑。在一些實施例中，一組成物可包括在下列範圍內之量的一或多種填充劑，即約5wt%至約70wt%、約20wt%至約35wt%、約30wt%至約70wt%、約35wt%至約60wt%或約55wt%至約65wt%的該一或多種填充劑，此係以該組成物之總重量計(其中該總重量包括該一或多種填充劑的重量)。在一些實施例中，一組成物可包括在下列範圍內之量的一或多種潤滑劑，即約0.1wt%至約10wt%、約0.5wt%至約7wt%或約1wt%至約5wt% 的該一或多種潤滑劑，此係以該組成物之總重量計(其中該總重量包括該一或多種潤滑劑的重量)。在一些實施例中，一組成物可包括在下列範圍內之量的一或多種崩散劑，即約1wt%至約15wt%、約1wt%至約10wt%或約1wt%至約5wt%的該一或多種崩散劑，此係以該組成物之總重量計(其中該總重量包括該一或多種崩散劑的重量)。在一些實施例中，一組成物可包括在下列範圍內之量的一或多種黏合劑，即約0.25wt%至約10wt%、約1wt%至約10wt%或約1wt%至約5wt%的該一或多種黏合劑，此係以該組成物之總重量計(其中該總重量包括該一或多種黏合劑的重量)。在一些實施例中，一組成物可包括在下列範圍內之量的一或多種潤濕劑，即約0.25wt%至約10wt%或約1wt%至約5wt%的該一或多種潤濕劑，此係以該組成物之總重量計(其中該總重量包括該一或多種潤濕劑的重量)。
該些適用於納入的潤濕劑、黏合劑、崩散劑、潤滑劑與填充劑可與該些組成物之成分相容，例如它們不會實質降低活性藥學成分的化學穩定性。
用語「潤濕劑」係以其如熟悉該項技術領域者所理解者之普通意義來使用於本說明書中，並且包括界面活性劑如非離子型界面活性劑與陰離子型界面活性劑。潤濕劑可增進該組成物的溶解度。例示性界面活性劑包括月桂硫酸鈉(SLS)、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸(例如TWEENTM)、山梨醇酐脂肪酸酯(例如Spans®)、十二烷苯磺酸鈉(SDBS)、磺琥珀酸鈉二辛酯(Docusate)、二氧膽酸鈉 鹽(DOSS)、山梨醇酐單硬脂酸鹽、山梨醇酐三硬脂酸鹽、N-月桂醯基肌胺酸鈉、油酸鈉、肉豆蔻酸鈉、硬脂酸鈉、棕櫚酸鈉、Gelucire 44/14、乙二胺四乙酸(EDTA)、維生素E、d-阿伐聚乙二醇1000琥珀酸生育酚酯(d-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate,TPGS)、卵磷脂、MW 677-692、麩胺酸單鈉單水合物、Labrasol、PEG 8、辛酸/癸酸甘油酯、Transcutol、二乙二醇單乙醚、Solutol HS-15、聚乙二醇/羥基硬脂酸鹽、牛膽酸、聚氧丙烯與聚氧乙烯之共聚物(例如亦稱為Pluronics®且以此名市售可得之帕洛沙姆(poloxamer)，例如Pluronic® L61、Pluronic® F68、Pluronic® F108與Pluronic® F127)、飽和聚乙二醇化之甘油酯(Gelucirs®)、多庫酯鈉(docusate sodium)、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯20硬脂醚、聚氧乙烯烷醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚乙二醇化(pegylated)氫化蓖麻油、脂肪酸之山梨醇酐酯、維生素E或生育酚(tocol)衍生物、維生素E TPGS、生育酚酯、卵磷脂、磷脂質與其衍生物、硬脂酸、油酸、油酸醇、鯨蠟醇、單與二甘油酯、脂肪酸之丙二醇酯、脂肪酸之甘油酯、棕櫚酸硬脂酸乙二醇酯、聚氧甘油酯(polyoxylglyceride)、單辛酸丙二醇酯、單月桂酸丙二醇酯、聚油酸甘油酯與其任何組合。月桂硫酸鈉為一陰離子型界面活性劑；而聚氧丙烯與聚氧乙烯之共聚物為非離子型界面活性劑。聚氧丙烯與聚氧乙烯之共聚物的具體實例包括帕洛沙姆，例如一具有1,800g/mol之聚氧丙烯分子量與80%聚氧乙烯含量的帕洛沙姆(例如帕洛沙姆188)。
用語「黏合劑」係以其如熟悉該項技術領域者所理解者之普通意義來使用於本說明書中，並且包括在製作活性成分(例如，化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽)之粒劑時所用的劑，其中一黏合劑會將該活性成分與一或多種非活性劑固著在一起。例示性黏合劑包括聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、預糊化澱粉、澱粉、微晶纖維素、改質纖維素(例如，羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)與羥乙基纖維素(HEC))與其任何組合。PVP通常以其「K值」來特徵化，其為聚合性組成物黏度的一種量度方式。PVP可以下列商品名來商購(例如，Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.)，包括Povidone® K12、Povidone® K17、Povidone® K25、Povidone® K30、Povidone® K60與Povidone® K90。PVP的具體實例包括可溶性噴霧乾燥之PVP。PVP之平均分子量可為3,000道耳頓至4,000道耳頓，例如Povidone® K12之平均分子量為4,000道耳頓。PVP可在潮濕或乾燥狀態下使用。
用語「填充劑」(或「稀釋劑」)係以其如熟悉該項技術領域者所理解者之普通意義來使用於本說明書中，並且包括微晶纖維素(例如，Avicel® PH 101)、乳糖、山梨糖醇、纖維素、磷酸鈣、澱粉、糖(例如，甘露醇、蔗糖或類似者)、右旋糖、麥芽糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末纖維素、矽化微晶纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、預糊化澱粉、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣與其任何組合。填充劑之具體實例包括微晶纖維素與乳糖。微晶纖維素之具體實例包括市售可得之Avicel® 系列，例如粒徑為200網目超過70%及粒徑為65網目小於10%的微晶纖維素(例如，Avicel® PH 101)。乳糖之具體實例為乳糖單水合物。
用語「崩散劑」係以其如熟悉該項技術領域者所理解者之普通意義來使用於本說明書中，並且可增進一組成物之分散。崩散劑之實例包括交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、澱粉(例如，玉米澱粉、馬鈴薯澱粉)、澱粉羥乙酸鈉、交聯聚維酮(crospovidone)、微晶纖維素、藻酸鈉、藻酸鈣、藻酸、預糊化澱粉、纖維素與其衍生物、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、大豆多醣、瓜爾膠、離子交換樹脂、基於食品酸與一鹼性碳酸鹽組分之發泡系統、碳酸氫鈉與其任何組合。崩散劑之具體實例包括交聯羧甲基纖維素鈉(例如，Ac-Di-Sol®)與澱粉羥乙酸鈉。
用語「潤滑劑」係以其如熟悉該項技術領域者所理解者之普通意義來使用於本說明書中，並且可改善一組成物(例如，透過一模壓)之擠壓與頂出。例示性潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸(硬脂)、氫化油、反丁烯二酸硬脂酸鈉、硫酸月桂酯鈉、滑石、脂肪酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、脂肪醇、脂肪酸酯、二十二酸甘油酯、礦物油、植物油、白胺酸、苯甲酸鈉與其任何組合。潤滑劑之一具體實例為反丁烯二酸硬脂酸鈉。
熟悉該項技術領域者會理解到，描述為一潤濕劑、黏合劑、填充劑、崩散劑與潤滑劑之具體化合物可達到一或多種目的。例如，微晶纖維素可作為一崩散劑與填充劑使用。
在一些實施例中，一組成物可包括在約20wt%至約70wt%範圍內之量的化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽，此係以該組成物之總重量計；以及在約5wt%至約70wt%範圍內之量的一或多種填充劑，此係以該組成物之總重量計。在其他實施例中，一組成物可包括在約20wt%至約70wt%範圍內之量的化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽，此係以該組成物之總重量計；在約5wt%至約70wt%範圍內之量的一或多種填充劑，此係以該組成物之總重量計；以及在約1wt%至約15wt%範圍內之量的一或多種崩散劑，此係以該組成物之總重量計。在另外其他實施例中，一組成物可包括在約20wt%至約70wt%範圍內之量的化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽，此係以該組成物之總重量計；在約5wt%至約70wt%範圍內之量的一或多種填充劑，此係以該組成物之總重量計；在約1wt%至約15wt%範圍內之量的一或多種崩散劑，此係以該組成物之總重量計；在約0.1wt%至約10wt%範圍內之量的一或多種潤滑劑，此係以該組成物之總重量計；在約0.25wt%至約10wt%範圍內之量的一或多種潤濕劑，此係以該組成物之總重量計。在更有其他實施例中，一組成物可包括在約20wt%至約70wt%範圍內之量的化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽，此係以該組成物之總重量計；在約0.1wt%至約10wt%範圍內之量的一種潤滑劑，此係以該組成物之總重量計；在約0.25wt%至約10wt%範圍內之量的一或多種潤濕劑，此係以該組成物之總重量計；在約0.25wt%至約10wt% 範圍內之量的一種黏合劑，此係以該組成物之總重量計；在約1wt%至約15wt%之量的一或多種崩散劑，此係以該組成物之總重量計；以及在約5wt%至約70wt%範圍內之量的一或多種填充劑，此係以該組成物之總重量計。
在一些實施例中，一組成物可包括在約25wt%至約60wt%範圍內之量的化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽，此係以該組成物之總重量計；在約0.25wt%至約10wt%範圍內之量的一或多種潤濕劑，此係以該組成物之總重量計；在約1wt%至約5wt%範圍內之量的一或多種潤滑劑，此係以該組成物之總重量計；在約1wt%至約15wt%範圍內之量的一或多種崩散劑，此係以該組成物之總重量計；以及在約25wt%至約70wt%範圍內之量的一或多種填充劑，此係以該組成物之總重量計。在其他實施例中，一組成物可包括在約25wt%至約60wt%範圍內之量的化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽，此係以該組成物之總重量計；在約1wt%至約5wt%範圍內之量的一或多種潤滑劑，此係以該組成物之總重量計；在約1wt%至約5wt%範圍內之量的一或多種潤濕劑，此係以該組成物之總重量計；在約1wt%至約5wt%範圍內之量的一或多種崩散劑，此係以該組成物之總重量計；以及在約30wt%至約70wt%範圍內之量的一或多種填充劑，此係以該組成物之總重量計。在另外其他實施例中，一組成物可包括在約25wt%至約60wt%範圍內之量的化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽，此係以該組成物之總重量計；在約1 wt%至約5wt%範圍內之量的一或多種潤濕劑，此係以該組成物之總重量計；在約1wt%至約5wt%範圍內之量的一或多種潤滑劑，此係以該組成物之總重量計；在約1wt%至約5wt%範圍內之量的一或多種崩散劑，此係以該組成物之總重量計；以及在約35wt%至約60wt%範圍內之量的一或多種填充劑，此係以該組成物之總重量計。在更有另外其他實施例中，一組成物可包括在約25wt%至約60wt%範圍內之量的化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽，此係以該組成物之總重量計；在約1wt%至約5wt%範圍內之量的一或多種潤濕劑，此係以該組成物之總重量計；在約1wt%至約5wt%範圍內之量的一或多種潤滑劑，此係以該組成物之總重量計；在約1wt%至約5wt%範圍內之量的一或多種黏合劑，此係以該組成物之總重量計；在約1wt%至約5wt%範圍內之量的一或多種崩散劑，此係以該組成物之總重量計；以及在約35wt%至約60wt%範圍內之量的一或多種填充劑，此係以該組成物之總重量計。
在一些實施例中，一組成物可包括約35wt%之量的化合物1或形式J(以該組成物之總重量計)、約43wt%之量的乳糖單水合物(以該組成物之總重量計)、約14wt%之量的Avicel PH-101(微晶纖維素)(以該組成物之總重量計)、約1wt%之量的硫酸月桂酯鈉(以該組成物之總重量計)、約4wt%之量的Ac-Di-Sol(交聯羧甲基纖維素鈉)(以該組成物之總重量計)，以及約3wt%之量的反丁烯二酸硬脂酸鈉(以該組成物之總重量計)。在一些實施例 中，一組成物可包括約61wt%之量的化合物1或形式J(以該組成物之總重量計)、約28wt%之量的微晶纖維素(以該組成物之總重量計)、約4wt%之量的交聯羧甲基纖維素鈉(以該組成物之總重量計)、約2wt%之量的硫酸月桂酯鈉(以該組成物之總重量計)，以及約3wt%之量的反丁烯二酸硬脂酸鈉(以該組成物之總重量計)。
在一些實施例中，一組成物可進一步包含一或多種助流劑(或「流動酸」)。助流劑會藉由降低粒子間之摩擦與內聚力來增進一組成物之流動性質。例示性助流劑包括膠體二氧化矽、滑石與其任何組合。助流劑之一具體實例為非晶質、膠體二氧化矽，並且其平均粒徑為0.2-0.3微米，例如Cab-O-Sil® M5P。助流劑之量可有所變化。例如，助流劑之量可在約0.1wt%至約3wt%或約0.1wt%至約1wt%的範圍，此係以該組成物之總重量計(其中該總重量包括該一或多種助流劑之重量)。
在一些實施例中，一本說明書中所述之組成物可進一步包括一塗層，例如Opadry II white。
在一些實施例中，一本說明書中所述之組成物可為一固體劑量形式，例如一錠劑。
本說明書所述之某些實施例涉及一種製備一本說明書中所述之組成物的方法。在一些實施例中，一種方法可包括提供一混合物，該混合物包括化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽與一或多種填充劑以形成一組成物。在其他實施例中，一種方法可包括提供一混合物，該混合物包括化合物1或形式 J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽、一潤濕劑、一潤滑劑、一崩散劑與一填充劑以形成一組成物。潤濕劑、潤滑劑、崩散劑與填充劑之實例(包括具體實例)各獨立描述於本說明書中。
在一些實施例中，一種方法可包括組合化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽與一或多種第一賦形劑以形成一混合物；以及組合該混合物(其包括化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽與一或多種第一賦形劑)與一或多種第二賦形劑。在一些實施例中，該等第一賦形劑可包括下列一或多者：一或多種填充劑、一或多種潤濕劑、一或多種崩散劑與一或多種潤滑劑。在一些實施例中，該等第二賦形劑可包括下列一或多者：一或多種崩散劑與一或多種潤滑劑。
在其他實施例中，一種製備一本說明書中所述之組成物的方法可包括：i)組合化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽；與一或多種第一賦形劑，該一或多種第一賦形劑可包括一或多種填充劑、一或多種崩散劑與一或多種潤滑劑；及可選擇地一或多種潤濕劑以形成一混合物，以及ii)組合來自i)之混合物與一或多種第二賦形劑以形成一組成物，該一或多種第二賦形劑可包括一或多種崩散劑與一或多種潤滑劑。在一些實施例中，該一或多種第一賦形劑可包括在約35wt%至約60wt%範圍內之量的一或多種填充劑、在約0.5wt%至約5wt%範圍內之量的一或多種崩散劑、在約1wt%至約5wt%範圍內之量的一或多種潤滑劑與可選擇地在約1wt%至約5wt%範圍內之量的一或多種潤濕劑，各皆以該組成 物之總重量計，並且該第二賦形劑可包括在約15wt%至約50wt%範圍內之量的一或多種潤滑劑與在約0.5wt%至約10wt%範圍內之量的一或多種崩散劑，各皆以該組成物之總重量計。
在一些實施例中，一種製備一本說明書中所述之組成物的方法可包括：i)提供化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽的粒劑，此係藉由組合化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽；第一賦形劑，其可包括一或多種填充劑、一或多種崩散劑、一或多種潤滑劑與可選擇地一或多種潤濕劑；以及ii)混合得自i)之化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽的粒劑與第二賦形劑以形成一組成物，第二賦形劑可包括一或多種崩散劑及一或多種潤滑劑與可選擇地一或多種填充劑。在一些實施例中，該等第一賦形劑可包括在約20wt%至約75wt%範圍內之量的一或多種填充劑、在約0.5wt%至約5wt%範圍內之量的一或多種崩散劑、在約1%至約5%範圍內之量的一第一潤滑劑與可選擇地在約1%至約5%範圍內之量的一第二潤滑劑，各皆以該組成物之總重量計，並且該等第二賦形劑可包括在約0.5wt%至約10wt%範圍內之量的一或多種第三潤滑劑與在約0.5wt%至約10wt%範圍內之量的一或多種崩散劑，各皆以該組成物之總重量計。合適潤濕劑、潤滑劑、崩散劑與填充劑之實例(包括具體實例)係描述於本說明書中。
在一些實施例中，一種製備一本說明書中所述之組成物的方法可包括：組合化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥 上可接受鹽與一或多種潤濕劑以形成一第一混合物(例如，使用錐形磨來混合)；組合一或多種填充劑與一或多種崩散劑以形成一第二混合物(例如，使用錐形磨來混合)；組合(i)化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽與一或多種潤濕劑的第一混合物、(ii)一或多種填充劑與一或多種崩散劑的第二混合物及(iii)一潤滑劑(例如，使用混合器來組合)以形成一第三混合物，以及造粒該第三混合物以形成化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽的粒劑。
在一些實施例中，一種製備一本說明書中所述之組成物的方法可包括將一或多種崩散劑與一或多種潤滑劑通過一篩；混合化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽的粒劑與該經預篩之一或多種崩散劑、混合化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽的粒劑與該經預篩之一或多種潤滑劑以形成化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽的一組成物。在一些實施例中，一種製備一本說明書中所述之組成物的方法可包括將一或多種崩散劑與一或多種潤滑劑通過一篩；混合化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽的粒劑與該經預篩之一或多種崩散劑以形成一混合物，以及組合化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽的粒劑之混合物與經預篩之一或多種崩散劑以形成化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽的一組成物。該一或多種崩散劑與一或多種潤滑劑可分別或同時通過該篩。此外，該等化合物1或形式J或者前述化合物之一 醫藥上可接受鹽的粒劑可在與一或多種經預篩之潤滑劑混合之前、之後或同時，與一或多種經預篩之崩散劑混合。
在一些實施例中，一種製備一本說明書中所述之組成物的方法可包括透過一壓錠機來擠壓包括化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽的粒劑，以形成一包括化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽的錠劑。
在一些實施例中，一可包括化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽的錠劑(例如，在錠劑擠壓後所得之錠劑)可經膜塗覆。一合適塗層為Opadry II white。
本說明書中所述之組成物可進一步包括一或多種先前所述者以外的醫藥上可接受載劑。如本說明書中所用者，「醫藥上可接受」意指具有惰性而不會過度抑制該等化合物之生物活性。該等醫藥上可接受載劑在投予一對象時應具有生物相容性，例如無毒性、無發炎性、無免疫性或沒有其他不欲之反應或副作用。再者，標準藥學配製技術可用於結合前述之一或多種醫藥上可接受載劑。
可作為醫藥上可接受載劑之材料的一些實例包括但不限於離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白(例如人血清白蛋白)；緩衝物質(例如磷酸鹽或甘胺酸)；飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物；水；鹽或電解質(例如魚精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉或鋅鹽)；膠體二氧化矽；三矽酸鎂；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物；甲基纖維素；羥丙基甲基纖維素；羊毛脂；糖如葡萄糖；纖維素與其衍生物，例如 羧甲纖維素鈉、乙基纖維素與乙酸纖維素；粉末黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑如可可脂與栓劑蠟；油如花生油、棉籽油；紅花油；芝麻油；橄欖油；玉米油與黃豆油；二醇；例如丙二醇或聚乙二醇；酯如油酸乙酯與月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑如氫氧化鎂與氫氧化鋁；藻酸；無熱原(pyrogen-free)水；等滲鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸鹽緩衝液；其他無毒性之相容潤滑劑；著色劑；釋放劑；甜味劑；調味劑；芳香劑；防腐劑；吸附劑與抗氧化劑亦可存在於該組成物中，依配製者之判斷而定。
在一些實施例中，在將一本說明書中所述之組成物於37±0.5℃下完全加入至0.01N HCl溶液或50nM pH 6.8磷酸鹽緩衝液(含0.1% SLS)中(可選擇地附帶混合)後，至少50%的該組成物會在30分鐘內溶解。在一些實施例中，在將一本說明書中所述之組成物於37±0.5℃下完全加入至0.01N HCl溶液或50nM pH 6.8磷酸鹽緩衝液(含0.1% SLS)中(可選擇地伴隨混合)後，至少60%、70%、80%、85%、90%、95%或99%的該組成物會在30分鐘內溶解。
本說明書中所述之某些實施例涉及一種抑制或降低一對象中之一HCV聚合酶活性的方法，該方法可包括投予該對象一本說明書中所述之組成物，該組成物含有有效量的化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽。
本說明書所述之其他實施例涉及一種治療一對象中之一HCV感染的方法，該方法可包括投予該對象一本說明書中所述 之組成物，該組成物含有一有效量的化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽。
本說明書所述之另外其他實施例涉及一種抑制或降低HCV聚合酶活性或治療一對象中之HCV感染的方法，其可包括投予該對象一本說明書中所述之組成物，該組成物含有一有效量的化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽與一或多種選自下列的額外藥劑：一干擾素、利巴韋林、一HCV蛋白酶抑制劑、一HCV聚合酶抑制劑、一NS5A抑制劑、一NS3/4A抑制劑、一病毒絲胺酸蛋白酶抑制劑、一病毒解旋酶抑制劑、一免疫調節劑、一抗氧化劑、一抗菌劑、一治療性疫苗、一保肝劑、一反義劑、一HCVNS2/3蛋白酶抑制劑、一內核醣體進入位點(IRES)抑制劑與一抗病毒化合物，或者前述化合物任一者之醫藥上可接受鹽。
本說明書中所述之更有另外其他實施例涉及一種一本說明書中所述之組成物(含有一有效量的化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽)於製造下列者中之用途，即一用於治療一HCV感染或者抑制或降低一HCV聚合酶活性之藥劑。
在一些實施例中，實質上一本說明書中所述之組成物中的全部化合物1(以重量計)可為形式J。
在一些實施例中，一本說明書中所述之組成物中的至少90%化合物1(以重量計)可為形式J。
在一些實施例中，一本說明書中所述之組成物中的至少95%化合物1(以重量計)可為形式J。
在一些實施例中，一本說明書中所述之組成物中的至少98%化合物1(以重量計)可為形式J。
在一些實施例中，一本說明書中所述之組成物中的至少99%化合物1(以重量計)可為形式J。
本說明書中所述之組成物可用下列方式投予人類與其他動物：經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如以粉劑、軟膏或滴劑者)、經頰、作為一口部或鼻部噴劑或類似者。用語「非經腸」如本說明書中所用者，包括但不限於皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑液內、腸內、胸骨內、鞘內(intrathecal)、肝內、病灶內與顱內注射或輸液技術。在一些實施例中，一本說明書中所述之組成物可經口、腹膜內及/或靜脈內投予。
任何經口可接受之劑量形式包括但不限於膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在錠劑的情況中，適用的載劑包括但不限於乳糖與玉米澱粉。可加入潤滑劑(例如硬脂酸鎂)及/或潤濕劑。在使用水性懸浮液時，該活性成分可與乳化劑及/或懸浮劑組合。若有需要，可納入甜味劑、調味劑、著色劑及/或芳香劑。
用於經口投予之液體劑量形式包括但不限於醫藥上可接受乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿與酏劑。除了該活性化合物外，該液體劑量形式可含有惰性賦形劑，例如水或其他溶劑、溶解化劑與乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(例如棉籽 油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油與芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇與山梨醇酐之脂肪酸酯，以及其混合物。
用於經口投予之固體劑量形式包括膠囊(例如軟式及硬式經填充之明膠膠囊)、錠劑、丸劑、粉劑與粒劑。在此類固體劑量形式中，該活性化合物可與至少一種惰性、醫藥上可接受之賦形劑或載劑(例如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣)及/或下列者混合：a)填充劑(例如澱粉、乳糖(lactose)、乳糖(milk sugar)、蔗糖、葡萄糖、甘露醇與矽酸)、b)黏合劑(例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖與阿拉伯膠)、c)保濕劑(例如甘油)、d)崩散劑(例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或樹薯澱粉、藻酸、某些矽酸鹽與碳酸鈉)、e)溶液阻滯劑(例如石蠟)、f)吸收加速劑(例如四級銨化合物)、g)潤濕劑(例如鯨蠟醇與單硬脂酸甘油酯、h)吸收劑(例如高嶺土與膨土黏土)以及i)潤滑劑(例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、硫酸月桂酯鈉與其混合物)。在膠囊、錠劑與丸劑的情況中，該劑量形式亦可包括一緩衝劑。
錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑與粒劑之固體劑量形式可用塗層與殼層來製備，例如腸溶性塗層與其他藥學配製技術領域中習知之塗層。它們可為可選擇地含有失透劑，並且亦可為一可僅在或優先在腸道之一特定部分釋放(可選擇地以一緩釋方式)該等活性成分的組成物。可使用之包埋組成物的實例包括聚合性物質與蠟。該等活性化合物可為一含有一或多種賦形劑的微膠囊化形式。
無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。可注射製劑可依據習知技術利用合適分散或潤濕劑與懸浮劑來配製。該無菌可注射製劑可為一於一無毒性非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如為一於丙二醇中之溶液。其中一些可利用之可接受媒劑與溶劑為水、林格氏溶液(Ringer's solution)、U.S.P.與等滲氯化鈉溶液。此外，無菌、不揮發油可作為一溶劑或懸浮介質使用。針對此目的，可利用任何緩和不揮發油，包括合成單或二甘油酯。脂肪酸(例如油酸與其甘油酯衍生物)可用於製備可注射劑，像是天然藥學可接受油，例如橄欖油或蓖麻油，尤其是以其聚氧乙基化版本。這些油溶液或懸浮液亦可含有一長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如常用於配製醫藥上可接受劑量形式(包括乳液與懸浮液)之羧甲纖維素或類似分散劑。
可注射製劑可經滅菌，例如藉由通過一細菌保留濾器來過濾，或者藉由結合形式為無菌固體組成物之滅菌劑，該等滅菌劑在使用前可溶於或分散於無菌水或其他無菌可注射介質。
用於局部或經皮投予之劑量形式包括軟膏、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、噴霧、吸入劑與貼劑。該活性組分可在無菌條件下用一醫藥上可接受載劑來摻合，並且可包括任何防腐劑及/或緩衝劑。可配製眼用製劑、點耳劑與點眼劑。此類劑量形式可藉由將該化合物溶解或分散於適當介質中來製造。吸收增進劑亦可用來提高該化合物通過皮膚的通量。其速率可藉由提供一速率控制膜或藉由將該化合物分散於一聚合物基質或凝膠中來控制。
或者，該等活性化合物與其醫藥上可接受組成物亦可藉由鼻霧劑或吸入來投予。此類組成物係依據藥學配製技術領域中之熟知技術來製備，並且可製備為鹽水中之溶液，而且其製備利用苄醇或其他合適防腐劑、吸收促進劑(用來增進生物可利用性)、氟碳化物及/或其他現有溶解化或分散劑。
界面活性劑(例如Tweens、Spans與其他乳化劑或生物可利用性增進劑可納入於一本說明書中所述之固體、液體與其他劑量形式。
本說明書中所述之組成物可配製為一單位劑量形式。用語「單位劑量形式」係指實際上分離的單位，其適合作為進行治療對象的單次劑量，並且各單位含有一預定量活性材料，其經過計算能夠產生所欲之治療效果，而且可選擇地與一合適藥學載劑締合。該單位劑量形式可為用於每日單次劑量或每日多次劑量之其中一者(例如每日約1至4次)。在使用每日多次劑量時，用於每次劑量的該單位劑量形式可為相同或不同。一單位劑量形式中之該活性化合物量將隨例如所治療的宿主與特定之投予模式而有所不同，例如從0.01mg/kg體重/日至100mg/kg體重/日。
在一些實施例中，一本說明書中所述之組成物的形式可為一固體劑量形式。在一些實施例中，一本說明書中所述之組成物的形式可為一錠劑。
吾人將會瞭解到，用於治療所需之該活性化合物(例如，化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽)量將 不只會隨著所選用的特定化合物而有所不同，亦會隨著投予路徑、治療所需的條件性質與該對象之年齡及狀況而改變，並且最終將依主治醫師或獸醫師的見解而定。然而，一般而言，一合適劑量將在每日約0.1至約100mg/kg體重的範圍，例如在0.5至50mg/kg/日的範圍，或者例如在1至10mg/kg/日的範圍。
在一些實施例中，一本說明書中所述之組成物的投予量可在每日約50mg至約400mg化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽的範圍。
在一些實施例中，一本說明書中所述之組成物的投予量可為a)每日約50mg化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽；b)每日約100mg化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽；c)每日約150mg化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽；d)每日約200mg化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽；e)每日約250mg化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽；f)每日約300mg化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽； g)每日約350mg化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽；或h)每日約400mg化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽。
在一些實施例中，一本說明書中所述之組成物可在空腹狀態下(例如，該對象已經未食用食物或液體(除了水以外)至少8小時)投予。在其他實施例中，一本說明書中所述之組成物可在進食狀態(例如，搭配食物或在食用食物的1小時內)下投予。
所欲之劑量可方便地以單次劑量存在，或者以在適當間隔下投予的分次劑量存在，例如每日兩、三、四或更多次劑量。在一些實施例中，一本說明書中所述之組成物可每日投予一次。
本說明書中所述之某些實施例涉及一種本說明書中所述之組成物(例如，一包括下列之組成物：一有效量的化合物1或形式J或者前述化合物之醫藥上可接受鹽)，其可用於治療或預防一宿主中之黃病毒科病毒感染(藉由投予該宿主一本說明書中所述之組成物)。
用語「對象」、「宿主」或「患者」包括一動物與一人類(例如，公或母，例如，一兒童、一青少年或一成人)。較佳的是，該「對象」、「宿主」或「患者」為一人類。
在一些實施例中，該黃病毒科病毒感染可為一C型肝炎病毒(HCV)感染，例如HCV基因型1、2、3、4、5或6感染。在 一些實施例中，該HCV感染可為一HCV基因型1感染，例如基因型1a或基因型1b。
在一些實施例中，一本說明書中所述之組成物可用於治療或預防一宿主中之一黃病毒科病毒感染，其可包括投予該宿主(例如，一包括一有效量的化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽的組成物)，並且進一步投予至少一種選自下列的額外劑：一干擾素、利巴韋林、一HCV蛋白酶抑制劑、一HCV聚合酶抑制劑、一NS5A抑制劑、一NS3/4A抑制劑、一病毒絲胺酸蛋白酶抑制劑、一病毒解旋酶抑制劑、一免疫調節劑、一抗氧化劑、一抗菌劑、一治療性疫苗、一保肝劑、一反義劑、一HCV NS2/3蛋白酶抑制劑、一內核醣體進入位點(IRES)抑制劑與一抗病毒化合物。在一些實施例中，一本說明書中所述之組成物(例如，一包括一有效量的化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽的組成物)可用於一用於抑制或降低一病毒聚合酶於一宿主中之活性的方法，其可包括向該宿主投予該組成物。
在一些實施例中，一本說明書中所述之組成物可用於一用於抑制或降低一病毒聚合酶於一宿主中之活性的方法，其可包括投予一本說明書中所述之組成物(例如，一包括一有效量的化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽的組成物)，以及進一步投予一或多種病毒聚合酶抑制劑。在一些實施例中，該病毒聚合酶可為一黃病毒科病毒聚合酶。在一些實施例中，該病毒聚合酶可為一RNA依賴型之RNA聚合酶。在一些實施例中，該病毒聚 合酶可為一HCV聚合酶。在一些實施例中，該病毒聚合酶可為一HCV NS5B聚合酶。
如本說明書中所述者，一包括化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽的組成物，可與一或多種選自下列的額外劑組合投予：一干擾素、利巴韋林、一HCV蛋白酶抑制劑、一HCV聚合酶抑制劑、一NS5A抑制劑、一NS3/4A抑制劑、一病毒絲胺酸蛋白酶抑制劑、一病毒解旋酶抑制劑、一免疫調節劑、一抗氧化劑、一抗菌劑、一治療性疫苗、一保肝劑、一反義劑、一HCVNS2/3蛋白酶抑制劑、一內核醣體進入位點(IRES)抑制劑與一抗病毒化合物。
病毒NS5A抑制劑之實例包括BMS-790025與GSK2336805；非核苷HCV聚合酶抑制劑之實例包括HCV-796與VX-222；核苷HCV聚合酶抑制劑之實例包括PSI-7977、R7128/Mericitabine、R1626與R1479；HCVNS3蛋白酶抑制劑之實例包括TMC-435、VX-950/telaprevir與ITMN-191。
在一些實施例中，一本說明書中所述之組成物(例如，一包括有效量的化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽的組成物)可與一或多種額外劑同時投予。在其他實施例中，一本說明書中所述之組成物可與一或多種額外劑依序投予。該包括化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽的組成物，可為單獨組成物或於一可包括一或多種本說明書中所述之額外劑的組成物中。在投予至少兩種額外劑時，至少一種額外劑可同時 投予(於相同組成物中或作為單獨組成物)而至少一種劑可依序投序，該活性成分可與所有其他額外劑同時投予(於相同組成物中或作為單獨組成物)，或者該活性成分可與所有額外劑依序投予。
在一些實施例中，該額外劑可選自如圖7所提供者之下列化合物：1001、1002、1003、1004、1005、1006、1007、1008、1009、1010、1011、1012、1013、1014、1015、1016、1017、1018、1019、1020、1021、1022、1023、1024、1025、1026、1027、1028、1029、1030、1031、1032、1033、1034、1035、1036、1037、1038、1039、1040、1041、1042、1043、1044、1045、1046、1047、1048、1049、1050、1051、1052、1053、1054、1055、1056、1057、1058、1059、1060、1061、1062、1063、1064、1065、1066與1067，或前述任一者之一醫藥上可接受鹽。
用語「病毒絲胺酸蛋白酶抑制劑」如本說明書中所用者，意指一有效抑制一哺乳動物中之病毒絲胺酸蛋白酶(包括HCV絲胺酸蛋白酶)功能的劑。HCV絲胺酸蛋白酶之抑制劑包括例如描述於下列者中之化合物：WO 99/07733(Boehringer Ingelheim)、WO 99/07734(Boehringer Ingelheim)、WO 00/09558(Boehringer Ingelheim)、WO 00/09543(Boehringer Ingelheim)、WO 00/59929(Boehringer Ingelheim)、WO 02/060926(BMS)、WO 2006039488(Vertex)、WO 2005077969(Vertex)、WO 2005035525(Vertex)、WO 2005028502(Vertex)、WO 2005007681(Vertex)、WO 2004092162 (Vertex)、WO 2004092161(Vertex)、WO 2003035060(Vertex)、WO 03/087092(Vertex)、WO 02/18369(Vertex)與WO 98/17679(Vertex)。
用語「病毒聚合酶抑制劑」如本說明書中所用者，意指一有效抑制一病毒聚合酶(包括一HCV聚合酶)於一哺乳動物中之功能的劑。HCV聚合酶之抑制劑包括非核苷者，例如描述於下列者中之化合物：WO 03/010140(Boehringer Ingelheim)、WO 03/026587(Bristol Myers Squibb)；WO 02/100846 A1、WO 02/100851 A2、WO 01/85172 AI(GSK)、WO 02/098424 A1(GSK)、WO 00/06529(Merck)、WO 02/06246 A1(Merck)、WO 01/47883(Japan Tobacco)、WO 03/000254(Japan Tobacco)與EP 1 256 628 A2(Agouron)。
其他HCV聚合酶抑制劑包括核苷同功異質體，例如描述於下列者中之化合物：WO 01/90121 A2(Idenix)、WO 02/069903 A2(Biocryst Pharmaceuticals Inc.)、WO 02/057287 A2(Merck/Isis)與WO 02/057425 A2(Merck/lsis)。HCV聚合酶之核苷抑制劑的具體實例，包括PSI-7977/Sofosbuvir(Pharmasset)、R1626、R1479(Roche)、R7128(Roche)、MK-0608(Merck)、R1656、(Roche-Pharmasset)與Valopicitabine(Idenix)。HCV聚合酶之抑制劑的具體實例，包括JTK-002/003與JTK-109(Japan Tobacco)、HCV-796(Viropharma)、GS-9190(Gilead)、GS-7977(Gilead)與PF-868,554(Pfizer)。
用語「病毒NS5A抑制劑」如本說明書中所用者，意指一有效抑制一哺乳動物中之病毒NS5A蛋白酶功能的劑。HCV NS5A之抑制劑包括例如描述於下列者之化合物：WO 2010/117635、WO 2010/117977、WO 2010/117704、WO 2010/1200621、WO 2010/096302、WO 2010/017401、WO 2009/102633、WO 2009/102568、WO 2009/102325、WO 2009/102318、WO 2009/020828、WO 2009/020825、WO 2008/144380、WO 2008/021936、WO 2008/021928、WO 2008/021927、WO 2006/133326、WO 2004/014852、WO 2004/014313、WO 2010/096777、WO 2010/065681、WO 2010/065668、WO 2010/065674、WO 2010/062821、WO 2010/099527、WO 2010/096462、WO 2010/091413、WO 2010/094077、WO 2010/111483、WO 2010/120935、WO 2010/126967、WO 2010/132538與WO 2010/122162。HCV NS5A抑制劑之具體實例包括：EDP-239(Enanta正在開發中)；ACH-2928(Achillion正在開發中)；PPI-1301(Presido Pharmaceuticals正在開發中)；GSK2336805(GlaxoSmithKline正在開發中)、PPI-461(Presido Pharmaceuticals正在開發中)；AZD-7295(AstraZeneca正在開發中)；GS-5885(Gilead正在開發中)；BMS-824393(Bristol-Myers Squibb正在開發中)；BMS-790052(Daclatasvir，Bristol-Myers Squibb所開發)
(Gao M.等人Nature,465,96-100(2010))；以及核苷或核苷酸聚合酶抑制劑，例如PSI-661(Pharmasset)、PSI-938(Pharmasset)、PSI-7977(Pharmasset)、JTK-853(Japan Tobacco)、TMC-647055(Tibotec Pharmaceuticals)、RO-5303253 Hoffmann-La Roche)與IDX-184(Idenix Pharmaceuticals)。
用語「病毒解旋酶抑制劑」如本說明書中所用者，意指一有效抑制一哺乳動物中之一病毒解旋酶(包括一黃病毒科解旋酶)功能的劑。
「免疫調節劑」如本說明書中所用者，意指有效增進或增強一哺乳動物中之免疫系統反應的劑。免疫調節劑包括例如，I型干擾素(例如阿伐干擾素(alpha-interferon)、貝他干擾素(beta-interferon)、德他干擾素(delta-interferon)、奧米伽干擾素(omega-interferon)、x干擾素、複合干擾素(consensus interferon)與asialo干擾素)、II型干擾素(例如伽馬干擾素(gamma-interferon))與聚乙二醇化干擾素(pegylated interferon)。免疫調節劑之實例包括但不限於：沙利竇邁，IL-2；造血素；IMPDH抑制劑，例如Merimepodib(Vertex Pharmaceuticals Inc.)；干擾素，包括天然干擾素(例如OMNIFERON、Viragen與SUMIFERON、Sumitomo、天然 干擾素之摻合物)、天然干擾素阿伐(ALFERON,Hemispherx Biopharma,Inc.)、來自淋巴母細胞(lymphblastoid cell)之干擾素阿伐n1(WELLFERON,Glaxo Wellcome)、口用阿伐干擾素、Peg-干擾素、Peg-干擾素阿伐2a(PEGASYS,Roche)、重組干擾素阿伐2a(ROFERON,Roche)、吸入式干擾素阿伐2b(AERX,Aradigm)、Peg-干擾素阿伐2b(ALBUFERON,Human Genome Sciences/Novartis,PEGINTRON,Schering)、重組干擾素阿伐2b(INTRON A,Schering)、聚乙二醇化干擾素阿伐2b(PEG-INTRON,Schering,VIRAFERONPEG,Schering)、干擾素貝他-1a(REBIF,Serono,Inc.and Pfizer)、複合干擾素阿伐(INFERGEN,Valeant Pharmaceutical)、干擾素伽馬-1b(ACTIMMUNE,Intermune,Inc.)、非聚乙二醇化干擾素阿伐、阿伐干擾素與其同功異質體；以及合成胸腺素阿伐1(ZADAXIN,SciClone Pharmaceuticals Inc.)。
用語「I型干擾素」如本說明書中所用者，意指一選自會結合至一第一型受體之干擾素的干擾素。此同時包括天然與合成製造之I型干擾素。I型干擾素的實例包括阿伐干擾素、貝他干擾素、德他干擾素、奧米伽干擾素、陶干擾素(tau-interferon)、複合干擾素與asialo-干擾素。用語「Il型干擾素」如本說明書中所用者，意指一選自會結合至一第二型受體之干擾素的干擾素。II型干擾素的實例包括伽馬干擾素。干擾素可用聚乙二醇化與非聚乙二醇化形式來提供。聚乙二醇化干擾素包括PEGASYSTM與Peg-intronTM。
反義劑包括例如ISIS-14803。
HCV NS3蛋白酶之抑制劑的實例包括BILN-2061(Boehringer Ingelheim)、SCH-6、SCH-503034/Boceprevir(Schering-Plough)、VX-950/telaprevir(Vertex)、ITMN-B(InterMune)、GS9132(Gilead)、TMC-435350(Tibotec/Medivir)、ITMN-191/Danoprevir(InterMune)與MK-7009/Vaniprevir(Merck)。
抑制劑內核醣體進入位點(IRES)包括ISIS-14803(ISIS Pharmaceuticals)與描述於WO 2006/019831(PTC therapeutics)中者之化合物。
在一些實施例中，該額外劑可選自利巴韋林、金剛烷胺(amantadine)、美泊地布(merimepodib)、左旋韋林(Levovirin)、韋拉米啶(Viramidine)與二鹽酸組胺(maxamine)。
在一些實施例中，該額外劑可選自干擾素阿伐、乳薊(silybum marianum)、介白素-12、金剛烷胺、核糖核酸酵素(ribozyme)、胸腺素、N-乙醯半胱胺酸與環孢素(cyclosporin)。
在一些實施例中，該額外劑可選自干擾素阿伐1A、干擾素阿伐1B、干擾素阿伐2A與干擾素阿伐2B。在一些實施例中，一本說明書中所述之組成物可與一干擾素(例如，一選自下列者之干擾素：干擾素阿伐1A、干擾素阿伐1B、干擾素阿伐2A與干擾素阿伐2B)與利巴韋林組合投予。
用於一慢性C型肝炎感染的之PEGASYSTM單一藥物療法(monotherapy)的建議劑量為每週一次180mg(1.0mL小瓶或0.5mL預填充注射器)在腹部或大腿皮下投予48週。PEG-lntronTM 方案的建議劑量為1.0mg/kg/週皮下投予一年。劑量應在當週的同一天投予。
利巴韋林典型為經口投予，並且利巴韋林之錠劑形式目前為市售可得。一般標準而言，利巴韋林錠劑(例如約200mg錠劑)的每日劑量為約800mg至約1200mg。例如，針對體重小於75kg的對象，利巴韋林錠劑係以約1000mg投予，或者針對體重大於或等於75kg的對象，係以約1200mg投予。然而，本說明書中之說明不會將該等方法或組合限制於任何特定劑量形式或方案。典型而言，利巴韋林可依據其商用產品標籤中所述之劑量方案來投劑。在與利巴韋林組合投予時，PEG-lntronTM的建議劑量為1.5微克/kg/週。
在一些實施例中，化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽可搭配化合物1013來投予。在一些實施例中，化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽可搭配化合物1043來投予。
當一包括化合物1或形式J或者前述化合物之一醫藥上可接受鹽的組成物與至少一種額外劑組合使用時，該組成物(包括化合物1或形式J或者其一醫藥上可接受鹽及/或額外劑)之劑量可與該化合物作為單一藥物療法使用時之劑量相同或不同。
如本說明書中所用者，化學元素係根據元素週期表(CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.)來認明。此外，有機化學之一般理論係描述於“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell,University Science Books,Sausolito：1999，以及“March’s Advanced Organic Chemistry”,5th Ed.,Ed.：Smith,M.B.and March,J.,John Wiley & Sons,New York：2001，上述者之全部內容係以引用方式併入本說明書中。
吾人會理解到，在任何所述之化合物中，亦意欲納入所有互變異構形式。
此外，除非另有指明，本說明書中所說明之結構亦意圖包括僅在一或多種同位素富集原子之存在上有所不同的化合物。例如，意欲納入除氫以氘或氚置換或碳以13C-或14C-富集之碳取代外具有本結構的化合物。此類化合物可用於例如作為分析工具或生物檢定中之探針。此類化合物(尤其是氘(D)同功異質體)亦可能在治療上有用。
本說明書中所述化合物在本說明書中係以其化學結構及/或化學命名來定義。若一化合物同時由一化學結構與一化學命名所參照，並且該化學結構與化學命名有所衝突，則該化學結構會決定該化合物之身份。
熟悉該項技術領域者將會瞭解到，一本說明書中所述之化合物可存在為立體異構物(例如，非鏡像異構物或鏡像異構物)、幾何(順式與反式)與構形異構物(軸型或赤道型)。如果未明示指出一絕對之立體化學，則意欲納入所有此類立體異構物。此外，本說明書中所提供之化合物可為鏡像異構上純質、鏡像異構上 富集、外消旋混合物、非鏡像異構上純質、非鏡像異構上富集或一立體異構混合物。
除非另有定義，所有本說明書中所用之技術與科學用語，皆具有如本發明所屬技術領域中之一般技藝人士所共同理解的相同意義。所有本說明書中所提及之公開文獻、專利申請案、專利與其他參考文獻皆以引用方式全文併入於本說明書中。若有衝突，將以本說明書(包括定義)為準。此外，材料、方法與實例皆僅為說明性，並且不意欲為限制性。
實例 XRPD、DSC與固態NMR之通用方法 XRPD(X射線粉末繞射)
除非另有指明，樣本係在Bruker D8 Discover(在40kV、35mA下操作)上掃瞄。兩個框架係以120秒鐘的曝露來登錄。數據係在4.5°-39.0° 2-theta的範圍內積分(步長為0.02°)並且合併為一個連續圖型。所有本說明書中所提供之XRPD光譜係在2-theta度數標度上量測。
微差掃描熱量法(DSC)
使用下列DSC方法：
1：數據儲存：關閉(Off)
2：在-20.00℃或25.00℃下平衡
3：每60秒鐘調變+/- 1.00℃
4：等溫5.00分鐘
5：數據儲存：開啟(On)
6：緩升2.00-3.00℃/分鐘至250.00℃
固態13C核磁光譜法
樣本係裝入Bruker-Biospin 4mm ZrO2轉子中(各約65mg或更低，取決於樣本可取得性)。使轉子在Bruker-Biospin 4mm HFX探針中旋轉，該探針係置於400MHz Bruker-Biospin寬孔磁鐵中。使用典型為12.5kHz的魔角旋轉(MAS)速度(如果樣本特徵為一懸浮液而非乾粉則改用10.0kHz)。樣本係以29.5ppm的金剛烷胺作為參考。質子弛豫時間(proton relaxation time)的測量係使用1H MAS T1飽和回復性弛豫實驗，以為13C交叉偏極化(CP)MAS實驗設定正確的循環延遲。CP接觸時間設定為2ms。使用線性緩升(從50%至100%)之CP質子脈衝。Hartmann-Hahn配對係以外部參考甘胺酸樣本來最佳化。使用SPINAL 64去偶合以及約90kHz的磁場強度。
實例1.化合物1與形式J之製備
2’-C-甲基尿苷5’-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫基磷醯胺酯(2’-C-methyluridine 5’-(O-phenyl-N-(S)-1-(isopropoxycarbonyl)ethyl)thiophosphoramidate)(化合物1)之合成：
方法A
化合物1可如WO 2012/040127之Example 3中所述者來製備：
方法B
將50g的化合物3b(兩種P-非鏡像異構物的混合物)加入至100mL的DCM然後將其攪拌。在短暫攪拌後，幾乎所有材料均溶解(<100mg維持懸浮)。將混合物過濾然後300mL的MTBE伴隨攪拌加入。將約25mg的化合物1作為晶種加入，然後使溶液 冷卻至3℃整夜。觀察到沉澱。將冷混合物過濾，然後將固體用25mL的MTBE洗滌。使產物在旋轉式真空乾燥器(rotovac)中在8 torr與30℃下乾燥。使用以上概述之程式將此材料額外再結晶一次，並且在加入100mg的產物(來自該第一次結晶)作為晶種時會觀察到沉澱。XRPD指示所回收之材料為非晶質。額外固體會沉澱自上層液並將其以過濾收集。接著將固體用25mL的MTBE潤洗然後乾燥。31P NMR顯示此材料為化合物1以及約4%的化合物1a。
化合物1之製備-非晶質形式：
秤取350mg化合物1然後將其加入至小瓶中之8mL的1：1 DCM/甲醇(HPLC級)溶液。將內容物攪拌直到獲得澄清溶液。將此溶液在Buchi B-290 Mini(接附冷凝器)上噴霧乾燥。將所得噴霧乾燥固體進一步在真空烘箱中在室溫(RT)下乾燥整夜以移除任何殘餘溶劑。Buchi B-290 Mini之參數列示於下：氮氣流：10L/分鐘；氮氣最大壓力：10psi；CO2最大壓力：15psi；入口溫度：95-100℃；出口溫度：50℃；抽氣器：100%；幫浦：30%；以及噴嘴：1.5
形式J之製備：
於含有100mg化合物1-非晶質形式的小瓶中加入150μL的HPLC級乙醇。將小瓶中的內容物在中等速度下(250rpm)在攪拌盤上在室溫下攪拌整夜。將混合物經過0.22μm PVDF濾器過濾以提供形式J。
形式J係使用XRPD、DSC與固態13C NMR來測試，分別顯示於圖1-3中。
實例2.形式J錠劑之製備 程序1 乾式造粒與錠劑組成
同時用於該活性錠劑之乾式造粒與錠劑摻合物的製劑組成係描述於表1a與1b中。錠劑之整體組成規格係描述於表1c。
步驟I.造粒前混合：
將形式J與硫酸月桂酯鈉以6rpm預混合25分鐘。接著將預混物通過錐形磨(裝配有30網目圓孔網篩與圓刃型葉輪，葉輪速率為1400rpm)。將乳糖單水合物、微晶纖維素與粒內交聯羧甲基纖維素鈉通過錐形磨(裝配有20網目圓孔網篩與圓刃型葉輪，葉輪速率為1400rpm)。接著將經錐形磨研磨之材料以6rpm混合 25分鐘。將反丁烯二酸硬脂酸鈉手篩通過60網目網篩，然後倒入混合器並與經錐形磨研磨之材料以5rpm混合15分鐘。
步驟II.乾式造粒：
將摻合物在Gerteis Minipactor上乾式造粒。將摻合物通過滾筒壓實機(裝配有平滑面與滾花面壓實滾筒之組合)，並且使用2rpm滾轉速度以及7KN壓實力與2mm滾筒間隙。接著將壓實的粉末用口袋型研磨滾筒造粒(通過1mm網篩以100rpm研磨速度)。
步驟III.最終摻合：
將粒外(Extra-granular)交聯羧甲基纖維素鈉與反丁烯二酸硬脂酸鈉分別手篩通過20與60網目網篩。將粒外交聯羧甲基纖維素鈉與乾造粒物以6rpm摻合25分鐘。接著將粒外反丁烯二酸硬脂酸鈉加入至整體混合物然後以5rpm混合15分鐘。拉出樣本以進行摻合均勻性分析。將摻合物密封於硬式第二容器內之雙重低密度聚乙烯袋中來防護刺破。
步驟IV.壓錠：
以7.0mm圓形標準凹狀錠劑凸模與凹模來使壓錠機(FETTE P2200i)進行全加工(36站)。錠劑以每小時70K至125K 個錠劑壓出。錠劑之製程中控制測試包括平均重量、個別重量、厚度、硬度、脆度與崩散度，如表1d中所示。
步驟V.塗覆：
將錠劑核心用Opadry II White 85F塗覆，其為聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化鈦與滑石之非功能性不透明白色塗層。將Opadry與純化水混合成20%(w/w)固體，此係依照製造商指示。將核心錠劑(14Kg)倒入Thomas Compulab塗覆器(配備有24"盤與兩個0.9mm噴霧噴嘴，槍至床(gun to bed)距離為5")。將錠劑預熱至出口溫度為60℃，然後將3%(w/w)塗層塗覆於錠劑上(使用250CFM入口氣流、60℃入口溫度、45℃出口溫度、12rpm盤速、20mL/分鐘幫浦速率與15psi霧化壓力)。拉出製程中樣本以監測錠劑上之塗層重量與塗層品質。在塗覆完成時，將錠劑乾燥2分鐘，然後在排出與包裝前冷卻至低於30℃。
程序2
經塗覆錠劑之整體組成規格係描述於表2a中。同時用於該活性錠劑之乾式造粒與錠劑摻合物的製劑組成係描述於表2b-2d中。
將形式J通過錐形磨(配備有30網目網篩，葉輪速率為1440rpm)至進入箱中。將粒內微晶纖維素與粒內(intra-granular)交聯羧甲基纖維素鈉通過錐形磨(裝配有30網目圓孔網篩與圓刃型葉輪，葉輪速率為1440rpm)而進入含形式J的箱中。將反丁烯二酸硬脂酸鈉手篩通過60網目網篩，然後倒入箱中並與經錐形磨研磨之材料以8rpm混合14分鐘。
將摻合物在Gerteis Minipactor上乾式造粒。將摻合物通過滾筒壓實機(裝配有平滑面與滾花面壓實滾筒之組合)，並且使用2rpm滾轉速度以及4KN壓實力與2mm滾筒間隙。接著將壓實的粉末用口袋型研磨滾筒造粒(通過1mm網篩以100rpm研磨速度)。
將粒外硫酸月桂酯鈉與交聯羧甲基纖維素鈉篩過20網目網篩而進入摻合機中。將反丁烯二酸硬脂酸鈉手篩通過60網目網篩而進入摻合機中。將粒外硫酸月桂酯鈉、交聯羧甲基纖維素鈉與反丁烯二酸硬脂酸鈉與乾造粒物以8rpm摻合14分鐘。拉出樣本以進行摻合均勻性分析。將摻合物密封於硬式第二容器內之雙重低密度聚乙烯袋中來防護刺破。
以7.35mm圓形標準凹狀錠劑凸模與凹模來使壓錠機(Courtoy Modul P)進行全加工(21站)。錠劑以每小時38K錠劑壓出。錠劑之製程中控制測試包括平均重量、個別重量、厚度、硬度、脆度與崩散度，如表2e中所示。
將錠劑核心用Opadry II White 85F塗覆，其為聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化鈦與滑石之非功能性不透明白色塗層。將Opadry與純化水混合成20%(w/w)固體，此係依照製造商指示。將核心錠劑(5Kg)倒入Thomas Compulab塗覆器(配備有19"盤與一個0.9mm噴霧噴嘴，槍至床距離為5")。將錠劑預熱至排氣溫度為45℃，然後將3%(w/w)塗層塗覆於錠劑上(使用225CFM入口氣流、60℃入口溫度、45℃排氣溫度、12rpm盤速、20mL/分鐘幫浦速率與15psi霧化壓力)。拉出製程中樣本以監測錠劑上之塗層重量與塗層品質。在塗覆完成時，將錠劑乾燥2分鐘，然後在排出與包裝前冷卻至低於30℃。
實例3.形式J錠劑之溶解測試
溶解測試係針對形式J之50mg錠劑於0.01N HCl中進行，該錠劑係於實例2之程序1中所製備者。
形式J錠劑(如程序1中所述者製備)之溶解曲線係示於圖5並且歸納於下表3a中。
溶解測試係針對形式J之100mg錠劑於50nM pH 6.8磷酸鹽緩衝液(含0.1% SLS)中進行，該錠劑係於實例2之程序2中所製備者。
形式J錠劑(如程序2中所述者製備)之溶解曲線係示於圖6並且歸納於下表3b中。
吾人應瞭解到，雖然本發明已結合本說明書之詳細說明來描述，然前述說明係意欲用來闡明並且不會限制本發明之範 疇，本發明之範疇係由隨附申請專利範圍之範疇來界定。其他態樣、優勢與修改皆屬於下列申請專利範圍之範疇。

Claims (40)

  1. 一種組成物，其包含：a)化合物1或其一醫藥上可接受鹽，其中化合物1係由下列結構式來代表： 以及 b)一或多種賦形劑。
  2. 如請求項2所述之組成物，其中該一或多種賦形劑包含選自由下列所組成之群組的一或多者：一或多種填充劑、一或多種潤濕劑、一或多種潤滑劑與一或多種崩散劑。
  3. 如請求項1或2所述之組成物，其中該一或多種賦形劑包含一或多種填充劑。
  4. 如請求項3所述之組成物，其中該一或多種填充劑係以在約5wt%至約70wt%範圍內之量存在，此係以該組成物之總重量計。
  5. 如請求項3或4所述之組成物，其中該一或多種填充劑係選自由下列所組成之群組：甘露醇、乳糖、蔗糖、右旋糖、麥芽糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末纖維素、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、澱粉、預糊化澱粉、磷酸氫鈣、硫酸鈣與碳酸鈣。
  6. 如請求項5所述之組成物，其中該一或多種填充劑係選自微晶纖維素與乳糖。
  7. 如請求項1至6任一項所述之組成物，其中該一或多種賦形劑包含一或多種崩散劑。
  8. 如請求項7所述之組成物，其中一或多種崩散劑係以1wt%至約15wt%範圍內之量存在，此係以該組成物之總重量計。
  9. 如請求項7或8所述之組成物，其中該一或多種崩散劑係選自由下列所組成之群組：交聯羧甲基纖維素鈉、藻酸鈉、藻酸鈣、藻酸、澱粉、預糊化澱粉、澱粉羥乙酸鈉、交聯聚維酮、纖維素及其衍生物、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、大豆多醣、瓜爾膠、一離子交換樹脂、一基於食品酸與一鹼性碳酸鹽組分之發泡系統與碳酸氫鈉。
  10. 如請求項9所述之組成物，其中該一或多種崩散劑為交聯羧甲基纖維素鈉。
  11. 如請求項1至10任一項所述之組成物，其中該一或多種賦形劑包含一或多種潤濕劑。
  12. 如請求項11所述之組成物，其中該一或多種潤濕劑係以在約0.25wt%至約10wt%範圍內之量存在，此係以該組成物之總重量計。
  13. 如請求項11或12所述之組成物，其中該一或多種潤濕劑係選自由下列所組成之群組：硫酸月桂酯鈉、多庫酯鈉、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯20硬脂醚、聚氧乙烯烷醚、聚氧乙烯 蓖麻油衍生物、聚乙二醇化氫化蓖麻油、脂肪酸之山梨醇酐酯、維生素E或生育酚衍生物、維生素ETPGS、生育酚酯、卵磷脂、磷脂質及其衍生物、帕洛沙姆、硬脂酸、油酸、油酸醇、鯨蠟醇、單及二甘油酯、脂肪酸之丙二醇酯、脂肪酸之甘油酯、棕櫚酸硬脂酸乙二醇酯、聚氧甘油酯、單辛酸丙二醇酯、單月桂酸丙二醇酯與聚油酸甘油酯。
  14. 如請求項13所述之組成物，其中該一或多種潤濕劑為硫酸月桂酯鈉。
  15. 如請求項1至14任一項所述之組成物，其中該一或多種賦形劑包含一或多種潤滑劑。
  16. 如請求項15所述之組成物，其中該一或多種潤滑劑係以在約0.1wt%至約10wt%範圍內之量存在，此係以該組成物之總重量計。
  17. 如請求項15或16所述之組成物，其中該一或多種潤滑劑係選自由下列所組成之群組：滑石、脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、硫酸月桂酯鈉、反丁烯二酸硬脂酸鈉、氫化油、脂肪醇、脂肪酸酯、二十二酸甘油酯、礦物油、植物油、白胺酸、苯甲酸鈉與其組合。
  18. 如請求項17所述之組成物，其中該一或多種潤滑劑為反丁烯二酸硬脂酸鈉。
  19. 如請求項1至18任一項所述之組成物，其進一步包含一塗層。
  20. 如請求項1至19任一項所述之組成物，其包含： a)在約20wt%至約70wt%範圍內之量的化合物1或其一醫藥上可接受鹽，此係以該組成物之總重量計；b)在約0.25wt%至約10wt%範圍內之量的一或多種潤濕劑，此係以該組成物之總重量計；c)在約0.1wt%至約10wt%範圍內之量的一或多種潤滑劑，此係以該組成物之總重量計；d)在約1wt%至約15wt%範圍內之量的一或多種崩散劑，此係以該組成物之總重量計；以及e)在約5wt%至約70wt%範圍內之量的一或多種填充劑，此係以該組成物之總重量計。
  21. 如請求項1至20任一項所述之組成物，其包含：a)約35wt%之量的化合物1或其一醫藥上可接受鹽，此係以該組成物之總重量計；b)約43wt%之量的乳糖單水合物，此係以該組成物之總重量計；c)約14wt%之量的Avicel PH-101(微晶纖維素)，此係以該組成物之總重量計；d)約1wt%之量的硫酸月桂酯鈉，此係以該組成物之總重量計；e)約4wt%之量的Ac-Di-Sol(交聯羧甲基纖維素鈉)，此係以該組成物之總重量計；以及 e)約3wt%之量的反丁烯二酸硬脂酸鈉，此係以該組成物之總重量計。
  22. 如請求項1至20任一項所述之組成物，其包含：a)約61wt%之量的化合物1或其一醫藥上可接受鹽，此係以該組成物之總重量計；b)約28wt%之量的微晶纖維素，此係以該組成物之總重量計；c)約4wt%之量的交聯羧甲基纖維素鈉，此係以該組成物之總重量計；d)約2wt%之量的硫酸月桂酯鈉，此係以該組成物之總重量計；以及e)約3wt%之量的反丁烯二酸硬脂酸鈉，此係以該組成物之總重量計。
  23. 如請求項1至22任一項所述之組成物，其中實質上以重量計所有的化合物1皆為形式J。
  24. 如請求項23所述之組成物，其中以重量計至少90%的化合物1為形式J。
  25. 如請求項24所述之組成物，其中以重量計至少95%的化合物1為形式J。
  26. 如請求項25所述之組成物，其中以重量計至少98%的化合物1為形式J。
  27. 如請求項1至26任一項所述之組成物，其中該組成物於37±0.5℃下完全加入至0.01N HCl溶液中後，至少50%的該組成物會在30分鐘內溶解。
  28. 如請求項27所述之組成物，其中該組成物於37±0.5℃下完全加入至0.01N HCl溶液中後，至少80%的該組成物會在30分鐘內溶解。
  29. 一種治療一對象中之一HCV感染的方法，其包含投予該對象請求項1至28之任一者的一組成物。
  30. 一種抑制或降低一對象中之一HCV聚合酶活性的方法，其包含投予該對象請求項1至28任一項所述之一組成物。
  31. 如請求項29或30所述之方法，其進一步包含投予該對象一或多種選自由下列所組成之群組的額外劑：一干擾素、利巴韋林、一HCV蛋白酶抑制劑、一HCV聚合酶抑制劑、一NS5A抑制劑、一NS3/4A抑制劑、一病毒絲胺酸蛋白酶抑制劑、一病毒解旋酶抑制劑、一免疫調節劑、一抗氧化劑、一抗菌劑、一治療性疫苗、一保肝劑、一反義劑、一HCV NS2/3蛋白酶抑制劑、一內核醣體進入位點(IRES)抑制劑與一抗病毒化合物，或前述化合物之任一者的一醫藥上可接受鹽。
  32. 如請求項31所述之方法，其中該一或多種額外劑係選自由下列所組成之群組：化合物1001、1002、1003、1004、1005、1006、1007、1008、1009、1010、1011、1012、1013、1014、1015、1016、1017、1018、1019、1020、1021、1022、1023、1024、1025、1026、 1027、1028、1029、1030、1031、1032、1033、1034、1035、1036、1037、1038、1039、1040、1041、1042、1043、1044、1045、1046、1047、1048、1049、1050、1051、1052、1053、1054、1055、1056、1057、1058、1059、1060、1061、1062、1063、1064、1065、1066與1067，或前述化合物之任一者的一醫藥上可接受鹽。
  33. 如請求項32所述之方法，其中該一或多種額外劑為化合物1043，或其一醫藥上可接受鹽。
  34. 如請求項29至33任一項所述的方法，其中該HCV係選自由下列所組成之群組：基因型1、2、3、4、5與6。
  35. 如請求項29至34之任一項所述的方法，其中該組成物係以在約50mg至約400mg範圍內之量的化合物1或其一醫藥上可接受鹽來投予。
  36. 如請求項35所述之方法，其中該組成物係以約50mg的化合物1或其一醫藥上可接受鹽來投予；或以約100mg的化合物1或其一醫藥上可接受鹽來投予；或以約150mg的化合物1或其一醫藥上可接受鹽來投予；或以約200mg的化合物1或其一醫藥上可接受鹽來投予；或以約250mg的化合物1或其一醫藥上可接受鹽來投予；或以約300mg的化合物1或其一醫藥上可接受鹽來投予；或以約350mg的化合物1或其一醫藥上可接受鹽來投予；或以約400mg的化合物1或其一醫藥上可接受鹽來投予。
  37. 如請求項29至36任一項所述的方法，其中該組成物係每日投予一次。
  38. 如請求項29至34任一項所述的方法，其中該組成物係每日以在該對象每公斤體重約1mg至約10mg範圍內之量的化合物1來投予。
  39. 如請求項29至38之任一項所述的方法，其中該組成物係在空腹狀態下投予。
  40. 如請求項29至38之任一項所述的方法，其中該組成物係在進食狀態下投予。
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2812962C (en) 2010-09-22 2020-03-31 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
CN103209987B (zh) 2010-09-22 2017-06-06 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷酸类似物
AU2011349278C1 (en) 2010-12-22 2017-01-19 Alios Biopharma, Inc. Cyclic nucleotide analogs
EP2794630A4 (en) 2011-12-22 2015-04-01 Alios Biopharma Inc SUBSTITUTED PHOSPHORTHIOAT NUCLEOTIDE ANALOGUE
CN107459544B (zh) 2011-12-22 2021-03-16 詹森生物制药有限公司 取代的核苷、核苷酸及其类似物
CN104321333A (zh) 2012-03-21 2015-01-28 沃泰克斯药物股份有限公司 硫代氨基磷酸酯核苷酸前药的固体形式
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CA2894541A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
SG11201504554UA (en) 2012-12-21 2015-07-30 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9504705B2 (en) 2013-04-05 2016-11-29 Alios Biopharma, Inc. Hepatitis C viral infection treatment using a combination of compounds
US9422322B2 (en) 2013-06-26 2016-08-23 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9815864B2 (en) 2013-06-26 2017-11-14 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CA2927010C (en) 2013-10-11 2022-06-07 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
MX2016017381A (es) 2014-06-24 2017-08-14 Alios Biopharma Inc Nucleosidos sustituidos, nucleotidos y analogos de los mismos.
AU2015280248B2 (en) 2014-06-24 2021-04-08 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2016069489A1 (en) 2014-10-28 2016-05-06 Alios Biopharma, Inc. Methods of preparing substituted nucleoside analogs
MA41213A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
MA41441A (fr) 2014-12-19 2017-12-12 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
US20170368031A1 (en) * 2014-12-22 2017-12-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Solid dispersion formulations of antiviral compounds
EP3268368A4 (en) 2015-03-11 2018-11-14 Alios Biopharma, Inc. Aza-pyridone compounds and uses thereof
TW202322824A (zh) 2020-02-18 2023-06-16 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
AU2022256476A1 (en) 2021-04-16 2023-10-12 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA001915B1 (ru) 1996-10-18 2001-10-22 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы серин-протеаз, в частности ns3 протеазы вируса гепатита c (hvc)
EP1012180B1 (en) 1997-08-11 2004-12-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptide analogues
ES2241157T3 (es) 1997-08-11 2005-10-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Peptidos inhibidores de la hepatitis c.
AU756627B2 (en) 1998-07-27 2003-01-16 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Diketoacid-derivatives as inhibitors of polymerases
AR022061A1 (es) 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
SK13752001A3 (sk) 1999-12-27 2002-07-02 Japan Tobacco, Inc. Zlúčeniny s fúzovanými kruhmi a ich použitie ako liečiv
US20040034041A1 (en) 2000-05-10 2004-02-19 Dashyant Dhanak Novel anti-infectives
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
GB0017676D0 (en) 2000-07-19 2000-09-06 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitors of viral polymerase
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
HUP0500456A3 (en) 2000-11-20 2012-05-02 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c tripeptide inhibitors, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
SK286630B6 (sk) 2001-01-22 2009-02-05 Merck & Co., Inc. Nukleozidové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
DE10103652A1 (de) * 2001-01-27 2002-08-14 Chemagen Biopolymer Technologi Magnetische Polyvinylalkoholpartikel mit modifizierter Oberfläche zur Isolierung und Reinigung von Nucleinsäuren
AU2002252183A1 (en) 2001-03-06 2002-09-19 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
EP1256628A3 (en) 2001-05-10 2003-03-19 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus (hcv) ns5b rna polymerase and mutants thereof
AR036081A1 (es) 2001-06-07 2004-08-11 Smithkline Beecham Corp Compuesto de 1,2-dihidroquinolina, su uso para preparar una composicion farmaceutica, metodos para prepararlo y compuestos del acido 2-aminobenzoico n-alquilado de utilidad como intermediarios en dichos metodos
CA2449999C (en) 2001-06-11 2012-07-31 Shire Biochem Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
AP1753A (en) 2001-06-11 2007-07-18 Shire Biochem Inc Thiophene derivatives as antiviral agents for flavvivirus infection
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
WO2003026587A2 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful for treating hepatitus c virus
CA2462163A1 (en) 2001-10-24 2003-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine protease, particularly hepatitis c virus ns3-ns4a protease, incorporating a fused ring system
AU2003223602B8 (en) 2002-04-11 2010-05-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3-NS4 protease
AU2003264038A1 (en) 2002-08-12 2004-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Combination pharmaceutical agents as inhibitors of hcv replication
CN100453553C (zh) 2003-04-11 2009-01-21 沃泰克斯药物股份有限公司 丝氨酸蛋白酶、特别是hcv ns3-ns4a蛋白酶的抑制剂
TW200510391A (en) 2003-04-11 2005-03-16 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
CN102020700A (zh) 2003-07-18 2011-04-20 沃泰克斯药物股份有限公司 丝氨酸蛋白酶抑制剂、特别是hcv ns3-ns4a蛋白酶抑制剂
TW201127828A (en) 2003-09-05 2011-08-16 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
WO2005028502A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
CA2554999A1 (en) 2004-02-04 2005-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
CA2573185A1 (en) 2004-07-14 2006-02-23 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
KR20070061570A (ko) 2004-10-01 2007-06-13 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｈｃｖ ｎｓ3-ｎｓ4ａ 프로테아제 저해
US8143288B2 (en) 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US10071416B2 (en) 2005-10-20 2018-09-11 Nucor Corporation High strength thin cast strip product and method for making the same
US7659270B2 (en) 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7759495B2 (en) 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741347B2 (en) 2007-05-17 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8629171B2 (en) 2007-08-08 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt
US7728027B2 (en) 2007-08-08 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C
MX2010008650A (es) 2008-02-12 2010-08-30 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores de virus de la hepatitis c.
US8147818B2 (en) 2008-02-13 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7704992B2 (en) 2008-02-13 2010-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
BRPI0822323A2 (pt) 2008-02-13 2015-06-16 Bristol Myers Squibb Co Imidazolil bifenil imidazóis como inibidores do vírus da hepatite c
US7906655B2 (en) 2008-08-07 2011-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2010062821A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Glaxosmithkline Llc Anti-viral compounds, compositions, and methods of use
US8865756B2 (en) 2008-12-03 2014-10-21 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
WO2010065674A1 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2010091413A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
WO2010096462A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc Linked diimidazole derivatives
TWI438200B (zh) 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US20120040977A1 (en) 2009-02-23 2012-02-16 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
NZ595280A (en) 2009-02-27 2013-11-29 Enanta Pharm Inc Hepatitis c virus inhibitors
BRPI1013394B1 (pt) 2009-03-27 2022-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp Composto inibidor da replicação do vírus da hepatite c, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, usos do composto e do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
TWI476190B (zh) 2009-03-30 2015-03-11 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
KR20100113258A (ko) 2009-04-13 2010-10-21 아로 주식회사 도전성재질을 이용한 안테나 제조방법과 그 제조방법에 의해 제조되는 안테나
WO2010120935A1 (en) 2009-04-15 2010-10-21 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
BRPI1016172A2 (pt) 2009-04-24 2016-04-19 Tibotec Pharm Ltd éteres diarílicos
US20120196919A1 (en) 2009-04-28 2012-08-02 New York University Ex-vivo treatment of immunological disorders with pkc-theta inhibitors
WO2010132538A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Schering Corporation Fused tricyclic aryl compounds useful for the treatment of viral diseases
CN103209987B (zh) 2010-09-22 2017-06-06 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷酸类似物
AU2011349278C1 (en) * 2010-12-22 2017-01-19 Alios Biopharma, Inc. Cyclic nucleotide analogs
AR087345A1 (es) * 2011-07-26 2014-03-19 Vertex Pharma Metodos para la preparacion de compuestos de tiofeno
EP2794630A4 (en) * 2011-12-22 2015-04-01 Alios Biopharma Inc SUBSTITUTED PHOSPHORTHIOAT NUCLEOTIDE ANALOGUE
WO2013142159A1 (en) * 2012-03-21 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
CN104321333A (zh) * 2012-03-21 2015-01-28 沃泰克斯药物股份有限公司 硫代氨基磷酸酯核苷酸前药的固体形式
NZ630805A (en) * 2012-03-22 2016-01-29 Alios Biopharma Inc Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog

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