CN102007122B - 作为丙型肝炎病毒抑制剂的咪唑基联苯基咪唑 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的式(I)化合物，组合物及方法。本发明还涉及含有所述化合物的药物组合物及使用这些化合物以治疗HCV感染的方法。
Description
技术领域
本发明大体涉及抗病毒化合物，且更具体涉及可抑制由丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS5A蛋白的功能的化合物、包含所述化合物的组合物及抑制NS5A蛋白的功能的方法。
背景技术
HCV是主要的人类病原体，其在世界范围内感染估计一亿七千万人-大致是1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化(cirrhosis)和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)。
目前，最有效的HCV疗法使用α-干扰素和利巴韦林的组合，其在40％的患者中产生持续的效果。最新的临床结果证明，作为单一疗法，PEG化的α-干扰素优于未经修饰的α-干扰素。然而，即使就涉及PEG化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案而言，相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，就开发用于治疗HCV感染的有效疗法而言，存在明显和迫切的需要。
HCV是正链RNA病毒。基于对所推断的氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广泛相似性，已经将HCV归类为黄病毒科(Flaviviridae family)中独立的属。黄病毒科的所有成员都具有包封的病毒体(enveloped virion)，其含有的正链RNA基因组通过翻译单一的连续的可读框而编码所有已知的病毒专属性蛋白质。
在整个HCV基因组的核苷酸序列和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。已经表征了至少6种主要的基因型，且已经描述了多于50种的亚型。HCV的主要基因型在世界范围内的分布是不同的，且HCV遗传异质性的临床重要性仍然是难以确定的，尽管对基因型对发病和治疗的可能影响进行了大量的研究。
单链HCV RNA基因组的长度为约950零个核苷酸，且具有单一的可读框(ORF)，其编码由约300零个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在被感染的细胞中，这种多蛋白在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响。认为第一种病毒蛋白酶是金属蛋白酶，且在NS2-NS3接合处进行裂解；第二种病毒蛋白酶是包含在NS3的N末端区域内的丝氨酸蛋白酶(也称为NS3蛋白酶)，且介导NS3下游的所有随后裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，其充当NS3蛋白酶的辅因子，且可能有助于NS3及其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A形成复合物，这似乎是在所有位点进行加工活动由此提高蛋白质水解效率所必需的。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解旋酶活性。NS5B(其在本申请中也称为HCV聚合酶)是依赖于RNA的RNA聚合酶，在HCV的复制中涉及所述酶。
选择性抑制HCV病毒复制的可用于治疗HCV感染患者的化合物是期望的。具体地，可有效抑制NS5A蛋白功能的化合物是期望的。HCV NS5A蛋白参见例如Tan，S.-L.，Katzel，M.G.Virology 2001，284，1-12和Park，K.-J.；Choi，S.-H，J.Biological Chemistry 2003。
发明内容
在第一方面，本发明提供式(I)化合物或其药用盐：
其中
m与n独立为0、1或2；
q与s独立为0、1、2、3或4；
u与v独立为0、1、2或3；
X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHR5及C(R5)2；其条件是，当n为0时，X选自CH2、CHR5及C(R5)2；
Y选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHR6及C(R6)2；其条件是，当m为0时，Y选自CH2、CHR6及C(R6)2；
R1与R2各自独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基及(NRaRb)羰基；
R3与R4各自独立选自氢、R9-C(O)-及R9-C(S)-；
R5与R6各自独立选自烷氧基、烷基、芳基、卤素、卤代烷基、羟基及-NRaRb，其中所述烷基可任选与相邻的碳原子形成稠合的三至六元环，其中所述三至六元环任选被一个或两个烷基取代；
R7与R8各自独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、卤代烷基、(NRaRb)羰基及三烷基甲硅烷基烷氧基烷基；且
R9各自独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、环烷基、(环烷基)烯基、(环烷基)烷基、环烷基氧基烷基、卤代烷基、杂环基、杂环基烯基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基氧基烷基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烯基、(NRcRd)烷基及(NRcRd)羰基。
在第一方面的第一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药用盐，其中m与n各自为1。
在第一方面的第两个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药用盐，其中
u与v各自独立为0、1或2；且
R1与R2各自独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、(NRaRb)烷基及(NRaRb)羰基。
在第一方面的第三个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药用盐，其中
u与v各自独立为0或1；且
当存在时，R1和/或R2为卤素。
在第一方面的第四个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药用盐，其中
u与v各自独立为0或1；且
当存在时，R1和/或R2为卤素，其中所述卤素为氟。
在第一方面的第五个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药用盐，其中X与Y中的至少一个为S。
在第一方面的第六个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药用盐，其中X与Y各自为S。
在第一方面的第七个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药用盐，其中X选自CHR5与C(R5)2；且Y选自CH2、CHR6及C(R6)2。
在第一方面的第八个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药用盐，其中R7与R8独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、卤代烷基及(NRaRb)羰基。
在第一方面的第九个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药用盐，其中R7与R8各自为氢。
在第一方面的第十个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药用盐，其中
q与s独立为0、1或2；且
R5与R6各自独立选自烷基、芳基、卤素及羟基，其中所述烷基可任选与相邻的碳原子形成稠合的三至六元环，其中所述三至六元环任选被一个或两个烷基取代。
在第一方面的第十一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药用盐，其中
q与s独立为0或1；且
当存在时，R5和/或R6各自为卤素。
在第一方面的第十两个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药用盐，其中
q与s独立为0或1；且
当存在时，R5和/或R6各自为卤素，其中所述卤素为氟。
在第一方面的第十三个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药用盐，其中R3与R4中的至少一个为氢。
在第一方面的第十四个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药用盐，其中R3与R4各自为R9-C(O)-。
在第一方面的第十五个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药用盐，其中R9各自独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基氧基烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烯基、(NRcRd)烷基及(NRcRd)羰基。
在第二方面，本发明提供式(II)化合物或其药用盐：
其中
q与s独立为0、1或2；
u与v独立为0、1或2；
X选自S、CH2、CHR5及C(R5)2；
Y选自S、CH2、CHR6及C(R6)2；
R1与R2各自独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、(NRaRb)烷基及(NRaRb)羰基；
R3与R4各自独立选自氢与R9-C(O)-；
R5与R6各自独立选自烷基、芳基、卤素及羟基，其中所述烷基可任选与相邻的碳原子形成稠合的三至六元环，其中所述三至六元环任选被一个或两个烷基取代；
R7与R8各自独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、卤代烷基及(NRaRb)羰基；且
R9各自独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基氧基烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烯基、(NRcRd)烷基及(NRcRd)羰基。
在第三方面，本发明提供式(III)化合物或其药用盐：
其中
q与s独立为0、1或2；
u与v独立为0或1；
X选自CH2、CHR5及C(R5)2；
Y选自CH2、CHR6及C(R6)2；
当存在时，R1和/或R2为卤素，其中所述卤素为氟；
R3与R4各自为R9-C(O)-；
当存在时，R5和/或R6为卤素，其中所述卤素为氟；且
R9各自独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、环烷基、(环烷基)烯基、(环烷基)烷基、环烷基氧基烷基、卤代烷基、杂环基、杂环基烯基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基氧基烷基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烯基、(NRcRd)烷基及(NRcRd)羰基。
在第四方面，本发明提供选自以下的化合物或其药用盐：
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(1R，1’R)-2，2’-(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))二(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)；
((1S)-2-((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙基氨基)-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4’-(2-((2S)-4，4-二氟-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4，4-二氟-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
((1S)-1-(((1R，3R，5R)-3-(5-(4’-(2-((1R，3R，5R)-2-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-呋喃-2-基羰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸甲酯；
((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-(N-(嘧啶-2-基)-D-缬氨酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；
((1R)-2-((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯；
(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲酯；
(1R)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-呋喃-2-基羰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)乙胺；
((1S)-2-((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-(N-(甲氧基羰基)-L-丙氨酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；及
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2，2-二甲基丙基)氨基甲酸甲酯。
在第五方面的第一个实施方案中，所述药用盐为二盐酸盐。
在第六方面，本发明提供一种组合物，其包含式(I)化合物或其药用盐及药用载体。
在第六方面的第一个实施方案中，所述组合物还包含一种或两种具有抗HCV活性的额外化合物。在第两个实施方案中，所述额外化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。在第三个实施方案中，所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的(pegylated)干扰素α、同感干扰素(consensus interferon)、干扰素α2A及淋巴细胞样干扰素τ(lymphoblastiod interferon tau)。
在第六方面的第四个实施方案中，所述组合物还包含一种或两种具有抗HCV活性的额外化合物，其中所述额外化合物中的至少一种选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、可提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特(Imiqimod)、利巴韦林、5’-单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺及金刚乙胺。
在第六方面的第五个实施方案中，所述组合物还包含一种或两种具有抗HCV活性的额外化合物，其中所述额外化合物中的至少一种可有效抑制靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶(HCVmetalloprotease)、HCV丝氨酸蛋白酶(HCV serine protease)、HCV聚合酶(HCVpolymerase)、HCV解螺旋酶(HCV helicase)、HCV NS4B蛋白(HCV NS4Bprotein)、HCV进入(HCV entry)、HCV组装(HCV assembly)、HCV释出(HCVegress)、HCV NS5A蛋白(HCV NS5A protein)和IMPDH。
在第七方面，本发明提供在患者中治疗HCV感染的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐。
在第七方面的第一个实施方案中，所述方法还包括在给药式(I)化合物或其药用盐之前、之后或同时给药一种或两种具有抗HCV活性的额外化合物。在第两个实施方案中，所述额外化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。在第三个实施方案中，所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的干扰素α、同感干扰素、干扰素α2A及淋巴细胞样干扰素τ。
在第四个实施方案中，所述方法还包括在给药式(I)化合物或其药用盐之前、之后或同时给药一种或两种具有抗HCV活性的额外化合物，其中所述额外化合物中的至少一种选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、可提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、5’-单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺及金刚乙胺。
在第五个实施方案中，所述方法还包括在给药式(I)化合物或其药用盐之前、之后或同时给药一种或两种具有抗HCV活性的额外化合物，其中所述额外化合物中的至少一种可有效抑制靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCVNS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
本发明其它实施方案可包括本申请所述两个或更多个实施方案和/或方面的合适组合。
本发明其它实施方案与方面根据以下提供的描述而是显而易见的。
本发明化合物也以互变异构体存在；因此，本发明也包括所有互变异构形式。
在本申请中，本发明说明书应该被解释为与化学键合的法则和原理相符。在一些情况下，为了在任何给定的位置适应取代基而可能需要除去氢原子。例如，在下文所示的结构中
R8可连接至咪唑环中的碳原子，或可选择地，R8可代替环氮上的氢原子以形成N经取代的咪唑。
应该理解的是，本发明所包括的化合物是就用作药物而言合适稳定的那些化合物。
应该理解的是，在分子中具体位置的任何取代基或变量(例如R1、R2、R5、R6等)的定义独立于在该分子中其它位置的该取代基或变量的定义。例如，当u为2时，两个R1基团中的每个可以是相同或不同的。
将本说明书中引用的所有专利、专利申请和参考文献完整引入本申请作为参考。在不一致的情况下，以本发明(包括定义)为准。
本说明书使用的以下术语具有下面指明的意义。
除非上下文另有明确说明，本申请使用的单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”包括复数形式。
除非另有说明，本发明中的所有芳基、环烷基和杂环基可如在它们的分别定义中所各自描述的那样被取代。例如，芳基烷基中的芳基部分可如在术语“芳基”的定义中所述的那样被取代。
本申请使用的术语“烯基”是指具有两个至六个碳原子的含有至少一个碳-碳双键的直链或支链基团。
本申请使用的术语“烯基氧基”是指通过氧原子与母体分子部分相连的烯基。
本申请使用的术语“烯基氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的烯基氧基。
本申请使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分相连的烷基。
本申请使用的术语“烷氧基烷基”是指被一个、两个或三个烷氧基取代的烷基。
本申请使用的术语“烷氧基烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的烷氧基烷基。
本申请使用的术语“烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的烷氧基。
本申请使用的术语“烷氧基羰基烷基”是指被一个、两个或三个烷氧基羰基取代的烷基。
本申请使用的术语“烷基”是指由含有一个至六个碳原子的直链或支链的饱和烃衍生的基团。在本发明化合物中，当m和/或n为1或2、X和/或Y分别为CHR5和/或CHR6且R5和/或R6为烷基时，每个烷基可任选与相邻的碳原子形成稠合的三至六元环以提供下文所示的结构之一：
其中z为1、2、3或4，w为0、1或2，且R50为烷基。当w为2时，两个R50烷基可以是相同或不同的。
本申请使用的术语“烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的烷基。
本申请使用的术语“烷基羰基烷基”是指被一个、两个或三个烷基羰基取代的烷基。
本申请使用的术语“烷基羰基氧基”是指通过氧原子与母体分子部分相连的烷基羰基。
本申请使用的术语“烷基硫基”是指通过硫原子与母体分子部分相连的烷基。
本申请使用的术语“烷基磺酰基”是指通过磺酰基与母体分子部分相连的烷基。
本申请使用的术语“芳基”是指苯基或其中一个或两个环是苯基的二环稠合环系。二环稠合环系由与四至六元芳族或非芳族碳环稠合的苯基构成。本发明芳基可通过所述基团中的任何可取代的碳原子与母体分子部分相连。芳基的代表性实例包括但不限于茚满基、茚基、萘基、苯基和四氢萘基。本发明芳基任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，所述取代基独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第两个芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRxRy、(NRxRy)烷基、氧代和-P(O)OR2，其中R各自独立选自氢与烷基，其中所述芳基烷基中的烷基部分和所述杂环基烷基中的烷基部分是未取代的，且其中所述第两个芳基、所述芳基烷基中的芳基部分、所述芳基羰基中的芳基部分、所述杂环基、所述杂环基烷基中的杂环基部分和所述杂环基羰基中的杂环基部分任选进一步被一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代：烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基。
本申请使用的术语“芳基烯基”是指被一个、两个或三个芳基取代的烯基。
本申请使用的术语“芳基烷氧基”是指通过烷氧基与母体分子部分相连的芳基。
本申请使用的术语“芳基烷氧基烷基”是指被一个、两个或三个芳基烷氧基取代的烷基。
本申请使用的术语“芳基烷氧基烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的芳基烷氧基烷基。
本申请使用的术语“芳基烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的芳基烷氧基。
本申请使用的术语“芳基烷基”是指被一个、两个或三个芳基取代的烷基。所述芳基烷基中的烷基部分任选进一步被一个或两个独立选自以下的额外基团取代：烷氧基、烷基羰基氧基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基和-NRcRd，其中所述杂环基任选进一步被一个或两个独立选自以下的取代基取代：烷氧基、烷基、未取代的芳基、未取代的芳基烷氧基、未取代的芳基烷氧基羰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和-NRxRy。
本申请使用的术语“芳基烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的芳基烷基。
本申请使用的术语“芳基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的芳基。
本申请使用的术语“芳基氧基”是指通过氧原子与母体分子部分相连的芳基。
本申请使用的术语“芳基氧基烷基”是指被一个、两个或三个芳基氧基取代的烷基。
本申请使用的术语“芳基氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的芳基氧基。
本申请使用的术语“芳基磺酰基”是指通过磺酰基与母体分子部分相连的芳基。
本申请使用的术语“Cap”和“cap”是指位于末端含氮环(例如化合物1e中的吡咯烷环)的氮原子上的基团。应该理解的是，“Cap”或“cap”也可以是指这样的试剂，所述试剂用于将所述基团连接至所述末端含氮环或连接至最终产物中的片段，例如“Cap-51”或“存在于LS-19中的Cap-51片段”。
本申请使用的术语“羰基”是指-C(O)-。
本申请使用的术语“羧基”是指-CO2H。
本申请使用的术语“氰基”是指-CN。
本申请使用的术语“环烷基”是指具有三个至七个碳原子和零个杂原子的饱和单环烃环系。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。本发明环烷基任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，所述取代基独立选自烷氧基、烷基、芳基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基、羟基烷基、硝基和-NRxRy，其中所述芳基和所述杂环基任选进一步被一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代：烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和硝基。
本申请使用的术语“(环烷基)烯基”是指被一个、两个或三个环烷基取代的烯基。
本申请使用的术语“(环烷基)烷基”是指被一个、两个或三个环烷基取代的烷基。所述(环烷基)烷基中的烷基部分任选进一步被一个或两个独立选自羟基与-NRcRd的基团取代。
本申请使用的术语“环烷基氧基”是指通过氧原子与母体分子部分相连的环烷基。
本申请使用的术语“环烷基氧基烷基”是指被一个、两个或三个环烷基氧基取代的烷基。
本申请使用的术语“环烷基磺酰基”是指通过磺酰基与母体分子部分相连的环烷基。
本申请使用的术语“甲酰基”是指-CHO。
本申请使用的术语“卤代(halo)”和“卤素(halogen)”是指F、Cl、Br或I。
本申请使用的术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分相连的卤代烷基。
本申请使用的术语“卤代烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的卤代烷氧基。
本申请使用的术语“卤代烷基”是指被一个、两个、三个或四个卤素原子取代的烷基。
本申请使用的术语“杂环基”是指含有一个、两个、三个或四个独立选自氮、氧和硫的杂原子的四元、五元、六元或七元环。所述四元环具有零个双键，所述五元环具有零个至两个双键，及所述六元环和所述七元环具有零个至三个双键。术语“杂环基”还包括二环基团，其中杂环基环与另一个单环杂环基或四至六元芳族或非芳族碳环稠合；及桥接二环基团，诸如7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基、2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基及2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基。本发明杂环基可通过所述基团中的任何碳原子或氮原子与母体分子部分相连。杂环基的实例包括但不限于苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯并吡啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、硫吗啉基、7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基、2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基及2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基。本发明杂环基任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，所述取代基独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、第两个杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRxRy、(NRxRy)烷基和氧代，其中所述芳基烷基中的烷基部分和所述杂环基烷基中的烷基部分是未取代的，及其中所述芳基、所述芳基烷基中的芳基部分、所述芳基羰基中的芳基部分、所述第两个杂环基、所述杂环基烷基中的杂环基部分和所述杂环基羰基中的杂环基部分任选进一步被一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代：烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基。
本申请使用的术语“杂环基烯基”是指被一个、两个或三个杂环基取代的烯基。
本申请使用的术语“杂环基烷氧基”是指通过烷氧基与母体分子部分相连的杂环基。
本申请使用的术语“杂环基烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的杂环基烷氧基。
本申请使用的术语“杂环基烷基”是指被一个、两个或三个杂环基取代的烷基。所述杂环基烷基中的烷基部分任选进一步被一个或两个独立选自以下的额外基团取代：烷氧基、烷基羰基氧基、芳基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和-NRcRd，其中所述芳基任选进一步被一个或两个独立选自以下的取代基取代：烷氧基、烷基、未取代的芳基、未取代的芳基烷氧基、未取代的芳基烷氧基羰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和-NRxRy。
本申请使用的术语“杂环基烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的杂环基烷基。
本申请使用的术语“杂环基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的杂环基。
本申请使用的术语“杂环基氧基”是指通过氧原子与母体分子部分相连的杂环基。
本申请使用的术语“杂环基氧基烷基”是指被一个、两个或三个杂环基氧基取代的烷基。
本申请使用的术语“杂环基氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的杂环基氧基。
本申请使用的术语“羟基”是指-OH。
本申请使用的术语“羟基烷基”是指被一个、两个或三个羟基取代的烷基。
本申请使用的术语“羟基烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的羟基烷基。
本申请使用的术语“硝基”是指-NO2。
本申请使用的术语“-NRaRb”是指通过氮原子与母体分子部分相连的两个基团即Ra和Rb。Ra和Rb独立选自氢、烯基及烷基。
本申请使用的术语“(NRaRb)烷基”是指被一个、两个或三个-NRaRb基团取代的烷基。
本申请使用的术语“(NRaRb)羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的-NRaRb基团。
本申请使用的术语“-NRcRd”是指通过氮原子与母体分子部分相连的两个基团即Rc和Rd。Rc和Rd独立选自氢、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺酰基、环烷基、环烷基磺酰基、甲酰基、卤代烷氧基羰基、杂环基、杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、羟基烷基羰基、(NReRf)烷基、(NReRf)烷基羰基、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基、-C(NCN)OR’和-C(NCN)NRxRy，其中R’选自烷基和未取代的苯基，及其中所述芳基烷基中的烷基部分、所述芳基烷基羰基中的烷基部分、所述杂环基烷基中的烷基部分和所述杂环基烷基羰基中的烷基部分任选进一步被一个-NReRf基团取代，及其中所述芳基、所述芳基烷氧基羰基中的芳基部分、所述芳基烷基中的芳基部分、所述芳基烷基羰基中的芳基部分、所述芳基羰基中的芳基部分、所述芳基氧基羰基中的芳基部分、所述芳基磺酰基中的芳基部分、所述杂环基、所述杂环基烷氧基羰基中的杂环基部分、所述杂环基烷基中的杂环基部分、所述杂环基烷基羰基中的杂环基部分、所述杂环基羰基中的杂环基部分和所述杂环基氧基羰基中的杂环基部分任选进一步被一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代：烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基。
本申请使用的术语“(NRcRd)烯基”是指被一个、两个或三个-NRcRd基团取代的烯基。
本申请使用的术语“(NRcRd)烷基”是指被一个、两个或三个-NRcRd基团取代的烷基。所述(NRcRd)烷基中的烷基部分任选进一步被一个或两个选自以下的额外基团取代：烷氧基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基硫基、芳基烷氧基烷基羰基、羧基、杂环基、杂环基羰基、羟基和(NReRf)羰基，其中所述杂环基任选进一步被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，所述取代基独立选自烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基。
本申请使用的术语“(NRcRd)羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的-NRcRd基团。
本申请使用的术语“-NReRf”是指通过氮原子与母体分子部分相连的两个基团即Re和Rf。Re和Rf独立选自氢、烷基、未取代的芳基、未取代的芳基烷基、未取代的环烷基、未取代的(环烷基)烷基、未取代的杂环基、未取代的杂环基烷基、(NRxRy)烷基和(NRxRy)羰基。
本申请使用的术语“(NReRf)烷基”是指被一个、两个或三个-NReRf基团取代的烷基。
本申请使用的术语“(NReRf)烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的(NReRf)烷基。
本申请使用的术语“(NReRf)羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的-NReRf基团。
本申请使用的术语“(NReRf)磺酰基”是指通过磺酰基与母体分子部分相连的-NReRf基团。
本申请使用的术语“-NRxRy”是指通过氮原子与母体分子部分相连的两个基团即Rx和Ry。Rx和Ry独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未取代的芳基、未取代的芳基烷氧基羰基、未取代的芳基烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环基和(NRx’Ry’)羰基，其中Rx’和Ry’独立选自氢和烷基。
本申请使用的术语“(NRxRy)烷基”是指被一个、两个或三个-NRxRy基团取代的烷基。
本申请使用的术语“氧代”是指＝O。
本申请使用的术语“磺酰基”是指-SO2-。
本申请使用的术语“三烷基甲硅烷基”是指-SiR3，其中R为烷基。所述R基团可以是相同或不同的。
本申请使用的术语“三烷基甲硅烷基烷基”是指被一个、两个或三个三烷基甲硅烷基取代的烷基。
本申请使用的术语“三烷基甲硅烷基烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分相连的三烷基甲硅烷基烷基。
本申请使用的术语“三烷基甲硅烷基烷氧基烷基”是指被一个、两个或三个三烷基甲硅烷基烷氧基取代的烷基。
在本发明化合物中存在不对称中心。这些中心通过符号“R”或“S”来指定，这取决在手性碳原子上的取代基的构型。应该理解的是，本发明包括所有立体化学异构形式或其混合物，所述立体化学异构形式或其混合物具有抑制NS5A的能力。化合物的单独立体异构体可由含有手性中心的市售原料来合成制备，或如下制备：制备对映异构产物的混合物，接着进行分离(诸如转化为非对映异构体的混合物，接着进行分离、重结晶或色谱技术，或在手性色谱柱上直接分离对映异构体)。具有具体立体化学的起始化合物要么是市售的，要么是可通过本领域已知的技术来制备和拆分的。
本发明某些化合物还可按不同的稳定构象形式存在，这些形式是可分离的。由于围绕不对称单键的受限旋转(例如因为位阻或环张力)而导致的扭转不对称性(torsional asymmetry)可使不同的构象异构体得以分离。本发明包括这些化合物的每种构象异构体及其混合物。
术语“本发明化合物”及等价表达方式意在包括式(I)化合物及其药用对映异构体、非对映异构体和盐。类似地，在上下文允许的情况下，当提及中间体时意在包括其盐。
本发明化合物可按药用盐的形式存在。本申请使用的术语“药用盐”表示本发明化合物的盐形式或两性离子形式，这些形式是水溶性或水可分散性的或是油溶性或油可分散性的，这些形式在合理的医药判断范围内适用于与患者的组织接触而不引起过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，这与合理的益处/风险比例相称，且这些形式就其预期的用途而言是有效的。所述盐可在化合物的最终分离和纯化过程中制备，或可通过使合适的氮原子与合适的酸反应来单独制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、枸橼酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、二氢溴酸盐、二盐酸盐、二氢碘酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲基苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、萘-2-磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。可用于形成药用加成盐的酸的实例包括无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)及有机酸(诸如草酸、马来酸、琥珀酸和枸橼酸)。
碱加成盐可在化合物的最终分离和纯化过程中如下制备：使羧基与合适的碱(诸如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)反应，或使羧基与氨、有机伯胺、有机仲胺或有机叔胺反应。药用盐中的阳离子包括锂离子、钠离子、钾离子、钙离子、镁离子和铝离子及无毒的季胺阳离子诸如铵根离子、四甲基铵根离子、四乙基铵根离子、甲胺季胺阳离子、二甲胺季胺阳离子、三甲胺季胺阳离子、三乙胺季胺阳离子、二乙胺季胺阳离子、乙胺季胺阳离子、三丁胺季胺阳离子、吡啶季胺阳离子、N，N-二甲基苯胺季胺阳离子、N-甲基哌啶季胺阳离子、N-甲基吗啉季胺阳离子、二环己胺季胺阳离子、普鲁卡因季胺阳离子、二苄胺季胺阳离子、N，N-二苄基苯乙胺季胺阳离子和N，N’-二苄基乙二胺季胺阳离子。可用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
当治疗有效量的式(I)化合物及其药用盐可按化学物质原形式(rawchemical)给药而用于治疗时，其可按药物组合物的形式提供活性成分。因此，本发明还提供药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐及一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂。本申请使用的术语“治疗有效量”是指各种活性组分的总量，所述总量足以显示出有意义的患者益处(例如病毒载量的减少)。所述术语当用于单独给药的一种活性成分时是指所述成分的单独量。所述术语当用于组合时是指引起治疗效果的各活性成分的组合量而不论是组合给药、连续给药或同时给药。式(I)化合物及其药用盐如上文所述。载体、稀释剂或赋形剂就与制剂中的其它成分相容而言必须是可接受的，且就其接受者而言必须是没有害处的。本发明另一个方面还提供制备药物制剂的方法，其包括将式(I)化合物或其药用盐与一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂混合。本申请使用的术语“药用”是指这样的化合物、材料、组合物和/或剂型，它们在合理的医药判断范围内适用于与患者的组织接触而不引起过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，这与合理的益处/风险比例相称，且就其预期的用途而言是有效的。
药物制剂可按单位剂量形式来提供，其在每个单位剂量中含有预定量的活性成分。本发明化合物的以下剂量水平即约0.01至约250毫克/千克体重(“mg/kg”)/日优选为约0.05至约100mg/kg体重/日在对由HCV介导的疾病进行预防和治疗的单一疗法中是典型的。通常，本发明药物组合物可每日给药约1至约5次，或可选择地，可按连续输注的形式来给药。上述给药可用作慢性疗法或急性疗法。可与载体物质组合以制备单一剂型的活性成分的量将基于以下因素而变化：所治疗的病症、所述病症的严重程度、给药时间、给药途径、所用化合物的排泄速率、治疗的保持时间及患者的年龄、性别、体重和状态。优选的单位剂量制剂是这样的单位剂量制剂，所述制剂含有本申请上文所述的日剂量或亚日剂量或其适当分数的活性成分。治疗可始于基本上小于化合物最佳剂量的小剂量。然后剂量以小的增幅增加，直到实现对病情的最佳效果。通常，化合物以如下浓度水平给药是最期望的，所述水平通常可提供有效的抗病毒结果而不引起任何有害或有毒的副作用。
当本发明组合物包含本发明化合物和一种或多种额外的治疗药物或预防药物的组合时，所述化合物和所述额外的药物通常都以如下剂量水平存在，所述剂量水平为单一疗法给药方案中通常给药剂量的约10至150％，且更优选为约10至80％。
可对药物制剂进行调整以通过任何适当的途径来给药，所述途径为例如口服(包括口腔或舌下)途径、直肠途径、经鼻途径、局部(包括口腔、舌下或透皮)途径、阴道途径或肠胃外(包括皮下注射或输注、皮内注射或输注、肌内注射或输注、关节内注射或输注、滑膜内注射或输注、胸骨内注射或输注、鞘内注射或输注、病灶内注射或输注、静脉内注射或输注或皮内注射或输注)途径。上述制剂可通过药学领域已知的任何方法来制备，所述方法为例如将活性成分与载体或赋形剂混合。口服给药或注射给药是优选的。
适于口服给药的药物制剂可按以下形式来提供：离散的单位形式(诸如胶囊剂或片剂)；粉末剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用的泡沫剂(foam)或搅打剂(whip)；或水包油型液态乳剂或油包水型乳剂。
例如，就以片剂或胶囊剂形式进行口服给药而言，可将活性药物组分与口服无毒的药用惰性载体(诸如乙醇、甘油、水等)混合。粉末剂如下制备：将化合物研磨至合适的微细尺寸，且与经类似研磨的药物载体[诸如可食用的碳水化合物(例如淀粉或甘露醇)]混合。矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂也可存在。
胶囊剂如下制备：如上所述制备粉末混合物，且填充到成形的明胶壳中。可将助流剂和润滑剂(诸如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇)加到粉末混合物中，然后进行填充操作。也可加入崩解剂或增溶剂(诸如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)以改善摄入胶囊剂后的药物利用度。
此外，当期望或需要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂加到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(诸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然胶和合成胶(诸如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂如下配制：例如制备粉末混合物，制粒或预压，加入润滑剂和崩解剂，且压制成片剂。粉末混合物如下制备：将经合适研磨的化合物与上述稀释剂或基质及任选的粘合剂(诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、凝胶或聚乙烯基吡咯烷酮)、溶出延迟剂(solution retardant)(诸如石蜡)、吸收促进剂(诸如季胺盐)和/或吸附剂(诸如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合。可将粉末混合物与粘合剂(诸如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶液、纤维素溶液或聚合物溶液)一起湿法制粒，且挤压过筛。作为可选择的制粒方法，粉末混合物可通过压片机来处理，且结果是不完全成形的预压片破裂成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油来对颗粒进行润滑以防止与片剂成形模粘连。然后将经润滑的混合物压制成片剂。本发明化合物也可与可自由流动的惰性载体混合，并在不经历制粒或预压步骤的情况下直接压制成片剂。可提供透明或不透明的保护性包衣，所述包衣由以下包衣层构成：由虫胶形成的隔离包衣层、由糖或聚合物形成的包衣层和由蜡形成的光亮包衣层。可将染料加到这些包衣中以区分不同的单位剂量。
口服流体(诸如溶液剂、糖浆剂和酏剂)可按剂量单位形式来制备，从而使给定的量含有预定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物溶于经合适矫味的水溶液中来制备，而酏剂通过使用无毒的媒介物来制备。也可加入增溶剂和乳化剂(诸如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(诸如薄荷油、天然甜味剂、糖精或其它人造甜味剂)等。
当适当时，可对用于口服给药的剂量单位制剂进行微囊化。制剂也可例如通过将颗粒物质用聚合物、蜡等包衣或包埋到聚合物、蜡等中来制备以延长或维持释放。
式(I)化合物及其药用盐也可按脂质体递送系统的形式给药，所述脂质体递送系统为诸如小单层脂囊(small unilamellar vesicle)、大单层脂囊(largeunilamellar vesicle)和多层脂囊(multilamellar vesicle)。脂质体可由各种磷脂(诸如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱)来形成。
式(I)化合物及其药用盐也可通过使用单克隆抗体作为与化合物分子偶联的单独载体来递送。化合物也可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。上述聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酸酰胺苯酚(polyhydroxypropylmethacrylamidephenol)、聚羟基乙基天冬氨酸酰胺苯酚(polyhydroxyethylaspartamidephenol)或取代有棕榈酰基的聚氧化乙烯聚赖氨酸(polyethyleneoxidepolylysine substituted with palitoyl residue)。此外，化合物可与可用于实现药物控制释放的一类生物可降解的聚合物偶联，这类聚合物为例如聚乳酸、聚ξ-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联共聚物或水凝胶的两亲性嵌段共聚物。
适于透皮给药的药物制剂可按离散的贴剂形式来提供，其意在与接受者的表皮紧密接触且保持延长的时段。例如，如Pharmaceutical Research 1986，3(6)，318中所一般描述，活性成分可由贴剂通过离子电渗法(iontophoresis)来递送。
可将适于局部给药的药物制剂配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉末剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
适于直肠给药的药物制剂可按栓剂或灌肠剂的形式来提供。
适于经鼻给药的药物制剂(其中载体为固体)包括粒度范围为例如20至500微米的一系列粉末，其以吸入方式来给药，即由接近鼻部的装有粉末的容器通过鼻道而快速吸入。适于以鼻喷雾剂或滴鼻剂形式给药的制剂(其中载体为液体)包含活性成分的水溶液或油溶液。
适于吸入给药的药物制剂包含微细颗粒粉尘或气雾，其可通过各种类型的计量剂量加压气雾器、喷雾器或吸入器来产生。
适于阴道给药的药物制剂可按阴道栓剂、棉塞剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式来提供。
适于肠胃外给药的药物制剂包括：含水和不含水的无菌注射溶液剂，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；和含水和不含水的无菌混悬剂，其可包含助悬剂和增稠剂。所述制剂可存在于单位剂量容器或多剂量容器例如密封的安瓿和小瓶中，并可在冷冻干燥的(冻干的)状态下贮存，其仅需要恰在使用前加入无菌液态载体例如注射用水。现用现配的注射溶液剂和混悬剂可由无菌粉末、颗粒或片剂来制备。
应该理解的是，除上文具体提及的成分外，在已考虑到所涉及的制剂类型的情况下，所述制剂还可包含本领域中的其它常规物质，例如适于口服给药的那些制剂可包含矫味剂。
术语“患者”既包括人类也包括其它哺乳动物。
术语“治疗”是指：(i)在可能易患疾病、障碍和/或病症但尚未诊断患有所述疾病、障碍和/或病症的患者中预防所述疾病、障碍和/或病症；(ii)抑制所述疾病、障碍和/或病症，即阻止其发展；及(iii)缓解所述疾病、障碍和/或病症，即引起所述疾病、障碍和/或病症的消退。
本发明化合物也可与环孢菌素例如环孢菌素A一起给药。已在临床试验中显示出环孢菌素A具有抗HCV活性(Hepatology 2003，38，1282、Biochem.Biophys.Res.Commun.2004，313，42和J.Gastroenterol.2003，38，567)。
下表1列出了可与本发明化合物一起给药的化合物的一些示例性实例。本发明化合物可在组合疗法中与具有抗HCV活性的其它化合物同时给药或分开给药，或通过将各化合物组合成组合物来给药。
表1
本发明化合物也可用作实验室试剂。所述化合物在提供以下研究工具中是有帮助的，这些研究工具用于设计病毒复制测定、验证动物测定系统和进行结构生物学研究以进一步提高对HCV疾病机理的认识。此外，本发明化合物可例如通过竞争性抑制作用而用于建立或确定其它抗病毒化合物的结合位点。
本发明化合物也可用于处理或预防物质的病毒污染，因此降低与上述物质(例如血液、组织、手术器械和手术外衣、实验室仪器和实验室外衣及血液采集装置和物质或输血装置和物质)发生接触的实验室人员或医务人员或患者感染病毒的风险。
当具有式(I)的化合物通过合成性过程或通过代谢性过程(包括发生在人类或动物体内(在体内)的那些代谢性过程或发生在体外的那些代谢性过程)来制备时，本发明旨在包括具有式(I)的化合物。
具体实施方式
在本申请中(尤其包括在以下示例性的方案和实施例中)使用的缩写是本领域技术人员公知的。所使用的一些缩写如下：HATU表示O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；Boc或BOC表示叔丁氧基羰基；NBS表示N-溴琥珀酰亚胺；tBu或t-Bu表示叔丁基；SEM表示(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；DMSO表示二甲基亚砜；MeOH表示甲醇；TFA表示三氟乙酸；RT表示室温或保留时间(根据上下文)；tR表示保留时间；EDCI表示1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；DMAP表示4-二甲基氨基吡啶；THF表示四氢呋喃；DBU表示1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；DEA表示二乙胺；HMDS表示六甲基二甲硅烷基氨基化物(hexamethyldisilazide)；DMF表示N，N-二甲基甲酰胺；Bzl表示苄基；EtOH表示乙醇；iPrOH或i-PrOH表示异丙醇；Me2S表示二甲基硫醚；Et3N或TEA表示三乙胺；Ph表示苯基；OAc表示乙酸酯或乙酸盐；EtOAc表示乙酸乙酯；dppf表示1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁；iPr2EtN或DIPEA表示二异丙基乙基胺；Cbz表示苄基氧基羰基；n-BuLi表示正丁基锂；ACN表示乙腈；h或hr表示小时；m或min表示分钟；s表示秒；LiHMDS表示六甲基二甲硅烷基氨基锂；DIBAL表示二异丁基氢化铝；TBDMSCl表示叔丁基二甲基甲硅烷基氯；Me表示甲基；ca.表示约；OAc表示乙酸酯或乙酸盐；iPr表示异丙基；Et表示乙基；Bn表示苄基；及HOAT表示1-羟基-7-氮杂苯并三唑。
在本申请中(尤其包括在以下示例性的方案和实施例中)使用的缩写是本领域技术人员公知的。所使用的一些缩写如下：
在结合下述合成方案的情况下将更好地理解本发明化合物与方法，所述合成方案说明了本发明化合物的制备方法。原料可以是商购得到的，或通过本领域技术人员已知的成熟文献方法来制备。对于本领域技术人员将显而易见的是，上文定义的化合物可在下文所示的合成中通过对合适的反应物与试剂进行取代来合成。对于本领域技术人员也将显而易见的是，选择性保护与脱保护步骤及步骤本身的顺序可按不同的顺序来进行，这取决于变量的性质，从而成功地完成下述合成。变量如上文定义，除非下文另有说明。
方案1：对称或不对称的联苯类化合物
芳基卤化物1与硼酸酯2可使用标准Suzuki-Miayura偶联条件(AngewChem.Int.Ed.Engl 2001，40，4544)来偶联以产生联芳基化合物3。应该注意的是，可使用2的硼酸类似物来代替所述酯。当R12与R13不同时，可对吡咯烷部分进行单脱保护。当R12＝苄基且R13＝叔丁基时，在氢解条件下进行处理以产生4。例如，可在碱例如碳酸钾存在下使用Pd/C催化剂。可在标准酰化条件下对4进行酰化。就此而言可使用偶联剂(例如HATU)及胺碱(例如许尼希(Hunig’s)碱)。可选择地，可使4与异氰酸酯或氨基甲酰氯反应以提供式5化合物，其中R9为胺基团。5可通过以强酸例如HCl或三氟乙酸处理来进一步脱保护。与用于使4转化成5的标准条件相似的标准条件可用于由6制备7。在其中R12＝R13＝t-Bu的另一个实施方案中，可如下直接转化成8：3以强酸例如HCl或三氟乙酸处理。以与用于由4制备5或由6制备7的方法相似的方法使8转化成7。然而在该情况下，7中的cap应该是相同的。
方案2：经不对称封端的联苯类化合物
6(得自方案1)可使用标准酰胺偶联条件[例如HATU与胺碱(例如许尼希碱)]来转化成10。脱保护可以强酸例如HCl或三氟乙酸进行以得到11。然后化合物11可分别使用酰氯；异氰酸酯或氨基甲酰氯；或氯甲酸酯来转化成12、13或14。
方案3：以对称的Cap加工的联苯类化合物
化合物15(15＝7(方案1)，其中R9各自为-CH(NHBoc)R18)可通过以强酸例如HCl或三氟乙酸处理来转化成16。化合物17、18及19可由16分别通过以合适的氯甲酸酯；异氰酸酯或氨基甲酰氯；或酰氯处理16来制备。
方案4：对称的联苯类化合物
对称的联苯类似物(式7化合物，其中分子中的两半是相同的)可由溴代酮20开始来合成。通过以亲核试剂例如叠氮化物、邻苯二甲酰亚胺或优选的二甲酰基氨基钠置换来进行胺化(Yinglin and Hongwen，Synthesis 1990，122)，接着进行脱保护，由此得到21。在标准胺化条件(例如HATU与许尼希碱)下与经合适保护的氨基酸进行缩合，由此提供22。在加热或微波条件下与乙酸铵一起加热，由此形成3，其可以强酸例如HCl或三氟乙酸进行脱保护(R12＝R13＝t-Bu)，或以氢气与过渡金属催化剂例如Pd/C通过氢解来脱保护(R12＝R13＝苄基)。可以与21向22的转化相似的方法以羧酸(R9CO2H)进行酰化。脲可如下形成：以合适的异氰酸酯进行处理(R9＝R24R25N；R25＝H)或以氨基甲酰氯进行处理(R9＝R24R25N；R25不为氢)。
方案5：原料25与2
方案5描述了方案1-4中所述合成顺序所需要的一些原料的制备。关键的中间体25(与方案1中的1相似)由酮基-酰胺24或酮基-酯27通过在加热或微波条件下与乙酸铵一起加热来制备。酮基-酰胺24可由23通过与合适的环状或非环状氨基酸在标准酰胺形成条件下缩合来制备。溴化物26可如下生成23：以亲核试剂例如叠氮化物、邻苯二甲酰亚胺或二甲酰基氨基钠处理(Synthesis1990，122)，接着进行脱保护。溴化物26也可如下转化成27：与N经保护的合适的环状或非环状氨基酸在碱例如碳酸钾或碳酸氢钠存在下反应。28以溴鎓离子源(例如溴、NBS或CBr4)溴化，由此形成26。溴化物25可如下转化成硼酸酯2：根据Journal of Organic Chemistry 1995，60，7508中所述的方法或其变体在钯催化下以联硼酸二频哪醇酯(bis-pinacalotodiboron)处理。
方案6：原料31a
在另一个实施方案中，原料例如31a(与方案5中的25和方案1中的1相似)可如下制备：使溴咪唑衍生物31在Suzuki型偶联条件下与多种经氯取代的芳基硼酸反应，所述经氯取代的芳基硼酸可通过标准方法学(参见例如OrganicLetters 2006，8，305及其中引用的参考文献)来制备或是商购得到的。溴咪唑31可如下得到：咪唑30以溴鎓离子源(例如溴、CBr4或N-溴琥珀酰亚胺)进行溴化。咪唑30可由N经保护的氨基酸来制备，所述N经保护的氨基酸通过在氢氧化铵的甲醇溶液中与乙二醛反应来合适地取代。
方案7：杂芳基类化合物
在本发明另一个实施方案中，芳基卤化物32可在Suzuki-Miyaura钯催化条件下偶联以形成杂芳基衍生物34。化合物34可如下加工成35：在氢解条件下以氢气与过渡金属催化剂例如钯/碳进行处理(R13＝苄基)。35可如下酰化：以合适的酰氯(R9COCl)在碱例如三乙胺存在下进行酰化，以经合适取代的羧酸(R9CO2H)在标准偶联剂例如HATU存在下进行酰化，或以异氰酸酯(R27NCO，其中R9＝R27R28N-；R28＝H)或氨基甲酰氯(R27R28NCOCl，其中R9＝R27R28N-)进行酰化。化合物37可由36(R12＝t-Bu)通过以强酸例如HCl或三氟乙酸处理来制备。对37中形成的胺基团进行酰化以得到38，这可如使35转化成36那样来进行。在R12＝R13的情况下，34可如下直接转化成39：以强酸例如HCl或三氟乙酸处理(R12＝R13＝t-Bu)，或以氢气与过渡金属催化剂例如钯/碳进行氢解(R12＝R13＝苄基)。39可以与就使35转化成36所述相似的方法来酰化。
方案8
杂芳基氯29可如下转化成对称的类似物40：在四(二甲基氨基)乙烯存在下在高温以钯源[例如二(苯甲腈)二氯化钯]处理。存在于40中的SEM醚基团和Boc氨基甲酸酯基团可如下一步除去：以强酸例如HCl或三氟乙酸处理，由此提供41。可以与方案7中用于使38转化成39的方法相似的方法转化成42。
方案9：经对称Cap取代的杂芳基类化合物
化合物43(与42相似，其中R23＝-CH(NHBoc)R24)可通过与方案3中所述的方法学相似的方法学来加工成45、46及47。在R20＝烷氧基甲基(即SEM)的情况下，R20和Boc氨基甲酸酯基团可使用强酸例如HCl或三氟乙酸来同时除去(参见43至44)。
方案10：原料29
杂芳基溴54可与乙烯基甲锡烷[例如三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡]在钯源[例如二(三苯基膦)二氯化钯(II)]存在下反应以提供55，其然后可如下转化成溴代酮51：以溴鎓离子源(例如N-溴琥珀酰亚胺、CBr4或溴)处理。可选择地，经酮基取代的杂芳基溴53可如下直接被转化成51：以溴鎓离子源(例如溴、CBr4或N-溴琥珀酰亚胺)处理。溴化物51可如下转化成氨基酮48：加入叠氮化钠、邻苯二甲酰亚氨基钾或二甲酰基氨基钠(Synthesis 1990 122)，接着进行脱保护。然后可使氨基酮48与经合适取代的氨基酸在标准酰胺形成条件(即在弱碱(例如许尼希碱)存在下的偶联剂(例如HATU))下偶联以提供49。然后化合物49可通过与乙酸铵在加热或微波条件下反应来进一步转化成咪唑50。可选择地，51可直接与经合适取代的氨基酸在碱例如碳酸氢钠或碳酸钾存在下反应，由此提供52，其可接着与乙酸铵在加热或微波条件下反应以提供50。咪唑50可如下以烷氧基甲基保护：首先以强碱例如氢化钠去质子化，然后以合适的烷氧基甲基卤化物例如2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯进行处理。
方案11：经取代的苯基甘氨酸衍生物
经取代的苯基甘氨酸衍生物可通过下文所示的多种方法来制备。苯基甘氨酸叔丁酯可以合适的醛与还原剂(例如氰基硼氢化钠)在酸性介质中进行还原性烷基化(途径A)。叔丁酯可以强酸例如HCl或三氟乙酸进行水解。可选择地，苯基甘氨酸可以烷基卤化物(例如乙基碘)与碱(例如碳酸氢钠或碳酸钾)进行烷基化(途径B)。途径C说明了如途径A中那样对苯基甘氨酸进行还原性烷基化，接着以另一种醛(例如甲醛)在还原剂与酸存在下进行第二还原性烷基化。途径D说明了经取代的苯基甘氨酸通过相应的苯乙醇酸(mandelic acid)类似物来合成。仲醇向合适离去基团的转化可以对甲苯磺酰氯进行。甲苯磺酸酯基团以合适的胺置换，接着将苄酯还原性除去，这可提供经取代的苯基甘氨酸衍生物。在途径E中，经取代的外消旋苯基甘氨酸衍生物通过以对映异构体纯的手性助剂进行酯化来拆分，所述对映异构体纯的手性助剂为例如但不限于(+)-1-苯基乙醇、(-)-1-苯基乙醇、Evan噁唑烷酮或对映异构体纯的泛内酯(pantolactone)。非对映异构体如下分离：色谱(硅胶、HPLC、结晶等)，接着除去手性助剂，由此提供对映异构体纯的苯基甘氨酸衍生物。途径H说明了与途径E交叉的合成顺序，其中上述手性助剂在加入胺前被引入。可选择地，芳基乙酸酯可以溴鎓离子源(例如溴、N-溴琥珀酰亚胺或CBr4)溴化。所形成的含有苄基的溴化物(benzylic bromide)可在叔胺碱例如三乙胺或许尼希碱存在下以各种单取代或二取代的胺置换。甲酯通过以氢氧化锂在低温处理或以6N HCl在高温处理来水解，由此提供经取代的苯基甘氨酸衍生物。另一种方法示于途径G中。甘氨酸类似物可以各种芳基卤化物在钯(0)源例如二(三丁基膦)钯与碱例如磷酸钾存在下来衍生化。然后所形成的酯可通过以碱或酸处理来水解。应该理解的是，制备苯基甘氨酸衍生物的其它公知方法存在于本领域中，且可经修改以提供本说明书中所要的化合物。也应该理解的是，最终的苯基甘氨酸衍生物可通过制备性HPLC来纯化至对映异构体纯度大于98％ee(对映异构体过量)。
方案12：经酰化的氨基酸衍生物
在本发明另一个实施方案中，经酰化的苯基甘氨酸衍生物可如下制备。苯基甘氨酸衍生物(其中羧酸被保护成容易除去的酯)可以酰氯在碱例如三乙胺存在下进行酰化以提供其相应的酰胺(途径A)。途径B说明了起始苯基甘氨酸衍生物以合适的氯甲酸酯进行酰化，而途径C显示了与合适的异氰酸酯或氨基甲酰氯进行反应。途径A-C中所示的三种中间体中的每种可通过本领域技术人员已知的方法来脱保护(即叔丁酯以强酸例如HCl或三氟乙酸处理)。
方案13
经氨基取代的苯基乙酸可通过氯甲基苯基乙酸以过量的胺处理来制备。
化合物分析条件
纯度评估与低分辨率质量分析在与Waters Micromass ZQ MS系统偶联的Shimadzu LC系统上进行。应该注意的是，保留时间在机器之间可稍有变化。用于确定保留时间(RT)的LC条件为：
条件1
柱 ＝Phenomenex-Luna 3.0×50毫米S10
开始％B ＝0
最终％B ＝100
梯度时间 ＝2分钟
停止时间 ＝3分钟
流速 ＝4毫升/分钟
波长 ＝220纳米
溶剂A ＝0.1％TFA，在10％甲醇/90％H2O中
溶剂B ＝0.1％TFA，在90％甲醇/10％H2O中
条件2
柱 ＝Phenomenex-Luna 4.6×50毫米S10
开始％B ＝0
最终％B ＝100
梯度时间 ＝2分钟
停止时间 ＝3分钟
流速 ＝5毫升/分钟
波长 ＝220纳米
溶剂A ＝0.1％TFA，在10％甲醇/90％H2O中
溶剂B ＝0.1％TFA，在90％甲醇/10％H2O中
条件3
柱 ＝HPLC XTERRA C18 3.0×50毫米S7
开始％B ＝0
最终％B ＝100
梯度时间 ＝3分钟
停止时间 ＝4分钟
流速 ＝4毫升/分钟
波长 ＝220纳米
溶剂A ＝0.1％TFA，在10％甲醇/90％H2O中
溶剂B ＝0.1％TFA，在90％甲醇/10％H2O中
条件M1
柱 ＝Luna 4.6×50毫米S10
开始％B ＝0
最终％B ＝100
梯度时间 ＝3分钟
停止时间 ＝4分钟
流速 ＝4毫升/分钟
溶剂A： ＝95％H2O∶5％乙腈，10mM乙酸铵
溶剂B： ＝5％H2O∶95％乙腈；10mM乙酸铵
一般端基的合成
Cap-1
将10％Pd/C(2.0克)在甲醇(10毫升)中的悬浮液加到(R)-2-苯基甘氨酸(10克，66.2毫摩尔)、甲醛(33毫升，37重量％，在水中)、1N HCl(30毫升)及甲醇(30毫升)的混合物中，并暴露于H2(60psi)3小时。使反应混合物经过硅藻土(Celite
)过滤，并在真空中浓缩滤液。使所形成的粗物质自异丙醇重结晶，提供Cap-1的HCl盐，为白色针状物(4.0克)。旋光度：-117.1°[c＝9.95毫克/毫升，在H2O中；λ＝589纳米]。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：δ7.43-7.34(m，5H)，4.14(s，1H)，2.43(s，6H)；LC(条件1)：RT＝0.25；LC/MS：对[M+H]+C10H14NO2的分析计算值180.10；实测值180.17；HRMS：对[M+H]+C10H14NO2的分析计算值180.1025；实测值180.1017。
Cap-2
历经数分钟将NaBH3CN(6.22克，94毫摩尔)分次加到(R)-2-苯基甘氨酸(6.02克，39.8毫摩尔)与MeOH(100毫升)的冷却(冰/水)混合物中，并搅拌5分钟。历经10分钟滴加乙醛(10毫升)，，并在相同的冷却温度搅拌45分钟，并在环境温度搅拌～6.5小时。使反应混合物以冰水浴回复冷却，以水(3毫升)处理，然后以历经～45分钟滴加浓HCl直到混合物的pH值为～1.5-2.0使反应淬灭。除去冷却浴，并继续搅拌，同时添加浓HCl以保持混合物的pH值约1.5-2.0。将反应混合物搅拌过夜，过滤以除去白色悬浮液，及在真空中浓缩滤液。使粗物质自乙醇重结晶，以在两批中提供Cap-2的HCl盐，为亮白色固体(第一批：4.16克；第二批：2.19克)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：10.44(1.00，br s，1H)，7.66(m，2H)，7.51(m，3H)，5.30(s，1H)，3.15(br m，2H)，2.98(br m，2H)，1.20(app br s，6H)。第一批：[α]25-102.21°(c＝0.357，H2O)；第一批：[α]25-99.7°(c＝0.357，H2O)。LC(条件1)：RT＝0.43分钟；LC/MS：对[M+H]+C12H18NO2的分析计算值：208.13；实测值208.26。
Cap-3
将乙醛(5.0毫升，89.1毫摩尔)与10％Pd/C(720毫克)在甲醇/H2O(4毫升/1毫升)中的悬浮液相继加到(R)-2-苯基甘氨酸(3.096克，20.48毫摩尔)、1NHCl(30毫升)及甲醇(40毫升)的冷却(～15℃)混合物中。除去冷却浴，并将反应混合物在H2气囊下搅拌17小时。再添加乙醛(10毫升，178.2毫摩尔)，并在H2气氛下继续搅拌24小时[注：在整个反应中H2的供应按需要补充]。使反应混合物经过硅藻土(Celite
)过滤，并在真空中浓缩滤液。使所形成的粗物质自异丙醇重结晶，提供(R)-2-(乙基氨基)-2-苯基乙酸的HCl盐，为亮白色固体(2.846克)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ14.15(br s，1H)，9.55(brs，2H)，7.55-7.48(m，5H)，2.88(br m，1H)，2.73(br m，1H)，1.20(app t，J＝7.2，3H)。LC(条件1)：RT＝0.39分钟；＞95％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C10H14NO2的分析计算值：180.10；实测值180.18.
将10％Pd/C(536毫克)在甲醇/H2O(3毫升/1毫升)中的悬浮液加到(R)-2-(乙基氨基)-2-苯基乙酸/HCl(1.492克，6.918毫摩尔)、甲醛(20毫升，37重量％，在水中)、1N HCl(20毫升)及甲醇(23毫升)的混合物中。将反应混合物在H2气囊下搅拌～72小时，其中H2的供应按需要补充。使反应混合物经过硅藻土(Celite)过滤，并在真空中浓缩滤液。使所形成的粗物质自异丙醇(50毫升)重结晶，提供Cap-3的HCl盐，为白色固体(985毫克)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ10.48(br s，1H)，7.59-7.51(m，5H)，5.26(s，1H)，3.08(appbr s，2H)，2.65(br s，3H)，1.24(br m，3H)。LC(条件1)：RT＝0.39分钟；＞95％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C11H16NO2的分析计算值：194.12；实测值194.18；HRMS：对[M+H]+C11H16NO2的分析计算值：194.1180；实测值194.1181。
Cap-4
历经6分钟将ClCO2Me(3.2毫升，41.4毫摩尔)逐滴加到(R)-2-氨基-2-苯基乙酸叔丁酯/HCl(9.877克，40.52毫摩尔)与二异丙基乙基胺(14.2毫升，81.52毫摩尔)的冷却(冰/水)THF(410毫升)半溶液中，并在同样的温度搅拌5.5小时。在真空中除去挥发性成分，并使残留物于水(100毫升)与乙酸乙酯(200毫升)之间进行分配。有机层以1N HCl(25毫升)与饱和NaHCO3溶液(30毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，及在真空中浓缩。所形成的无色油用己烷研磨，过滤，并以己烷(100毫升)洗涤，提供(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯基乙酸叔丁酯，为白色固体(7.7克)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：7.98(d，J＝8.0，1H)，7.37-7.29(m，5H)，5.09(d，J＝8，1H)，3.56(s，3H)，1.33(s，9H)。LC(条件1)：RT＝1.53分钟；～90％均一性指数；LC/MS：对[M+Na]+C14H19NNaO4的分析计算值：288.12；实测值288.15。
历经7分钟将TFA(16毫升)逐滴加到上文产物的冷却(冰/水)CH2Cl2(160毫升)溶液中，并除去冷却浴，及将反应混合物搅拌20小时。由于脱保护仍然未完成，故再添加TFA(1.0毫升)，并再继续搅拌2小时。在真空中除去挥发性成分，且所形成的油残留物以乙醚(15毫升)与己烷(12毫升)处理，提供沉淀物。过滤沉淀物，并以乙醚/己烷(～1∶3比例；30毫升)洗涤，及在真空中干燥，提供Cap-4，为绒毛状白色固体(5.57克)。旋光度：-176.9°[c＝3.7毫克/毫升，在H2O中；λ＝589纳米]。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.84(brs，1H)，7.96(d，J＝8.3，1H)，7.41-7.29(m，5H)，5.14(d，J＝8.3，1H)，3.55(s，3H)。LC(条件1)：RT＝1.01分钟；＞95％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C10H12NO4的分析计算值210.08；实测值210.17；HRMS：对[M+H]+C10H12NO4的分析计算值210.0766；实测值210.0756。
Cap-5
将(R)-2-苯基甘氨酸(1.0克，6.62毫摩尔)、1，4-二溴丁烷(1.57克，7.27毫摩尔)及Na2CO3(2.10克，19.8毫摩尔)在乙醇(40毫升)中的混合物在100℃加热21小时。使反应混合物冷却至环境温度，并过滤，及在真空中浓缩滤液。使残留物溶于乙醇中，并以1N HCl酸化至pH 3-4，及在真空中除去挥发性成分。所形成的粗物质通过反相HPLC纯化(水/甲醇/TFA)，提供Cap-5的TFA盐，为半粘性白色泡沫物(1.0克)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ10.68(br s，1H)，7.51(m，5H)，5.23(s，1H)，3.34(app br s，2H)，3.05(app br s，2H)，1.95(app brs，4H)；RT＝0.30分钟(条件1)；＞98％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C12H16NO2的分析计算值：206.12；实测值206.25。
Cap-6
Cap-6的TFA盐由(R)-2-苯基甘氨酸与1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷通过使用Cap-5的制备方法来合成。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ12.20(br s，1H)，7.50(m，5H)，4.92(s，1H)，3.78(app br s，4H)，3.08(app br s，2H)，2.81(app brs，2H)；RT＝0.32分钟(条件1)；＞98％；LC/MS：对[M+H]+C12H16NO3的分析计算值：222.11；实测值222.20；HRMS：对[M+H]+C12H16NO3的分析计算值：222.1130；实测值222.1121。
Cap-7
将对甲苯磺酰氯(8.65克，45.4毫摩尔)的CH2Cl2(200毫升)溶液逐滴加到(S)-2-羟基-2-苯基乙酸苄酯(10.0克，41.3毫摩尔)、三乙胺(5.75毫升，41.3毫摩尔)及4-二甲基氨基吡啶(0.504克，4.13毫摩尔)的冷却(-5℃)CH2Cl2(200毫升)溶液中，同时使温度保持在-5℃与0℃之间。将反应物在0℃搅拌9小时，然后在冷藏箱(-25℃)中储存14小时。使其解冻至环境温度，并以水(200毫升)、1N HCl(100毫升)及盐水(100毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，及在真空中浓缩，提供2-苯基-2-(甲苯磺酰基氧基)乙酸苄酯，为粘性油，其当静置时固化(16.5克)。产物的手性完整性并未查核，并将产物用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ7.78(d，J＝8.6，2H)，7.43-7.29(m，10H)，7.20(m，2H)，6.12(s，1H)，5.16(d，J＝12.5，1H)，5.10(d，J＝12.5，1H)，2.39(s，3H)。RT＝3.00(条件3)；＞90％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C22H20NaO5S的分析计算值：419.09；实测值419.04。
将2-苯基-2-(甲苯磺酰基氧基)乙酸苄酯(6.0克，15.1毫摩尔)、1-甲基哌嗪(3.36毫升，30.3毫摩尔)及N，N-二异丙基乙胺(13.2毫升，75.8毫摩尔)的THF(75毫升)溶液在65℃加热7小时。使反应物冷却至环境温度，并在真空中除去挥发性成分。使残留物于乙酸乙酯与水之间进行分配，且有机层以水与盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，及在真空中浓缩。所形成的粗物质通过快速色谱来纯化(硅胶，乙酸乙酯)，提供2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基乙酸苄酯，为橘褐色粘性油(4.56克)。手性HPLC分析(Chiralcel OD-H)显示样品为38.2对58.7比例的对映异构体的混合物。对映异构体的分离如下进行：使产物溶于120毫升乙醇/庚烷(1∶1)中，并注射(5毫升/注射)在手性HPLC柱(Chiracel OJ，5厘米内径×50厘米长度，20微米)上，在75毫升/分钟以85∶15庚烷/乙醇洗脱，及在220纳米监测。将对映异构体-1(1.474克)与对映异构体-2(2.2149克)回收，为粘性油。1H NMR(CDCl3δ＝7.26，500MHz)7.44-7.40(m，2H)，7.33-7.24(m，6H)，7.21-7.16(m，2H)，5.13(d，J＝12.5，1H)，5.08(d，J＝12.5，1H)，4.02(s，1H)，2.65-2.38(app br s，8H)，2.25(s，3H)。RT＝2.10(条件3)；＞98％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C20H25N2O2的分析计算值：325.19；实测值325.20。
将2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基乙酸苄酯(1.0克，3.1毫摩尔)的任一对映异构体的甲醇(10毫升)溶液加到10％Pd/C(120毫克)在甲醇(5.0毫升)中的悬浮液中。将反应混合物在小心监测下暴露于氢气气囊＜50分钟。在反应完成后，立即将催化剂经过硅藻土(Celite
)过滤，并在真空中浓缩滤液，提供Cap-7，被苯基乙酸污染，为黄褐色泡沫物(867.6毫克；质量高于理论产量)。将产物用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ7.44-7.37(m，2H)，7.37-7.24(m，3H)，3.92(s，1H)，2.63-2.48(app bs，2H)，2.48-2.32(m，6H)，2.19(s，3H)；RT＝0.31(条件2)；＞90％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C13H19N2O2的分析计算值：235.14；实测值235.15；HRMS：对[M+H]+C13H19N2O2的分析计算值：235.1447；实测值235.1440。
Cap-8与Cap-9的合成根据Cap-7的合成来进行，其中合适的胺用于SN2置换步骤(即4-羟基哌啶用于Cap-8和(S)-3-氟吡咯烷用于Cap-9)，及经改进的条件用于分离各个立体异构中间体，如下所述。
Cap-8
中间体2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸苄酯的对映异构体分离通过使用下述条件来进行：使化合物(500毫克)溶于乙醇/庚烷(5毫升/45毫升)中。将所形成的溶液注射(5毫升/注射)在手性HPLC柱(Chiracel OJ，2厘米内径×25厘米长度，10微米)上，在10毫升/分钟以80∶20庚烷/乙醇洗脱，在220纳米监测，提供186.3毫克对映异构体-1与209.1毫克对映异构体-2，为淡黄色粘性油。这些苄酯根据Cap-7的制备来氢解，提供Cap-8：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)7.40(d，J＝7，2H)，7.28-7.20(m，3H)，3.78(s，1H)，3.46(m，1H)，2.93(m，1H)，2.62(m，1H)，2.20(m，2H)，1.70(m，2H)，1.42(m，2H)。RT＝0.28(条件2)；＞98％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C13H18NO3的分析计算值：236.13；实测值236.07；HRMS：对[M+H]+C13H18NO3的计算值：236.1287；实测值236.1283。
Cap-9
中间体2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-2-苯基乙酸苄酯的非对映异构体分离通过使用下述条件来进行：将酯(220毫克)在10巴压力、70毫升/分钟流速及35℃温度在手性HPLC柱(Chiracel OJ-H，0.46厘米内径×25厘米长度，5微米)上分离，以具有0.1％TFA的95％CO2/5％甲醇洗脱。使各个立体异构体的HPLC洗脱液浓缩，并使残留物溶于CH2Cl2(20毫升)中，及以水性介质(10毫升水+1毫升饱和NaHCO3溶液)洗涤。使有机相干燥(MgSO4)，过滤，及在真空中浓缩，提供92.5毫克级分-1与59.6毫克级分-2。这些苄酯根据Cap-7的制备来氢解，以制备Cap-9a与Cap-9b。Cap-9a(非对映异构体-1；样品为TFA盐，在反相HPLC上使用H2O/甲醇/TFA溶剂来纯化)：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，400MHz)7.55-7.48(m，5H)，5.38(多个二重峰，J＝53.7，1H)，5.09(br s，1H)，3.84-2.82(br m，4H)，2.31-2.09(m，2H)。RT＝0.42(条件1)；＞95％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C12H15FNO2的分析计算值：224.11；实测值224.14；Cap-9b(非对映异构体-2)：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，400MHz)7.43-7.21(m，5H)，5.19(多个二重峰，J＝55.9，1H)，3.97(s，1H)，2.95-2.43(m，4H)，2.19-1.78(m，2H)。RT＝0.44(条件1)；LC/MS：对[M+H]+C12H15FNO2的分析计算值：224.11；实测值224.14。
Cap-10
向D-脯氨酸(2.0克，17毫摩尔)与甲醛(2.0毫升，37重量％，在H2O中)在甲醇(15毫升)中的溶液中添加10％Pd/C(500毫克)在甲醇(5毫升)中的悬浮液。将混合物在氢气气囊下搅拌23小时。使反应混合物经过硅藻土(Celite
)过滤，并在真空中浓缩，提供Cap-10，为灰白色固体(2.15克)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)3.42(m，1H)，3.37(dd，J＝9.4，6.1，1H)，2.85-2.78(m，1H)，2.66(s，3H)，2.21-2.13(m，1H)，1.93-1.84(m，2H)，1.75-1.66(m，1H)。RT＝0.28(条件2)；＞98％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C6H12NO2的分析计算值：130.09；实测值129.96。
Cap-11
将(2S，4R)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(0.50克，3.8毫摩尔)、甲醛(0.5毫升，37重量％，在H2O中)、12N HCl(0.25毫升)及10％Pd/C(50毫克)在甲醇(20毫升)中的混合物在氢气气囊下搅拌19小时。使反应混合物经过硅藻土(Celite
)过滤，并在真空中浓缩滤液。使残留物自异丙醇重结晶，提供Cap-11的HCl盐，为白色固体(337.7毫克)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)5.39(d m，J＝53.7，1H)，4.30(m，1H)，3.90(ddd，J＝31.5，13.5，4.5，1H)，3.33(dd，J＝25.6，13.4，1H)，2.85(s，3H)，2.60-2.51(m，1H)，2.39-2.26(m，1H)。RT＝0.28(条件2)；＞98％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C6H11FNO2的分析计算值：148.08；实测值148.06。
Cap-12
使L-丙氨酸(2.0克，22.5毫摩尔)溶于10％碳酸钠水溶液(50毫升)中，并将氯甲酸甲酯(4.0毫升)的THF(50毫升)溶液加到其中。将反应混合物在环境条件下搅拌4.5小时，并在真空中浓缩。使所形成的白色固体溶于水中，并以1NHCl酸化至pH～2-3。所形成的溶液以乙酸乙酯(3×100毫升)萃取，并使合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤，及在真空中浓缩，提供无色油(2.58克)。500毫克此物质通过反相HPLC纯化(H2O/甲醇/TFA)，提供150毫克Cap-12，为无色油。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)7.44(d，J＝7.3，0.8H)，7.10(br s，0.2H)，3.97(m，1H)，3.53(s，3H)，1.25(d，J＝7.3，3H)。
Cap-13
将L-丙氨酸(2.5克，28毫摩尔)、甲醛(8.4克，37重量％)、1N HCl(30毫升)及10％Pd/C(500毫克)在甲醇(30毫升)中的混合物在氢气气氛(50psi)下搅拌5小时。使反应混合物经过硅藻土(Celite
)过滤，并在真空中浓缩滤液，提供Cap-13的HCl盐，为油状物，其当在真空下静置时固化(4.4克；质量高于理论产量)。使用产物而无需进一步纯化。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ12.1(br s，1H)，4.06(q，J＝7.4，1H)，2.76(s，6H)，1.46(d，J＝7.3，3H)。
Cap-14
步骤1：将(R)-(-)-D-苯基甘氨酸叔丁酯(3.00克，12.3毫摩尔)、NaBH3CN(0.773克，12.3毫摩尔)、KOH(0.690克，12.3毫摩尔)及乙酸(0.352毫升，6.15毫摩尔)在甲醇中的混合物在0℃搅拌。历经5分钟向此混合物中滴加戊二醛(2.23毫升，12.3毫摩尔)。当使反应混合物温热至环境温度时，将其搅拌，并在相同的温度继续搅拌16小时。接着除去溶剂，且残留物以10％NaOH水溶液与乙酸乙酯进行分配。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩至干，提供透明油。此物质通过反相制备性HPLC来纯化(PrimesphereC-18，30×100毫米；乙腈-H2O-0.1％TFA)，提供中间体酯(2.70克，56％)，为透明油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.44(m，3H)，7.40-7.37(m，2H)，3.87(d，J＝10.9Hz，1H)，3.59(d，J＝10.9Hz，1H)，2.99(t，J＝11.2Hz，1H)，2.59(t，J＝11.4Hz，1H)，2.07-2.02(m，2H)，1.82(d，J＝1.82Hz，3H)，1.40(s，9H)。LC/MS：对C17H25NO2的分析计算值：275；实测值：276(M+H)+。
步骤2：向中间体酯(1.12克，2.88毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的搅拌溶液中添加TFA(3毫升)。将反应混合物在环境温度搅拌4小时，然后使其浓缩至干，得到淡黄色油。此油使用反相制备性HPLC来纯化(Primesphere C-18，30×100毫米；乙腈-H2O-0.1％TFA)。将合适的级分合并，并在真空中浓缩至干。接着使残留物溶于最少量的甲醇中，并加载至MCX LP萃取柱(2×6克)。柱以甲醇(40毫升)冲洗，然后使用甲醇中的2M氨(50毫升)来洗脱所要的化合物。将含有产物的级分合并，并浓缩，及使残留物溶于水中。冻干此溶液，提供标题化合物(0.492克，78％)，为淡黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ7.50(s，5H)，5.13(s，1H)，3.09(br s，2H)，2.92-2.89(m，2H)，1.74(m，4H)，1.48(br s，2H)。LC/MS：对C13H17NO2的分析计算值：219；实测值：220(M+H)+。
Cap-15
步骤1：(S)-2-溴-2-苯基乙酸1-苯基乙酯：向α-溴苯基乙酸(10.75克，0.050摩尔)、(S)-(-)-1-苯基乙醇(7.94克，0.065摩尔)及DMAP(0.61克，5.0毫摩尔)在无水二氯甲烷(100毫升)中的混合物中一次性添加固体EDCI(12.46克，0.065摩尔)。将所形成的溶液在室温及Ar下搅拌18小时，然后其以乙酸乙酯稀释，洗涤(H2O×2，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，及浓缩，得到淡黄色油。对此油进行快速色谱(SiO2/己烷-乙酸乙酯，4∶1)，提供标题化合物(11.64克，73％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.17(m，10H)，5.95(q，J＝6.6Hz，0.5H)，5.94(q，J＝6.6Hz，0.5H)，5.41(s，0.5H)，5.39(s，0.5H)，1.58(d，J＝6.6Hz，1.5H)，1.51(d，J＝6.6Hz，1.5H)。
步骤2：(R)-2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙酯：向(S)-2-溴-2-苯基乙酸1-苯基乙酯(0.464克，1.45毫摩尔)在THF(8毫升)中的溶液中添加三乙胺(0.61毫升，4.35毫摩尔)，接着添加碘化四丁基铵(0.215克，0.58毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌5分钟，然后添加4-甲基-4-羟基哌啶(0.251克，2.18毫摩尔)在THF(2毫升)中的溶液。将混合物在室温搅拌1小时，接着将其在55-60℃(油浴温度)加热4小时。然后冷却的反应混合物以乙酸乙酯(30毫升)稀释，洗涤(H2O×2，盐水)，干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩。残留物通过硅胶色谱来纯化(0-60％乙酸乙酯-己烷)，首先提供标题化合物的(S，R)-异构体(0.306克，60％)，为白色固体，然后提供相应的(S，S)-异构体(0.120克，23％)，也为白色固体。(S，R)-异构体：1H NMR(CD3OD)δ7.51-7.45(m，2H)，7.41-7.25(m，8H)，5.85(q，J＝6.6Hz，1H)，4.05(s，1H)，2.56-2.45(m，2H)，2.41-2.29(m，2H)，1.71-1.49(m，4H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)，1.18(s，3H)。LCMS：对C22H27NO3的分析计算值：353；实测值：354(M+H)+。(S，S)-异构体：1HNMR(CD3OD)δ7.41-7.30(m，5H)，7.20-7.14(m，3H)，7.06-7.00(m，2H)，5.85(q，J＝6.6Hz，1H)，4.06(s，1H)，2.70-2.60(m，1H)，2.51(dt，J＝6.6，3.3Hz，1H)，2.44-2.31(m，2H)，1.75-1.65(m，1H)，1.65-1.54(m，3H)，1.50(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20(s，3H)。LCMS：对C22H27NO3的分析计算值：353；实测值：354(M+H)+。
步骤3：(R)-2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸：向(R)-2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙酯(0.185克，0.52毫摩尔)在二氯甲烷(3毫升)中的溶液中添加三氟乙酸(1毫升)，并将混合物在室温搅拌2小时。随后在真空中除去挥发性物质，且残留物通过反相制备性HPLC来纯化(Primesphere C-18，20×100毫米；乙腈-H2O-0.1％TFA)，得到标题化合物(为TFA盐)，为淡带蓝色固体(0.128克，98％)。LCMS：对C14H19NO3的分析计算值：249；实测值：250(M+H)+。
Cap-16
步骤1：2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯基乙酯：将2-氟苯基乙酸(5.45克，35.4毫摩尔)、(S)-1-苯基乙醇(5.62克，46.0毫摩尔)、EDCI(8.82克，46.0毫摩尔)及DMAP(0.561克，4.60毫摩尔)在CH2Cl2(100毫升)中的混合物在室温搅拌12小时。然后使溶剂浓缩，且残留物以H2O-乙酸乙酯进行分配。分离各相，且水层以乙酸乙酯反萃取(2×)。将合并的有机相洗涤(H2O、盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，及在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱来纯化(Biotage/0-20％乙酸乙酯-己烷)，提供标题化合物，为无色油(8.38克，92％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.32-7.23(m，7H)，7.10-7.04(m，2)，5.85(q，J＝6.5Hz，1H)，3.71(s，2H)，1.48(d，J＝6.5Hz，3H)。
步骤2：(R)-2-(2-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯：在0℃向2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯基乙酯(5.00克，19.4毫摩尔)在THF(1200毫升)中的溶液中添加DBU(6.19克，40.7毫摩尔)，并使溶液温热至室温，同时搅拌30分钟。然后使溶液冷却至-78℃，并添加CBr4(13.5克，40.7毫摩尔)在THF(100毫升)中的溶液，及使混合物温热至-10℃，且在此温度搅拌2小时。以饱和NH4Cl水溶液使反应混合物淬灭，并分离各层。水层以乙酸乙酯反萃取(2×)，并将合并的有机相洗涤(H2O、盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，及在真空中浓缩。向残留物中添加哌啶(5.73毫升，58.1毫摩尔)，并将溶液在室温搅拌24小时。接着在真空中浓缩挥发性物质，且残留物通过硅胶色谱来纯化(Biotage/0-30％乙醚-己烷)，提供非对映异构体的纯混合物(2∶1比例，通过1HNMR来确定)，为黄色油(2.07克，31％)，和未反应的原料(2.53克，51％)。对非对映异构混合物进行进一步色谱纯化(Biotage/0-10％乙醚-甲苯)，提供标题化合物，为无色油(0.737克，11％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.52(ddd，J＝9.4，7.6，1.8Hz，1H)，7.33-7.40(m，1)，7.23-7.23(m，4H)，7.02-7.23(m，4H)，5.86(q，J＝6.6Hz，1H)，4.45(s，1H)，2.39-2.45(m，4H)，1.52-1.58(m，4H)，1.40-1.42(m，1H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)。LCMS：对C21H24FNO2的分析计算值：341；实测值：342(M+H)+。
步骤3；(R)-2-(2-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酸：使(R)-2-(2-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯(0.737克，2.16毫摩尔)与20％Pd(OH)2/C(0.070克)在乙醇(30毫升)中的混合物在室温及大气压(H2气囊)下氢化2小时。然后溶液以Ar清洗，经过硅藻土(Celite
)过滤，并在真空中浓缩。由此提供标题化合物，为无色固体(0.503克，98％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.65(ddd，J＝9.1，7.6，1.5Hz，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.21-7.30(m，2H)，3.07-3.13(m，4H)，1.84(br s，4H)，1.62(br s，2H)。LCMS：对C13H16FNO2的分析计算值：237；实测值：238(M+H)+。
Cap-17
步骤1：(R)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙酯：向2-溴-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙酯(1.50克，4.70毫摩尔)在THF(25毫升)中的溶液中添加三乙胺(1.31毫升，9.42毫摩尔)，接着添加碘化四丁基铵(0.347克，0.94毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌5分钟，然后添加4-苯基-4-羟基哌啶(1.00克，5.64毫摩尔)在THF(5毫升)中的溶液。将混合物搅拌16小时，接着其以乙酸乙酯(100毫升)稀释，洗涤(H2O×2，盐水)，干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩。使残留物在硅胶柱上纯化(0-60％乙酸乙酯-己烷)，提供非对映异构体的约2∶1混合物，其通过1H NMR来判断。这些异构体的分离使用超临界流体色谱来进行(Chiralcel OJ-H，30×250毫米；CO2中的20％乙醇，在35℃)，首先得到标题化合物的(R)-异构体(0.534克，27％)，为黄色油，然后得到相应的(S)-异构体(0.271克，14％)，也为黄色油。(S，R)-异构体：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55-7.47(m，4H)，7.44-7.25(m，10H)，7.25-7.17(m，1H)，5.88(q，J＝6.6Hz，1H)，4.12(s，1H)，2.82-2.72(m，1H)，2.64(dt，J＝11.1，2.5Hz，1H)，2.58-2.52(m，1H)，2.40(dt，J＝11.1，2.5Hz，1H)，2.20(dt，J＝12.1，4.6Hz，1H)，2.10(dt，J＝12.1，4.6Hz，1H)，1.72-1.57(m，2H)，1.53(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMS：对C27H29NO3的分析计算值：415；实测值：416(M+H)+；(S，S)-异构体：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.55-7.48(m，2H)，7.45-7.39(m，2H)，7.38-7.30(m，5H)，7.25-7.13(m，4H)，7.08-7.00(m，2H)，5.88(q，J＝6.6Hz，1H)，4.12(s，1H)，2.95-2.85(m，1H)，2.68(dt，J＝11.1，2.5Hz，1H)，2.57-2.52(m，1H)，2.42(dt，J＝11.1，2.5Hz，1H)，2.25(dt，J＝12.1，4.6Hz，1H)，2.12(dt，J＝12.1，4.6Hz，1H)，1.73(dd，J＝13.6，3.0Hz，1H)，1.64(dd，J＝13.6，3.0Hz，1H)，1.40(d，J＝6.6Hz，3H)。LCMS：对C27H29NO3的分析计算值：415；实测值：416(M+H)+。
下列酯以类似的方法使用合成Cap-17中的步骤1来制备。
确定中间体17b-17d保留时间的手性SFC条件
条件1
柱：Chiralpak AD-H柱，4.6×250毫米，5微米
溶剂：90％CO2-10％甲醇，具有0.1％DEA
温度：35℃
压力：150巴
流速：2.0毫升/分钟
UV监测：220纳米
注射：1.0毫克/3毫升甲醇
条件2
柱：Chiralcel OD-H柱，4.6×250毫米，5微米
溶剂：90％CO2-10％甲醇，具有0.1％DEA
温度：35℃
压力：150巴
流速：2.0毫升/分钟
UV监测：220纳米
注射：1.0毫克/毫升甲醇
Cap-17步骤2：(R)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸：向(R)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙酯(0.350克，0.84毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中添加三氟乙酸(1毫升)，并将混合物在室温搅拌2小时。接着在真空中除去挥发性物质，且残留物通过反相制备性HPLC来纯化(Primesphere C-18，20×100毫米；乙腈-H2O-0.1％TFA)，得到标题化合物(为TFA盐)，为白色固体(0.230克，88％)。LCMS：对C19H21NO3的分析计算值：311；实测值：312(M+H)+。
下列羧酸以类似的方法来制备：
确定Cap-17a至Cap-17d保留时间的LCMS条件
条件1
柱：Phenomenex-Luna 4.6×50毫米S10
开始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝4分钟
流速＝4毫升/分钟
波长＝220
溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA
条件2
柱：Waters-Sunfire 4.6×50毫米S5
开始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝2分钟
流速＝4毫升/分钟
波长＝220
溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA
条件3
柱：Phenomenex 10μ3.0×50毫米
开始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝2分钟
流速＝4毫升/分钟
波长＝220
溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA
步骤1：(R，S)-2-(吡啶-4-基)-2-溴乙酸乙酯：在0℃及氩气下向吡啶-4-基乙酸乙酯(1.00克，6.05毫摩尔)在无水THF(150毫升)中的溶液中添加DBU(0.99毫升，6.66毫摩尔)。历经30分钟使反应混合物温热至室温，然后使其冷却至-78℃。向此混合物中添加CBr4(2.21克，6.66毫摩尔)，并在-78℃继续搅拌2小时。接着以饱和NH4Cl水溶液使反应混合物淬灭，并分离各相。将有机相洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，及在真空中浓缩。所形成的黄色油立即通过快速色谱来纯化(SiO2/己烷-乙酸乙酯，1∶1)，提供标题化合物(1.40克，95％)，为稍不稳定的黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(dd，J＝4.6，1.8Hz，2H)，7.45(dd，J＝4.6，1.8Hz，2H)，5.24(s，1H)，4.21-4.29(m，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)。LCMS：对C9H10BrNO2的分析计算值：242，244；实测值：243，245(M+H)+。
步骤2：(R，S)-2-(吡啶-4-基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸乙酯：在室温向(R，S)-2-(吡啶-4-基)-2-溴乙酸乙酯(1.40克，8.48毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液中添加二甲胺(2M，在THF中，8.5毫升，17.0毫摩尔)。在反应完成后(通过TLC来判断)，在真空中除去挥发性物质，且残留物通过快速色谱来纯化(Biotage，40+M SiO2柱；50％-100％乙酸乙酯-己烷)，提供标题化合物(0.539克，31％)，为淡黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(d，J＝6.0Hz，2H)，7.36(d，J＝6.0Hz，2H)，4.17(m，2H)，3.92(s，1H)，2.27(s，6H)，1.22(t，J＝7.0Hz)。LCMS：对C11H16N2O2的分析计算值：208；实测值：209(M+H)+。
步骤3；(R，S)-2-(吡啶-4-基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸：在室温向(R，S)-2-(吡啶-4-基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸乙酯(0.200克，0.960毫摩尔)在THF-甲醇-H2O的混合物(1∶1∶1，6毫升)中的溶液中添加粉末状LiOH(0.120克，4.99毫摩尔)。将溶液搅拌3小时，然后使用1N HCl使其酸化至pH 6。以乙酸乙酯洗涤水相，接着使其冻干，得到标题化合物的二盐酸盐，为黄色固体(含有LiCl)。产物按原样用于后续步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(d，J＝5.7Hz，2H)，7.34(d，J＝5.7Hz，2H)，3.56(s，1H)，2.21(s，6H)。
下列实施例以类似的方法使用实施例4中所述的方法来制备：
Cap-37
步骤1：(R，S)-2-(喹啉-3-基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸乙酯：N，N-二甲基氨基乙酸乙酯(0.462克，3.54毫摩尔)、K3PO4(1.90克，8.95毫摩尔)、Pd(t-Bu3P)2(0.090克，0.176毫摩尔)及甲苯(10毫升)的混合物以Ar气泡的气流脱气15分钟。然后将反应混合物在100℃加热12小时，接着使其冷却至室温，并倒入H2O中。混合物以乙酸乙酯萃取(2×)，并将合并的有机相洗涤(H2O、盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，及在真空中浓缩。残留物首先通过反相制备性HPLC(Primesphere C-18，30×100毫米；乙腈-H2O-5mM乙酸铵)来纯化，然后通过快速色谱(SiO2/己烷-乙酸乙酯，1∶1)来纯化，提供标题化合物(0.128克，17％)，为橘色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(d，J＝2.0Hz，1H)，8.32(d，J＝2.0Hz，1H)，8.03-8.01(m，2H)，7.77(ddd，J＝8.3，6.8，1.5Hz，1H)，7.62(ddd，J＝8.3，6.8，1.5Hz，1H)，4.35(s，1H)，4.13(m，2H)，2.22(s，6H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)。LCMS：对C15H18N2O2的分析计算值：258；实测值：259(M+H)+。
步骤2：(R，S)-2-(喹啉-3-基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸：将(R，S)-2-(喹啉-3-基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸乙酯(0.122克，0.472毫摩尔)与6M HCl(3毫升)的混合物在100℃加热12小时。在真空中除去溶剂，提供标题化合物的二盐酸盐(0.169克，＞100％)，为淡黄色泡沫物。未纯化的物质用于后续步骤而无需进一步纯化。LCMS：对C13H14N2O2的分析计算值：230；实测值：231(M+H)+。
Cap-38
步骤1：(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯与(S)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯：向(R，S)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸(2.60克，13.19毫摩尔)、DMAP(0.209克，1.71毫摩尔)及(S)-1-苯基乙醇(2.09克，17.15毫摩尔)在CH2Cl2(40毫升)中的混合物中添加EDCI(3.29克，17.15毫摩尔)，并将混合物在室温搅拌12小时。然后在真空中除去溶剂，且残留物以乙酸乙酯-H2O进行分配。分离各层，水层以乙酸乙酯反萃取(2×)，并将合并的有机相洗涤(H2O、盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，及在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱来纯化(Biotage/0-50％乙醚-己烷)。接着所形成的纯非对映异构体混合物通过反相制备性HPLC来分离(PrimesphereC-18，30×100毫米；乙腈-H2O-0.1％TFA)，首先提供(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯乙酯(0.501克，13％)，然后提供(S)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯乙酯(0.727克，18％)，皆为其TFA盐。(S，R)-异构体：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.65-7.70(m，1H)，7.55-7.60(ddd，J＝9.4，8.1，1.5Hz，1H)，7.36-7.41(m，2H)，7.28-7.34(m，5H)，6.04(q，J＝6.5Hz，1H)，5.60(s，1H)，2.84(s，6H)，1.43(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMS：对C18H20FNO2的分析计算值：301；实测值：302(M+H)+；(S，S)-异构体：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.58-7.63(m，1H)，7.18-7.31(m，6H)，7.00(dd，J＝8.5，1.5Hz，2H)，6.02(q，J＝6.5Hz，1H)，5.60(s，1H)，2.88(s，6H)，1.54(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMS：对C18H20FNO2的分析计算值：301；实测值：302(M+H)+。
步骤2：(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸：使(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯TFA盐(1.25克，3.01毫摩尔)与20％Pd(OH)2/C(0.125克)在乙醇(30毫升)中的混合物在室温及大气压(H2气囊)下氢化4小时。然后溶液以Ar清洗，经过硅藻土(Celite
)过滤，及在真空中浓缩。由此提供标题化合物，为无色固体(0.503克，98％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.53-7.63(m，2H)，7.33-7.38(m，2H)，5.36(s，1H)，2.86(s，6H)。LCMS：对C10H12FNO2的分析计算值：197；实测值：198(M+H)+。
S-异构体可以类似的方法得自(S)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯TFA盐。
Cap-39
使(R)-(2-氯苯基)甘氨酸(0.300克，1.62毫摩尔)、甲醛(35％水溶液，0.80毫升，3.23毫摩尔)及20％Pd(OH)2/C(0.050克)的混合物在室温及大气压(H2气囊)下氢化4小时。然后溶液以Ar清洗，经过硅藻土(Celite
)过滤，及在真空中浓缩。残留物通过反相制备性HPLC来纯化(Primesphere C-18，30×100毫米；乙腈-H2O-0.1％TFA)，得到标题化合物(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氯苯基)乙酸的TFA盐，为无色油(0.290克，55％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.59-7.65(m，2H)，7.45-7.53(m，2H)，5.40(s，1H)，2.87(s，6H)。LCMS：对C10H12ClNO2的分析计算值：213，215；实测值：214，216(M+H)+。
Cap-40
向(R)-(2-氯苯基)甘氨酸(1.00克，5.38毫摩尔)与NaOH(0.862克，21.6毫摩尔)在H2O(5.5毫升)中的冰冷溶液中滴加氯甲酸甲酯(1.00毫升，13.5毫摩尔)。将混合物在0℃搅拌1小时，然后其通过添加浓HCl(2.5毫升)来酸化。混合物以乙酸乙酯萃取(2×)，并将合并的有机相洗涤(H2O、盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，及在真空中浓缩，得到标题化合物(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-(2-氯苯基)乙酸，为黄橘色泡沫物(1.31克，96％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.39-7.43(m，2H)，7.29-7.31(m，2H)，5.69(s，1H)，3.65(s，3H)。LCMS：对C10H10ClNO4的分析计算值：243，245；实测值：244，246(M+H)+。
Cap-41
向2-(2-(氯甲基)苯基)乙酸(2.00克，10.8毫摩尔)在THF(20毫升)中的悬浮液中添加吗啉(1.89克，21.7毫摩尔)，并将溶液在室温搅拌3小时。然后反应混合物以乙酸乙酯稀释，并以H2O萃取(2×)。使水相冻干，且残留物通过硅胶色谱来纯化(Biotage/0-10％甲醇-CH2Cl2)，得到标题化合物2-(2-(吗啉代甲基)苯基)乙酸，为无色固体(2.22克，87％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.37-7.44(m，3H)，7.29-7.33(m，1H)，4.24(s，2H)，3.83(br s，4H)，3.68(s，2H)，3.14(br s，4H)。LCMS：对C13H17NO3的分析计算值：235；实测值：236(M+H)+。
下列实施例使用就Cap-41所述的方法来类似地制备：
Cap-45
将HMDS(1.85毫升，8.77毫摩尔)加到(R)-2-氨基-2-苯基乙酸对甲苯磺酸盐(2.83克，8.77毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的悬浮液中，并将混合物在室温搅拌30分钟。一次性添加异氰酸甲酯(0.5克，8.77毫摩尔)，继续搅拌30分钟。通过添加H2O(5毫升)使反应淬灭，并过滤所形成的沉淀物，以H2O与正己烷洗涤，及在真空下干燥。将(R)-2-(3-甲基脲基)-2-苯基乙酸(1.5克；82％)回收，为白色固体，并使用而无需进一步纯化。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm2.54(d，J＝4.88Hz，3H)5.17(d，J＝7.93Hz，1H)5.95(q，J＝4.48Hz，1H)6.66(d，J＝7.93Hz，1H)7.26-7.38(m，5H)12.67(s，1H)。LCMS：对C10H12N2O3的分析计算值208.08实测值209.121(M+H)+；HPLC Phenomenex C-18 3.0×46毫米，0至100％B，历经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝1.38分钟，90％均一性指数。
Cap-46
所要的产物根据就Cap-45所述的方法来制备。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(t，J＝7.17Hz，3H)2.94-3.05(m，2H)5.17(d，J＝7.93Hz，1H)6.05(t，J＝5.19Hz，1H)6.60(d，J＝7.63Hz，1H)7.26-7.38(m，5H)12.68(s，1H)。LCMS：对C11H14N2O3的分析计算值222.10实测值209.121(M+H)+。
HPLC XTERRA C-18 3.0×506毫米，0至100％B，历经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％H3PO4，RT＝0.87分钟，90％均一性指数。
Cap-47
步骤1：(R)-2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯：历经10分钟向(R)-2-氨基-2-苯基乙酸叔丁酯(1.0克，4.10毫摩尔)与许尼希碱(1.79毫升，10.25毫摩尔)在DMF(40毫升)中的搅拌溶液中滴加二甲基氨基甲酰氯(0.38毫升，4.18毫摩尔)。在室温搅拌3小时后，使反应物在减压下浓缩，并使所形成的残留物溶于乙酸乙酯中。有机层以H2O、1N HCl水溶液及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，及在减压下浓缩。得到(R)-2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯，为白色固体(0.86克；75％)，并使用而无需进一步纯化。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，9H)2.82(s，6H)5.17(d，J＝7.63Hz，1H)6.55(d，J＝7.32Hz，1H)7.24-7.41(m，5H)。LCMS：对C15H22N2O3的分析计算值278.16实测值279.23(M+H)+；HPLC Phenomenex Luna C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经4分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝2.26分钟，97％均一性指数。
步骤2：(R)-2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸：向((R)-2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯(0.86克，3.10毫摩尔)在CH2Cl2(250毫升)中的搅拌溶液中滴加TFA(15毫升)，并将所形成的溶液在室温搅拌3小时。然后以EtOAC∶己烷(5∶20)的混合物使所要的化合物自溶液沉淀出来，过滤，并在减压下干燥。将(R)-2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸分离，为白色固体(0.59克，86％)，并使用而无需进一步纯化。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.82(s，6H)5.22(d，J＝7.32Hz，1H)6.58(d，J＝7.32Hz，1H)7.28(t，J＝7.17Hz，1H)7.33(t，J＝7.32Hz，2H)7.38-7.43(m，2H)12.65(s，1H)。LCMS：对C11H14N2O3的分析计算值：222.24；实测值：223.21(M+H)+。HPLC XTERRA C-18 3.0×50毫米，0至100％B，历经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％H3PO4，RT＝0.75分钟，93％均一性指数。
Cap-48
步骤1：(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯：历经10分钟向(R)-2-氨基-2-苯基乙酸盐酸盐(1.0克，4.10毫摩尔)与许尼希碱(1.0毫升，6.15毫摩尔)在DMF(15毫升)中的搅拌溶液中滴加异氰酸环戊酯(0.46毫升，4.10毫摩尔)。在室温搅拌3小时后，使反应物在减压下浓缩，并使所形成的残留物溶于乙酸乙酯中。有机层以H2O与盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，及在减压下浓缩。得到(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯，为不透明油(1.32克；100％)，并使用而无需进一步纯化。1H NMR(500MHz，CD3Cl-d)δppm1.50-1.57(m，2H)1.58-1.66(m，2H)1.87-1.97(m，2H)3.89-3.98(m，1H)5.37(s，1H)7.26-7.38(m，5H)。LCMS：对C18H26N2O3的分析计算值318.19实测值319.21(M+H)+；HPLC XTERRA C-18 3.0×50毫米，0至100％B，历经4分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝2.82分钟，96％均一性指数。
步骤2：(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸：向(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯(1.31克，4.10毫摩尔)在CH2Cl2(25毫升)中的搅拌溶液中滴加TFA(4毫升)与三乙基甲硅烷(1.64毫升；10.3毫摩尔)，并将所形成的溶液在室温搅拌6小时。在减压下除去挥发性成分，且使粗产物在乙酸乙酯/戊烷中重结晶，得到(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸，为白色固体(0.69克，64％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.17-1.35(m，2H)1.42-1.52(m，2H)1.53-1.64(m，2H)1.67-1.80(m，2H)3.75-3.89(m，1H)5.17(d，J＝7.93Hz，1H)6.12(d，J＝7.32Hz，1H)6.48(d，J＝7.93Hz，1H)7.24-7.40(m，5H)12.73(s，1H)。LCMS：对C14H18N2O3的分析计算值：262.31；实测值：263.15(M+H)+。HPLC XTERRA C-18 3.0×50毫米，0至100％B，历经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％H3PO4，RT＝1.24分钟，100％均一性指数。
Cap-49
向2-(苄基氨基)乙酸(2.0克，12.1毫摩尔)在甲酸(91毫升)中的搅拌溶液中添加甲醛(6.94毫升，93.2毫摩尔)。在70℃保持五小时后，使反应混合物在减压下浓缩至20毫升，且白色固体沉淀。过滤后，收集母液，并在减压下进一步浓缩，提供粗产物。通过反相制备性HPLC来纯化(Xterra 30×100毫米，在220纳米检测，流速35毫升/分钟，0至35％B，历经8分钟；A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA)，提供标题化合物2-(苄基(甲基)-氨基)乙酸，为其TFA盐(723毫克，33％)，为无色蜡。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.75(s，3H)4.04(s，2H)4.34(s，2H)7.29-7.68(m，5H)。LCMS：对C10H13NO2的分析计算值：179.22；实测值：180.20(M+H)+。
Cap-50
向3-甲基-2-(甲基氨基)丁酸(0.50克，3.81毫摩尔)在水(30毫升)中的搅拌溶液中添加K2CO3(2.63克，19.1毫摩尔)与苄基氯(1.32克，11.4毫摩尔)。将反应混合物在环境温度搅拌18小时。反应混合物以乙酸乙酯(30毫升×2)萃取，并在减压下浓缩水层，提供粗产物，其通过反相制备性HPLC来纯化(Xterra30×100毫米，在220纳米检测，流速40毫升/分钟，20至80％B，历经6分钟；A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA)，提供2-(苄基(甲基)氨基)-3-甲基丁酸TFA盐(126毫克，19％)，为无色蜡。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.98(d，3H)1.07(d，3H)2.33-2.48(m，1H)2.54-2.78(m，3H)3.69(s，1H)4.24(s，2H)7.29-7.65(m，5H)。LCMS：对C13H19NO2的分析计算值：221.30；实测值：222.28(M+H)+。
Cap-51
将Na2CO3(1.83克，17.2毫摩尔)加到L-缬氨酸(3.9克，33.29毫摩尔)的NaOH(33毫升，1M/H2O，33毫摩尔)溶液中，且所形成的溶液以冰水浴冷却。历经15分钟滴加氯甲酸甲酯(2.8毫升，36.1毫摩尔)，除去冷却浴，并将反应混合物在环境温度搅拌3.25小时。反应混合物以乙醚(50毫升，3×)洗涤，且水相以冰水浴冷却，及以浓HCl酸化至1-2的pH范围，且以CH2Cl2(50毫升，3×)萃取。使有机相干燥(MgSO4)，过滤，及在真空中浓缩，得到Cap-51，为白色固体(6克)。主要旋转异构体的1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：12.54(s，1H)，7.33(d，J＝8.6，1H)，3.84(dd，J＝8.4，6.0，1H)，3.54(s，3H)，2.03(m，1H)，0.87(m，6H)。HRMS：对[M+H]+C7H14NO4的分析计算值：176.0923；实测值176.0922。
Cap-52
Cap-52根据就合成Cap-51所述的方法自L-丙氨酸来合成。出于表征目的，一部分粗物质通过反相HPLC来纯化(H2O/MeOH/TFA)，得到Cap-52，为无色粘性油。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：12.49(br s，1H)，7.43(d，J＝7.3，0.88H)，7.09(app br s，0.12H)，3.97(m，1H)，3.53(s，3H)，1.25(d，J＝7.3，3H)。
Cap-53至Cap-64根据就合成Cap-51所述的方法自合适的原料来制备，其中若有任何变动，则指出所述变动。
| Cap | 结构 | 数据 |
Cap-65
历经5分钟将氯甲酸甲酯(0.65毫升，8.39毫摩尔)逐滴加到Na2CO3(0.449克，4.23毫摩尔)、NaOH(8.2毫升，1M/H2O，8.2毫摩尔)及(S)-3-羟基-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(1.04克，7.81毫摩尔)的冷却(冰水)混合物中。将反应混合物搅拌45分钟，然后除去冷却浴，并再继续搅拌3.75小时。反应混合物以CH2Cl2洗涤，且水相以冰水浴冷却，及以浓HCl酸化至pH范围为1-2。在真空中除去挥发性成分，并使残留物溶于MeOH/CH2Cl2(15毫升)的2：1混合物中，及过滤，且使滤液旋转蒸发，得到Cap-65，为白色半粘性泡沫物(1.236克)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ6.94(d，J＝8.5，0.9H)，6.53(br s，0.1H)，3.89(d，J＝8.8，1H)，2.94(s，3H)，1.15(s，3H)，1.13(s，3H)。
Cap-66与Cap-67通过使用就合成Cap-65所述的方法自合适的商购原料来制备。
Cap-66
1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.58(br s，1H)，7.07(d，J＝8.3，0.13H)，6.81(d，J＝8.8，0.67H)，4.10-4.02(m，1.15H)，3.91(dd，J＝9.1，3.5，0.85H)，3.56(s，3H)，1.09(d，J＝6.2，3H)。[注：仅指出NH的主要信号]
Cap-67
1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：12.51(br s，1H)，7.25(d，J＝8.4，0.75H)，7.12(br d，J＝0.4，0.05H)，6.86(br s，0.08H)，3.95-3.85(m，2H)，3.54(s，3H)，1.08(d，J＝6.3，3H)。[注：仅指出NH的主要信号]
Cap-68
将氯甲酸甲酯(0.38毫升，4.9毫摩尔)逐滴加到1N NaOH(水溶液)(9.0毫升，9.0毫摩尔)、1M NaHCO3(水溶液)(9.0毫升，9.0摩尔)、L-天冬氨酸β-苄酯(1.0克，4.5毫摩尔)及二氧六环(9毫升)的混合物中。将反应混合物在环境条件下搅拌3小时，然后以乙酸乙酯(50毫升，3×)洗涤。水层以12N HCl酸化至pH为约1-2，并以乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，及在真空中浓缩，得到Cap-68，为淡黄色油(1.37克；质量高于理论产量，并使用产物而无需进一步纯化)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：δ12.88(br s，1H)，7.55(d，J＝8.5，1H)，7.40-7.32(m，5H)，5.13(d，J＝12.8，1H)，5.10(d，J＝12.9，1H)，4.42-4.38(m，1H)，3.55(s，3H)，2.87(dd，J＝16.2，5.5，1H)，2.71(dd，J＝16.2，8.3，1H)。LC(条件2)：RT＝1.90分钟；LC/MS：对[M+H]+C13H16NO6的分析计算值：282.10；实测值282.12。
Cap-69a与-69b
将NaCNBH3(2.416克，36.5毫摩尔)分批加到丙氨酸(1.338克，15.0毫摩尔)的冷却(～15℃)水(17毫升)/MeOH(10毫升)溶液中。数分钟后，历经4分钟滴加乙醛(4.0毫升，71.3毫摩尔)，除去冷却浴，并将反应混合物在环境条件下搅拌6小时。再添加乙醛(4.0毫升)，并将反应物搅拌2小时。将浓HCl缓慢加到反应混合物中，直到pH值达到～1.5，及将所形成的混合物在40℃加热1小时。在真空中除去大部分挥发性成分，且残留物以Dowex
50WX8-100离子交换树脂纯化(柱以水洗涤，且化合物以稀NH4OH洗脱，所述稀NH4OH如下制备：混合18毫升NH4OH与282毫升水)，得到Cap-69(2.0克)，为灰白色柔软吸湿性固体。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ3.44(q，J＝7.1，1H)，2.99-2.90(m，2H)，2.89-2.80(m，2H)，1.23(d，J＝7.1，3H)，1.13(t，J＝7.3，6H)。
Cap-70至Cap-74根据就合成Cap-69所述的方法通过使用合适的原料来制备。
Cap-75
Cap-75步骤a
将NaBH3CN(1.6克，25.5毫摩尔)加到H-D-Ser-OBzl HCl(2.0克，8.6毫摩尔)的冷却(冰/水浴)水(25毫升)/甲醇(15毫升)溶液中。历经5分钟滴加乙醛(1.5毫升，12.5毫摩尔)，除去冷却浴，并将反应混合物在环境条件下搅拌2小时。以12N HCl小心使反应淬灭，及在真空中浓缩。使残留物溶于水中，并以反相HPLC纯化(MeOH/H2O/TFA)，得到(R)-2-(二乙基氨基)-3-羟基丙酸苄酯的TFA盐，为无色粘性油(1.9克)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：δ9.73(br s，1H)，7.52-7.36(m，5H)，5.32(d，J＝12.2，1H)，5.27(d，J＝12.5，1H)，4.54-4.32(m，1H)，4.05-3.97(m，2H)，3.43-3.21(m，4H)，1.23(t，J＝7.2，6H)。LC/MS(条件2)：RT＝1.38分钟；LC/MS：对[M+H]+C14H22NO3的分析计算值：252.16；实测值252.19。
Cap-75
将NaH(0.0727克，1.82毫摩尔，60％)加到上文制备的(R)-2-(二乙基氨基)-3-羟基丙酸苄酯TFA盐(0.3019克，0.8264毫摩尔)的冷却(冰水)THF(3.0毫升)溶液中，并将混合物搅拌15分钟。添加甲基碘(56微升，0.90毫摩尔)，并继续搅拌18小时，同时使浴液升至环境条件。以水使反应淬灭，并加载至经MeOH预处理的MCX(6克)柱上，及以甲醇洗涤，接着化合物以2N NH3/甲醇洗脱。在真空中除去挥发性成分，得到被(R)-2-(二乙基氨基)-3-羟基丙酸污染的Cap-75，为黄色半固体(100毫克)。产物按原样使用而无需进一步纯化。
Cap-76
将NaCNBH3(1.60克，24.2毫摩尔)分批加到(S)-4-氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(2.17克，9.94毫摩尔)的冷却(～15℃)水/MeOH(各12毫升)溶液中。数分钟后，历经2分钟滴加乙醛(2.7毫升，48.1毫摩尔)，除去冷却浴，并将反应混合物在环境条件下搅拌3.5小时。再添加乙醛(2.7毫升，48.1毫摩尔)，并将反应物搅拌20.5小时。在真空中除去大部分MeOH成分，且剩余混合物以浓HCl处理，直到其pH达到～1.0，然后在40℃加热2小时。在真空中除去挥发性成分，且残留物以4M HCl/二氧六环(20毫升)处理，及在环境条件下搅拌7.5小时。在真空中除去挥发性成分，且残留物以Dowex
50WX8-100离子交换树脂纯化(柱以水洗涤，且化合物以稀NH4OH洗脱，所述稀NH4OH制自18毫升NH4OH与282毫升水)，得到中间体(S)-2-氨基-4-(二乙基氨基)丁酸，为灰白色固体(1.73克)。
历经11分钟将氯甲酸甲酯(0.36毫升，4.65毫摩尔)逐滴加到Na2CO3(0.243克，2.29毫摩尔)、NaOH(4.6毫升，1M/H2O，4.6毫摩尔)及上文产物(802.4毫克)的冷却(冰水)混合物中。将反应混合物搅拌55分钟，然后除去冷却浴，并再继续搅拌5.25小时。反应混合物以等体积的水稀释，并以CH2Cl2(30毫升，2×)洗涤，及水相以冰水浴冷却，且用浓HCl酸化至pH范围为2。接着在真空中除去挥发性成分，且粗物质以MCX树脂去碱化(6.0克；柱以水洗涤，且样品以2.0M NH3/MeOH洗脱)，得到不纯的Cap-76，为灰白色固体(704毫克)。1H NMR(MeOH-d4，δ＝3.29ppm，400MHz)：δ3.99(dd，J＝7.5，4.7，1H)，3.62(s，3H)，3.25-3.06(m，6H)，2.18-2.09(m，1H)，2.04-1.96(m，1H)，1.28(t，J＝7.3，6H)。LC/MS：对[M+H]+C10H21N2O4的分析计算值：233.15；实测值233.24。
Cap-77a与Cap-77b
Cap-77的合成如下进行：根据就Cap-7所述的方法，使用7-氮杂二环[2.2.1]庚烷用于SN2置换步骤，且使用下述条件对中间体2-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)-2-苯基乙酸苄酯进行对映异构体分离：使中间体(303.7毫克)溶于乙醇中，并将所形成的溶液注射在手性HPLC柱(Chiracel AD-H柱，30×250毫米，5微米)上，在70毫升/分钟及35℃温度以90％CO2-10％EtOH洗脱，提供124.5毫克对映异构体-1与133.8毫克对映异构体-2。这些苄酯根据Cap-7的制备来氢解，提供Cap-77：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ7.55(m，2H)，7.38-7.30(m，3H)，4.16(s，1H)，3.54(app br s，2H)，2.08-1.88(m，4H)，1.57-1.46(m，4H)。LC(条件1)：RT＝0.67分钟；LC/MS：对[M+H]+C14H18BrNO2的分析计算值：232.13；实测值232.18。HRMS：对[M+H]+C14H18BrNO2的分析计算值：232.1338；实测值232.1340。
Cap-78
将NaCNBH3(0.5828克，9.27毫摩尔)加到(R)-2-(乙基氨基)-2-苯基乙酸的HCl盐(合成Cap-3中的中间体；0.9923毫克，4.60毫摩尔)与(1-乙氧基环丙氧基)三甲基甲硅烷(1.640克，9.40毫摩尔)在MeOH(10毫升)中的混合物中，并以油浴将半不均匀的混合物在50℃加热20小时。再添加(1-乙氧基环丙氧基)三甲基甲硅烷(150毫克，0.86毫摩尔)与NaCNBH3(52毫克，0.827毫摩尔)，并将反应混合物再加热3.5小时。然后使其冷却至环境温度，并以浓HCl酸化至pH范围为约2，及过滤混合物，且使滤液旋转蒸发。使所形成的粗物质溶于i-PrOH(6毫升)中，并加热以实现溶解，及滤出不溶解的部分，且在真空中浓缩滤液。所形成的粗物质中的约1/3以反相HPLC纯化(H2O/MeOH/TFA)，得到Cap-78的TFA盐，为无色粘性油(353毫克)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz；在D2O交换后)：δ7.56-7.49(m，5H)，5.35(s，1H)，3.35(m，1H)，3.06(appbr s，1H)，2.66(m，1H)，1.26(t，J＝7.3，3H)，0.92(m，1H)，0.83-0.44(m，3H)。LC(条件1)：RT＝0.64分钟；LC/MS：对[M+H]+C13H18NO2的分析计算值：220.13；实测值220.21。HRMS：对[M+H]+C13H18NO2的分析计算值：220.1338；实测值220.1343。
Cap-79
历经约50分钟使臭氧(ozone)起泡经过Cap-55(369毫克，2.13毫摩尔)的冷却(-78℃)CH2Cl2(5.0毫升)溶液，直到反应混合物达到浅蓝色。添加Me2S(吸量管10滴)，并将反应混合物搅拌35分钟。以-10℃浴液置换-78℃浴液，并再继续搅拌30分钟，然后在真空中除去挥发性成分，得到无色粘性油。
将NaBH3CN(149毫克，2.25毫摩尔)加到上述粗物质与吗啉(500微升，5.72毫摩尔)的MeOH(5.0毫升)溶液中，并将混合物在环境条件下搅拌4小时。使其冷却至冰水温度，并以浓HCl处理以使其pH达到～2.0，然后搅拌2.5小时。在真空中除去挥发性成分，且残留物以MCX树脂(MeOH洗涤；2.0NNH3/MeOH洗脱)与反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)的组合纯化，得到含有未知量吗啉的Cap-79。
为了消耗吗啉污染物，使上述物质溶于CH2Cl2(1.5毫升)中，并以Et3N(0.27毫升，1.94毫摩尔)处理，接着以乙酸酐(0.10毫升，1.06毫摩尔)处理，并在环境条件下搅拌18小时。添加THF(1.0毫升)与H2O(0.5毫升)，并继续搅拌1.5小时。在真空中除去挥发性成分，并使所形成的残留物通过MCX树脂(MeOH洗涤；2.0N NH3/MeOH洗脱)，得到不纯的Cap-79，为褐色粘性油，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。
Cap-80a与Cap-80b
历经15分钟将SOCl2(6.60毫升，90.5毫摩尔)逐滴加到(S)-3-氨基-4-(苄基氧基)-4-氧代丁酸(10.04克，44.98毫摩尔)与MeOH(300毫升)的冷却(冰水)混合物中，除去冷却浴，并将反应混合物在环境条件下搅拌29小时。在真空中除去大部分挥发性成分，且使残留物于EtOAc(150毫升)与饱和NaHCO3溶液之间小心进行分配。以EtOAc(150毫升，2×)萃取水相，及使合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，及在真空中浓缩，得到(S)-2-氨基琥珀酸1-苄酯4-甲酯，为无色油(9.706克)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ7.40-7.32(m，5H)，5.11(s，2H)，3.72(app t，J＝6.6，1H)，3.55(s，3H)，2.68(dd，J＝15.9，6.3，1H)，2.58(dd，J＝15.9，6.8，1H)，1.96(s，2H)。LC(条件1)：RT＝0.90分钟；LC/MS：对[M+H]+C12H16NO4的分析计算值：238.11；实测值238.22。
历经1分钟将Pb(NO3)2(6.06克，18.3毫摩尔)加到(S)-2-氨基琥珀酸1-苄酯4-甲酯(4.50克，19.0毫摩尔)、9-溴-9-苯基-9H-芴(6.44克，20.0毫摩尔)及Et3N(3.0毫升，21.5毫摩尔)的CH2Cl2(80毫升)溶液中，并将不均匀的混合物在环境条件下搅拌48小时。过滤混合物，且滤液以MgSO4处理，及再次过滤，并使最终的滤液浓缩。对所形成的粗物质进行Biotage纯化(350克硅胶，CH2Cl2洗脱)，得到(S)-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸1-苄酯4-甲酯，为高粘性无色油(7.93克)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ7.82(m，2H)，7.39-7.13(m，16H)，4.71(d，J＝12.4，1H)，4.51(d，J＝12.6，1H)，3.78(d，J＝9.1，NH)，3.50(s，3H)，2.99(m，1H)，2.50-2.41(m，2H，与溶剂部分重叠)。LC(条件1)：RT＝2.16分钟；LC/MS：对[M+H]+C31H28NO4的分析计算值：478.20；实测值478.19。
历经10分钟将LiHMDS(9.2毫升，1.0M/THF，9.2毫摩尔)逐滴加到(S)-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸1-苄酯4-甲酯(3.907克，8.18毫摩尔)的冷却(-78℃)THF(50毫升)溶液中，并搅拌～1小时。历经8分钟将MeI(0.57毫升，9.2毫摩尔)逐滴加到上述混合物中，并继续搅拌16.5小时，同时使冷却浴升至室温。以饱和NH4Cl溶液(5毫升)使反应淬灭后，在真空中除去大部分有机成分，并使残留物于CH2Cl2(100毫升)与水(40毫升)之间进行分配。使有机层干燥(MgSO4)，过滤，及在真空中浓缩，且所形成的粗物质以Biotage(350克硅胶；25％EtOAc/己烷)纯化，得到3.65克3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸1-苄酯4-甲酯的2S/3S与2S/3R非对映异构混合物(～1.0∶0.65比例)(1HNMR)。主要异构体的立体化学在此时并未确定，并对混合物进行下一步骤而无需分离。部分1H NMR数据(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：主要非对映异构体δ4.39(d，J＝12.3，CH2的1H)，3.33(s，3H，与H2O信号重叠)，3.50(d，J＝10.9，NH)，1.13(d，J＝7.1，3H)；次要非对映异构体δ4.27(d，J＝12.3，CH2的1H)，3.76(d，J＝10.9，NH)，3.64(s，3H)，0.77(d，J＝7.0，3H)。LC(条件1)：RT＝2.19分钟；LC/MS：对[M+H]+C32H30NO4的分析计算值：492.22；实测值492.15。
历经10分钟将二异丁基氢化铝(20.57毫升，1.0M，在己烷中，20.57毫摩尔)逐滴加到上述制备的(2S)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸1-苄酯4-甲酯(3.37克，6.86毫摩尔)的冷却(-78℃)THF(120毫升)溶液中，并在-78℃搅拌20小时。将反应混合物自冷却浴取出，且迅速倒入～1M H3PO4/H2O(250毫升)中，并搅拌，且混合物以乙醚(100毫升，2×)萃取。合并的有机相以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，及在真空中浓缩。制备粗物质的硅胶筛分物，并进行色谱纯化(25％EtOAc/己烷；重力洗脱)，得到被苄醇污染的1.1克(2S，3S)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯，为无色粘性油，及含有(2S，3R)立体异构体的(2S，3R)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯，为杂质。使后一样品再接受相同的柱色谱纯化条件，得到750毫克经纯化的物质，为白色泡沫物。[注：(2S，3S)异构体在上述条件下洗脱于(2S，3R)异构体前]。(2S，3S)异构体：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：7.81(m，2H)，7.39-7.08(m，16H)，4.67(d，J＝12.3，1H)，4.43(d，J＝12.4，1H)，4.21(app t，J＝5.2，OH)，3.22(d，J＝10.1，NH)，3.17(m，1H)，3.08(m，1H)，～2.5(m，1H，与溶剂信号重叠)，1.58(m，1H)，0.88(d，J＝6.8，3H)。LC(条件1)：RT＝2.00分钟；LC/MS：对[M+H]+C31H30NO3的分析计算值：464.45；实测值464.22。(2S，3R)异构体：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：7.81(d，J＝7.5，2H)，7.39-7.10(m，16H)，4.63(d，J＝12.1，1H)，4.50(app t，J＝4.9，1H)，4.32(d，J＝12.1，1H)，3.59-3.53(m，2H)，3.23(m，1H)，2.44(dd，J＝9.0，8.3，1H)，1.70(m，1H)，0.57(d，J＝6.8，3H)。LC(条件1)：RT＝1.92分钟；LC/MS：对[M+H]+C31H30NO3的分析计算值：464.45；实测值464.52。
对DIBAL还原产物的相对立体化学指定以NOE研究为基础来进行，对通过使用下列方案制自每种异构体的内酯衍生物进行所述NOE研究：将LiHMDS(50微升，1.0M/THF，0.05毫摩尔)加到(2S，3S)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯(62.7毫克，0.135毫摩尔)的冷却(冰水)THF(2.0毫升)溶液中，并将反应混合物在相似的温度搅拌～2小时。在真空中除去挥发性成分，且使残留物于CH2Cl2(30毫升)、水(20毫升)及饱和NH4Cl水溶液(1毫升)之间进行分配。使有机层干燥(MgSO4)，过滤，及在真空中浓缩，并对所形成的粗物质进行Biotage纯化(40克硅胶；10-15％EtOAc/己烷)，得到(3S，4S)-4-甲基-3-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)二氢呋喃-2(3H)-酮，为无色固体薄膜(28.1毫克)。(2S，3R)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯以类似的方法加工成(3S，4R)-4-甲基-3-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)二氢呋喃-2(3H)-酮。(3S，4S)-内酯异构体：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，7.83(d，J＝7.5，2H)，7.46-7.17(m，11H)，4.14(app t，J＝8.3，1H)，3.60(d，J＝5.8，NH)，3.45(app t，J＝9.2，1H)，～2.47(m，1H，与溶剂信号部分重叠)，2.16(m，1H)，0.27(d，J＝6.6，3H)。LC(条件1)：RT＝1.98分钟；LC/MS：对[M+Na]+C24H21NNaO2的分析计算值：378.15；实测值378.42。(3S，4R)-内酯异构体：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，7.89(d，J＝7.6，1H)，7.85(d，J＝7.3，1H)，7.46-7.20(m，11H)，3.95(dd，J＝9.1，4.8，1H)，3.76(d，J＝8.8，1H)，2.96(d，J＝3.0，NH)，2.92(dd，J＝6.8，3，NCH)，1.55(m，1H)，0.97(d，J＝7.0，3H)。LC(条件1)：RT＝2.03分钟；LC/MS：对[M+Na]+C24H21NNaO2的分析计算值：378.15；实测值378.49。
先后将TBDMS-Cl(48毫克，0.312毫摩尔)和咪唑(28.8毫克，0.423毫摩尔)加到(2S，3S)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯(119.5毫克，0.258毫摩尔)的CH2Cl2(3毫升)溶液中，并将混合物在环境条件下搅拌14.25小时。然后反应混合物以CH2Cl2(30毫升)稀释，并以水(15毫升)洗涤，及使有机层干燥(MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。所形成的粗物质以Biotage(40克硅胶；5％EtOAc/己烷)纯化，得到被TBDMS类杂质污染的(2S，3S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯，为无色粘性油(124.4毫克)。(2S，3R)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯以类似的方法加工成(2S，3R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯。(2S，3S)-甲硅烷基醚异构体：1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，7.82(d，J＝4.1，1H)，7.80(d，J＝4.0，1H)，7.38-7.07(m，16H)，4.70(d，J＝12.4，1H)，4.42(d，J＝12.3，1H)，3.28-3.19(m，3H)，2.56(dd，J＝10.1，5.5，1H)，1.61(m，1H)，0.90(d，J＝6.8，3H)，0.70(s，9H)，-0.13(s，3H)，-0.16(s，3H)。LC(条件1，其中操作时间延长至4分钟)：RT＝3.26分钟；LC/MS：对[M+H]+C37H44NO3Si的分析计算值：578.31；实测值578.40。(2S，3R)-甲硅烷基醚异构体：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，7.82(d，J＝3.0，1H)，7.80(d，J＝3.1，1H)，7.39-7.10(m，16H)，4.66(d，J＝12.4，1H)，4.39(d，J＝12.4，1H)，3.61(dd，J＝9.9，5.6，1H)，3.45(d，J＝9.5，1H)，3.41(dd，J＝10，6.2，1H)，2.55(dd，J＝9.5，7.3，1H)，1.74(m，1H)，0.77(s，9H)，0.61(d，J＝7.1，3H)，-0.06(s，3H)，-0.08(s，3H)。
将氢气气囊连接至(2S，3S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯(836毫克，1.447毫摩尔)与10％Pd/C(213毫克)在EtOAc(16毫升)中的混合物，并将混合物在室温搅拌～21小时，其中气囊按需要以H2再充填。反应混合物以CH2Cl2稀释，且经过硅藻土填料(Celite-545
)过滤，且填料以EtOAc(200毫升)、EtOAc/MeOH(1∶1混合物，200毫升)及MeOH(750毫升)洗涤。浓缩合并的有机相，且硅胶筛分物制自所形成的粗物质，并进行快速色谱(EtOAc/i-PrOH/H2O的8∶2∶1混合物)，得到(2S，3S)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基丁酸，为白色绒毛状固体(325毫克)。(2S，3R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯以类似的方法加工成(2S，3R)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基丁酸。(2S，3S)-氨基酸异构体：1H NMR(甲醇-d4，δ＝3.29ppm，400MHz)，3.76(dd，J＝10.5，5.2，1H)，3.73(d，J＝3.0，1H)，3.67(dd，J＝10.5，7.0，1H)，2.37(m，1H)，0.97(d，J＝7.0，3H)，0.92(s，9H)，0.10(s，6H)。LC/MS：对[M+H]+C11H26NO3Si的分析计算值：248.17；实测值248.44。(2S，3R)-氨基酸异构体：1H NMR(甲醇-d4，δ＝3.29ppm，400MHz)，3.76-3.75(m，2H)，3.60(d，J＝4.1，1H)，2.16(m，1H)，1.06(d，J＝7.3，3H)，0.91(s，9H)，0.09(s，6H)。对[M+H]+C11H26NO3Si的分析计算值：248.17；实测值248.44。
将水(1毫升)与NaOH(0.18毫升，1.0M/H2O，0.18毫摩尔)加到(2S，3S)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基丁酸(41.9毫克，0.169毫摩尔)与Na2CO3(11.9毫克，0.112毫摩尔)的混合物中，并超声处理约1分钟以实现反应物的溶解。然后混合物以冰水浴冷却，历经30秒添加氯甲酸甲酯(0.02毫升，0.259毫摩尔)，并在相似的温度继续剧烈搅拌40分钟，接着在环境温度搅拌2.7小时。反应混合物以水(5毫升)稀释，以冰水浴冷却，及以1.0N HCl水溶液(～0.23毫升)逐滴处理。混合物以水(10毫升)进一步稀释，并以CH2Cl2(15毫升，2×)萃取。使合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，及在真空中浓缩，得到Cap-80a，为灰白色固体。(2S，3R)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基丁酸以类似的方法加工成Cap-80b。Cap-80a：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，12.57(br s，1H)，7.64(d，J＝8.3，0.3H)，7.19(d，J＝8.8，0.7H)，4.44(dd，J＝8.1，4.6，0.3H)，4.23(dd，J＝8.7，4.4，0.7H)，3.56/3.53(两个单峰，3H)，3.48-3.40(m，2H)，2.22-2.10(m，1H)，0.85(s，9H)，～0.84(d，0.9H，与t-Bu信号重叠)，0.79(d，J＝7，2.1H)，0.02/0.01/0.00(三个重叠的单峰，6H)。LC/MS：对[M+Na]+C13H27NNaO5Si的分析计算值：328.16；实测值328.46。Cap-80b：1H NMR(CDCl3，δ＝7.24ppm，400MHz)，6.00(br d，J＝6.8，1H)，4.36(dd，J＝7.1，3.1，1H)，3.87(dd，J＝10.5，3.0，1H)，3.67(s，3H)，3.58(dd，J＝10.6，4.8，1H)，2.35(m，1H)，1.03(d，J＝7.1，3H)，0.90(s，9H)，0.08(s，6H)。LC/MS：对[M+Na]+C13H27NNaO5Si的分析计算值：328.16；实测值328.53。使用粗产物而无需进一步纯化。
Cap-81
根据Falb et al.Synthetic Communications 1993，23，2839所述的方案来制备。
Cap-82至Cap-85
Cap-82至Cap-85根据就Cap-51所述的方法自合适的原料来合成。样品显示出与其对映异构体(即分别为Cap-4、Cap-13、Cap-51及Cap-52)相似的波谱特征。
Cap-86
在0℃向O-甲基-L-苏氨酸(3.0克，22.55毫摩尔)和NaOH(0.902克，22.55毫摩尔)在H2O(15毫升)中的混合物中滴加ClCO2Me(1.74毫升，22.55毫摩尔)。将混合物搅拌12小时，并使用1N HCl酸化至pH1。水相以EtOAc(2×250毫升)及10％MeOH的CH2Cl2溶液(250毫升)萃取，并使合并的有机相在真空中浓缩，得到无色油(4.18克，97％)，其具有足够的纯度用于后续步骤。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.19(s，1H)，3.92-3.97(m，1H)，3.66(s，3H)，1.17(d，J＝7.7Hz，3H)。LCMS：对C7H13NO5的分析计算值：191；实测值：190(M-H)-。
Cap-87
在0℃向L-高丝氨酸(2.0克，9.79毫摩尔)和Na2CO3(2.08克，19.59毫摩尔)在H2O(15毫升)中的混合物中滴加ClCO2Me(0.76毫升，9.79毫摩尔)。将混合物搅拌48小时，并使用1N HCl酸化至pH 1。水相以EtOAc(2×250毫升)萃取，并使合并的有机相在真空中浓缩，得到无色固体(0.719克，28％)，其具有足够的纯度用于后续步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.23(dd，J＝4.5，9.1Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.43-3.49(m，2H)，2.08-2.14(m，1H)，1.82-1.89(m，1H)。LCMS：对C7H13NO5的分析计算值：191；实测值：192(M+H)+。
Cap-88
将L-缬氨酸(1.0克，8.54毫摩尔)、3-溴吡啶(1.8毫升，18.7毫摩尔)、K2CO3(2.45克，17.7毫摩尔)及CuI(169毫克，0.887毫摩尔)在DMSO(10毫升)中的混合物在100℃加热12小时。使反应混合物冷却至室温，倒入H2O(约150毫升)中，并以EtOAc洗涤(x2)。有机层以少量H2O萃取，且合并的水相以6NHCl酸化至pH为约2。将体积减少至约三分之一，及添加20克阳离子交换树脂(Strata)。使浆液静置20分钟，并加载至阳离子交换树脂(Strata)填料(约25克)上。填料先后以H2O(200毫升)、MeOH(200毫升)和NH3(3M，在MeOH中，2×200毫升)洗涤。在真空中浓缩合适的级分，并使残留物(约1.1克)溶于H2O中，冷冻，及冻干。得到标题化合物，为泡沫物(1.02克，62％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(s，br，1H)，7.68-7.71(m，1H)，7.01(s，br，1H)，6.88(d，J＝7.5Hz，1H)，5.75(s，br，1H)，3.54(s，1H)，2.04-2.06(m，1H)，0.95(d，J＝6.0Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H)。LCMS：对C10H14N2O2的分析计算值：194；实测值：195(M+H)+。
Cap-89
将L-缬氨酸(1.0克，8.54毫摩尔)、5-溴嘧啶(4.03克，17.0毫摩尔)、K2CO3(2.40克，17.4毫摩尔)及CuI(179毫克，0.94毫摩尔)在DMSO(10毫升)中的混合物在100℃加热12小时。使反应混合物冷却至室温，倒入H2O(约150毫升)中，并以EtOAc洗涤(×2)。有机层以少量H2O萃取，且合并的水相以6NHCl酸化至pH为约2。将体积减少至约三分之一，及添加20克阳离子交换树脂(Strata)。使浆液静置20分钟，并加载至阳离子交换树脂(Strata)填料(约25克)上。填料先后以H2O(200毫升)、MeOH(200毫升)和NH3(3M，在MeOH中，2×200毫升)洗涤。在真空中浓缩合适的馏份，并使残留物(约1.1克)溶于H2O中，冷冻，及冻干。得到标题化合物，为泡沫物(1.02克，62％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)显示混合物包含缬氨酸，且纯度不能评估。此物质按原样用于后续反应。LCMS：对C9H13N3O2的分析计算值：195；实测值：196(M+H)+。
Cap-90
Cap-90根据就制备Cap-1所述的方法来制备。粗物质按原样用于后续步骤。LCMS：对C11H15NO2的分析计算值：193；实测值：192(M-H)-。
下列端基根据实施例51的方法来制备：
Cap-117至Cap-123
关于端基Cap-117至Cap-123的制备，Boc氨基酸是商购的，且通过以25％TFA的CH2Cl2溶液处理来脱保护，通过LCMS判断反应完成后，在真空中除去溶剂，及根据就Cap-51而言的方法，氨基酸的相应TFA盐以氯甲酸甲酯进行氨基甲酰化。
Cap-124即(4S，5R)-5-甲基-2-氧代噁唑烷-4-羧酸的制备
根据关于Cap-51的方法，对L-苏氨酸叔丁酯的盐酸盐进行氨基甲酰化。粗反应混合物以1N HCl酸化至pH为约1，并以EtOAc(2×50毫升)萃取混合物。在真空中浓缩合并的有机相，得到无色物，其当静置时固化。在真空中浓缩水层，且所形成的产物与无机盐的混合物以EtOAc-CH2Cl2-MeOH(1∶1∶0.1)研磨，然后在真空中浓缩有机相，得到无色油，通过LCMS显示其为所要的产物。将两批合并，得到0.52克固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.60(m，1H)，4.04(d，J＝5.0Hz，1H)，1.49(d，J＝6.3Hz，3H)。LCMS：对C5H7NO4的分析计算值：145；实测值：146(M+H)+。
Cap-125即(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(二甲基氨基)丁酸的制备
Cap-125根据关于制备Cap-1的方法来制备。粗产物按原样用于后续反应。LCMS：对C11H22N2O4的分析计算值：246；实测值：247(M+H)+。
(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸(Cap-126)的制备
所述方法为用于制备Cap-51的改进。于(S)-2-氨基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸(0.80克，4.70毫摩尔)在THF(10毫升)与H2O(10毫升)中的悬浮液中，在0℃，添加NaHCO3(0.88克，10.5毫摩尔)。将所形成的混合物以ClCO2Me(0.40毫升，5.20毫摩尔)处理，并将混合物在0℃搅拌。在搅拌约2小时后，LCMS未显示原料残留。使反应物以6N HCl酸化至pH 2。
在真空中除去溶剂，并使残留物悬浮于20毫升20％MeOH之CH2Cl2溶液中。过滤混合物，及浓缩，得到淡黄色泡沫物(1.21克)。LCMS与1H NMR显示此物质系为甲酯与所要产物的9∶1混合物。使此物质溶于THF(10毫升)与H2O(10毫升)中，冷却至0℃，并添加LiOH(249.1毫克，10.4毫摩尔)。于搅拌约1小时后，LCMS未显示酯残留。因此，使混合物以6N HCl酸化，并在真空中除去溶剂。LCMS与1H NMR确认该酯不存在。得到标题化合物，为其被无机盐污染的HCl盐(1.91克，＞100％)。将化合物按原样用于后续步骤而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.84，(s，1H)，7.35(s，1H)，4.52(dd，J＝5.0，9.1Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.62(s，3H)，3.35(dd，J＝4.5，15.6Hz，1H，被溶剂部分遮蔽)，3.12(dd，J＝9.0，15.6Hz，1H)。LCMS：对C17H15NO2的分析计算值：392；实测值：393(M+H)+。
(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸(Cap-127)的制备
Cap-127根据上述关于Cap-126的方法，自(S)-2-氨基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸(1.11克，6.56毫摩尔)、NaHCO3(1.21克，14.4毫摩尔)及ClCO2Me(0.56毫升，7.28毫摩尔)开始而制成。得到标题化合物，为其被无机盐污染的HCl盐(1.79克，＞100％)。LCMS与1H NMR显示约5％甲酯存在。将粗制混合物按原样使用，无需进一步纯化。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.90(s，1H)，7.35(s，1H)，4.48(dd，J＝5.0，8.6Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.62(s，3H)，3.35(m，1H)，3.08(m，1H)。LCMS：对C17H15NO2的分析计算值：392；实测值：393(M+H)+。
(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)丙酸(Cap-128)的制备
步骤1.(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-炔酸苄酯(cj-27b)的制备
向cj-27a(1.01克，4.74毫摩尔)、DMAP(58毫克，0.475毫摩尔)及iPr2NEt(1.7毫升，9.8毫摩尔)在CH2Cl2(100毫升)中的溶液中，在0℃添加Cbz-Cl(0.68毫升，4.83毫摩尔)。将溶液在0℃搅拌4小时，洗涤(1N KHSO4、盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，及在真空中浓缩。将残留物藉快速柱色谱纯化(TLC 6∶1己烷∶EtOAc)，得到标题化合物(1.30克，91％)，为无色油。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(s，5H)，5.35(d，br，J＝8.1Hz，1H)，5.23(d，J＝12.2Hz，1H)，5.17(d，J＝12.2Hz，1H)，4.48-4.53(m，1H)，2.68-2.81(m，2H)，2.00(t，J＝2.5Hz，1H)，1.44(s，9H)。LCMS：对C17H21NO4的分析计算值：303；实测值：304(M+H)+。
步骤2.(S)-3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸苄酯(cj-28)的制备
向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-炔酸苄酯(0.50克，1.65毫摩尔)、抗坏血酸钠(0.036克，0.18毫摩尔)、CuSO4-5H2O(0.022克，0.09毫摩尔)及NaN3(0.13克，2.1毫摩尔)在DMF-H2O(5毫升，4∶1)中的混合物中，在室温添加BnBr(0.24毫升，2.02毫摩尔)，并使混合物温热至65℃。5小时后，LCMS显示低转化率。添加另一份NaN3(100毫克)，并持续加热12小时。将反应物倒入EtOAc与H2O中，并振荡。分离各层，且以EtOAc萃取3×水层，及将合并的有机相(H2O×3，盐水)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，及浓缩。残留物通过急骤纯化(Biotage，40+M 0-5％MeOH，在CH2Cl2中；TLC 3％MeOH，在CH2Cl2中)，得到淡黄色油，其当静置时固化(748.3毫克，104％)。NMR系与所要的产物一致，但显示DMF存在。将此物质按原样使用，无需进一步纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(s，1H)，7.27-7.32(m，10H)，5.54(s，2H)，5.07(s，2H)，4.25(m，1H)，3.16(dd，J＝1.0，5.3Hz，1H)，3.06(dd，J＝5.3，14.7Hz)，2.96(dd，J＝9.1，14.7Hz，1H)，1.31(s，9H)。LCMS：对C24H28N4O4的分析计算值：436；实测值：437(M+H)+。
步骤2.(S)-3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-(甲氧基羰基氨基)丙酸苄酯(cj-29)的制备
向(S)-3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸苄酯(0.52克，1.15毫摩尔)在CH2Cl2中的溶液中添加TFA(4毫升)。将混合物在室温搅拌2小时。使混合物在真空中浓缩，得到无色油，其当静置时固化。使此物质溶于THF-H2O中，并冷却至0℃。添加固体NaHCO3(0.25克，3.00毫摩尔)，接着为ClCO2Me(0.25毫升，3.25毫摩尔)。在搅拌1.5小时后，使混合物以6NHCl酸化至pH～2，然后倒入H2O-EtOAc中。分离各层，并以EtOAc萃取2×水相。将合并的有机层(H2O、盐水)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，及在真空中浓缩，得到无色油(505.8毫克，111％，NMR显示未经确认之杂质存在)，其系在泵上静置时固化，将此物质按原样使用，无需进一步纯化。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(s，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27-7.32(m，10H)，5.54(s，2H)，5.10(d，J＝12.7Hz，1H)，5.06(d，J＝12.7Hz，1H)，4.32-4.37(m，1H)，3.49(s，3H)，3.09(dd，J＝5.6，14.7Hz，1H)，2.98(dd，J＝9.6，14.7Hz，1H)。LCMS：对C21H22N4O4的分析计算值：394；实测值：395(M+H)+。
步骤3.(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)丙酸(Cap-128)的制备
使(S)-3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-(甲氧基羰基氨基)丙酸苄酯(502毫克，1.11毫摩尔)于Pd-C(82毫克)存在下，在MeOH(5毫升)中，于大气压下氢化12小时。使混合物经过硅藻土(Celite
)过滤，及在真空中浓缩。得到(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)丙酸，为无色胶质(266毫克，111％)，其被约10％甲酯污染。将此物质按原样使用，无需进一步纯化。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，br，1H)，7.59(s，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，4.19-4.24(m，1H)，3.49(s，3H)，3.12(dd，J＝4.8Hz，14.9Hz，1H)，2.96(dd，J＝9.9，15.0Hz，1H)。LCMS：对C7H10N4O4的分析计算值：214；实测值：215(M+H)+。
(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(Cap-129)的制备
步骤1.(S)-2-(苄氧羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(cj-31)的制备
将(S)-2-氧代氧杂环丁烷-3-基氨基甲酸苄酯(0.67克，3.03毫摩尔)与吡唑(0.22克，3.29毫摩尔)在乙腈(12毫升)中的悬浮液，于50℃加热24小时。使混合物冷却至室温过夜，并过滤固体，得到(S)-2-(苄氧羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(330.1毫克)。在真空中浓缩滤液，然后以少量乙腈(约4毫升)研磨，得到第二份收取产物(43.5毫克)。总产量370.4毫克(44％)。熔点165.5-168℃。文献熔点168.5-169.5 Vederas等人J.Am.Chem.Soc.1985，107，7105.1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.51(d，J＝2.0，1H)，7.48(s，J＝1.5Hz，1H)，7.24-7.34(m，5H)，6.23(m，1H)，5.05(d，12.7H，1H)，5.03(d，J＝12.7Hz，1H)，4.59-4.66(m，2H)，4.42-4.49(m，1H)。LCMS：对C14H15N3O4的分析计算值：289；实测值：290(M+H)+。
步骤2.(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(Cap-129)的制备
使(S)-2-(苄氧羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(0.20克，0.70毫摩尔)于Pd-C(45毫克)存在下，在MeOH(5毫升)中，于大气压下氢化2小时。产物显示不溶于MeOH中，因此，反应混合物以5毫升H2O与数滴6N HCl稀释。使均匀溶液经过硅藻土(Celite)过滤，并在真空中除去MeOH。使其余溶液冷冻，并冻干，得到黄色泡沫物(188.9毫克)。使此物质悬浮于THF-H2O(1∶1，10毫升)中，然后冷却至0℃。于冷混合物中，小心添加NaHCO3(146.0毫克，1.74毫摩尔)(释出CO2)。于气体释出已停止(约15分钟)后，滴加ClCO2Me(0.06毫升，0.78毫摩尔)。将混合物搅拌2小时，并以6N HCl酸化至pH～2，且倒入EtOAc中。分离各层，及以EtOAc萃取(x5)水相。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，及浓缩，得到标题化合物，为无色固体(117.8毫克，79％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.04(s，1H)，7.63(d，J＝2.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(d，J＝1.5Hz，1H)，6.19(app t，J＝2.0Hz，1H)，4.47(dd，J＝3.0，12.9Hz，1H)，4.29-4.41(m，2H)，3.48(s，3H)。LCMS：对C8H11N3O4的分析计算值：213；实测值：214(M+H)+。
Cap-130.N-乙酰基-(R)-苯基甘氨酸
Cap-130通过市购可得(R)-苯基甘氨酸之酰化作用，以类似示于：Calmes，M.；Daunis，J.；Jacquier，R.；Verducci，J.Tetrahedron，1987，43(10)，2285的方法来制备。
实施例
本发明现在将结合某些实施方案描述，这些实施例并非意欲限制其范围。反之，本发明包括所有替代方案、改进及等同物，其可被包含在权利要求之范围内。因此，下述实施例，其包括特殊实施方案，说明了本发明一项实施，应该理解的是，实施例系为达说明某些实施方案之目的，且被提出以提供认为最有用且易于了解其方法与概念方面的说明。
溶液百分比系表示重量对体积关系，而溶液比例系表示体积对体积关系，除非另有述及。核磁共振(NMR)波谱被记录于Bruker 300、400或500MHz光谱仪之任一个上；化学位移(δ)系以每百万份之份数报告。快速色谱系在硅胶(SiO2)上，根据Still氏快速色谱技术进行(J.Org.Chem.1978，43，2923)。
纯度评估与低分辨率质量分析在与Waters Micromass ZQ MS系统偶联的Shimadzu LC系统上进行。应该注意的是，保留时间在机器之间可稍有变化。用于确定保留时间(RT)的LC条件为：
条件1
柱 ＝Phenomenex-Luna 3.0×50毫米S10
开始％B ＝0
最终％B ＝100
梯度时间 ＝2分钟
停止时间 ＝3分钟
流速 ＝4毫升/分钟
波长 ＝220纳米
溶剂A ＝0.1％TFA，在10％甲醇/％H2O中
溶剂B ＝0.1％TFA，在90％甲醇/％H2O中
条件2
柱 ＝Phenomenex-Luna 4.6×50毫米S10
开始％B ＝0
最终％B ＝100
梯度时间 ＝2分钟
停止时间 ＝3分钟
流速 ＝5毫升/分钟
波长 ＝220纳米
溶剂A ＝0.1％TFA，在10％甲醇/％H2O中
溶剂B ＝0.1％TFA，在90％甲醇/％H2O中
条件3
柱 ＝HPLC XTERRA C18 3.0×50毫米S7
开始％B ＝0
最终％B ＝100
梯度时间 ＝3分钟
停止时间 ＝4分钟
流速 ＝4毫升/分钟
波长 ＝220纳米
溶剂A ＝0.1％TFA，在10％甲醇/％H2O中
溶剂B ＝0.1％TFA，在90％甲醇/％H2O中
方法A：LCMS-Xterra MS C-18 3.0×50毫米，0至100％B，历经30.0分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝5％乙腈-95％水-10mM乙酸铵，B＝95％乙腈-5％水-10mM乙酸铵。
方法B：HPLC-X-Terra C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经10.0分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝10％甲醇-90％水-0.1％TFA，B＝90％甲醇-10％水-0.1％TFA。
方法C：HPLC-YMC C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经10.0分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝10％甲醇，90％水，0.2％H3PO4，B＝90％甲醇，10％水，0.2％H3PO4。
方法D：HPLC-Phenomenex C-18 4.6×150毫米，0至100％B，历经10.0分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝10％甲醇，90％水，0.2％H3PO4，B＝90％甲醇，10％水，0.2％H3PO4。
方法E：LCMS-Gemini C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经10.0分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝5％乙腈-95％水-10mM乙酸铵，B＝95％乙腈-5％水-10mM乙酸铵。
方法F：LCMS-Luna C-18 3.0×50毫米，0至100％B，历经7.0分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝5％乙腈-95％水-10mM乙酸铵，B＝95％乙腈-5％水-10mM乙酸铵。
实施例1
(1R，1’R)-2，2’-(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))二(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)
实施例1步骤a
历经15分钟将N，N-二异丙基乙胺(18毫升，103.3毫摩尔)逐滴加到N-Boc-L-脯氨酸(7.139克，33.17毫摩尔)、HATU(13.324克，35.04毫摩尔)、2-氨基-1-(4-溴苯基)乙酮的HCl盐(8.127克，32.44毫摩尔)及DMF(105毫升)之不均匀混合物中，并在环境条件下搅拌55分钟。在真空中除去大部分挥发性成分，且使所形成的残留物于乙酸乙酯(300毫升)与水(200毫升)之间进行分配。有机层以水(200毫升)与盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，及在真空中浓缩。硅胶筛分物制自残留物，并进行快速色谱(硅胶；50-60％乙酸乙酯/己烷)，提供酮酰胺1a，为白色固体(12.8克)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ8.25-8.14(m，1H)，7.92(br d，J＝8.0，2H)，7.75(br d，J＝8.6，2H)，4.61(dd，J＝18.3，5.7，1H)，4.53(dd，J＝18.1，5.6，1H)，4.22-4.12(m，1H)，3.43-3.35(m，1H)，3.30-3.23(m，1H)，2.18-2.20(m，1H)，1.90-1.70(m，3H)，1.40/1.34(两个app br s，9H)。LC(条件1)：RT＝1.70分钟；LC/MS：对[M+Na]+C18H23BrN2NaO4的分析计算值：433.07；实测值433.09。
类似化合物，例如中间体1-1a至1-5a，可通过加入经合适取代的氨基酸与芳基溴异构体而制成。
1-1a
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.35/1.40(两个宽单峰，9H)，2.27-2.42(m，1H)，2.73-2.95(m，1H)，3.62-3.89(m，2H)，4.36-4.50(m，1H)，4.51-4.60(m，1H)，4.62-4.73(m，1H)，7.75(d，J＝8.24Hz，2H)，7.92(d，J＝7.63Hz，2H)，8.31-8.49(m，1H)。HPLC XTERRA C-18 4.6×30毫米，0至100％B，历经4分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％H3PO4，RT＝1.59分钟，99％均一性指数。LCMS：对C18H21BrF2N2O4的分析计算值：446.06；实测值：445.43(M-H)-。
1-2a
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm(8.251H，s)，7.91(2H，d，J＝8.24Hz)，7.75(2H，d，J＝8.24Hz)，4.98(1H，s)，4.59-4.63(1H，m)，4.46-4.52(1H，m)，4.23(1H，m)，3.37(1H，s)，3.23-3.28(1H，m)，2.06(1H，m)，1.88(1H，s)，1.38(3H，s)，1.33(6H，s)。LCMS-Phenomenex C-18 3.0×50毫米，0至100％B，历经4.0分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝10％甲醇-90％水-0.1％TFA，B＝90％甲醇-10％水-0.1％TFA流动相，RT＝3.34分钟，对C18H23BrN2O5的分析计算值427.30；实测值428.08(M+H)+。
1-3a
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.30(1H，s)7.93-7.96(2H，m)7.76(2H，d，J＝8.24Hz)5.13(1H，s)4.66-4.71(1H，m)4.52-4.55(1H，m)4.17(1H，m)3.51(1H，s)3.16-3.19(1H，m)2.36(1H，m)1.78(1H，s)1.40(s，3H)，1.34(s，6H)。LCMS-Phenomenex C-183.0×50毫米，0至100％B，历经4.0分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝10％甲醇-90％水-0.1％TFA，B＝90％甲醇-10％水-0.1％TFA，RT＝3.69分钟，对C18H23BrN2O5的分析计算值427.30；实测值428.16(M+H)+。
1-4a
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.29-1.47(m，9H)，1.67-1.90(m，3H)，2.00-2.20(m，1H)，3.23-3.30(m，1H)，3.34-3.44(m，1H)，4.16(dd，1H)，4.57(q，2H)，7.51(t，J＝7.78Hz，1H)，7.86(dd，J＝7.93，1.22Hz，1H)，7.98(d，J＝7.63Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.15-8.29(m，1H)。LC/MS(M+Na)+＝433.12/435.12。
1-5a
LCMS条件：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积.RT＝1.93分钟；LRMS：对C19H18BrN2O4的分析计算值418.05；实测值：419.07(M+H)+。
实施例1步骤b
将酮酰胺1a(12.8克，31.12毫摩尔)与乙酸铵(12.0克，155.7毫摩尔)在二甲苯(155毫升)中的混合物，于密封管中，在140℃加热2小时。在真空中除去挥发性成分，并使残留物在乙酸乙酯与水之间小心进行分配，于其中添加足够之饱和NaHCO3溶液，以在振荡两相系统后，造成水相之pH值稍微碱性。分离各层，并以另外之乙酸乙酯萃取水层。合并的有机相以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，及在真空中浓缩。使所形成的物质自乙酸乙酯/己烷重结晶，提供咪唑1b之两份收取产物，为淡黄色稠密固体，重量5.85克。使母液在真空中浓缩，并快速进行快速色谱(硅胶；30％乙酸乙酯/己烷)，提供另外2.23克之咪唑1b。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm 400MHz)：δ12.17/11.92/11.86(m，1H)，7.72-7.46/7.28(m，5H)，4.86-4.70(m，1H)，3.52(app br s，1H)，3.36(m，1H)，2.30-1.75(m，4H)，1.40/1.15(app br s，9H)。LC(条件1)：RT＝1.71分钟；＞98％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C18H23BrN3O2的分析计算值：392.10；实测值391.96；HRMS：对[M+H]+C18H23BrN3O2的分析计算值：392.0974；实测值392.0959。
两份1b样品之光学纯度使用下文指出之手性HPLC条件测定(关于合并收取产物的ee＞99％；关于得自快速色谱之样品之ee＝96.7％)：
柱：ChiralpakAD，10微米，4.6×50毫米
溶剂：2％乙醇/庚烷(恒定组成)
流速：1毫升/分钟
波长：220或254纳米
相对保留时间：2.83分钟(R)，5.34分钟(S)
类似化合物，例如中间体1-1b至1-4b，可通过加入合适酮酰胺而制成。
1-1b
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.17/1.40(两个br s，9H)，2.50-2.74(m，J＝25.64Hz，1H)，2.84-3.07(m，1H)，3.88(d，J＝10.07Hz，2H)，5.03(s，1H)，7.50(d，J＝8.55Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.70(d，J＝8.55Hz，2H)，12.10(s，1H)。HPLCXTERRA C-18 4.6×30毫米，0至100％B，历经4分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％H3PO4，RT＝1.59分钟，99％均一性指数；LCMS：对C18H20BrF2N3O2的分析计算值：428.27；实测值：428.02(M)+。
1-2b
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.89-11.99(1H，m)，7.68(2H，d，J＝8.54Hz)，7.52-7.59(1H，m)，7.48(2H，d，J＝8.54Hz)，4.80(1H，m)，4.33(1H，s)，3.51-3.60(1H，m)，3.34(1H，d，J＝10.99Hz)，2.14(1H，s)，1.97-2.05(1H，m)，1.37(3H，s)，1.10(6H，s)；LCMS-Phenomenex C-18 3.0×50毫米，0至100％B，历经4.0分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝10％甲醇-90％水-0.1％TFA，B＝90％甲醇-10％水-0.1％TFA，(RT＝3.23分钟)，对C18H22BrN3O3的分析计算值408.30；实测值409.12(M+H)+。
1-3b
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.06-12.24(1H，m)，7.58-7.69(5H，m)，4.84-4.95(1H，m)，4.34(1H，s)，3.61(1H，s)，3.34-3.40(1H，m)，2.52(1H，s)，1.92-2.20(1H，m)，1.43(3H，s)，1.22(6H，s)；LCMS-Phenomenex C-183.0×50毫米，0至100％B，历经4.0分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝10％甲醇-90％水-0.1％TFA，B＝90％甲醇-10％水-0.1％TFA，(RT＝3.41分钟)，对C18H22BrN3O3的分析计算值408.30；实测值409.15(M+H)+。
1-4b
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.51(m，9H)，1.82-2.12(m，3H)，2.31-2.48(m，1H)，3.30-3.51(m，1H)，3.52-3.66(m，1H)，4.88-5.16(m，1H)，7.47(t，J＝7.93Hz，1H)，7.61(d，J＝7.93Hz，1H)，7.81(d，J＝7.93Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.12(d，J＝28.38Hz，1H)，14.65(s，1H)。LC/MS(M+H)+＝391.96/393.96。
其它咪唑类似物系按照类似上述的方法来制备。
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-184.6×50毫米，0至100％B，历经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积。
实施例1步骤c
将Pd(Ph3P)4(469毫克，0.406毫摩尔)加到含有溴化物1b(4.008克，10.22毫摩尔)、联硼酸双频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(5.422克，21.35毫摩尔)、乙酸钾(2.573克，26.21毫摩尔)及1，4-二氧六环(80毫升)的混合物的耐压管中。将反应烧瓶以氮清洗，加盖，并于80℃以油浴加热16.5小时。过滤反应混合物，及在真空中浓缩滤液。使粗物质于CH2Cl2(150毫升)与含水介质(50毫升水+10毫升饱和NaHCO3溶液)之间小心进行分配。以CH2Cl2萃取水层，并使合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，及在真空中浓缩。使所形成的物质以快速色谱纯化(给样品加上洗脱溶剂；20-35％乙酸乙酯/CH2Cl2)，提供被频哪醇污染的硼酸酯1c，为灰白色稠密固体；1c对频哪醇之相对摩尔比为约10∶1(1HNMR)。曝露于高真空～2.5天后，样品重为3.925克。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm 400MHz)：12.22/11.94/11.87(m，1H)，7.79-7.50/7.34-7.27(m，5H)，4.86-4.70(m，1H)，3.52(app br s，1H)，3.36(m，1H)，2.27-1.77(m，4H)，1.45-1.10(m，21H)。LC(条件1)：RT＝1.64分钟；LC/MS：对[M+H]+C24H35BN3O4的分析计算值：440.27；实测值440.23。
类似化合物，例如中间体1-1c至1-4c，可通过加入合适芳基溴而制成。
1-1c
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.16(s，8H)，1.29(s，13H)，2.51-2.72(m，1H)，2.84-3.03(m，1H)，3.79-4.00(m，2H)，4.88-5.21(m，1H)，7.62(d，J＝7.93Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.76(d，J＝7.93Hz，2H)，12.11/12.40(两个宽单峰，1H)。HPLCGEMINI C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经4分钟，1分钟保持时间，A＝95％水，5％乙腈，0.1％乙酸铵，B＝5％水，95％乙腈，0.1％乙酸铵，RT＝1.62分钟，99％均一性指数。LCMS：对C34H32BF2N3O4的分析计算值：475.34；实测值：474.78(M-H)-。
1-2c
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.97(1H，m)，7.62-7.75(5H，m)，5.05(1H d，J＝3.36Hz)，4.82(m，1H)，4.35(m，1H)，3.58(1H，m)，2.389(1H，s)，2.17(1H，m)，1.38(3H，s)，1.30(12H，s)，1.1(6H，s)；LCMS-Phenomenex C-183.0×50毫米，0至100％B，历经4.0分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝5％乙腈-95％水-10mM乙酸铵，B＝95％乙腈-5％水-10mM乙酸铵，RT＝3.63分钟，对C24H34BN3O5的分析计算值455.30；实测值456.31(M+H)+。
1-3c
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.05-12.24(1H，m)，7.61-7.73(5H，m)，4.83-5.01(1H，m)，4.33(1H，s)，3.54-3.63(1H，m)，3.39-3.80(1H，m)，2.38-2.49(1H，m)，1.98-2.01(1H，m)，1.42(3H，s)，1.34(12H，s)，1.21(6H，s)；LCMS-Phenomenex C-18 3.0×50毫米，0至100％B，历经4.0分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝10％甲醇-90％水-0.1％TFA，B＝90％甲醇-10％水-0.1％TFA，RT＝3.64分钟，对C24H34BN3O5的分析计算值455.30；实测值456.30(M+H)+。
1-4c
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.02-1.54(m，21H)，1.75-2.07(m，3H)，2.09-2.33(m，1H)，3.32-3.44(m，1H)，3.55(s，1H)，4.69-4.94(m，1H)，7.33(t，J＝7.32Hz，1H)，7.41-7.57(m，2H)，7.84(d，J＝7.32Hz，1H)，8.08(s，1H)，11.62-12.07(m，1H)。LC/MS(M+H)+＝440.32。
其它硼酸酯类：关于1-5c至1-10c的条件
LCMS条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积。
实施例1步骤d
(2S，2’S)-2，2’-(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-5，2-二基))二(吡咯烷-1-羧酸)二叔丁酯
将Pd(Ph3P)4(59.9毫克，0.0518毫摩尔)加到溴化物1b(576.1毫克，1.469毫摩尔)、硼酸酯1c(621.8毫克，1.415毫摩尔)、NaHCO3(400.4毫克，4.766毫摩尔)在1，2-二甲氧基乙烷(12毫升)与水(4毫升)中的混合物中。反应混合物以氮冲洗，在80℃以油浴加热5.75小时，然后在真空中除去挥发性成分。使残留物于20％甲醇/CHCl3(60毫升)与水(30毫升)之间进行分配，并以20％甲醇/CHCl3(30毫升)萃取水相。以盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，过滤，及在真空中浓缩。硅胶筛分物制自所形成的粗物质，并快速进行快速色谱(乙酸乙酯)，提供被Ph3PO污染的二聚体1d，为灰白色固体(563毫克)。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.21-12-16/11.95-11.78(m，2H)，7.85-7.48/7.32-7.25(m，10H)，4.90-4.71(m，2H)，3.60-3.32(m，4H)，2.30-1.79(m，8H)，1.46-1.10(m，18H)。LC(条件1b)：RT＝1.77分钟；LC/MS：对[M+H]+C36H45BN6O4的分析计算值：625.35；实测值625.48。
其它对称性类似物可以类似的方法来制备。
1-1d
实施例1-1d使用中间体1-2c与1-2b制成。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.94-12.22(2H，m)7.53-7.82(10H，m)4.82-4.92(2H，m)4.34-4.43(2H，m)3.55-3.64(2H，m)3.36(2H，d，J＝11.29Hz)2.12-2.22(2H，m)2.02-2.11(2H，m)1.40(6H，s)1.14(12H，s)；LCMS-Phenomenex C-18 3.0×50毫米，0至100％B，历经4.0分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝10％甲醇-90％水-0.1％TFA，B＝90％甲醇-10％水-0.1％TFA，RT＝3.32分钟，分析计算值656.79；实测值657.40(M+H)+。额定/LRMS-(M+H)+657.42，(M-H)-655.28。
1-2d
实施例1-2d使用中间体1-3b与1-3c制成。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.00-12.20(2H，m)7.56-7.76(10H，m)4.90(1H，s)4.82(1H，s)4.25-4.34(2H，m)3.56(2H，s)3.34-3.47(2H，m)1.97-2.13(4H，m)1.39(9H，m)1.20(9H，s)；LCMS-Phenomenex C-18 3.0×50毫米，0至100％B，历经4.0分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝10％甲醇-90％水-0.1％TFA，B＝90％甲醇-10％水-0.1％TFA；RT＝3.35分钟，分析计算值656.79；实测值657.30(M+H)+。
1-2d-1
(2S)-2-(4-(3’-(2-((2S)-1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-3-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
实施例1-2d-1使用中间体1-4c与1-4b制成。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.09-1.51(m，18H)，1.84-2.15(m，6H)，2.34-2.50(m，2H)，3.35-3.52(m，2H)，3.54-3.67(m，2H)，5.08(d，J＝5.49Hz，2H)，7.68(t，J＝7.78Hz，2H)，7.78-7.92(m，4H)，8.11-8.30(m，4H)，14.81(s，2H)。LC/MS(M+H)+＝625.48。
1-2d-2
将二醇1-1d(0.15克，0.23毫摩尔)以固体形式加到二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.1毫升，0.51毫摩尔)在1.0毫升CH2Cl2中的已冷却至-78℃溶液中。将反应物在-78℃搅拌两小时，然后温热至室温，并搅拌2小时。将反应物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，并搅拌直到不再冒泡。分离各层，且以CH2Cl2萃取水层一次。以盐水洗涤合并的有机物质，干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩，得到黄色油。将此油以CH2Cl2与戊烷研磨，提供所要的产物，为黄褐色固体(0.092克，61％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.76-11.94(2H，m)，7.77-7.85(4H，m)，7.66-7.72(4H，m)，7.60-7.66(2H，m，J＝11.60Hz)，5.39(1H，s)，5.28(1H，s)，5.03(2H，s)，3.66-3.79(4H，m)，2.61-2.70(2H，m)，2.28-2.38(2H，m)，1.42(10H，s)，1.24(8H，s)。LCMS-Phenomenex C-18 3.0×50毫米，0至100％B，历经4.0分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝10％甲醇-90％水-0.1％TFA，B＝90％甲醇-10％水-0.1％TFA，(tR＝3.58分钟)，对C36H42F2N6O4的分析计算值660.70；实测值661.68(M+H)+。
1-2d-3
以如同1d自1b与1c制备的相同方法，制自1-1b与1-1c。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.18/1.40(两个宽单峰，18H)，2.53-2.75(m，J＝25.94Hz，2H)，2.86-3.06(m，2H)，3.78-4.02(m，4H)，5.04(br s，2H)，7.17-8.24(m，10H)，12.07/12.37(两个宽单峰，2H)；HPLC XTERA C-18 3.0×50毫米，0至100％B，历经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％H3PO4，RT＝1.31分钟，99％均一性指数。LCMS：对C36H40F4N6O4的分析计算值：696.73；实测值：967.64(M+H)+。
不对称化合物，例如中间体1-3d与1-4d，可通过相同方法制成。例如，按上文关于制备1d所述的相同方法，1-1c与1b之反应，提供1-3d。同样地，按上文关于制备1d所述的相同方法，1-4c与1b之反应，提供1-4d。
1-3d
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.40/1.18(两个宽单峰，18H)，1.90-2.02(m，2H)，2.02-2.12(m，1H)，2.28-2.46(m，2H)，2.68-2.87(m，1H)，3.35-3.49(m，1H)，3.53-3.62(m，1H)，3.82-4.10(m，2H)，4.92-5.11(m，1H)，5.28(s，1H)，7.79-8.00(m，8H)，8.03-8.25(m，2H)，13.77-15.16(m，2H)；HPLC XTERRAC-18 3.0×50毫米，0至100％B，历经4分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％H3PO4，RT＝1.22分钟，99％均一性指数。LCMS：对C36H42F2N6O4的分析计算值：660.75；实测值：661.98(M+H)+。
1-4d
实施例1-4d系以类似1d自1b与1c的方法制备的方法，制自1-4c与1b。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.99-1.60(m，18H)1.75-2.11(m，J＝73.24Hz，6H)2.12-2.32(m，2H)3.32-3.41(m，2H)3.56(s，2H)4.63-5.02(m，2H)6.98-8.28(m，10H)11.67-12.33(m，2H)；LC条件：Phenomenex Luna 3.0×5.0毫米S10，溶剂A-0.1％TFA，在10％MeOH/90％H2O中，溶剂B-0.1％TFA，在90％MeOH/10％H2O中，0至100％B，历经2分钟，停止时间＝3分钟，流速＝4毫升/分钟，波长＝220纳米，LC/MS(M+H)+＝625.32.保留时间＝1.438分钟。
其它联苯基类似物以类似的方法方法制成。
关于实施例1-5d至1-7d之LC条件：
条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积。
| 实施例 | 化合物名称 | 结构 | 表征数据 |
实施例1步骤e
5，5’-(4，4’-联苯二基)二(2-((2S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑)
将氨基甲酸酯1d(560毫克)与25％TFA/CH2Cl2(9.0毫升)的混合物在环境条件下搅拌3.2小时。在真空中除去挥发性成分，并将所形成的物质使用MCX柱(甲醇洗涤；2.0M NH3/甲醇洗脱)成为游离碱，提供吡咯烷1e，为模糊黄色固体(340毫克)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm 400MHz)：δ11.83(br s，2H)，7.80(d，J＝8.1，4H)，7.66(d，J＝8.3，4H)，7.46(br s，2H)，4.16(app t，J＝7.2，2H)，2.99-2.69(m，6H)，2.09-2.00(m，2H)，1.94-1.66(m，6H)。LC(条件1)：RT＝1.27分钟；＞98％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C26H29N6的分析计算值：425.25；实测值425.25；HRMS：对[M+H]+C26H29N6的分析计算值：425.2454；实测值425.2448。
其它类似物，例如1-1e至1-4e，可以类似的方法方法制成。
1-1e
向1-1d(3R，3’R，5S，5’S)-5，5’-(5，5’-(联苯-4，4’-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(3-羟基吡咯烷-1-羧酸)叔丁酯在3毫升二氧六环中的溶液中添加0.8毫升4.0M HCl之二氧六环溶液。将反应物在室温搅拌2小时，及在减压下浓缩。使所形成的黄褐色固体在真空下干燥，得到1-1e(3R，3’R，5S，5’S)-5，5’-(5，5’-(联苯-4，4’-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二吡咯烷-3-醇四盐酸盐(0.55克，100％产率)。使用而无需进一步纯化。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.33(s，2H)，9.85(s，2H)，8.09(s，2H)，8.01(d，J＝8.24Hz，4H)，7.88(d，J＝8.24Hz，4H)，5.14(m，2H)，4.62(m，2H)，3.61(m，2H)，3.23(d，J＝11.29Hz，2H)，2.64(m，2H)，2.44(dd，J＝13.43，6.71Hz，2H)；LCMS-Waters-Sunfire C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经4.0分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝10％甲醇-90％水-0.1％TFA，B＝90％甲醇-10％水-0.1％TFA，RT＝1.35分钟，分析计算值456.30；实测值457.25(M+H)+；额定/LRMS-(M+H)+-457.35。
1-2e
实施例1-2e系与相似就制备1-1e所述方法的方法方法制成。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.32(1H，s)8.01(2H，s)7.97(4H，d，J＝8.24Hz)7.86(4H，d，J＝8.24Hz)5.01-5.10(2H，m)4.52-4.60(2H，m)3.36-3.45(2H，m)3.25(2H，s)2.60-2.68(2H，m)2.40-2.48(2H，m)；LCMS-Phenomenex C-18 3.0×50毫米，0至100％B，历经4.0分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝10％甲醇-90％水-0.1％TFA，B＝90％甲醇-10％水-0.1％TFA，RT＝2.10分钟。分析计算值456.30；实测值457.22(M+H)+。
1-2e-1
2-((2S)-吡咯烷-2-基)-4-(3’-(2-((2S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-3-联苯基)-1H-咪唑
实施例1-2e-1系以关于制备1-1e所述相似的方法，制自1-2d-1。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.74-2.44(m，12H)，4.83(s，2H)，7.37-7.72(m，4H)，7.74-8.03(m，4H)，8.10(s，2H)，9.14(s，2H)，9.81(s，2H)。LC/MS(M+H)+＝425.30。
1-2e-2
向1-2d-2(0.084克，0.13毫摩尔)在1毫升二氧六环中的溶液中添加0.5毫升4.0M HCl在二氧六环中的溶液。将反应物在室温搅拌2小时，及在减压下浓缩。使所形成的黄褐色固体在真空下干燥，得到1-2e-2(0.077克，100％产率)。使用化合物，无需进一步纯化。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.00(2H，s)，7.97(4H，d，J＝8.55Hz)，7.85(4H，d，J＝8.24Hz)，5.63(1H，s)，5.52(1H，s)，5.09-5.17(2H，m)，3.67-3.74(2H，m)，3.63-3.67(2H，m)，3.07-3.14(1H，m)，2.89-2.96(1H，m)，2.81-2.87(2H，m)；LCMS-Phenomenex C-18 3.0×50毫米，0至100％B，历经4.0分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝10％甲醇-90％水-0.1％TFA，B＝90％甲醇-10％水-0.1％TFA，(tR＝2.22分钟)，对C26H26F2N6的分析计算值460.53；实测值461.37(M+H)+。
1-2e-3
以如同1-1e自1-1d的方法制备的方法，制自1-2d-3。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.97-3.13(m，4H)，3.64-3.91(m，4H)，5.16(d，J＝6.41Hz，2H)，7.84(d，J＝7.93Hz，4H)，7.96(d，J＝7.93Hz，4H)，8.00(s，2H)；HPLC XTERRAC-18 3.0×50毫米，0至100％B，历经4分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％H3PO4，RT＝1.66分钟，92％均一性指数。LCMS：对C26H24F4N6的分析计算值：496.50；实测值：495.53(M-H)-。
类似不对称化合物，例如中间体1-3e与1-4e，可通过相同方法制成。
1-3e
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.87-2.09(m，1H)，2.13-2.26(m，1H)，2.37-2.47(m，2H)，2.92-3.12(m，2H)，3.37(s，1H)，3.40-3.49(m，1H)，3.67-3.91(m，2H)，4.96-5.05(m，1H)，5.14(t，J＝8.70Hz，1H)，7.86(t，J＝9.00Hz，4H)，7.93-8.03(m，5H)，8.10(s，1H)，10.26/9.75(两个宽单峰，2H)；HPLC XTERRAC-18 3.0×50毫米，0至100％B，历经4分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％H3PO4，RT＝0.8622分钟，99％均一性指数；LCMS：对C26H26F2N6的分析计算值：460.52；实测值：461.45(M+H)+。
1-4e
实施例1-4e系与相似就1-1e自1-1d制备所述的方法，制自1-4d。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.90-2.13(m，2H)2.12-2.31(m，2H)2.36-2.60(m，4H)3.29-3.55(m，4H)5.00(s，2H)7.35-8.50(m，10H)9.76(s，2H)10.12-10.45(m，2H)。LC条件：Phenomenex Luna 3.0×5.0毫米S10，溶剂A-0.1％TFA，在10％MeOH/90％H2O中，溶剂B-0.1％TFA，在90％MeOH/10％H2O中，0至100％B，历经2分钟，停止时间＝3分钟，流速＝4毫升/分钟，波长＝220纳米，LC/MS(M+H)+＝425.28.保留时间＝0.942分钟。
其它类似物以类似的方法方法制成：
关于1-5e至1-7e之LC条件：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积。
实施例1步骤e之另一个合成法
5，5’-(4，4’-联苯二基)二(2-((2S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑)
实施例A-1e-1
向装有氮管线、架空搅拌器及热电偶之1升3颈圆底烧瓶中，装填20克(83.9毫摩尔，1当量)1，1’-(联苯-4，4’-二基)二乙酮、200毫升CH2Cl2及8.7毫升(27.1克，169.3毫摩尔，2.02当量)溴。在环境条件下，将混合物于氮气下搅拌约20小时。于所形成的浆液中，装填200毫升CH2Cl2，并通过真空蒸馏浓缩降至约150毫升。然后使浆液通过真空蒸馏溶剂交换成THF，达目标体积为200毫升。使浆液冷却至20-25℃，历经1小时，并将其在20-25℃再搅拌一小时。过滤灰白色结晶性固体，且以150毫升CH2Cl2洗涤。使产物于真空及60℃干燥，提供27.4克(69.2毫摩尔，82％)所要的产物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95-7.85(m，4H)，7.60-7.50(m，4H)，4.26(s，4H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ191.0，145.1，133.8，129.9，127.9，30.8；IR(KBr，厘米-1)3007，2950，1691，1599，1199；对C16H12Br2O2的分析计算值：C，48.52；H，3.05；Br，40.34.；实测值：C，48.53；H，3.03；Br，40.53.对C16H13Br2O2(M+H；DCI+)的HRMS计算值：394.9282.；实测值：394.9292.熔点224-226℃。
实施例A-1e-2
向装有氮管线、热电偶及架空搅拌器之500毫升有夹套烧瓶中，装填20克(50.5毫摩尔，1当量)实施例A-1e-1、22.8克(105.9摩尔，2.10当量)1-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸及200毫升乙腈。使浆液冷却至20℃，接着添加18.2毫升(13.5克，104.4毫摩尔，2.07当量)DIPEA。使浆液温热至25℃，并将其搅拌3小时。将所形成的透明有机溶液以3×100毫升13重量％NaCl水溶液洗涤。使富含乙腈溶液藉真空蒸馏溶剂交换成甲苯(目标体积＝215毫升)，直到低于0.5体积％乙腈为止。
实施例A-1e-3
于实施例A-1e-2之上述甲苯溶液中，装填78克(1.011摩尔，20当量)乙酸铵，并加热至95-100℃。将混合物在95-100℃搅拌15小时。于反应完成后，使混合物冷却至70-80℃，且装填7毫升乙酸、40毫升正丁醇及80毫升5体积％乙酸水溶液。分离所形成的两相溶液，同时保持温度＞50℃。于富含有机相中，装填80毫升5体积％乙酸水溶液、30毫升乙酸及20毫升正丁醇，同时保持温度＞50℃。分离所形成的两相溶液，同时保持温度＞50℃，并将富含有机相以另外80毫升之5体积％乙酸水溶液洗涤。然后使富含有机相藉真空蒸馏溶剂交换成甲苯，达目标体积为215毫升。同时保持温度＞60℃，装填64毫升MeOH。将所形成的浆液加热至70-75℃，且陈化1小时。使浆液冷却至20-25℃，历经1小时，及在该温度再陈化一小时。过滤浆液，并将滤饼以200毫升10：3甲苯：MeOH洗涤。使产物在真空及70℃干燥，而生成19.8克(31.7毫摩尔，63％)所要的产物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.00-11.00(s，2H)，7.90-7.75(m，4H)，7.75-7.60(m，4H)，7.60-7.30(s，2H)，4.92-4.72(m，2H)，3.65-3.49(m，2H)，3.49-3.28(m，2H)，2.39-2.1(m，2H)，2.10-1.87(m，6H)，1.60-1.33(s，8H)，1.33-1.07(s，10H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ154.1，153.8，137.5，126.6，125.0，78.9，78.5，55.6，55.0，47.0，46.7，33.7，32.2，28.5，28.2，24.2，23.5；IR(KBr，厘米-1)2975，2876，1663，1407，1156，1125；对C36H45N6O4(M+H；ESI+)的HRMS计算值：625.3502.；实测值：625.3502.熔点190-195℃(分解)。
实施例A-1e-4
向装有氮管线与架空搅拌器之250毫升反应器中，装填25.0克实施例A-1e-3(40.01毫摩尔，1当量)，接着为250毫升甲醇与32.85毫升(400.1毫摩尔，10当量)6M氯化氢水溶液。使温度增加至50℃，并在50℃搅拌5小时。使所形成的浆液冷却至20-25℃，且保持约18小时，并搅拌。过滤浆液，得到固体，其以100毫升90％甲醇/水(V/V)与2×100毫升甲醇连续洗涤。使湿滤饼在真空烘箱中，于50℃干燥过夜，得到18.12克(31.8毫摩尔，79.4％)所要的产物。
实施例A-1e-4之重结晶作用
向装有氮管线与架空搅拌器之250毫升反应器中，装填17.8克粗制实施例A-1e-4，接着为72毫升甲醇。将所形成的浆液在50℃搅拌4小时，冷却至20-25℃，及在20-25℃保持1小时，并搅拌。过滤浆液，得到结晶固体，其以60毫升甲醇洗涤。使所形成的湿滤饼在真空烘箱中，于50℃干燥4天，而产生14.7克(25.7毫摩尔，82.6％)所要的产物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.5-10.25(br，2H)，10.1-9.75(br，2H)，8.19(s，2H)，7.05(d，J＝8.4，4H)，7.92(d，J＝8.5，4H)，5.06(m，2H)，3.5-3.35(m，4H)，2.6-2.3(m，4H)，2.25-2.15(m，2H)，2.18-1.96(m，2H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ156.6，142.5，139.3，128.1，127.5，126.1，116.9，53.2，45.8，29.8，24.3；IR(KBr，厘米-1)3429，2627，1636，1567，1493，1428，1028.对C26H32N6Cl4分析的计算值：C，54.75；H，5.65；Cl，24.86；对1.9％水作调整：C，53.71；H，5.76；N，14.46；Cl，24.39.；实测值：C，53.74；H，5.72；N，14.50；Cl，24.49；KF＝1.9.熔点240℃(分解)。
实施例1
(1R，1’R)-2，2’-(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))二(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)
将HATU(44.6毫克，0.117毫摩尔)加到吡咯烷1e(22.9毫克，0.054毫摩尔)、二异丙基乙基胺(45微升，0.259毫摩尔)及Cap-1(28.1毫克，0.13毫摩尔)在DMF(1.5毫升)中的混合物中，并将所形成的混合物在环境温度搅拌90分钟。在真空中除去挥发性成分，且首先使残留物藉MCX(甲醇洗涤；2.0M NH3/甲醇洗脱)，然后通过反相HPLC系统(H2O/甲醇/TFA)纯化，提供实施例1的TFA盐，为灰白色泡沫物(44.1毫克)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm 400MHz)：δ10.25(br s，2H)，8.20-7.10(m，20H)，5.79-5.12(m，4H)，4.05-2.98(m，4H)，2.98-2.62(m，6H)，2.50-1.70(m，14H)，[注：咪唑NH之信号太宽广以致不能指定化学位移]；LC(条件1)：RT＝1.40分钟；＞98％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C46H51N8O2的分析计算值：747.41；实测值747.58。
实施例2至24-4d
实施例2至24-4h使用关于实施例1所述的相同方法，通过以相应酸类取代Cap-1，以TFA盐制成。于下表中未具有编号之端基剂系为市购可得。
实施例24-5至24-18
1关于24-18-1至24-18-6之LC条件：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积。
实施例24-19至24-20
实施例24-19与24-20使用关于实施例1所述的相同方法，以TFA盐制自1-2e-1与相应酸类。
| 实施例 | 化合物名称 | 数据 |
关于24-19与24-20之LC条件：
柱 ＝Phenomenex-Luna 3.0×50毫米S10
开始％B ＝0
最终％B ＝100
梯度时间 ＝2分钟
停止时间 ＝3分钟
流速 ＝4毫升/分钟
波长 ＝220纳米
溶剂A ＝0.1％TFA，在10％甲醇/90％H2O中
溶剂B ＝0.1％TFA，在90％甲醇/10％H2O中
实施例24-21至24-22
实施例24-21与24-22使用关于实施例1所述的相同方法，以TFA盐制自1-4e与相应羧酸类。
关于24-21与24-22之LC条件：
柱 ＝Phenomenex-Luna 3.0×50毫米S10
开始％B ＝0
最终％B ＝100
梯度时间 ＝2分钟
停止时间 ＝3分钟
流速 ＝4毫升/分钟
波长 ＝220纳米
溶剂A ＝0.1％TFA，在10％甲醇/90％H2O中
溶剂B ＝0.1％TFA，在90％甲醇/10％H2O中
实施例24-23
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
于装有搅拌棒之50毫升烧瓶中，连续装填2.5毫升乙腈、0.344克(2.25毫摩尔，2.5当量)羟基苯并三唑水合物、0.374克(2.13毫摩尔，2.4当量)N-(甲氧基羰基)-L-缬氨酸、0.400克(2.09毫摩尔，2.4当量)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及另外之2.5毫升乙腈。将所形成的溶液于20℃搅拌1小时，并装填0.501克(0.88毫摩尔，1当量)实施例A-1e-4。使浆液冷却至约0℃，且添加0.45克(3.48毫摩尔，4当量)二异丙基乙基胺，历经30分钟，同时保持温度低于10℃。将溶液缓慢地加热至15℃，历经3小时，及在15℃保持16小时。使温度增加至20℃，并搅拌3.25小时。于所形成的溶液中，装填3.3克13重量％NaCl水溶液，并加热至50℃，历经1小时。于冷却至20℃后，添加2.5毫升乙酸异丙酯。将富含有机相以2×6.9克含有13重量％NaCl之0.5N NaOH溶液，接着以3.3克13重量％NaCl水溶液洗涤。然后使混合物藉真空蒸馏溶剂交换成乙酸异丙酯，达目标体积为10毫升。使所形成的混浊溶液冷却至20℃，并经过0.45微米过滤介质过滤。接着使透明溶液藉真空蒸馏将溶剂交换成乙醇，达目标体积为3毫升。添加1.67毫升(2.02毫摩尔，2.3当量)1.21M HCl乙醇溶液。然后将混合物于25℃搅拌15小时。过滤所形成的浆液，且以2.5毫升2∶1丙酮∶乙醇洗涤湿滤饼。使固体在真空烘箱中，于50℃干燥，得到0.550克(0.68毫摩尔，77％)所要的产物。
实施例24-23之重结晶作用
上文制备的实施例24-23之溶液通过使0.520克上文产物溶于3.65毫升甲醇中而制成。然后于溶液中装填0.078克类型3Cuno Zeta松散碳，并将其搅拌0.25小时。接着过滤混合物，且以6毫升甲醇洗涤。将富含有产物的溶液藉真空蒸馏浓缩至2.6毫升。添加7.8毫升丙酮，并将其在25℃搅拌15小时。过滤固体，以2.5毫升2∶1丙酮∶乙醇洗涤，及在真空中烘箱中于70℃干燥，得到0.406克(57.0％)所要的产物，为白色结晶：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：8.02(d，J＝8.34Hz，4H)，7.97(s，2H)，7.86(d，J＝8.34Hz，4H)，6.75(s，2H)，5.27(t，J＝6.44Hz，2H)，4.17(t，J＝6.95Hz，2H)，3.97-4.11(m，2H)，3.74-3.90(m，2H)，3.57(s，6H)，2.32-2.46(m，2H)，2.09-2.31(m，6H)，1.91-2.07(m，2H)，0.88(d，J＝6.57Hz，6H)，0.79(d，J＝6.32Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ170.9，156.9，149.3，139.1，131.7，127.1，126.5，125.9，115.0，57.9，52.8，51.5，47.2，31.1，28.9，24.9，19.6，17.7；IR(纯净，厘米-1)：3385，2971，2873，2669，1731，1650.对C40H52N8O6Cl2的分析计算值：C，59.18；H，6.45；N，13.80；Cl，8.73.实测值C，59.98；H，6.80；N，13.68；Cl，8.77.熔点267℃(分解)。特征性衍射峰位置(度2θ±0.1)在RT，以高质量图样为基础，以绕射计(CuKα)收集，使用旋转毛细管，其中2θ系以NIST其它合适标准物校准，如下：10.3，12.4，12.8，13.3，13.6，15.5，20.3，21.2，22.4，22.7，23.7。
实施例25
N，N’-(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))二乙酰胺
实施例25步骤a：
(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))二氨基甲酸二叔丁酯
与
实施例25步骤b：
将HATU(96.2毫克，0.253毫摩尔)加到吡咯烷1e(52.6毫克，0.124毫摩尔)、二异丙基乙基胺(100微升，0.57毫摩尔)及Boc-D-Phg-OH(69毫克，0.275毫摩尔)在DMF(3.0毫升)中的混合物中。将反应混合物搅拌25分钟，然后以甲醇稀释，并通过反相HPLC系统纯化(H2O/甲醇/TFA)。使HPLC洗脱液以过量2.0M/NH3之CH3OH溶液中和，及在真空中除去挥发性成分。使残留物于CH2Cl2与饱和NaHCO3之间小心进行分配。以更多CH2Cl2萃取(2×)水相。使合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，及在真空中浓缩，提供25a，为半固体油之薄膜(78.8毫克)。LC(条件1)：RT＝1.99分钟；＞98％均一性指数.LC/MS：对[M+H]+C52H59N8O6的分析计算值：891.46；实测值891.55。
根据关于制备1e所述的方法，使氨基甲酸酯25a转化成胺25b。LC(条件1)：RT＝1.44分钟；97％均一性指数.LC/MS：对[M+H]+C42H43N8O2的分析计算值：691.35；实测值691.32。
实施例25
N，N’-(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))二乙酰胺
将乙酸酐(20微升，0.21毫摩尔)加到胺25b(29毫克，0.042毫摩尔)与三乙胺(30微升，0.22毫摩尔)之DMF(1.5毫升)溶液中，并搅拌2.5小时。然后反应混合物以NH3/甲醇(1毫升，2M)处理，并再搅拌1.5小时。在真空中除去挥发性成分，且使残留物通过反相HPLC系统纯化(H2O/甲醇/TFA)，提供实施例25的TFA盐，为白色泡沫物(28.1毫克)。LC(条件1)：RT＝1.61分钟；＞98％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C46H47N8O4的分析计算值：775.37；实测值775.40；HRMS：对[M+H]+C46H47N8O4的分析计算值：775.3720；实测值775.3723。
实施例25-1至25-5
实施例25-1至25-5使用类似关于实施例1自1e制备所述的标准酰胺形成条件，制自25b与合适羧酸。实施例25-6至25-8制自25b与合适氨基甲酰氯或异氰酸酯。
实施例26
((1R)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
实施例26步骤a
(2R，2’R)-1，1’-(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))二(3-甲基-1-氧代-2-丁胺)
二胺26a根据关于合成二胺25b所述的方法，自吡咯烷1e与Boc-D-Val-OH开始而制成。
实施例26
((1R)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
将氯甲酸甲酯(18微升，0.23毫摩尔)加到二胺26a(30毫克，0.048毫摩尔)与三乙胺(30微升，0.22毫摩尔)的THF(1.5毫升)溶液中，并将反应混合物在环境条件下搅拌3小时。在真空中除去挥发性成分，并将残留物以NH3/甲醇(2毫升，2M)处理，并在环境条件下搅拌15分钟。在真空中除去所有挥发性成分，且使粗产物通过反相制备的HPLC纯化(H2O/甲醇/TFA)，提供实施例26的TFA盐，为白色固体(13.6毫克)。LC(条件2)：RT＝2.00分钟；＞98％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C40H51N8O6的分析计算值：739.39；实测值739.67；HRMS：对[M+H]+C40H51N8O6的分析计算值：739.3932；实测值739.3966。
实施例27
N-((1R)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2R)-2-乙酰氨基-3-甲基丁酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)乙酰胺
根据制备实施例25中所述的方法，使二胺26a转化成实施例27(TFA盐)。LC(条件2)：RT＝1.93分钟；＞98％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C40H51N8O4的分析计算值：707.40；实测值707.59；HRMS：对[M+H]+C40H51N8O4的分析计算值：707.4033；实测值707.4054。
实施例28
((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-(苯乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸甲酯
实施例28步骤a
将HATU(19.868克，52.25毫摩尔)加到N-Cbz-L-脯氨酸(12.436克，49.89毫摩尔)与2-氨基-1-(4-溴苯基)乙酮的HCl盐(12.157克，48.53毫摩尔)在DMF(156毫升)中的不均匀混合物中。使混合物在冰水浴中降温，然后立即将N，N-二异丙基乙胺(27毫升，155毫摩尔)逐滴加到其中，历经13分钟。于碱添加完成后，除去冷却浴，并将反应混合物再搅拌50分钟。在真空中除去挥发性成分；将水(125毫升)加到所形成的粗制固体中，并搅拌约1小时。过滤灰白色固体，且以大量水洗涤，及在真空中干燥，提供酮酰胺28a，为白色固体(20.68克)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm 400MHz)：δ8.30(m，1H)，7.91(m，2H)，7.75(d，J＝8.5，2H)，7.38-7.25(m，5H)，5.11-5.03(m，2H)，4.57-4.48(m，2H)，4.33-4.26(m，1H)，3.53-3.36(m，2H)，2.23-2.05(m，1H)，1.94-1.78(m，3H)；LC(条件1)：RT＝1.65分钟；98％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C21H22BrN2O4的分析计算值：445.08；实测值445.31。
实施例28步骤b
根据关于合成氨基甲酸酯1b所述的方法，使酮酰胺28a(10.723克，24.08毫摩尔)转化成28b，惟使粗物质通过快速色谱来纯化(洗脱给样品加上洗脱溶剂；50％乙酸乙酯/己烷)。回收溴化物28b，为灰白色泡沫物(7.622克)。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm 400MHz)：δ12.23/12.04/11.97(m，1H)，7.73-6.96(m，10H)，5.11-4.85(m，3H)，3.61(m，1H)，3.45(m，1H)，2.33-184(m，4H)。LC(条件1)：RT＝1.42分钟；＞95％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C21H21BrN3O2的分析计算值：426.08；实测值426.31；HRMS：对[M+H]+C21H21BrN3O2的分析计算值：426.0817；实测值：426.0829.28b之光学纯度使用下列手性HPLC方法确定，且发现ee为99％。
柱：Chiralpak AD，10微米，4.6×50毫米
溶剂：20％乙醇/庚烷(等度)
流速：1毫升/分钟
波长：254纳米
相对保留时间：1.82分钟(R)，5.23分钟(S)
实施例28步骤c
(2S，2’S)-2，2’-(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-5，2-二基))二(吡咯烷-1-羧酸)苄酯叔丁酯
将Pd(Ph3P)4(711.4毫克，0.616毫摩尔)加到硼酸酯1c(7.582克，～17毫摩尔)、溴化物28b(7.62克，17.87毫摩尔)、NaHCO3(4.779克，56.89毫摩尔)在1，2-二甲氧基乙烷(144毫升)与水(48毫升)中的混合物中。反应混合物以N2清洗，并在80℃以油浴加热15.5小时，然后在真空中除去挥发性成分。使残留物于CH2Cl2与水之间进行分配，并以CH2Cl2萃取水层。使合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，及在真空中浓缩。使所形成的物质快速进行快速色谱(以硅胶筛分物装填样品；使用乙酸乙酯作为洗脱液)，提供联苯28c，为含有Ph3PO杂质之灰白色泡沫物(7.5克)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm 400MHz)：δ12.24-12.19(m，0.36H)，12.00-11.82(m，1.64H)，7.85-6.98(15H)，5.12-4.74(4H)，3.68-3.34(4H)，2.34-1.79(8H)，1.41/1.17(两个宽单峰，9H)；LC(条件1)：RT＝1.41分钟；LC/MS：对[M+H]+C39H43N6O4的分析计算值：659.34；实测值659.52；HRMS：对[M+H]+C39H43N6O4的分析计算值：659.3346；实测值659.3374。
实施例28步骤d
(2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将K2CO3(187.8毫克，1.36毫摩尔)加到催化剂(10％Pd/C；205.3毫克)、氨基甲酸酯28c(1.018克，～1.5毫摩尔)、甲醇(20毫升)及3滴吸量管水的混合物中。连接H2气囊，并将混合物搅拌6小时。然后再添加催化剂(10％Pd/C，100.8毫克)与K2CO3(101.8毫克，0.738毫摩尔)，并继续搅拌3.5小时。在氢化过程，H2气囊系于间隔下改变三次。使反应混合物经过硅藻土(Celite
521)之填料过滤，及在真空中除去滤液。将所形成的粗物质使用短柱快速进行快速色谱(以硅胶筛分物装填样品；使用0-20％甲醇/CH2Cl2作为洗脱液)，提供28d，为淡黄色泡沫物(605.6毫克)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm 400MHz)：δ12.18/11.89/11.82(三个宽单峰，2H)，7.83-7.29(m，10H)，4.89-4.73(m，1H)，4.19(app t，J＝7.2，1H)，3.55(app br s，1H)，3.40-3.35(m，1H)，3.02-2.96(m，1H)，2.91-2.84(m，1H)，2.30-1.69(m，8H)，1.41/1.16(两个宽单峰，9H)。注：吡咯烷NH之信号显示已与3.6-3.2ppm范围中的信号重叠；LC(条件1)：RT＝1.21分钟；＞95％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C31H37N6O2的分析计算值：525.30；实测值525.40。
实施例28步骤e-f
实施例28步骤e
(2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
实施例28步骤f
((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸甲酯
步骤e：将HATU(316.6毫克，0.833毫摩尔)加到吡咯烷28d(427毫克，0.813毫摩尔)、Cap-4(177.6毫克，0.849毫摩尔)及二异丙基乙基胺(0.32毫升，1.84毫摩尔)之DMF(7.0毫升)溶液中，并将反应混合物搅拌45分钟。在真空中除去挥发性成分，且使残留物于CH2Cl2(50毫升)与含水介质(20毫升H2O+1毫升饱和NaHCO3溶液)之间进行分配。以CH2Cl2再萃取水相，及使合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，及在真空中浓缩。使所形成的黄色油通过快速色谱来纯化(硅胶；乙酸乙酯)，提供28e，为黄色泡沫物(336毫克)。LC(条件1)：RT＝1.68分钟；91％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C41H46N7O5的分析计算值：716.35；实测值716.53。
步骤f：氨基甲酸酯28e通过使用1d之转化成1e中所述的方法加工成胺28f。LC(条件1)：RT＝1.49分钟；＞98％均一性指数.LC/MS：对[M+H]+C36H38N7O3的分析计算值：616.30；实测值616.37；HRMS：对[M+H]+C36H38N7O3的分析计算值：616.3036；实测值616.3046。
实施例28
((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-(苯乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸甲酯
胺28f通过使用实施例1合成之最后步骤转化成实施例28的TFA盐。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm 400MHz)：δ8.21-7.03(m，21H)，5.78-5.14(3H)，3.98-3.13(m，9H；包含关于OCH3在3.54 & 3.53下之信号)，2.45-1.72(m，8H)。LC(条件1)：RT＝1.66分钟，＞98％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C44H44N7O4的分析计算值：734.35；实测值734.48；HRMS：对[M+H]+C44H44N7O4的分析计算值：734.3455；734.3455。
实施例28-1至28-4
实施例28-1至28-4(R速团系在下表中说明)系以类似实施例28的方法，通过中间体28d之中介而制成。
实施例28-1
(1R)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)乙胺
附加Cap-1，将Boc氨基甲酸酯以TFA或HCl除去，并附加Cap-14。
实施例28-2
1-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-呋喃-2-基羰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)乙基)哌啶
附加四氢呋喃甲酸，将Boc氨基甲酸酯以TFA或HCl除去，并附加Cap-14。
实施例28-3
((1R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代-2-((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸甲酯
附加Cap-40，将Boc氨基甲酸酯以TFA或HCl除去，并附加Cap-14。
实施例28-4
(1R)-1-(2-氯苯基)-N，N-二甲基-2-氧代-2-((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)乙胺
附加Cap-39，将Boc氨基甲酸酯以TFA或HCl除去，并附加Cap-14。
实施例28-5
(1R)-1-(2-氟苯基)-N，N-二甲基-2-氧代-2-((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)乙胺
附加Cap-38，将Boc氨基甲酸酯以TFA或HCl除去，并附加Cap-14。
实施例29
((1R)-2-((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((4-甲基-哌嗪-1-基)羰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯
将4-甲基哌嗪6-1-甲酰氯/HCl(11.6毫克，0.58毫摩尔)加到28f(30毫克，0.049毫摩尔)、三乙胺(15微升，0.11毫摩尔)及THF(1.0毫升)的混合物中，并在环境条件下搅拌1小时。在真空中除去挥发性成分，且使残留物通过反相HPLC纯化(H2O/甲醇/TFA)，提供实施例29的TFA盐，为淡黄色泡沫物(29.3毫克)。LC(条件2)：RT＝1.82分钟，＞98％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C42H48N9O4的分析计算值：742.38；实测值742.49。
实施例30
((1R)-2-((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-甘氨酰基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯
实施例30步骤a
((1R)-2-((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-(N-(叔丁氧基羰基)甘氨酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯
氨基甲酸酯30a系利用关于25a自1e制备所述的方法，制自吡咯烷28f与Boc-甘氨酸。LC(条件2)：RT＝2.12分钟，＞98％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C43H49N8O6的分析计算值：773.38；实测值773.46
实施例30
((1R)-2-((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-甘氨酰基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯
根据关于1e自1d制备所述的方法，使氨基甲酸酯30a转化成实施例30。LC(条件2)：RT＝1.81分钟，＞98％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C38H41N8O4的分析计算值：673.33；实测值673.43HRMS：对[M+H]+C38H41N8O4的分析计算值：673.3251；实测值673.3262。
实施例30-1
((1S)-2-((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙基氨基)-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯
实施例30-1系以三个步骤制自实施例28d。步骤一：使用描述28e自28d合成的方法的附加Cap-2。步骤二：使用描述28f自28e合成的方法，水解Boc氨基甲酸酯。步骤三：使用描述28e自28d合成的方法的附加Cap-52。RT＝1.70分钟(条件1b)；＞95％均一性指数.LC/MS：对[M+H]+C43H51N8O4的分析计算值：743.40；实测值743.50.HRMS：对[M+H]+C43H51N8O4的分析计算值：743.4033；实测值743.4053。
将合适酰氯或羧酸取代至实施例29或30中，下列化合物(实施例31至84-87)系以TFA盐制成。
实施例31至84-88
实施例85-94
实施例95-103
实施例103-1至103-12
实施例104-107
实施例107-1至107-30
实施例107-31至107-34
以与实施例28类似的方式，制备实施例107-31至107-34。将Cap-38连接至中间体28d，然后用TFA或HCl除去Boc氨基甲酸酯基，接着偶联合适的羧酸。
实施例107-35至107-38
以与实施例28类似的方式，制备实施例107-35至107-38。将Cap-39连接至中间体28d，然后用TFA或HCl除去Boc氨基甲酸酯基，接着偶联合适的羧酸。
实施例107-39至107-43
以与实施例28类似的方式，制备实施例107-39至107-44。将Cap-40连接至中间体28d，然后用TFA或HCl除去Boc氨基甲酸酯基，接着偶联合适的羧酸。
实施例108
((1R)-2-((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-(乙基氨甲酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯
将异氰酸乙酯(5μL，0.063mmol)加至28f(30mg，0.049mmol)的甲醇(1.0mL)溶液中，并且在环境条件下搅拌1.8小时。残余物用2.0M NH3/甲醇(2mL)处理，并且再搅拌30分钟，真空除去所有挥发性组分。所得物质经反相HPLC(H2O/甲醇/TFA)纯化，得到实施例108的TFA盐，为淡黄色泡沫(16.7mg)。LC：1.95分钟(条件2)；＞98％均一性指数；LC/MS：[M+H]+C39H43N8O4的分析计算值：687.34；实测值：687.53；HRMS：[M+H]+C39H43N8O4的分析计算值：687.3407；实测值：687.3417。
实施例109
(2S，2’S)-2，2’-(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-5，2-二基))二(吡咯烷-1-羧酸苄酯)
实施例109步骤a
(2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯
使用由氨基甲酸酯1d合成吡咯烷1e所述的操作，对28c进行Boc-脱保护，得到109a。RT＝1.92分钟(条件2)；＞98％均一性指数；LC/MS：C34H35N6O2的分析计算值：559.28；实测值：559.44。
实施例109
(2S，2’S)-2，2’-(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-5，2-二基))二(吡咯烷-1-羧酸苄酯)
将氯甲酸苄酯(10.5μL，0.0736mmol)加至109a(37.1mg，0.664mmol)和三乙胺(15μl，0.107mmol)的THF(2.0mL)溶液中，并且在环境条件下搅拌6小时。真空除去挥发性组分，然后残余物用2N NH3/甲醇(2mL)处理，搅拌15分钟。真空除去挥发性组分，然后残余物经反相HPLC(H2O/甲醇/TFA)纯化，得到实施例109的TFA盐，为灰白色泡沫(37.9mg)。LC(条件2)：RT＝2.25min；＞98％均一性指数；LC/MS：[M+H]+C42H41N6O4的分析计算值：693.32；实测值：693.59；HRMS：[M+H]+C42H41N6O4的分析计算值：693.3189；实测值：693.3220。
实施例110
(2R)-N-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-四氢-呋喃-2-基羰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)乙基)四氢-2-呋喃甲酰胺
实施例110步骤a
(1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-四氢-呋喃-2-基羰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)乙基胺
依次使用制备28f(由28d开始)和25b(由1e开始)中所述的操作，由28d和(S)-四氢呋喃-2-羧酸开始合成胺110a。LC(条件1)：RT＝1.13min；＞98％均一性指数；LC/MS：[M+H]+C39H42N7O3的分析计算值：656.34；实测值：656.49；HRMS：[M+H]+C39H42N7O3的分析计算值：656.3349；实测值：656.3377。
实施例110
(2R)-N-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-四氢-呋喃-2-基羰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)乙基)四氢-2-呋喃甲酰胺
使用由胺1e合成实施例1所述的条件，由实施例110a和(S)-四氢呋喃-2-羧酸制备实施例110(TFA盐)。LC(条件1)：RT＝1.28min；＞98％均一性指数；LC/MS：[M+H]+C44H48N7O5的分析计算值：754.37；实测值：754.60；HRMS：[M+H]+C44H48N7O5的分析计算值：754.3717；实测值：754.3690。
实施例111
N-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-四氢-呋喃-2-基羰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)乙基)-4-吗啉甲酰胺
使用由胺28f合成实施例29所述的操作，由胺110a和吗啉-4-甲酰氯制备实施例111(TFA盐)。LC(条件1)：RT＝1.28min；＞98％均一性指数；LC/MS：[M+H]+C44H49N8O5的分析计算值：769.38；实测值：769.60。
使用类似于制备实施例111的方法，合成下述化合物(实施例112-120)，为TFA盐。
实施例112-117
实施例118至120-9
如制备实施例110a所述，替换(R)-四氢呋喃羧酸和合适的羧酸、羧酰氯、氨基甲酰氯或异氰酸酯来制备实施例118至120-9。
实施例121
(1R，1’R)-2，2’-((2，2’-二甲基-4，4’-联苯二基)二(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))二(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙基胺)
实施例121步骤a-b
将PdCl2(Ph3P)2(257mg，0.367mmol)加至1-溴-4-碘-2-甲基苯(3.01g，10.13mmol)和三正丁基(1-乙氧基乙烯基)甲锡烷(3.826g，10.59mmol)的二噁烷(45mL)溶液中，然后在80℃加热～17小时。反应混合物用水(15mL)处理，冷却至～0℃(冰/水)，接着历时7分钟分批加入NBS(1.839g，10.3mmol)。在搅拌约25分钟之后，真空除去挥发性组分，接着将残余物在CH2Cl2和水之间分配。水层用CH2Cl2萃取，并且将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。所生成的粗物质经重力色谱法(硅胶；4％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到溴化物121a，为棕黄色固体(2.699g)；试样是不纯的，且其中含有衍生自锡烷的杂质。1H NMR(CDCl3，δ＝7.24，400MHz)：7.83(s，1H)，7.63(s，2H)，4.30(s，2H)，2.46(s，3H)。
历时3分钟，将121a(2.69g，＜9.21mmol)的CH3CN(15mL)溶液滴加至(S)-Boc-脯氨酸(2.215g，10.3mmol)和三乙胺(1.40mL，10.04mmol)的CH3CN(30mL)溶液中，并且搅拌90分钟。真空除去挥发性组分，然后将残余物在水和CH2Cl2之间分配，然后将有机相干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。所生成的粗物质经快速色谱法(硅胶；15-20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到121b，为无色粘稠油状物(2.74g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：δ7.98(m，1H)，7.78(d，J＝8.3，1H)，7.72-7.69(m，1H)，5.61-5.41(m，2H)，4.35-4.30(m，1H)，3.41-3.30(m，2H)，2.43(s，3H)，2.33-2.08(m，2H)，1.93-1.83(m，2H)，1.40/1.36(s，9H)；LC(条件1)：RT＝1.91min；＞95％均一性指数；LC/MS：
[M+Na]+C19H24BrNNaO5的分析计算值：448.07；实测值：448.10。
其它酮-酯可以按类似的方式来制备。
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0至100％B历时3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0至100％B历时2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
| 实施例 | 结构 | 数据 |
实施例121步骤c
酮酯121b(1.445g，3.39mmol)和NH4OAc(2.93g，38.0mmol)在二甲苯(18mL)中的混合物用微波在140℃加热80分钟。真空除去挥发性组分，然后将残余物小心地在CH2Cl2和水之间分配，其中加入有足够的饱和NaHCO3溶液，以中和水介质。水相用CH2Cl2萃取，并且将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。粗产物经快速色谱法(硅胶，40％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到咪唑121c，为灰白色固体(1.087g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：12.15/11.91/11.84(br s，1H)，7.72-7.24(m，4H)，4.78(m，1H)，3.52(m，1H)，3.38-3.32(m，1H)，2.35(s，3H)，2.28-1.77(m，4H)，1.40/1.14(s，9H)；LC(条件1)：RT＝1.91min；＞98％均一性指数；LC/MS：[M+H]+C19H25BrN3O2的分析计算值：405.96；实测值：406.11。
实施例121步骤d
将PdCl2dppf·CH2Cl2(50.1mg，0.061mmol)加至含有溴化物121c(538.3mg，1.325mmol)、联硼酸二频哪醇酯(666.6mg，2.625mmol)、乙酸钾(365.8mg，3.727mmol)和DMF(10mL)的混合物的压力管中。反应混合物用N2吹洗，并且在80℃加热24.5小时。真空除去挥发性组分，然后将残余物在CH2Cl2和水之间分配，其中加入有足够的饱和NaHCO3溶液，以使水介质的pH变成中性。水相用CH2Cl2萃取，并且将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。所生成的物质经Biotage体系(硅胶，40-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到硼酸酯121d，为白色泡沫(580mg)。根据1H NMR，试样含有残余频哪醇，产物与频哪醇之比为～3。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：δ12.16/11.91/11.83(br s，1H)，7.63-7.25(m，4H)，4.78(m，1H)，3.53(m，1H)，3.39-3.32(m，1H)，2.48/2.47(s，3H)，2.28-1.78(m，4H)，1.40/1.14/1.12(br s，9H)，1.30(s，12H)；LC(条件1)：RT＝1.62min；LC/MS：[M+H]+C25H37BN3O4的分析计算值：454.29；实测值：454.15。
实施例121步骤e和实施例121步骤f
根据二聚物1d的制备，由溴化物121c和硼酸酯121d来制备氨基甲酸酯121e；LC(条件1)：RT＝1.43min；LC/MS：[M+H]+C38H49N6O4的分析计算值：653.38；实测值：653.65。
根据吡咯烷1e的制备，对氨基甲酸酯121e进行脱保护，得到121f，为灰白色泡沫。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：11.79(br s，2H)，7.66(s，2H)，7.57(d，J＝7.8，2H)，7.41(br s，2H)，7.02(d，J＝7.8，2H)，4.15(表观t，J＝7.2，2H)，3.00-2.94(m，2H)，2.88-2.82(m，2H)，2.09-2.01(m，2H)，2.04(s，6H)，1.93-1.85(m，2H)，1.82-1.66(m，4H).注意：尽管对应于吡咯烷NH的宽信号出现在2.8-3.2ppm区域，但是不能确定它们化学位移的真实范围。LC(条件1)：RT＝1.03min；LC/MS：[M+H]+C28H33N6的分析计算值：453.28；实测值：453.53。
实施例121
(1R，1’R)-2，2’-((2，2’-二甲基-4，4’-联苯二基)二(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))二(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙基胺)
根据由1e制备实施例1的操作，由121f合成实施例121(TFA盐)；LC(条件1)：RT＝1.14min；＞98％均一性指数；LC/MS：[M+H]+C48H55N8O2的分析计算值：775.45；775.75；HRMS：[M+H]+C48H55N8O2的分析计算值：775.4448；实测值：775.4473。
实施例122
((2，2’-二甲基-4，4’-联苯二基)二(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙二基)))二氨基甲酸二甲酯
使用由吡咯烷1e制备实施例1所述的操作，由吡咯烷121f和Cap-4制备实施例122(TFA盐)。LC(条件1)：RT＝1.35min；＞98％均一性指数；HRMS：[M+H]+C48H51N8O6的分析计算值：835.3932；实测值：835.3954。
实施例123-125
使用实施例1步骤d、实施例1步骤e和实施例1中描述最后制备的步骤中的方法，由硼酸酯1c和溴化物121c开始，制备实施例123-125。
| -1-苯基乙醇) |
实施例126-128
使用实施例28(由步骤c开始)中所述的方法，由溴化物28b和硼酸酯121d开始，制备实施例126-128。
实施例129
((1R)-2-((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-2，2’-二甲基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯
实施例129步骤a
将HATU(104.3mg，0.274mmol)加至121f、Cap-4(58.8mg，0.281mmol)和二异丙基乙胺(110μL，0.631mmol)于DMF(6.0mL)中的混合物中，并且搅拌90分钟。真空除去挥发性组分，然后所生成的粗物质经反相HPLC(H2O/甲醇/TFA)纯化以及经MCX柱(甲醇洗涤；2.0M NH3/甲醇)进行游离碱化(free-based by MCX)，得到129a(89.9mg)。LC(条件1)：RT＝1.22min；95％均一性指数；LC/MS：[M+H]+C38H42N7O3的分析计算值：644.34；实测值：644.55。
实施例129
((1R)-2-((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-2，2’-二甲基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯
使用将实施例1e转化为实施例1的方法，由129a制备实施例129(TFA盐)。LC(条件1)：RT＝1.27min；97％均一性指数；LC/MS：[M+H]+C48H53N8O4的分析计算值：805.42；实测值：805.61。
实施例130
(1R，1’R)-2，2’-((2-(三氟甲基)-4，4’-联苯二基)二(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))二(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙基胺)
实施例130步骤a
历时11分钟，将乙二醛(2.0mL 40％的水溶液)滴加至NH4OH(32mL)和(S)-Boc-脯氨醛(prolinal)(8.564g，42.98mmol)的甲醇溶液中，并且在环境温度搅拌19小时。真空除去挥发性组分，然后残余物经快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯)纯化，接着重结晶(乙酸乙酯，室温)，得到咪唑130a，为白色松散固体(4.43g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：11.68/11.59(br s，1H)，6.94(s，1H)，6.76(s，1H)，4.76(m，1H)，3.48(m，1H)，3.35-3.29(m，1H)，2.23-1.73(m，4H)，1.39/1.15(s，9H)。LC(条件1)：RT＝0.87min；＞95％均一性指数；LC/MS：[M+H]+C12H20N3O2的分析计算值：238.16；实测值：238.22。当在下述手性HPLC条件下分析时，咪唑130a的ee为98.9％。
柱：Chiralpak AD，10um，4.6×50mm
溶剂：1.7％乙醇/庚烷(等梯度)
流速：1mL/min
波长：220或256nm
相对保留时间：3.25min(R)，5.78分钟(S)
实施例130步骤b
历时15分钟，将N-溴代琥珀酰亚胺(838.4mg，4.71mmol)分批加至咪唑130a(1.0689g，4.504mmol)的冷却(冰/水)的CH2Cl2(20mL)溶液中，并且在类似的温度搅拌75分钟。真空除去挥发性组分。粗物质经反相HPLC体系(H2O/甲醇/TFA)纯化，由此将溴化物130b与其二溴类似物和未消耗的起始物质分离。HPLC洗脱液用过量NH3/甲醇中和，然后真空除去挥发性组分。将残余物在CH2Cl2和水之间分配，水层用水萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩，得到130b，为白色固体(374mg)。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：12.12(br s，1H)，7.10(m，1H)，4.70(m，1H)，3.31(m，1H；overlapped with水信号)，2.25-1.73(m，4H)，1.39/1.17(s，3.8H+5.2H)。LC(条件1)：RT＝1.10min；＞95％均一性指数；LC/MS：[M+H]+C12H19BrN3O2的分析计算值：316.07；实测值：316.10。
实施例130步骤c
将Pd(Ph3P)4(78.5mg，0.0679mmol)加至溴化物130b(545mg，1.724mmol)、2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(542.8mg，1.771mmol)(商购的)、NaHCO3(477mg，5.678mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(12.5mL)和水(4.2mL)中的混合物中。反应混合物用氮气吹洗，用油浴在80℃加热27小时，然后真空除去挥发性组分。将残余物在CH2Cl2和水之间分配，然后将有机层干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。所生成的粗物质先后经Biotage体系(硅胶，40-50％乙酸乙酯/己烷)和反相HPLC(水/甲醇/TFA)纯化。HPLC洗脱液用过量的NH3/甲醇处理，并且浓缩。将残余物在水和CH2Cl2之间分配，将有机层干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩，得到130c，为白色泡沫(317.4mg)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：12.36/12.09/12.03(br s，1H)，8.15(d，J＝1.8，0.93H)，8.09(br s，0.07H)，8.01(dd，J＝8.3/1.3，0.93H)，7.93(m，0.07H)，7.74(m，1H)，7.66(d，J＝8.3，0.93H)，7.46(m，0.07H)，4.80(m，1H)，3.53(m，1H)，3.36(m，1H)，2.30-1.77(m，4H)，1.40/1.15(s，3.8H+5.2H)。LC(条件1)：RT＝1.52min；＞95％均一性指数；LC/MS：[M+H]+C19H22ClF3N3O2的分析计算值：416.14；实测值：416.17。
实施例130步骤d-e
将Pd[P(t-Bu)3]2(48mg，0.094mmol)加至氯化物130c(245mg，0.589mmol)、硼酸酯1c(277.1mg，0.631mmol)、KF(106.7mg，1.836mmol)于DMF(6mL)中的混合物中，在100℃加热～30小时。真空除去挥发性组分，然后将残余物在CH2Cl2(50mL)、水(20mL)和饱和的NaHCO3(1mL)之间分配。水层用CH2Cl2(2x)萃取，将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。所生成的物质经Biotage体系(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到氨基甲酸酯130d，为灰白色泡沫(297mg)。LC(条件1)：RT＝1.44min；＞95％均一性指数；LC/MS：[M+H]+C37H44F3N6O4的分析计算值：693.34；实测值：693.34。
根据对吡咯烷1e的制备所进行的操作，对130d进行脱保护，得到130e，为淡黄色泡沫。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：11.88(br s，2H)，8.16(d，J＝1.5，1H)，8.02(d，J＝7.8，1H)，7.78(d，J＝8.1，2H)，7.66(br s，1H)，7.48(br s，1H)，7.37(d，J＝8.1，1H)，7.28(d，J＝8.3，2H)，4.18(m，2H)，2.99-2.93(m，2H)，2.89-2.83(m，2H)，2.11-2.01(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.82-1.67(m，4H)。注意：尽管对应于吡咯烷NH的宽信号出现在2.8-3.2ppm区域，但是不能确定它们化学位移的真实范围。LC(条件1)：RT＝1.12min；＞95％均一性指数；LC/MS：[M+H]+C27H28F3N6的分析计算值：493.23；实测值：493.14。
实施例130
(1R，1’R)-2，2’-((2-(三氟甲基)-4，4’-联苯二基)二(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))二(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙基胺)
根据由吡咯烷1e制备实施例1的操作，由130e和Cap-1制备
实施例130(TFA盐)。
LC(条件1)：RT＝1.17min；＞98％均一性指数；LC/MS：
[M+H]+C47H50F3N8O2的分析计算值：815.40；实测值：815.44；HRMS：
[M+H]+C47H50F3N8O2的分析计算值：815.4009；实测值：815.4013。
实施例131
5，5’-(2-(三氟甲基)-4，4’-联苯二基)二(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑)
根据实施例130的制备，由130e和Cap-5，合成实施例131(TFA盐)。
LC(条件1)：RT＝1.19min；＞98％均一性指数
LC/MS：[M+H]+C51H54F3N8O2的分析计算值：867.43；实测值：867.51。
HRMS：[M+H]+C51H54F3N8O2的分析计算值：867.4322；实测值：867.4315。
实施例131.1-1至131.1-2
在连接Cap-4之后经由中间体1-6e的中间体操作，以类似于实施例28的方式，制备实施例131.1-1至131.1-2。
实施例131.1-1
((1R)-2-(((1S)-1-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)乙基)(甲基)氨基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯
在用Pd/C/H2从1-6e除去CBz氨基甲酸酯基之后，连接Cap-1。
LCMS条件：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0至100％B历时3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。tR＝1.42min
LRMS：C45H49N8O4的分析计算值：765.39；实测值：765.38(M+H)+。
HRMS：C45H49N8O4的分析计算值：765.3877实测值：765.3905(M+H)+。
实施例131.1-2
((1R)-2-(甲基((1S)-1-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)乙基)氨基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯
在用Pd/C/H2从1-6e除去CBz氨基甲酸酯基之后，连接Cap-14
LCMS条件：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0至100％B历时3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。tR＝1.45min(＞95％)
LRMS：C48H52N8O4的分析计算值：805.42；实测值：805.41(M+H)+。
HRMS：C48H52N8O4的分析计算值：805.4190；实测值：805.4214(M+H)+。
实施例131.2
(2R)-2-(二甲基氨基)-N-甲基-2-苯基-N-((1S)-1-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)乙基)乙酰胺
在连接Cap-1之后经由中间体1-6e的中间体操作，以类似于实施例131.1-1和实施例131.1-2的方式，制备实施例131.2。
在用Pd/C/H2除去CBz氨基甲酸酯基之后，连接Cap-14。
LCMS条件：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0至100％B历时3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。tR＝1.28min
LRMS：C48H54N8O2的分析计算值：775.44；实测值：775.45(M+H)+。
HRMS：C48H54N8O2的分析计算值：775.4448；实测值：775.4460(M+H)+。
实施例132
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙基胺
实施例132步骤a-b
历时5分钟，将Br2(7.63g，47.74mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液滴加至1-(6-溴吡啶-3-基)乙酮(9.496g，47.47mmol)和48％HBr(0.4mL)的冷却的(冰/水)CH2Cl2(105mL)溶液中。40分钟后移除冷却浴，在环境温度继续搅拌约66小时。过滤出所形成的固体滤饼，用CH2Cl2洗涤后，真空干燥，得到不纯物质132a，为灰白色固体(15.94g)。
将Boc-L-脯氨酸(9.70g，45.06mmol)一次性加至粗产物132a(15.4g)和CH3CN(150mL)的不均匀混合物中，然后立即滴加Et3N(13.0mL，93.2mmol)，历时6分钟。将反应混合物搅拌50min，真空除去挥发性组分，然后将残余物在CH2Cl2和水之间分配。将CH2Cl2层干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩，并且所生成的物质经快速色谱法(硅胶；用洗脱溶剂装载试样；25％EtOAc/己烷)纯化，得到132b，为高度粘稠的黄色油状物(11.44g)。1HNMR(DMSO，δ＝2.5ppm；400MHz)：8.95(m，1H)，8.25-8.21(m，1H)，7.88(d，J＝8.3，1H)，5.65-5.46(m，2H)，4.36-4.31(m，1H)，3.41-3.29(m，2H)，2.36-2.22(m，1H)，2.14-2.07(m，1H)，1.93-1.83(m，2H)，1.40 & 1.36(两个s，9H)。
LC(条件1)：RT＝2.01min；＞90％均一性指数
LC/MS：[M+Na]+C17H21NaBrN2O5的分析计算值：435.05；实测值：435.15
HRMS：[M+H]+C17H22BrN2O5的分析计算值：413.0712；实测值：413.0717
实施例132步骤c
酮酯132b(1.318g，3.19mmol)和NH4OAc(2.729g，35.4mmol)在二甲苯(18mL)中的混合物用微波在140℃加热90分钟。真空除去挥发性组分，然后将残余物在CH2Cl2和水之间分配，其中加入有足够的饱和NaHCO3溶液，以中和水介质。水相用CH2Cl2萃取，并且将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。所生成的粗物质经Biotage体系(硅胶；50％EtOAc/己烷)纯化，得到咪唑132c，为灰白色泡沫(1.025g)。1H NMR(DMSO，δ＝2.5ppm，400MHz)：12.33/12.09/12.02(br m，1H)，8.74(d，J＝2.3，0.93H)，8.70(表观br s，0.07H)，8.03/7.98(dd(对第一个峰而言)，J＝8.3，1H)，7.69/7.67(br m，1H)，7.58/7.43(d(对第一个峰而言)，J＝8.3，1H)，4.80(m，1H)，3.53(m，1H)，3.36(m，1H)，2.33-2.11(m，1H)，2.04-1.79(m，3H)，1.39/1.15(表观br s，3.9H+5.1H)。
LC(条件1)：RT＝1.52min；＞98％均一性指数
LC/MS：[M+H]+C17H22BrN4O2的分析计算值：393.09；实测值：393.19。
HRMS：[M+H]+C17H22BrN4O2的分析计算值：393.0926；实测值：393.0909。
实施例132步骤d-e
将Pd(Ph3P)4(115.1mg，0.10mmol)加至溴化物132c(992mg，2.52mmol)、硼酸酯1c(1.207g，2.747mmol)、NaHCO3(698.8mg，8.318mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(18mL)和水(4mL)中的混合物中。反应混合物用氮气吹洗，用油浴在90℃加热37小时，然后冷却至环境温度。对所形成的悬浮液进行过滤，先后用水和1，2-二甲氧基乙烷洗涤，然后真空干燥。由粗固体制备硅胶筛分物，并且经快速色谱法(硅胶；EtOAc)，得到氨基甲酸酯132d，为白色固体，其在环境条件静置后略微变成黄色(1.124g).1H NMR表明，试样含有残余MeOH，产物与MeOH之比为1.3。
LC(条件1)：RT＝1.71min；＞98％均一性指数
LC/MS：[M+H]+C35H44N7O4的分析计算值：626.35；实测值：626.64
HRMS：[M+H]+C35H44N7O4的分析计算值：626.3455；626.3479
氨基甲酸酯132d(217mg)用25％TFA/CH2Cl2(3.6mL)处理，并且在环境条件搅拌6hr。真空除去挥发性组分，然后所生成的物质经MCX柱(MeOH洗涤；2.0M NH3/MeOH洗脱)进行游离碱化，得到132e，为暗黄色泡沫，其在静置时逐渐固化(150.5mg；质量高于理论产率)。1H NMR(DMSO，δ＝2.5ppm；400MHz)：11.89(非常宽，2H)，9.01(d，J＝1.8，1H)，8.13(dd，J＝8.3，2.2，1H)，8.07(d，J＝8.6，2H)，7.92(d，J＝8.3，1H)，7.83(d，J＝8.5，2H)，7.61(br s，1H)，7.50(br s，1H)，4.18(m，2H)，3.00-2.93(m，2H)，2.90-2.82(m，2H)，2.11-2.02(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.83-1.67(m，4H)。[注意：可置换的吡咯烷氢没有观察到]
LC(条件1)：RT＝1.21min；＞98％均一性指数
LC/MS：[M+H]+C25H28N7的分析计算值：426.24；实测值：426.40。
HRMS：[M+H]+C25H28N7的分析计算值：426.2406；实测值：426.2425。
实施例132
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙基胺
将HATU(41.4mg，0.109mmol)加至吡咯烷132e(23.1mg，0.054mmol)、(i-Pr)2EtN(40μL，0.23mmol)和Cap-1(25.3mg，0.117mmol)于DMF(1.5mL)中的混合物中，将混合物在环境条件搅拌1小时。真空除去挥发性组分，然后残余物首先经MCX(MeOH洗涤；2.0M NH3/MeOH洗脱)纯化，然后经反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)纯化，得到实施例132的TFA盐，为黄色泡沫(39.2mg)。
LC(条件1)：RT＝1.37min；＞98％均一性指数
LC/MS：[M+H]+C45H50N9O2的分析计算值：748.41；实测值：748.53。
HRMS：[M+H]+C45H50N9O2的分析计算值：748.4087；实测值：748.4090。
使用如制备实施例132相同的方法和合适的试剂，由132e制备实施例133-135，为TFA盐。
实施例133-135
实施例136
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基苯基)-吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙基胺
实施例136步骤a和b
将PdCl2(Ph3P)2(257mg，0.367mmol)加至1-溴-4-碘-2-甲基苯(3.01g，10.13mmol)和三正丁基(1-乙氧基乙烯基)甲锡烷(3.826g，10.59mmol)的二噁烷(45mL)溶液中，然后在80℃加热～17小时。反应混合物用水(15mL)处理，冷却至～0℃(冰/水)，接着历时7分钟分批加入NBS(1.839g，10.3mmol)。在搅拌约25分钟之后，真空除去挥发性组分，接着将残余物在CH2Cl2和水之间分配。水层用CH2Cl2萃取，并且将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。所生成的粗物质经重力色谱法(硅胶；4％EtOAc/己烷)纯化，得到溴化物136a，为棕黄色固体(2.699g)；试样是不纯的，且其中含有衍生自锡烷的杂质。1H NMR(CDCl3，δ＝7.24，400MHz)：7.83(s，1H)，7.63(s，2H)，4.30(s，2H)，2.46(s，3H)。
历时3分钟，将136a(2.69g，＜9.21mmol)的CH3CN(15mL)溶液滴加至(S)-Boc-脯氨酸(2.215g，10.3mmol)和Et3N(1.40mL，10.04mmol)的CH3CN(30mL)溶液中，并且搅拌90分钟。真空除去挥发性组分，然后将残余物在水和CH2Cl2之间分配，然后将有机相干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。所生成的粗物质经快速色谱法(硅胶；15-20％EtOAc/己烷)纯化，得到136b，为无色粘稠油状物(2.74g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：7.98(m，1H)，7.78(d，J＝8.3，1H)，7.72-7.69(m，1H)，5.61-5.41(m，2H)，4.35-4.30(m，1H)，3.41-3.30(m，2H)，2.43(s，3H)，2.33-2.08(m，2H)，1.93-1.83(m，2H)，1.40/1.36(s，9H)。
LC(条件1)：RT＝1.91min；＞95％均一性指数
LC/MS：[M+Na]+C19H24BrNNaO5的分析计算值：448.07；实测值：448.10。
实施例136步骤c
酮酯136b(1.445g，3.39mmol)和NH4OAc(2.93g，38.0mmol)在二甲苯(18mL)中的混合物用微波在140℃加热80分钟。真空除去挥发性组分，然后将残余物小心地在CH2Cl2和水之间分配，其中加入有足够的饱和NaHCO3溶液，以中和水介质。水相用CH2Cl2萃取，并且将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。粗产物经快速色谱法(硅胶，40％EtOAc/己烷)纯化，得到咪唑136c，为灰白色固体(1.087g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：12.15/11.91/11.84(br s，1H)，7.72-7.24(m，4H)，4.78(m，1H)，3.52(m，1H)，3.38-3.32(m，1H)，2.35(s，3H)，2.28-1.77(m，4H)，1.40/1.14(s，9H)。
LC(条件1)：RT＝1.91min；＞98％均一性指数
LC/MS：[M+H]+C19H25BrN3O2的分析计算值：405.96；实测值：406.11。
实施例136步骤d
将PdCl2dppf·CH2Cl2(50.1mg，0.061mmol)加至含有溴化物136c(538.3mg，1.325mmol)、联硼酸二频哪醇酯(666.6mg，2.625mmol)、KOAc(365.8mg，3.727mmol)和DMF(10mL)的混合物的压力管中。反应混合物用N2吹洗，并且在80℃加热24.5小时。真空除去挥发性组分，然后将残余物在CH2Cl2和水之间分配，其中加入有足够的饱和NaHCO3溶液，以使水介质的pH变成中性。水相用CH2Cl2萃取，并且将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。所生成的物质经Biotage体系(硅胶，40-50％EtOAc/己烷)纯化，得到硼酸酯136d，为白色泡沫(580mg)。根据1H NMR，试样含有残余频哪醇，产物与频哪醇之比为～3。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：12.16/11.91/11.83(br s，1H)，7.63-7.25(m，4H)，4.78(m，1H)，3.53(m，1H)，3.39-3.32(m，1H)，2.48/2.47(s，3H)，2.28-1.78(m，4H)，1.40/1.14/1.12(br s，9H)，1.30(s，12H)。
LC(条件1)：RT＝1.62min
LC/MS：[M+H]+C25H37BN3O4的分析计算值：454.29；实测值：454.15。
实施例136步骤e-f
根据制备联芳基132d所述的偶联条件，由溴化物132c和硼酸酯136d来制备联芳基136e。
LC(条件1a)：RT＝1.32min；＞90％均一性指数
LC/MS：[M+H]+C36H45N7O4的分析计算值：640.36；实测值：640.66。
根据吡咯烷132e的制备，对联芳基136e进行脱保护，得到136f，为淡黄色泡沫。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：11.88(br s，2H)，9.02(d，J＝2，1H)，8.12(dd，J＝8.4，2.3，1H)，7.67(s，1H)，7.64-7.62(m，2H)，7.50(d，J＝8.3，1H)，7.46(br s，1H)，7.40(d，J＝7.8，1H)，4.21-4.14(m，2H)，3.00-2.93(m，2H)，2.90-2.82(m，2H)，2.40(s，3H)，2.11-2.01(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.82-1.66(m，4H).[注意：吡咯烷NH的信号出现在3.22-2.80区域，但是太宽而不能指定化学位移。]
LC(条件1)：RT＝0.84min。
LC/MS：[M+H]+C26H30N7的分析计算值：440.26；实测值：440.50。
实施例136
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基苯基)-吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙基胺
根据由132e制备132的操作，由136f合成实施例136(TFA盐)。
1.05min(条件1)；＞98％。
LC/MS：[M+H]+C46H52N9O2的分析计算值：762.42，实测值：762.77。
HRMS：[M+H]+C46H52N9O2的分析计算值：762.4244；实测值：762.4243。
实施例138
((1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基苯基)-吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯
类似地，由吡咯烷136f和Cap-4制备实施例138。
1.60min(条件1)；＞98％。
LC/MS：[M+H]+C46H48N9O6的分析计算值：822.37；实测值：822.74。
HRMS：[M+H]+C46H48N9O6的分析计算值：822.3728；实测值：822.3760。
实施例139
N-((1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-乙酰氨基-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)乙酰胺
实施例139步骤a
将HATU(99.8mg，0.262mmol)加至132e(54.1mg，0.127mmol)、(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-苯基乙酸(98.5mg，0.392mmol)和i-Pr2EtN(100μL，0.574mol)的混合物中，然后将反应混合物搅拌70分钟。真空除去挥发性组分，然后残余物经反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)纯化，其中HPLC洗脱液用过量2.0N NH3/MeOH处理，接着真空除去挥发性组分。将所生成的物质在CH2Cl2和水之间分配，水相用CH2Cl2(2x)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。得到氨基甲酸酯139a，为白色的泡沫膜(82.3mg)。
LC(条件1)：RT＝1.97min；＞95％均一性指数。
LC/MS：[M+H]+C51H58N9O6的分析计算值：892.45；实测值：892.72。
实施例139b步骤b
使用由132d制备吡咯烷132e所述的操作，对氨基甲酸酯139a进行脱保护，得到胺139b。
LC(条件1)：RT＝1.37min；＞95％均一性指数。
LC/MS：[M+H]+C41H42N9O2的分析计算值：692.35；实测值：692.32。
实施例139
N-((1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-乙酰氨基-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)乙酰胺
将乙酸酐(20μL，0.212mmol)加至139b(31.2mg，0.045mmol)的DMF(1.5mL)溶液中，将反应混合物搅拌1小时。将NH3/MeOH(1.0mL of 2N)加至反应混合物中，继续搅拌100分钟。真空除去挥发性组分，然后所生成的粗物质经反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)纯化，得到实施例139的TFA盐，为淡黄色固体(24.1mg)。
LC(条件1)：RT＝1.53min；＞98％均一性指数。
LC/MS：[M+H]+C45H46N9O4的分析计算值：776.37；实测值：776.38。
HRMS：[M+H]+C45H46N9O4的分析计算值：776.3673；实测值：776.3680。
实施例140
((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-吡啶-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯
实施例140步骤a
将HATU(19.868g，52.25mmol)加至N-Cbz-L-脯氨酸(12.436g，49.89mmol)和2-氨基-1-(4-溴苯基)乙酮(12.157g，48.53mmol)于DMF(156mL)中的不均匀混合物中。将混合物的温度在冰-水浴中降低，然后立即滴加N，N-二异丙基乙胺(27mL，155mmol)，历时13分钟。在添加碱结束后，移除冷却浴，将反应混合物再搅拌50分钟。真空除去挥发性组分；将水(125mL)加至所生成的粗固体中，搅拌约1小时。过滤出灰白色固体，用大量的水洗涤，然后真空干燥，得到酮酰胺140a，为白色固体(20.68g)。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：8.30(m，1H)，7.91(m，2H)，7.75(d，J＝8.5，2H)，7.38-7.25(m，5H)，5.11-5.03(m，2H)，4.57-4.48(m，2H)，4.33-4.26(m，1H)，3.53-3.36(m，2H)，2.23-2.05(m，1H)，1.94-1.78(m，3H)。
LC(条件1)：RT＝1.65min；98％均一性指数。
LC/MS：[M+H]+C21H22BrN2O4的分析计算值：445.08；实测值：445.31。
实施例140步骤b
根据合成氨基甲酸酯132c所述的操作，将酮酰胺140a(10.723g，24.08mmol)转化为140b，不同的是粗物质经快速色谱法(硅胶；50％EtOAc/己烷)纯化。回收溴化物140b，为灰白色泡沫(7.622g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：12.23/12.04/11.97(m，1H)，7.73-6.96(m，10H)，5.11-4.85(m，3H)，3.61(m，1H)，3.45(m，1H)，2.33-184(m，4H)。
LC(条件1)：RT＝1.42min；＞95％均一性指数。
LC/MS：[M+H]+C21H21BrN3O2的分析计算值：426.08；实测值：426.31。
HRMS：[M+H]+C21H21BrN3O2的分析计算值：426.0817；实测值：426.0829。
使用下述的手性HPLC方法，评价140b的光学纯度，并且观察到ee为99％。
柱：Chiralpak AD，10um，4.6×50mm
溶剂：20％乙醇/庚烷(等梯度)
流速：1ml/min
波长：254nm
相对保留时间：1.82min(R)，5.23min(S)
实施例140步骤c
将Pd(Ph3P)4(208mg，0.180mmol)加至含有溴化物140b(1.80g，4.22mmol)、联硼酸二频哪醇酯(2.146g，8.45mmol)、KOAc(1.8g，11.0mmol)和1，4-二噁烷(34mL)的混合物的压力管中。反应烧瓶用氮气吹洗，加盖，用油浴在80℃加热23小时。真空除去挥发性组分，然后将残余物小心地在CH2Cl2(70mL)和水介质(22mL水+5mL饱和NaHCO3溶液)之间分配。水层用CH2Cl2萃取，以及将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。将油性残余物从EtOAc/己烷结晶，得到两批硼酸酯140c，为黄色固体(1.52g)。对母液进行真空蒸发，然后所生成的物质经快速色谱法(硅胶；20-35％EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到另外一批140c，为灰白色固体，含有残余的频哪醇(772mg)。
LC(条件1)：RT＝1.95min。
LC/MS：[M+H]+C27H33BN3O4的分析计算值：474.26；实测值：474.31。
实施例140步骤d-e
使用与合成联芳基132d所述相同的操作，将芳基溴化物132c与硼酸酯140c偶联，得到140d。试样中含有132c的脱溴产物，为不纯物质。进行下一步，而没有进一步纯化。
LC(条件1)：RT＝1.72min；～85％均一性指数。
LC/MS：[M+H]+C38H42N7O4的分析计算值：660.33；实测值：660.30。
将10％Pd/C(226mg)、联芳基140d(1.25g)和MeOH(15mL)的混合物在氢气气球的存在下搅拌～160hr，其中氢气的供给根据需要周期性地补充。反应混合物经硅藻土(Celite)垫过滤，对滤出物进行真空蒸发，得到粗产物140e，为棕黄色泡沫(911mg)。进行下一步，而没有进一步纯化。
LC(条件1)：RT＝1.53min。
LC/MS：[M+H]+C30H36N7O2的分析计算值：526.29；实测值：526.23。
实施例140步骤f-g
依次使用合成实施例132中所述的酰胺形成和Boc-脱保护方案，经由氨基甲酸酯140f的中间体操作，由140e和Cap-4制备吡咯烷140g。
LC(条件1)：RT＝1.09min；～94％均一性指数。
LC/MS：[M+H]+C35H37N8O3的分析计算值：617.30；实测值：617.38。
实施例140
((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-吡啶-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯
使用由中间体132e制备实施例132所述的操作，由吡咯烷140g和Cap-1合成实施例140的TFA盐。
1.15min(条件1)；＞98％均一性指数。
LC/MS：[M+H]+C45H40N7O4的分析计算值：778.38；实测值：778.48。
HRMS：[M+H]+C45H40N7O4的分析计算值：778.3829；实测值：778.3849。
以类似的方式，由中间体140g和合适的试剂合成实施例141-143的TFA盐。
实施例141-143
实施例144
((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-(吗啉-4-基羰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-吡啶-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯
将吗啉-4-甲酰氯(8.5mg，0.057mmol)的DMF(1.5mL)溶液加至i-Pr2EtN(20μL，0.115mmol)和140g(27.3mg，0.044mmol)的混合物中，然后搅拌100分钟。真空除去挥发性组分，然后残余物经反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)纯化，得到实施例144的TFA盐，为黄色泡沫(34.6mg)。
1.17min(条件1)；＞98％。
LC/MS：[M+H]+C40H44N9O5的分析计算值：730.35；实测值：730.42。
HRMS：[M+H]+C40H44N9O5的分析计算值：730.3465；实测值：730.3477。
实施例145
(2，2’-联吡啶-5，5’-二基二(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙二基)))二氨基甲酸二甲酯
实施例145步骤a-b
将Pd(Ph3P)4(9.6mg，0.008mmol)和LiCl(28mg，0.67mmol)加至芳基溴化物132c(98.7mg，0.251mmol)和六甲基二锡(51.6mg，0.158mmol)的混合物中，然后在80℃加热～3天。真空除去挥发性组分，然后所生成的粗物质先后经快速色谱法(硅胶；0-10％MeOH/EtOAc)和反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)纯化。HPLC洗脱液用过量2.0N NH3/MeOH中和，然后真空除去挥发性组分。将残余物在CH2Cl2和水之间分配，水相用CH2Cl2(2x)洗涤。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩，得到氨基甲酸酯145a，为油状物的膜(8.7mg)。
LC(条件1)：RT＝1.68min；＞98％均一性指数。
LC/MS：[M+H]+C34H43N8O4的分析计算值：627.34；实测值：627.47。
根据由132d制备132e的操作，将氨基甲酸酯145a转化为吡咯烷145b。1H NMR(DMSO，δ＝2.5ppm；400MHz)：12.02(br信号，2H)，9.04(d，J＝1.6，2H)，8.34(d，J＝8.3，2H)，8.20(dd，J＝8.3，2.3，2H)，7.67(br s，1H)，4.21(m，2H)，3.00-2.85(m，4H)，2.12-2.04(m，2H)，1.95-1.68(m，6H).[注意：吡咯烷-NH信号没有观察到].
LC(条件1)：RT＝1.17min；＞98％均一性指数。
LC/MS：[M+H]+C24H27N8的分析计算值：427.24；实测值：427.13。
实施例145
(2，2’-联吡啶-5，5’-二基二(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙二基)))二氨基甲酸二甲酯
根据由132e制备实施例132的操作，由145b合成实施例145(TFA盐)。
LC(条件1)：RT＝1.63min；98％均一性指数。
LC/MS：[M+H]+C44H45N10O6的分析计算值：809.35；实测值：809.40。
实施例146
(1R)-2-((2S)-2-(5-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙基胺
实施例146步骤a
历时15分钟，将n-BuLi(12.0mL of 2.5M/己烷，30mmol)滴加至2，5-二溴吡啶(6.040g，25.5mmol)的冷却(-78℃)甲苯(300mL)半溶液中，然后搅拌2.5小时。历时7分钟，分批加入2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(2.809g，12.87mmol)，然后在-78℃继续搅拌1.5小时。将-78℃的浴替换为-60℃的浴，然后历时2.5小时使其温热至-15℃。反应用饱和NH4Cl溶液(20mL)猝灭，然后使混合物解冻至环境温度，分离出有几层，并进行真空蒸发。所生成的粗物质经快速色谱法(硅胶；15％EtOAc/己烷)纯化，得到赤褐色半固体，其用己烷洗涤，除去有色的残余物。回收吡啶146a，为灰颜色的(ash colored)固体(842mg)。1H NMR(DMSO，δ＝2.5ppm；400MHz)：8.89(d，J＝2.3，1H)，8.30(dd，J＝8.4，2.4，1H)，7.90(d，J＝8.3，1H)，7.03(br t，J＝5.7；0.88H)，6.63(表观br s，0.12H)，4.55(d，J＝5.8，2H)，1.40/1.28(两个表观s，7.83H+1.17H)。
LC(条件1)：RT＝2.00min；＞95％均一性指数。
LC/MS：[M+Na]+C12H15BrNaN2O3的分析计算值：337.02；实测值：337.13。
实施例146步骤b
历时3分钟，将48％HBr(1.0mL)滴加至氨基甲酸酯146a(840mg，2.66mmol)的二噁烷(5.0mL)溶液中，然后将反应混合物在环境温度搅拌17.5hr。过滤出沉淀物，用二噁烷洗涤，真空干燥后得到胺，即146b的HBr盐，为灰白色固体(672.4mg；没有确定HBr盐的确切摩尔当量)。1H NMR(DMSO，δ＝2.5ppm；400MHz)：8.95(d，J＝2.3，1H)，8.37(dd，J＝8.4，2.3，1H)，8.2(br s，3H)，8.00(d，J＝8.3，1H)，4.61(s，2H)。
LC(条件1)：RT＝0.53min。
LC/MS：[M+H]+C7H8BrN2O的分析计算值：214.98；实测值：215.00。
实施例146步骤c
历时15分钟，将i-Pr2EtN(2.3mL，13.2mmol)滴加至胺146b(1.365g)、(S)-Boc-脯氨酸(0.957g，4.44mmol)和HATU(1.70g，4.47mmol)于DMF(13.5mL)中的不均匀混合物中，然后在环境温度搅拌1小时。真空除去挥发性组分，然后将残余物在EtOAc(40mL)和水介质(20mL水+1ml饱和NaHCO3溶液)之间分配。水层用EtOAc(20mL)洗涤，将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。所生成的粗物质经快速色谱法(硅胶；40-50％EtOAc/己烷)纯化，得到酮酰胺146c，为微黄色泡沫(1.465g)。1H NMR(DMSO，δ＝2.5ppm；400MHz)：8.90(d，J＝2.3，1H)，8.30(dd，J＝8.5，2.4，1H)，8.01-8.07(m，1H)，7.90(d，J＝8.3，1H)，4.6(m，1H)，4.64(dd，J＝19.1，5.5，1H)；4.19(m，1H)，3.39(m，1H)，3.32-3.26(m，1H)，2.20-2.01(m，1H)，1.95-1.70(m，3H)，1.40/1.35(两个表观s，9H).
LC(条件1)：RT＝1.91min。
LC/MS：[M+Na]+C17H22BrN3NaO4的分析计算值：434.07；实测值：433.96。
实施例146步骤d
酮酰胺146c(782.2mg，1.897mmol)和NH4OAc(800mg，10.4mmol)于二甲苯中的混合物用微波(140℃)加热90分钟。真空除去挥发性组分，然后将残余物小心地在CH2Cl2和水之间分配，其中加入有饱和NaHCO3溶液，以对其中和。水相用CH2Cl2(2x)萃取，将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。所生成的粗物质经快速色谱法(硅胶；50％CH2Cl2/EtOAc)纯化，得到咪唑146d，为灰白色固体(552.8mg)。1H NMR(DMSO，δ＝2.5ppm；400MHz)：12.49/12.39/12.15/12.06(br s，1H)，8.62(表观br s，0.2H)，8.56(d，J＝2，0.8H)，8.02(br d，J＝8.5，0.2H)，7.97(br d，J＝7.8，0.8H)，7.77(d，J＝8.6，0.8H)，7.72(d，J＝8.6，0.2H)，7.61-7.49(m，1H)，4.93-4.72(m，1H)，3.53(m，1H)，3.41-3.32(m，1H)，2.33-1.77(m，4H)，1.39/1.14(表观br s，3.7H+5.3H)。
LC(条件1)：RT＝1.67min；＞95％均一性指数
LC/MS：[M+Na]+C17H21BrN4NaO2的分析计算值：415.08；实测值：415.12
实施例146步骤e
146e(R1＝H，R2＝SEM)或(R1＝SEM，R2＝H)
一次性将NaH(60％；11.6mg，0.29mmol)加至咪唑146d(80mg，0.203mmol)和DMF(1.5mL)的不均匀混合物中，然后在环境条件搅拌30分钟。历时2分钟，将SEM-Cl(40μL，0.226mmol)滴加至上述反应混合物中，然后继续搅拌14小时。真空除去挥发性组分，然后将残余物在水和CH2Cl2之间分配。水层用CH2Cl2萃取，将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。粗物质经快速色谱法(硅胶；20％EtOAc/己烷)纯化，得到146e，为无色粘稠油状物(87.5mg)。没有确定146e的确切区域化学性质(regiochemistry)。1HNMR(CDCl3，δ＝7.4ppm；400MHz)：8.53(d，J＝2.2，1H)，7.90-7.72(m，2H)，7.52(s，1H)，5.87(m，0.46H)，5.41(m，0.54H)，5.16(d，J＝10.8，1H)，5.03-4.85(m，1H)，3.76-3.42(m，4H)，2.54-1.84(m，4H)，1.38/1.19(br s，4.3H+4.7H)，0.97-0.81(m，2H)，-0.03(s，9H)。
LC(条件1)：RT＝2.1min。
LC/MS：[M+H]+C23H36BrN4O3Si的分析计算值：523.17；实测值：523.24。
实施例146步骤f
146f：(R1＝H，R2＝SEM)或(R1＝SEM，R2＝H)
将Pd(Ph3P)4(24.4mg，0.021mmol)加至咪唑146e(280mg，0.535mmol)、1c(241.5mg，0.55mmol)和NaHCO3(148.6mg，1.769mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(4.8mL)和水(1.6mL)中的混合物中。反应混合物用氮气吹洗，用油浴在80℃加热～24小时，然后真空除去挥发性组分。将残余物在CH2Cl2和水之间分配，将有机相干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。粗物质先后经Biotage体系(硅胶；75-100％EtOAc/己烷)和反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)纯化。HPLC洗脱液用2M NH3/MeOH中和，进行真空蒸发，然后将残余物在水和CH2Cl2之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩，得到146f，为白色泡沫(162mg)。
LC(条件1)：RT＝2.1min。
LC/MS：[M+H]+C41H58N7O5Si的分析计算值：756.43；实测值：756.55。
实施例146，Step g
氨基甲酸酯146f(208mg，0.275mmol)用25％TFA/CH理，并且在环境温度搅拌10小时。真空除去挥发性组分，然后残余物首先经MCX(MeOH洗涤；2.0M NH3/MeOH洗脱)游离碱化，然后经反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)纯化，然后将所生成的物质再次经MCX游离碱化，得到吡咯烷146g，为油状物的膜(53.7mg)。1H NMR(DMSO，δ＝2.5ppm；400MHz)：1.88(表观br s，2H)，8.83(d，J＝2.1，1H)，8.07(dd，J＝8.3/2.3，1H0，7.87(d，J＝8.5，1H)，7.84(d，J＝8.3，2H)，7.71(d，J＝8.3，2H)，7.55(s，1H)，7.50(br s，1H)，4.18(m，2H)，3.00-2.94(m，2H)，2.89-2.83(m，2H)，2.11-2.02(m，2H)，1.95-1.86(m，2H)，1.83-1.67(m，4H)。
LC(条件1)：RT＝0.95min；＞98％均一性指数。
LC/MS：[M+H]+C25H28N7的分析计算值：426.24；实测值：426.27。
实施例146
(1R)-2-((2S)-2-(5-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙基胺
根据由中间体132e制备实施例132的操作，由吡咯烷146g合成实施例146(TFA盐)。
LC(条件1)：RT＝1.42min；96.5％均一性指数。
LC/MS：[M+H]+C45H50N9O2的分析计算值：748.41；实测值：748.57。
HRMS：[M+H]+C45H50N9O2的分析计算值：748.4087；实测值：748.4100。
实施例147
((1R)-2-((2S)-2-(5-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯
使用Cap-4，类似地，由中间体146g制备实施例147的TFA盐。
LC(条件1)：RT＝1.66min；95％均一性指数。
LC/MS：[M+H]+C45H46N9O6的分析计算值：808.36；实测值：808.55。
实施例148
(1R，1’R)-2，2’-(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-5，2-二基(4R)-1，3-噻唑烷-4，3-二基))二(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙基胺)
实施例148步骤a
在50℃，将溴(1.3mL，25.0mmol)于15mL冰乙酸中的溶液滴加至4，4’-二乙酰基联苯(3.0g，12.5mmol)于40mL乙酸中的溶液中。在添加结束后，将混合物在室温搅拌过夜。过滤出沉淀出的产物，从氯仿中重结晶，得到1，1’-(联苯基-4，4’-二基)二(2-溴乙酮)(3.84g，77.5％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 8.09(4H，d，J＝7.93Hz)7.75(4H，d，J＝8.24Hz)4.47(4H，s)。
标称/LRMS-的分析计算值：369.07实测值：(M+H)+-397.33，(M-H)--395.14。
实施例148步骤b
将二甲酰基氨基钠(3.66g，38.5mmol)加至1，1’-(联苯基-4，4’-二基)二(2-溴乙酮)(6.1g，15.4mmol)于85mL乙腈中的悬浮液中。将混合物加热回流4小时，然后减压浓缩。将残余物悬浮在300mL 5％HCl/乙醇中，加热回流3.5小时。将反应混合物冷却至室温，置于冷冻器中保持1小时。收集沉淀出的固体，先后用200mL 1∶1乙醇/乙醚，以及200mL戊烷洗涤，真空干燥，得到1，1’-(联苯基-4，4’-二基)二(2-氨基乙酮)二盐酸盐(4.85g，92％)。继续进行，而没有进一步纯化。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.47-8.55(4H，m)8.11-8.17(4H，m)8.00(4H，d，J＝8.42Hz)4.59-4.67(4H，m)。
LCMS-Phenomenex C-18 3.0×50mm，0至100％B历时4.0分钟梯度，1分钟保持时间，A＝10％甲醇90％水0.1％TFA，B＝90％甲醇10％水0.1％TFA，tR＝0.44分钟，C16H16N2O2的分析计算值268.31；实测值：269.09(M+H)+。
实施例148步骤c
向1，1’-(联苯基-4，4’-二基)二(2-氨基乙酮)二盐酸盐(0.7g，2.1mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-L-硫代脯氨酸(0.96g，4.2mmol)和HATU(1.68g，4.4mmol)于14mL DMF中的搅拌溶液中滴加二异丙基乙胺(1.5mL，8.4mmol)，历时5分钟。将所生成的澄清黄色溶液在室温搅拌过夜(14小时)，然后减压浓缩。将残余物在20％甲醇/氯仿和水之间分配。水相用20％甲醇/氯仿洗涤一次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后减压浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化，用10-50％乙酸乙酯/CH2Cl2梯度洗脱，得到(4S，4’S)-4，4’-(2，2’-(联苯基-4，4’-二基)二(2-氧代乙-2，1-二基))二(氮烷二基)二(氧代亚甲基)二[噻唑烷-3-羧酸叔丁酯](0.39g，27％)，为橙色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.38(2H，s)8.12(4H，d，J＝8.56Hz)7.94(4H，d，J＝8.56Hz)4.60-4.68(4H，m)4.33-4.38(2H，m)3.58-3.68(2H，m)3.38(2H，s)3.08-3.18(2H，m)1.40(18H，s)。
LCMS-水-Sunfire C-184.6×50mm，0至100％B历时4.0分钟梯度，1分钟保持时间，A＝10％甲醇 90％水 0.1％TFA，B＝90％甲醇 10％水 0.1％TFA，tR＝3.69分钟，C34H42N4O8S2的分析计算值698.85；实测值：699.12(M+H)+。
实施例148步骤d
在微波反应器中，将(4S，4’S)-4，4’-(5，5’-(联苯基-4，4’-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二[噻唑烷-3-羧酸叔丁酯](0.39g，0.56mmol)和乙酸铵(0.43g，5.6mmol)悬浮在8mL邻二甲苯中。将混合物在标准微波条件下于140℃加热70分钟，然后减压浓缩。将残余物溶于30mL 20％甲醇/氯仿中，用10％NaHCO3(水溶液)洗涤。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后减压浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化，用1-6％甲醇/CH2Cl2梯度洗脱，得到(4S，4’S)-4，4’-(5，5’-(联苯基-4，4’-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二[噻唑烷-3-羧酸叔丁酯](0.15g，41％)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.02(2H，s)7.70-7.88(10H，m)5.28-5.37(2H，m)4.68(2H，d，J＝9.16Hz)4.47-4.55(2H，m)3.46(2H，s)3.23(2H，s)1.26-1.43(18H，m)。
LCMS-Luna C-183.0×50mm，0至100％B历时3.0分钟梯度，1分钟保持时间，A＝5％乙腈，95％水，10mm乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水，10mm乙酸铵，tR＝1.96分钟，C34H40N6O4S2的分析计算值：660.85；实测值：661.30(M+H)+，659.34(M-H)-。
实施例148步骤e
向(4S，4’S)-4，4’-(5，5’-(联苯基-4，4’-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二[噻唑烷-3-羧酸叔丁酯]于1mL二噁烷中的溶液中加入0.3mL浓度为4.0M的HCl的二噁烷溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后进行减压浓缩。将所生成的棕褐色固体真空干燥，得到4，4’-二(2-((S)-噻唑烷-4-基)-1H-咪唑-5-基)联苯四盐酸盐(0.12g，100％)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.09(2H，s)8.01(4H，d，J＝8.55Hz)7.90(4H，d，J＝8.55Hz)5.08(2H，t，J＝6.10Hz)4.38(2H，d，J＝9.16Hz)4.23(2H，d，J＝9.46Hz)3.48-3.54(2H，m，)3.35-3.41(2H，m)。
LCMS-Luna C-183.0×50mm，0至100％B历时4.0分钟梯度，1分钟保持时间，A＝5％乙腈，95％水，10mm乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水，10mm乙酸铵，tR＝1.70分钟，C24H24N6S2的分析计算值：460.62；实测值：461.16(M+H)+，459.31(M-H)-。
实施例148
(1R，1’R)-2，2’-(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-5，2-二基(4R)-1，3-噻唑烷-4，3-二基))二(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙基胺)
向(4，4’-二(2-((S)-噻唑烷-4-基)-1H-咪唑-5-基)联苯四盐酸盐(0.028g，0.046mmol)、(R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酸(Cap-1，0.017g，0.0.10mmol)和HATU(0.039g，0.10mmol)于2mL DMF中的搅拌溶液中加入二异丙基乙胺(0.05mL，0.28mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜(16小时)，然后进行减压浓缩。粗产物经反相制备性HPLC纯化，得到
(2R，2’R)-1，1’-((4S，4’S)-4，4’-(5，5’-(联苯基-4，4’-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(噻唑烷-4，3-二基))二(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酮)，TFA盐(0.012g，21％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.59-7.91(20H，m)5.62(2H，dd，J＝6.56，2.59Hz)4.99(2H，d，J＝8.85Hz)4.82/4.35(2H，s)4.22(2H，s)3.42(2H，s)3.25(2H，s)2.35-2.61(12H，m)。
LCMS-Luna C-18 3.0×50mm，0至100％B历时7.0分钟梯度，1分钟保持时间，A＝5％乙腈，95％水，10mm乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水，10mm乙酸铵，流动相tR＝3.128min。
标称/LRMS-C44H46N8O2S2的分析计算值：783.03；实测值：783.28(M+H)+。
准确/HRMS-C44H47N8O2S2的分析计算值：783.3263；实测值：783.3246(M+H)+。
实施例149和150以与就制备实施例148所述相似的方法方法来制备。
实施例151
(1R，1’R)-2，2’-(4，4’-联苯二基二((1-甲基-1H-咪唑-4，2-二基)(2S)-2，1-吡咯烷二基))二(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)
实施例151步骤a
向1d即(2S，2’S)-2，2’-(4，4’-(联苯-4，4’-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(吡咯烷-1-羧酸叔丁酯)(100毫克，0.16毫摩尔)与碘甲烷(40微升，0.16毫摩尔)在二氯甲烷(2毫升)中的搅拌溶液中添加氢化钠(40％)(21.2毫克，0.352毫摩尔)。在环境温度保持五小时后，使其在减压下浓缩。粗反应产物151a即(2S，2’S)-2，2’-(4，4’-(联苯-4，4’-二基)二(1-甲基-1H-咪唑-4，2-二基))二(吡咯烷-1-羧酸叔丁酯)(～90毫克)用于下一步骤而无需进一步纯化(纯度～85％)。LCMS：对C38H48N6O4的分析计算值：652.83；实测值：653.51(M+H)+。应该理解的是，多重甲基化异构体可能存在于此反应物中，但并未试图确定这些物质。
实施例151步骤b
151a即(2S，2’S)-2，2’-(4，4’-(联苯-4，4’-二基)二(1-甲基-1H-咪唑-4，2-二基))二(吡咯烷-1-羧酸叔丁酯)(100毫克，0.153毫摩尔)以4M HCl/二氧六环(20毫升)处理。在环境温度保持三小时后，使其在减压下浓缩。粗反应产物4，4’-二(1-甲基-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)联苯(～110毫克，HCl盐)用于下一步骤而无需进一步纯化(纯度～85％)。LCMS：对C28H32N6的分析计算值：452.59；实测值：453.38(M+H)+。存在多重咪唑异构体且继续进行。
实施例151
将HATU(58.9毫克，0.150毫摩尔)加到151b即4，4’-二(1-甲基-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)联苯(45.0毫克，0.075毫摩尔)、(i-Pr)2EtN(78微升，0.451毫摩尔)及Cap-1即(R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酸(0.026毫克0.150毫摩尔)在DMF(1.0毫升)中的混合物中。将所形成的混合物在环境温度搅拌，直到通过LC/MS分析确定偶联完成为止。纯化通过反相制备性HPLC来进行(Waters-Sunfire 30×100毫米S5，在220纳米检测，流速30毫升/分钟，0至90％B，历经14分钟；A＝90％水，10％ACN，0.1％TFA，B＝10％水，90％ACN，0.1％TFA)，提供151即(2R，2’R)-1，1’-((2S，2’S)-2，2’-(4，4’-(联苯-4，4’-二基)二(1-甲基-1H-咪唑-4，2-二基))二(吡咯烷-2，1-二基))二(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酮)TFA盐的两种异构体。
异构体1：(1R，1’R)-2，2’-(4，4’-联苯二基二((1-甲基-1H-咪唑-4，2-二基)(2S)-2，1-吡咯烷二基))二(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)(8毫克，8.6％)为无色蜡。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.84-2.25(m，8H)2.32-2.90(m，12H)3.67-3.92(m，8H)4.07(s，2H)5.23(s，2H)5.51(s，2H)7.51-7.91(m，20H)。
HPLC Xterra 4.6×50毫米，0至100％B，历经10分钟，一分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％磷酸，B＝10％水，90％甲醇，0.2％磷酸，RT＝2.74分钟，98％。
LCMS：对C48H54N8O2的分析计算值：775.02；实测值：775.50(M+H)+。
异构体2：(1R，1’R)-2，2’-(4，4’-联苯二基二((1-甲基-1H-咪唑-4，2-二基)(2S)-2，1-吡咯烷二基))二(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)(10.2毫克，11％)为无色蜡。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.83-2.26(m，8H)2.30-2.92(m，12H)3.68-3.94(m，8H)4.06(s，2H)5.25(d，J＝2.14Hz，2H)5.50(s，2H)7.52-7.91(m，20H)。
HPLC Xterra 4.6×50毫米，0至100％B，历经10分钟，一分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％磷酸，B＝10％水，90％甲醇，0.2％磷酸，RT＝2.75分钟，90％。
LCMS：对C48H54N8O2的分析计算值：775.02；实测值：775.52(M+H)+。
实施例152
实施例152a-1步骤a
2-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶
在N2下向5-溴-2-氯嘧啶(12.5克，64.62毫摩尔)在无水DMF(175毫升)中的溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(21.8毫升，64.62毫摩尔)与二(三苯基膦)二氯化钯(II)(2.27克，3.23毫摩尔)。将混合物在100℃加热3小时，然后使其在室温搅拌16小时。接着以乙醚(200毫升)稀释混合物，并以KF水溶液(33毫升水中的55克氟化钾)处理。将两相混合物在室温剧烈搅拌1小时，然后经过硅藻土(Celite
)过滤。滤液以饱和碳酸氢钠溶液与盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。以乙醚萃取(2×)最初水相，及如上处理有机相。对13.5克5-溴-2-氯嘧啶重复进行上述操作，且将合并的粗产物在硅胶上通过BiotageTM快速色谱来纯化(在65M柱上使用3％乙酸乙酯的己烷溶液至25％乙酸乙酯的己烷溶液来梯度洗脱(3.0升))，提供标题化合物，为白色结晶固体(18.2克，73％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.97(s，2H)，5.08(d，J＝3.7Hz，1H)，4.56(d，J＝3.4Hz，1H)，3.94(q，J＝7.0Hz，2H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)。
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝2.53分钟，98.8％均一性指数。
LCMS：对C8H10ClN2O的分析计算值185.05；实测值：185.04(M+H)+。
HRMS：对C8H10ClN2O的分析计算值185.0482；实测值：185.0490(M+H)+。
相同的方法用于实施例152a-2和152a-3的制备：
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积。
实施例152d-1至152d-6
实施例152b-1步骤b
(S)-2-(5-(2-氯嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯或(S)-2-[5-(2-氯嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃及N2下将NBS(16.1克，90.7毫摩尔)一次性加到2-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶(152a-1，18.2克，98.6毫摩尔)在THF(267毫升)与H2O(88毫升)中的搅拌溶液中。将混合物在0℃搅拌1小时，然后其再以H2O稀释，并以乙酸乙酯萃取(2×)。合并的萃取物以饱和碳酸氢钠溶液与盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，及蒸发溶剂。LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝1.52分钟(不对称吸收峰)。LCMS：对C6H14BrClN2O的分析计算值235.92；实测值：236.85(M+H)+。
实施例152c-1步骤c
使一半粗残留物(2-溴-1-(2-氯嘧啶-5-基)乙酮，～14.5克)溶于无水乙腈(150毫升)中，并直接以N-Boc-L-脯氨酸(9.76克，45.35毫摩尔)与二异丙基乙基胺(7.9毫升，45.35毫摩尔)处理。在搅拌3小时后，在真空中除去溶剂，且使残留物于乙酸乙酯与水之间进行分配。有机相以0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液及盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，及浓缩。LCMS PhenomenexLUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝2.66分钟。
使用相同的方法来制备实施例152c至152c-6。
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积。
实施例152d-1步骤d
使此残留物((S)-2-(2-(2-氯嘧啶-5-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯)溶于二甲苯(200毫升)中，并以NH4OAc(17.5克，0.23摩尔)处理。在厚壁螺旋盖烧瓶中将混合物在140℃加热2小时，然后使其冷却至环境温度，并抽吸过滤。接着浓缩滤液，于乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠溶液之间进行分配，并以盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，及浓缩。使最初沉淀物于碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间进行分配，并超声处理2分钟，然后抽吸过滤。以盐水洗涤滤液，干燥(Na2SO4)，过滤，及浓缩至干。合并的残留物在硅胶上通过BiotageTM快速色谱来纯化(65M柱，以2％B预平衡，计900毫升，接着以2％B至2％B梯度洗脱，计450毫升，接着以2％B至40％B梯度洗脱，计3000毫升，其中B＝甲醇，且A＝二氯甲烷)，提供标题化合物(7.0克，44％产率，2步，纯的级分)，为黄橙色泡沫物。在硅胶上对混合的级分进行第二次BiotageTM色谱纯化(40M柱，以1％B预平衡，计600毫升，接着以1％B至1％B梯度洗脱，计150毫升，接着以1％B至10％B梯度洗脱，计1500毫升，其中B＝MeOH，且A＝二氯甲烷)，又提供标题化合物(2.8克，18％)，为褐橘色泡沫物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.24-12.16(m，1H)，9.05(s，2H)，7.84-7.73(m，1H)，4.90-4.73(m，1H)，3.59-3.46(m，1H)，3.41-3.31(m，1H)，2.32-2.12(m，1H)，2.03-1.77(m，3H)，1.39与1.15(2s，9H)。
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝1.92分钟，94.7％均一性指数。
LRMS：对C16H21ClN5O2的分析计算值350.14；实测值：350.23(M+H)+。
HRMS：对C16H21ClN5O2的分析计算值350.1384；实测值：350.1398(M+H)+。
使用相同的方法来制备实施例152d-2至152d-6。
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积。
实施例152e-1步骤e
实施例152e-1：(S)-2-(5-(2-氯嘧啶-5-基)-1-((2-(三甲基-甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在环境温度及N2下将氢化钠(矿物油中的60％分散液，0.23克，5.72毫摩尔)一次性加到(S)-2-(5-(2-氯嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(152d-1，2.0克，5.72毫摩尔)在无水DMF(45毫升)中的搅拌溶液中。将混合物搅拌5分钟。然后以约0.1毫升的增量添加SEM氯化物(1.01毫升，5.72毫摩尔)。将混合物搅拌3小时，然后以饱和NH4Cl溶液使反应淬灭，并以乙酸乙酯稀释。有机相以饱和碳酸氢钠溶液与盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，及浓缩。将最初水相再萃取两次，且合并的残留物通过BiotageTM快速色谱来纯化(40M柱，50毫升/分钟，以5％B预平衡，计750毫升，接着以5％B至5％B阶式梯度洗脱，计150毫升，以5％B至75％B阶式梯度洗脱，计1500毫升，然后以75％B至100％B阶式梯度洗脱，计750毫升，其中溶剂B为乙酸乙酯，且溶剂A为己烷)。浓缩洗脱液，得到标题化合物，为淡黄色泡沫物(2.35克，85％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.04(s，2H)，7.98-7.95(m，1H)，5.70-5.31(3m，2H)，5.02-4.91(m，1H)，3.59-3.49(m，3H)，3.45-3.35(m，1H)，2.30-2.08(m，2H)，1.99-1.83(m，2H)，1.36与1.12(2s，9H)，0.93-0.82(m，2H)，-0.02(s，9H)。
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经2分钟，2分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝2.38分钟，95％均一性指数。
LRMS：对C22H35ClN5O3Si的分析计算值480.22；实测值：480.23(M+H)+。
HRMS：对C22H35ClN5O3Si的分析计算值480.2198；实测值：480.2194(M+H)+。
使用相同的方法来制备152e-2至152e-4。
LC条件：条件1：Phenomenex LUNAC-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积。
实施例152f-1至152f-2
实施例152f-1
(S)-1-(2-(5-(2-氯嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)乙酮
在100毫升梨形烧瓶中通过注射器将4N HCl的冷(0℃)二氧六环(5毫升)溶液加到(S)-2-(5-(2-氯嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(152d-1，0.50克，1.43毫摩尔)中，接着添加MeOH(1.0毫升)。将悬浮液在室温搅拌4小时，然后使其浓缩至干，并在高真空下放置1小时。分离出中间体(S)-2-氯-5-(2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶三盐酸盐，为淡黄色固体(具有淡橘色)，使用所述固体而无需进一步纯化。
在环境温度将HATU(0.60克，1.57毫摩尔)一次性加到中间体(S)-2-氯-5-(2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶三盐酸盐(0.46克，1.43毫摩尔，理论量)、2-(吡啶-3-基)乙酸(0.25克，1.43毫摩尔)及DIEA(1.0毫升，5.72毫摩尔)在无水DMF(10毫升)中的搅拌溶液中。将混合物在室温搅拌2小时，然后在真空中除去DMF。使残留物溶于二氯甲烷中，并在硅胶上对其进行BiotageTM快速色谱纯化(40M柱，以0％B预平衡，计600毫升，接着以0％B至0％B阶式梯度洗脱，计150毫升，接着以0％B至15％B阶式梯度洗脱，计1500毫升，接着以15％B至25％B阶式梯度洗脱，计999毫升，其中B＝MeOH，且A＝二氯甲烷)。分离出标题化合物(0.131克，25％，2个步骤)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.10-9.08(2s，2H)，8.72-8.55(系列多重峰，2H)，8.21-8.20与8.11-8.10(2m，1H)，8.00与7.93(2s，1H)，7.84-7.77(系列多重峰，1H)，5.43-5.41与5.17-5.15(2m，1H)，4.02-3.94(3m，2H)，3.90-3.58(3m，2H)，2.37-2.26(m，1H)，2.16-1.85(2m，3H)。
LCRMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝0.92分钟，95.1％均一性指数。
LRMS：对C18H18ClN6O的分析计算值369.12；实测值：369.11(M+H)+。
HRMS：对C18H18ClN6O的分析计算值369.1231；实测值：369.1246(M+H)+。
实施例152f-2的LCMS条件：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积。
实施例152g-1至152g-16
得自1c与152e-1的实施例152g-1即(S)-2-[5-(2-{4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-嘧啶-5-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在室温及N2下将Pd(Ph3)4(0.12克，0.103毫摩尔)一次性加到(S)-2-(5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1c，1.00克，2.27毫摩尔)、(S)-2-(5-(2-氯嘧啶-5-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(152c-1，0.99克，2.06毫摩尔)及碳酸氢钠(0.87克，10.3毫摩尔)在DME(20毫升)与H2O(6毫升)的溶液中的搅拌悬浮液中。密封容器，并将混合物置于预热(80C)的油浴中，且在80C搅拌16小时，然后再添加催化剂(0.12克)。将混合物在80℃再加热12小时后，使混合物冷却至环境温度，以乙酸乙酯稀释，并以饱和碳酸氢钠溶液与盐水洗涤，然后以无水硫酸钠干燥，及浓缩溶剂。残留物在硅胶上通过BiotageTM快速色谱来纯化，其中使用40M柱(以40％B预平衡，接着以40％B至40％B阶式梯度洗脱，计150毫升，以40％B至100％B阶式梯度洗脱，计1500毫升，以100％B至100％B阶式梯度洗脱，计1000毫升，其中B＝乙酸乙酯，且A＝己烷)，得到标题化合物，为黄色泡沫物(1.533克，98％)。少量黄色泡沫物通过pHPLC来进一步纯化用于表征目的(PhenomenexGEMINI，30×100毫米，S10，10至100％B，历经13分钟，3分钟保持时间，40毫升/分钟，A＝95％水5％乙腈，10mM乙酸铵，B＝10％水90％乙腈，10mM乙酸铵)，得到95％纯标题化合物，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.30-11.88(3m，1H)，9.17-9.16(m，2H)，8.43-8.31(m，2H)，7.99-7.35(系列多重峰，4H)，5.72-5.30(3m，2H)，5.03-4.76(2m，2H)，3.64-3.50(m，4H)，3.48-3.31(m，2H)，2.36-2.07(m，2H)，2.05-1.80(m，4H)，1.46-1.08(2m，18H)，0.95-0.84(m，2H)，-0.01(s，9H)。
HPLC Phenomenex Luna C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝2.91分钟，95％均一性指数。
LRMS：对C40H57N8O5Si的分析计算值757.42；实测值：757.42(M+H)+。
HRMS：对C40H57N8O5Si的分析计算值757.4221；实测值：757.4191(M+H)+。
使用相同的方法来制备实施例152g-2至152g-17：
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积。
实施例152h-1至152h-7
得自152g-1的实施例152h-1即5-((S)-2-(吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基)-2-[4-((S)-2-(吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基)-苯基]-嘧啶
在室温将TFA(8毫升)一次性加到(S)-2-[5-(2-{4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-嘧啶-5-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.50克，1.98毫摩尔)在无水二氯甲烷(30毫升)中的搅拌溶液中。密封烧瓶，并将混合物在室温搅拌16小时，然后在真空中除去溶剂。使残留物溶于甲醇中，经过PVDF针筒式滤器(13毫米×0.45微米)过滤，分配到8个pHPLC小瓶中，并通过HPLC来进行色谱纯化(10％B至100％B梯度洗脱，历经13分钟，在Phenomenex C18柱上，30×100毫米，10微米，其中A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA)。所选试管通过快速真空蒸发来浓缩后，使产物溶于甲醇中，且通过使溶液经过UCT CHQAX 110M75阴离子交换柱来中和。浓缩洗脱剂后，分离出标题化合物，为黄褐色固体(306.7毫克，36％产率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.50-11.80(br m，2H)，9.18(s，2H)，8.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.89(d，J＝8.2Hz，2H)，7.77(s，1H)，7.61(s，1H)，4.34-4.24(m，2H)，3.09-2.89(m，4H)，2.18-2.07(m，2H)，2.02-1.89(m，2H)，1.88-1.72(m，4H)。
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝1.33分钟，＞95％均一性指数。
LRMS：对C24H27N8的分析计算值427.24；实测值：427.01(M+H)+。
HRMS：对C24H27N8的分析计算值427.2359；实测值：427.2363(M+H)+。
使用相同的条件来制备实施例152h-2至152h-14。
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积。
实施例152i-1至152i-3
得自152g-8的实施例152i-1即(S)-2-(5-{2-[4-((S)-2-(吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在室温及N2下将(S)-2-[5-(2-{4-[2-((S)-1-苄基氧基羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(317.1毫克，0.48毫摩尔)在MeOH(1毫升)中的溶液加到10％钯/碳(60毫克)与K2CO3(70毫克)在MeOH(5毫升)与H2O(0.1毫升)的溶液中的搅拌悬浮液中。向烧瓶中装填H2并抽空，如此进行三次，且在大气压下搅拌3小时。然后再添加催化剂(20毫克)，及将反应混合物再搅拌3小时，接着使其经过硅藻土(Celite
)抽吸过滤，及浓缩。以MeOH稀释残留物，经过PVDF针筒式滤器(13毫米×0.45微米)过滤，分配到4个pHPLC小瓶中，及进行色谱纯化(20％B至100％B梯度洗脱，历经10分钟，在Phenomenex-Gemini C18柱(30×100毫米，10微米)上，其中A＝95％水，5％乙腈，10mM乙酸铵，B＝10％水，90％乙腈，10mM乙酸铵)。所选试管通过快速真空蒸发来浓缩后，分离出标题化合物，为黄色固体(142.5毫克，56％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.35-12.09(br m，1H)，9.17(s，2H)，8.35(d，J＝8.3Hz，2H)，7.87(d，J＝8.3Hz，2H)，7.80-7.72(m，1H)，7.56(s，1H)，4.92-4.77(m，1H)，4.21-4.13(m，1H)，3.61-3.05(2m，4H)，3.02-2.80(2m，2H)，2.37-1.67(系列多重峰，6H)，1.41与1.17(2s，9H)。
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝1.77分钟，＞95％均一性指数。
LRMS：对C29H35N8O2的分析计算值527.29；实测值：527.34(M+H)+。
HRMS：对C29H35N8O2的分析计算值527.2883；实测值：527.2874(M+H)+。
使用相同的方法来制备实施例152i-2至152i-3。
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积。
实施例152j-1至152j-28
实施例152j使用使实施例148e转化成148的方法来制备，且分离为TFA盐或AcOH盐。
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积。
实施例152k-1至152k-3
得自152j-27的实施例152k-1即{(R)-2-氧代-1-苯基-2-[(S)-2-(5-{4-[5-((S)-2-(吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-氨基甲酸甲酯
在100毫升梨形烧瓶中通过注射器将4N HCl的冷(0℃)二氧六环(4毫升)溶液加到(S)-2-{5-[2-(4-{2-[(S)-1-((R)-2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-嘧啶-5-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(104.6毫克，0.146毫摩尔)中，接着添加MeOH(0.5毫升)。将均匀的混合物在室温搅拌15分钟，然后观察到沉淀物。再搅拌1.75小时后，悬浮液以乙醚与己烷稀释。对一小份悬浮液进行抽吸过滤，产生标题化合物，为黄色固体，其用于表征目的。使其余的悬浮液浓缩至干，并在高真空下放置16小时。分离出其余的标题化合物，也为黄色固体(137.7毫克，123％)，使用所述固体而无需进一步纯化。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ15.20与14.66(2m，1H)，10，29(br s，0.7H)，9.38-9.36(m，2H)，8.55-8.00(系列多重峰，4H)，7.42-7.28(2m，3H)，5.53-4.00(系列多重峰，7H)，3.99-3.13(系列多重峰，4H)，3.57与3.52(2s，3H)，2.50-1.84(系列多重峰，8H)。
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝1.79分钟，＞95％均一性指数。
LRMS：对C34H36N9O3的分析计算值618.29；实测值：618.42(M+H)+。
HRMS：对C34H36N9O3的分析计算值618.2921；实测值：618.2958(M+H)+。
使用相同的方法来制备实施例152k-2至152k-3。
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积。
实施例152l-1至152l-3
实施例152l-1至152l-3使用与使实施例148e转化成148相同的方法来制备，且分离为TFA盐或AcOH盐。
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积。
实施例153a-1至153a-4
制自152e-1的实施例153a-1即(S)-2-[5-{5’-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-[2，2’]联嘧啶-5-基}-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在室温及氩气下向(S)-2-(5-(2-氯嘧啶-5-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.0克，2.08毫摩尔)与二(苯甲腈)二氯化钯(40毫克，0.104毫摩尔)在无水DMF(10毫升)中的搅拌溶液中添加纯净的四(二甲基氨基)乙烯(1.0毫升，4.16毫摩尔)。将混合物加热至60℃且保持15小时，然后其以乙酸乙酯稀释，并经过硅藻土(Celite
)抽吸过滤。以饱和碳酸氢钠溶液与盐水洗涤滤液，然后以Na2SO4干燥，及蒸发溶剂。残留物在硅胶上通过BiotageTM快速色谱来纯化(以15％B至15％B阶式梯度洗脱，计150毫升，以15％B至75％B阶式梯度洗脱，计1500毫升，以75％B至100％B阶式梯度洗脱，计1000毫升，以100％B至100％B阶式梯度洗脱，计1000毫升，其中B＝乙酸乙酯，且A＝己烷，接着以10％B至100％B第二梯度洗脱，计700毫升，其中B＝甲醇，且A＝乙酸乙酯)，得到标题化合物，为焦糖色粘性油(487.8毫克，26％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.27(s，4H)，8.09-8.06(m，2H)，5.73-5.66与5.50-5.44(2m，2H)，5.06-4.93(m，2H)，3.60-3.39(2m，8H)，2.32-2.08(3m，4H)，2.00-1.85(m，4H)，1.37与1.14(2s，18H)，0.95-0.84(m，4H)，-0.01(s，18H)。
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝3.37分钟，＞95％均一性指数。
LRMS：对C44H69N10O6Si2的分析计算值889.49；实测值：889.57(M+H)+。
HRMS：对C44H69N10O6Si2的分析计算值889.4940；实测值：889.4920(M+H)+。
使用相同的方法来制备实施例153a-2至153a-4。
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积。
实施例153b-1至153b-3
水解反应如上述实施例152h那样来进行。
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积。
实施例153c-1至153c-7
实施例153c-1至153c-7使用使实施例148e转化成148的方法来制备，且分离为TFA盐或AcOH盐。
LC条件：条件1：Phenomenex Luna C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积。
条件2：Phenomenex Luna C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220纳米，5微升注射体积。
LS部分的LC条件：
条件1：溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：90％甲醇/10％水/0.1％TFA；柱：Phenomenex-Luna 3.0×5.0毫米S10；波长：220纳米；流速：4毫升/分钟；0％B至100％B，历经4分钟，及1分钟保持时间。
条件2：溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：90％甲醇/10％水/0.1％TFA；柱：Phenomenex 10μC18 3.0×5.0毫米；波长：220纳米；流速：4毫升/分钟；0％B至100％B，历经4分钟，及1分钟保持时间。
条件3：溶剂A：5％乙腈/95％水/10毫摩尔乙酸铵；溶剂B：95％乙腈/5％水/10毫摩尔乙酸铵；柱：Phenomenex 10μC18 4.6×5.0毫米；波长：220纳米；流速：4毫升/分钟；0％B至100％B，历经4分钟，及1分钟保持时间。
条件4：溶剂A：5％乙腈/95％水/10毫摩尔乙酸铵；溶剂B：95％乙腈/5％水/10毫摩尔乙酸铵；柱：Luna 4.6×50毫米S10；波长：220纳米；流速：4毫升/分钟；0％B至100％B，历经3分钟，及1分钟保持时间。
条件5：溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：90％甲醇/10％水/0.1％TFA；柱：Phenomenex 10μC18 3.0×5.0毫米；波长：220纳米；流速：4毫升/分钟；0％B至100％B，历经3分钟，及1分钟保持时间。
条件6：溶剂A：5％乙腈/95％水/10毫摩尔乙酸铵；溶剂B：95％乙腈/5％水/10毫摩尔乙酸铵；柱：Phenomenex-Luna 3.0×50毫米S10；波长：220纳米；流速：4毫升/分钟；0％B至100％B，历经8分钟，及2分钟保持时间。
条件7：溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：90％甲醇/10％水/0.1％TFA；柱：Phenomenex-Luna 3.0×5.0毫米S10；波长：220纳米；流速：4毫升/分钟；0％B至100％B，历经3分钟，及1分钟保持时间。
条件8：溶剂A：10％甲醇/90％水/0.2％磷酸；溶剂B：90％甲醇/10％水/0.2％磷酸；柱：YMC ODS-A 4.6×50毫米S5；波长：220纳米；流速：4毫升/分钟；0％B至100％B，历经4分钟，及1分钟保持时间。
条件9：溶剂A：10％甲醇/90％水/0.2％磷酸；溶剂B：90％甲醇/10％水/0.2％磷酸；柱：YMC ODS-A 4.6×50毫米S5；波长：220纳米；流速：2.5毫升/分钟；0％B至50％B，历经8分钟，及3分钟保持时间。
条件10：Xbridge C18，150×4.6毫米内径S-3.5微米；流动相A：95％水-5％乙腈，具有10mM乙酸铵(pH＝5)；流动相B：95％乙腈-5％水，具有10mM乙酸铵(pH＝5)；恒定组成30％B，历经20分钟；流速：1毫升/分钟；UV检测：220纳米。
条件11：溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：90％甲醇/10％水/0.1％TFA；柱：Phenomenex 10μC18 3.0×5.0毫米；波长：220纳米；流速：4毫升/分钟；30％B至100％B，历经4分钟，及1分钟保持时间。
条件12：溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：90％甲醇/10％水/0.1％TFA；柱：Phenomenex 10μ C18 3.0×5.0毫米；波长：220纳米；流速：4毫升/分钟；20％B至100％B，历经4分钟，及1分钟保持时间。
条件13：溶剂A：10％甲醇/90％水/0.2％磷酸；溶剂B：90％甲醇/10％水/0.2％磷酸；柱：YMC ODS-A 4.6×50毫米S5；波长：220纳米；流速：2.5毫升/分钟；0％B至100％B，历经8分钟，及3分钟保持时间。
LS部分的制备性用PLC条件：
条件1：溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：90％甲醇/10％水/0.1％TFA；柱：Phenomenex-Luna 30×100毫米S10；波长：220纳米；流速：30毫升/分钟；0％B至100％B，历经10分钟，及2分钟保持时间。
条件2：溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：90％甲醇/10％水/0.1％TFA；柱：Xterra Prep MS C18 30×50毫米5μ；波长：220纳米；流速：30毫升/分钟；0％B至100％B，历经8分钟，及3分钟保持时间。
条件3：溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：90％甲醇/10％水/0.1％TFA；柱：Xterra Prep MS C18 30×50毫米5μ；波长：220纳米；流速：25毫升/分钟；10％B至100％B，历经8分钟，及2分钟保持时间。
条件4：溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：90％甲醇/10％水/0.1％TFA；柱：Xterra 19×100毫米S5；波长：220纳米；流速：20毫升/分钟；30％B至100％B，历经5分钟，及3分钟保持时间。
条件5：溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：90％甲醇/10％水/0.1％TFA；柱：Phenomenex-Luna 30×100毫米S10；波长：220纳米；流速：30毫升/分钟；10％B至100％B，历经8分钟，及2分钟保持时间。
条件6：溶剂A：10％乙腈/90％水/0.1％TFA；溶剂B：90％乙腈/10％水/0.1％TFA；柱：Phenomenex-Luna 21×100毫米S10；波长：220纳米；流速：25毫升/分钟；0％B至60％B，历经10分钟，具有5分钟保持时间。
实验：
化合物LS2
(1S，1’S)-2，2’-(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))二(1-环己基-2-氧代乙醇)
步骤a：向1d(1.4克；2.24毫摩尔)中添加30毫升4N HCl的二氧六环溶液。3小时后，添加60毫升乙醚，并过滤沉淀物，及在高真空下干燥，提供1.02克(80％)中间体LS1，为淡黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：δ10.41(s，2H)，9.98(s，2H)，8.22(s，2H)，8.06(d，J＝8.54Hz，4H)，7.92(d，J＝8.55Hz，4H)，5.07(s，2H)，3.43-3.54(m，2H)，3.33-3.43(m，2H)，2.43-2.59(m，4H)，2.16-2.28(m，2H)，1.94-2.09(m，2H)。LC(条件1)：RT＝1.28分钟；MS：对[M+H]+C26H28N6的分析计算值：425.24；实测值425.56。
步骤b：向2毫升DMF中的中间体LS1(200毫克；0.35毫摩尔)中添加DIPEA(0.30毫升；1.75毫摩尔)和(S)-2-环己基-2-羟基乙酸(61毫克；0.39毫摩尔)，接着添加HATU(147毫克；0.38毫摩尔)。在环境温度搅拌18小时后，将反应混合物分成两份，并通过制备性HPLC来纯化(条件1)。合并含有所要产物的级分，且经过MCX柱(Oasis；6克；以两倍柱长度的甲醇预处理)。柱以两倍柱长度的甲醇洗涤，及以氨/甲醇洗脱产物。浓缩，提供65毫克LS2(26％)，为无色粉末。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.87-1.30(m，12H)1.38-1.53(m，J＝24.72，11.90Hz，4H)1.54-1.75(m，8H)1.95-2.21(m，6H)3.72-3.86(m，6H)5.13(t，J＝6.56Hz，2H)7.87(d，J＝7.93Hz，4H)7.96(d，J＝6.41Hz，4H)8.13(s，2H)(未考虑咪唑NH与羟基质子)。LC(条件2)：RT＝3.07分钟；MS：对[M+H]+C42H52N6O4的分析计算值：705.9；实测值705.6。
下列类似物以与LS2制自中间体LS1相似的方法使用适当的羧酸来制备：
实施例LS6
(2S，2’S)-1，1’-(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))二(N-甲基-1-氧代-2-丙胺)
步骤a：向1毫升DMF中的中间体LS1(64毫克；0.11毫摩尔)中添加(S)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)丙酸(48毫克；0.24毫摩尔)、许尼希碱(0.12毫升；0.67毫摩尔)及HATU(90毫克；0.24毫摩尔)。3小时后，反应物通过制备性HPLC来纯化(条件2)。合并含有中间体LS5的级分，并浓缩，在高真空下干燥后，提供中间体LS5，为无色粉末(43毫克；48％)。LC(条件4)：RT＝2.12分钟；MS：对[M+H]+C44H58N8O6的分析计算值：795.4；实测值795.5。
步骤b：将中间体LS5在2毫升HCl/二氧六环(4N)中搅拌18小时，此时添加10毫升乙醚，并过滤所形成的沉淀物，及在高真空下干燥，提供LS6(45毫克；155％)，为无色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.00-2.11(m，2H)2.12-2.27(m，4H)2.38-2.47(m，2H)2.39-2.48(m，2H)2.58(t，J＝5.19Hz，2H)3.78-3.85(m，2H)3.91-4.02(m，2H)4.21-4.32(m，2H)5.26(t，J＝7.17Hz，2H)7.93(d，J＝7.32Hz，4H)8.02(d，J＝7.94Hz，4H)8.12-8.21(m，2H)8.69-8.81(m，2H)9.09-9.17(m，2H)；N-Me质子被DMSO峰遮蔽，其中2个其它质子未考虑。LC(条件5)：RT＝1.71分钟；MS：对[M+H]+C34H42N8O2的分析计算值：595.3；实测值595.6。
实施例LS11
(4S，4’S)-4，4’-(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基羰基))二(1，3-氧杂氮杂环己-2-酮)
步骤a：向1毫升DMF中的中间体LS1(65毫克；0.11毫摩尔)中添加HATU(91毫克；0.24毫摩尔)和(S)-2-氧代-1，3-氧杂氮杂环己烷-4-羧酸(中间体LS10；35毫克；0.24毫摩尔)，接着加入DIPEA(0.12毫升；0.68毫摩尔)。3小时后，反应混合物通过制备性HPLC来纯化两次(条件3)。合并适当的级分，及在高真空下浓缩，提供8毫克(10％)LS11二TFA，为无色油。1HNMR(500MHz，CH3OD)δppm 1.99-2.43(m，10H)2.48-2.66(m，1.98Hz，2H)3.82-3.95(m，4H)4.17-4.40(m，4H)4.57(t，J＝5.80Hz，2H)5.23-5.41(m，2H)7.73-7.97(m，10H)；未考虑咪唑与氨基甲酸酯NH质子。LC(条件6)：RT＝2.28分钟；MS：对[M+H]+C34H42N8O2的分析计算值：679.3；实测值679.4。
步骤b：如Baldwin et al，Tetrahedron 1988，44，637中所述那样来进行
步骤c：如Sakaitani and Ohfune，J.Am.Chem.Soc.1990，112，1150中就化合物1向化合物5的转化所述那样来进行。通过Biotage来纯化(40M柱；1∶1乙醚/乙酸乙酯)，然后通过制备性HPLC来纯化(条件4)，提供77毫克(8％)中间体LS9，为粘性油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.02-2.21(m，1H)2.23-2.41(m，1H)4.11-4.38(m，3H)5.11-5.31(m，2H)6.15(s，1H)7.27-7.46(m，5H)。LC(条件7)：RT＝1.24分钟；MS：对[M+H]+C34H42N8O2的分析计算值：236.1；实测值236.4。
步骤d：在3毫升甲醇中以10毫克Pd/C(10％)使中间体LS9在1大气压H2下氢化18小时。使反应混合物经过硅藻土(Celite
)填料过滤，及浓缩，提供中间体LS10(40毫克；83％)，为无色粉末。1H NMR(500MHz，CH3OD)δppm2.08-2.18(m，1H)2.26-2.38(m，1H)4.19(t，J＝5.95Hz，1H)4.25-4.40(m，2H)。
实施例LS14
((1S)-2-((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙基氨基)-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基甲酸甲酯
步骤a：向25毫升DMF中的28(1.5克；2.86毫摩尔)中相继添加Cap-2(697毫克；2.86毫摩尔)、HATU(1.2克；3.14毫摩尔)及许尼希碱(1.5毫升；8.57毫摩尔)。3小时后，使溶液浓缩至10毫升，并于氯仿与水之间进行分配。有机层以盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，及在真空中浓缩成琥珀色油，对其进行硅胶色谱(Biotage；以二氯甲烷加载于40样品器(samplet)上；在40M柱上以0至12％二氯甲烷/甲醇洗脱1200毫升)。合并含有中间体LS12的级分，及浓缩，提供含有残留DMF的物质。使此物质再溶解于二氯甲烷中，并以水(3×50毫升)洗涤，接着以盐水洗涤。有机层以硫酸镁干燥，过滤，及浓缩成761毫克粉末，所述粉末通过硅胶色谱来再次纯化(Biotage；以二氯甲烷加载于40样品器上；在40M柱上以0至80％[4∶1氯仿∶甲醇]/乙酸乙酯洗脱1500毫升)，提供中间体LS12(501毫克；25％)，为无色粉末。LC(条件8)：RT＝1.24分钟。
步骤b：向中间体LS12(490毫克；0.69毫摩尔)中添加6毫升HCl/二氧六环，接着添加25毫升二氯甲烷。24小时后，添加75毫升乙醚，过滤反应混合物，并使沉淀物在真空下干燥，提供中间体LS13·4HCl(434毫克；定量)，为黄褐色固体。1H NMR(300MHz，CH3OD)δppm 1.16-1.29(m，3H)1.37(t，J＝6.95Hz，3H)1.89-2.06(m，6.95Hz，1H)2.12-2.51(m，5H)2.52-2.85(m，4H)3.02-3.24(m，2H)3.42-3.55(m，7.32Hz，1H)3.58-3.71(m，2H)4.26-4.41(m，1H)5.18-5.37(m，2H)5.65(s，1H)7.57-7.66(m，3H)7.67-7.75(m，1H)7.86-8.04(m，10H)8.14(s，1H)。LC(条件8)：RT＝1.92分钟。
步骤c：向0.7毫升DMF中的中间体LS13·4HCl(75毫克；0.099毫摩尔)中相继添加中间体LS16(26毫克；0.118毫摩尔)、HATU(45毫克；0.118毫摩尔)及许尼希碱(0.10毫升；0.591毫摩尔)。2小时后，使反应混合物经过硅藻土(Celite
)过滤，填料以0.3毫升甲醇洗涤，且所形成的滤液通过制备性HPLC来纯化(条件5)[两次注射]。使含有所要产物的级分经过MCX柱(Oasis；1克；以两倍柱长度的甲醇预处理)。柱以两倍柱长度的甲醇洗涤，并以氨/甲醇洗脱产物。浓缩，提供36毫克LS14，为无色粉末，其被测定非对映异构纯度为82％(最有可能在中间体16中的立体异构碳处是差向异构的)。再接受制备性HPLC纯化(2×)，提供LS14(13毫克；16％)，为无色固体。1H NMR(500MHz，CH3OD)δppm 0.99(q，J＝6.92Hz，6H)1.25-1.72(m，5H)1.80-2.42(m，10H)2.47-2.61(m，3H)2.66-2.78(m，2H)3.35-3.43(m，2H)3.65-3.71(m，3H)3.89-4.01(m，4H)4.01-4.10(m，1H)4.32(d，J＝8.24Hz，1H)5.11-5.22(m，1H)6.95-7.17(m，3H)7.30-7.44(m，3H)7.53(d，J＝7.02Hz，1H)7.62-7.89(m，8H)。LC(条件9)：RT＝5.31分钟。
步骤d：中间体LS16以与合成Cap-51的方法相似的方法以(S)-2-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(可得自Astatech)代替L-缬氨酸来制备。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.15-1.63(m，5H)1.75-2.03(m，1H)3.54(s，3H)3.76-3.98(m，4H)7.45(d，J＝8.42Hz，1H)；一个质子被水峰遮蔽。
实施例LS20
((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-(N-甲基甘氨酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯
步骤a与b：中间体LS18以与合成中间体LS13的方法相似的方法以Cap-51代替Cap-2来制备。
步骤c：向1.4毫升DMF中的中间体LS18(100毫克；0.14毫摩尔)中相继添加N-Boc肌氨酸(30毫克；0.16毫摩尔)、许尼希碱(0.13毫升；0.72毫摩尔)及HATU(60毫克；0.16毫摩尔)。2小时后，使反应混合物分配至二氯甲烷中，以碳酸氢钠(水溶液)和盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，及浓缩成粗中间体LS19，其直接用于下一步骤。LC(条件5)：RT＝2.42分钟；MS：对[M+H]+C41H52N8O6的分析计算值：753.4；实测值753.9。
步骤d：使粗中间体LS19溶于0.5毫升甲醇与5毫升4N HCl/二氧六环中。搅拌1小时后，浓缩反应物，并通过制备性HPLC来纯化(条件6)，且使含有所要产物的级分经过MCX柱(Oasis；1克；以两倍柱长度的甲醇预处理)。柱以两倍柱长度的甲醇洗涤，并以氨/甲醇洗脱产物。浓缩，提供LS20(32毫克；34％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.74-0.98(m，6H)1.79-2.24(m，9H)2.29-2.38(m，2H)3.19-3.51(m，8H)3.50-3.56(m，3H)3.59-3.71(m，1H)3.81(s，1H)3.97-4.17(m，1H)5.01-5.16(m，2H)7.30(d，J＝7.93Hz，1H)7.51(s，1H)7.59-7.74(m，4H)7.79(d，J＝7.63Hz，4H)11.78(s，1H)。LC(条件5)：RT＝2.00分钟；MS：对[M+H]+C36H44N8O4的分析计算值：653.4；实测值653.7。
下列类似物以与LS20制自LS18相似的方法以适当的羧酸代替N-Boc肌氨酸来制备：
实施例LS26
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-(N，N-二异丙基甘氨酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
步骤a：化合物LS26以与制备中间体LS19相似的方法使用2-(二异丙基氨基)乙酸作为羧酸偶联配对物来制备。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm0.74-1.04(m，18H)1.74-2.21(M13H)2.86-3.09(m，3H)3.54(s，3H)3.71-3.89(m，3H)4.06(t，J＝8.55Hz，1H)4.98-5.13(m，2H)5.56(d，J＝8.55Hz，1H)7.21-7.34(m，1H)7.42-7.54(m，1H)7.61-7.87(m，8H)。LC(条件5)：RT＝1.98分钟；MS：对[M+H]+C41H54N8O4的分析计算值：723.4；实测值723.4。
实施例LS27非对映异构体1
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
实施例LS27非对映异构体2
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
步骤a：化合物LS27以与制备中间体LS19相似的方法使用2-(甲氧基羰基氨基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸(中间体LS29)作为羧酸偶联配对物来制备。LS27的两种非对映异构体通过制备性HPLC分离(Xbridge C18，100×19毫米内径S-5微米；流动相A：95％水-5％乙腈，具有10mM乙酸铵(pH＝5)；流动相B：95％乙腈-5％水，具有10mM乙酸铵(pH＝5)；恒溶剂30％B，历经7分钟；流速：25毫升/分钟；UV检测：220纳米；样品量：～5毫克/每次注射，300微升样品溶液在甲醇中(～17毫克/毫升))。非对映异构体1：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.80-0.96(m，6H)1.91-2.06(m，6H)2.09-2.21(m，3H)3.54(s，3H)3.59(s，3H)3.77-3.83(m，2H)3.87(t，J＝7.63Hz，1H)4.06(t，J＝8.24Hz，1H)4.31(t，J＝6.41Hz，1H)4.43(t，J＝6.10Hz，1H)4.49(t，J＝7.17Hz，1H)4.51-4.57(m，1H)4.80(t，J＝8.55Hz，1H)5.00-5.05(m，1H)5.06-5.11(m，1H)7.30(d，J＝8.55Hz，1H)7.50(s，1H)7.58-7.89(m，8H)11.77(s，2H)。LC(条件10)：RT＝7.14分钟；MS：对[M+H]+C40H48N8O7的分析计算值：753.4；实测值753.9。非对映异构体2：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.79-0.98(m，6H)1.91-2.06(m，4H)2.07-2.23(m，4H)3.51-3.69(m，8H)3.74-3.90(m，2H)4.06(t，J＝7.48Hz，1H)4.20-4.33(m，1H)4.36-4.49(m，2H)4.55(s，2H)4.71(s，1H)4.97-5.05(m，1H)5.08(s，1H)5.53(s，1H)7.30(d，J＝7.93Hz，1H)7.51(s，1H)7.58-7.91(m，8H)11.53(s，1H)11.78(s，1H)。LC(条件10)：RT＝8.79分钟；MS：对[M+H]+C40H48N8O7的分析计算值：753.4；实测值753.9。
步骤b：通过使氮气鼓泡10分钟来对2-(苄基氧基羰基氨基)-2-(氧杂环丁烷-3-亚基)乙酸甲酯(中间体LS28；来源：Moldes等人，Il Farmaco，2001，56，609和Wuitschik等人，Ang.Chem.Int.Ed.Engl，2006，45，7736；200毫克，0.721毫摩尔)在乙酸乙酯(7毫升)与二氯甲烷(4.00毫升)中的溶液进行脱气。然后添加一缩二碳酸二甲酯(0.116毫升，1.082毫摩尔)与Pd/C(20毫克，0.019毫摩尔)，为反应混合物配备氢气气囊，并将其在环境温度搅拌过夜。使反应混合物经过硅藻土(Celite
)过滤，及浓缩。残留物通过Biotage来纯化(以二氯甲烷加载于25样品器上；在25S柱上以二氯甲烷洗脱3CV(3倍柱体积)，接着以0至5％甲醇/二氯甲烷洗脱250毫升，然后保持在5％甲醇/二氯甲烷(250毫升)；9毫升级分)。使含有所要产物的级分浓缩，提供167毫克2-(甲氧基羰基氨基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯，为无色油，其当静置时固化。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 3.29-3.40(m，1H)3.70(s，3H)3.74(s，3H)4.55(t，J＝6.41Hz，1H)4.58-4.68(m，2H)4.67-4.78(m，2H)5.31(br s，1H)。MS：对[M+H]+C8H13NO5的分析计算值：204.1；实测值204.0。向THF(2毫升)与水(0.5毫升)中的2-(甲氧基羰基氨基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯(50毫克，0.246毫摩尔)中添加氢氧化锂单水合物(10.33毫克，0.246毫摩尔)。将所形成的溶液在环境温度搅拌过夜，然后浓缩至干，提供中间体LS29，为无色粉末。1H NMR(500MHz，CH3OD)δppm 3.38-3.50(m，1H)3.67(s，3H)4.28(d，J＝7.63Hz，1H)4.57-4.79(m，4H)。
实施例LS36
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
步骤a：向50毫升DMF中的(S)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸(中间体LS30；1.5克；4.3毫摩尔)中相继添加2-氨基-1-(4-溴苯基)乙酮盐酸盐(1.2克；4.7毫摩尔)、HOAT(290毫克；2.1毫摩尔)、许尼希碱(0.7毫升；4.3毫摩尔)及EDCI(1.2克；6.4毫摩尔)。1小时后，将反应混合物倒入150毫升水中，并将其搅拌15分钟，然后过滤所形成的沉淀物，使其溶于二氯甲烷中，及以硫酸镁干燥。过滤二氯甲烷混合物，并加载至Biotage 40样品器上。在40M柱上进行色谱纯化(25至60％乙酸乙酯/己烷[1200毫升])，提供(S)-2-(2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基氨甲酰基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸(9H-芴-9-基)甲酯(中间体LS31；2.4克；定量)，为黄色泡沫物。LC(条件11)：RT＝3.75分钟；MS：对[M+H]+C29H27BrN2O4的分析计算值：547.1；实测值547.0。
步骤b：将乙酸铵(844毫克；10.97毫摩尔)与(S)-2-(2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基氨甲酰基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸(9H-芴-9-基)甲酯(中间体LS31；1.00克；1.83毫摩尔)的混合物在25毫升二甲苯中加热至140℃且保持2.5小时，此时使反应混合物浓缩，并以二氯甲烷装填至Biotage 40样品器上。通过Biotage来纯化(5至60％乙酸乙酯/己烷[1000毫升]及400毫升保持时间)，提供(S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸(9H-芴-9-基)甲酯(中间体LS32；469毫克；49％)，为琥珀色液体。LC(条件12)：RT＝3.09分钟；MS：对[M+H]+C29H26BrN3O2的分析计算值：528.1；实测值528.5。
步骤c：向3毫升DMF中的(S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸(9H-芴-9-基)甲酯(中间体LS32；329毫克；0.62毫摩尔)中添加1.5毫升哌啶。反应混合物通过氮气气流来浓缩过夜。所形成的残留物以己烷洗涤，并经过MCX柱(Oasis；6克；以两倍柱长度的甲醇预处理)。柱以两倍柱长度的甲醇洗涤，及以氨/甲醇洗脱产物。浓缩，提供193毫克(S)-5-(4-溴苯基)-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-咪唑，使其溶于6毫升二氯甲烷中，并与一缩二碳酸二叔丁酯(413毫克；1.89毫摩尔)、DMAP(15毫克；0.13毫摩尔)及TEA(0.17毫升；1.30毫摩尔)合并。48小时后，使反应混合物浓缩，并在Biotage系统上通过色谱来纯化，提供(S)-5-(4-溴苯基)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯(中间体LS33；150毫克；48％)，为灰白色固体。LC(条件5)：RT＝3.75分钟；MS：对[M+H]+C24H32BrN3O4的分析计算值：506.2；实测值506.4。
步骤d：(S)-2-(5-(4’-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体LS34)以与制备1d相似的方法使用中间体LS33代替1b来制备。1H NMR(300MHz，DMSO-d6；100℃)δppm 1.18-1.29(m，9H)1.29-1.40(m，9H)1.75-1.82(m，3H)1.81-2.39(m，8H)3.35-3.75(m，4H)4.81-4.92(m，1H)7.36-7.45(m，1H)7.57-7.74(m，5H)7.76-7.89(m，4H)11.29-11.63(m，2H)。LC(条件5)：RT＝2.49分钟；MS：对[M+H]+C37H46N6O4的分析计算值：639.4；实测值639.9。
步骤e：2-((S)-2-甲基吡咯烷-2-基)-5-(4’-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑(中间体LS35)以与制备1e相似的方法使用中间体LS34代替1d来制备。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.76-1.83(m，3H)1.92-2.23(m，6H)3.31-3.49(m，4H)4.88-4.97(m，1H)7.76-7.88(m，5H)7.90-8.04(m，5H)9.72-9.82(m，1H)10.04-10.16(m，1H)；未考虑咪唑与吡咯烷NH质子。LC(条件5)：RT＝1.79分钟；MS：对[M+H]+C27H30N6的分析计算值：439.2；实测值439.5。
步骤f：化合物LS36以与制备实施例1相似的方法使用中间体LS35代替1e及Cap-51代替Cap-1来制备。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.72-0.97(m，12H)1.77(s，3H)1.86-2.08(m，8H)2.09-2.19(m，2H)2.25-2.39(m，2H)3.49-3.59(m，6H)3.81(d，J＝6.71Hz，4H)4.06(q，J＝7.83Hz，2H)5.08(dd，J＝7.02，3.05Hz，1H)7.12(d，J＝8.85Hz，1H)7.27-7.34(m，1H)7.46-7.55(m，1H)7.59-7.73(m，4H)7.75-7.86(m，3H)11.66(s，1H)11.77(s，1H)。LC(条件5)：RT＝2.25分钟；MS：对[M+H]+C41H52N8O6的分析计算值：753.4；实测值754.0。
实施例LS37
((1S，2R)-2-甲氧基-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-(N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯
化合物LS37以与LS36制自中间体LS30相似的方法使用Cap-86代替Cap-51来制备。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.99-1.17(m，6H)1.76(s，3H)1.87-2.09(m，4H)2.10-2.23(m，2H)2.34-2.38(m，2H)2.56-2.60(m，1H)2.63(d，J＝1.83Hz，1H)3.17(s，3H)3.19(s，3H)3.37-3.51(m，2H)3.54(s，6H)3.75-3.96(m，4H)4.13-4.36(m，2H)5.07(dd，J＝7.48，3.20Hz，1H)7.20(d，J＝8.54Hz，1H)7.24-7.34(m，1H)7.50(dd，J＝7.17，1.98Hz，1H)7.59-7.73(m，4H)7.76-7.86(m，3H)11.65(s，1H)11.77(s，1H)。LC(条件13)：RT＝4.30分钟；MS：对[M+H]+C41H52N8O8的分析计算值：785.4；实测值785.4。
确定F部分保留时间的LC条件
条件1
柱：Phenomenex-Luna 4.6×50毫米S10
开始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝4分钟
流速＝4毫升/分钟
波长＝220
溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA
条件2
柱：Waters-Sunfire 4.6×50毫米S5
开始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝2分钟
流速＝4毫升/分钟
波长＝220
溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA
条件3
柱：Phenomenex 10μ 3.0×50毫米
开始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝2分钟
流速＝4毫升/分钟
波长＝220
溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA
条件4
柱：Phenomenex-Luna 3.0×50毫米S10
开始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝3分钟
流速＝4毫升/分钟
波长＝220
溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA
条件5
柱：Phenomenex-Luna 4.6×50毫米S10
开始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝3分钟
流速＝4毫升/分钟
波长＝220
溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA
条件6
柱：Xbridge C18 4.6×50毫米S5
开始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝3分钟
流速＝4毫升/分钟
波长＝220
溶剂A＝H2O：ACN 95％：5％10mM乙酸铵
溶剂B＝H2O：ACN 5％：95％10mM乙酸铵
条件7
柱：Phenomenex C18 10μ4.6×30毫米
开始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝3分钟
流速＝4毫升/分钟
波长＝220
溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA
条件8
柱：Phenomenex Luna C18 10μ 4.6×30毫米
开始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝2分钟
流速＝5毫升/分钟
波长＝220
溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA
条件9
柱：Phenomenex C18 10μ 4.6×30毫米
开始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝10分钟
流速＝4毫升/分钟
波长＝220
溶剂A＝H2O：ACN 95％：5％10mM乙酸铵
溶剂B＝H2O：ACN 5％：95％10mM乙酸铵
条件10
柱：Phenomenex 10μ 3.0×50毫米
开始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝3分钟
流速＝4毫升/分钟
波长＝220
溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA
条件11
柱：Xterra 4.6×30毫米S5
开始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝2分钟
流速＝5毫升/分钟
波长＝220
溶剂A＝H2O：ACN 95％：5％10mM乙酸铵
溶剂B＝H2O：ACN 5％：95％10mM乙酸铵
化合物F1以用于合成1a相似的方法来制备，其中变动如下：使用(2S，5R)-1-(叔丁氧基羰基)-5-苯基吡咯烷-2-羧酸来代替N-Boc-L-脯氨酸。
化合物F2以用于合成1b相似的方法来制备。
化合物F3以用于合成1d相似的方法来制备。
化合物F4以用于合成1e相似的方法来制备。
化合物F5和F6以用于合成实施例1相似的方法自化合物F4来制备。
化合物F7和F8以用于合成F5相似的方法来制备，其中变动如下：使用(2S)-1-(叔丁氧基羰基)八氢-1H-吲哚-2-羧酸来代替(2S，5R)-1-(叔丁氧基羰基)-5-苯基吡咯烷-2-羧酸。
化合物F9、F10及F11以用于合成Cap-3前半部分相似的方法分别使用乙醛、丙醛及丁醛来制备。
化合物F12
将(Boc)2O(一缩二碳酸二叔丁酯)(2.295克，10.20毫摩尔)加到化合物F9(1.0克，4.636毫摩尔)和许尼希碱(1.78毫升，10.20毫摩尔)在二氯甲烷(12毫升)中的混合物中，并将所形成的混合物搅拌过夜。在真空中除去挥发性成分，且残留物通过反相HPLC系统来纯化(H2O/甲醇/TFA)，提供化合物F12，为透明蜡状物(0.993克)。LC(条件3)：RT＝1.663分钟；＞95％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C15H21NO4的分析计算值：279.33；实测值[M+Na]+302.30
化合物F13以用于合成实施例1相似的方法自化合物1e和F12来制备。
化合物F14以用于合成132e相似的方法来制备。
化合物F15、F16及F17以用于合成F14相似的方法来制备。
化合物F18与F23以用于合成实施例1相似的方法来制备，其中变动如下：分别使用N-Boc-L-丙氨酸与N-Boc-L-缬氨酸来代替N-Boc-L-脯氨酸。
化合物F22以用于合成实施例1相似的方法自化合物F19来制备。
化合物F19和F24以用于合成132e相似的方法来制备。
化合物F25
((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((乙氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸乙酯
向F24(0.06克，0.074毫摩尔)在DMF(1毫升)中的溶液中添加许尼希碱(0.105毫升，0.593毫摩尔)与氯甲酸乙酯(0.016毫升，0.163毫摩尔)，然后将其在室温搅拌。两小时后，其通过LCMS来查核。存在三个主要的峰，所述三个主要的峰相应于所要的化合物、三偶联的化合物及四偶联的化合物。停止反应，且其通过减压来浓缩，得到淡褐色油，其以10毫升2M NH3的甲醇溶液处理20分钟，然后使其再次浓缩成黄色固体，其通过制备性LC来纯化，提供化合物F25，为白色TFA盐(57.6毫克)。LC(条件6)：RT＝1.932分钟，LC/MS：对[M+H]+C42H54N8O6的分析计算值：766.42；实测值767.55。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.69-0.94(m，12H)1.16(t，J＝7.02Hz，6H)1.90-2.26(m，8H)2.40(d，J＝4.88Hz，2H)3.73-3.92(m，4H)3.94-4.08(m，4H)4.12(t，J＝7.78Hz，2H)5.15(t，J＝7.02Hz，2H)7.26(d，J＝8.54Hz，2H)7.85-7.93(m，4H)7.93-8.01(m，4H)8.13(s，2H)14.68(s，2H)。
化合物F20、F21及F26以用于合成实施例1相似的方法来制备。
化合物F27至F31以用于合成实施例1相似的方法来制备。
化合物F32至F35以用于合成1e相似的方法来制备。
化合物F36以用于合成Cap-52相似的方法来制备。
化合物F37、F38及F39以用于合成实施例1相似的方法分别自化合物F36和LS16来制备。
化合物F41以用于合成实施例1相似的方法来制备。
化合物F42以用于合成1e相似的方法来制备。
化合物F42以用于合成实施例28f相似的方法使用Cap-2代替Cap-4来制备。
化合物F43以用于合成2相似的方法自化合物F42来制备。
化合物F44按照下述论文制成，其中变动如下：使用甘氨酸来代替亮氨酸：A simple method for preparation of N-mono-and N，N-di-alkylated α-aminoacids Yuntao Song et al.，Tetrahedron Lett.41，October 2000，Pages 8225-8230。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.37-1.62(m，2H)1.86(dd，J＝12.36，1.98Hz，2H)3.01-3.12(m，1H)3.15(s，2H)3.25(t，J＝11.75Hz，2H)3.86(dd，J＝11.44，4.12Hz，2H)7.67-8.48(m，1H)。
化合物F45
使2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙酸(0.2克，1.256毫摩尔)F44溶于DMF(22.5毫升)与Et3N(2.5毫升，17.94毫摩尔)中。5分钟后，添加BOC2O(一缩二碳酸二叔丁酯)(0.583毫升，2.51毫摩尔)，并将反应溶液加热至60℃且保持1小时。通过减压使反应物浓缩，提供淡黄色油，向其中添加20毫升HCl/H2O，将其在0℃调整至pH为3，并搅拌10分钟。反应混合物通过乙酸乙酯3×20毫升来萃取，干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩至干。添加乙醚，并对混合物进行超声处理，及过滤，提供白色固体F45即2-(叔丁氧基羰基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙酸(0.14克，0.540毫摩尔，43.0％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.27-1.44(m，9H)1.43-1.69(m，4H)3.19-3.39(m，2H)3.74(s，2H)3.79-3.92(m，2H)3.97-4.16(m，1H)12.46(s，1H)。
化合物F46按照下述参考文献来制备，其中变动如下：使用(S)-2-氨基-3-甲基丁酸叔丁酯来代替(S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-甲基丁酸甲酯：Hans-Joachim 
et al.Synlett 1997；925-928。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.77-0.97(m，6H)1.32-1.45(m，9H)1.45-1.56(m，2H)1.74-1.91(m，2H)1.94-2.11(m，1H)3.36-3.53(m，2H)3.76(dd，J＝8.09，6.26Hz，1H)3.77-3.90(m，2H)4.69(dd，J＝9.00，4.73Hz，1H)7.35(d，J＝8.24Hz，1H)。
化合物F47
向化合物46即(S)-3-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基氧基)羰基氨基)丁酸叔丁酯(0.21克，0.697毫摩尔)中添加二氧六环中的HCl(15毫升，60.0毫摩尔)，并将混合物在室温及氮气下搅拌三小时。反应完成，及在减压下浓缩，提供F47即(S)-3-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基氧基)羰基氨基)丁酸(0.1694克，0.691毫摩尔，100％产率)，为透明蜡。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(t，J＝6.71Hz，6H)1.41-1.60(m，2H)1.85(d，J＝12.21Hz，2H)1.97-2.08(m，1H)3.41(t，J＝10.68Hz，1H)3.45-3.52(m，1H)3.64-3.74(m，1H)3.77-3.89(m，2H)4.63-4.72(m，1H)7.32(d，J＝8.55Hz，1H)12.52(s，1H)。
化合物F48至F58[F51除外]以用于合成实施例1相似的方法自LS18来制备。
化合物F51以用于合成1e相似的方法自F50来制备。
化合物F59
化合物F59以用于合成26a相似的方法来制备，其中变动如下：使用Boc-L-val-OH来代替Boc-D-val-OH。
化合物F60至F62以用于合成实施例29相似的方法自F59来制备。
化合物F63和F64以用于合成Cap-45相似的方法来制备。
化合物F65
向F59(0.06克，0.074毫摩尔)在DMF(1毫升)中的溶液中添加二甲基氨磺酰氯(0.016毫升，0.148毫摩尔)与许尼希碱(0.078毫升，0.445毫摩尔)，然后将其在室温搅拌3小时。通过减压来除去溶剂，得到淡褐色油，其通过制备性HPLC来纯化，提供F65即N-((S)-1-((S)-2-(5-(4’-(2-((S)-1-((S)-2-(N，N-二甲基氨磺酰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)丙-2-磺酰胺(19.0毫克，0.018毫摩尔，24.08％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.65-1.03(m，12H)1.87-2.08(m，4H)2.06-2.27(m，4H)2.37-2.46(m，2H)2.56-2.69(m，12H)3.66-3.92(m，6H)5.14(t，J＝7.63Hz，2H)7.49(d，J＝9.16Hz，2H)7.89(d，J＝8.24Hz，4H)7.96(s4H)8.14(s，2H)14.72(s，2H)。RT＝2.047分钟(条件10，98％)；LRMS：对C40H50N8O4的分析计算值706.38；实测值：707.77(M+H)+。
1b Fret(EC50，μM)＝0.21
化合物F66至F69以用于合成F65相似的方法自化合物F59来制备。
化合物F70按照Anna Helms et al.，J.Am.Chem.Soc.1992114(15)pp6227-6238中所述的方法来制备。
化合物F71以用于合成实施例1相似的方法来制备。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.69-0.95(m，12H)1.92(s，12H)1.97-2.27(m，8H)2.40(s，2H)3.55(s，6H)3.73-3.97(m，4H)4.12(t，J＝7.78Hz，2H)5.14(t，J＝7.02Hz，2H)7.34(d，J＝8.24Hz，2H)7.49-7.70(m，4H)8.04(s，2H)14.59(s，2H)。RT＝2.523分钟(条件7，96％)；LRMS：对C44H58N8O6的分析计算值794.45；实测值：795.48(M+H)+。
cj部分：氨基甲酸酯代替物的合成
实施例cj-2与cj-3
(S)-2-(5-(4’-(2-((S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(cj-2)的制备
向(S)-2-(5-(4’-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(cj-1)(1.00克，1.91毫摩尔)、iPr2NEt(1.60毫升，9.19毫摩尔)及N-Z-缬氨酸(0.62克，2.47毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液中添加HATU(0.92克，2.42毫摩尔)。将溶液在室温搅拌1小时，然后将其倒入冰水(约250毫升)中，及使其静置20分钟。过滤混合物，并以水洗涤固体，接着在真空中干燥过夜，得到无色固体(1.78克)，其按原样用于下一步骤。LCMS：对C44H51N7O5的分析计算值：757；实测值：758(M+H)+。
使此物质(1.70克)与10％Pd-C(0.37克)在MeOH(100毫升)中的混合物氢化(气囊压力)12小时。然后过滤混合物，并在真空中除去溶剂。残留物通过硅胶色谱来纯化(Biotage系统/0-10％MeOH-二氯甲烷)，得到标题化合物，为淡黄色泡沫物(0.90克，76％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.18(s，0.35H)，11.73(s，0.65H)，11.89(s，0.65H)，11.82(s，0.35H)，7.77-7.81(m，3H)，7.57-7.71(m，5H)，7.50-7.52(m，2H)，5.17(dd，J＝3.6，6.5Hz，0.3H)，5.08(dd，J＝3.6，6.5Hz，0.7H)，4.84(m，0.3H)，4.76(m，0.7H)，3.67-3.69(m，1H)，3.50-3.62(m，1H)，3.34-3.47(m，2H)，2.22-2.28(m，2H)，2.10-2.17(m，2H)，1.74-2.05(m，6H)，1.40(s，4H)，1.15(s，5H)，0.85-0.91(m，4H)，0.79(d，J＝6.5Hz，2H)。
LCMS：对C36H45N7O3的分析计算值：623；实测值：624(M+H)+。
(S)-2-(5-(4’-(2-((S)-1-((R)-2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(cj-3)的制备
(S)-2-(5-(4’-(2-((S)-1-((R)-2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(cj-3)使用用于制备cj-2的相同方法来制备，得到无色泡沫状物(1.15克，76％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.17(s，0.35H)，12.04(s，0.65H)，11.89(s，0.65H)，11.81(s，0.35H)，7.78-7.83(m，3H)，7.60-7.71(m，5H)，7.43-7.52(m，2H)，5.22-5.25(m，0.4H)，5.05-5.07(m，0.6H)，4.83-4.86(m，0.5H)，4.72-4.78(m，0.5H)，3.78-3.84(m，1H)，3.49-3.64(m，2H)，3.35-3.43(m，2H)，2.19-2.32(m，1H)，2.04-2.17(m，3H)，1.95-2.04(m，2H)，1.76-1.90(m，3H)，1.40(s，4H)，1.15(s，5H)，0.85-0.91(m，4H)，0.67(d，J＝6.5Hz，1H)，0.35(d，J＝6.5Hz，1H)。
LCMS：对C36H45N7O3的分析计算值：623；实测值：624(M+H)+。
实施例cj-4与cj-5
(S)-2-(5-(4’-(2-((S)-1-((S)-3-甲基-2-(嘧啶-2-基氨基)丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(cj-4)的制备
将(S)-2-(5-(4’-(2-((S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(cj-2)(0.45克，0.72毫摩尔)、2-溴嘧啶(0.37克，2.34毫摩尔)及iPr2NEt(0.20毫升，1.18毫摩尔)在甲苯-DMSO(4∶1，5毫升)中的混合物在90℃加热过夜。在真空中除去挥发性物质，且残留物通过制备性HPLC来纯化(YMC包装C-18，30×100毫米/MeCN-H2O-TFA)。得到标题化合物的TFA盐(0.56克，74％)，为黄橘色玻璃状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.56(br s，2H)，8.28(d，J＝5.0Hz，1H)，8.12-8.20(m，2H)，7.94-7.97(m，3H)，7.83-7.91(m，5H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，6.62(app t，J＝5.0Hz，1H)，4.99-5.10(m，2H)，4.50(app t，J＝7.7Hz，1H)，4.07-4.12(m，2H)，3.83-3.87(m，1H)，3.56-3.62(m，1H)，3.40-3.47(m，2H)，2.36-2.41(m，1H)，1.94-2.22(m，6H)，1.40(s，4H)，1.17(s，5H)，0.88(app t，J＝6.5Hz，6H)。
LCMS：对C40H47N9O3的分析计算值：701；实测值：702(M+H)+。
(S)-2-(5-(4’-(2-((S)-1-((R)-3-甲基-2-(嘧啶-2-基氨基)丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(cj-5)的制备
标题化合物的TFA盐按照用于制备cj-4的相同方法来制备，得到淡黄色固体(0.375克，59％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.67(br s，2H)，8.30(d，J＝4.3Hz，1H)，8.04-8.19(m，2H)，7.84-7.96(m，8H)，6.88(d，J＝8.6Hz，1H)，6.61(app t，J＝4.5Hz，1H)，5.17(dd，J＝4.4，8.0Hz，1H)，5.00-5.07(m，1H)，4.67(dd，J＝7.3，8.1Hz，1H)，3.91-3.96(m，1H)，3.70-3.75(m，1H)，3.56-3.62(m，1H)，3.42-3.45(m，1H)，2.39-2.43(m，2H)，2.04-2.16(m，5H)，1.94-1.97(m，2H)，1.40(s，4H)，1.17(s，5H)，0.95(d，J＝6.6Hz，2.5H)，0.91(d，J＝6.6Hz，2.5H)，0.86(d，J＝6.6Hz，0.5H)，0.81(d，J＝6.6Hz，0.5H)。
LCMS：对C40H47N9O3的分析计算值：701；实测值：702(M+H)+。
实施例cj-6与cj-7
1-甲基-2-(甲基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐的制备
标题化合物根据Kister，J.；Assef，G.；Dou，H.J.-M.；Metzger，J.Tetrahedron1976，32，1395来制备。因此，将N-甲基乙二胺(10.8克，146毫摩尔)在EtOH-H2O(1∶1，90毫升)中的溶液预热至60℃，并逐滴添加CS2(9.0毫升，150毫摩尔)。将所形成的混合物在60℃加热3小时，然后缓慢添加浓HCl(4.7毫升)。使温度升高至90℃，并继续搅拌6小时。将冷却的混合物储存于-20℃后，将其过滤，并使所形成的固体在真空中干燥，得到1-甲基咪唑烷-2-硫酮(8.43克，50％)，为米色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.15(s，br，1H)，3.67-3.70(m，2H)，3.53-3.58(m，2H)，3.11(s，3H)。
向1-甲基咪唑烷-2-硫酮(5.17克，44.5毫摩尔)在丙酮(50毫升)中的悬浮液中添加MeI(2.9毫升，46.6毫摩尔)。将溶液在室温搅拌4小时，并迅速过滤所形成的固体，然后在真空中干燥，得到1-甲基-2-(甲基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐(8.79克，77％)，为米色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.83(s，br，1H)，3.99-4.12(m，4H)，3.10(s，3H)，2.99(s，3H)。
(S)-2-(5-(4’-(2-((S)-1-((S)-3-甲基-2-(1-甲基-4，5-二氢咪唑-2-基氨基)丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(cj-6)的制备
将(S)-2-(5-(4’-(2-((S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(cj-2)(0.280克，0.448毫摩尔)与1-甲基-2-(甲基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐(cj-3a)(0.121克，0.468毫摩尔)在乙腈(5毫升)中的混合物在90℃加热12小时。再添加0.030克1-甲基-2-(甲基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐(cj-3a)，并再继续加热12小时。粗反应混合物直接通过制备性HPLC来纯化(Luna C-18/MeCN-H2O-TFA)，得到标题化合物的TFA盐(0.089克)，为淡黄色固体，其按原样用于后续步骤中。
LCMS：对C40H51N9O3的分析计算值：705；实测值：706(M+H)+。
(S)-2-(5-(4’-(2-((S)-1-((R)-3-甲基-2-(1-甲基-4，5-二氢咪唑-2-基氨基)丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(cj-7)的制备
标题化合物根据就合成cj-6所述的方法制自cj-3，不同的是反应混合物首先通过制备性HPLC来纯化(YMC-Pack 25×250毫米/MeCN-H2O-NH4OAc)，然后通过制备性HPLC来再次纯化(Luna苯基-己基/MeCN-H2O-NH4OAc)。由此得到所要的产物(0.005克)，为泡沫物，其按原样用于后续步骤中。LCMS：对C40H51N9O3的分析计算值：705；实测值：706(M+H)+。
实施例cj-8与cj-9
(S)-2-(5-(4’-(2-(S)-1-((S)-3-甲基-2-(3，4-二氢咪唑-2-基氨基)丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(cj-8)的制备
将(S)-2-(5-(4’-(2-((S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(cj-2)(0.298克，0.480毫摩尔)、4，5-二氢-1H-咪唑-2-磺酸(AstaTech)(0.090克，0.60毫摩尔)及iPr2NEt(0.083毫升，0.48毫摩尔)在EtOH(4毫升)中的混合物在100℃加热12小时。使冷却的混合物蒸发至干，且残留物通过制备性HPLC来纯化(Luna 5μC18/MeCN-H2O-TFA，×2)，得到标题化合物的TFA盐(0.390克，73％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.66(br s，2H)，8.51(br s，1H)，8.20(d，J＝10.1Hz，2H)，8.10(br s，1H)，7.82-7.91(m，7H)，7.30(br s，1H)，5.12(t，J＝7.1Hz，1H)，4.97-5.05(m，2H)，4.37(dd，J＝4.3，10.1Hz，2H)，3.82-3.86(m，2H)，3.73-3.77(m，2H)，3.59(s，4H)，3.39-3.48(m，2H)，2.15-2.25(m，2H)，1.93-2.07(m，5H)，1.40(s，4H)，1.17(s，5H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，0.69(br s，3H)。
LCMS：对C39H49N9O3的分析计算值：691；实测值：692(M+H)+。
(S)-2-(5-(4’-(2-(S)-1-((R)-3-甲基-2-(3，4-二氢咪唑-2-基氨基)丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(cj-9)的制备
标题化合物根据用于制备cj-8的相同方法制自cj-3，得到TFA盐(0.199克，57％)，为黄色玻璃状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.58(br s，4H)，8.23(d，J＝9.6Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.87-7.89(m，6H)，7.25(br s，1H)，5.17-5.20(m，1H)，4.96-5.04(m，1H)，4.37(dd，J＝5.5，9.6Hz，1H)，3.91-3.95(m，2H)，3.37-3.46(m，被H2O部份遮蔽，4H)，2.39-2.42(m，被溶剂部份遮蔽，2H)，2.01-2.09(m，4H)，1.94-1.98(m，2H)，1.40(s，3H)，1.17(s，6H)，0.95(d，J＝6.5Hz，2.5H)，0.85(d，J＝6.5Hz，2.5H)，0.66(d，J＝7.0Hz，0.5H)，0.54(d，J＝6.5Hz，0.5H)。
LCMS：对C39H49N9O3的分析计算值：691；实测值：692(M+H)+。
实施例cj-11
(S)-3-甲基-2-(嘧啶-2-基氨基)-1-((S)-2-(5-(4’-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)丁-1-酮(cj-10a)的制备
步骤1：将(S)-2-(5-(4’-(2-((S)-1-((S)-3-甲基-2-(嘧啶-2-基氨基)丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(cj-4)的TFA盐(0.208克，0.199毫摩尔)在二氯甲烷(4毫升)与TFA(3毫升)的混合物中的溶液在室温搅拌1.5小时。然后在真空中除去溶剂，且残留物通过制备性HPLC来纯化(Luna 5μ C18/MeCN-H2O-TFA)，得到标题化合物的TFA盐(0.391克)，为橘色胶状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.53(br s，3H)，9.52-9.57(m，2H)，8.98-9.04(m，2H)，8.28(d，J＝4.6Hz，2H)，8.13(br s，1H)，7.79-7.91(m，7H)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H)，6.62(app t，J＝4.8Hz，1H)，5.07(t，J＝7.1Hz，1H)，4.72-4.78(m，2H)，4.48-4.51(m，1H)，4.08-4.12(m，2H)，3.28-3.36(m，2H)，2.37-2.42(m，2H)，1.97-2.22(m，6H)，0.88(app t，J＝4.5Hz，6H)。LCMS：对C35H39N9O的分析计算值：601；实测值：602(M+H)+。
类似地，下列实施例根据上述代表性方法来制备：
((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-(N-(嘧啶-2-基)-L-缬氨酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯(cj-11)的制备
((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-(N-(嘧啶-2-基)-L-缬氨酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯
步骤2：向(S)-3-甲基-2-(嘧啶-2-基氨基)-1-((S)-2-(5-(4’-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)丁-1-酮(cj-10)的TFA盐(0.208克，0.197毫摩尔)在DMF(4毫升)中的溶液中添加iPr2NEt(0.20毫升，1.15毫摩尔)、(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.049克，0.28毫摩尔)及HATU(0.105克，0.276毫摩尔)。将溶液在室温搅拌1.5小时，以MeOH(2毫升)稀释，并通过制备性HPLC直接纯化(Luna 5μ C18/MeCN-H2O-NH4OAc)。此物质通过快速色谱来再次纯化(SiO2/2-10％MeOH-二氯甲烷)，得到固体，使其自乙腈-H2O冻干，得到标题化合物(48.6毫克，32％)，为无色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.78(br s，1H)，8.28(d，J＝4.5Hz，1H)，7.76-7.79(m，4H)，7.66-7.69(m，4H)，7.48-7.51(m，2H)，7.29(d，J＝8.6Hz，1H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，6.60(app t，J＝4.5Hz，1H)，5.03-5.09(m，2H)，4.48(t.J＝8.1Hz，1H)，3.99-4.08(m，2H)，3.78-3.85(m，2H)3.53(s，3H)，2.12-2.21(m，4H)，1.87-2.05(m，7H)，0.83-0.97(m，12H)。
LCMS：对C42H50N10O4的分析计算值：758；实测值：759(M+H)+。
类似地，下列实施例根据上述代表性方法来制备：
实施例-cj-13
(S)-1-((S)-2-(5-(4’-(2-((S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯(cj-13)的制备
向(S)-3-甲基-1-氧代-1-((S)-2-(5-(4’-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)丁-2-基氨基甲酸甲酯(cj-12)(1.16克，1.99毫摩尔)、Z-Val-OH(0.712克，2.83毫摩尔)及iPr2NEt(0.70毫升，5.42毫摩尔)在DMF(40毫升)中的溶液中分批添加HATU(1.10克，2.89毫摩尔)。将混合物在室温搅拌1小时，然后倒入冰水(400毫升)中，及使其静置20分钟。过滤混合物，并以冷水洗涤固体，及使其风干过夜，得到Z经保护的中间体。
LCMS：对C46H54N8O6的分析计算值：814；实测值：815(M+H)+。
使所得到的固体溶于MeOH(80毫升)中，添加10％Pd-C(1.0克)，并使混合物在室温及大气压下氢化3小时。然后过滤混合物，及在真空中浓缩滤液。所形成的残留物通过快速色谱来纯化(SiO2/5-20％MeOH-二氯甲烷)，得到标题化合物(1.05克，77％)，为无色泡沫物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，7.75-7.79(m，3H)，7.61-7.67(m，5H)，7.49(s，1H)，7.26-7.28(m，1H)，5.05-5.09(m，2H)，4.03-4.09(m，2H)，3.77-3.80(m，1H)，3.66-3.70(m，1H)，3.52(s，3H)，3.40-3.47(m，2H)，2.21-2.26(m，1H)，2.10-2.17(m，3H)，1.81-2.02(m，6H)，0.77-0.92(m，12H)。
LCMS：对C38H48N8O4的分析计算值：680；实测值：681(M+H)+。
实施例cj-15
(S)-1-((S)-2-(5-(4’-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)-(氰基亚氨基)(苯氧基)甲基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯(cj-14)的制备
将(S)-1-((S)-2-(5-(4’-(2-((S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯(cj-13)(0.329克，0.527毫摩尔)与N-氰基亚氨代碳酸二苯酯(diphenyl cyanocarbonimidate)(0.128克，0.537毫摩尔)在iPrOH(10毫升)中的混合物在室温搅拌12小时。过滤所形成的固体，并风干，得到标题化合物(0.187克，43％)，为乳黄色固体。此物质按原样用于下一步骤而无需进一步纯化。
LCMS：对C46H52N10O5的分析计算值：824；实测值：825(M+H)+。
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-(N-(5-氨基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-L-缬氨酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯(cj-15a，R＝H)的制备
将(S)-1-((S)-2-(5-(4’-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)-(氰基亚氨基)(苯氧基)甲基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯(cj-14)(0.074克，0.090毫摩尔)与肼水合物(0.05毫升，0.88毫摩尔)在iPrOH(2毫升)中的溶液在75℃加热7小时。然后在真空中除去溶剂，且残留物通过制备性HPLC来纯化(Luna 5μC18/MeCN-H2O-NH4OAc)，得到泡沫物，使其自乙腈-H2O冻干，得到标题化合物(0.032克，46％)，为无色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.17(s，1H)，11.75(m，2H)，10.66-10.84(m，2H)，7.76-7.79(m，3H)，7.62-7.74(m，4H)，7.49-7.51(m，1H)，7.24-7.29(m，2H)，5.28-5.32(m，1H)，5.05-5.08(m，2H)，4.04-4.09(m，3H)，3.87-3.94(m，2H)，3.72-3.81(m，2H)，3.53(s，3H)，2.09-2.17(m，2H)，1.90-2.02(m，6H)，0.81-0.99(m，12H)。
LCMS：对C40H50N12O4的分析计算值：762；实测值：763(M+H)+。
(S)-1-((S)-2-(5-(4’-(2-((S)-1-((S)-2-(5-氨基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯(cj-15b，R＝Me)的制备
将(S)-1-((S)-2-(5-(4’-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)-(氰基亚氨基)(苯氧基)甲基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯(cj-14)(0.105克，0.128毫摩尔)与N-甲基肼(0.010毫升，0.188毫摩尔)在iPrOH(2毫升)中的溶液在75℃加热3小时。添加第二份N-甲基肼(0.010毫升，0.188毫摩尔)，并继续加热7小时。然后在真空中除去挥发性物质，且残留物通过制备性HPLC来纯化(Luna 5μC18/MeCN-H2O-NH4OAc)，得到泡沫物，其通过快速色谱来进一步纯化(SiO2/0-20％MeOH-二氯甲烷)。使所形成的物质自乙腈-H2O冻干，得到标题化合物(0.029克，29％)，为无色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.79(s，0.4H)，12.19(s，1H)，11.76(m，1.6H)，7.77-7.85(m，4H)，7.62-7.71(m，4H)，7.49-7.51(m，1H)，7.24-7.29(m，1H)，6.31(d，J＝9.1Hz，0.5H)，6.09(d，J＝9.1Hz，1.5H)，5.87(s，1H)，5.34-5.36(m，1H)，5.04-5.08(m，2H)，4.89(s，1H)，4.75(s，2H)，3.53(s，3H)，2.10-2.17(s，3H)，1.94-2.02(m，6H)，0.81-0.98(m，12H)。
LCMS：对C41H52N12O4的分析计算值：776；实测值：777(M+H)+。
HRMS：对C41H52N12O4的分析计算值：776.4234；实测值：777.4305(M+H)+。
实施例cj-15c
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-(N-(4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基)-L-缬氨酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
实施例cj-15c使用与制备中间体cj-4相似的条件通过中间体cj-13与2-(甲基硫基)-4，5-二氢噻唑(Aldrich)的缩合来制备。LCMS：对C41H51N9O4S的分析计算值：765；实测值：766(M+H)+。
实施例15-d
((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-(N-(嘧啶-4-基)-L-缬氨酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯
实施例cj-15d使用与制备中间体cj-4相似的条件通过中间体cj-13与4，6-二氯嘧啶(Aldrich)的缩合接着以10％Pd-C进行氢化来制备。LCMS：对C42H50N10O4的分析计算值：758；实测值：759(M+H)+。
实施例cj-16与cj-17
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-(N-(5-氨基-1，2，4-噁二唑-3-基)-L-缬氨酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯(cj-16)的制备
将(S)-1-((S)-2-(5-(4’-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)-(氰基亚氨基)(苯氧基)甲基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯(cj-14)(0.120克，0.205毫摩尔)与羟胺盐酸盐(0.0213克，0.307毫摩尔)在iPrOH(5毫升)中的溶液在75℃加热3小时。添加第二份羟胺盐酸盐(0.0213克，0.307毫摩尔)，并继续加热7小时。然后在真空中除去挥发性物质，且残留物通过制备性HPLC来纯化(Luna 5μC18/MeCN-H2O-NH4OAc)，得到泡沫物，其通过快速色谱来进一步纯化(SiO2/5％MeOH-二氯甲烷)。使所形成的无色蜡自乙腈-H2O冻干，得到标题化合物(0.0344克，22％)，为无色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.18-12.22(m，1H)，11.80(s，1H)，11.75(s，1H)，8.03-8.06(m，1H)，7.77(appd，J＝8.1Hz，2H)，7.62-7.73(m，4H)，7.50(dd，J＝2.0，5.5Hz，1H)，7.24-7.29(m，2H)，5.69(s，1H)，5.06-5.11(m，2H)，4.14(t，J＝8.6Hz，1H)，4.06(未解析的dd，J＝8.0，8.6Hz，1H)，3.78-3.90(m，3H)，3.53(s，3H)，3.01(br s，2H)，2.10-2.19(m，3H)，1.90-2.04(m，5H)，0.81-0.96(m，12H)。
LCMS：对C40H49N11O5的分析计算值：763；实测值：764(M+H)+。
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-(N-(氰基(二甲基)甲脒基)-L-缬氨酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯(cj-17)的制备
将(S)-1-((S)-2-(5-(4’-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)-(氰基亚氨基)(苯氧基)甲基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯(cj-4)(0.115克，0.198毫摩尔)与二甲胺盐酸盐(0.0257克，0.315毫摩尔)在iPrOH(5毫升)中的溶液在90℃加热12小时。添加第二份二甲胺盐酸盐(0.0257克，0.315毫摩尔)，并继续加热48小时。然后在真空中除去挥发性物质，且残留物通过制备性HPLC来纯化(Luna 5μ C18/MeCN-H2O-NH4OAc)，接着通过快速色谱来再次纯化(SiO2/5％MeOH-二氯甲烷)。使所形成的无色蜡自乙腈-H2O冻干，得到标题化合物(0.0318克，21％)，为无色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.22(m，0.6H)，11.81(s，1H)，11.75(s，1H)，12.17-12.22(m，0.5H)，11.99-12.04(m，0.5H)，11.75-11.81(m，1H)，7.76-7.79(m，3H)，7.62-7.73(m，5H)，7.50(t，J＝2.0Hz，1H)，7.23-7.29(m，1H)，6.64(d，J＝8.1Hz，1H)，5.06-5.08(m，2H)，4.47(t，J＝8.1Hz，2H)，4.06(未解析的dd，J＝8.0，8.6Hz，1H)，3.84-3.90(m，2H)，3.76-3.82(m，3H)，3.53(s，3H)，3.00(s，6H)，2.11-2.20(m，3H)，1.90-2.04(m，5H)，0.97(d，J＝6.5Hz，3H)，0.89-0.91(m，6H)，0.84(d，J＝6.5Hz，3H)。
LCMS：对C42H53N11O4的分析计算值：775；实测值：776(M+H)+
实施例cj-20
((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-(N-(吡啶-3-基)-L-缬氨酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯(cj-20)的制备
向(S)-3-甲基-1-氧代-1-((S)-2-(5-(4’-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)丁-2-基氨基甲酸甲酯(cj-13)(0.060克，0.103毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液中添加iPr2NEt(0.18毫升，1.02毫摩尔)、(S)-3-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)丁酸(Cap-88)(0.040克，0.206毫摩尔)及HATU(0.078克，0.205毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时，然后其直接通过制备性HPLC来纯化(Luna 5μ C18/MeCN-H2O-乙酸铵)。所形成的固体通过快速色谱来再次纯化(SiO2/0-10％MeOH-二氯甲烷)，及使所得到的产物自乙腈-H2O冻干，得到标题化合物(0.044克，56％)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.19(s，1H)，11.76(s，1H)，8.07(d，J＝2.6Hz，1H)，7.62-7.85(m，8H)，7.49-7.51(m，2H)，7.24-7.29(m，1H)，6.99-7.06(m，2H)，6.46-6.49(m，0.5H)，5.97-5.99(m，0.5H)，5.71(d，J＝9.0Hz，1H)，5.55(d，J＝10.6Hz，1H)，5.22-5.44(m，1H)，5.03-5.09(m，2H)，4.04-4.13(m，2H)，3.78-3.90(m，3H)，3.66-3.71(m，1H)，3.53(s，3H)，2.03-2.19(m，2H)，1.84-2.01(m，4H)，0.81-1.01(m，12H)。LCMS：对C43H51N9O4的分析计算值：757；实测值：758(M+H)+。
类似地，下列实施例根据上述代表性方法来制备；
| 实施例 | 化合物名称 | 结构 | LCMS |
(S)-3-甲基-1-氧代-1-((S)-2-(5-(4’-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)丁-2-基氨基甲酸甲酯(cj-12)的制备
按照实施例28e，自中间体-28d与Cap-51合成，接着以TFA/二氯甲烷将Boc除去，及以MCX树脂形成游离碱。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.79-7.82(m，3H)，7.65-7.75(m，5H)，7.48(s，1H)，7.32(s，1H)，5.19(dd，J＝5.5，5.7Hz，1H)，4.75(t，J＝7.8Hz，1H)，4.25(d，J＝7.3Hz，1H)，3.88-4.04(m，2H)，3.67(s，3H)，3.35-3.51(m，3H)，2.43-2.51(m，1H)，2.02-2.38(m，7H)，0.97(d，J＝6.5Hz，3H)，0.92(d，J＝6.9Hz，3H)。
LCMS：对C33H39N7O3的分析计算值：581；实测值：582(M+H)+。
(S)-1-氧代-1-((S)-2-(5-(4’-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(cj-22)的制备
按照实施例28e，自中间体-28d与Cap-52合成，接着以TFA/二氯甲烷将Boc除去，及以MCX树脂形成游离碱。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.68-7.79(m，4H)，7.59-7.65(m，4H)，7.44(d，J＝6.6Hz，1H)，7.37(s，0.3H)，7.27(s，0.7H)，5.18(dd，J＝4.0，7.6Hz，1H)，4.74(t，J＝8.0Hz，1H)，4.46(dd，J＝6.8，13.9Hz，1H)，3.84(未解析的dd，J＝6.1，6.5Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.54(s，1H)，3.32-3.46(m，3H)，2.40-2.46(m，1H)，2.26-2.39(m，2H)，2.14-2.24(m，2H)，2.01-2.12(m，2H)，0.32(d，J＝7.1Hz，3H)。
LCMS：对C31H35N7O3的分析计算值：553；实测值：554(M+H)+。
(2S，3R)-3-甲氧基-1-氧代-1-((S)-2-(5-(4’-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)丁-2-基氨基甲酸甲酯(cj-23)的制备
按照实施例28e，自中间体-28d与Cap-86合成，接着以TFA/二氯甲烷将Boc除去，及以MCX树脂形成游离碱。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.72(m，4H)，7.64-7.69(m，4H)，7.48(d，J＝4.1Hz，1H)，7.38(s，0.3H)，7.33(s，0.7H)，5.51-5.54(m，0.2H)，5.22(dd，J＝4.9，7.6Hz，0.8H)，4.76(t，J＝8.0Hz，1H)，4.48(d，J＝5.1Hz，0.8H)，4.35-4.36(m，0.2H)，3.90-3.99(m，1H)，3.68(s，3H)，3.54(s，1H)，3.35-3.48(m，4H)，3.29(s，3H)，2.42-2.50(m，1H)，2.30-2.37(m，2H)，2.19-2.26(m，2H)，2.05-2.15(m，2H)，1.19(d，J＝6.1Hz，3H)。
LCMS：对C33H39N7O4的分析计算值：597；实测值：598(M+H)+。
(R)-2-(二乙基氨基)-2-苯基-1-((S)-2-(5-(4’-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)乙酮(cj-24)的制备
按照实施例28e，自中间体-28d与Cap-2合成，接着以TFA/二氯甲烷将Boc除去，及以MCX树脂形成游离碱。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.59-7.82(m，10H)，7.36-7.51(m，4H)，7.01-7.15(m，1H)，5.09-5.13(m，2H)，4.77(t，J＝8.5Hz，1H)，4.03-4.05(m，1H)，3.67-3.93(m，1H)，3.35-3.47(m，2H)，3.18-3.23(m，1H)，2.91-3.07(m，2H)，2.70-2.84(m，2H)，2.34-2.60(m，2H)，1.97-2.24(m，5H)，1.07-1.17(m，6H)。
LCMS：对C38H43N7O的分析计算值：613；实测值：614(M+H)+。
下列化合物根据实施例28中的方法以28d开始来制备。端基按照其被连接至28d的顺序而示于表中。在未给出端基编号的情况下，相应的羧酸是商购的。
实施例cj-111至cj-113
对于实施例cj-111至cj-113，使实施例cj-105至cj-107的化合物在与实施例28步骤d中所用相似的条件下氢化(不同的是未使用K2CO3)。
实施例cj-103、cj-114及cj-115的制备
中间体cj-124如实施例28步骤e中所述通过中间体cj-12与Cap-122的偶联来制备。LCMS：对C60H63N9O8的分析计算值1037；实测值：520(1/2M+H)+。这相应于双倍荷电的分子离子。
实施例cj-103
使中间体cj-124(83.0毫克，0.08毫摩尔)溶于DMF(5毫升)中，并在室温添加哌啶(1毫升)。2小时后，在真空中除去挥发性物质，且残留物通过制备性HPLC来纯化(YMC-Pack C-18，30×100毫米，乙腈-H2O-TFA)，得到胺的TFA盐(87.0毫克，94％)。LCMS：对C45H53N9O6的分析计算值815；实测值：816(M+H)+。
实施例cj-114至cj-115
得自实施例cj-103的产物如方案中所示以乙酸酐或异氰酸乙酯在与实施例25相似的条件下酰化。实施例cj-114的LCMS：对C47H55N9O7的分析计算值857；实测值：858(M+H)+。实施例cj-115的LCMS：对C48H58N10O7的分析计算值886；实测值：887(M+H)+。
下列实施例使用与实施例1相似的方法制自中间体1e。所连接的端基示于表中，且在未给出端基编号的情况下，羧酸是商购的。
实施例cj-142
实施例cj-142通过以40％TFA的二氯甲烷溶液处理而制自实施例cj-140中得到的产物。将混合物在室温搅拌3小时，然后在真空中浓缩。残留物通过制备性HPLC来纯化(YMC-Pack C1830×100毫米，乙腈-H2O-TFA)。
实施例cj-156
实施例cj-156的化合物根据就Cap-51所示的方法通过对实施例cj-142中制备的化合物进行氨基甲酰化来制备。
JG部分
方法A：LCMS-Xterra MS C-18 3.0×50毫米，0至100％B，历经30.0分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝5％乙腈-95％水-10mM乙酸铵，B＝95％乙腈-5％水-10mM乙酸铵。
方法B：HPLC-X-Terra C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经10.0分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝10％甲醇-90％水-0.1％TFA，B＝90％甲醇-10％水-0.1％TFA。
方法C：HPLC-YMC C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经10.0分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝10％甲醇，90％水，0.2％磷酸，B＝90％甲醇，10％水，0.2％磷酸。
方法D：HPLC-Phenomenex C-18 4.6×150毫米，0至100％B，历经10.0分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝10％甲醇，90％水，0.2％磷酸，B＝90％甲醇，10％水，0.2％磷酸。
方法E：LCMS-Gemini C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经10.0分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝5％乙腈-95％水-10mM乙酸铵，B＝95％乙腈-5％水-10mM乙酸铵。
方法F：LCMS-Luna C-18 3.0×50毫米，0至100％B，历经7.0分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝5％乙腈-95％水-10mM乙酸铵，B＝95％乙腈-5％水-10mM乙酸铵。
方法G：HPLC-Phenomenex Gemini C-18 4.6×150毫米，10至80％B，历经35分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝5％乙腈-95％水-10mM乙酸铵，B＝95％乙腈-5％水-10mM乙酸铵。
方法H：HPLC-Phenomenex Gemini C-18 4.6×150毫米，10至80％B，历经25分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝5％乙腈-95％水-10mM乙酸铵，B＝95％乙腈-5％水-10mM乙酸铵。
方法I：HPLC-Waters-X-Bridge C-18 4.6×150毫米，10至70％B，历经30分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝5％乙腈-95％水-10mM乙酸铵，B＝95％乙腈-5％水-10mM乙酸铵。
步骤a：
将(3S，3’S，5S，5’S)-5，5’-(5，5’-(联苯-4，4’-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯)(1.40克，2.13毫摩尔)以固体形式加到二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.87毫升，4.69毫摩尔)在14.0毫升二氯甲烷中的溶液(冷却至-78℃)中。将反应物在-78℃搅拌两小时，然后温热至室温，并搅拌2小时。将反应物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，并搅拌，直到不再冒泡。分离各层，且水层以二氯甲烷洗涤一次。合并的有机物以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩，得到黄色油。油以二氯甲烷与戊烷研磨，得到(3R，3’R，5S，5’S)-5，5’-(5，5’-(联苯-4，4’-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯)JG-1，为黄褐色固体(0.98克，71％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.10(2H，m)7.60-7.82(8H，m)7.35(2H，m)5.45(1H，s)5.35(1H，s)4.85-4.90(2H，m)3.69-3.79(4H，m)2.53-2.61(2H，m)2.28-2.37(2H，m)1.40(8H，s)1.12(10H，s)。
LCMS-Phenomenex C-18 3.0×50毫米，0至100％B，历经4.0分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝10％甲醇-90％水-0.1％TFA，B＝90％甲醇-10％水-0.1％TFA，(tR＝3.04分钟)，对C36H42F2N6O4的分析计算值660.70；实测值661.68(M+H)+
步骤b：
向(3R，3’R，5S，5’S)-5，5’-(5，5’-(联苯-4，4’-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯)(0.098克，1.48毫摩尔)在4毫升二氧六环中的溶液中添加2.0毫升4.0M HCl在二氧六环中的溶液。将反应物在室温搅拌2小时，及在减压下浓缩。使所形成的黄褐色固体在真空下干燥，得到4，4’-二(2-((2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯四盐酸盐JG-2(0.89克，100％产率)。未进一步纯化。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.05(2H，s)，8.18(2H，s)，8.00-8.09(4H，m)7.89(4H，d，J＝7.63Hz)5.71(1H，s)5.61(1H，s)5.24-5.33(2H，m)3.92(2H，d，J＝10.68Hz)3.63-3.71(2H，m)2.79-2.89(2H，m)。
LCMS-Phenomenex C-18 3.0×50毫米，0至100％B，历经4.0分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝10％甲醇-90％水-0.1％TFA，B＝90％甲醇-10％水-0.1％TFA，(tR＝2.12分钟)，对C26H26F2N6的分析计算值460.53；实测值461.37(M+H)+。
步骤c：
向4，4’-二(2-((2S，4R)-4-氟吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯四盐酸盐(0.060克，0.10毫摩尔)、(S)-2-(甲氧基羰基氨基)丙酸(0.031克，0.21毫摩尔)及HATU(0.081克，0.21毫摩尔)在3毫升DMF中的搅拌溶液中添加二异丙基乙基胺(0.11毫升，0.61毫摩尔)。将反应物在室温搅拌过夜(16小时)，及在减压下浓缩。粗产物通过反相制备性HPLC来纯化，接着如下纯化：使其经过Waters MCX萃取柱，提供(2S，2’S)-1，1’-((3R，3’R，5S，5’S)-5，5’-(5，5’-(联苯-4，4’-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(3-氟吡咯烷-5，1-二基))二(1-氧代丙烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯JG-3[游离碱](0.0097克，7.5％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.91(2H，m)，7.76-7.84(3H，m)，7.64-7.84(5H，m)，7.48-7.58(2H，m)，5.55(1H，s)，5.11(1H，s)，4.29-4.38(2H，m)，4.13(2H，d，J＝12.51Hz)，3.89-3.98(2H，m)，3.53(6H，s)，2.54-2.64(4H，m)，1.21(6H，s)
LCMS-Luna C-183.0×50毫米，0至100％B，历经7.0分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝5％乙腈-95％水-10mM乙酸铵，B＝95％乙腈-5％水-10mM乙酸铵，(tR＝2.40分钟)。
额定/LRMS-对C36H40F2N8O6的计算值718.30；实测值719.24(M+H)+。
精确/HRMS-对C36H41F2N8O6的计算值719.3117；实测值719.3114(M+H)+。
按照实施例28步骤a使用羟脯氨酸代替脯氨酸来合成JG-18。
JG-18
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.89(2H，t，J＝8.39Hz)7.74(2H，t，J＝8.24Hz)7.28-7.37(5H，m)5.01-5.08(3H，m)4.27-4.57(4H，m)3.44-3.53(1H，m)3.37(1H，d，J＝10.99Hz)2.12(1H，d，J＝11.60Hz)1.93(1H，dd，J＝12.05Hz，6.56Hz)。LCMS-Phenomenex C-18 3.0×50毫米，0至100％B，历经4.0分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝10％甲醇-90％水-0.1％TFA，B＝90％甲醇-10％水-0.1％TFA流动相，tR＝3.62分钟，对C21H21BrN2O5的分析计算值461.32；实测值462.64(M+H)+。
按照实施例28步骤b自JG-18来合成JG-19。
JG-19
LCMS-Luna C-18 3.0×50毫米，0至100％B，历经4.0分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝5％乙腈-95％水-10mM乙酸铵，B＝95％乙腈-5％水-10mM乙酸铵，tR＝1.88分钟，对C21H20BN3O3的分析计算值441.07；实测值442.22(M+H)+。
JG-20
将(2S，4R)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸苄酯(1.5克，3.4毫摩尔)以固体形式加到二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.98毫升，5.1毫摩尔)在15毫升二氯甲烷中的溶液(冷却至-78℃)中。将反应物在-78℃搅拌两小时，然后温热至室温，并搅拌2小时。将反应物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，并搅拌，直到不再冒泡。分离各层，且水层以二氯甲烷洗涤一次。合并的有机物以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩，得到黄色油。油以二氯甲烷与戊烷研磨，得到(2S，4S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸苄酯JG-20，为黄色固体(0.96克，62％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.70(2H，d，J＝7.02Hz)7.48-7.55(3H，m)7.41-7.35(3H，m)7.19-7.11(2H，m)5.15-5.02(3H，m)3.84-3.78(2H，m)3.33(2H，s)2.53-2.61(1H，m)2.33-2.42(1H，m)。
LCMS-Luna C-18 3.0×50毫米，0至100％B，历经4.0分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝5％乙腈-95％水-10mM乙酸铵，B＝95％乙腈-5％水-10mM乙酸铵，tR＝2.10分钟，对C21H19Br1F1N3O2的分析计算值443.06；实测值444.05(M+H)+。
JG-21
将(2S，4R)-4-羟基-2-(5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯1-2c(1.5克，3.3毫摩尔)以固体形式加到二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.91毫升，5.0毫摩尔)在15毫升二氯甲烷中的溶液(冷却至-78℃)中。将反应物在-78℃搅拌两小时，然后温热至室温，并搅拌2小时。将反应物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，并搅拌，直到不再冒泡。分离各层，且水层以二氯甲烷洗涤一次。合并的有机物以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩，得到褐色油。在硅胶上对油进行色谱纯化[以5％MeOH/二氯甲烷洗脱]，得到4-(2-((2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基硼酸，为黄褐色固体(0.46克，37％)。
LCMS-Luna C-18 3.0×50毫米，0至100％B，历经4.0分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝5％乙腈-95％水-10mM乙酸铵，B＝95％乙腈-5％水-10mM乙酸铵，tR＝1.46分钟，对C18H23B1F1N3O4的分析计算值375.18；实测值376.12(M+H)+。
JG-22如实施例28步骤C中所述自JG-20与JG-21来合成。
JG-22
LCMS-Luna C-18 3.0×50毫米，0至100％B，历经4.0分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝5％乙腈-95％水-10mM乙酸铵，B＝95％乙腈-5％水-10mM乙酸铵，tR＝2.27分钟，对C39H40F2N6O4的分析计算值694.31；实测值695.35(M+H)+。
JG-23如实施例28步骤d中所述自JG-22来合成。
JG-23
LCMS-Phenomenex C-18 3.0×50毫米，0至100％B，历经4.0分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝10％甲醇-90％水-0.1％TFA，B＝90％甲醇-10％水-0.1％TFA流动相，tR＝2.62分钟，对C31H34F2N6O2的分析计算值560.27；实测值561.52(M+H)+。
JG-24如实施例28步骤e中那样自JG-22与Cap-2来合成。
JG-24
LCMS-Luna C-18 3.0×50毫米，0至100％B，历经4.0分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝5％乙腈-95％水-10mM乙酸铵，B＝95％乙腈-5％水-10mM乙酸铵，tR＝2.30分钟，对C41H45F2N7O3的分析计算值721.36；实测值722.42(M+H)+。
JG-25如实施例LS14步骤b中所述自JG-24通过与HCl的甲醇溶液反应来合成。
JG-25
LCMS-Luna C-18 3.0×50毫米，0至100％B，历经4.0分钟梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝5％乙腈-95％水-10mM乙酸铵，B＝95％乙腈-5％水-10mM乙酸铵，tR＝1.98分钟，对C36H37F2N7O1的分析计算值621.30；实测值622.48(M+H)+。
OL部分的LC条件：
条件1：溶剂A：5％乙腈/95％水/10毫摩尔乙酸铵；溶剂B：95％乙腈/5％水/10毫摩尔乙酸铵；柱：Phenomenex GEMINI 5μ C18 4.6×5.0毫米；波长：220纳米；流速：4毫升/分钟；0％B至100％B，历经3分钟，及1分钟保持时间。
条件2：溶剂A：5％乙腈/95％水/10毫摩尔乙酸铵；溶剂B：95％乙腈/5％水/10毫摩尔乙酸铵；柱：Phenomenex GEMINI 5μ C18 4.6×5.0毫米；波长：220纳米；流速：4毫升/分钟；0％B至100％B，历经2分钟，及1分钟保持时间。
条件3：溶剂A：5％乙腈/95％水/10毫摩尔乙酸铵；溶剂B：95％乙腈/5％水/10毫摩尔乙酸铵；柱：Phenomenex GEMINI 5μ C18 4.6×5.0毫米；波长：220纳米；流速：4毫升/分钟；0％B至100％B，历经4分钟，及1分钟保持时间。
条件4：溶剂A：10％MeOH/90％水/0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH/10％水/0.1％TFA；柱：Phenomenex 10μ C18 3.0×5.0毫米；波长：220纳米；流速：4毫升/分钟；0％B至100％B，历经4分钟，及1分钟保持时间。
条件5：溶剂A：5％乙腈/95％水/10毫摩尔乙酸铵；溶剂B：95％乙腈/5％水/10毫摩尔乙酸铵；柱：Phenomenex GEMINI 5μ C18 4.6×5.0毫米；波长：220纳米；流速：4毫升/分钟；0％B至100％B，历经9分钟，及1分钟保持时间。
条件6：溶剂A：10％MeOH/90％水/0.2％磷酸；溶剂B：90％MeOH/10％水/0.2％磷酸；柱：Phenomenex 5μ C-18 4.6×50毫米；波长：220纳米；流速：1.5毫升/分钟；0％B至100％B，历经14分钟，及3分钟保持时间。
条件7：溶剂A：10％MeOH/90％水/0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH/10％水/0.1％TFA；柱：Phenomenex 10μ C18 3.0×5.0毫米；波长：220纳米；流速：4毫升/分钟；0％B至100％B，历经3分钟，及1分钟保持时间。
条件8：溶剂A：10％MeOH/90％水/0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH/10％水/0.1％TFA；柱：Phenomenex 10μ C18 3.0×5.0毫米；波长：220纳米；流速：4毫升/分钟；0％B至100％B，历经2分钟，及1分钟保持时间。
实验端基：
步骤a：将二甲基氨基甲酰氯(0.92毫升，10毫摩尔)缓慢加到(S)-2-氨基-3-甲基丁酸苄酯盐酸盐(2.44克；10毫摩尔)与许尼希碱(3.67毫升，21毫摩尔)在THF(50毫升)中的溶液中。将所形成的白色悬浮液在室温搅拌过夜(16小时)，及在减压下浓缩。使残留物于乙酸乙酯与水之间进行分配。有机层以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，及在减压下浓缩。所形成的黄色油通过快速色谱来纯化[以乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱]。在真空下使所收集的级分浓缩，提供2.35克(85％)中间体Cap OL-1，为透明油。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.84(d，J＝6.95Hz，3H)0.89(d，J＝6.59Hz，3H)1.98-2.15(m，1H)2.80(s，6H)5.01-5.09(m，J＝12.44Hz，1H)5.13(d，J＝12.44Hz，1H)6.22(d，J＝8.05Hz，1H)7.26-7.42(m，5H)。LC(条件1)：RT＝1.76分钟；MS：对[M+H]+C16H22N2O3的分析计算值：279.17；实测值279.03。
步骤b：向50毫升MeOH中的中间体Cap OL-1(2.35克；8.45毫摩尔)中添加Pd/C(10％；200毫克)，且所形成的黑色悬浮液以N2冲洗(3×)，且置于1大气压H2下。将混合物在室温搅拌过夜，并经过微纤维滤器过滤以除去催化剂。然后使所形成的透明溶液在减压下浓缩，以得到1.43克(89％)Cap OL-2，为白色泡沫物，使用所述泡沫物而无需进一步纯化。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(d，J＝4.27Hz，3H)0.88(d，J＝3.97Hz，3H)1.93-2.11(m，1H)2.80(s，6H)3.90(dd，J＝8.39，6.87Hz，1H)5.93(d，J＝8.54Hz，1H)12.36(s，1H)。LC(条件1)：RT＝0.33分钟；MS：对[M+H]+C8H17N2O3的分析计算值：1898.12；实测值189.04。
Cap OL-3根据就Cap OL-2所述的方法制自(S)-2-氨基丙酸苄酯盐酸盐。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(d，J＝7.32Hz，3H)2.80(s，6H)4.06(qt，1H)6.36(d，J＝7.32Hz，1H)12.27(s，1H)。LC(条件1)：RT＝0.15分钟；MS：对[M+H]+C6H13N2O3的分析计算值：161.09；实测值161.00。
Cap OL-4根据就Cap-47所述的方法制自(S)-2-氨基-3-甲基丁酸叔丁酯盐酸盐与氯甲酸2-氟乙酯。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(t，J＝6.71Hz，6H)1.97-2.10(m，1H)3.83(dd，J＝8.39，5.95Hz，1H)4.14-4.18(m，1H)4.20-4.25(m，1H)4.50-4.54(m，1H)4.59-4.65(m，1H)7.51(d，J＝8.54Hz，1H)12.54(s，1H)。
Cap OL-5根据就Cap-51所述的方法制自(S)-二乙基丙氨酸与氯甲酸甲酯。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.72-0.89(m，6H)1.15-1.38(m，4H)1.54-1.66(m，1H)3.46-3.63(m，3H)4.09(dd，J＝8.85，5.19Hz，1H)7.24(d，J＝8.85Hz，1H)12.55(s，1H)。LC(条件2)：RT＝0.66分钟；MS：对[M+H]+C9H18NO4的分析计算值：204.12；实测值204.02。
新实施例：
下列类似物以与制备实施例1相似的方法，并使用适当的Cap，制自1e。
实施例OL-7
((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4’-(2-((2S)-4，4-二氟-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4，4-二氟-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
实施例OL-7以与制备实施例1相似的方法，使用Cap-51作为偶联配对物，制自1-2e-3。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.80(dd，J＝6.41，2.44Hz，12H)1.87-1.98(m，2H)2.79-2.91(m，2H)3.01-3.13(m，2H)3.54(s，6H)3.98(t，J＝7.93Hz，2H)4.22-4.37(m，2H)4.52(t，J＝14.19Hz，2H)5.31(t，J＝8.39Hz，2H)7.50(d，J＝7.93Hz，2H)7.82-7.87(m，4H)7.88-7.97(m，6H)8.08(s，2H)。LC(条件6)：7.64分钟；MS：对[M+H]+C40H47F4N8O6的分析计算值：811.35；实测值811.46.HRMS：对(M+H)+C40H47F4N8O6的分析计算值811.3549；实测值811.3553。
下列类似物以与制备实施例1相似的方法，并使用适当的Cap，制自1-2e-3。
下列类似物以与制备实施例1相似的方法，并使用适当的Cap，制自1-3e。
实施例OL-19
((1S)-1-(((2R，3S)-3-羟基-2-(4-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
步骤a：中间体OL-15以与中间体1a相似的方法来制备，其中以N-Boc-L-脯氨酸代替N-Boc-反式-3-羟基-L-脯氨酸。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.34/1.4)(2个宽单峰，9H)1.65-1.77(m，1H)1.83-1.95(m，1H)3.33-3.42(m，1H)3.43-3.51(m，1H)3.96-4.07(m，1H)4.16(s，1H)4.44-4.65(m，2H)5.22-5.28(m，1H)7.74(d，J＝8.54Hz，2H)7.86-7.94(m，2H)8.15-8.32(m，1H)。LC(条件4)：RT＝3.33分钟；MS：对[2M+Na]+C36H46Br2N4NaO10的分析计算值：877.57；实测值877.11。
步骤b：中间体OL-16以与中间体1b相似的方法，制自中间体OL-15。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.16/1.39(2个宽单峰，9H)1.71-1.81(m，J＝6.10Hz，1H)2.01-2.17(m，1H)3.37-3.50(m，1H)3.50-3.62(m，1H)4.15(s，1H)4.49-4.70(m，1H)5.36(dd，J＝6.71，3.66Hz，1H)7.44-7.62(m，3H)7.68(d，J＝7.02Hz，2H)11.96/11.99/12.26/12.30(m，1H)。LC(条件8)：RT＝1.87分钟；MS：对[M+H]+C18H23BrN3O3的分析计算值：408.08；实测值408.09。
步骤c：中间体OL-17以与制备1d相似的方法，通过使中间体OL-16与1c偶联来制备。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.09-1.49(m，18H)1.71-2.04(m，4H)2.06-2.28(m，2H)3.33-3.40(m，1H)3.41-3.65(m，3H)4.18(s，1H)4.52-4.69(m，1H)4.70-4.88(m，1H)5.38(s，1H)6.64-7.35(m，1H)7.39-7.96(m，9H)11.71-12.0/12.10-12.36(m，2H)。LC(条件2)：RT＝1.36分钟；MS：对[M+H]+C36H45N6O5的分析计算值：641.77；实测值641.39。
步骤d：中间体OL-18以与制备1-1e相似的方法，通过中间体OL-17以HCl除去保护基来制备。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.92-2.07(m，2H)2.14-2.25(m，1H)2.35-2.44(m，1H)3.15(s，4H)3.32-3.41(m，J＝7.02，7.02，7.02Hz，1H)3.41-3.51(m，J＝7.32Hz，2H)3.54-3.66(m，1H)4.68(d，J＝4.27Hz，1H)4.78-4.89(m，J＝4.88Hz，1H)5.04(s，1H)6.89/7.73(2d，J＝8.70Hz，1H)7.89(dd，J＝8.24，4.58Hz，4H)7.96-8.07(m，4H)8.15(d，J＝23.19Hz，2H)9.62-10.12(m，2H)10.21-10.74(m，2H)。LC(条件8)：RT＝1.30分钟；MS：对[M+H]+C26H29N6O的分析计算值：441.24；实测值441.18。
步骤e：实施例OL-19以与制备实施例1相似的方法，通过中间体OL-18与Cap-51的偶联来制备。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.78(d，J＝6.41Hz，6H)0.83(d，J＝6.71Hz，6H)1.92-2.12(m，5H)2.12-2.21(m，1H)2.31(dd，J＝12.21，5.80Hz，1H)2.35-2.43(m，1H)3.54(d，J＝4.27Hz，6H)3.78-3.89(m，3H)3.91-4.02(m，1H)4.07-4.19(m，2H)4.36-4.50(m，1H)4.81(d，J＝3.66Hz，1H)5.13(t，J＝7.17Hz，1H)5.79(s，1H)7.34(dd，J＝11.29，8.85Hz，2H)7.83-7.90(m，4H)7.90-8.01(m，4H)8.12(s，2H)[注：咪唑NH的信号是过宽的以致不能确定化学位移]。LC(条件4)：RT＝2.76分钟；MS：对[M+H]+C40H51N8O7的分析计算值：755.39；实测值755.38。HRMS：对(M+H)+C40H51N8O7的分析计算值755.3881；实测值755.3873。
下列类似物以与制备实施例1相似的方法，并使用Cap-52，制自中间体OL-18。
下列类似物以与制备OL-19相似的方法，但使用N-Boc-顺式-3-羟基-L-脯氨酸作为原料来制备。
J部分
条件1：LCMS条件：Phenomenex-Luna 4.6×50毫米S10，0至100％B，历经3分钟，4分钟停止时间，4毫升/分钟，220纳米，A：10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；B：90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA。
条件2：LCMS条件：Phenomenex-Luna 4.6×50毫米S10，0至100％B，历经2分钟，3分钟停止时间，4毫升/分钟，220纳米，A：10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；B：90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA。
实施例J2.(2S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-(1-(4-溴苯基)-3-乙氧基-1，3-二氧代丙-2-基)酯1-叔丁酯
使3-(4-溴苯基)-3-氧代丙酸乙酯(15克，55毫摩尔)溶于二氯甲烷(600毫升)中，并添加刚重结晶的NBS(9.8克，55毫摩尔)，且将溶液搅拌18小时。反应混合物以碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，及干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩，得到残留物，其未经纯化。使2-溴-3-(4-溴苯基)-3-氧代丙酸乙酯(16.5克，48毫摩尔)与N-Boc-L-脯氨酸(10克，48毫摩尔)溶于乙腈(450毫升)中，并添加许尼希碱(16毫升，95毫摩尔)，且将溶液搅拌18小时。溶剂通过旋转蒸发来除去，并使残留物溶于乙酸乙酯中，以0.1N HCl与盐水洗涤。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68-6.65(m，1H)，4.39-4.30(m，1H)，4.21-4.12(m，2H)，2.27-2.21(m，1H)，2.0-1.95(m，1H)，1.90-1.76(m，2H)，1.39(s，2H)，1.31(s，9H)，1.11(t，J＝7.3Hz，3H)。
LRMS：对C21H26BrNO7的分析计算值484.09；实测值：410.08(M+H)+。
实施例J5
(S)-5-(4-溴苯基)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
向1升压力瓶中装填125毫升二甲苯中的(2S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-(1-(4-溴苯基)-3-乙氧基-1，3-二氧代丙-2-基)酯1-叔丁酯J2(7克，35毫摩尔)与11克乙酸铵，并将反应物在140C加热3.5小时。冷却后，使溶液于乙酸乙酯与水之间分配。浓缩有机层，并将所形成的残留物加载至Biotage 40M硅胶柱中，及通过20-100％梯度乙酸乙酯/己烷来洗脱，得到3克(45％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.75(宽单峰，7.82)，(宽单峰，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，4.96-4.92(m，1H)，4.23(q，J＝6.6Hz，2H)，3.68-3.50(m，1H)，3.40-3.32(m，1H)，2.19-2.15(m，1H)，1.99-1.89(m，3H)，1.48/1.13(s，9H)，1.23(t，J＝7.3Hz，3H)。LRMS：对C21H26BrN3O4的分析计算值464.12；实测值：464.15与466.15(M+H)+。
实施例J7
(S)-2-(5-(4-溴苯基)-4-(甲基氨甲酰基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
使(S)-5-(4-溴苯基)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1克，2.1毫摩尔)溶于2M甲胺的MeOH(35毫升)溶液中，并在压力容器中在70℃加热48小时。使反应混合物浓缩，并将残留物加载至Biotage 25M硅胶柱中，及通过10-100％梯度乙酸乙酯/己烷来洗脱，得到556毫克(57％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.5(宽单峰，1H)，7.86-7.82(m，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，4.83-4.70(m，1H)，3.69-3.52(宽单峰，1H)，3.42-3.32(m，1H)，2.71(d，4.8Hz，3H)，2.30-1.78(m，4H)，1.19-1.14(m，9H)。LRMS：对C20H26BrN4O3的分析计算值449.12；实测值：449.15与451.14(M+H)+。
实施例J11.a
使登录号J9(1.1克，1.58毫摩尔)溶于乙醇(60毫升)中，添加28％浓氢氧化铵溶液(10毫升)，并在压力容器中将反应物在75℃加热48小时。溶剂通过旋转蒸发来除去，并使残留物溶于乙酸乙酯中，及以水和盐水洗涤。浓缩，且加载至25M Biotage柱中，以10％-100％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱，得到J11.a[90毫克](8.5％)与所回收的原料J9[696毫克](63％)。
实施例J32.a
(S)-2-(5-(4-溴苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
使3-(4-溴苯基)-3-(2，2-二甲基亚肼基)-1，1，1-三氟丙-2-酮(2.0克，6.2毫摩尔)悬浮于5N硫酸(60毫升)中，并在45℃加热6小时。使温度升高至85℃且保持2小时，且冷却后形成沉淀物。过滤分离此物质，得到1-(4-溴苯基)-3，3，3-三氟丙-1，2-二酮1.6克(92％)，为黄色固体。使二酮(1.6克，5.7毫摩尔)溶于甲醇(30毫升)中，添加N-(叔丁氧基羰基)-L-脯胺醛(1克，5.0毫摩尔)，接着添加28％氢氧化铵溶液(10毫升)。将反应物在室温搅拌18小时，倒入二氯甲烷(200毫升)中，以水洗涤，并以MgSO4干燥。过滤，浓缩，及加载至40M Biotage柱中，以5％-30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到J32.a[1.3克](50％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.88(宽单峰，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，4.84-4.70(m，1H)，3.57-3.49(m，1H)，3.39-3.29(m，1H)，2.31-2.20(m，1H)，1.98-1.78(m，3H)，1.39/1.13(m，9H)。LRMS：对C19H20BrF3N3O2的分析计算值458.07；实测值：458.06与460.06(M-H)-。HRMS：对C19H22BrF3N3O2的分析计算值460.0847；实测值：460.0866与462.0840(M+H)+。
D部分
**LCMS条件：Phenomenex-Luna 4.6×50毫米S10，0至100％B，历经3分钟，4分钟停止时间，4毫升/分钟，220纳米，A：10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；B：90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA。
实施例D5
(S)-2-(5-(4-溴-2-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将溴(0.54毫升，10.6毫摩尔)逐滴加到4-溴-2-氟苯乙酮(2.30克，10.6毫摩尔)在二氧六环(80毫升)与四氢呋喃(80毫升)中的冷(0℃)溶液中。将混合物在0℃搅拌1小时，并温热至室温且保持15小时。混合物以乙酸乙酯稀释，以饱和碳酸氢钠溶液、5％硫代硫酸钠溶液及盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。将2-溴-1-(4-溴-2-氟苯基)乙酮(D1)分离为无色薄膜，其当在高真空下进一步浓缩时固化。使此固体溶于无水乙腈(50毫升)中，并以N-Boc-L-脯氨酸(2.28克，10.6毫摩尔)与二异丙基乙基胺(1.85毫升，10.6毫摩尔)处理。在室温搅拌3小时后，在真空中除去溶剂，及使残留物于乙酸乙酯与水之间进行分配。有机相以0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液及盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。使此残留物溶于二甲苯(50毫升)中，并以固体乙酸铵(4.1克，53.0毫摩尔)处理。在厚壁螺旋塞烧瓶中将混合物在140℃加热2小时，然后使其冷却至环境温度，以乙酸乙酯稀释，并以饱和碳酸氢钠溶液与盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)及浓缩。残留物在硅胶上通过BiotageTM快速色谱来纯化(65M柱，以16％B预平衡，计1800毫升，接着以16％B至16％B梯度洗脱，计450毫升，以16％B至50％B梯度洗脱，计2199毫升，且最后以50％B至100％B梯度洗脱，计2199毫升)，得到标题化合物(D5)(3.61克，83％)，为褐色/焦糖色油。少部份(40毫克)标题化合物通过制备性HPLC来进一步纯化(20％B至100％B，历经14分钟，其中B为10∶90 H2O/ACN中的10mM乙酸铵，且A为95∶5H2O/CAN中的10mM乙酸铵，使用Phenomenex-Gemini 30×100毫米S10柱，流速为40毫升/分钟)，得到纯标题化合物(31.8毫克)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.13-11.95(m，1H)，7.94(br s，1H)，7.54(d，J＝10.7Hz，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36-7.34(m，1H)，4.86-4.77(2m，1H)，3.54(m，1H)，3.38-3.32(m，1H)，2.28-2.14(2m，1H)，2.05-1.78(2m，3H)，1.39与1.14(2s，9H)。
HPLC Phenomenex Luna C-18 4.6×50毫米，0至100％B，历经3分钟，1分钟持续时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝2.27分钟，95％均一性指数。
LRMS：对C18H22BrFN3O2的分析计算值410.09与412.09；实测值：410.08与412.08(M+H)+。
HRMS：对C18H22BrFN3O2的分析计算值410.0879；实测值：410.0893(M+H)+。
实施例M1-M27
实施例M1-M27使用就实施例1所述的方法制自1e与相应的酸。将产物制备成TFA盐，除非另有说明。LC条件如下所述：
条件1
柱 ＝Phenomenex-Luna 3.0×50毫米S10
开始％B ＝0
最终％B ＝100
梯度时间 ＝2分钟
停止时间 ＝3分钟
流速 ＝4毫升/分钟
波长 ＝220纳米
溶剂A ＝0.1％TFA，在10％甲醇/90％H2O中
溶剂B ＝0.1％TFA，在90％甲醇/10％H2O中
条件2
柱 ＝Phenomenex-Luna 4.6×50毫米S10
开始％B ＝0
最终％B ＝100
梯度时间 ＝2分钟
停止时间 ＝3分钟
流速 ＝5毫升/分钟
波长 ＝220纳米
溶剂A ＝0.1％TFA，在10％甲醇/90％H2O中
溶剂B ＝0.1％TFA，在90％甲醇/10％H2O中
条件3
柱 ＝HPLC XTERRA C18 3.0×50毫米S7
开始％B ＝0
最终％B ＝100
梯度时间 ＝3分钟
停止时间 ＝4分钟
流速 ＝4毫升/分钟
波长 ＝220纳米
溶剂A ＝0.1％TFA，在10％甲醇/90％H2O中
溶剂B ＝0.1％TFA，在90％甲醇/10％H2O中
条件M1
柱： Luna 4.6×50毫米S10
开始％B ＝0
最终％B ＝100
梯度时间 ＝3分钟
停止时间 ＝4分钟
流速 ＝4毫升/分钟
溶剂A： ＝95％H2O∶5％乙腈，10mM乙酸铵
溶剂B： ＝5％H2O：95％乙腈；10mM乙酸铵
实施例M28
((1S)-1-(((2R)-2-(5-(4’-(2-((2R)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
实施例M28步骤a
溴化物M28a根据关于其对映异构体28b所述的方法，制自D-脯氨酸。
实施例M28步骤b
硼酸酯M28b根据关于中间体1c所述的方法，制自溴化物M28a。LC：RT＝1.57分钟(条件1)；LC/MS：对[M+H]+C27H33BN3O4的分析计算值：474.26；实测值474.24。
实施例M28步骤c
联苯M28c根据关于中间体1d所述的方法，制自溴化物M28a与硼酸酯M28b。LC：RT＝1.43分钟(条件1)；LC/MS：对[M+H]+C42H41N6O4的分析计算值：693.32；实测值693.38。
实施例M28步骤d
吡咯烷M28d根据关于中间体28d所述的方法，制自氨基甲酸酯M28c。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm 400MHz)：δ11.83(br s，2H)，7.80(d，J＝8.3，4H)，7.66(d，J＝8.3，4H)，7.46(br s，2H)，4.16(app t，J＝7.2，2H)，3.00-2.94(m，2H)，2.88-2.82(m，2H)，2.10-2.01(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.82-1.66(m，4H)。[注：在3.2-2.6ppm之间存在宽的基线信号，认为其为吡咯烷NH]。LC：RT＝1.02分钟(条件1)；LC/MS：对[M+H]+C26H29N6的分析计算值：425.25；实测值425.27。
实施例M28
实施例M28(TFA盐)根据关于实施例1所述的方法，制自中间体M28d与Cap-51。LC：RT＝1.33分钟(条件1)；96％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C40H51N8O6的分析计算值：739.32；实测值739.43；HRMS：对[M+H]+C40H51N8O6的分析计算值：739.3932；实测值739.3907。
实施例M28-1
实施例M28-1的TFA盐[三种立体异构体的混合物]根据关于实施例1所述的方法，制自中间体M28d与Cap-51的外消旋体。当在下列条件下分析样品时，发现保留时间为21.74分钟、22.62分钟及23.40分钟且显示出正确分子量的三个峰：
Waters Acquity HPLC，具有Micromass ZQMS(电喷雾探针)与Waters 2996PDA检测器(在315纳米进行UV检测)。
柱：Acquity UPLC；BEH C18；1.7微米；100×2.1毫米内径；(约30℃)
流动相A：水，25mM乙酸铵，pH＝5
流动相B：乙腈
流速：0.50毫升/分钟
10-50％B 0-35.0分钟
50-98％B 35.0-45.0分钟
保持98％B 45.0-48.0分钟
98％B-100％B 48.0-48.5分钟
保持100％B 48.5-50.0分钟
实施例M28-2
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2R)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
实施例M28-2步骤a
氨基甲酸酯M28-2a根据关于中间体1d所述的方法，制自硼酸酯M28b与溴化物28b。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.25/12.01/11.93(三个宽单峰，2H)，7.86-6.98(m，20H)，5.13-4.88(m，6H)，3.63(m，2H)，3.47(m，2H)，2.35-1.84(m，8H)。LC：RT＝1.46分钟(条件1)；LC/MS：对[M+H]+C42H41N6O4的分析计算值：693.32；实测值693.34。
实施例M28-2步骤b
吡咯烷M28-2b根据关于中间体28d所述的方法，制自氨基甲酸酯M28-2a。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ11.84(br s，2H)，7.80(d，J＝8.3，4H)，7.66(d，J＝8.3，4H)，7.46(br s，2H)，4.87(m，0.05H)，4.16(app t，J＝7.2，1.95H)，3.00-2.94(m，2H)，2.88-2.82(m，2H)，2.10-2.01(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.82-1.66(m，4H)。[注：在～3.1-2.6ppm之间存在宽的基线信号，认为其为吡咯烷NH]。LC：RT＝0.96分钟(条件1)；LC/MS：对[M+H]+C26H29N6的分析计算值：425.25；实测值425.28。
实施例M28-2
实施例M28-2[TFA盐]根据关于实施例1所述的方法，制自中间体M28-2b与Cap-51。LC：RT＝1.96分钟(条件2)；98％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C40H51N8O6的分析计算值739.39；实测值739.47。
实施例M28-3
实施例M28-3的TFA盐[四种立体异构体的混合物]根据关于实施例1所述的方法，制自中间体M28-2b与Cap-51的外消旋体。当在关于实施例M28-1所述的LC/MS条件下分析样品时，发现保留时间为21.28分钟、22.19分钟及23.01分钟且显示出正确分子量的三个峰。
实施例M29
(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-5，2-二基(2R)-2，1-吡咯烷二基((1R)-1-环丙基-2-氧代-2，1-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲酯
实施例M29[TFA盐]根据关于实施例1所述的方法，制自中间体M28d与Cap-54a。LC：RT＝1.21分钟(条件1)；＞98％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C40H47N8O6的分析计算值：735.36；实测值735.42；HRMS：对[M+H]+C40H47N8O6的分析计算值：735.3619；实测值735.3598。
实施例M30-M62
实施例M30-M62[TFA盐]使用关于实施例28所述的相同方法，制自CJ-24与相应的端基。
实施例M63-M66
实施例M63-M66x使用关于实施例28所述的方法，制自28f与相应的酸。将产物制备成TFA盐，除非另有说明。
实施例M67-M91
实施例M67-M91y使用关于实施例28所述的方法，制自28d与相应的酸。将最终产物制备成TFA盐，除非另有说明。
实施例M92-M103
实施例M92-M103使用关于实施例28所述的方法，制自28d与相应的酸。
将最终产物制备成TFA盐，除非另有说明。
实施例M104
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-(3-羟基-L-缬氨酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
实施例M104步骤a
吡咯烷M104a根据关于吡咯烷28f的合成所述的方法，制自中间体28d与Cap-51。
实施例M104
将HATU(96.3毫克，0.253毫摩尔)加到吡咯烷M104a(150毫克，0.217毫摩尔)、(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-羟基-3-甲基丁酸(65.8毫克，0.282毫摩尔)及i-Pr2EtN(180微升，1.03毫摩尔)的DMF(5.0毫升)溶液中，并将反应混合物在环境条件下搅拌35分钟。在真空中除去挥发性成分，且残留物以反相HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化，及在真空中浓缩级分。所形成的残留物以25％TFA/二氯甲烷(6.0毫升)处理，并搅拌3.25小时。在真空中除去挥发性成分，并使残留物成为游离碱(MCX；MeOH洗涤；2.0M NH3/MeOH洗脱)，得到实施例M104，为灰白色泡沫物(107毫克)。LC(条件2)：RT＝1.03分钟；＞95％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C38H49N8O5的分析计算值＝697.38；实测值697.28。
实施例M105
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-3-羟基-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
将氯甲酸甲酯(20微升，0.258毫摩尔)加到实施例M104(82.9毫克，0.119毫摩尔)与i-Pr2EtN(50微升，0.287毫摩尔)的THF(2.0毫升)溶液中，并搅拌65分钟。然后混合物以2.0M NH3/MeOH(3毫升)处理，搅拌2.75小时，并在真空中除去挥发性成分。所形成的残留物以反相HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化，得到实施例M105的TFA盐，为白色泡沫物(64.1毫克)。LC(条件2)：RT＝1.17分钟；＞98％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C40H51N8O7的分析计算值＝755.39；实测值755.25。
实施例M106
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2S，3R)-4-羟基-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
将HATU(69毫克，0.181毫摩尔)加到吡咯烷M104a(101毫克，0.173毫摩尔)、Cap-80b(55.9毫克，～0.183毫摩尔)及i-Pr2EtN(90微升，0.515毫摩尔)的DMF(3.0毫升)溶液中，并将反应混合物在环境条件下搅拌70分钟。在真空中除去挥发性成分，且残留物用反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)纯化以得到主要信号。使收集的级分在环境条件下静置数小时，然后在真空中除去挥发性成分，此时实现偶联产物的完全脱甲硅烷基化。对所形成的产物进行反相HPLC(ACN/H2O/乙酸铵)纯化，得到实施例M106，为灰白色泡沫物(32.2毫克)。LC(条件2)：RT＝1.19分钟；＞95％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C40H51N8O7的分析计算值＝755.39；实测值755.85。
实施例M107
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2S，3S)-4-羟基-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
实施例M107根据关于实施例M106的合成所述的方法，制自吡咯烷M104a与Cap-80a。LC(条件2)：RT＝1.20分钟；～95％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C40H51N8O7的分析计算值＝755.39；实测值755.78。
实施例M108
((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-L-缬氨酰基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯
将HATU(70.1毫克，0.184毫摩尔)加到吡咯烷M104a(100.7毫克，0.173毫摩尔)、(L)-Boc-缬氨酸(49.6毫克，0.228毫摩尔)及i-Pr2EtN(70微升，0.40毫摩尔)的DMF(3.0毫升)溶液中，并将反应混合物在环境条件下搅拌65分钟。在真空中除去挥发性成分，且残留物以Biotage(60-100％EtOAc/己烷)纯化，得到116.6毫克偶联产物。
上述产物(112毫克)以25％TFA/二氯甲烷(2毫升)处理，并将反应混合物搅拌6小时。在真空中除去挥发性成分，且粗物质以MCX树脂(MeOH洗涤；2.0MNH3/MeOH洗脱)与反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)的组合进行纯化，得到实施例M108的TFA盐，为白色泡沫物(98.5毫克)。LC(条件2)：RT＝1.14分钟；＞98％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C38H49N8O4的分析计算值＝681.39；实测值681.36。对[M+H]+C38H49N8O4的HRMS计算值：681.3877；实测值681.3865。
实施例M109(R＝Bn)和M110(R＝Me)
M109：(3S)-3-((甲氧基羰基)氨基)-4-((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-(N-(甲氧基羰基)-L-缬氨酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-4-氧代丁酸苄酯
M110：(3S)-3-((甲氧基羰基)氨基)-4-((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-(N-(甲氧基羰基)-L-缬氨酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-4-氧代丁酸甲酯
将HATU(109毫克，0.287毫摩尔)加到吡咯烷M104a(151毫克，0.260毫摩尔)、Cap-68(109毫克，387毫摩尔)及i-Pr2EtN(100微升，0.574毫摩尔)的DMF(1.5毫升)溶液中，并将反应混合物在环境条件下搅拌3小时。在真空中除去挥发性成分，且粗物质以MCX树脂(MeOH洗涤；2.0M NH3/MeOH洗脱)与反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)的组合进行纯化，得到实施例M109(88.0毫克)与实施例M110(90.2毫克)[TFA盐]。实施例M109：LC(条件2)：RT＝2.16；97％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C46H53N8O8的分析计算值：845.40；实测值845.51。对[M+H]+C46H53N8O8的HRMS计算值：845.3986；实测值845.3983。实施例M110：LC(条件2)：RT＝1.92；97％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C40H49N8O4的分析计算值：769.47；实测值769.46。对[M+H]+C40H49N8O4的HRMS计算值：769.3673；实测值769.3682。
实施例M111
(3S)-3-((甲氧基羰基)氨基)-4-((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-(N-(甲氧基羰基)-L-缬氨酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-4-氧代丁酸
将实施例M109(69.7毫克，0.082毫摩尔)与10％Pd/C(10毫克)在甲醇(5毫升)中的混合物在室温及H2气囊下搅拌1.5小时。使反应物经过硅藻土(Celite
)过滤，及在真空中浓缩，且所形成的物质以反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)纯化，得到实施例M111的TFA盐，为灰白色泡沫物(54.0毫克)。LC(条件2)：RT＝1.18；99％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C39H47N8O8的分析计算值：755.35；实测值755.32。对[M+H]+C39H47N8O8的HRMS计算值：755.3517；实测值755.3525。
实施例M112
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
将HATU(30.6毫克，0.080毫摩尔)加到实施例M111(55.3毫克，0.0733毫摩尔)、N-甲基哌嗪(11.0毫克，0.11毫摩尔)及i-Pr2EtN(25微升0.14毫摩尔)的DMF(1.5毫升)溶液中，并将反应混合物在环境条件下搅拌1.5小时。在真空中除去所有挥发性成分，且残留物以MCX树脂与反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)的组合进行纯化，得到实施例M112的TFA盐，为灰白色泡沫物(51.4毫克)。LC(条件2)：RT＝1.75；91％均一性指数；LC/MS：对[M+H]+C44H57N10O7的分析计算值：837.44；实测值837.59。对[M+H]+C44H57N10O7的HRMS计算值：837.4412；实测值837.4453。
实施例M113
((1S)-3-(二甲基氨基)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-3-氧代丙基)氨基甲酸甲酯
实施例M118根据关于实施例M112所述的方法，制自实施例M111与Me2N·HCl。LC(条件2)：RT＝1.89；99％均一性指数。LC/MS：对[M+H]+C41H52N9O7的分析计算值：782.40；实测值782.47。对[M+H]+C41H52N9O7的HRMS计算值：782.3990；实测值782.4008。
实施例M114
4，4’-二(2-((2S)-1-(N-(甲氧基羰基)-L-缬氨酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-2-羧酸
实施例M114步骤a
将DMF(20毫升)加到KHCO3(1.84克，18.4毫摩尔)与2-溴-5-碘苯甲酸(4.99克，15.3毫摩尔)的混合物中，并将所形成的混合物搅拌15分钟。历经5分钟逐滴添加苄基溴(2.4毫升，20.2毫摩尔)，并在环境条件下继续搅拌～20小时。在真空中除去大部份挥发性成分，并使残留物于二氯甲烷(50毫升)与水(50毫升)之间进行分配，且以水(50毫升)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩。所形成的粗物质以快速色谱(7％EtOAc/己烷)纯化，得到酯M114a，为无色粘性油(6.01克)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ8.07(d，J＝2.0，1H)，7.81(dd，J＝8.4，2.1，1H)，7.53(d，J＝8.4，1H)，7.48(m，2H)，7.43-7.34(m，3H)，5.34(s，2H)。LC(条件1)：RT＝2.1分钟；LC/MS：对[M+Na]+C14H10BrINaO2的分析计算值：438.88；实测值438.83。
实施例M114步骤b-d
酯M114a通过使用溴化物121c自1-溴-4-碘-2-甲基苯的合成中所使用的三步方案来加工成酯M114d。M114d：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.04/11.97(br s，1H)，8.12(d，J＝2.0，0.92H)，7.99(app br s，0.08H)，7.81(dd，J＝8.3，2.0，0.92H)，7.74-7.62(m，2.08H)，7.50(app brd，J＝7.0，2H)，7.44-7.35(m，3H)，5.38(s，2H)，4.79(m，1H)，3.52(app br s，1H)，3.36(m，1H)，2.24-1.79(m，4H)，1.39/5.11(两个单峰，9H)。LC(条件1)：RT＝1.66分钟；LC/MS：对[M+H]+C26H29BrN3O4的分析计算值：526.13；实测值526.16。
实施例M114步骤e
酯M114e根据二聚体1d的制备，制自溴化物M114d与硼酸酯1c。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.18/12.00/11.91/11.83(四个宽单峰，2H)，8.11-7.03(m，14H)，5.10(s，2H)，4.85-4.78(m，2H)，3.55(app br s，2H)，3.37(m，2H)，2.29-1.80(m，8H)，1.41/1.16(两个单峰，18H)。LC(条件1)：RT＝1.54分钟；LC/MS：对[M+H]+C44H51N6O6的分析计算值：759.39；实测值759.63。
实施例M114步骤f
将苄酯M114e(1.005克，1.325毫摩尔)与10％Pd/C(236毫克)在MeOH(20毫升)中的混合物在H2气囊下搅拌5小时。然后反应混合物以MeOH与二氯甲烷的1∶1混合物处理，经过硅藻土填料(Celite
-521)过滤，并使滤液旋转蒸发，得到被Ph3PO污染的酸M114f(840毫克)，所述Ph3PO由Suzuki偶联步骤引入。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.17/11.98/11.89/11.81(四个app br s，2H)，8.04-7.31(m，9H)，4.85-4.78(m，2H)，3.55(app br s，2H)，～3.37(m，2H，与水信号重叠)，2.27-1.84(m，8H)，1.41/1.16(两个单峰，18H)。LC(条件1)：RT＝1.37分钟；LC/MS：对[M+H]+C37H45N6O6的分析计算值：669.34；实测值669.53。
实施例M114步骤g
将4N HCl/二氧六环(8.0毫升)与二氯甲烷(2.0毫升)相继加到氨基甲酸酯M114f(417毫克，0.623毫摩尔)中，将混合物剧烈搅拌5.5小时，然后在真空中除去挥发性成分，得到被Ph3PO杂质污染的吡咯烷M114g的HCl(4×)盐(487毫克)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)[D2O交换后]：δ8.23(d，J＝1.7，1H)，8.09-8.04(m，3H)，7.92(d，J＝8.3，2H)，7.53(d，J＝8.1，1H)，7.48(d，J＝8.3，2H)，5.00(app brt，J＝8.3，1H)，4.90(app brt，J＝8.4，1H)，3.6-3.3(m，4H)，2.5-1.99(m，8H)。LC(条件1)：RT＝0.92分钟；LC/MS：对[M+H]+C27H29N6O2的分析计算值：469.24；实测值469.31。
实施例M114
将HATU(79.9毫克，0.21毫摩尔)加到吡咯烷M114g·4HCl(80毫克，0.13毫摩尔)、Cap-51(92.4毫克，0.527毫摩尔)及i-Pr2EtN(160微升，0.919毫摩尔)的DMF(3.0毫升)溶液中，并将反应混合物在环境条件下搅拌2小时。在真空中除去挥发性成分，且残留物以MCX(MeOH洗涤；2.0M NH3/MeOH洗脱)与反相HPLC(乙腈/H2O/乙酸铵)的组合进行纯化，得到实施例M114的乙酸盐。LC(条件1)：RT＝1.20分钟；＞98均一性指数。LC/MS：对[M+H]+C41H51N8O8的分析计算值：783.38；实测值783.34。对[M+H]+C41H51N8O8的HRMS计算值：783.3830；实测值783.3793。
实施例M115-M116
实施例M115-M116使用关于实施例M114所述的相同方法并通过以适当的酸代替Cap-51来制备。将产物分离成乙酸盐或TFA盐，这取决于HPLC纯化步骤中流动相的性质。
实施例M118
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2’-氨甲酰基-4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
实施例M118步骤a
将Et3N(300微升，2.15毫摩尔)加到酸M114f(198.3毫克，0.297毫摩尔)、HOBt(94.2毫克，0.697毫摩尔)、EDCI(0.66毫摩尔)和NH4Cl(101毫克，1.89毫摩尔)在DMF(8.0毫升)中的混合物中，并在环境条件下搅拌17小时。使反应混合物经过0.45微米滤器过滤，在真空中除去挥发性成分，并使残留物于二氯甲烷与水之间进行分配。浓缩有机层，且所形成的粗物质以反相HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化。
上述产物以25％TFA/二氯甲烷(4.0毫升)处理，并将反应混合物在环境条件下搅拌2.5小时。在真空中除去挥发性成分，及使残留物成为游离碱(MCX；MeOH洗涤；2.0M NH3/MeOH洗脱)，得到酰胺M118a(67.2毫克)。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ11.83(br s，2H)，7.81-7.80(m，2H)，7.73(d，J＝8.3，2H)，7.65(br s，1H)，7.52(br s，1H)，7.44(br s，1H)，7.41(d，J＝8.3，2H)，7.36(d，J＝8.3，1H)，7.31(br s，1H)，4.16(app t，J＝7.2，2H)，3.00-2.94(m，2H)，2.88-2.82(m，2H)，2.10-2.01(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.83-1.66(m，4H)。LC(条件1)：RT＝0.89分钟；＞95均一性指数。LC/MS：对[M+H]+C27H30N7O的分析计算值：468.25；实测值468.24。
实施例M118
实施例M118的TFA盐根据关于实施例1所述的方法，制自中间体M118a与Cap-51。LC(条件1)：RT＝1.16分钟；97％均一性指数。LC/MS：对[M+H]+C41H52N9O7的分析计算值：782.40；实测值782.40。HRMS：对[M+H]+C41H52N9O7的分析计算值：782.3990；实测值782.3979。
实施例M119
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2-(羟基甲基)-4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
实施例M119步骤a
将DIBAL-H(8.0毫升，1.0M/二氯甲烷，8.0毫摩尔)逐滴加到苄酯M114e(1.216克，1.60毫摩尔)的冰水冷却二氯甲烷(20毫升)溶液中，并将反应混合物搅拌1小时，且再添加DIBAL-H(0.5毫升，1.0M/二氯甲烷，0.5毫摩尔)，并继续搅拌～2.5小时。以过量的饱和NH4Cl溶液使反应淬灭，并以水稀释混合物，且以二氯甲烷萃取(3×)。使合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，及在真空中浓缩。所形成的粗物质以Biotage(100克硅胶；2-6％MeOH/EtOAc)纯化，得到醇M119a，为灰白色泡沫物(610毫克)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.23(br s，0.19H)，12.17(br s，0.19H)，11.89(br s，0.81H)，11.82(br s，0.81H)，7.97(s，0.81H)，7.84(s，0.19H)，7.78(d，J＝8.1，1.62H)，7.69-7.20(m，6.38H)，5.21-5.15(m，1H)，4.86-4.78(m，2H)，4.49-4.45(m，2H)，～3.54(m，2H)，3.40-3.34(m，2H)，2.30-1.80(m，8H)，1.41/1.17(两个单峰，18H)。LC(条件1)：RT＝1.36分钟。LC/MS：对[M+H]+C37H47N6O5的分析计算值：655.36；实测值655.34。
实施例M119步骤b
将25％TFA/二氯甲烷(3.0毫升)加到氨基甲酸酯M119a(105毫克，0.160毫摩尔)中，并将混合物在环境条件下搅拌4.5小时。在真空中除去挥发性成分，并使残留物成为游离碱(MCX；MeOH洗涤；2.0M NH3/MeOH洗脱)，得到吡咯烷M119b[被其区域化学未知的三氟乙酰化衍生物污染]。使样品溶于MeOH(1.5毫升)中，并以1.0M NaOH/H2O(300微升，0.3毫摩尔)处理，且将混合物搅拌2.75小时。然后直接对其进行MCX(MeOH洗涤；2.0M NH3/MeOH洗脱)纯化，得到M119b，为白色固体薄膜(63.8毫克)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ11.82(br s，2H)，7.96(s，1H)，7.77(d，J＝8.0，2H)，7.66(d，J＝8.0，1H)，7.46(br s，1H)，7.42(br s，1H)，7.36(d，J＝8.0，2H)，7.21(d，J＝8.0，1H)，5.16(app br s，1H)，4.46(s，2H)，4.16(app t，J＝7.1，2H)，3.00-2.82(两组多重峰，4H[在得自吡咯烷NH的此区域中存在宽的基线信号且其未被积分])，2.10-2.01(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.83-1.67(m，4H)。LC(条件1)：RT＝0.78分钟。LC/MS：对[M+H]+C27H31N6O的分析计算值：455.26；实测值455.27。
实施例M119
实施例M119根据关于实施例1所述的方法，制自M119b与Cap-51，不同的是纯化步骤使用具有ACN/H2O/NH4OAC溶剂系统的反相HPLC。LC(条件1)：RT＝1.15分钟；98％均一性指数。LC/MS：对[M+H]+C41H53N8O7的分析计算值：769.40；实测值769.40。HRMS：对[M+H]+C41H53N8O7的分析计算值：769.4037；实测值769.4023。
实施例M120
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2-((二甲基氨基)甲基)-4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
实施例M120步骤a
将二氯甲烷(6.0毫升)加到醇M119a(501毫克，0.765毫摩尔)、TPAP(29.1毫克，0.083毫摩尔)及4-甲基吗啉N-氧化物(135.8毫克，1.159毫摩尔)的混合物中，并将所形成的不均匀混合物在环境条件下剧烈搅拌14.5小时。再添加TPAP(11.0毫克，0.031毫摩尔)与4-甲基吗啉N-氧化物(39毫克，0.33毫摩尔)，并再继续搅拌24小时。使混合物经过硅藻土(Celite
)过滤，使滤液旋转蒸发，且所形成的粗物质以Biotage(2％MeOH/EtOAc)纯化，得到醛M120a，为黄色粘性油(195.6毫克)。LC(条件1)：RT＝1.37分钟。LC/MS：对[M+H]+C37H45N6O5的分析计算值：653.35；实测值653.40。
实施例M120步骤b
将NaCNBH3(33毫克，0.50毫摩尔)一次性加到醛M120a(195.6毫克，0.30毫摩尔)与Me2NH(200微升，H2O中的40％溶液)的MeOH(3.0毫升)溶液中，并将反应混合物搅拌4小时。在真空中除去挥发性成分，且残留物以快速色谱(样品以硅胶筛分物的形式加载；3-15％MeOH/二氯甲烷)纯化，得到胺M120b，为灰白色泡沫物(120毫克)。LC(条件1)：RT＝1.32分钟。LC/MS：对[M+H]+C39H52N7O4的分析计算值：682.41；实测值682.42。
实施例M120步骤c
通过使用关于1e自1d制备所述的方案，使氨基甲酸酯M120b转化成M120c。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ11.82(br s，2H)，7.87(s，1H)，7.77(d，J＝8.0，2H)，7.65(d，J＝7.8，1H)，7.45/7.43(重叠的两个宽单峰，2H)，7.37(d，J＝7.8，2H)，7.21(d，J＝7.8，1H)，4.87(m，0.1H)，4.17(m，1.90H)，～3.3(Me2NCH2的信号与水重叠)，3.01-2.94(m，2H)，2.89-2.83(m，2H)，2.10(s，6H)，2.10-2.01(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.81-1.67(m，4H)。LC(条件1)：RT＝0.79分钟。LC/MS：对[M+H]+C29H36N7的分析计算值：482.30；实测值482.35。
实施例M120
实施例M120的TFA盐根据关于实施例1所述的方法，制自吡咯烷M120c与Cap-51。LC(条件1)：RT＝1.06分钟；96％均一性指数。LC/MS：对[M+H]+C43H58N9O6的分析计算值：796.45；实测值796.48。HRMS：对[M+H]+C43H58N9O6的分析计算值：796.4510；实测值796.4515。
实施例M121
((2-((二甲基氨基)甲基)-4，4’-联苯二基)二(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲酯
实施例M121的TFA盐根据关于实施例1所述的方法，制自M120c与Cap-4。LC(条件1)：RT＝1.15分钟；＞98％均一性指数。LC/MS：对[M+H]+C49H54N9O6的分析计算值：796.45；实测值864.46。HRMS：对[M+H]+C49H54N9O6的分析计算值：864.4197；实测值864.4222。
实施例M122
((1S)-1-(((1S，3S，5S)-3-(5-(4’-(2-((1S，3S，5S)-2-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
实施例M122步骤a
将二异丙基乙基胺(1.81毫升，10.4毫摩尔)缓慢加到(1S，3S，5S)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸(2.36克，10.4毫摩尔)与(2-(4’-(2-溴乙酰基)联苯-4-基)-2-氧代乙基)溴鎓(2.0克，5.05毫摩尔)的乙腈(20毫升)溶液中，并将反应混合物在环境条件下搅拌16小时。蒸发溶剂，并使残留物于乙酸乙酯与水(1∶1，各40毫升)之间进行分配。有机层以饱和碳酸氢钠(2×10毫升)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，及在真空中浓缩，得到酮酯M122a(3.58克)，为粘性琥珀色油，其当储存于冰箱中时固化。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ8.20(m，4H)，7.97(d，J＝8.5，4H)，5.71-5.48(m，4H)，4.69(m，2H)，3.44(m，2H)，3.3(m，2H)，2.76-2.67(m，2H)，2.27(m，2H)，1.60(m，2H)，1.44/1.38(两个单峰，18H)，0.78(m，2H)，0.70(m，2H)。LC(条件1)：RT＝1.70分钟；LC/MS：未检测到分子离子。
实施例M122步骤b
将乙酸铵(2.89克，37.5毫摩尔)加到酮酯M122a(2.58克，3.75毫摩尔)的甲苯(20毫升)溶液中，并将所形成的混合物在120℃加热4.5小时，同时以Dean-Stark装置使形成的水共沸。使反应混合物冷却至室温，并在真空中除去挥发性成分。将饱和碳酸氢钠溶液(10毫升)加到固体中，并将混合物搅拌30分钟，且过滤固体，在真空中干燥，及进行Biotage纯化(28-100％EtOAc/己烷)，得到咪唑M122b，为淡黄色固体(0.6克)。LC(条件1)：RT＝1.52分钟；LC/MS：对[M+H]+C38H45N6O4的分析计算值：649.35；实测值649.78。
实施例M122步骤c
将4N HCl的二氧六环溶液(5毫升)加到氨基甲酸酯M122b(0.8克，1.2毫摩尔)的冰水冷却二氧六环(16毫升)溶液中，除去冰水浴，并将混合物在环境条件下搅拌4小时。反应期间形成的固体大块以刮勺破碎。在真空中除去挥发性成分，得到吡咯烷M122c(×4HCl)，为黄色固体(0.73克)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ7.90(d，J＝8.3，4H)，7.84(br s，2H)，7.79(d，J＝8.3，4H)，5.24(m，2H)，3.38(m，2H)，2.71(m，2H)，～2.50(2H，与溶剂信号重叠)，1.93(m，2H)，1.38(m，2H)，0.96(m，2H)。LC(条件1)：RT＝1.03分钟；LC/MS：对[M+H]+C28H29N6的分析计算值：449.25；实测值449.59。
实施例M122
实施例M122的TFA盐根据关于实施例1所述的方法，制自M122c与Cap-51。LC(条件1)：RT＝1.34分钟；LC/MS：对[M+H]+C42H51N8O6的分析计算值：763.39；实测值763.73。
实施例M123-M130
实施例M123-M130根据关于实施例M122所述的方法来制备。将实施例M123-M129制备成TFA盐，而将实施例M130制备成游离碱。
实施例M131
((1S)-1-(((1R，3R，5R)-3-(5-(4’-(2-((1R，3R，5R)-2-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
实施例M131根据关于其非对映异构体实施例M122所述的方法，自(1R，3S，5R)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸开始来制备，接着其通过使用文献方案来合成(Hanessian等人，Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1997，36，1881-1884)。LC(条件I)：RT＝1.273分钟；LC/MS：对[M+H]+C42H50N8O6的分析计算值：763.39；实测值763.94。
实施例M132
((1S)-2-((1R，3S，5R)-3-(4-(4’-(2-((1R，3S，5R)-2-(N-(甲氧基羰基)-L-丙氨酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯
实施例M132步骤a
向(S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(10克，87毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中添加叔丁基氯二苯基甲硅烷(25.6克，93毫摩尔)、三乙胺(12.1毫升，87毫摩尔)及DMAP(1.06克，8.7毫摩尔)。将混合物在室温搅拌5小时，以二氯甲烷(50毫升)处理，并以水(50毫升)洗涤。使有机层干燥(Na2SO4)，过滤，及在真空中浓缩。粗产物以快速色谱纯化(30至100％EtOAc/己烷)，得到醚M132a，为无色油(22.7克，74％产率)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：7.69(br s，1H)，7.64-7.61(m，4H)，7.50-7.42(m，6H)，3.67-3.62(m，1H)，3.58-3.51(m，2H)，2.24-2.04(m，3H)，1.89-1.78(m，1H)，1.00(s，9H)。
实施例M132步骤b
将一缩二碳酸二叔丁酯(28.0克，128毫摩尔)缓慢加到醚M132a(22.7克，64.2毫摩尔)、三乙胺(8.95毫升，64.2毫摩尔)及DMAP(7.84克，64.2毫摩尔)的冷却(冰/水)二氯甲烷(120毫升)溶液中。加完后，除去冷却浴，并在环境条件下继续搅拌20小时。在真空中除去挥发性成分，并对粗物质进行快速色谱(20至50％EtOAc/己烷)，得到氨基甲酸酯M132b，为灰白色固体(29克，99％产率)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：7.61-7.54(m，4H)，7.50-7.38(m，6H)，4.19-4.16(m，1H)，3.90(dd，J＝10.4，3.6，1H)，3.68(dd，J＝10.4，2.1，1H)，2.68-2.58(m，1H)，2.40-2.33(m，1H)，2.22-2.12(m，1H)，2.01-1.96(m，1H)，1.35(s，9H)，0.97(s，9H)。
实施例M132步骤c
向装有温度计与氮气入口的三颈烧瓶中装填氨基甲酸酯M132b(10.054克，22.16毫摩尔)与甲苯(36毫升)，并置于-55℃冷却浴中。当混合物的内部温度达到～-50℃时，历经30分钟逐滴添加Superhydride(23毫升，1.0M，在THF中，23.00毫摩尔)，同时保持内部温度在-50与-45℃之间，并搅拌35分钟，同时保持温度在-50与-45℃之间。历经10分钟逐滴添加许尼希碱(16.5毫升，94毫摩尔)。然后一次性添加DMAP(34毫克，0.278毫摩尔)，接着历经15分钟添加三氟乙酸酐(3.6毫升，25.5毫摩尔)，同时保持内部温度在-50与-45℃之间。10分钟后除去冷却浴，并将反应混合物搅拌14小时，同时使其解升至环境温度。然后其以甲苯(15毫升)稀释，以冰水浴冷却，并历经5分钟缓慢以水(55毫升)处理。加完后，分离各相，及有机层以水(50毫升，2×)洗涤，接着在真空中浓缩。粗物质以快速色谱纯化(5％EtOAc/己烷)，得到氨基甲酸酯M132c，为无色粘性油(7.947克，82％)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：7.62-7.58(m，4H)，7.49-7.40(m，6H)，6.47(br m，1H)，5.07-5.01(br m，1H)，4.18(br m，1H)，3.89(br m，0.48H)，3.69(br m，1.52H)，2.90-2.60(br m，2H)，1.40/1.26(重叠的两个单峰，9H)，0.98(s，9H)。
实施例M132步骤d
历经15分钟将二乙基锌(19毫升，～1.1M，在甲苯中，20.90毫摩尔)逐滴加到氨基甲酸酯M132c(3.94克，9.0毫摩尔)的冷却(-30℃)甲苯(27毫升)溶液中。然后历经10分钟逐滴添加氯碘甲烷(97％，以铜稳定；3毫升，41.2毫摩尔)，并搅拌，同时保持浴温为约-25℃且保持1小时，及保持浴温为约-21℃且保持18.5小时。接着将反应物开放至空气，并通过缓慢添加50％饱和碳酸氢钠溶液(40毫升)来使反应淬灭，然后自冷却浴除去，并在环境条件下搅拌20分钟。使其经过滤纸过滤，并以50毫升甲苯洗涤白色滤饼。分离滤液中的有机相，且以水(40毫升，2×)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，及在真空中浓缩。所形成的粗物质以Biotage系统纯化(350克硅胶；样品以7％EtOAc/己烷加载；以7-20％EtOAc/己烷洗脱)，得到亚甲基吡咯烷M132d，为无色粘性油，主要为反式异构体(3.691克，90.7％)。[注：在此阶段尚未确定确切的反式/顺式比例]。M132d-i的1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：7.62-7.60(m，4H)，7.49-7.40(m，6H)，3.76(br m，1H)，3.67(br m，2H)，3.11-3.07(m，1H)，2.23(br m，1H)，2.03(br m，1H)，1.56-1.50(m，1H)，1.33(br s，9H)，1.00(s，9H)，0.80-0.75(m，1H)，0.30(br m，1H)。
实施例M132步骤e
历经5分钟将TBAF(7.27毫升，1.0M，在THF中，7.27毫摩尔)逐滴加到醚M132d(3.13克，6.93毫摩尔)的THF(30毫升)溶液中，并将混合物在环境条件下搅拌4.75小时。其以饱和NH4Cl溶液(5毫升)处理后，在真空中除去大部份挥发性成分，且使残留物于二氯甲烷(70毫升)与50％饱和NH4Cl溶液(30毫升)之间进行分配。以二氯甲烷(30毫升)萃取水相，并使合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，然后暴露于高真空过夜。所形成的粗物质以Biotage纯化(40-50％EtOAc/己烷)，得到醇M132e(无色油)，主要为反式异构体[被Rf较低的痕量杂质污染](1.39克，94％)。[注：在此阶段尚未确定确切的反式/顺式比例]。M132e-i的1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：4.70(appt，J＝5.7，1H)，3.62-3.56(m，1H)，3.49-3.44(m，1H)，3.33-3.27(m，1H)，3.08-3.04(m，1H)，2.07(br m，1H)，1.93-1.87(m，1H)，1.51-144(m，1H)，1.40(s，9H)，0.76-0.71(m，1H)，0.26(br m，1H)。
实施例M132步骤f
将NaIO4(6.46克，30.2毫摩尔)在H2O(31毫升)中的半溶液加到上述醇M132e(2.15克，10.08毫摩尔)的乙腈(20毫升)与CCl4(20毫升)溶液中，并立即添加RuCl3(0.044克，0.212毫摩尔)，且将非均相的反应混合物剧烈搅拌75分钟。以H2O(60毫升)稀释反应混合物，并以二氯甲烷(50毫升，3×)萃取。合并的有机相以1毫升CH3OH处理，使其静置约5分钟，然后经过硅藻土填料(Celite
)过滤。填料以二氯甲烷(50毫升)洗涤，及使滤液旋转蒸发，得到淡炭色固体。粗物质的1H NMR明反式酸M132f-i：推定的顺式酸M132f-ii：副产物M132f-iii的摩尔比为1.00∶0.04∶0.18。使粗物质溶于EtOAc(～10毫升)中，并加热，且使其在环境条件下静置并加入晶种。约15分钟进入冷却相，发现晶体快速形成。约1小时后，添加己烷(～6毫升)，并使混合物冷冻过夜(似乎没有其它化合物沉淀出来)。过滤混合物，且以冰/水冷却的己烷/EtOAc(2∶1比例；20毫升)洗涤，及在高真空下干燥，得到第一批酸M132f-i(灰白色晶体，1.222克)。使母液旋转蒸发，且使残留物溶于～3毫升EtOAc中(在加热下)，使其在环境条件下静置1小时，然后添加3毫升己烷，并在冰箱中储存～15小时。以类似的方法回收第二批酸M132f-i(灰色晶体，0.133克)。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：12.46(br s，1H)，3.88(br m，1H)，3.27(br m，1H；与水的信号部份重叠)，2.28(br m，1H)，2.08(br m，1H)，1.56(br m，1H)，1.40/1.34(两个重叠的宽单峰，9H)，0.73-0.68(m，1H)，0.46-0.43(m，1H)。旋光度(10毫克/毫升CHCl3)：第一批产物的[α]D＝-216，及第二批产物的[α]D＝-212。
实施例M132步骤g
酮酯M132g通过使用关于制备酮酯M122a所述的方法，制自酸M132f-i与1，1’-(联苯-4，4’-二基)二(2-溴乙酮)。LC(条件I)：RT＝2.09分钟。LC/MS：对[M+H-Boc]+C33H37N2O8的分析计算值：589.26；实测值589.29。
实施例M132步骤h
氨基甲酸酯M132h根据关于自酮基酰胺1a制备咪唑1b所述的方法，制自酮酯M132g，不同的是使用20摩尔当量乙酸铵用于加热环化，且在后处理步骤中使用二氯甲烷。LC(条件I)：RT＝1.48分钟。LC/MS：对[M+H]+C38H45N6O4的分析计算值：649.35；实测值649.40。
实施例M132步骤I
吡咯烷M132i(.4HCl)根据关于制备吡咯烷M122c所述的方法，制自氨基甲酸酯M132h。对粗物质进行后续酰化步骤而无需纯化。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：10.5-10.0(宽峰信号，不可积分)，8.02(s，2H)，7.95(d，J＝8.6，4H)，7.85(d，J＝8.3，4H)，4.75(m，2H)，3.43(m，2H)，2.67-2.50(m，4H)，1.95(m，2H)，1.11(m，2H)，0.86(m，2H)。RT＝1.00分钟。LC/MS：对[M+H]+C28H20N6的分析计算值：449.25；实测值49.27。
实施例M132
实施例M132及下表中所示的其类似物实施例M133-M137[TFA盐]通过使用关于合成实施例M122所述的方法与适当的酸，制自吡咯烷M132i(4HCl)。实施例M132：LC(条件I)：RT＝1.14分钟；＞95％均一性指数。LC/MS：对[M+H]+C38H43N8O6的分析计算值：707.33；实测值707.43。
实施例M138
((1S)-1-(((1R，3S，5R)-3-(4-(4’-(2-((1R，3S，5R)-2-乙酰基-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
实施例M138步骤a
向吡咯烷M132i(.4HCl)(0.3克，0.32毫摩尔)在DMF(4毫升)中的浆液中添加(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(97毫克，0.55毫摩尔)与i-Pr2EtN(0.26毫升，1.5毫摩尔)。混合物变成透明溶液后，添加HATU(0.2克，0.53毫摩尔)，并将其在室温搅拌3小时。在真空中除去挥发性成分，并使所形成的残留物(其为原料、单酰化产物及二酰化产物的混合物)溶于甲醇中，及以反相HPLC纯化(CH3OH/H2O/TFA)，分离到吡咯烷M138a的TFA盐，为白色泡沫物(80毫克)。LC(条件I)：RT＝1.17分钟。LC/MS：对[M+H]+C35H40N7O3的分析计算值：606.32；实测值606.36。
实施例M138
将乙酸(7.6毫克，0.13毫摩尔)、i-Pr2EtN(32毫克，0.25毫摩尔)及HATU(53毫克，0.14毫摩尔)相继加到吡咯烷M138a的TFA盐(40毫克，0.04毫摩尔)的DMF(2毫升)溶液中，并将反应混合物在室温搅拌3小时。在真空中除去挥发性成分，并使残留物溶于甲醇中，且以反相HPLC纯化(CH3OH/H2O/TFA)，得到实施例M138的TFA盐，为白色泡沫物(8毫克)。LC(条件I)：RT＝1.20分钟；＞95％均一性指数。LC/MS：对[M+H]+C37H42N7O4的分析计算值：648.33；实测值648.36。
实施例M139
((1S)-2-甲基-1-(((1R，3S，5R)-3-(4-(4’-(2-((1R，3S，5R)-2-(5-((3aS，4S，6aR)-2-氧代-六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)戊酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)羰基-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
将HATU(53毫克)加到吡咯烷M138a的TFA盐(40毫克，0.042毫摩尔)、d-生物素(d-Biotin)(10.3毫克，0.042毫摩尔)及i-Pr2EtN(0.044毫升，0.253毫摩尔)的混合物中，并将反应混合物在室温搅拌3小时。在真空中除去挥发性成分，并使残留物溶于甲醇中，且以反相HPLC纯化(CH3OH/H2O/TFA)，得到实施例M139的TFA盐，为淡黄色固体(7毫克)。LC(条件I)：RT＝1.28分钟；＞95％均一性指数。LC/MS：对[M+H]+C45H54N9O5S的分析计算值：832.40；实测值832.34。
实施例M140
N-((1S)-1-(((1R，3S，5R)-3-(4-(4’-(2-((1R，3S，5R)-2-((2S)-2-乙酰氨基-3-甲基丁酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)乙酰胺
实施例M140步骤a
将HATU(852毫克，2.24毫摩尔)加到吡咯烷M132i(.4HCL)(650毫克，1.09毫摩尔)、Boc-L-缬氨酸(523毫克，2.41毫摩尔)和i-Pr2EtN(1.15毫升，6.56毫摩尔)的DMF(20毫升)溶液中，并将反应混合物在室温搅拌1小时。在真空中除去挥发性成分，且使粗物溶于CH3OH中，及以反相HPLC纯化(CH3OH/H2O/TFA)，得到0.96克酰化产物。使一部份产物(0.72克)溶于二氯甲烷(4毫升)中，以TFA(0.26毫升，3.35毫摩尔)处理，并将所形成的混合物在环境条件下搅拌4小时。在真空中除去挥发性成分，得到M140a-ii即((1S)-1-(((1R，3S，5R)-3-(4-(4’-(2-((1R，3S，5R)-2-((2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯的TFA盐，其用于下一步骤而无需纯化。LC(条件I)：RT＝0.93分钟。LC/MS：对[M+H]+C38H47N8O2的分析计算值：647.38；实测值647.26。
游离碱形式的氨基甲酸酯M140a-i可在偶联阶段如下分离：HPLC级分以过量的2.0N NH3/CH3OH中和，在真空中除去挥发性成分，并使残留物于二氯甲烷与～5％饱和碳酸氢钠溶液之间进行分配。使有机层干燥(Na2SO4)，过滤，及在真空中浓缩，得到M140a-i即
(2S)-1-((1R，3S，5R)-3-(4-(4’-(2-((1R，3S，5R)-2-((2S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)-3-甲基-1-氧代-2-丁胺，为淡黄色泡沫物。LC(条件I)：RT＝1.64分钟；＞95％均一性指数。LC/MS：对[M+H]+C48H63N8O6的分析计算值：847.49；实测值847.54。
实施例M140
将乙酸酐(21毫克，0.204毫摩尔)与i-Pr2EtN(0.083毫升，0.476毫摩尔)相继加到M140a-ii的TFA盐(75毫克，0.068毫摩尔)的DMF(3毫升)溶液中，并将反应混合物在环境条件下搅拌，直到反应完成[通过LC/MS分析来确定]。在真空中除去挥发性成分，并使残留物溶于CH3OH中。且进行反相HPLC(CH3OH/H2O/TFA)，得到实施例M140的TFA盐，为白色泡沫物(35毫克)。LC(条件I)：RT＝1.18分钟；＞98％均一性指数。LC/MS：对[M+H]+C42H51N8O4的分析计算值：731.40；实测值731.34。
实施例M141
N-((1S)-1-(((1R，3S，5R)-3-(4-(4’-(2-((1R，3S，5R)-2-((2S)-2-((环丙基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)环丙烷氨基甲酸酯
实施例M141[TFA盐]根据就合成氨基甲酸酯M140a-i所述的偶联方法，制自胺M140a-ii(TFA盐)与环丙烷羧酸。LC(条件I)：RT＝1.33分钟；＞95％均一性指数。LC/MS：对[M+H]+C46H55N8O4的分析计算值：783.42；实测值783.36。
实施例M142-M143
实施例M142(游离碱)与实施例M143(TFA盐)通过使用关于合成实施例M140所述的方法自适当的物质来制备。
实施例M144
N，N’-(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-4，2-二基(1R，3S，5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3，2-二基((2S)-3-甲基-1-氧代-1，2-丁烷二基)))二(2-嘧啶胺)
将胺M140a-ii的TFA盐(75毫克，0.068毫摩尔)、2-溴嘧啶(32.4毫克，0.204毫摩尔)及i-Pr2EtN(0.048毫升，0.272毫摩尔)在DMSO(0.2毫升)/甲苯(1.2毫升)中的混合物在90℃加热20小时。再添加2-溴嘧啶(32.4毫克，0.204毫摩尔)，并继续加热8小时。在真空中除去大部份挥发性成分，且残留物通过反相HPLC系统来纯化[先后为(CH3OH/H2O/TFA)和(ACN/H2O/TFA)]，得到被未知少量杂质污染的实施例M144的TFA盐，为黄色泡沫物(10毫克)。RT＝20.9分钟(参见下文LC方法)；＞95％均一性指数。LC/MS：对[M+H]+C46H51N12O的分析计算值：803.43；实测值803.70。
用于对实施例M144进行分析的方法：
仪器：Waters Acquity HPLC，具有Waters PDA UV-Vis检测器及Waters SQMS(ESCI探针)
柱：Waters Acquity BEH C18；1.7微米；150×2.1毫米内径；35℃
流动相A：水/乙腈(97.5/2.5)，含有5mM甲酸铵；0.05％甲酸，pH 3.3
流动相B：乙腈/水(97.5/2.5)，含有5mM甲酸铵；0.05％甲酸
流速：0.35毫升/分钟
保持10％B：0-1分钟
10-35％B：1-20分钟
35-98％B：20-32分钟
保持98％：32-35分钟
98-10％B：35-35.5分钟
保持10％B：35.5-40.0分钟
UV检测：260纳米
实施例M145
((1S)-1-(((6S)-6-(4-(4’-(2-((6S)-5-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
实施例M145步骤a
将TMSCHN2(3.63毫升，浓度为2.0M的乙醚溶液，7.26毫摩尔)逐滴加到(S)-4-亚甲基吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯(1.5克，6.60毫摩尔)的CH3OH(33毫升)/苯(33毫升)溶液中，并将反应混合物在环境条件下搅拌3.5小时。在真空中除去挥发性成分，得到酯M145a，为黄褐色油(1.57克)。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，500MHz)：5.01-4.98(m，2H)，4.50-4.48(m，0.5H)，4.39-4.37(m，0.5H)，4.07-4.04(m，2H)，3.71(s，3H)，3.01-2.87(m，1H)，2.66-2.55(m，1H)，1.46/1.41(重叠的两个单峰，9H)。
实施例M145步骤b
历经20分钟将二乙基锌(5.65毫升，1.1M，在甲苯中，6.22毫摩尔)逐滴加到酯M145a(0.50克，2.07毫摩尔)的冷却(-22℃)甲苯(4毫升)溶液中。历经10分钟逐滴添加氯碘甲烷(0.90毫升，12.4毫摩尔)，并将反应混合物在-22℃搅拌18小时。在相似的温度以饱和碳酸氢钠溶液(水溶液)(5毫升)使反应淬灭，然后使其升至环境温度。过滤混合物，并以EtOAc(100毫升)洗涤沉淀物。分离滤液中的各层，且使有机相干燥(MgSO4)，过滤，及在真空中浓缩。所形成的粗物质以Biotage纯化(10-20％EtOAc/己烷)，得到酯M145b，为无色油(0.139克)。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，500MHz)：4.47-4.44(m，0.5H)，4.47-4.34(m，0.5H)，3.73(s，3H)，3.39-3.27(m，2H)，2.25-2.18(m，1H)，1.86-1.84(m，0.5H)，1.78-1.75(m，0.5H)，1.44/1.40(重叠的两个单峰，9H)，0.63-0.48(m，4H)。LC(条件II)：RT＝2.26分钟。LC/MS：对[M+Na]+C12H19NNaO4的分析计算值：264.12；实测值264.22。
实施例M145步骤c
将LiOH(0.016克，0.65毫摩尔)之水(0.61毫升)溶液加到酯M145b(0.139克，0.544毫摩尔)之乙醇(1.2毫升)溶液中，并将反应混合物在环境条件下搅拌19小时。在真空中除去挥发性成分，并使残留物溶于水(5毫升)中，冷却(冰/水)，以1N HCl(水溶液)酸化至3.0之pH范围，然后以EtOAc(50毫升，3×)萃取。使合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，及在真空中浓缩，得到酸M145c，为粘性油，其系于静置时固化(0.129克)。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，500MHz)：4.48-4.40(m，1H)，3.55-3.05(m，2H)，2.37-1.87(m，2H)，1.47/1.44(重叠的两个单峰，9H)，0.78-0.50(m，4H)。LC(条件II)：RT＝2.26分钟。LC/MS：对[M+Na]+C12H19NNaO4的分析计算值：264.12；实测值264.22。
实施例M145步骤d
氨基甲酸酯M145d由酸M145c与1，1’-(联苯-4，4’-二基)二(2-溴乙酮)开始来制备，并使用关于合成M122b所述的一般方法，惟酮酯环化作用步骤系于微波条件(140℃；90分钟)下进行。LC(条件II)：RT＝2.54分钟。LC/MS：对[M+H]+C40H49N6O4的分析计算值：677.38；实测值677.45。
实施例M145步骤e
将25％TFA/二氯甲烷(5.3毫升)加到氨基甲酸酯M145d(0.718克，1.06毫摩尔)中，并将所形成的混合物在环境条件下搅拌5小时。在真空中除去挥发性成分，且残留物以MCX(6克，CH3OH洗涤；1∶1 CHCl3/2N NH3/CH3OH洗脱)成为游离碱，得到吡咯烷M145e，为淡黄色固体(406毫克)。1HNMR(DMSO-d6，d＝2.5ppm，500MHz)：11.89(br s，2H)，7.82(d，J＝7.9，4H)，7.67(d，J＝7.9，4H)，7.50(br s，2H)，4.37(m，2H)，2.92(appd，J＝9.8，2H)，2.81(appd，J＝10.1，2H)，2.09-2.05(m，2H)，1.98-1.94(m，2H)，0.62-0.49(m，8H)。LC(条件II)：RT＝1.75分钟。LC/MS：对[M+H]+C30H33N6的分析计算值：477.28；实测值477.35。
实施例M145
实施例M145与在下表中强调之其类似物实施例M146-M147，通过使用关于实施例-1所概述之一般HATU偶联条件，自吡咯烷M145与适当的酸开始，以TFA盐制成，惟反应混合物以CH3OH稀释，并直接地进行反相HPLC(CH3OH/H2O/TFA)纯化。实施例M145：LC(条件II)，RT＝2.27分钟)；＞95％均一性指数。LC/MS：对[M+H]+＝C44H55N8O6的分析计算值：791.42；实测值791.44。
实施例M151
((1S)-1-(((2S，5S)-2-(4-(4’-(2-((2S，5S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-5-甲基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-5-甲基-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
实施例M151步骤a
标题化合物根据文献方案(J.Med.Chem.，2006，49，3520)合成，使用下列纯化变动：于环境温度，使粗物质(2.7克)自EtOAc/己烷重结晶，得到酸M151a，为白色结晶(2.2克)。1H NMR(CDCl3，δ＝7.24ppm，400MHz)：4.32(brm，1H)，3.89(br m，1H)，2.40(br m，1H)，2.00(m，2H)，1.65(m，1H)，1.45(s，9H)，1.20(d，J＝5.6，3H)。LC(条件I)：RT＝1.40分钟。LC/MS：对[M+Na]+C11H20NO4Na的分析计算值：252.12；实测值252.21。
实施例M151步骤b
于酸M151a与1，1’-(联苯-4，4’-二基)二(2-溴乙酮)(1.85克，4.66毫摩尔)在乙腈(50毫升)中的混合物中，逐滴添加i-Pr2EtN(1.24克，9.6毫摩尔)，并将反应物在室温搅拌7小时。在真空中除去挥发性成分，且使残留物于乙酸乙酯与水(1∶1，100毫升)之间进行分配。分离有机层，并以饱和碳酸氢钠与盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，及在真空中浓缩，得到酮酯M151b，为白色泡沫物(3.19克)，将其用于下一步骤，无需纯化。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：8.10(d，J＝8.5，4H)，7.95(d，J＝8.5，4H)，5.70-5.50(br m，4H)，4.40(brm，2H)，3.90(br m，2H)，2.25(m，2H)，2.15(m，4H)，1.60(m，2H)，1.41(s，8H)，1.39(s，10H)，1.20(m，6H)。LC(条件I)：RT＝2.15分钟。LC/MS：未发现母体离子。
实施例M151步骤c
将酮酯M151b(2.94克，4.24毫摩尔)与乙酸铵(6.54克，85毫摩尔)在二甲苯(40毫升)中的混合物于密封管中，在140℃加热2小时。在真空中除去挥发性成分，并使残留物于二氯甲烷(100毫升)与水(50毫升)之间进行分配。有机层以饱和碳酸氢钠(20毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。所形成的粗物质以Biotage纯化(0-100％EtOAc/己烷)，得到咪唑M151c，为淡褐色固体(1.72克)。LC(条件I)：RT＝1.03分钟。LC/MS：对[M+H]+C38H49N6O4的分析计算值：653.37；实测值653.40。
实施例M151步骤d
将4N HCl二氧六环溶液(14毫升，56毫摩尔)逐滴加到氨基甲酸酯M151c(1.72克，2.63毫摩尔)之二氧六环(70毫升)溶液中，并将反应混合物在室温搅拌4小时。在真空中除去挥发性成分，得到吡咯烷M151d之HCl盐，为黄色固体(1.58克)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ9.85(br s，1H)，8.80(br s，1H)，7.89(d，J＝8.3，4H)，7.77(s，2H)，7.75(d，J＝8.6，4H)，4.70(br m，2H)，3.75(br m，2H)，2.45-2.35(m，4H)，2.25(m，2H)，1.75(m，2H)，1.50(d，J＝6.6，6H)。LC(条件I)：RT＝1.03分钟。LC/MS：对[M+H]+C28H33N6的分析计算值：453.28；实测值453.28。
实施例M151
实施例M151与在下表中强调之其类似物实施例M152-M161，通过使用关于实施例-1所概述之一般HATU偶联条件，自吡咯烷M151d与适当的酸开始，以TFA盐制成，惟反应混合物以CH3OH稀释，并直接进行反相HPLC纯化(CH3OH/H2O/TFA)。
实施例M151：LC(条件I)：RT＝1.41分钟；＞95％均一性指数。LC/MS：对[M+H]+C42H55N8O6的分析计算值：767.42；实测值767.40。
实施例M162
2-((2S，5S)-1-乙酰基-5-甲基-吡咯烷-2-基)-4-(4’-(2-((2S，5S)-1-乙酰基-5-甲基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑
将乙酸酐(38.4毫克，0.376毫摩尔)与i-Pr2EtN(0.153毫升，0.877毫摩尔)加到吡咯烷M151d之HCl盐(75毫克，0.125毫摩尔)之DMF(3毫升)溶液中，并将混合物在室温搅拌2小时。在真空中除去挥发性成分，并使残留物溶于CH3OH中，且以反相HPLC纯化(CH3OH/H2O/TFA)，得到M162的TFA盐，为白色泡沫物(55毫克)。LC(条件I)：RT＝1.13分钟；＞95％均一性指数。LC/MS：对[M+H]+C32H37N6O2的分析计算值：537.30；实测值537.21。
实施例J1-J14.f与E1-E5m
合成方案1
LCMS条件1：Phenomenex-Luna 4.6×50毫米S 10，0至100％B，历经2分钟，3分钟停止时间，4毫升/分钟，220纳米，A：10％CH3OH-90％H2O-0.1％TFA；B：90％CH3OH-10％H2O-0.1％TFA。
LCMS条件2：Phenomenex-Luna 4.6×50毫米S10，0至100％B，历经3分钟，4分钟停止时间，4毫升/分钟，220纳米，A：10％CH3OH-90％H2O-0.1％TFA；B：90％CH3OH-10％H2O-0.1％TFA。
LCMS条件3：Luna 4.6×30毫米C18，0至100％B，历经2分钟，3分钟停止时间，5毫升/分钟，220纳米，A：5％乙腈-90％H2O-10Mm乙酸铵；B：90％乙腈-10％H2O-0.1％10Mm乙酸铵。
参考文献：J.Org.Chem.(1992)57，1784。
在-78℃及氮气下，将108毫升(1，3-二氧六环-2-基乙基)溴化镁(0.5M)加到4-溴苯甲醛(10克，54.0毫摩尔)在THF(350毫升)中的溶液中，并搅拌2小时，然后温热至0℃。以饱和NH4Cl溶液使反应淬灭，以乙醚稀释，及以盐水洗涤。将粗产物装填(二氯甲烷)至40M Biotage硅胶柱中；梯度洗脱15-100％B，计750毫升(A＝己烷；B＝乙酸乙酯)，得到实施例J1 1-(4-溴苯基)-3-(1，3-二氧六环-2-基)丙-1-醇(定量产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，7.22(d，J＝8.5Hz，2H)，4.70-4.66(m，1H)，4.57(t，J＝4.9Hz，1H)，4.12-4.19(m，2H)，3.76(tt，J＝11.9，2.7Hz，2H)，2.87(d，J＝3.7Hz，1H)，2.12-2.03(m，1H)，1.86-1.87(m，2H)，1.74-1.68(m，2H)，1.36-1.32(m，1H)。RT＝1.8分钟(条件1)；LRMS：无母体离子可显见。
参考文献：JOC(1989)545387。
将PCC(8.16克，59.8毫摩尔)与9克SiO2混合，并研磨(研钵与杵棒)，且悬浮于二氯甲烷(360毫升)中。于此悬浮液中，以一份添加已溶于5毫升相同溶剂中的实施例J11-(4-溴苯基)-3-(1，3-二氧六环-2-基)丙-1-醇(9克，29.9毫摩尔)。将反应混合物搅拌2小时，并经过硅藻土(celite)过滤(以二氯甲烷冲洗)。在浓缩后，将残留物装填(二氯甲烷)至40M Biotage硅胶柱中。梯度洗脱15-70％B，计750毫升(A＝己烷；B＝乙酸乙酯)，得到实施例J21-(4-溴苯基)-3-(1，3-二氧六环-2-基)丙-1-酮7.7克(86％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝8.5Hz，2H)，4.65(t，J＝4.9Hz，1H)，4.09-4.06(m，2H)，3.74(dt，J＝11.0，2.4Hz，2H)，3.06(t，J＝7.3Hz，2H)，2.07-2.01(m，3H)，1.35-1.31(m，1H)。LCMS：RT＝1.9分钟(条件1)；C13H15BrO3计算值：299；实测值：299(M+H)+。
在0℃，将叔丁醇钾(15毫升，1M，在THF中)逐滴加到1-(4-溴苯基)乙酮(3克，15.07毫摩尔)在DMSO(60毫升)中的溶液中，并于氮气下搅拌30分钟。在0℃，将烯醇化物以套管加入2-(溴甲基)-1，3-二氧戊环(2.52克，15.07毫摩尔)在DMSO(10毫升)中的溶液中，并使反应物温热至24℃，且搅拌6小时。浓缩以除去溶剂(高真空旋转蒸发)，并装填(二氯甲烷)残留物至40(M)Biotage硅胶柱中，且梯度洗脱5-35％B，计1升(A＝己烷；B＝乙酸乙酯)，得到实施例J2a 1-(4-溴苯基)-3-(1，3-二氧戊环-2-基)丙-1-酮327毫克(7.6％)与571毫克双加成产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝8.5Hz，2H)，7.58(d，J＝8.5Hz，2H)，4.97(t，J＝4.3Hz，1H)，3.96-3.94(m，2H)，3.87-3.84(m，2H)，3.08-3.05(m，2H)，2.15-2.11(m，2H)。
参考文献：溴化作用JACS(1952)746263。置换/环化作用J.Med.Chem.(2001)442990。
将溴(1.3毫升，25.2毫摩尔)加到实施例J21-(4-溴苯基)-3-(1，3-二氧六环-2-基)丙-1-酮(7.7克，25.7毫摩尔)在乙醚(60毫升)与1，4-二氧六环(40毫升)中的溶液中，并将溶液在24℃搅拌30分钟(直到TLC显示反应完成为止)。藉旋转蒸发除去溶剂，并使残留物溶于乙腈(350毫升)中。添加(S)-N-Boc-脯氨酸(5.54克，25.7毫摩尔)，接着逐滴添加许尼希碱(8.5毫升，51.5毫摩尔)，并将反应物搅拌6小时，然后浓缩。使粗产物溶于二氯甲烷中，并装填至40(M)Biotage硅胶柱中。梯度洗脱15-100％B，计1升(A＝己烷；B＝乙酸乙酯)，得到实施例J32-(1-(4-溴苯基)-3-(1，3-二氧六环-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)1-叔丁基吡咯烷-1，2-二羧酸酯13克(100％)。RT＝2.2分钟(条件1)；LCMS：分析C23H30BrNO7计算值534；实测值：534(M+Na)+。
将乙酸铵(6.45克，107毫摩尔)加到实施例J32-(1-(4-溴苯基)-3-(1，3-二氧六环-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)1-叔丁基吡咯烷-1，2-二羧酸酯(5.5克，10.7毫摩尔)在二甲苯(120毫升)中的溶液中，并于加螺帽盖之500毫升压力容器中，在130℃搅拌3小时。于冷却后，反应混合物以乙酸乙酯(600毫升)稀释，且以饱和碳酸氢钠与盐水洗涤，然后在高真空下藉旋转蒸发浓缩。使粗产物溶于二氯甲烷中，并装填至40(M)Biotage硅胶柱中。梯度洗脱15-100％B，计2升(A＝二氯甲烷；B＝乙酸乙酯)，得到实施例J4(S)-2-(4-((1，3-二氧六环-2-基)甲基)-5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯2.22克(40％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.46(s，4H)，4.94-4.92(m，1H)，4.77(t，J＝4.9Hz，1H)，4.15-4.12(m，2H)，3.81-3.75(m，2H)，3.3-3.37(m，2H)，3.0-2.90(m，2H)，2.10-2.05(m，4H)，1.94-1.91(m，1H)，1.49(s，9H)1.36-1.34(m，1H)。RT＝1.8分钟(条件1)；HRMS：分析C23H30BrN3O4计算值492.1492；实测值：492.1505(M+H)+。
合成方案2
将苄基溴(9.98克，58.3毫摩尔)加到4-(4-溴苯基)-4-氧代丁酸(15.0克，58.3毫摩尔)与K2CO3(3.5克，58.3毫摩尔)在DMF(300毫升)中的溶液中，并搅拌18小时。使反应混合物于水(200毫升)与乙酸乙酯(500毫升)之间进行分配。添加饱和碳酸氢钠溶液(20毫升)，且水层以乙酸乙酯萃取(2×)，并以盐水洗涤合并的有机层，且干燥，及过滤。浓缩得到实施例J54-(4-溴苯基)-4-氧代丁酸苄酯16克(79％)，使用的而无需进一步纯化。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝8.6Hz，2H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35-7.34(m，5H)，5.14(s，2H)，3.27(t，J＝6.7Hz，2H)，2.81(t，J＝6.7Hz，2H)。HRMS：分析C17H16BrNO3计算值347.0277；实测值：347.0283(M+H)+。
将溴(2.5毫升，46.1毫摩尔)加到实施例J54-(4-溴苯基)-4-氧代丁酸苄酯(16克，46.1毫摩尔)在乙醚(200毫升)与1，4-二氧六环(50毫升)中的溶液中，并将溶液搅拌6小时，然后藉旋转蒸发浓缩，并溶于乙腈(450毫升)中。添加叠氮化钠(3.0克，46.1毫摩尔)，并将反应混合物搅拌18小时。于浓缩时除去溶剂，且使残留物溶于乙酸乙酯中，并以水、盐水洗涤，干燥Na2SO4，及过滤。浓缩得到3-叠氮基-4-(4-溴苯基)-4-氧代丁酸苄酯17克(95％)，使其继续进行，无需进一步纯化。将二氯化锡(II)脱水物(24.9克，131毫摩尔)加到3-叠氮基-4-(4-溴苯基)-4-氧代丁酸苄酯(17克，43.8毫摩尔)在CH3OH(550毫升)中的溶液中，并在65℃搅拌14小时。使反应物藉旋转蒸发浓缩，并在高真空下干燥18小时，得到苄基与实施例J63-氨基-4-(4-溴苯基)-4-氧代丁酸甲酯的混合物(已发生酯交换作用)，并继续纯化。RT＝1.3分钟(条件1)；LCMS：分析C11H12BrNO3计算值286.0；实测值：286.14(M+H)+。
将HATU(10.5克，27.6毫摩尔)加到实施例J63-氨基-4-(4-溴苯基)-4-氧代丁酸甲酯(10克，27.6毫摩尔)、(S)-N-Boc-脯氨酸(7.13克，33.1毫摩尔)及许尼希碱(45毫升，276毫摩尔)在DMF(150毫升)中的溶液中，并在24℃搅拌18小时。将反应物以乙酸乙酯(2体积)与H2O(1/4体积)及饱和碳酸氢钠(1/8体积)稀释。经过硅藻土(Celite
)过滤，以除去锡盐。以乙酸乙酯萃取(2×)水层，且浓缩合并的有机物，以除去溶剂(高真空，于旋转蒸发器上)。使残留物进行短硅胶色谱，以除去副产物，及将所形成的粗产物装填(二氯甲烷)至65(M)Biotage硅胶柱中。梯度洗脱15-70％B，计2升(A＝己烷；B＝乙酸乙酯)，得到较低极性谱带之(2S)-2-(4-(苄氧基)-1-(4-溴苯基)-1，4-二氧代丁-2-基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯1.35克(8.7％)，与较具极性的实施例J7(2S)-2-(4-(甲氧基)-1-(4-溴苯基)-1，4-二氧代丁-2-基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯7.6克(49％)。RT＝2.0分钟(条件1)；LCMS：分析C21H27BrN2O6计算值383；实测值：383(M-Boc)。
将乙酸铵(9.4克，157毫摩尔)加到实施例J7(2S)-2-(4-(甲氧基)-1-(4-溴苯基)-1，4-二氧代丁-2-基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(7.6克，15.7毫摩尔)在二甲苯(80毫升)中的溶液中，并于加螺帽盖之150毫升压力容器中，在140℃搅拌4小时。于冷却后，反应混合物以乙酸乙酯稀释，且以饱和碳酸氢钠与盐水洗涤，然后在高真空下藉旋转蒸发浓缩。使粗产物溶于二氯甲烷中，并装填至40(M)Biotage硅胶柱中。梯度洗脱15-100％B，计2升(A＝二氯甲烷；B＝乙酸乙酯)，得到实施例J8(S)-2-(4-(4-溴苯基)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯3.38克(46％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.54(s，4H)，4.83-4.73(m，1H)，3.81(宽单峰，1H)，3.62(s，3H)，3.53-3.51(m，1H)，3.38-3.31(m，2H)，2.25-2.15(m，1H)，1.99-1.83(m，3H)，1.41/1.16(s，9H)。RT＝1.6分钟(条件1)。LCMS：对C21H26BrN3O4的分析计算值464.11；实测值：464.40(M+H)+。
合成方案3
参考文献：J.Med.Chem.(84)，27，20.Syn.Lett.(2004)2315。
在0℃，将浓HCl(40毫升)逐滴加到1-(4-溴苯基)戊-1-酮(4.68克，19.41毫摩尔)与亚硝酸钠(4.02克，58.2毫摩尔)在THF(80毫升)中的溶液中，并使其温热至室温，且搅拌18小时。以乙醚稀释反应混合物，并有机相以饱和碳酸氢钠与盐水洗涤。浓缩得到(Z)-1-(4-溴苯基)-2-(羟亚氨基)戊-1-酮3.1克(33％)，为油状物，使用的而无需进一步纯化。RT＝2.1分钟(条件1)，LCMS：对C11H12BrN1O2的分析计算值270.01；实测值：270.15(M+H)+。
参考文献：Bioorg.Med.Chem.Lett(2002)1009。
将28％氢氧化铵(15毫升)加到(Z)-1-(4-溴苯基)-2-(羟亚氨基)戊-1-酮(1.5克，5.55毫摩尔)与(S)-N-BOC-脯氨醛(1.1克，5.55毫摩尔)在甲醇(60毫升)中的溶液中，并在24℃搅拌18小时。使反应混合物于二氯甲烷与水之间进行分配，并浓缩有机相，且施加(二氯甲烷)至40(M)Biotage硅胶柱。梯度洗脱5-100％，计1升(A＝己烷；B＝乙酸乙酯)，得到(S)-2-(4-(4-溴苯基)羟基-5-丙基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(863毫克，34.5％产率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.54(m，4H)，5.0-4.88(m，1H)，3.53-3.41(m，1H)，3.41-3.36(m，1H)，2.72(t，J＝7.0Hz，2H)，2.24-2.03(m，2H)，1.96-1.91(m，1H)，1.89-1.81(m，1H)，1.60(h，J＝7.6Hz，2H)，1.39/1.17(s，9H)。0.92(t，J＝7.0Hz，3H)。RT＝1.9分钟(条件1)，LCMS：对C21H28BrN3O3的分析计算值450.13；实测值：450.33(M+H)+。
参考文献：Chem.Pharm.Bull.(1994)42，560。
将亚磷酸三乙酯(0.9毫升，5.33毫摩尔)加到(S)-2-(4-(4-溴苯基)羟基-5-丙基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(800毫克，1.776毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液中，并在80℃搅拌18小时。添加第二份0.8毫升，并使反应再持续8小时，冷却，及溶于乙酸乙酯(400毫升)中，且以水及盐水洗涤。以二氯甲烷加载至25(M)Biotage硅胶柱。梯度洗脱15-100％，计750毫升(A＝己烷；B＝乙酸乙酯)，得到(S)-2-(4-(4-溴苯基)-5-丙基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯585毫克(76％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.55-7.53(m，4H)，4.80-4.69(m，1H)，3.53-3.51(m，1H)，3.38-3.32(m，1H)，2.71(t，J＝7.0Hz，2H)，2.24-2.11(m，1H)，2.0-1.79(m，1H)，1.89-1.79(m，2H)，1.63-1.59(m，2H)，1.41/1.17(s，9H)。0.91(t，J＝7.6Hz，3H)。RT＝1.8分钟(条件1)，LRMS：对C21H28BrN3O2的分析计算值434.14；实测值：434.0(M+H)+。
合成方案4
于2，4’-二溴苯丙酮(4.96克，0.017摩尔)与N-Boc-L-脯氨酸(4.09克，0.019摩尔)在无水乙腈(75毫升)中的混合物中添加DIEA(3.30毫升，0.019摩尔)，并将混合物在室温及Ar下搅拌16小时。然后在减压下浓缩混合物，并使浓缩物以二氯甲烷-10％饱和碳酸氢钠分配。将有机相洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，及浓缩，得到脯氨酸酯(7.28克，＞100％)，为无色胶状物，其按原样用于下一步骤。LCMS：对C19H24BrNO5的分析计算值：426；实测值：426(M+H)+。
将该脯氨酸酯(0.435克，1.0毫摩尔)与乙酸铵(0.308克，4.0毫摩尔)在甲苯(5毫升)中的混合物于密封管中，在140℃(浴温)下加热5小时。使已冷却的反应混合物蒸发。并使残留物色谱(SiO2/乙酸乙酯-己烷，3∶2)，得到实施例E1(0.320克，79％)，为接近无色泡沫物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(s，4H)，4.98(m，0.3H)，4.87(m，0.7H)，3.65(m，1H)，3.4-3.6(m，1H)，2.50(s，3H)，2.32(m，1H)，2.13(m，2H)，1.94(m，1H)，1.47(s，3H)，1.31(s，6H)。LCMS：对C19H24BrN3O2的分析计算值：405，407；实测值：406，408(M+H)+。
将实施例E1(S)-2-(4-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.568克，3.86毫摩尔)、联硼酸频哪醇酯(2.058克，8.10毫摩尔)及乙酸钾(0.947克，9.65毫摩尔)在二氧六环(25毫升)中的混合物以Ar气泡之气流清洗10分钟，然后添加(Ph3P)4Pd(0.223克，0.19毫摩尔)，并以Ar再持续清洗10分钟。接着将反应容器密封，并在80℃(浴温)下加热18小时。以二氯甲烷稀释冷却的混合物，然后将其洗涤(H2O、盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，及浓缩。以乙酸乙酯研磨残留物，并过滤所形成的固体，以少量乙酸乙酯洗涤，及在真空中干燥，得到标题化合物(定量)，为固体。其按原样用于下一步骤，无需进一步纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.93(br s，0.3H)，11.71(br s，0.7H)，7.65(br s，4H)，4.79(m，0.4H)，4.69(m，0.6H)，3.52(m，1H)，3.36(m，2H)，2.38(s，3H)，1.78-2.26(m，4H)，1.41(s，4H)，1.30(s，10H)，1.17(m，6H)。LCMS：对C25H36BN3O4的分析计算值：453；实测值：454(M+H)+。
合成方案5
将实施例E1(S)-2-(4-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.682克，1.68毫摩尔)、实施例E2a(S)-2-(4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.764克，1.74毫摩尔)及碳酸氢钠(0.465克，5.53毫摩尔)在DME(20毫升)与H2O(5毫升)混合物中的混合物以Ar气泡之气流清洗10分钟。于此混合物中添加(Ph3P)4Pd(0.091克，0.08毫摩尔)，并以Ar再持续清洗10分钟。然后将反应容器密封，并在80℃(浴温)下加热18小时。在减压下浓缩冷却的混合物，并将浓缩物以乙酸乙酯稀释，且以H2O洗涤。以乙酸乙酯反萃取水相，并将合并的有机相洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，及浓缩，得到胶状物。使残留物色谱(SiO2/乙酸乙酯-己烷，7∶3)，得到实施例E3(0.592克，59％)，为泡沫物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.88(m，8H)，7.27(s，1H)，5.10(t，J＝7.65Hz，2H)，3.45(m，4H)，3.00(m，2H)，2.44(s，3H)，2.20(br s，4H)，1.99(m，2H)，1.53(s，18H)。LCMS：对C37H46N6O4的分析计算值：638；实测值：639(M+H)+。
合成方案6
将LAH(0.7毫升，1M，在THF中)加到实施例J12d(466毫克，0.669毫摩尔)在THF(50毫升)中的溶液中，并在0℃搅拌1.5小时，接着使其缓慢温热至室温。3小时后，以水(0.4毫升)、15％NaOH(0.4毫升)及水(0.4毫升)使反应淬灭，并藉过滤除去铝盐。将此盐以THF冲洗，浓缩合并的滤液，且将残留物装填(二氯甲烷)至25(S)Biotage硅胶柱中，及洗脱梯度15-100％，计1升溶剂(A＝二氯甲烷；B＝10％CH3OH/乙酸乙酯)，得到实施例
J12f(2S)-2-(4-(4’-(2-((2S)-1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2-基)-4-(羟基甲基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯88毫克(20％)，此外回收J12d，并过度减少。RT＝1.7分钟(条件1)；LCMS对C37H46N6O5的分析计算值665.36；实测值：665.46(M+H)+。
合成方案7
将实施例E3(0.240克，0.376毫摩尔)在5毫升TFA-二氯甲烷(4∶1)中的溶液在室温搅拌2小时，然后在减压下除去挥发性物质。使所形成的胶状物溶于最小体积CH3OH中，且吸附于MCX LP柱(6克，以CH3OH预处理)上。以CH3OH洗涤柱，接着以2M NH3CH3OH溶液洗脱。合并含产物的级分，且蒸发，得到E4(定量)，为胶状物，其按原样用于下一步骤。LCMS：对C27H30N6的分析计算值：438；实测值：439(M+H)+。
合成方案8
将(R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酸盐酸盐(0.047克，0.220毫摩尔)、HATU(0.084克，0.220毫摩尔)及DIEA(0.17毫升，0.70毫摩尔)在无水DMF(1毫升)中的溶液在室温搅拌5分钟，然后添加E4(0.041克，0.094毫摩尔)在无水DMF(0.5毫升)中的溶液。将混合物在室温搅拌18小时，接着以AcOH(0.2毫升)与数滴TFA使其淬灭。使此溶液直接进行制备性HPLC(C-18/乙腈-H2O+0.1％TFA)，得到实施例E5(1R)-2-((2S)-2-(4-(4’-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺的TFA盐(0.011克，10％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)δ7.80-7.93(m，6H)，7.71-7.74(m，2H)，7.50-7.67(m，10H)，5.37-5.51(m，2H)，5.30(m，2H)，4.04(br s，3H)，3.00-3.13(m，4H)，2.81(br s，8H)，2.55(s，2H)，2.49(s，1H)，2.36(m，2H)，2.12-2.25(m，5H)，1.96(br s，2H)。LCMS：对C47H52N8O2的分析计算值：760；实测值：761(M+H)+。
PY部分
方案1
实施例PY1.4，4’-二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯三氟乙酸盐
于(2S，2’S)-2，2’-(5，5’-(联苯-4，4’-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(吡咯烷)-1-羧酸叔丁酯(2.61克，4.18毫摩尔)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液中添加TFA(12毫升)，并将混合物在室温搅拌。将反应物搅拌2小时后，使其在真空中浓缩至干。将此物质用于后续步骤中，无需进一步纯化。LCMS：对C26H28N6的分析计算值：424；实测值：425(M+H)+。
实施例PY2.(2S，2’S)-1，1’-((2S，2’S)-2，2’-(5，5’-(联苯-4，4’-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(吡咯烷-2，1-二基))二(2-氨基-3-甲基丁-1-酮)
于4，4’-二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯四(2，2，2-三氟乙酸盐)(2.695克，3.06毫摩尔)、(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(1.60克，7.34毫摩尔)及DIEA(5.3毫升，30.6毫摩尔)在DMF(15毫升)中的溶液中添加HATU(2.39克，6.27毫摩尔)，并将混合物在室温搅拌14小时。添加MeOH(5毫升)，并将混合物搅拌4小时。然后将其倒入约150毫升冷水中，及使其静置20分钟。过滤固体，及在真空下干燥过夜，接着通过Biotage来纯化(40+M，在EtOAc中的0至25％MeOH)，得到黄褐色泡沫物(1.76克，70％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.11-12.17(m，1H)，11.76(s，1H)，7.73-7.94(m，4H)，7.62-7.70(m，4H)，7.49(d，J＝1.8Hz，1H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，5.06(dd，J＝2.7，6.3Hz，2H)，4.00-4.07(m，2H)，3.77(s，br，3H)，2.07-2.15(m，4H)，1.88-2.00(m，6H)，1.37(s，18H)，0.88(d，J＝6.6Hz，6H)，0.82(d，J＝6.6Hz，6H)。LCMS：对C46H62N8O6的分析计算值：822；实测值：823(M+H)+。使此物质悬浮于二氯甲烷(15毫升)中，并添加TFA(6毫升)。于搅拌2小时后，在真空中除去溶剂，得到黄橘色固体。使固体于饱和碳酸氢钠与EtOAc之间进行分配，但是，此物质不溶于EtOAc中。因此，在真空中除去挥发性物质，并将残留物装填至SCX阳离子交换柱上，且以MeOH，接着以NH3的MeOH溶液(2M)洗脱。使适当级分在真空中浓缩，得到黄色泡沫物(1.24克，65％)。LCMS：对C36H46N8O2的分析计算值：622；实测值：623(M+H)+。将此物质按原样用于后续步骤中。
下列以类似的方法方法制成。应注意的是，在一些情况下，得自除去保护基Boc的TFA盐系直接进行。
实施例PY8.(N，N’-(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-4，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((2S)-3-甲基-1-氧代-1，2-丁烷二基)))二(2-嘧啶胺)
将(2S，2’S)-1，1’-((2S，2’S)-2，2’-(5，5’-(联苯-4，4’-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(吡咯烷-2，1-二基))二(2-氨基-3-甲基丁-1-酮)(222毫克，0.36毫摩尔)、2-溴嘧啶(0.170克，1.07毫摩尔)及iPr2NEt(0.25毫升，1.432毫摩尔)在甲苯(3毫升)与DMSO(0.5毫升)中的混合物在90℃加热过夜。LCMS显示反应未完成，因此再继续加热12小时。在真空中除去挥发性物质，并以MeOH稀释残留物，且通过制备性HPLC来纯化(乙腈-H2O-乙酸铵)。使适当级分在真空中浓缩，接着通过制备性HPLC再纯化(乙腈-H2O-TFA)。使适当级分吸附于MCX阳离子交换树脂柱(Oasis)上，并以MeOH洗涤树脂，且以2M NH3MeOH溶液洗脱。在真空中除去溶剂，及使残留物冻干，得到无色固体(17.2毫克，6％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.15，12.28(s，1H，旋转异构体，1∶1比例)，8.28(d，J＝4.8Hz，4H)，7.79(appd，J＝8.1Hz，4H)，7.62-7.70(m，4H)，7.49(d，J＝1.5Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，6.60(t，J＝4.8Hz，2H)，5.05(dd，J＝6.9，4.0Hz，2H)，4.50(app t，未解析的dd，J＝8.5，8.0Hz，2H)，3.98-4.06(m，2H)，3.78-3.85(m，2H)，1.98-2.23(m，10H)，0.96(d，J＝6.6Hz，6H)，0.92(d，J＝6.6Hz，6H)。LCMS：对C44H50N12O2的分析计算值：778；实测值：779(M+H)+。
下列以类似的方法方法制成：
应注意的是，在一些情况下，得自除去保护基Boc的TFA盐系直接进行，并将适当量之iPr2NEt加到反应混合物中。
实施例PY14.(经变动的方法)
将(2S，2’S)-1，1’-((2S，2’S)-2，2’-(5，5’-(联苯-4，4’-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(吡咯烷-2，1-二基))二(2-氨基-3-甲基丁-1-酮)(50毫克，0.080毫摩尔)、2-氯-4-甲基嘧啶(103毫克，0.803毫摩尔)及DIPEA(0.140毫升，0.803毫摩尔)在NMP(3毫升)中的混合物，于密封管中，在140℃，使用微波加热4小时。在真空中除去挥发性物质，并以MeOH稀释残留物，且经过Strata XC MCX柱过滤。以甲醇洗涤柱。使化合物通过以2M氨/甲醇的溶液洗涤，自柱释出。使滤液在减压下蒸发，得到橘色油。将粗物质通过HPLC纯化(乙腈-H2O-乙酸铵)。使适当级分在真空中浓缩，接着通过制备性HPLC再纯化(乙腈-H2O-TFA)。使适当级分在真空中浓缩，得到黄色固体(21.5毫克，31.9％)。LCMS：对C46H54N12O2的分析计算值：807；实测值：807.5(M+H)+。
方案2
实施例PY19.(S)-2-氨基-1-((S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基丁-1-酮
标题化合物通过实施例1与2中所详述的方法，制自(S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯与(S)-2-氨基-3-甲基丁酸。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.73(s，1H)，7.68(d，J＝5.9Hz，1H)，7.65(d，J＝5.9Hz，1H)，7.46-7.58(m，3H)，5.14，5.05(dd，J＝7.0，3.0Hz，1H，旋转异构体，1∶1比例)，3.66(app t，J＝6.5Hz，1H)，3.53-3.61与3.38-3.47(m，1H，旋转异构体，1∶1比例)，3.28(s，2H)，1.70-2.21(m，6H)，0.75-0.88(m，6H)。LCMS：对C18H23BrN4O的分析计算值：390，392；实测值：391，393(M+H)+。
实施例PY20.1-((S)-1-((S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)硫脲
于(S)-2-氨基-1-((S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基丁-1-酮(1.530克，3.91毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中，以一份固体添加异硫氰酸(carbonisothiocyanatidate)O-(9H-芴-9-基)甲酯(1.100克，3.91毫摩尔)。将混合物在室温搅拌12小时。将哌啶(2毫升)加到混合物中，并将其在室温搅拌1小时。添加另一份哌啶(2毫升)，且将溶液搅拌1小时。使溶液浓缩至干，并将残留物藉柱色谱纯化(Biotage，以5∶4.5∶0.5己烷∶EtOAc∶MeOH，接着以5％MeOH EtOAc溶液洗脱)。得到标题化合物，为淡黄色玻璃状物(1.30克，74％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.81(s，H)，7.65(d，J＝8.8Hz)，7.63-7.71(m，与先前吸收峰重叠，总计2H)，7.42-7.56(m，2H)，7.10-7.14(m，1H)，5.06(dd，J＝7.0，3.0Hz，1H)，4.94(app t，J＝8.0Hz，1H)，4.72-4.76与4.56-4.62(m，1H，旋转异构体，1∶1比例)，3.77-3.90(m，1H)，2.07-2.14(m，2H)，1.90-1.98(m，3H)，0.93(d，J＝7.0Hz，3H)，0.84(d，J＝7.0Hz，3H)。LCMS：对C19H24BrN5OS的分析计算值：449，451；实测值：450，452(M+H)+。
实施例PY21.(S)-1-((S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-2-(噻唑-2-基氨基)丁-1-酮
使1-((S)-1-((S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)硫脲(1.29克，2.86毫摩尔)溶于EtOH(50毫升)中，并添加2-氯乙醛(0.4毫升，3.15毫摩尔)。将混合物在70℃加热过夜。添加另一份2-氯乙醛(0.4毫升，3.15毫摩尔)，并再继续加热12小时。在真空中浓缩溶液，且使残留物藉柱色谱纯化(Biotage)，以50％EtOAc己烷溶液，接着以10％MeOH EtOAc溶液洗脱。将所要的产物分离成橘褐色泡沫物(557.2毫克)。LCMS(乙酸铵)显示其系具有足够纯度。以100％MeOH进一步洗脱，得到第二种级分(980.8毫克)，其系藉TLC显示含有产物(5∶4.5∶0.5己烷∶EtOAc∶MeOH)。使此得自柱之第二种级分再纯化，得到淡橘褐色泡沫物(426.6毫克)。合并两种级分，得到标题化合物，为橘褐色泡沫物(983.8毫克，72％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.57(appd，J＝8.0Hz，2H)，7.47(appd，J＝8.0Hz，2H)，7.32(s，1H)，6.98(d，J＝3.6Hz，1H)，6.55(d，J＝3.6Hz，1H)，5.32-5.35与5.10-5.15(m，1H，旋转异构体，1∶3比例)，4.08-4.15(m，1H)，3.82-3.90(m，1H)，3.03-3.15(m，1H)，2.03-2.33(m，4H)，1.06与0.99(d，J＝7.0Hz，3H，旋转异构体1∶3比例)，1.04与0.94(d，J＝7.0Hz，3H，旋转异构体1∶3比例)。LCMS：对C21H24BrN5OS的分析计算值：473，475；实测值：474，476(M+H)+。
实施例PY22.(S)-3-甲基-1-((S)-2-(5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-(噻唑-2-基氨基)丁-1-酮
使(S)-1-((S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-2-(唑-2-基氨基)丁-1-酮(87.5毫克，0.184毫摩尔)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二(1，3，2-二氧硼戊环)(141毫克，0.553毫摩尔)、乙酸钾(91毫克，0.922毫摩尔)及Pd(Ph3P)4(21.31毫克，0.018毫摩尔)的混合物悬浮于二氧六环中，并通过使N2经过混合物鼓泡而脱气。接着将其在85℃加热。于加热4小时后，使混合物浓缩，及通过通过硅胶填料纯化，以1∶1己烷∶EtOAc，接着以EtOAc(纯)洗脱，得到所要的产物，为淡黄色薄膜(101毫克)。LCMS(乙腈-H2O-乙酸铵)显示产物被约10％PPh3O污染。将此物质按原样用于后续步骤中。LCMS：对C27H36BN5O3S的分析计算值：521；实测值：522(M+H)+。
实施例PY23.(N，N’-(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-4，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((2S)-3-甲基-1-氧代-1，2-丁烷二基)))二(1，3-噻唑-2-胺)
使(S)-3-甲基-1-((S)-2-(5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-(噻唑-2-基氨基)丁-1-酮(275毫克，0.527毫摩尔)、(S)-1-((S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-2-(噻唑-2-基氨基)丁-1-酮(250毫克，0.527毫摩尔)、碳酸氢钠(133毫克，1.582毫摩尔)及Pd(Ph3P)4(60.9毫克，0.053毫摩尔)在DME(3毫升)与水(1毫升)中的混合物通过使N2气流通过该混合物而被脱气。将容器密封，并将反应物在80℃加热过夜。以H2O稀释反应混合物，且以含有约5％MeOH之EtOAc萃取(X3)。使合并的有机层浓缩，溶于MeOH中，及装填至MCX柱上。将该柱以MeOH，接着以NH3的MeOH溶液(2M)洗涤。使适当级分在真空中浓缩，并将残留物通过制备性HPLC来纯化(乙腈-H2O-乙酸铵)。使此物质藉柱色谱纯化(Biotage)，以0至20％MeOH的EtOAc溶液洗脱。通过制备性HPLC进一步纯化(乙腈-H2O-乙酸铵)，接着为冷冻干燥，得到标题化合物，为无色固体(6.9毫克，2％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.41(s，1H)，11.75(s，2H)，7.75-7.80(m，4H)，7.68-7.71(m，4H)，7.49(s，2H)，6.99(d，J＝3.7Hz，2H)，6.57(d，J＝3.7Hz，2H)，5.34-5.36(m，1H)，5.07(appdd，J＝3.7，7.0Hz，2H)，4.42(t，J＝8.4Hz，2H)，3.98-4.05(m，2H)，3.79-3.85(m，2H)，3.44-3.56(m，1H)，1.97-2.21(m，8H)，1.01与0.95(d，J＝7.0Hz，6H，旋转异构体1∶3比例)，0.99与0.92(d，J＝7.0Hz，6H，旋转异构体1∶3比例)。LCMS：对C42H48N10O2S2的分析计算值：788；实测值：789(M+H)+。
实施例FY1-FY3
实施例FY1-FY3根据就合成实施例F66所述的方案，且通过使用适当的物质制成。LC/MS条件：
柱：Phenomenex 10μ 3.0×50毫米
开始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝3分钟
流速＝4毫升/分钟
波长＝220
溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA
生物学活性
在本发明中使用HCV复制子测定，其如共有的(commonly owned)PCT/US2006/022197和O’Boyle et.al.Antimicrob Agents Chemother.2005Apr；49(4)：1346-53中所描述的那样来制备、实施和验证。
HCV 1b-377-neo复制子细胞(HCV 1b-377-neo replicon cell)用于测试本发明中所述的化合物系列，所述细胞由于NS5A中的Y2065H突变而是对化合物A有抗性的细胞(参见申请PCT/US2006/022197)。经测试的化合物被确定对耐受化合物A的细胞的抑制活性比对野生型细胞的抑制活性小10倍，这显示出两个化合物系列之间的相关作用机理。因此，本申请化合物就抑制HCVNS5A蛋白的功能而言是有效的，且应该理解的是，本申请化合物就组合而言如先前在申请PCT/US2006/022197和共有的WO/O4014852中所述的那样是有效的。此外，本申请化合物可有效对抗HCV 1b基因型。还应该理解的是，本申请化合物可抑制HCV的多个基因型。表2显示了本发明代表性化合物对抗HCV 1b基因型的EC50值。在一个实施方案中，本申请化合物具有对抗1a、1b、2a、2b、3a、4a及5a基因型的活性。对抗HCV 1b的EC50范围如下：A＝1-10μM；B＝100-999nM；C＝1-99nM；及D＝10-999pM。
本申请化合物可通过除NS5A抑制作用外的机制或不同于NS5A抑制作用的机制来抑制HCV。在一个实施方案中，本申请化合物抑制HCV复制子，而在另一个实施方案中，本申请化合物抑制NS5A。
表2
| 实施例 | 范围 | 实施例 | 范围 | 实施例 | 范围 |
| 1 | D | 152j-3 | D | 24-1 | D |
| 24-4e | C | 152j-20 | C | 24-2 | D |
| 24-4f | B | 152j-17 | D | 24-3 | D |
| 24-4g | A | 152j-18 | D | 28-1 | D |
| 25-1 | D | 152j-3 | D | 28-2 | D |
| 25-2 | D | 152j-5 | D | 28-3 | D |
| 25-3 | D | 152j-6 | D | 28-4 | D |
| 25-4 | D | 152l-2 | D | 28-5 | D |
| 25-5 | D | 152l-1 | D | 84-1 | D |
| 25-6 | C | 152j-24 | D | 84-2 | D |
| 25-7 | C | 152j-23 | D | 84-3 | D |
| 25-8 | D | 153c-7 | C | 84-4 | D |
| 24-4h | D | 152j-22 | D | 84-7 | C |
| 120-9 | D | 24-18-2 | D | 84-10 | C |
| 120 | D | 24-18-1 | D | 84-12 | D |
| 120-5 | C | 24-18-4 | D | 84-14 | C |
| 120-6 | C | 24-18-5 | D | 84-15 | C |
| 120-7 | D | 24-18-6 | D | 84-17 | D |
| 120-8 | C | 24-18-3 | D | 84-18 | C |
| 103-3 | D | 152j-21 | D | 84-19 | C |
| 103-4 | D | 152l-3 | D | 84-20 | C |
| 103-1 | D | 131.1-2 | D | 84-24 | D |
| 103-2 | D | 131.1-1 | D | 84-26 | D |
| 103-5 | D | 24-4a | D | 84-27 | D |
| 103-6 | C | 120-1 | D | 84-28 | D |
| 103-8 | D | 120-2 | D | 84-32 | D |
| 103-7 | D | 120-3 | D | 84-33 | D |
| 151异构体1 | C | 120-4 | D | 84-34 | C |
| 151异构体2 | B | 24-10 | D | 84-35 | D |
| 152j-9 | C | 24-9 | D | 84-36 | D |
| 152j-10 | C | 24-8 | D | 84-38 | D |
| 152j-1 | C | 24-11 | C | 84-39 | D |
| 152j-2 | D | 24-12 | C | 84-40 | D |
| 153c-5 | C | 11 | C | 84-44 | D |
| 153c-6 | C | 24-16 | D | 84-46 | D |
| 153c-2 | C | 24-18 | D | 84-47 | D |
| 153c-1 | C | 24-17 | D | 84-48 | D |
| 152j-7 | C | 24-15 | C | 84-49 | D |
| 152j-8 | D | 24-13 | B | 84-50 | D |
| 153c-3 | A | 24-14 | C | 84-51 | D |
| 153c-4 | A | 24-4b | C | 84-52 | D |
| 152j-11 | D | 24-4c | D | 84-53 | D |
| 152j-12 | D | 24-4d | D | 84-54 | D |
| 152j-15 | D | 148 | C | 84-55 | D |
| 152j-28 | D | 149 | D | 84-56 | D |
| 152j-13 | C | 150 | C | 84-57 | D |
| 152j-14 | C | 24-5 | D | 84-58 | D |
| 152j-19 | D | 24-6 | D | 84-59 | D |
| 152j-16 | D | 24-7 | D | 84-60 | D |
| 实施例 | 范围 | 实施例 | 范围 | 实施例 | 范围 |
| 84-61 | D | 94-44 | D | 107-38 | D |
| 84-62 | D | 94-45 | D | 107-39 | D |
| 84-63 | D | 94-46 | D | 107-40 | D |
| 84-64 | D | 94-47 | D | 107-41 | D |
| 84-65 | C-D | 94-48 | D | 107-42 | D |
| 84-66 | C-D | 94-49 | D | 107-43 | D |
| 84-67 | D | 94-50 | D | 107-44 | D |
| 84-68 | C | 94-51 | D | 2 | D |
| 84-69 | D | 94-52 | D | 3 | D |
| 84-70 | C | 94-53 | D | 4 | D |
| 84-71 | C | 94-54 | D | 5 | C |
| 84-72 | C | 94-55 | D | 6 | C |
| 84-73 | C | 94-56 | D | 7 | D |
| 84-74 | D | 107-1 | D | 8 | D |
| 84-75 | C | 107-2 | D | 24-23 | D |
| 84-76 | D | 107-3 | D | 9 | C |
| 84-77 | D | 107-4 | D | 10 | C |
| 84-78 | D | 107-5 | D | 11 | C |
| 84-79 | D | 107-6 | D | 12 | C |
| 84-80 | D | 107-7 | D | 13 | C |
| 84-81 | D | 107-8 | D | 14 | B |
| 84-82 | D | 107-9 | D | 15 | C |
| 84-83 | D | 107-10 | D | 16 | C |
| 84-84 | D | 107-11 | D | 17 | D |
| 84-85 | D | 107-12 | D | 18 | D |
| 84-86 | D | 107-13 | D | 19 | D |
| 84-87 | D | 107-14 | D | 20 | C |
| 94-1 | D | 107-15 | D | 21 | D |
| 94-2 | C | 107-16 | D | 22 | D |
| 94-3 | D | 107-17 | D | 23 | D |
| 94-6 | C-D | 107-18 | D | 24 | C |
| 94-9 | D | 107-19 | D | 25 | D |
| 94-10 | D | 107-20 | D | 26 | C |
| 94-12 | C | 107-21 | D | 27 | C |
| 94-13 | D | 107-22 | D | 28 | C |
| 94-17 | D | 107-23 | D | 29 | D |
| 94-19 | D | 107-24 | D | 30 | C |
| 94-20 | C | 107-25 | D | 31 | D |
| 94-24 | D | 107-26 | D | 32 | C |
| 94-25 | D | 107-27 | D | 33 | D |
| 94-26 | D | 107-28 | D | 34 | D |
| 94-27 | C | 107-29 | D | 35 | D |
| 94-30 | D | 107-30 | D | 36 | D |
| 94-32 | C | 107-31 | D | 37 | D |
| 94-33 | C | 107-32 | D | 38 | D |
| 94-34 | C | 107-33 | D | 39 | D |
| 94-36 | D | 107-34 | D | 40 | D |
| 94-37 | C | 107-35 | D | 41 | D |
| 94-38 | D | 107-36 | D | 42 | D |
| 94-42 | D | 107-37 | D | 43 | D |
| 44 | D | 78 | D | 112 | D |
| 45 | D | 79 | D | 113 | D |
| 46 | D | 80 | D | 114 | D |
| 47 | D | 81 | D | 115 | D |
| 48 | D | 82 | D | 116 | D |
| 49 | D | 83 | D | 117 | D |
| 50 | B | 84 | D | 118 | D |
| 51 | D | 85 | D | 119 | D |
| 52 | D | 86 | D | 120 | D |
| 53 | D | 87 | D | 121 | D |
| 54 | D | 88 | D | 122 | D |
| 55 | D | 89 | D | 123 | D |
| 56 | D | 90 | D | 124 | D |
| 57 | D | 91 | D | 125 | D |
| 58 | D | 92 | D | 126 | D |
| 59 | D | 93 | D | 127 | D |
| 60 | D | 94 | D | 128 | D |
| 61 | D | 95 | D | 129 | D |
| 62 | D | 96 | D | 130 | D |
| 63 | D | 97 | D | 131 | D |
| 64 | D | 98 | D | 132 | D |
| 65 | C | 99 | D | 133 | C |
| 67 | D | 100 | D | 134 | D |
| 68 | D | 101 | D | 135 | D |
| 69 | D | 102 | D | 136 | D |
| 70 | C | 103 | D | 138 | D |
| 71 | D | 104 | D | 139 | D |
| 72 | C | 105 | D | 140 | D |
| 73 | D | 106 | D | 141 | D |
| 74 | D | 107 | D | 142 | C |
| 75 | D | 108 | D | 143 | D |
| 76 | D | 109 | C | 144 | D |
| 77 | D | 110 | D | 145 | D |
| 111 | D |
| 146 | D | LS27非对映异构体1 | D | F22 | B |
| 147 | D | LS27非对映异构体2 | D | F25 | D |
| LS2 | C | LS36 | D | F26 | C |
| LS3 | C | LS37 | D | F27 | C |
| LS4 | C | F5 | D | F28 | C |
| LS16 | C | F6 | D | F29 | C |
| LS6 | B | F7 | D | F30 | C |
| LS11 | A | F8 | D | F32 | B |
| LS14 | D | F14 | D | F33 | B |
| LS20 | D | F15 | D | F34 | C |
| LS21 | D | F16 | D | F35 | B |
| LS22 | D | F17 | D | F37 | B |
| LS23 | D | F20 | B | F38 | D |
| LS24 | D | F21 | B | F39非对映异构体 | D |
| LS25 | D | ||||
| LS26 | D | ||||
| F41 | D | cj-76 | D | cj-44 | D |
| F43 | D | cj-77 | D | cj-40 | D |
| F48 | D | cj-78 | D | cj-46 | D |
| F49 | C | cj-79 | D | cj-42 | D |
| F51 | D | cj-80 | D | cj-36 | D |
| F52 | D | cj-81 | D | cj-37 | D |
| F53 | D | cj-82 | D | cj-38 | D |
| F54 | D | cj-83 | D | cj-39 | D |
| F55 | D | cj-84 | D | cj-32 | D |
| F56 | D | cj-85 | D | cj-33 | D |
| F57 | D | cj-86 | D | cj-34 | D |
| F58 | D | cj-87 | D | cj-35 | C |
| F60 | D | cj-88 | D | cj-136 | D |
| F61 | C | cj-89 | D | cj-137 | C |
| F62 | C | cj-90 | D | cj-138 | A |
| F63 | D | cj-91 | D | cj-139 | C |
| F64 | C | cj-92 | C | cj-140 | B |
| F65 | B | cj-93 | D | cj-141 | A |
| F66 | C | cj-94 | D | cj-142 | A |
| F67 | C | cj-95 | D | cj-143 | A |
| F69 | B | cj-96 | D | cj-144 | D |
| F70 | B | cj-97 | D | cj-145 | C |
| F71 | D | cj-98 | D | cj-146 | B |
| cj-48 | B | cj-99 | D | cj-147 | C |
| cj-49 | C | cj-100 | D | cj-148 | C |
| cj-50 | D | cj-101 | D | cj-149 | C |
| cj-51 | D | cj-102 | D | cj-150 | C |
| cj-52 | D | cj-103 | D | cj-151 | C |
| cj-53 | D | cj-104 | D | cj-152 | C |
| cj-54 | D | cj-105 | D | cj-153 | D |
| cj-55 | D | cj-106 | D | cj-154 | D |
| cj-56 | D | cj-107 | D | cj-155 | C |
| cj-57 | D | cj-108 | D | cj-156 | D |
| cj-58 | D | cj-109 | D | cj-126 | D |
| cj-59 | D | cj-110 | D | cj-127 | C |
| cj-60 | D | cj-111 | D | cj-128 | D |
| cj-61 | D | cj-112 | D | cj-129 | D |
| cj-62 | D | cj-113 | D | cj-130 | D |
| cj-63 | D | cj-114 | D | cj-131 | C |
| cj-64 | D | cj-115 | D | cj-132 | B |
| cj-65 | D | cj-116 | D | cj-133 | C |
| cj-66 | D | cj-117 | D | cj-134 | C |
| cj-67 | D | cj-118 | D | cj-135 | C |
| cj-68 | D | cj-119 | D | cj-125 | C |
| cj-69 | D | cj-120 | D | cj-15c | D |
| cj-70 | D | cj-121 | D | cj-20c | D |
| cj-71 | D | cj-122 | D | cj-20b | D |
| cj-72 | D | cj-45 | D | cj-20a | D |
| cj-73 | D | cj-41 | D | cj-17 | D |
| cj-74 | C | cj-47 | C | cj-16 | D |
| cj-75 | D | cj-43 | D | cj-20d | D |
| cj-20 | D | OL-5 | D | D37 | D |
| cj-15a | D | OL-6 | D | D38 | D |
| cj-15 | D | OL-7 | D | D39 | D |
| cj-15d | D | OL-8 | D | D40 | D |
| cj-11n | C | OL-9 | D | D41 | D |
| cj-11o | C | OL-10 | D | D42 | D |
| cj-11p | D | OL-11 | D | D43 | D |
| cj-11m | C | OL-12 | D | D44 | D |
| cj-11h | D | OL-13 | D | D45 | D |
| cj-11i | D | OL-19 | D | D46 | D |
| cj-11j | D | OL-20 | C | D47 | D |
| cj-11k | D | OL-21 | D | D48 | D |
| cj-11e | A | D73 | D | D49 | D |
| cj-11f | C | D74 | D | D50 | D |
| cj-11g | C | D75 | D | D51 | D |
| cj-11d | D | D76 | D | D52 | D |
| cj-11b | D | D77 | D | D53 | D |
| cj-11 | D | J16 | D | D54 | D |
| cj-11a | D | J17 | D | D55 | D |
| cj-11c | D | J18 | D | D56 | D |
| JG-3 | D | J19 | D | D57 | D |
| JG-4 | C | J20 | D | D58 | D |
| JG-5 | D | J21 | D | D59 | D |
| JG-6 | C | J22 | D | D60 | D |
| JG-7 | D | J23 | D | D61 | D |
| JG-8 | D | J24 | D | D62 | D |
| JG-9 | D | J25 | D | D63 | D |
| JG-10 | C | J26 | D | D64 | D |
| JG-12 | D | J27 | D | D65 | D |
| JG-13 | C | J28 | C | D66 | D |
| JG-14 | D | J29 | D | D67 | D |
| JG-15 | D | J30 | C | D68 | D |
| JG-16 | D | J31 | D | D69 | D |
| JG-17 | D | J37 | D | D70 | D |
| OL-1 | D | J38 | D | M1 | ＞A |
| OL-2 | D | J39 | D | M2 | C |
| OL-3 | C | J40 | D | M3 | C |
| OL-4 | D | J41 | D | M4 | B |
| J42 | D | M5 | A | ||
| J42.a | D | M6 | A | ||
| J45 | D | M7 | ＞A | ||
| J46 | D | M8 | A | ||
| J47 | D | M9 | B | ||
| J48 | D | M10 | ＞A | ||
| J49 | D | M11 | C | ||
| J50 | D | M12 | C | ||
| J51 | C | M13 | B | ||
| D33 | D | M14 | B | ||
| D34 | D | M15 | B | ||
| D35 | D | M16 | A | ||
| D36 | D | M17 | B | ||
| M18 | A | M58 | C | M93 | C |
| M19 | ＞A | M59 | C | M94 | C |
| M21 | C | M60 | C | M95 | C |
| M22 | A | M61 | C | M96 | B |
| M23 | C | M62 | C | M97 | C |
| M24 | C | M63 | C | M98 | C |
| M25 | C | M64 | C | M99 | C |
| M26 | B | M65 | C | M100 | C |
| M27 | C | M66a | B | M101 | B |
| M28 | A | M66b | B | M102 | C |
| M28-2 | B | M66x | C | M103 | B |
| M29 | ＞A | M67a | B | M104 | B |
| M30 | C | M67b | B | M105 | C |
| M31 | C | M68 | B | M106 | C |
| M32 | B | M69 | B | M107 | C |
| M33 | C | M70 | C | M108 | C |
| M34 | C | M71 | C | M109 | C |
| M35 | C | M72 | C | M110 | C |
| M36 | C | M73 | B | M111 | A |
| M37 | C | M74 | C | M112 | C |
| M38 | C | M75 | C | M113 | C |
| M39 | C | M76 | C | M114 | ＞A |
| M40 | C | M77 | C | M115 | ＞A |
| M41 | C | M78 | C | M116 | ＞A |
| M42 | C | M79 | C | M117 | ＞A |
| M43 | C | M80 | C | M118 | ＞A |
| M44 | B | M81 | B | M119 | B |
| M45 | C | M82 | C | M120 | B |
| M46 | C | M83 | C | M121 | B |
| M47 | C | M84 | C | M122 | C |
| M48 | C | M85 | C | M123 | A |
| M49 | C | M86 | C | M124 | C |
| M50 | C | M87 | C | M125 | C |
| M51 | C | M88 | C | M126 | C |
| M52 | C | M89 | C | M127 | C |
| M53 | C | M90 | A | M128 | C |
| M54 | C | M91 | C | M129 | A |
| M55 | C | M91x | C | M130 | C |
| M56 | C | M91y | B | ||
| M57 | C | M92 | A |
| M131 | D | M137 | D | M141 | C | ||
| M132 | D | M138 | D | M142 | C | ||
| M133 | D | M139 | D | M143 | C | ||
| M134 | C | M140 | D | M144 | D | ||
| M135 | D | M140a-ii | C | M145 | D | ||
| M136 | C | M140a-i | C | M146 | D | ||
| M147 | D | M161 | C | E5l | D | ||
| M148 | D | M162 | C | E5m | D | ||
| M149 | C | E5 | D | J14 | D | ||
| M150 | D | E5a | D | J14a | D | ||
| M151 | D | E5b | D | J14a.1 | D | ||
| M152 | E5c | D | J14b | D | |||
| M153 | D | E5d | D | J14b.1 | D | ||
| M154 | D | E5e | D | J14c | D | ||
| M155 | C | E5f | D | J14c.1 | D | ||
| M156 | C | E5g | D | J14c.2 | D | ||
| M157 | D | E5h | D | J14e | D | ||
| M158 | C | E5i | D | J14e.1 | D | ||
| M159 | D | E5j | D | J14f | D | ||
| M160 | C | E5k | D | J14f.1 | C |
本领域技术人员应该明白的是，本发明不限于前述示例性实施例，且在不背离本发明基本属性的情况下本发明可按其它具体形式来实施。因此期望的是，所述实施例在各个方面都应该被视为示例性的而非限制性的，应该参考所附的权利要求书而不是前述实施例，且落入所述权利要求书的等价意义和范围内的所有变化形式都应该包括在本发明范围内。
本申请化合物可通过除NS5A抑制作用外的机制或不同于NS5A抑制作用的机制来抑制HCV。在一个实施方案中，本申请化合物抑制HCV复制子，而在另一个实施方案中，本申请化合物抑制NS5A。本申请化合物可抑制HCV的多个基因型。
Claims (26)
1.一种化合物或其药用盐，所述化合物选自：
((1S)-2-((1R，3S，5R)-3-(4-(4’-(2-((1R，3S，5R)-2-(N-(甲氧基羰基)-L-丙氨酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-4，2-二基(1R，3S，5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3，2-二基((2S)-1-氧代-1，2-丁烷二基)))二氨基甲酸二甲酯；
(2-((1R，3S，5R)-3-(4-(4’-(2-((1R，3S，5R)-2-(((甲氧基羰基)氨基)乙酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-4，2-二基(1R，3S，5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3，2-二基((1S)-1-环丙基-2-氧代-2，1-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲酯；
((1R)-1-(((1R，3S，5R)-3-(4-(4’-(2-((1R，3S，5R)-2-((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-4，2-二基(1R，3S，5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3，2-二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲酯；
((1S)-1-(((1R，3S，5R)-3-(4-(4’-(2-((1R，3S，5R)-2-乙酰基-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
((1S)-2-甲基-1-(((1R，3S，5R)-3-(4-(4’-(2-((1R，3S，5R)-2-(5-((3aS，4S，6aR)-2-氧代-六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)戊酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)羰基-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
N-((1S)-1-(((1R，3S，5R)-3-(4-(4’-(2-((1R，3S，5R)-2-((2S)-2-乙酰氨基-3-甲基丁酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)乙酰胺；
((1S)-1-(((1R，3S，5R)-3-(4-(4’-(2-((1R，3S，5R)-2-((2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯；
(2S)-1-((1R，3S，5R)-3-(4-(4’-(2-((1R，3S，5R)-2-((2S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)-3-甲基-1-氧代-2-丁胺；
N-((1S)-1-(((1R，3S，5R)-3-(4-(4’-(2-((1R，3S，5R)-2-((2S)-2-((环丙基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)环丙烷氨基甲酸酯；
((1R)-1-(((1R，3S，5R)-3-(4-(4’-(2-((1R，3S，5R)-2-((2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯；
N-((1R)-1-(((1R，3S，5R)-3-(4-(4’-(2-((1R，3S，5R)-2-((2R)-2-乙酰氨基-3-甲基丁酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)乙酰胺；
N，N’-(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-4，2-二基(1R，3S，5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3，2-二基((2S)-3-甲基-1-氧代-1，2-丁烷二基)))二(2-嘧啶胺)；
((1S)-1-(((6S)-6-(4-(4’-(2-((6S)-5-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
((1S)-1-(((2S，5S)-2-(4-(4’-(2-((2S，5S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-5-甲基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-5-甲基-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(2-((6S)-6-(4-(4’-(2-((6S)-5-(((甲氧基羰基)氨基)乙酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
((1S)-2-((6S)-6-(4-(4’-(2-((6S)-5-(N-(甲氧基羰基)-L-丙氨酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-4，2-二基(6S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6，5-二基((2S)-1-氧代-1，2-丁烷二基)))二氨基甲酸二甲酯；
((1R)-1-(((6S)-6-(4-(4’-(2-((6S)-5-((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-4，2-二基(6S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6，5-二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲酯；
((1R)-1-(((2S，5S)-2-(4-(4’-(2-((2S，5S)-1-((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-5-甲基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-5-甲基-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-4，2-二基((2S，5S)-5-甲基-2，1-吡咯烷二基)((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲酯；
(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-4，2-二基((2S，5S)-5-甲基-2，1-吡咯烷二基)((2S)-1-氧代-1，2-丁烷二基)))二氨基甲酸二甲酯；
(2-((2S，5S)-2-(4-(4’-(2-((2S，5S)-1-(((甲氧基羰基)氨基)乙酰基)-5-甲基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-5-甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(2-((2S，5S)-2-(4-(4’-(2-((2S，5S)-1-(2-((甲氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酰基)-5-甲基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-5-甲基-吡咯烷-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
((1S)-2-((2S，5S)-2-(4-(4’-(2-((2S，5S)-1-(N-(甲氧基羰基)-L-丙氨酰基)-5-甲基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-5-甲基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
4，4’-(4，4’-联苯二基)二(2-((2S，5S)-5-甲基-1-(3-甲基丁酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑)；
4，4’-(4，4’-联苯二基)二(2-((2S，5S)-5-甲基-1-(苯乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑)；
(2R，2’R)-1，1’-(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-4，2-二基((2S，5S)-5-甲基-2，1-吡咯烷二基)))二(3-甲基-1-氧代-2-丁醇)；
(2S，2’S)-1，1’-(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-4，2-二基((2S，5S)-5-甲基-2，1-吡咯烷二基)))二(3-甲基-1-氧代-2-丁醇)；
2-((2S，5S)-1-乙酰基-5-甲基-吡咯烷-2-基)-4-(4’-(2-((2S，5S)-1-乙酰基-5-甲基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑；
(2S)-2-(4-(4’-(2-((2S)-1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2-基)-4-(1，3-二氧六环-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；
(2S)-2-(4-(4’-(2-((2S)-1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2-基)-4-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；
(2S)-2-(4-(4’-(2-((2S)-1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；
(2S)-2-(4-(4’-(2-((2S)-1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-5-丙基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；
2-((2S)-1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2-基)-5-(4’-(2-((2S)-1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯；
(2S)-2-(4-(4’-(2-((2S)-1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-3’-氟-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4，4-二氟-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；
2-((2S)-4，4-二氟-吡咯烷-2-基)-4-(3’-氟-4’-(2-((2S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑；
(1R)-2-((2S)-2-(4-(4’-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙基氨基)-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-N，N-二乙基-2-氧代-1-苯基乙胺；
1-((1R)-2-((2S)-2-(4-(4’-(4-甲基-2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)哌啶；
((1R)-2-((2S)-2-(4-(4’-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯；
((1S)-2-((2S)-2-(4-(4’-(2-((2S)-1-(N-(甲氧基羰基)-L-丙氨酰基)-吡咯烷-2-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
((1S，2R)-2-甲氧基-1-(((2S)-2-(4-(4’-(2-((2S)-1-(N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基)-吡咯烷-2-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；
(1R，1’R)-2，2’-(4，4’-联苯二基二((4-甲基-1H-咪唑-5，2-二基)(2S)-2，1-吡咯烷二基))二(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)；
(1R，1’R)-2，2’-(4，4’-联苯二基二((4-甲基-1H-咪唑-5，2-二基)(2S)-2，1-吡咯烷二基))二(N，N-二乙基-2-氧代-1-苯基乙胺)；
1，1’-(4，4’-联苯二基二((4-甲基-1H-咪唑-5，2-二基)(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))二哌啶；
(4，4’-联苯二基二((4-甲基-1H-咪唑-5，2-二基)(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲酯；
((1S)-2-((2S)-2-(4-(4’-(2-((2S)-1-(N-(甲氧基羰基)-L-丙氨酰基)-吡咯烷-2-基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-吡咯烷-2-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
((1S，2R)-2-甲氧基-1-(((2S)-2-(4-(4’-(2-((2S)-1-(N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基)-吡咯烷-2-基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；
((1S)-1-(((2S)-2-(4-(1，3-二氧六环-2-基甲基)-5-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
((1S，2R)-1-(((2S)-2-(4-(2，2-二甲氧基乙基)-5-(4’-(2-((2S)-1-(N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲氧基丙基)氨基甲酸甲酯；
((1S)-1-(((2S)-2-(4-(2，2-二甲氧基乙基)-5-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(2-((2S)-1-(N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基)-吡咯烷-2-基)-4-(4’-(2-((2S)-1-(N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙酸甲酯；
(2-((2S)-1-(N-(甲氧基羰基)-L-缬氨酰基)-吡咯烷-2-基)-4-(4’-(2-((2S)-1-(N-(甲氧基羰基)-L-缬氨酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-5-基)乙酸甲酯；
((1S)-2-((2S)-2-(4-(4’-(2-((2S)-1-(N-(甲氧基羰基)-L-丙氨酰基)-吡咯烷-2-基)-4-丙基-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(1R)-2-((2S)-2-(4-(4’-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙基氨基)-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-5-丙基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-N，N-二乙基-2-氧代-1-苯基乙胺；
((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-5-丙基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
((1S)-1-(((2S)-4，4-二氟-2-(4-(3’-氟-4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(1R)-2-((2S)-2-(4-(4’-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙基氨基)-2-苯基乙酰基)-4，4-二氟-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-3-氟-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-N，N-二乙基-2-氧代-1-苯基乙胺；
((1S)-1-(((2S)-2-(4-(羟基甲基)-5-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
((1S)-2-((2S)-2-(4-(4’-(4-(羟基甲基)-2-((2S)-1-(N-(甲氧基羰基)-L-丙氨酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(N，N’-(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-4，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((2S)-3-甲基-1-氧代-1，2-丁烷二基)))二(2-嘧啶胺)；
N，N’-(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-4，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1S)-1-环丙基-2-氧代-2，1-乙烷二基)))二(2-嘧啶胺)；
N，N’-(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-4，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((2S)-1-氧代-1，2-丙烷二基)))二(2-嘧啶胺)；
N，N’-(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-4，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((2S)-1-氧代-1，2-丁烷二基)))二(2-嘧啶胺)；
N，N’-(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-4，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((2S)-3-甲氧基-1-氧代-1，2-丙烷二基)))二(2-嘧啶胺)；及
N，N’-(4，4’-联苯二基二(1H-咪唑-4，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((2S，3R)-3-甲氧基-1-氧代-1，2-丁烷二基)))二(2-嘧啶胺)。
2.一种化合物或其药用盐，所述化合物选自
3.一种组合物，其包含权利要求1的化合物或其药用盐及药用载体。
4.权利要求3的组合物，其还包含一种或两种具有抗HCV活性的额外化合物。
5.权利要求4的组合物，其中所述额外化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。
6.权利要求5的组合物，其中所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的干扰素α、同感干扰素、干扰素α2A及淋巴细胞样干扰素τ。
7.权利要求4的组合物，其中所述额外化合物中的至少一种选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、可提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、5’-单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺及金刚乙胺。
8.权利要求4的组合物，其中所述额外化合物中的至少一种可有效抑制靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
9.一种组合物，其包含权利要求2的化合物或其药用盐及药用载体。
10.权利要求9的组合物，其还包含一种或两种具有抗HCV活性的额外化合物。
11.权利要求10的组合物，其中所述额外化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。
12.权利要求11的组合物，其中所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的干扰素α、同感干扰素、干扰素α2A及淋巴细胞样干扰素τ。
13.权利要求10的组合物，其中所述额外化合物中的至少一种选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、可提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、5’-单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺及金刚乙胺。
14.权利要求10的组合物，其中所述额外化合物中的至少一种可有效抑制靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
15.权利要求1的化合物或其药用盐在制备在患者中治疗HCV感染的药物中的用途。
16.权利要求15的用途，其还包括在给药所述药物之前、之后或同时给药一种或两种具有抗HCV活性的额外化合物。
17.权利要求16的用途，其中所述额外化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。
18.权利要求17的用途，其中所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的干扰素α、同感干扰素、干扰素α2A及淋巴细胞样干扰素τ。
19.权利要求16的用途，其中所述额外化合物中的至少一种选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、可提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、5’-单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺及金刚乙胺。
20.权利要求16的用途，其中所述额外化合物中的至少一种可有效抑制靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
21.权利要求2的化合物或其药用盐在制备用于在患者中治疗HCV感染的药物中的用途。
22.权利要求21的用途，其还包括在给药所述药物之前、之后或同时给药一种或两种具有抗HCV活性的额外化合物。
23.权利要求22的用途，其中所述额外化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。
24.权利要求23的用途，其中所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的干扰素α、同感干扰素、干扰素α2A及淋巴细胞样干扰素τ。
25.权利要求22的用途，其中所述额外化合物中的至少一种选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、可提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、5’-单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺及金刚乙胺。
26.权利要求22的用途，其中所述额外化合物中的至少一种可有效抑制靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
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