WO2015184644A1 - 抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用 - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof for inhibiting hepatitis C virus. Background technique
  • Hepatitis C virus is the major cause of most non-A, non-B hepatitis. Hepatitis C virus infection causes chronic liver diseases such as cirrhosis and liver cancer. Since the number of people infected with hepatitis C virus is estimated to have reached 3-5 % of the world's population, hepatitis C virus infection can be considered an urgent human health problem (see Lavanchy et al, J. Viral Hepatitis, 1999, 6). , 35-47; Alter et al, J. Hepatology 1999, 3 1 , 88-91 ; Alberti et al, J. Hepatology 1999, 3 1 , 17-24.
  • Hepatitis C virus is a flaviviridae positive single-stranded RNA virus that includes a nucleocapsid protein (C) and envelope proteins (E1 and E2), and some non-structural proteins (NS 1, NS2). , NS3, NS4a, NS5a and NS5b). Among them, a variety of enzyme and protein regions of the virus can be the target of these new drugs.
  • CCV hepatitis C virus
  • NS5A hepatitis C virus
  • the structure of this protein consists of three separate feature fragments whose function is still being investigated.
  • HCV hepatitis C virus
  • NS5A One class of compounds is effective in inhibiting HCV RNA replication by targeting NS5A.
  • Biochemical studies have shown that NS5A molecular inhibitors bind directly to NS5A polypeptides. This is further evidenced by the resistance mutations in fragment I of the NS5A polypeptide chain.
  • the NS5A protein is a pluripotent protein that expresses phosphorylated (p56) and hyperphosphorylated (p58) forms in exposed groups. Phosphorylation of NS5A has been implicated in various aspects of hepatitis C virus replication regulation. Although the exact inhibitory mechanisms of these compounds are not clear, they have been shown to prevent the over-phosphorylation of N S 5 A. The N S 5 A inhibitor disrupts hyperphosphorylation without affecting basal phosphorylation of the C-terminal region of NS5A.
  • This inhibitor is independent of NS5A characteristic structural fragments II and III and is distinct from the blockade of the NS5A hyperphosphorylated cell kinase inhibitor, and its activity is consistent with the inhibitor binding site in the N-terminal region of NS5A.
  • NS5A inhibitors promoted the accumulation of intermediate polyproteins, suggesting that inhibitor-binding NS5A preferentially precedes polyprotein complexation.
  • NS5A inhibitors may affect multiple aspects of the expression and regulation of hepatitis C virus. These findings help to explain the specific efficacy of such HCV replication complex inhibitors. Since 2000, many research institutes and pharmaceutical companies in Europe and the United States have extensively developed a variety of small-molecule hepatitis C virus NS5A inhibitors, but no new drug that inhibits NS5A virus has been approved for marketing. Currently, the NS5A virus is in clinical stage. Inhibitors also have disadvantages such as different degrees of side effects, so it is necessary to further develop the effect of better, vice A new drug with a lower effect on NS5A virus inhibitors. Summary of the invention
  • the technical problem to be solved by the present invention is to overcome the defects of the prior art which does not effectively inhibit the hepatitis C virus, and to provide a compound, a pharmaceutical composition and a medicament thereof which are completely different from the prior art for inhibiting hepatitis C virus.
  • the compound of the present invention is effective for inhibiting hepatitis C virus NS5A, and is a medicine for preparing a disease for preventing and/or treating hepatitis C virus (HCV-NS5A) infection, and has a good market development prospect.
  • the inventors of the present application have extensively developed and synthesized a class of compounds which are novel HCV-NS5A protein inhibitors, which are useful for effectively inhibiting the hepatitis C virus protein NS5A and treating hepatitis C virus (HCV) infection.
  • the present invention enhances the inhibition of hepatitis C virus NS5A by introducing a different functional group substituent on a linear polypeptide-based structure and optimizing the structure of a novel linear polypeptide polycyclic compound.
  • the biological activity provides more and better choices for further optimization and clinical application of linear polypeptide polycyclic compounds that effectively inhibit hepatitis C virus.
  • the present invention provides a compound represented by the formula la or lb, a stereoisomer, tautomer, esterified or amidated prodrug pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • D and D 1 are each independently oxygen, sulfur, t ⁇ u ) ⁇ n - ;
  • Ra is hydrogen, CI -C 2 Q alkyl, C 3 -C 2 Q cycloalkyl, C 6 -C 2 Q aryl, C 2 -C 20 heteroaryl , dC ⁇ alkoxycarbonyl, C 6 -C 2 G aryloxycarbonyl, C 2 -C 2 G heterocyclooxycarbonyl, dC ⁇ alkylaminocarbonyl, dC ⁇ cycloalkoxycarbonyl, dC ⁇ alkyl Sulfonyl, C 3 -C 2Q cycloalkylsulfonyl, Ci-C ⁇ alkylaminosulfonyl, C 2 -C 2Q heterocyclic aminosulfonyl, or C 6 -C 2Q arylaminosulfonyl; Rb and Rc Independently hydrogen, halogen,
  • D and D 1 are each independently nitrogen, CH or C (Rb); wherein the definitions of Rb and" ⁇ "is a single bond, Rb is the same as defined in claim 1, D and D ;
  • Ar, Ar 1 and Ar 2 are each independently a C 6 -C 2 Q aryl group, a C 2 -C 2 Q heterocyclic aryl group, a C 8 -C 2 Q fused ring aryl group, or, Ar and Ar Between 1 or between Ar 1 and Ar 2 may be fused as a fused ring alkylaryl group of do-C ⁇ or a fused ring aryl group of C 8 -C 2Q as indicated by a dotted line therebetween; if Ar 1 or Ar 2 is absent, and the groups attached to both sides of Ar 1 or Ar 2 may be directly linked.
  • K is a C 2 -C 2Q heterocyclic aryl group, a C 8 -C 2Q fused ring aryl group, or a C 4 -C 2Q fused ring heterocyclic aryl group;
  • L and L 1 are each independently oxygen, sulfur Or L and/or L 1 are each absent; wherein, when Ra is defined as "un” as a single bond, the definitions of Ra in D and D 1 are the same;
  • Q and Q 1 are each independently dC ⁇ alkyl, dC ⁇ alkoxy, C 3 -C 2 Q cycloalkyl, dC ⁇ alkylamino, C 3 -C 2 Q cycloalkylamino, C 6 -C 2 Q aryl, C 3 -C 2 Q fused ring aryl, C 3 -C 2 Q heterocyclic aryl or Q and Q respectively bonded to ijL and L 1 when L and/or L 1 are not present, respectively 1 each does not exist; w and w 1 are each independently a carbonyl group, a thiocarbonyl group , dc ⁇ alkyl, c 6 -c 2Q aryl or
  • W 2 and W 3 are each independently a carbonyl group, a thiocarbonyl group ( ⁇ ⁇ ), a sulfonyl group ( SQ2 , d-Cso alkyl group, C 2 -C 2 Q heterocyclic group, C 6 -C 2 Q aryl group, C 2- C 2 Q heterocyclic aryl;
  • Y and Y 1 are each independently hydrogen, dC ⁇ alkyl, C 3 -C 2 Q cycloalkyl, C 6 -C 2 Q aryl, dC ⁇ alkylcarbonyl, c 6 -c 2Q arylcarbonyl, dC Alkoxycarbonyl, C 3 -C 2Q cycloalkyloxycarbonyl, dC ⁇ alkylaminocarbonyl, C 6 -C 2Q aryloxycarbonyl, C 3 -C 2Q heterocyclic aryloxycarbonyl, C 6 - C 2Q arylaminocarbonyl, dC ⁇ alkylsulfonyl, C 3 -C 2Q cycloalkylsulfonyl, C 6 -C 2Q arylsulfonyl, dC ⁇ alkoxysulfonyl, C 3 -C 20 naphthenic Oxysulfonyl, or c 6 -c 2Q
  • Z and Z 1 are each independently hydrogen, hydroxy, amino, dC ⁇ alkyl, C 3 -C 2 Q cycloalkyl, dC ⁇ alkoxy, C 3 -C 2 Q cycloalkoxy, dC ⁇ alkyl Amino, C 3 -C 2 Q cycloalkylamino, C 2 -C 2 Q heterocyclyl, C 2 -C 20 heterocyclic amino, C 6 -C 2 Q aryl, C 6 -C 2 Q aryloxy , C 6 -C 2 Q arylamino, C 3 -C 2 Q heterocycloaryloxy, C 3 -C 20 heterocyclic arylamino, dC ⁇ alkylsulfonylamino, C 3 -C 2Q cycloalkylsulfonamide , C 6 -C 2Q arylsulfonylamino, Ci-C alkoxysulfonylamino, C 3 -C 2Q cyclo
  • RR 2 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen, dC ⁇ alkyl, C 3 -C 2Q cycloalkyl, C 2 -C 2Q heterocyclyl, C 6 -C 2Q aryl, C 2 -C 2Q Heterocyclic aryl, dC ⁇ alkoxycarbonyl, C 6 -C 2Q aryloxycarbonyl, C 2 -C 2Q heterocyclooxycarbonyl, dC ⁇ alkylaminocarbonyl, dC ⁇ alkylaminosulfonyl, C 2 -C 2Q heterocyclic aminosulfonyl or c 6 -c 2Q arylaminosulfonyl;
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, nitrile, amino, dC ⁇ alkyl, C 3 -C 20 cycloalkyl, C 2 -C 2 Q heterocyclyl, dC ⁇ alkoxy, dC ⁇ alkylamino, C 2 -C 2 Q heterocyclic amino, C 6 -C 20 aryl, c 6 -c 2 o aryl,. .
  • R 5 and R 6 may be bonded to each other to form a cyclic structure, and R 7 and R 8 may be bonded to each other to form a cyclic structure;
  • R 9 , R 1 Q , R 1 1 and R 12 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, nitrile, amino, dC ⁇ alkyl, C 3 -C 2 ocyclodecyl, Ci-C 2 o oxime , Ci-C 2 o decylamino, C 2 -C 2 o heterocyclic amino, C 6 -C 2 o aryl, C 6 -C 2 o arylamino, or ⁇ 2 () alkoxycarbonyl An amino group; wherein R 9 and R 1 Q may be bonded to each other to form a cyclic or spiro structure, and R 1 1 and R 12 may be bonded to each other to form a cyclic or spiro structure.
  • D and D 1 are each independently oxygen, sulfur, N ( Ra )- ⁇ -, +C+, ⁇ or - ⁇ -C(Rb)(Rch ⁇ - ; wherein Ra is hydrogen, C l - C l 5 alkyl, C 3 -C 15 cycloalkyl, C 6 -C 15 aryl, C 2 -C 15 heteroaryl, dC 15 alkoxycarbonyl, C 6 -C 15 aryloxy Carbonyl, C 2 -C 15 heterocyclooxycarbonyl, dC 15 alkylaminocarbonyl, ⁇ - 5 cycloalkoxycarbonyl, dC 15 alkylsulfonyl, C 3 -C 15 cycloalkylsulfonyl, Ci- C ⁇ alkylaminosulfonyl, C 2 -C 15 heterocyclyl aminosulfonyl, or C 6 -C 15 aryl aminosulfonyl;
  • D 1 and D are each independently nitrogen, CH or C (Rb); wherein Rb is the same as defined in the definition of Rb 1 D above and D;
  • Ar, Ar 1 and Ar 2 are each independently a C 6 -C 15 aryl group, a C 2 -C 15 heterocyclic aryl group. 8 -.
  • the fused ring aryl group of 15 , or between Ar and Ar 1 or between Ar 1 and Ar 2 may be connected to d as indicated by a dotted line therebetween.
  • E and G are each independently N, CH or C (Rb); wherein Rb is defined the same as defined in the Rb D 1 and the D;
  • K is a C 2 -C 15 heterocyclic aryl group, a C 8 -C 15 fused ring aryl group, or a C 4 -C 15 fused ring heterocyclic aryl group; which includes a heterocyclic aryl group having 2 to 4 fused rings or a non-aryl fused ring group;
  • L and L 1 are each independently oxygen, sulfur, —N ( Ra ) ⁇ ,
  • L and/or L 1 are each absent; wherein Ra is the same as Ra in D and D 1 above;
  • Q and Q 1 are each independently Ci-ds alkyl, ⁇ 15 alkoxy, C 3 -C 15 cycloalkyl, dC 15 alkyl ammonia a C 3 -C 15 cycloalkylamino group, a C 6 -C 15 aryl group, a C 3 -C 15 fused ring aryl group, a C 3 -C 15 heterocyclic aryl group, or when L and/or L 1 are each not When present, each of Q and Q 1 respectively connected to Bay ijL and L 1 does not exist;
  • W and W 1 are each independently a carbonyl group, a thiocarbonyl group, a dC 15 alkyl group, a C 6 -C 15 aryl group, or a C 2 -C 15 heterocyclic aryl group;
  • W 2 and W 3 are each independently a carbonyl group, sulfur thiocarbonyl group, a sulfonyl group (- SQ2, dC 15 alkyl, C 2 -C 15 heterocyclyl, C 6 -C 15 aryl, C 2 -C 15 heteroaryl group;
  • Y and Y 1 are each independently hydrogen, dC 15 alkyl, C 3 -C 15 cycloalkyl, C 6 -C 15 aryl, dC 15 alkylcarbonyl, c 6 -c 15 arylcarbonyl, dC 15 alkane Oxycarbonyl, C 3 -C 15 cycloalkyloxycarbonyl, dC 15 alkylaminocarbonyl, c 6 -c 15 aryloxycarbonyl, C 3 -C 15 heteroaryloxycarbonyl, C 6 -C 15 Arylaminocarbonyl, dC 15 alkylsulfonyl, C 3 -C 15 cycloalkylsulfonyl, C 6 -C 15 arylsulfonyl, ⁇ - 5 alkoxysulfonyl, C 3 -Ci 5 naphthenic Oxysulfonyl, or c 6 -c 15 aryloxysulfony
  • Z and Z 1 are each independently hydrogen, hydroxy, amino, dC 15 alkyl, C 3 -C 15 cycloalkyl, dC 15 alkoxy, C 3 -C 15 cycloalkoxy, dC 15 alkylamino, C 3 -C 15 cycloalkylamino, C 2 -C 15 heterocyclic, C 2 -C 15 heterocyclic amino, c 6 -c 15 aryl, C 6 -C 15 aryloxy, C 6 -C 15 Aromatic amino group, C 3 -C 15 heterocyclic aryloxy group, C 3 -C 15 heterocyclic arylamino group, ⁇ - ⁇ 5 alkylsulfonylamino group, C 3 -C 15 cycloalkylsulfonylamino group, C 6 -C 15 arylsulfonylamino, dC 15 alkoxysulfonylamino, C 3 -C 15 cycloalkoxysul
  • RR 2 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen, dC 15 alkyl, C 3 -C 15 cycloalkyl, C 2 -C 15 heterocyclic,
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, nitrile, amino, dC 15 alkyl, C 3 -C 15 cycloalkyl, C 2 -C 15 heterocyclyl, ⁇ ⁇ 15 alkoxy, dC 15 alkylamino, C 2 -C 15 heterocyclic amino, C 6 -C 15 aryl, Cs-C aryl, Ci-C decyl aryl, Ci-Ci 53 ⁇ 43 ⁇ 43 ⁇ 4 3 ⁇ 4 M3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 C1-C15 alkylsulfonylamino, C 2 -C 15 heterocyclosulfonylamino, C 6 -C 15 arylsulfonylamino, or 15 alkylaminosulfonylamino, or R 5 and R 6 They may be connected to each other in a ring structure, and R 7 and R 8 may be connected to each other to form a ring structure.
  • R 9 , R 1Q , R 11 and R 12 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, nitrile, amino, dC 15 alkyl, Cs-C cyclodecyl, Ci-ds decyloxy, Ci-ds fluorenyl An amino group, a C ⁇ C heterocyclic amino group, a Cs-C aryl group, a C 6 -Ci5 arylamino group, or a 15 alkoxycarbonylamino group; wherein R 9 and R 1Q may be bonded to each other to form a ring or a snail In the ring structure, R 11 and R 12 may be connected to each other to form a ring or a spiral ring structure.
  • D and D 1 are each independently oxygen, sulfur - ⁇ -C(Rb)(Rch ⁇ - ; wherein Ra is hydrogen, Cl- c 8 alkyl, ( 3- ( 8 -cycloalkyl, C 6 -C 12 aryl, C 2 -C 12 heterocyclic) , dC 8 alkoxycarbonyl, C 6 -C 12 aryloxycarbonyl, ⁇ 8 heterocyclooxycarbonyl, dC 8 alkylaminocarbonyl, ⁇ 8 cycloalkoxycarbonyl, dC 8 alkylsulfonyl , ⁇ 8 cycloalkylsulfonyl, dC 8 alkylaminosulfonyl, C 2 -C 8 heterocyclic aminosulfonyl, or C 6 -C 12 arylaminosulfonyl; Rb and Rc are each independently hydrogen, halogen , hydroxy, nitrile, dC 8 alkyl, ( 3- ( 8
  • D 1 and D are each independently nitrogen, CH or C (Rb); wherein Rb is defined the same as defined in one of the Rb D and D;
  • Ar, Ar 1 and Ar 2 are each independently a C 6 -C 12 aryl group, a C 2 -C 12 heterocyclic aryl group. 8 -.
  • the fused ring aryl group of 15 , or between Ar and Ar 1 or between Ar 1 and Ar 2 may be connected to d as indicated by a dotted line therebetween.
  • E and G are each independently N, CH or C (Rb); wherein Rb is defined the same as defined in the Rb D 1 and the D;
  • K is a C 2 -C 12 heterocyclic aryl group, a C 8 -C 12 fused ring aryl group, or a C 4 -C 12 fused ring heterocyclic aryl group; which includes a heterocyclic aryl group having 2 to 4 fused rings or a non-aryl fused ring group;
  • L and L 1 are each independently oxygen, sulfur, —N ( Ra )—,
  • Q and Q 1 are each independently dC 8 alkyl, ⁇ 8 alkoxy, C 3 -C 12 cycloalkyl, dC 8 alkylamino, C 3 -C 8 cycloalkylamino, C 6 -C 12
  • W and W 1 are each independently a carbonyl group, a thiocarbonyl group, a dC 8 alkyl group, a C 6 -C 12 aryl group, or a C 2 -C 12 heterocyclic aryl group;
  • W 2 and W 3 are each independently a carbonyl group, a thiocarbonyl group, a sulfonyl group ( SQ2 , Ci-alkyl group, C 2 -C 8 heterocyclic group, C 6 -C 12 aryl group, C 2 -C 12 heterocyclic group) base;
  • Y and Y 1 are each independently hydrogen, dC 8 alkyl, ⁇ 8 cycloalkyl, C 6 -C 12 aryl, dC 8 alkylcarbonyl, C 6 -C 12 arylcarbonyl, dC 8 alkoxycarbonyl , C 3 -C 8 cycloalkyloxycarbonyl, dC 8 alkylaminocarbonyl, c 6 -c 12 aryloxycarbonyl, C 3 -C 12 heterocyclic aryloxycarbonyl, C 6 -C 12 arylamino Carbonyl, dC 8 alkylsulfonyl, ⁇ 8 cycloalkylsulfonyl, c 6 -c 12 arylsulfonyl, ⁇ 8 alkoxysulfonyl, c 3 -c 8 cycloalkoxysulfonyl, or c 6 -c 12 aryl group, a sulfonyl
  • Z and Z 1 are each independently hydrogen, hydroxy, amino, dC 8 alkyl, ⁇ 8 cycloalkyl, ⁇ 8 alkoxy, C 3 - C 8 cycloalkoxy, dC 8 alkylamino, C 3- C 8 cycloalkylamino, ⁇ 8 heterocyclic, C 2 -C 8 heterocyclic amino,
  • RR 2 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen, dC 8 alkyl, ⁇ 8 cycloalkyl, ⁇ 8 heterocyclic,
  • R 5, R 6, R 7 and R 8 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, amino, dC 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, heterocyclyl 8 ⁇ ⁇ 8 Alkoxy, dC 8 alkylamino, C 2 -C 8 heterocyclic amino, C 6 -C 12 aryl, c 6 -c 12 aryl, Ci-Cs; ⁇ oxyalkyl, Ci-C83 ⁇ 43 ⁇ 43 3 ⁇ 4M3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 Ci-c 8 3 ⁇ 43 ⁇ 43 ⁇ 4 sulfonamide group, a heterocyclic sulfonylamino group ⁇ 8, c 6 -c 12 aryl sulfonamide group, or ⁇ 8 alkylaminosulfonyl group, or, R 5 and R 6 of The two may be connected to each other to form a cyclic structure, and R 7 and R 8 may be bonded to each other to form a cyclic structure; R 9
  • the compound of the formula la or lb which is a stereoisomer, a tautomer, an esterified or amidated prodrug, a pharmaceutically acceptable salt, is further preferably, In the formula la or lb,
  • D and D 1 are each independently oxygen (0)
  • Ra is hydrogen, dC 5 alkoxycarbonyl, dC 5 alkylsulfonyl, C 3 -C 5 cycloalkylsulfonyl;
  • Rb is hydrogen,
  • Rc is hydrogen, hydroxy, dC 6 alkoxy, C 6 -C 12 aryloxy, C 6 -C 12 heterocyclic aryloxy, C 6 -C 12 fused ring aryloxy, C 6 -C 12 fused epoxy, or R 2 and Rc are bonded to C 2 - C 5 cycloalkyl, or C 2 -C 5 cyclic ether;
  • D and D 1 are each independently CH;
  • Ar is a C 6 -C 8 aryl group, a C 10 -C 15 fused ring aryl group;
  • Ar 1 and Ar 2 are each independently a C 6 -C 8 aryl group, a C 2 -C 8 heterocyclic aryl group, a C 8 -C 1Q fused ring aryl group, or between Ar and Ar 1 or Ar 1 and Ar 2 between the dotted line between the two can be connected as shown - ⁇ 2 fused ring aromatic group; Ar 1 or Ar 2, if absent, a group Ar 1 or Ar 2 attached on both sides are directly connected;
  • K is a C 2 -C 1Q heterocyclic aryl group, a C 8 -C 12 fused ring aryl group, or a C 4 -C 12 fused ring heterocyclic aryl group;
  • L and L 1 are each independently oxygen, Or L and / or L 1 each does not exist;
  • Q and Q 1 are each independently dC 6 alkyl, dC 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkylamino, C 6 -C 12 aryl, C 3 -C 12 fused ring aryl, or when L and / or L 1 are not present, respectively, Bay ijL and L 1 are respectively connected Each of Q and Q 1 does not exist;
  • W and W 1 are each independently a carbonyl group
  • W 2 and W 3 are each independently a carbonyl group, a thiocarbonyl group ( , C i C8, ketone, c 6 -c 12 aryl, c 2 -c 12 heteroaryl;
  • Y and Y 1 are each independently hydrogen, dC 6 alkylcarbonyl, C 6 -C 1Q arylcarbonyl, dC 6 alkoxycarbonyl, C 3 -C 6 cycloalkyloxycarbonyl, dC 6 alkylaminocarbonyl a dC 6 alkylsulfonyl group, a c 3 -c 6 cycloalkylsulfonyl group, or a c 6 -c 1Q arylsulfonyl group;
  • Z and Z 1 are each independently dC 5 alkoxy, c 3 -c 5 cycloalkoxy, or ⁇ -alkylamino;
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen;
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen, dC 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or C 6 -C 8 aryl;
  • R 5 and R 7 are each independently hydrogen, or ⁇ -. 6 alkyl; R 6 and R 8 are each independently dC 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 8 aryl, or R 5 and R 6 are bonded to each other. 1 -. 6 cyclic structure, R 7 and R 8 are connected to each other to form a C 3 -C 6 cyclic structure.
  • R 9 , R 1Q , R 11 and R 12 are each independently hydrogen;
  • R 13 is hydrogen, halogen (e.g., fluorine, chlorine, bromine or iodine), dC 6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, propyl, iso) Propyl or tert-butyl) or ⁇ -. 6 alkoxy group (e.g.
  • position and other substituents may optionally be connected to connected to other heterocyclic substituents
  • the position of, for example, 5, 6 or 7; the position of R 13 is any position on the heterocyclic ring which may have a substituent, such as 2, 5, 6 or 7 positions.
  • the compound represented by the formula la or lb a stereoisomer, a tautomer, an esterified or amidated prodrug, a pharmaceutically acceptable salt,
  • Said L or L 1 is preferably ⁇ , 0, o or absent; said Q or Q 1 is preferably dC 6 alkyl, dC 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl or substituted or unsubstituted C 3 -C 12 fused ring heterocyclic group.
  • the "dC 6 alkyl group” is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group or a t-butyl group; the "d-Cs alkoxy group” is preferably a methoxy group, an ethoxy group or a propoxy group.
  • the quinoxalinyl group is preferred; the isoindolyl group is preferably
  • substitution is preferably halogen (preferably fluorine, chlorine or bromine), dC 3 alkoxy (preferably methoxy) and C Substituting one or more of 4 heterocyclic aryl (preferably thienyl, further preferably 2-thienyl);
  • the w, w W 2 or W 3 is preferably ⁇
  • the hydrazine is preferably nitrogen; G is preferably CH;
  • R 3 or R 4 is preferably hydrogen
  • the Ar, Ar 1 or Ar 2 is preferably a substituted or unsubstituted C 6 -C 12 aryl group (unsubstituted phenyl group, or substituted or unsubstituted unsubstituted phenyl group).
  • unsubstituted biphenyl preferably , substituted or unsubstituted c 6 -c 15 fused ring aryl (preferably substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted fluorenyl, substituted or unsubstituted phenanthryl, substituted or unsubstituted fluorenyl Or a hetero atom of oxygen, sulfur or a substituted or unsubstituted C 6 -C 12 having from 1 to 3 heteroatoms
  • Polycyclic aryl; said unsubstituted naphthyl group ; Said substituted fluorenyl groups are preferably F, C1 Br and one or more of the substituted fluorenyl group; a is F, C1 Br and one or more of the substituted fluorenyl group is preferably a Or a fluorenyl group substituted with a plurality of fluorine atoms, said fluorenyl group substituted by one or more fluorine atoms Fenquicia Said unsubstituted thiol group
  • the hetero atom is oxygen, sulfur or nitrogen, and the unsubstituted C 6 -C having 1-3 hetero atoms
  • the thienothiophenyl group is preferred
  • the benzimidazolyl group is preferably a compound; wherein, between Ar and Ar 1 or between Ar 1 and Ar 2 may be bonded as a substituted or unsubstituted C 6 -C 15 fused ring aryl as indicated by a dotted line therebetween.
  • a substituted or unsubstituted C 6 -C 12 fused ring aryl group having a hetero atom of 1-3, wherein the hetero atom is oxygen, sulfur or a hetero atom 1-3 unsubstituted C 6 -C 12 condensed polycyclic aromatic group preferably
  • the benzimidazolyl group is preferred; the substituted or unsubstituted C 6 -C 12 aryl group, or the substituted or unsubstituted C 6 -C 15 fused ring aryl group is preferably substituted. Substituted by one or more of F, C1 and Br; if Ar 1 or Ar 2 is absent, the groups attached to both sides of Ar 1 or Ar 2 are directly bonded by a chemical bond.
  • the R 5 or R 6 is preferably hydrogen, dC 5 alkyl (preferably dC 3 alkyl, further preferably isopropyl or t-butyl); or 15 and 16 form a C 3 -C 6 cycloalkyl ( Preference is given to cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl) or C 3 -C 6 aryl (preferably phenyl);
  • R 7 or preferably hydrogen, dC 5 alkyl (preferably dC 3 alkyl, further preferably isopropyl or tert-butyl); or 17 with a C 3 -C 6 -forming cycloalkyl group (preferably cyclopropyl) , cyclopentyl or cyclohexyl) or C 3 -C 6 Aryl (preferably phenyl).
  • n is preferably 1 or 2; said m is preferably 1; said D or D 1 is preferably oxygen (; 0) or CH 2 ; said L
  • L 1 is preferably absent; Q or Q 1 is preferably absent; said W, WW 2 or W 3 preferably said E is preferably nitrogen; G is preferably CH; said R 3 or R 4 is preferably hydrogen;
  • the Ar, Ar 1 or Ar 2 is preferably a substituted or unsubstituted C 6 -C 12 aryl group (unsubstituted phenyl group, or substituted or unsubstituted unsubstituted phenyl group).
  • C c is a substituted or unsubstituted fused ring aromatic group of 6 -c 15 (the fused ring substituted aryl group of 6 -C 15 preferably by F, C1 or Br fused ring substituted C 6 -C 15 of An aryl group, or a substituted or unsubstituted C 6 -C 12 fused ring aryl group having a hetero atom of oxygen, sulfur or nitrogen, and having 1-3 hetero atoms, said one of ?, C1 and Br Or a plurality of substituted C 6 -C 15 fused ring aryl groups are preferably a fluorenyl group substituted by one or more of F, C1 and Br, said one or more of !, C1 and Br
  • the substituted fluorenyl group is preferably a fluorenyl group substituted by one or more fluorine atoms, and the fluorenyl group substituted by one or more fluorine atoms, and the fluorenyl group
  • R 5 or R 6 is preferably hydrogen, dC 5 alkyl (preferably dC 3 alkyl, further preferably isopropyl or tert-butyl); or R 5 and R 6 form a C 3 -C 6 cycloalkyl ( Preference is given to cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl) or C 3 -C 6 aryl (preferably phenyl); said R 7 or preferably hydrogen, dC 5 alkyl (preferably dC 3 alkyl, further preferably different) Or a aryl group (preferably a phenyl group) which forms a C 3 -C 6 cycloalkyl group (preferably a cyclopropyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group) or a C
  • the present invention also provides a compound, a stereoisomer, a tautomer, an esterified or amidated prodrug and a pharmaceutically acceptable salt thereof, which are represented by the formula la or lb. a mixture of one or more of the constituents.
  • the compound represented by the formula la or lb, the stereoisomer, the tautomer, the esterified or amidated prodrug thereof and the pharmaceutically acceptable salt described in the present invention are further preferably as shown below.
  • the structure of the compound represented by the formula la is as follows: a compound represented by the formula la
  • the present invention not only designs and synthesizes heterocyclic compounds for inhibiting hepatitis C virus, but also further studies novel heterocyclic compounds with different structures and inhibition by inhibiting the activity of heterocyclic compounds against hepatitis C virus.
  • novel heterocyclic compounds with different structures and inhibition by inhibiting the activity of heterocyclic compounds against hepatitis C virus.
  • the compounds of the present invention can be obtained by a variety of methods well known in the art, using known starting materials, such as chemical synthesis or methods of extraction from plants. These methods are all included in the present invention.
  • the key innovation of the present invention is to first select the compound SM1 containing a heterocyclic functional group in the following structural formula 1 and the SM2 containing a heterocyclic functional group in the structural formula 2, and synthesize the intermediate 3 by an amidation coupling reaction (Ila). And then removing the protecting group (such as: PG and / or PG1) to obtain intermediate 4 or 5, respectively, and then preparing a novel compound of formula la by coupling or amidation reaction (see Structural Formula 3 for details).
  • the present invention also provides a method for producing a compound represented by formula la, a stereoisomer, a tautomer, an esterified or amidated prodrug, a pharmaceutically acceptable salt, which is Any of the following methods (specific synthesis methods and reaction conditions)
  • Method 1 Suzuki catalytic coupling reaction of compound SM1 with compound SM2 in an organic solvent to obtain compound 3 ( Ila ) ;
  • SM3 (SM-3a to SM-3cs) containing a heterocyclic functional group in the following structural formula series 1 and the heterocyclic functional group-containing compound SM4 (SM-4a to SM-4bk) in the structural formula 2, using a combination Chemical preparation techniques, by catalytic coupling reaction (reaction route, novel compounds la and lb compounds 6 (6a-6ej and 6fa-6ft, see structure series 3 below).
  • the compound 6fa-6ft (lb) was obtained by catalytic coupling reaction of the following compound SM3 with the compound SM4:
  • the structural series 1 and 2 are the starting materials SM3 and SM4, respectively, which are required for the synthesis of the target compound la of the present invention, and have the following structural formula:
  • the following structural formula 2 is a specific example of the compound material SM4 (SM-4a to SM-4bk) which is a key structure synthesized by the present invention, and has the following structural formula:
  • the present invention also provides the compound represented by the formula la or lb, the stereoisomer, tautomer, esterified or amidated prodrug, pharmaceutically acceptable salt thereof for preparation For use in drugs that inhibit HCV.
  • the present invention also provides a compound, a stereoisomer, a tautomer, an esterified or amidated prodrug and a pharmaceutically acceptable salt thereof, which are represented by the formula la or lb. Use of a mixture of one or more components in the preparation of a medicament for inhibiting HCV.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising: the compound of the formula la or lb, a stereoisomer, a tautomer, an esterified or amidated prodrug, pharmaceutically Acceptable salts, as well as pharmaceutically acceptable excipients.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further comprise: an immunomodulator, a hepatitis C virus HCV-NS3/4A inhibitor, a hepatitis C virus HCV-NS5B inhibitor, and a nucleoside belonging to a hepatitis C virus inhibitor. And one or more of a nucleoside derivative and a non-nucleoside, a hepatitis B virus (HBV) inhibitor, a human immunodeficiency virus (HIV) inhibitor, a cancer drug, and an anti-inflammatory drug.
  • an immunomodulator a hepatitis C virus HCV-NS3/4A inhibitor, a hepatitis C virus HCV-NS5B inhibitor, and a nucleoside belonging to a hepatitis C virus inhibitor.
  • a nucleoside derivative and a non-nucleoside a hepatitis B virus (HBV) inhibitor, a human immunodeficiency virus (HIV) inhibitor, a cancer drug, and an anti
  • the immunomodulatory agent is preferably an interferon or an interferon derivative; wherein the interferon is preferably pegylated interferon;
  • the HIV inhibitor comprises ritonavir and/or linba Ritonavir;
  • the hepatitis B virus (HBV) inhibitor comprises lamivudine, telbivudine, adefovir dipivoxil (Adefovir, Adefovir or Dipivoxil) , emtricitabine; Entecavir, tenofovir (tenofovir or Disoproxil) and clefudine;
  • the hepatitis C virus protease inhibitor is preferred VX-950, ZN2007, ABT-450, RG-7227, TMC-435, MK-5172 or MK-7009;
  • the hepatitis C virus polymerase inhibitor is preferably GS-5885.
  • the compound represented by the formula la or lb, its stereoisomer, tautomer, esterified or amidated prodrug and pharmaceutically acceptable is a therapeutically effective amount, preferably 0.01% to 99.9% by mass; the mass percentage refers to the compound represented by the formula la, the compound represented by the formula lb, the stereoisomer thereof,
  • the tautomer, esterified or amidated prodrug and pharmaceutically acceptable salt comprise a percentage of the total mass of the pharmaceutical composition.
  • the invention also provides the use of the pharmaceutical composition described in the manufacture of a medicament for the inhibition of hepatitis C virus (HCV).
  • HCV hepatitis C virus
  • alkyl group means a branched and straight-chain saturated aliphatic hydrocarbon group of 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 ⁇ 8 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, decyl, decyl, 4,4-dimethylpentyl, 2,2,4-trimethylpentyl, undecyl, dodecyl, and various isomers thereof; and any of the following 1 to 4
  • the above alkyl group of the substituent aryl, heterocyclic aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cyclic ether group, heterocyclic group, alkoxycarbonyl group, aryloxycarbon
  • the "alkoxy group” means a group formed by linking an alkyl group to an oxygen atom, and gp " R - Q ", and R is an alkyl group, unless otherwise specified.
  • the "aryl group” means any stable each ring can be as high as
  • phenyl or ⁇ For example phenyl or ⁇ .
  • aryl group comprising one or more substituents as defined in the following: aryl, heterocyclic aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloether, heterocyclyl, alkoxycarbonyl, aryl Oxycarbonyl, heterocyclooxy, alkylamino, alkylaminocarbonyl, arylamino, heterocyclic amino, arylsulfonyl, alkylaminosulfonyl, heterocyclic aminosulfonyl, alkylsulfonylamino, heterocycle Sulfonamide, arylsulfonylamino, alkylaminosulfonylamino, alkylcarbonylamino, fused ring aryl, fused cycloalkylaryl, fused cycloalkyl, fused epoxy, alkylureido, alkane A base, an alkylthio group, an alkylthiourea group, a
  • heterocyclic aryl group means a stable monocyclic or bicyclic ring of up to 7 atoms per ring, wherein at least one ring is an aromatic ring and contains 1 - 4 selected, unless otherwise specified.
  • heterocyclic aryl group containing one or more of the substituents defined herein: aryl, heterocyclic aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, ring Ether, heterocyclic, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, heterocyclooxy, alkylamino, alkylaminocarbonyl, arylamino, heterocyclic amino, arylsulfonyl, alkylaminosulfonyl, hetero Cycloaminosulfonyl, alkylsulfonylamino, heterocyclosulfonylamino, arylsulfonylamino, alkylaminosulfonylamino, alkylcarbonylamino, fused ring aryl, fused cycloalkylaryl, condensed naphthenic Base, fused epoxy group, alkylureido group, alkyl group, alkyl
  • Heterocyclic aryl groups within the scope of this definition include, but are not limited to: acridinyl, oxazolyl, porphyrin, quinoxalinyl, pyrazolyl, fluorenyl, benzotriazolyl, furyl, thiophene Benzo, benzothienyl, benzofuranyl, quinolyl, isoquinolyl, oxazolyl, isoxazolyl, fluorenyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl , tetrahydroquinoline.
  • heterocyclic aryl is also understood to include any nitrogen-containing heterocyclic aryl N-oxide derivative.
  • heterocyclic aryl substituent is a bicyclic substituent and one ring is a non-aromatic ring or does not contain a hetero atom, it is understood that the linking is carried out by an aromatic ring or by a hetero atom containing a ring, respectively.
  • the "alkylthio group” means a group formed by linking an alkyl group to a sulfur atom, and gp " R - S ", and R is an alkyl group, unless otherwise specified.
  • the "aryloxy group” means an aryl group which is bonded to an oxygen atom. A group is formed, gp " R - Q ", and R is an aryl group.
  • the “arylamino group” means an amino group in which one hydrogen in "NH 3 " is substituted with an aryl group, unless otherwise specified.
  • the "cycloalkyl group” means an all-carbon monocyclic or polycyclic group, and each ring does not contain a double bond, unless otherwise specified.
  • 3 to 20 carbon atoms are formed by 1 to 3 ring cycloalkyl groups, more preferably 3 to 10 carbons, for example: cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group a cycloalkyl group and a cyclododecyl group;
  • the cycloalkyl group may be substituted by any one of the following substituents defined by the invention: hydrazine, halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, aryl, aryl Oxy, aralkyl, cycloalkyl, alkylamino, acylamino, oxy, acyl, arylcarbonylamino
  • cycloalkenyl group refers to an all-carbon monocyclic or polycyclic group, wherein each ring may contain one or more double bonds, but none of the rings have a complete conjugate, unless otherwise specified. ⁇ electronic system.
  • cycloalkenyl groups formed by 3 to 20 carbons, more preferably 3 to 10 carbons, for example: cyclopropenyl group, cyclobutenyl group, cyclopentenyl group, cyclohexenyl group, cycloheptane Alkenyl, cyclooctenyl, cyclodecene and cyclododecenyl; cycloalkenyl can be substituted by any one or more of the substituents defined herein: hydrazine, halogen, alkyl, alkoxy , hydroxy, aryl, aryloxy, aralkyl, cycloalkyl, alkylamino, acylamino, oxy, carbonyl, arylcarbonylamino, amino, nitrile, fluorenyl, alkylthio and alkyl.
  • a substituent of a cycloalkenyl group is substituted on a
  • the "cycloether group” means a cycloalkyl group having an ether group, unless otherwise specified.
  • the “heterocyclic group” is an aromatic or non-aromatic heterocyclic ring containing one or more selected from the group consisting of 0, oxime and S, and includes a bicyclic group, unless otherwise specified.
  • heterocyclyl includes the above heterocyclic aryl as well as its dihydro or tetrahydro analog.
  • heterocyclic group examples include, but are not limited to, the following: benzimidazolyl, benzofuranyl, benzopyrazolyl, benzotriazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, porphyrinyl , furyl, imidazolyl, indanyl, fluorenyl, oxazolyl, isobenzofuranyl, isoazaindole, isoquinolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl , oxazoline, isoxazoline, oxocyclobutyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridopyridyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, quin Oxazolinyl, quinolyl, quinoxalinyl, t
  • the "fused ring aryl group” refers to two or more aryl groups and/or heterocyclic aryl groups, which are condensed to form a polycyclic organic compound, which is not particularly specified.
  • a cycloaryl group may also be an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an aryloxy group, an arylamino group, a heterocyclic group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a cyclic ether group, an aryl group, a halogen, as defined in the present invention.
  • a group such as a carbonyl group, a hydroxyl group, a heterocyclic aryl group or the like is substituted in a reasonable manner.
  • the "fused ring alkylaryl group” means a group formed by substituting a hydrogen on a carbon in the aryl group with a fused cycloalkyl group, unless otherwise specified.
  • the "fused cycloalkyl group” means a non-aromatic polycyclic ring system formed by reduction of one or more double bonds in a fused ring aryl group, unless otherwise specified.
  • the "fused epoxy group” means a fused ring aryl group or a condensed naphthenic ring, unless otherwise specified.
  • R is a fused ring aryl group or a fused ring alkyl group.
  • alkoxycarbonyl group means that the alkoxy group is bonded to the carbonyl group, unless otherwise specified.
  • the resulting group is ", 0', and R is an alkyl group.
  • aryloxycarbonyl group means that the aryloxy group is bonded to the carbonyl group, unless otherwise specified.
  • the resulting group is " R , o" and R is an aryl group.
  • the "heterocyclic oxy group” means a group formed by linking a heterocyclic group to an oxygen, that is, ' R - Q ", and R is a heterocyclic group.
  • the "alkylamino group” means an alkyl group bonded to an amino group.
  • the group is formed, that is, " H ", and R is an alkyl group.
  • alkylaminocarbonyl group means an alkylamino group and a carbonyl group, unless otherwise specified.
  • arylamino group means a group in which an aryl group is bonded to an amino group.
  • a group, that is, "H”, and R is an aryl group.
  • the "heterocyclic amino group” means a group formed by linking a heterocyclic group to an amino group, that is, “ H ", and R is a heterocyclic group, unless otherwise specified.
  • arylaminosulfonyl group means an arylamino group and a sulfonyl group, unless otherwise specified.
  • R is an aryl group.
  • alkylaminosulfonyl group means an alkylamino group and a sulfonate, unless otherwise specified.
  • heterocyclic aminosulfonyl group means a heterocyclic amino group and a sulfonate, unless otherwise specified.
  • alkylsulfonylamino group means an alkyl group and a sulfonamide group, unless otherwise specified.
  • heterocyclic sulfonamide group means a heterocyclic group and a sulfonamide when not specifically specified.
  • arylsulfonylamino group means an aryl group and a sulfonamide group, unless otherwise specified.
  • alkylaminosulfonylamino group means an alkylamino group and — H— ⁇ 2— H
  • the resulting group after attachment of the sulfonamide group, SP" R - N - S - N f ", R is an alkyl group.
  • the "mercaptocarbonylamino group” means that the fluorenyl group is bonded to the carbonyl group, unless otherwise specified.
  • the group formed by the subsequent connection with the amino group, gp " R - N - S - N - ", and R is a thiol group.
  • the "alkylureido group” means that the alkyl group is bonded to the urea group.
  • the group formed by linking with an amino group that is, "H H ", and R is a thiol group.
  • the "mercaptothiourea group” means that the alkyl group is bonded to the thiourea group, unless otherwise specified.
  • R is an alkyl group.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine, iodine or hydrazine.
  • hydroxy OH is used in the present invention, and the term “amino” is used in the present invention.
  • cyanoCN cyanoCN
  • carboxy means the term “sulfonyl” as used in the present invention.
  • the "ureido group" described in the present invention means H H .
  • the "thiourea group” means HH.
  • the substituent of the "C xl - yl " having a carbon number range (xl and yl is an integer) as defined in the present invention such as “C xl - yl " sulfhydryl group, “C xl - yl “ decyloxy group, “C xl - yl “ thiol group, “C xl - yl “ square group, “C xl - yl " Cycloaryl , “C xl - yl “ cycloalkyl, “C xl - yl “ cycloalkenyl, "C xl - yl “ cyclic ether, “C xl - yl “ heterocyclic, “C Xl - yl “alkoxycarbonyl, "C xl - yl “ aryloxycarbonyl, "C Xl -
  • C xl - yl alkylaminosulfonylamino group, "C xl - yl “ alkylcarbonylamino group, "C xl - yl “ fused ring aryl group, “C xl - yl “ fused ring alkyl aryl group, “C xl - yl” fused cycloalkyl, “C xl - yl” fused epoxy group, "C xl - yl” or alkyl ureido "c xl - yl” alkyl thioureido , both represent the carbon number of the substituent, such as ⁇ .
  • the alkyl group means ⁇ which does not contain a substituent. alkyl.
  • the reagents and starting materials used in the present invention are commercially available.
  • the compound of the present invention has an advantage of significantly inhibiting the activity of hepatitis C virus (NS5A), and the present invention further develops a structure for optimizing a plurality of novel heterocyclic linear compounds which are effective for inhibiting hepatitis C virus infection.
  • the present invention found several compounds (6 dy and 6 fm) which inhibit the activity of hepatitis C virus (NS 5 A) in the study of the structure and activity relationship of anti-hepatitis C virus (NS5A) inhibitors. It is superior to the currently known new drugs in clinical trials (such as: BMS790052), and the high dose toxicity is very low, no obvious side effects, which lays a foundation for further inventing a new anti-hepatitis virus new drug.
  • the main use of the compound prepared by the present invention is to inhibit hepatitis C virus NS5A, and can also inhibit viruses such as HCV in combination with any other drug or drugs, and can provide more and better new products to the society in the field of new drug research and development. . detailed description
  • the invention is further illustrated by the following examples, which are not intended to limit the invention.
  • the experimental methods in the following examples which do not specify the specific conditions are selected according to conventional methods and conditions, or according to the product specifications, or by CRO companies such as Zannan Technology, according to WO2008/021927 A2, WO2010/132601 A1, and WO201 1/075615 A1.
  • the reference materials were prepared to obtain the key intermediates SM1, SM2, SM3, and SM4 compounds of this project.
  • the compounds of the invention may contain a tricyclic functional group and one or more heterocyclic asymmetric centers.
  • the compounds can be in racemic and racemic mixtures, single enantiomers, tautomeric forms.
  • the compound 6a-6 ax (Ia) prepared by the present invention is a chiral heterocyclic compound, and the optical purity of the natural amino acid and the unnatural amino acid in the product are respectively determined by an optical rotation or/and a chiral column, and each final product ( Structural characterizations including 6a-6ft and the following reference compounds Ref-1 "BMS790052", Ref-2 "GS5885", Ref-3, etc.) were determined by LC-MS and hydrogen spectroscopy 1H-NMR;
  • Infrared spectroscopy data was obtained by Thermo Nicolet's Fourier Transform AVATARTM 360 E. S. PTM infrared spectrometer, expressed in cm.
  • Mass spectrometry data was analyzed by a Finnigan LCQ Advantage liquid chromatography instrument, among other needs, and all reactions were operated under dry argon-protected anhydrous anaerobic conditions.
  • the solid metal organic compound is stored in an argon-protected dry box.
  • Tetrahydrofuran and diethyl ether are obtained by distillation, and sodium metal and benzophenone are added thereto when steaming.
  • Dichloromethane (DCM), pentane and hexane were treated with calcium hydride.
  • the special raw materials and intermediates involved in the present invention are provided by custom processing such as Zannan Technology Co., Ltd., and all other chemical reagents are supplied from reagents such as Shanghai Reagent Company, Aldrich Company, and Acros Corporation. Purchase. If the intermediate or product required for the reaction in the synthesis is insufficient for the next step, the synthesis is repeated a plurality of times.
  • the HCV-NS5A inhibitory activity of the compounds prepared according to the invention is CEC 5 . ;>Test and Toxicity (MTD) experiments were performed by CRO service units such as WuXi AppTec.
  • AIBN azobisisobutyronitrile
  • CDI ⁇ , ⁇ '-carbonyldiimidazole
  • HATU 2-(7-azobenzotriazole)- ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ '-tetramethylurea hexafluorophosphate
  • HMTA hexamethylenetetramine
  • ACN Acetonitrile 'S 8201 Brother 3 ⁇ 4 z /ra: [ + (H+ )] S i-ISa ⁇ Q9 'Si ⁇ . ( ⁇ ⁇ ' ⁇ ) ⁇ ' ⁇ -B8 ⁇ 0
  • the synthesis method of the compound 6 g was carried out in the same manner as in Example 1, and a 6 g product was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which a compound SM-3m (0.08 mmol) and SM-4m (0.08 mmol) were used in place of the compound SM-3a.
  • SM-4i gave a yellow solid product (yield: 6 g, EtOAc, EtOAc)
  • the synthesis method of the compound 6aa was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6aa was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3z (0.54 mmol) iPSM-4a (0.54 mm oi;) was used in place of the compounds SM-3a and SM- in the reaction. 4i gave a yellow solid product 6aa (0.142 g;), yield: 34%.
  • the synthesis method of the compound 6ad is the same as in the first embodiment, and the product 6ad is obtained by a one-step catalytic coupling reaction.
  • the compounds SM-3aa (0.20 mmol) and SM-4i (0.20 mmol) were used in the reaction instead of the compounds SM-3a and SM-4i to give a yellow solid product 6ad (0.064 g), yield: 33%.
  • the synthesis of the compound 6ae was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6ae was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3a (0.13 mmol) and SM-4ac (0.13 mmol) were used in place of the compound.
  • the synthesis of the compound 6af was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6af was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3a (0.16 mmol) and SM-4ad (0.16 mmol) were used in place of the compound.
  • the synthesis method of the compound 6a g was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6a g was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3ab (0.24 mmol) and SM-4a (0.24 mmol) were used in place of the compound SM-3a.
  • SM-4i gave a yellow solid product 6ag (0.15 g;), yield: 65%.
  • the synthesis of compound 6ak was carried out in the same manner as in Example 1.
  • the product 6ak was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3ae (0.2 mmol) iPSM-4n (0.2 mm oi;) was used in place of the compounds SM-3a and SM- in the reaction. 4i gave a yellow solid product 6ak (yield: 51%).
  • the synthesis method of the compound 6an was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6an was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3ae (0.2 mmol) iP SM-4i (0.2 mm oi;) was used instead of the compound SM-3a in the reaction.
  • SM-4i gave a yellow solid product 6an (yield: 52%).
  • the synthesis method of the compound 6ap was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6ap was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3ae (0.2 mmol) iPSM-4ac (0.2 mm oi;) was used instead of the compound SM-3a and SM in the reaction.
  • -4i gave a yellow solid product 6 ap (yield: 53%).
  • the synthesis method of the compound 6ar was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6ar was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3ag (0.2 mmol) iPSM-4a (0.2 mm oi;) was used in place of the compounds SM-3a and SM- in the reaction. 4i gave a yellow solid product 6ar (yield: 55%).
  • the synthesis method of the compound 6as was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6as was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3ah (0.2 mmol) iPSM-4a (0.2 mm oi;) was used in place of the compounds SM-3a and SM- in the reaction. 4i gave a yellow solid product 6as (yield: 54%).
  • the synthesis method of the compound 6at was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6at was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3ai (0.2 mmol) iP SM-4a (0.2 mm oi;) was used instead of the compound SM-3a.
  • SM-4i gave a yellow solid product 6at (yield: 51%).
  • the synthesis method of the compound 6av was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6av was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3am (0.2 mmol) iP SM-4a C0.2mmoi was used in the reaction; the compound SM-3a and SM were replaced. -4i gave a yellow solid product 6av (yield: 63%).
  • the synthesis method of the compound 6aw was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6aw was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3ak (0.2 mmol) iP SM-4a (0.2 mm oi;) was used instead of the compound SM-3a.
  • SM-4i gave a yellow solid product 6aw (yield: 61%).
  • the synthesis method of the compound 6ax was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6ax was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3an (0.2 mmol) iP SM-4a (0.2 mm oi;) was used in place of the compound SM-3a and SM. -4i gave the yellow solid product 6ax (yield: 54%).
  • the synthesis method of the compound 6ay was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6ay was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3ac (0.2 mmol) iPSM-4ag (0.2 mm oi;) was used in place of the compounds SM-3a and SM- in the reaction. 4i gave a yellow solid product 6ay (yield: 53%).
  • the synthesis method of the compound 6az was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6az was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3n (0.2 mmol) iPSM-4ae (0.2 mm oi;) was used in place of the compounds SM-3a and SM- in the reaction. 4i gave a yellow solid product 6az (yield: 56%).
  • the synthesis method of the compound 6b g was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6bg was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3g (0.1 1mmoi; ⁇ P SM-4h (0.1 lmmol) was used instead of the compound SM-3a in the reaction.
  • SM-4i gave 6bg (0.014 g;) as a yellow solid product, yield: 15%.
  • the synthesis of the compound 6bj was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6bj was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3z (0.39 mmol) iPSM-4b (0.39 mm oi;) was used in place of the compounds SM-3a and SM-. 4i gave a yellow solid product 6bj (0.10 g), yield: 33.5%.
  • the synthesis method of preparing compound 6bp was the same as that of Example 1, and a 6 bp product was obtained by one-step catalytic coupling reaction, in which compound SM-3ap (0.2 mmol) iPSM-4n (0.2 mm oi;) was used instead of compound SM-3a and SM in the reaction. -4i gave a yellow solid product 6 bp (yield: 56%).
  • the synthesis method of the compound 6br was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6br was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3ap (0.2 mmol) iPSM-4n (0.2 mm oi;) was used instead of the compound SM-3a and SM in the reaction. -4i gave a yellow solid product 6brC yield: 52%).
  • the synthesis of the compound 6bt was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6bt was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3as (0.2 mmol) iPSM-4bi (0.2 mm oi;) was used in place of the compounds SM-3a and SM- in the reaction. 4i gave a yellow solid product 6bt (yield: 52%).
  • the synthesis method of the compound 6bu was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6bu was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3at (0.2 mmol) iPSM-4ad (0.2 mm oi;) was used instead of the compound SM-3a and SM in the reaction. -4i gave a yellow solid product 6bu (yield: 56%).
  • the synthesis of the compound 6bx was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6bx was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3ay (0.2 mmol) iPSM-4a (0.2 mm oi;) was used in place of the compounds SM-3a and SM- in the reaction. 4i gave a yellow solid product 6bx C yield: 54%).
  • the synthesis method of the compound 6by was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6by was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3b (0.2 mmol) iPSM-4ag (0.2 mm oi;) was used instead of the compound SM-3a and SM- in the reaction. 4i gave a yellow solid product 6by (yield: 56%).
  • the synthesis method of the compound 6bz was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6bz was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3ax (0.2 mm oi;) and SM-4ah (0.2 mm oi;) were used instead of the compound SM-3a in the reaction.
  • SM-4i gave a yellow solid product 6bz (yield: 61%).
  • the synthesis of the compound 6cb was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6cb was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compounds SM-3ba (0.2mmoi;) and SM-4ah (0.2mmoi;) were used in place of the compound.
  • the synthesis method of the compound 6cc was carried out in the same manner as in Example 1, and a 6 cc product was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which a compound SM-3av (0.2 mm oi;) and SM-4ah (0.2 mm oi;) were used instead of the compound SM-3a in the reaction.
  • SM-4i gave a yellow solid product 6 cc (yield: 58%).
  • the synthesis method of the compound 6cd was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6cd was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3aw (0.2mmoi;) and SM-4ah (0.2mmoi;) were used in place of the compound SM-3a and SM-4i gave a yellow solid product 6 cd (yield: 54%).
  • the synthesis of the compound 6ce was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6ce was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3bb (0.2 mmol) iPSM-4ai (0.2 mm oi;) was used in place of the compound SM-3a. And SM-4i gave a yellow solid product 6ce (yield: 57%).
  • the synthesis method of the compound 6ch was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6ch was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3bi (0.2 mm oi;) and SM-4am (0.2 mm oi;) were used instead of the compound in the reaction.
  • the synthesis of the compound 6ck was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6ck was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3bi (0.2mmoi;) and SM-4am (0.2mmoi;) were used in place of the compound.
  • the synthesis method of preparing compound 6 cm was the same as in Example 1, and a product of 6 cm was obtained by one-step catalytic coupling reaction, in which compound SM-3a (0.2 mmol) iPSM-4an (0.2 mm oi;) was used instead of compound SM-3a and SM- in the reaction. 4i gave a yellow solid product 6 cm (1 lOmg;), yield: 54%.
  • the synthesis method for preparing compound 6cu is similar to that of Example 1, and the product is obtained by a one-step catalytic coupling reaction.
  • the synthesis method of the compound 6cv was carried out in the same manner as in Example 1.
  • the product was obtained by a one-step catalytic coupling reaction, followed by Boc removal, and after neutralization, 6cv was obtained, wherein the compound SM-3b (0.2 mmol) iPSM-4av (0.2 mmol) was used in the reaction.
  • product instead of the compound SM-3a and SM-4i Boc protected yellow solid (11 Omg), was added lOmL 3NHC1 / Et 2 0, after completion of the reaction at room temperature until basic, purified by preparative TLC, to give a yellow solid 6cv (47mg) , the above two-step reaction yield: 32%.
  • Mass spectrometry confirmed that the theoretical value of 6 ( ⁇ , £81- 8 [( + + ]: ! ⁇ 2) was 738.4, and the measured value was 738.5.
  • the synthesis method of the compound 6cw was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6cw was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3b (0.2 mmol) iPSM-4av (0.2 mm oi;) was used instead of the compound SM-3a and SM in the reaction.
  • -4i gave a yellow solid product 6cw, yield: 35%.
  • the synthesis method of the compound 6da was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6da was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3bk (0.2 mmol) iPSM-4b (0.2 mm oi;) was used instead of the compound SM-3a and SM in the reaction. -4i gave yellow solid product 6da, yield: 32%.
  • Mass spectrometry confirmed that the theoretical value of 6 (1, £81- 8 [( + + ] : 1 ⁇ 2) was 842.4, and the measured value was 842.5.
  • the synthesis method of the compound 6db was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6db was obtained by a one-step catalytic coupling reaction, wherein the compound SM-3bm (0.2 mmol) iPSM-4b C0.2mmoi was used in the reaction; > the compound SM-3a and the SM were replaced. -4i gave a yellow solid product 6db, yield: 22%.
  • the synthesis of the compound 6d g was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6d g was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3b (0.2 mmol) iP SM-4ax (0.2 mm oi;) was used instead of the compound SM-3a. Hekou SM-4i gave a yellow solid product 6dg, yield: 36%.
  • the synthesis method of the compound 6dj was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6dj was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3bs (0.2 mmol) iP SM-4a (0.2 mm oi;) was used in place of the compounds SM-3a and SM. -4i gave the yellow solid product 6dj, yield: 46%.
  • the synthesis method of the compound 6dk was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6dk was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3br (0.2 mmol) iPSM-4ay C0.2mmoi was used in the reaction; > the compound SM-3a and the SM were replaced. -4i gave a yellow solid product 6d, yield: 36%.
  • the synthesis method of the compound 6dm was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6dm was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3br (0.2 mmol) iPSM-4az (0.2 mm oi;) was used instead of the compound SM-3a and SM in the reaction. -4i gave a yellow solid product 6dm, yield: 38%.
  • the synthesis method of the compound 6dn was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6dn was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3bq C0.2mmoi; > and SM-4ay C0.2mmoi;> was substituted for the compound SM-3a in the reaction.
  • SM-4i gave a yellow solid product 6dn, yield: 30%.
  • the synthesis method of the compound 6dp was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6dp was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3bq (0.2mmoi;) and SM-4ba (0.2mmoi;) were used in place of the compound SM-3a.
  • SM-4i gave a yellow solid product 6dp, yield: 28%.
  • the synthesis method of the compound 6dq was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6dq was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3bt (0.2 mm oi;) and SM-4b (0.2 mm oi;) were used in place of the compound SM-3a. Hekou SM-4i gave a yellow solid product 6dq, yield: 36%.
  • the synthesis method of the compound 6dr is the same as in the first embodiment, and the product 6dr is obtained by a one-step catalytic coupling reaction, wherein the compound SM-3buC0.2mmoi;) and SM-4b C0.2mmoi;>in place of the compound SM-3a and the mouth are used in the reaction.
  • SM-4i gave a yellow solid product 6d, yield: 33%.
  • the synthesis of the compound 6du was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6du was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3bw (0.2 mmol) iPSM-4b (0.2 mm oi;) was used instead of the compound SM-3a and SM in the reaction. -4i gave a yellow solid product 6du, yield: 39%.
  • the synthesis method of the compound 6dy was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6dy was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3ay (0.2 mmol) iPSM-4a (0.2 mm oi;) was used instead of the compound SM-3a and SM in the reaction.
  • -4i gave a yellow solid product 6dy, yield: 42%.
  • the synthesis method of the compound 6dz was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6dz was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3ck (0.2 mmol) iPSM-4bf (0.2 mm oi;) was used instead of the compound SM-3a and SM in the reaction. -4i gave a yellow solid product 6dz, yield: 38%.
  • the synthesis of the compound 6ea was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6ea was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3ay (0.2 mmol) iPSM-4b (0.2 mm oi;) was used in place of the compounds SM-3a and SM- in the reaction. 4i gave a yellow solid product 6ea, yield: 33%.
  • the synthesis of the compound 6eb was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6eb was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compounds SM-3bx (0.2 mm oi;) and SM-4b (0.2 mm oi;) were used in place of the compound SM-3a and SM-4i gave a yellow solid product 6eb, yield: 37%.
  • Mass spectrometry confirmed that 6 6 (; £81- 8 [( +11) + ] : 1 ⁇ 2 calc. 737.4, found 737.5.
  • the synthesis method of the compound 6ee was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6ee was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3at (0.2 mmol) iPSM-4ad (0.2 mm oi;) was used instead of the compound SM-3a and SM- in the reaction. 4i gave a yellow solid product 6ee (yield: 52%).
  • the synthesis method of the compound 6ef is the same as in the first embodiment, and the product 6ef is obtained by a one-step catalytic coupling reaction.
  • the compound SM-3at (0.2 mmol) iP SM-4b (0.2 mm oi;) was used instead of the compounds SM-3a and SM-4i to obtain a yellow solid product 6ef C yield: 51%).
  • the synthesis method of the compound 6e g was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6e g was obtained by a one-step catalytic coupling reaction, in which the compound SM-3bz (0.2 mmol) iPSM-4a (0.2 mm oi;) was used instead of the compound SM-3a in the reaction.
  • SM-4i gave a yellow solid product 6g (yield: 58%).
  • the synthesis method of the compound 6ek was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6ek was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3cq (0.2 mmol) iPSM-4b (0.2 mm oi;) was used instead of the compound SM-3a and SM in the reaction.
  • -4i gave a yellow solid product 6 ek (81 mg), yield: 46%.
  • the synthesis of the compound 6en was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6en was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3cr (0.2 mmol) iPSM-4bg (0.2 mm oi;) was used instead of the compound SM-3a and SM- in the reaction. 4i gave a yellow solid product 6en (94 mg;), yield: 54%.
  • the synthesis method of the compound 6fa was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6fa was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3cb (0.2 mmol) iPSM-4b (0.2 mm oi;) was used instead of the compound SM-3a. And SM-4i gave a yellow solid product 6fa (69 mg), yield: 43%.
  • the synthesis of the compound 6fb was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6fb was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3cn (0.2 mmol) iPSM-4b (0.2 mm oi;) was used in place of the compounds SM-3a and SM- in the reaction. 4i gave a yellow solid product 6fb (32 mg), yield: 20%.
  • the synthesis of the compound 6fd was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6fd was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3cm (0.2 mmol) iPSM-4b (0.2 mm oi;) was used in place of the compounds SM-3a and SM- in the reaction. 4i gave the product as a yellow solid 6fd (59mg), yield: 25%.
  • Synthesis of compound 6fe The synthesis method of the compound 6fe was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6fe was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3cn (0.2 mmol) iP SM-4bf (0.2 mm oi;) was used in place of the compound SM-3a and SM. -4i gave yellow solid product 6fe (53 mg;), yield: 35%.
  • the synthesis of the compound 6ff was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6ff was obtained by a one-step catalytic coupling reaction, in which the compound SM-3cp (0.2 mmol) iP SM-4be C0.2mmoi was used in the reaction, and the compound SM-3a was replaced.
  • the synthesis of the compound 6f g was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6f g was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3cp (0.2 mmol) iP SM-4a (0.2 mm oi;) was used instead of the compound SM-3a. And SM-4i gave 6fg (81 mg) as a yellow solid product. Yield: 48%.
  • the synthesis method of the compound 6fi was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6fi was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3cb (0.2 mmol) iPSM-4be C0.2mmoi was used in the reaction; > the compounds SM-3a and SM- were replaced. 4i gave a yellow solid product 6fi (59 mg;), yield: 35%.
  • Mass spectrometry confirmed that the theoretical value of £81- 8 [( + + ]: ! ⁇ 2) was 799.3, and the measured value was 799.4.
  • Mass spectrometry confirmed that the theoretical value of £81- 8 [( + + ]: ! ⁇ 2) was 867.3, and the measured value was 867.5.
  • the synthesis method of the compound 6fn is the same as in the first embodiment, and the product 6fn is obtained by a one-step catalytic coupling reaction.
  • the compound SM-3cd (0.2 mmol) iPSM-4b (0.2 mm oi;) was used in the reaction instead of the compounds SM-3a and SM-4i to give a yellow solid product 6fn (59 mg), yield: 35%.
  • the synthesis method of the compound 6fp was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6fp was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3ce (0.2 mm oi;) and SM-4bf (0.2 mm oi;) were used instead of the compound SM-3a in the reaction.
  • SM-4i gave a yellow solid product 6fp (60 mg), yield: 37%.
  • Mass spectrometry confirmed that the theoretical value of £81- 8 [( + + ]: ! ⁇ 2 was 817.3, and the measured value was 817.3.
  • the synthesis of the compound 6fr was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6fr was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3cf (0.2 mmol) iPSM-4bf (0.2 mm oi;) was used instead of the compound SM-3a and SM- in the reaction. 4i gave a yellow solid product 6fr (55 mg;), yield: 32%.
  • the synthesis of the compound 6fs was carried out in the same manner as in Example 1, and the product 6fs was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3cg (0.2 mmol) iPSM-4bf (0.2 mm oi;) was used instead of the compound SM-3a and SM- in the reaction. 4i gave a yellow solid product 6fs (67 mg), yield: 39%.
  • the synthesis method of the compound 6ft was carried out in the same manner as in Example 1, and a product of 6 ft was obtained by a one-step catalytic coupling reaction, in which a compound SM-3ch (0.2 mmol) iP SM-4be C0.2mmoi was used in the reaction; and the compounds SM-3a and SM were replaced. -4i gave a yellow solid product 6 ft (82 mg), yield: 48%.
  • Mass spectrometry confirmed that the theoretical value of £86- 8 [( + + ] : ! ⁇ 2) was 833.3, and the measured value was 833.5.
  • the synthesis method of the compound Ref-3 was carried out in the same manner as in Example 1, and the product Ref-3 was obtained by a one-step catalytic coupling reaction in which the compound SM-3cm (0.2 mmol) iP SM-4be (0.2 mm oi;) was used instead of the compound SM in the reaction.
  • -3a and SM-4i gave a yellow solid product Ref-3 (69 mg), yield: 40%.
  • HCV has a very low level of autonomous replication in normal hepatocytes in vitro, and its only infective animal is a chimpanzee, there is no suitable animal model for preclinical efficacy studies of anti-hepatitis C virus drugs.
  • HCV human liver tissue was transplanted into immunodeficient mice to establish a mouse model in vivo, but the breeding of this mouse is technically difficult, the model is unstable, and lacks a normal immune response, which is too different from the pathogenesis of hepatitis C. Therefore, it has not been used to evaluate animal models of hepatitis B efficacy studies.
  • HCV RNA can replicate autonomously in the transfected human hepatoma cell line Huh-7.
  • Inhibition 2 compounds on HCV NS5 replicon (Replicon) of the (EC 50); To date, studies of preclinical and clinical trial results have shown that such in vitro test results are consistent with the results of related in vivo activity tests.
  • the compound prepared by the present invention can be initially assayed for its efficacy against hepatitis C virus infection by the following preclinical inhibitory activity test, and then further confirmed by clinical trials. Other methods will also be apparent to those of ordinary skill in the art.
  • the level of viral replication in infected cells was achieved by the reporter gene Renilla luciferase.
  • the expression level of the reporter gene has a good linear relationship with the level of RNA replication and viral protein expression of HCV. Five 2-fold diluted concentration gradients, 3 replicate wells, 3 replicates, and 1 to 2 positive drug controls. The final compound is calculated EC 50.
  • a compound of the present invention or a stereoisomer, tautomer, esterified or amidated prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a mixture thereof, which is experimentally determined to be infected with hepatitis C virus It has a good curative effect and has obvious effects of inhibiting hepatitis C virus NS5. Moreover, 6a-6ej (Ia), 6fa-6ft (Ib) and reference compounds Ref-1 (BMS-790052), Ref-2 (GS5885), Ref-3 and the like have been tested for inhibitory activity by HCV-NS5.
  • Specific test results of each compound 6a-6ej and reference compounds Ref-1, Ref-2, Ref-3 and the like for inhibiting HCV-NS5A hepatitis C virus activity are listed in Table 1 below; wherein the activity range (EC 5() ) is ⁇ 50 n M is indicated as "A”, the activity range is indicated as "B” at 1.0-49.9 nM, and the activity range is 0.001 -0.999 nM is indicated as "C".
  • the replicons used in the tests are conventional replicons in the art and are commercially available.
  • the test data for specifically inhibiting the hepatitis C virus NS5A replicon are shown in Tables 1 and 2.
  • Table 2 Compounds of the present invention for efficiently inhibiting hepatitis C virus NS5A replicon and their activity results
  • N/A Not Available (not tested for activity data).
  • the present invention employs 18-22 g of healthy mice, and each of them is administered with a single dose of 2000 mg/kg once or once a day for 5 consecutive days, and the toxicity of the experimental animals is observed for 7 consecutive days to evaluate the test substance.
  • the toxicity of the body was investigated by Acute Toxocity Study (MTD).

Abstract

本发明公开了抑制丙肝病毒(HCV)的化合物、药物组合物及其应用。本发明提供了如式Ia或Ib所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐。本发明还提供了由所述的如式Ia或Ib所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物和药学上可接受的盐中的一种或多种组成的混合物在制备用于抑制HCV的药物中的应用。本发明的化合物能够有效抑制丙型肝炎病毒NS5A，可以用于制备预防和/或治疗丙型肝炎病毒 (HCV-NS5A)感染的疾病的药物，具有良好的市场开发前景。

Description

抑制丙肝病毒的化合物、 药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及抑制丙肝病毒的化合物、 药物组合物及其应用。 背景技术
丙型肝炎病毒 (HCV)是引起大多数非甲非乙型肝炎主要病原体。丙型肝炎病毒 感染造成慢性肝病， 如肝硬化和肝癌。 由于丙型肝炎病毒的感染人数估计已达 3-5 %的世界人口， 故丙型肝炎病毒感染可被视为一种迫切的人类健康问题 （参考 Lavanchy et al, J. Viral Hepatitis, 1999, 6, 35-47; Alter et al, J. Hepatology 1999, 3 1 , 88-91 ; Alberti et al, J. Hepatology 1999, 3 1 , 17-24. ) 。
丙型肝炎病毒是一种黄病毒科 (Flaviviridae)正单链 RNA病毒， 它包括一个核衣 壳蛋白 （C )和包膜蛋白 （E1禾口 E2 ) ， 和一些非结构蛋白 （NS 1， NS2 , NS3 , NS4a, NS5a和 NS5b ) 。 其中， 病毒的多种酶和蛋白质区域可以作为这些新药物的目标。 最新、 最有前途的目标物之一是丙型肝炎病毒 (HCV)非结构性蛋白 5A(NS5A)。 这 种蛋白质的结构由三个独立的特征片段组成， 这些片段的功能仍在继续研究调查 中。 现在， 各个制药公司的多种 NS5A抑制剂的应用研究正在快速和广泛地进行。
有一类化合物通过瞄准 NS5A, 能有效地抑制 HCV RNA复制。 生物化学的研究 表明， NS5A分子抑制剂直接绑定到 NS5A多肽上。 NS5A多肽链的片段 I 内的耐药 突变进一步证明这一点。
NS5A蛋白是在裸露基团表达磷酸化 (p56)和过度磷酸化 (p58)形式的一种多功 能蛋白。 NS5A磷酸化作用已经牵涉到丙肝病毒复制调节的多个方面。 虽然这些化 合物确切的抑制机制还不明确， 但他们能阻止 N S 5 A的过度磷酸化已被确证。 N S 5 A 抑制剂破坏过度磷酸化作用而不影响 NS5A的 C-末端区域的基础磷酸化。 这种抑制 剂的活性不依赖 NS5A特征结构片段 II和 III，并且与阻滞 NS5A过度磷酸化细胞激酶 抑制剂截然不同， 其活性与 NS5A的 N末端区域内抑制剂结合位点是一致的。
另外， NS5A抑制剂能促进中间多聚蛋白的积累， 这表明抑制剂绑定 NS5A优先 于多聚蛋白复合。 实验证明， NS5A抑制剂的确改变了 NS5A蛋白的亚细胞定位、 分 离模式和生化分熘分析结果。 NS5A抑制剂可能影响丙肝病毒的表达和调控的多个 方面。 这些发现有助于解释这类 HCV复制复合抑制剂的特殊效力。 自 2000年以来， 欧美许多研究所和制药公司广泛深入地研发了各种小分子丙型肝炎病毒 NS5A抑制 齐 U， 但至今还没有一个抑制 NS5A病毒的新药批准上市， 目前处于临床阶段的 NS5A 病毒抑制剂也存在不同程度的副作用等缺点， 因而有必要进一步研发疗效更好、副 作用更低的 NS5A病毒抑制剂新药。 发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中没有有效抑制丙型肝炎病 毒的药物的缺陷， 而提供了一种与现有技术完全不同的抑制丙肝病毒的化合物、药 物组合物及其应用。 本发明的化合物能够有效抑制丙型肝炎病毒 NS5A, 用于制备 预防和 /或治疗丙型肝炎病毒 （HCV-NS5A) 感染的疾病的药物， 具有良好的市场 开发前景。
本申请的发明人经过大量研发， 设计合成了一类化合物， 其为新型的 HCV-NS5A蛋白抑制剂， 可用于有效抑制丙型肝炎病毒蛋白 NS5A, 治疗丙型肝炎 病毒 （HCV ) 感染。 本发明通过在直链多肽类化合物为主的结构上引进不同的功 能团取代基， 以及优化新型直链多肽类多环化合物的结构， 提高了直链多肽类杂环 化合物抑制丙型肝炎病毒 NS5A的生物活性， 为有效抑制丙型肝炎病毒的直链多肽 类多环化合物的进一步优化和临床应用， 提供了更多更好的选择。
本发明提供了如式 la或 lb所示的化合物， 其立体异构体、 互变异构体、 酯化或 酰胺化的前体药 药学上可接受的盐，
Figure imgf000003_0001
其中， n = l， 2 或 3 ; m = l， 2 或 3 ;
"：^"为单键或双键；
'为单键时， D和 D1各自独立地为氧、 硫、
Figure imgf000003_0002
t ^u) ^n- ; 其中， Ra为氢、 C I-C2Q烷基、 C3-C2Q环烷基、 C6-C2Q芳基、 C2-C20 杂环芳基、 d-C^烷氧基羰基、 C6-C2G芳氧基羰基、 C2-C2G杂环氧基羰基、 d-C^ 烷基氨基羰基、 d-C^环烷氧基羰基、 d-C^烷基磺酰基、 C3-C2Q环烷基磺酰基、 Ci-C^烷基氨基磺酰基、 C2-C2Q杂环氨基磺酰基、 或 C6-C2Q芳氨基磺酰基； Rb和 Rc 各自独立地为氢、 卤素、 羟基、 腈基、 d-C^烷基、 C3-C2Q环烷基、 C2-C2Q杂环基、 C6-C2o芳基、 Ci-C^焼氧基、 Ci-C2o¾¾¾¾¾ Ci-C^焼氧基羰基、 C6-C2o芳氧基、 C6-C2o 杂环芳氧基、 C6-C2Q稠环芳氧基、 C6-C2Q稠环氧基、 C6-C2Q芳氧基羰基、 C2-C2Q杂环 氧基羰基、 C2-C2G杂环芳基、 d-C^烷基氨基、 C2-C2G杂环氨基、 C6-C2G芳基氨基、 Ci-C^烷基氨基羰基、 d-C^烷基羰基氨基、 d-C^烷基磺酰胺基、 C2-C2Q杂环磺酰 胺基、 C6-C2Q芳基磺酰胺基、 d-C^烷基氨基磺酰胺基； 或 Rb和 Rc之间连接成为 C2-C2Q环烷基、 C2-C2Q环烯基、 C2-C2Q环醚基；
"为双键时， D和 D1各自独立地为氮、 CH或 C(Rb) ;其中， Rb的定义与"^ " 为单键时， 所述的 D和 D1中的 Rb的定义相同；
Ar、 Ar1和 Ar2各自独立地为 C6-C2Q的芳基、 C2-C2Q的杂环芳基、 C8-C2Q的稠环芳 基、或者， Ar和 Ar1之间或者 Ar1和 Ar2之间可以如二者之间虚线所示连接成为 do-C^ 的稠环烷基芳基、 或者 C8-C2Q的稠环芳基； 如果 Ar1或 Ar2不存在， Ar1或 Ar2两边相 连的基团可以直接相连。
E和 G各自独立地为氮、 CH或 C(Rb) ; 其中， Rb的定义与"= "为单键时， 所述 的 D和 D1中的 Rb的定义相同；
K为 C2-C2Q杂环芳基、 C8-C2Q稠环芳基、 或 C4-C2Q稠环杂环芳基； 其中包括含有
2-4个稠环的杂环芳基或非芳基稠环基团；
L和 L1各自独立地为氧、 硫
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
或 L和 /或 L1各自不存在； 其中， Ra的定义与"= "为单键时， 所述的 D和 D1中 的 Ra的定义相同；
Q和 Q1各自独立地为 d-C^烷基、 d-C^烷氧基、 C3-C2Q环烷基、 d-C^烷基氨 基、 C3-C2Q环烷基氨基、 C6-C2Q芳基、 C3-C2Q稠环芳基、 C3-C2Q杂环芳基或当 L和 /或 L1各自不存在时， 贝 ijL和 L1分别相连的 Q和 Q1各自亦不存在； w和 w1各自独立地为羰基、 硫代羰基
Figure imgf000005_0001
、 d-c^烷基、 c6-c2Q芳基或
C2-C2G杂环芳基；
S
W2和 W3各自独立地为羰基、 硫代羰基 （ Λ^ ) 、 磺酰基（ SQ2 、 d-Cso烷 基、 C2-C2Q杂环基、 C6-C2Q芳基、 C2-C2Q杂环芳基；
Y和 Y1各自独立地为氢、 d-C^烷基、 C3-C2Q环烷基、 C6-C2Q芳基、 d-C^烷基 羰基、 c6-c2Q芳基羰基、 d-C^烷氧基羰基、 C3-C2Q环烷基氧基羰基、 d-C^烷基氨 基羰基、 C6-C2Q芳氧基羰基、 C3-C2Q杂环芳氧基羰基、 C6-C2Q芳基氨基羰基、 d-C^ 烷基磺酰基、 C3-C2Q环烷基磺酰基、 C6-C2Q芳基磺酰基、 d-C^烷氧基磺酰基、 C3-C20 环烷氧基磺酰基、 或 c6-c2Q芳氧基磺酰基；
Z和 Z1各自独立地为氢、 羟基、 氨基、 d-C^烷基、 C3-C2Q环烷基、 d-C^烷氧 基、 C3-C2Q环烷氧基、 d-C^烷基氨基、 C3-C2Q环烷基氨基、 C2-C2Q杂环基、 C2-C20 杂环氨基、 C6-C2Q芳基、 C6-C2Q芳氧基、 C6-C2Q芳氨基、 C3-C2Q杂环芳氧基、 C3-C20 杂环芳氨基、 d-C^烷基磺酰胺基、 C3-C2Q环烷基磺酰胺基、 C6-C2Q芳基磺酰胺基、 Ci-C^烷氧基磺酰胺基、 C3-C2Q环烷氧基磺酰胺基、 C6-C2Q芳氧基磺酰胺基、 d-C^ 烷氨基磺酰胺基、 C3-C2Q环烷氨基磺酰胺基、 C6-C2Q芳氨基磺酰胺基；
R R2、 R3和 R4各自独立地为氢、 d-C^烷基、 C3-C2Q环烷基、 C2-C2Q杂环基、 C6-C2Q芳基、 C2-C2Q杂环芳基、 d-C^烷氧基羰基、 C6-C2Q芳氧基羰基、 C2-C2Q杂环 氧基羰基、 d-C^烷基氨基羰基、 d-C^烷基氨基磺酰基、 C2-C2Q杂环氨基磺酰基、 或者 c6-c2Q芳氨基磺酰基；
R5、 R6、 R7和 R8各自独立地为氢、 卤素、羟基、腈基、氨基、 d-C^烷基、 C3-C20 环烷基、 C2-C2Q杂环基、 d-C^烷氧基、 d-C^烷基氨基、 C2-C2Q杂环氨基、 C6-C20 芳基、 c6-c2o芳基 基、 。 。20焼氧基幾基 基、 Ci-c2o¾¾¾ ¾M¾ ¾ C1-C20 烷基磺酰胺基、 C2-C2Q杂环磺酰胺基、 C6-C2Q芳基磺酰胺基、 d-C^烷基氨基磺酰 胺基； 或者， R5与 R6之间可以相互连接成环状结构， R7与 R8之间可以相互连接成环 状结构；
R9、 R1 Q、 R1 1和 R12各自独立地为氢、 卤素、 羟基、 腈基、 氨基、 d-C^烷基、 C3-C2o环焼基、 Ci-C2o焼氧基、 Ci-C2o焼基氨基、 C2-C2o杂环氨基、 C6-C2o芳基、 C6-C2o 芳基氨基、 或^^2()烷氧基羰基氨基； 其中， R9与 R1 Q之间可以相互连接成环状或 螺环结构， R1 1与 R12之间可以相互连接成环状或螺环结构。
本发明中所述的如式 la或 lb所示的化合物， 其立体异构体、 互变异构体、 酯化 或酰胺化的前体药物、 药学上可接受的盐， 优选， 在式 la或 lb中，
n = 1, 2 或 3 ; m = 1, 2 或 3 ; "：^："为单键或双键；
H2 ^
"为单键时， D和 D1各自独立地为氧、 硫、 N(Ra)— ^―、 +C+、 Λ 或 -^-C(Rb)(Rch^- ; 其中， Ra为氢、 C l-C l 5烷基、 C3-C15环烷基、 C6-C15芳基、 C2-C15 杂环芳基、 d-C15烷氧基羰基、 C6-C15芳氧基羰基、 C2-C15杂环氧基羰基、 d-C15 烷基氨基羰基、 ^-^5环烷氧基羰基、 d-C15烷基磺酰基、 C3-C15环烷基磺酰基、 Ci-C^烷基氨基磺酰基、 C2-C15杂环氨基磺酰基、 或 C6-C15芳氨基磺酰基； Rb和 Rc 各自独立地为氢、 卤素、 羟基、 腈基、 d-C15烷基、 C3-C15环烷基、 C2-C15杂环基、 Cs-C 芳基、 Ci-ds焼氧基、 Ci-ds焼硫基、 Ci-C 焼氧基羰基、 Cs-C 芳氧基、 C6-Ci5 杂环芳氧基、 c6-c15稠环芳氧基、 c6-c15稠环氧基、 c6-c15芳氧基羰基、 c2-c15杂环 氧基羰基、 C2-C15杂环芳基、 d-C15烷基氨基、 c2-c15杂环氨基、 c6-c15芳基氨基、 ^-^烷基氨基羰基、 ^-^5烷基羰基氨基、 ^-^5烷基磺酰胺基、 c2-c15杂环磺酰 胺基、 C6-C15芳基磺酰胺基、 d-C15烷基氨基磺酰胺基； 或者， Rb和 Rc之间连接成 为 C2-C15环烷基、 c2-c15环烯基或 c2-c15环醚基；
"：^"为双键时， D和 D1各自独立地为氮、 CH或 C(Rb) ; 其中， Rb的定义与上 述 D和 D1中的 Rb的定义相同；
Ar、 Ar1和 Ar2各自独立地为 C6-C15的芳基、 C2-C15的杂环芳基、 。8-。15的稠环芳 基、或者， Ar和 Ar1之间或者 Ar1和 Ar2之间可以如二者之间虚线所示连接成为 d。- C15 的稠环烷基芳基、 或者 C8-C15的稠环芳基； 如果 Ar1或 Ar2不存在， Ar1或 Ar2两边相 连的基团直接相连；
E和 G各自独立地为氮、 CH或 C(Rb) ; 其中， Rb的定义与所述的 D和 D1中的 Rb 的定义相同；
K为 C2-C15杂环芳基、 C8-C15稠环芳基、 或 C4-C15稠环杂环芳基； 其中包括含有 2-4个稠环的杂环芳基或非芳基稠环基团；
L和 L1各自独立地为氧、 硫、 — N(Ra) ―、
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
或 L和 /或 L1各自不存在； 其中， Ra的定义与上述 D和 D1中的 Ra相同；
Q和 Q1各自独立地为 Ci-ds烷基、 ^^15烷氧基、 C3-C15环烷基、 d-C15烷基氨 基、 C3-C15环烷基氨基、 C6-C15芳基、 C3-C15稠环芳基、 C3-C15杂环芳基、 或者当 L 和 /或 L1各自不存在时， 贝 ijL和 L1分别相连的 Q和 Q1各自亦不存在；
W和 W1各自独立地为羰基、 硫代羰基、 d-C15烷基、 C6-C15芳基、 或 C2-C15杂 环芳基； W2和 W3各自独立地为羰基、 硫代羰基、 磺酰基 (― SQ2 、 d-C15烷基、 C2-C15 杂环基、 C6-C15芳基、 C2-C15杂环芳基；
Y和 Y1各自独立地为氢、 d-C15烷基、 C3-C15环烷基、 C6-C15芳基、 d-C15烷基 羰基、 c6-c15芳基羰基、 d-C15烷氧基羰基、 C3-C15环烷基氧基羰基、 d-C15烷基氨 基羰基、 c6-c15芳氧基羰基、 C3-C15杂环芳氧基羰基、 C6-C15芳基氨基羰基、 d-C15 烷基磺酰基、 C3-C15环烷基磺酰基、 C6-C15芳基磺酰基、 ^-^5烷氧基磺酰基、 C3-Ci5 环烷氧基磺酰基、 或 c6-c15芳氧基磺酰基；
Z和 Z1各自独立地为氢、 羟基、 氨基、 d-C15烷基、 C3-C15环烷基、 d-C15烷氧 基、 C3-C15环烷氧基、 d-C15烷基氨基、 C3-C15环烷基氨基、 C2-C15杂环基、 C2-C15 杂环氨基、 c6-c15芳基、 C6-C15芳氧基、 C6-C15芳氨基、 C3-C15杂环芳氧基、 C3-C15 杂环芳氨基、 ^-^5烷基磺酰胺基、 C3-C15环烷基磺酰胺基、 C6-C15芳基磺酰胺基、 d-C15烷氧基磺酰胺基、 C3-C15环烷氧基磺酰胺基、 C6-C15芳氧基磺酰胺基、 d-C15 烷氨基磺酰胺基、 c3-c15环烷氨基磺酰胺基、 c6-c15芳氨基磺酰胺基；
R R2、 R3和 R4各自独立地为氢、 d-C15烷基、 C3-C15环烷基、 C2-C15杂环基、
C6-C15芳基、 C2-C15杂环芳基、 d-C15烷氧基羰基、 c6-c15芳氧基羰基、 c2-c15杂环 氧基羰基、 ^-^5烷基氨基羰基、 d-C15烷基氨基磺酰基、 C2-C15杂环氨基磺酰基、 或 C6-C15芳氨基磺酰基；
R5、 R6、 R7和 R8各自独立地为氢、 卤素、羟基、腈基、氨基、 d-C15烷基、 C3-C15 环烷基、 C2-C15杂环基、 ^^15烷氧基、 d-C15烷基氨基、 C2-C15杂环氨基、 C6-C15 芳基、 Cs-C 芳基 基、 Ci-C 焼氧基幾基 基、 Ci-Ci5¾¾¾ ¾M¾ ¾ C1-C15 烷基磺酰胺基、 C2-C15杂环磺酰胺基、 C6-C15芳基磺酰胺基、 或^^15烷基氨基磺 酰胺基、 或者， R5与 R6之间可以相互连接成环状结构， R7与 R8之间可以相互连接成 环状结构。
R9、 R1Q、 R11和 R12各自独立地为氢、 卤素、 羟基、 腈基、 氨基、 d-C15烷基、 Cs-C 环焼基、 Ci-ds焼氧基、 Ci-ds焼基氨基、 C^C 杂环氨基、 Cs-C 芳基、 C6-Ci5 芳基氨基、 或^^15烷氧基羰基氨基； 其中， R9与 R1Q之间可以相互连接成环状或 螺环结构， R11与 R12之间可以相互连接成环状或螺环结构。 本发明中所述的如式 la或 lb所示的化合物， 其立体异构体、 互变异构体、 酯化 或酰胺化的前体药物、 药学上可接受的盐， 进一步优选， 在式 la或 lb中，
n = 1 , 2 或 3 ; m = 1 , 2 或 3 ; "：^："为单键或双键；
"为单键时， D和 D 1各自独立地为氧、 硫
Figure imgf000008_0001
-^-C(Rb)(Rch^- ; 其中， Ra为氢、 Cl—c8烷基、 （ 3-( 8环烷基、 C6-C12芳基、 C2-C12杂 环芳基、 d-C8烷氧基羰基、 C6-C12芳氧基羰基、 ^^8杂环氧基羰基、 d-C8烷基氨 基羰基、 ^^8环烷氧基羰基、 d-C8烷基磺酰基、 ^^8环烷基磺酰基、 d-C8烷基 氨基磺酰基、 C2-C8杂环氨基磺酰基、 或 C6-C12芳氨基磺酰基； Rb和 Rc各自独立地 为氢、 卤素、 羟基、 腈基、 d-C8烷基、 ^-^环烷基、 ^ 8杂环基、 C6-C12芳基、 ^-^烷氧基、 ^-^烷硫基、 d-C8烷氧基羰基、 c6-c12芳氧基、 c6-c12杂环芳氧基、 C6-C12稠环芳氧基、 C6-C12稠环氧基、 C6-C12芳氧基羰基、 ^-^杂环氧基羰基、 C2-C12 杂环芳基、 d-C8烷基氨基、 c2-c8杂环氨基、 c6-c12芳基氨基、 ^^8烷基氨基羰基、 。1-。8烷基羰基氨基、 ^^8烷基磺酰胺基、 ^^8杂环磺酰胺基、 c6-c12芳基磺酰胺 基、 d-C8烷基氨基磺酰胺基； 或 Rb和 Rc之间连接成为 ^^8环烷基、 C2-C8环烯基 或 ^ 8环醚基；
"为双键时， D和 D 1各自独立地为氮、 CH或 C(Rb) ; 其中， Rb的定义与所 述的 D和 D1中的 Rb的定义相同；
Ar、 Ar1和 Ar2各自独立地为 C6-C12的芳基、 C2-C12的杂环芳基、 。8-。15的稠环芳 基、或者， Ar和 Ar1之间或者 Ar1和 Ar2之间可以如二者之间虚线所示连接成为 d。- C15 的稠环烷基芳基、 或 C8-C15的稠环芳基； 如果 Ar1或 Ar2不存在， Ar1或 Ar2两边相连 的基团直接相连；
E和 G各自独立地为氮、 CH或 C(Rb) ; 其中， Rb的定义与所述的 D和 D1中的 Rb 的定义相同；
K为 C2-C12杂环芳基、 C8-C12稠环芳基、 或 C4-C12稠环杂环芳基； 其中包括含有 2-4个稠环的杂环芳基或非芳基稠环基团；
L和 L1各自独立地为氧、 硫、 — N(Ra)—―、
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0003
或 L和 /或 L1各自不存在； 其中， Ra的定义与上所述的 D和 D1中的 Ra的定义相 同；
Q和 Q1各自独立地为 d-C8烷基、 ^^8烷氧基、 C3-C12环烷基、 d-C8烷基氨基、 C3-C8环烷基氨基、 C6-C12芳基、 C3-C15稠环芳基、 C3-C12杂环芳基、 或当 L和 /或 L1 各自不存在时， 贝 ijL和 L1分别相连的 Q和 Q1各自亦不存在；
W和 W1各自独立地为羰基、 硫代羰基、 d-C8烷基、 C6-C12芳基、 或 C2-C12杂环 芳基；
W2和 W3各自独立地为羰基、 硫代羰基、 磺酰基（ SQ2 、 Ci- 烷基、 C2-C8 杂环基、 C6-C12芳基、 C2-C12杂环芳基；
Y和 Y1各自独立地为氢、 d-C8烷基、 ^ 8环烷基、 C6-C12芳基、 d-C8烷基羰 基、 C6-C12芳基羰基、 d-C8烷氧基羰基、 C3-C8环烷基氧基羰基、 d-C8烷基氨基羰 基、 c6-c12芳氧基羰基、 C3-C12杂环芳氧基羰基、 C6-C12芳基氨基羰基、 d-C8烷基 磺酰基、 ^^8环烷基磺酰基、 c6-c12芳基磺酰基、 ^^8烷氧基磺酰基、 c3-c8环烷 氧基磺酰基、 或 c6-c12芳氧基磺酰基；
Z和 Z1各自独立地为氢、 羟基、 氨基、 d-C8烷基、 ^^8环烷基、 ^^8烷氧基、 C3-C8环烷氧基、 d-C8烷基氨基、 C3-C8环烷基氨基、 ^ 8杂环基、 C2-C8杂环氨基、
C6-C12芳基、 c6-c12芳氧基、 c6-c12芳氨基、 c3-c12杂环芳氧基、 c3-c12杂环芳氨基、 。1-。8烷基磺酰胺基、 c3-c8环烷基磺酰胺基、 c6-c12芳基磺酰胺基、 ^^8烷氧基磺 酰胺基、 c3-c8环烷氧基磺酰胺基、 C6-C12芳氧基磺酰胺基、 d-C8烷氨基磺酰胺基、 c3-c8环烷氨基磺酰胺基、 c6-c12芳氨基磺酰胺基；
R R2、 R3和 R4各自独立地为氢、 d-C8烷基、 ^ 8环烷基、 ^ 8杂环基、
C6-C12芳基、 C2-C12杂环芳基、 d-C8烷氧基羰基、 c6-c12芳氧基羰基、 c2-c8杂环氧 基羰基、 ^^8烷基氨基羰基、 d-C8烷基氨基磺酰基、 c2-c8杂环氨基磺酰基、 或 C6-C12芳氨基磺酰基；
R5、 R6、 R7和 R8各自独立地为氢、 卤素、 羟基、 腈基、 氨基、 d-C8烷基、 C3-C8 环烷基、 ^^8杂环基、 ^^8烷氧基、 d-C8烷基氨基、 C2-C8杂环氨基、 C6-C12芳 基、 c6-c12芳基 基、 Ci-Cs; ^氧基幾基 基、 Ci-C8¾¾¾ ¾M¾ ¾ Ci-c8¾¾¾ 磺酰胺基、 ^^8杂环磺酰胺基、 c6-c12芳基磺酰胺基、 或^^8烷基氨基磺酰胺基、 或者， R5与 R6之间可以相互连接成环状结构， R7与 R8之间可以相互连接成环状结构； R9、 R1Q、 R11和 R12各自独立地为氢、 卤素、 羟基、 腈基、 氨基、 d-C8烷基、 ^^8环烷基、 ^-^烷氧基、 d-C8烷基氨基、 C2-C8杂环氨基、 C6-C12芳基、 C6-C12 芳基氨基、 或^^8烷氧基羰基氨基； 其中， R9与 R1Q之间可以相互连接成环状或螺 环结构， R11与 R12之间可以相互连接成环状或螺环结构。
本发明中所述的如式 la或 lb所示的化合物， 其立体异构体、 互变异构体、 酯化 或酰胺化的前体药物、 药学上可接受的盐， 再进一步优选， 在式 la或 lb中，
n = 1 或 2 ; m = 1 或 2; "：^："为单键或双键；
"为单键时， D和 D1各自独立地为氧 (0)、
Figure imgf000010_0001
Rc Rb
； 其中， Ra为氢、 d-C5烷氧基羰基、 d-C5烷基磺酰基、 C3-C5环烷基磺酰 基； Rb为氢， Rc为氢、羟基、 d-C6烷氧基、 C6-C12芳氧基、 C6-C12杂环芳氧基、 C6-C12 稠环芳氧基、 C6-C12稠环氧基， 或者 Rb和 Rc之间连接成为 C2-C5环烷基、 或 C2-C5环 醚基；
"为双键时， D和 D1各自独立地为 CH;
Ar为 C6-C8芳基、 C10-C15稠环芳基;
Ar1和 Ar2各自独立地为 C6-C8芳基、 C2-C8杂环芳基、 C8-C1Q稠环芳基、 或者， Ar和 Ar1之间或者 Ar1和 Ar2之间可以如二者之间虚线所示连接成为 -^2的稠环芳 基； 如果 Ar1或 Ar2不存在， Ar1或 Ar2两边相连的基团直接相连；
E为氮； G为 CH;
K为 C2-C1Q杂环芳基、 C8-C12稠环芳基、 或 C4-C12稠环杂环芳基； 其中包括下列 含有 2-
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0003
L和 L1各自独立地为氧、
Figure imgf000010_0004
或 L和 /或 L1各自不存在；
Q和 Q1各自独立地为 d-C6烷基、 d-C6烷氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6环烷基氨 基、 C6-C12芳基、 C3-C12稠环芳基、 或当 L和 /或 L1各自不存在时， 贝 ijL和 L1分别相连 的 Q和 Q1各自亦不存在；
W和 W1各自独立地为羰基;
W2和 W3各自独立地为羰基、 硫代羰基 （
Figure imgf000011_0001
)、 C i C8院 基、 ^-^杂环基、 c6-c12芳基、 c2-c12杂环芳基；
Y和 Y1各自独立地为氢、 d-C6烷基羰基、 C6-C1Q芳基羰基、 d-C6烷氧基羰基、 C3-C6环烷基氧基羰基、 d-C6烷基氨基羰基、 d-C6烷基磺酰基、 c3-c6环烷基磺酰 基、 或 c6-c1Q芳基磺酰基；
Z和 Z1各自独立地为 d-C5烷氧基、 c3-c5环烷氧基、 或^-^烷基氨基；
R1和 R2各自独立地为氢； R3和 R4各自独立地为氢、 d-C6烷基、 C3-C6环烷基、 或 C6-C8芳基；
R5和 R7各自独立地为氢、 或^-。6烷基； R6和 R8各自独立地为 d-C6烷基、 C3-C6 环烷基、 C6-C8芳基、 或者， R5与 R6之间相互连接成。1-。6环状结构， R7与 R8之间相 互连接成 C3-C6环状结构。
R9、 R1Q、 R11和 R12各自独立地为氢； R13为氢、 卤素 （例如氟、 氯、 溴或碘） 、 d-C6烷基 （例如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基或叔丁基） 或^-。6烷氧基 （例如甲氧 基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基或叔丁氧基） ； 与其他取代基相连接的位置可以为 杂环上任意可以与其他取代基相连接的位置， 例如 5、 6或 7位； R13的位置为杂环上 任意可以带取代基的位置， 例如 2、 5、 6或 7位。
本发明中， 所述的如式 la或 lb所示的化合物， 其立体异构体、 互变异构体、 酯 化或酰胺化的前体药物、 药学上可接受的盐，
Figure imgf000011_0002
所述的 L或 L1优选 ^、 0 、 o 或者不存在； 所述的 Q或 Q1优选 d-C6烷基、 d-C6烷氧基、 C3-C6环烷基或者取代或未取代的 C3-C12稠环杂环基。 所述的 " d-C6烷基" 优选甲基、 乙基、 丙基、 异丙基或叔丁 基； 所述的 " d-Cs烷氧基"优选甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基或叔丁氧基； 所述的 " C3-C6环烷基" 优选环丙基、 环丁基、 环戊基或环己基； 所述的 "取代或 未取代的 C3-C12稠环杂环基" 优选杂原子为氧、 硫或氮， 杂原子数为 1-3个的取代 或未取代的 c3-c12稠环芳基，进一步优选喹喔啉基、异吲哚啉基、
Figure imgf000012_0001
或
Figure imgf000012_0002
所述的喹喔啉基优选 ； 所述的异吲哚啉基优选
Figure imgf000012_0003
所 述的 "取代或未取代的 c3-c12稠环芳基" 中， 所述的取代优选被卤素 （优选氟、 氯 或溴） 、 d-C3烷氧基 （优选甲氧基） 和 C4杂环芳基 （优选噻吩基， 进一步优选 2- 噻吩基） 中的一个或多个所取代；
0
所述的 w、 w W2或 W3优选 Λ
所述的 Ε优选氮； G优选 CH;
所述的 R3或 R4优选氢；
所述的 Ar、 Ar1或 Ar2优选取代或未取代的 C6-C12的芳基 （ 未取代的 苯基， 或者取代或未 述的未取代的苯基优选
Figure imgf000012_0004
； 所述的 未取代的联苯基优选
Figure imgf000012_0005
、、 取代或未取代的 c6-c15的稠环芳基 （优 选取代或未取代的萘基、 取代或未取代的蒽基、 取代或未取代的菲基、 取代或未取 代的芴基、 或者杂原子为氧、 硫或 杂原子数为 1-3个的取代或未取代的 C6-C12
稠环芳基； 所述的未取代的萘基优选
Figure imgf000012_0006
； 所述的取代的芴基优选被 F、 C1和 Br中的一个或多个所取代的芴基； 所述的被F、 C1和 Br中的一个或多个所取代的芴 基优选被一个或多个氟原子所取代的芴基，所述的被一个或多个氟原子取代的芴基 选 所述的菲基优选
Figure imgf000013_0001
； 所述的未取代的芴基优选
Figure imgf000013_0002
；所述的杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为 1-3个的未取代的 C6-C
稠环芳基优选
Figure imgf000013_0003
、 呋喃并呋喃基、 噻吩并噻吩基或苯并咪唑基； 所
述的呋喃并呋喃基优选
Figure imgf000013_0004
； 所述的噻吩并噻吩基优选
Figure imgf000013_0005
所述的苯并咪唑基优选 ) ； 其中， Ar和 Ar1之间或者 Ar1和 Ar2 之间可以如二者之间虚线所示连接成为取代或未取代的 C6-C15稠环芳基（优选杂原 子为氧、 硫或氮， 杂原子数为 1-3个的取代或未取代的 C6-C12稠环芳基， 所述的杂 原子为氧、 硫或 杂原子数为 1-3个的未取代的 C6-C12稠环芳基优选
Figure imgf000013_0006
、 呋喃并呋喃基、 噻吩并噻吩基或苯并咪唑
基；所述的呋喃并呋喃基优选
Figure imgf000013_0007
所述的噻吩并噻吩基优选
或
Figure imgf000013_0008
； 所述的苯并咪唑基优选 ) ； 所述的取代或未取代的 C6-C12 的芳基、 或者取代或未取代的 C6-C15的稠环芳基中所述的取代优选被 F、 C1和 Br中 的一个或多个所取代； 如果 Ar1或 Ar2不存在， Ar1或 Ar2两边相连的基团直接以化学 键相连。
所述的 R5或 R6优选氢、 d-C5烷基 （优选 d-C3烷基， 进一步优选异丙基或叔丁 基） ； 或者 1 5与1 6形成 C3-C6的环烷基 （优选环丙基、 环戊基或环己基） 或 C3-C6的 芳基 （优选苯基） ；
所述的 R7或 优选氢、 d-C5烷基 （优选 d-C3烷基， 进一步优选异丙基或叔丁 基） ； 或者 1 7与 形成 C3-C6的环烷基 （优选环丙基、 环戊基或环己基） 或 C3-C6的 芳基 （优选苯基） 。
本发明中所述的如式 la或 lb所示的化合物， 其立体异构体、 互变异构体、 酯化 或酰胺化的前体药物、 药学上可接受的盐， 当" "为双键时，
所述的 n优选 1或 2 ; 所述的 m优选 1 ; 所述的 D或 D1优选氧 (；0)或 CH2； 所述的 L
0
或 L1优选不存在； Q或 Q1优选不存在； 所述的 W、 W W2或 W3优选 所述的 E优选氮； G优选 CH; 所述的 R3或 R4优选氢；
所述的 Ar、 Ar1或 Ar2优选取代或未取代的 C6-C12的芳基 （ 未取代的 苯基， 或者取代或未 述的未取代的苯基优选
Figure imgf000014_0001
； 所述的 未取代的联苯基优选
Figure imgf000014_0002
、、 取代或未取代的 c6-c15的稠环芳基 （所 述的取代的 C6-C15的稠环芳基优选被 F、 C1或 Br取代的 C6-C15的稠环芳基， 或者杂原 子为氧、硫或氮， 杂原子数为 1-3个的取代或未取代的 C6-C12稠环芳基， 所述的被！^、 C1和 Br中的一个或多个所取代的 C6-C15的稠环芳基优选被 F、 C1和 Br中的一个或多 个所取代的芴基， 所述的被！^、 C1和 Br中的一个或多个所取代的芴基优选被一个或 多个氟原子所取代的芴基， 所述的被一个或多个氟原子所取代的芴基优选
Figure imgf000014_0003
所述 的未取代 的 C6-C12稠环芳基优选
喃并呋喃基、 噻吩并噻吩基或苯并咪唑基； 所述的苯并咪唑基
Figure imgf000014_0004
所述的 R5或 R6优选氢、 d-C5烷基 （优选 d-C3烷基， 进一步优选异丙基或叔丁 基） ； 或 R5与 R6形成 C3-C6的环烷基 （优选环丙基、 环戊基或环己基） 或 C3-C6的芳 基 （优选苯基） ； 所述的 R7或 优选氢、 d-C5烷基 （优选 d-C3烷基， 进一步优选 异丙基或叔丁基） ； 或 与 形成 C3-C6的环烷基 （优选环丙基、 环戊基或环己基） 或 C3-C6的芳基 （优选苯基） 。
本发明还提供了由所述的如式 la或 lb所示的化合物、 其立体异构体、 互变异构 体、 酯化或酰胺化的前体药物和药学上可接受的盐中的一种或多种组成的混合物。 本发明中所述的如式 la或 lb所示的化合物、 其立体异构体、 互变异构体、 酯化 或酰胺化的前体药物和药学上可接受的盐再进一步优选如下所示的任一化合物： 式 la所示的化合物结构如下： 式 la所示的化合物
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
ειικ—
-
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
ϋ3/:/ O/-1£ssiAV
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
C6.0/M0ZN3/X3d
Figure imgf000027_0001
91
Figure imgf000028_0001
LI
C6.0/M0ZN3/X3d
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
61
98C6.0/M0ZN3/X3d
Figure imgf000031_0001
οε
98C6.0/M0ZN3/X3d /3/:/ O 98ε6/-0Η1£ ϋ£ϊοίAV
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
/3/:/ O 98ε6/-0Η1£ ϋ£ϊοίAV
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
式 lb所示的化合物结构如下:
编号 式 lb所示的化合物
Ib-1
Figure imgf000039_0002
6fa
Ib-2
Figure imgf000039_0003
/3/:/ O 98ε6/-0Η1£ ϋ£ϊοίAV
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
本发明不仅设计和合成了用于抑制丙型肝炎病毒的杂环类化合物，还进一步通 过对杂环类化合物抑制丙型肝炎病毒活性的研究，深入探究了不同结构的新型杂环 类化合物与抑制丙型肝炎病毒活性的关系，进一步研发优化了有效用于治疗丙型肝 炎病毒感染的新型杂环类化合物、 及其制备方法。
本发明合成杂环类化合物过程中的化学试剂和溶剂的英文缩写注释全部汇总 列在实施例中仪器及原料说明部分。
本领域人员应理解， 在得知了本发明化合物的结构以后， 可通过多种本领域熟 知的方法、 利用公知的原料， 来获得本发明的化合物， 比如化学合成或从植物中提 取的方法， 这些方法均包含在本发明中。
本发明的关健创新点是首先选用下列结构式系列 1中含杂环功能团的化合物 SM1和结构式系列 2中含杂环功能团的化合物 SM2， 通过酰胺化偶合等反应合成出 中间体 3 ( Ila) , 然后分别脱去保护基团（如： PG和 /或 PG1)分别得到中间体 4或 5、 再通过偶合或酰胺化反应制备得到新型的式 la化合物 6 (详见结构式系列 3)。它们的 制备方法分别如下列反应路线 1-3所述； 其中， 下列反应路线 1和 2中 SM1和 SM3化 合物中的 "X"为溴 (Br)， SM2和 SM4化合物中的 " Y"为硼酸或硼酸酯。
本发明还提供了所述的如式 la所示的化合物， 其立体异构体、 互变异构体、 酯 化或酰胺化的前体药物、 药学上可接受的盐的制备方法， 其为下述任一方法 (具体 合成方法和反应条件
方法 1 : 在有机溶剂中， 将化合物 SM1与化合物 SM2进行 Suzuki催化偶联反应得 到化合物 3 ( Ila ) ；
Figure imgf000043_0001
SMI SM2
合反应
Figure imgf000043_0002
3 (Ila)
Figure imgf000043_0003
方法 2， 将化合物 SM3与化合物 SM4进行催化偶合反应得到化合物 6 (la) ;
Figure imgf000044_0001
SM3 SM4
偶合反应
Figure imgf000044_0002
以下实例是选用下列结构式系列 1中含杂环功能团的 SM3 (SM-3a至 SM-3cs)和结构式系列 2中含杂环功能团的化合物 SM4 (SM-4a至 SM-4bk)， 采用组 合化学制备技术， 通过催化偶合反应 (反应路线 列新型的式 la和 lb化合物 6 ( 6a-6ej和 6fa-6ft， 详见下列结构式系列 3)。
方法 3 :
通过下列化合物 SM3与化合物 SM4进行催化偶合反应分别得到化合物 6fa-6ft (lb):
Figure imgf000044_0003
以下实例是选用结构式系列 1中含杂环功能团的化合物 SM3(SM3a-3CS)和结构 式系列 2中含杂环功能团的化合物 SM4(SM4a-4bk)， 通过催化偶合反应（反应路线 3) 合成得到新型的式 Ia-Ib化合物 6a-6ft (详见结构式系列 3 )。
Figure imgf000045_0001
结构式系列 1和 2分别为本发明合成目标化合物 la所需的化合物原料 SM3和 SM4, 它们具有结构式如下：
结构
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
ϋ3/:/ O/-1£ssiAV
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0002
ϋ3/:/ O 98ε6/-1£ssiAV
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
/3/:/ O 98ε6/-0Η1£ssiAV
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
SM-3cs
以下结构式系列 2为本发明合成的关键结构的化合物原料 SM4 ( SM-4a至 SM-4bk) 的具体例子， 它们具有结构式如下：
结构式系列 2化合物原料 SM4 (SM-4a至 SM-4bk): 编号 SM4原料结构
Figure imgf000059_0001
SM-4a
Figure imgf000059_0002
SM-4b
Figure imgf000059_0003
SM-4c
Figure imgf000059_0004
SM-4d
Figure imgf000059_0005
SM-4e ϋ3/:/ O/-1£ssiAV
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
/ OssiAV
Figure imgf000062_0001
/ OssiAV
Figure imgf000063_0001
/:/: O 98/-00z>I>dssAV
Figure imgf000064_0001
寸
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
60/〇AV -
Figure imgf000067_0001
60/〇AV -
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
以下是通过上述反应路线 3合成制得的结构式系列 3目标化合物 6a-6ep (la)和 目标化合物 6fa-6ft (lb)的具体例子。 以下为式 la所示的化合物 6a-6ep： 式 la所示的化合物
/ O ϋ£ϊοίAV
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
ΙΙΙΚ—
Ιι
Figure imgf000073_0001
V
Figure imgf000074_0001
ϋ3/:/ O 98ε6/-1£ssiAV
Figure imgf000075_0001
OAV寸一
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
c α 口
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0002
I41a- ϋ3/:/ O 98ε6/-1£ssiAV
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
OSIK-
柳 S '
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工
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、°\ ο
。 一 。 Η
Figure imgf000081_0003
Figure imgf000081_0004
Figure imgf000081_0005
08
98C6.0/M0ZN3/X3d
Figure imgf000082_0001
18
98C6.0/M0ZN3/X3d
Figure imgf000083_0001
98C6.0/M0ZN3/X3d
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C8
寸
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V
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/ OssiAV
Figure imgf000087_0001
ε6ι
寸 6i
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卜 6i
66i 6i OAV寸一 -
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/ O ϋ£ϊοίAV
卜 οΐι
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m V
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V
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Figure imgf000096_0001
本发明的还提供了所述的如式 la或 lb所示的化合物， 其立体异构体、 互变异构 体、 酯化或酰胺化的前体药物、 药学上可接受的盐在制备用于抑制 HCV的药物中 的应用。 本发明还提供了由所述的如式 la或 lb所示的化合物、 其立体异构体、 互变异构 体、酯化或酰胺化的前体药物和药学上可接受的盐中的一种或多种组成的混合物在 制备用于抑制 HCV的药物中的应用。
本还提供了一种药物组合物， 其包含： 所述的如式 la或 lb所示的化合物， 其立 体异构体、 互变异构体、 酯化或酰胺化的前体药物、 药学上可接受的盐， 以及药学 上可接受的赋形剂。
本发明中所述的药物组合物， 还可以包括： 免疫调节剂、 丙型肝炎病毒 HCV-NS3/4A抑制剂、 丙型肝炎病毒 HCV-NS5B抑制剂、 属于丙型肝炎病毒抑制剂 的核苷和核苷衍生物以及非核苷类、 乙型肝炎病毒 (HBV)抑制剂、 人类免疫缺陷病 毒 （HIV) 抑制剂、 癌症药物和抗发炎药物中的一种或多种。 其中， 所述的免疫调 节剂优选干扰素或干扰素衍生物； 其中所述的干扰素优选聚乙二醇干扰素； 所述的 HIV抑制剂包含利托那韦 （Ratonavir)和 /或利巴韦林 （Ritonavir ) ； 所述的乙型肝 炎病毒 (HBV)抑制剂包含拉米夫定 (Lamivudine)、 替比夫定（Telbivudine)、 阿德福韦 酯（阿德福韦， Adefovir或 Dipivoxil)、恩曲他滨 (Emtricitabine；)、恩替卡韦（Entecavir)、 替诺福韦酯 （替诺福韦， Tenofovir或 Disoproxil)和克来夫定 (Clevudine) ; 所述的丙 型肝炎病毒蛋白酶抑制剂优选 VX-950、 ZN2007、 ABT-450、 RG-7227、 TMC-435、 MK-5172或 MK-7009 ; 所述的丙型肝炎病毒聚合酶抑制剂优选 GS-5885。
本发明所述的药物组合物中，所述的如式 la或 lb所示的化合物、其立体异构体、 互变异构体、 酯化或酰胺化的前体药物和药学上可接受的盐的含量为治疗有效量 的， 优选质量百分比 0.01%-99.9 %； 所述的质量百分比是指所述的如式 la所示的化 合物、 如式 lb所示的化合物、 其立体异构体、 互变异构体、 酯化或酰胺化的前体药 物和药学上可接受的盐占药物组合物总质量的百分比。
本发明的还提供了所述的药物组合物在制备用于抑制丙型肝炎病毒（HCV)的 药物中的应用。
本发明中， 没有特别指定的时候， 所述的 "烷基"， 意指包括 1〜20个碳原子的 支链和直链的饱和脂族烃基， 优选 1〜10个碳原子， 更优选 1〜8个碳原子， 比如甲 基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 叔丁基、 异丁基、 戊基、 己基、 庚基、 辛基、 壬基、 癸基、 4,4-二甲基戊基、 2,2,4-三甲基戊基、 十一烷基、 十二烷基， 及它们的 各种异构体等； 以及包含下述任意 1〜4种取代基的上述烷基： 芳基、 杂环芳基、 环 烷基、 环烯基、 环醚基、 杂环基、 烷氧基羰基、 芳氧基羰基、 杂环氧基、 烷基氨基、 烷基氨基羰基、 芳氨基、 杂环氨基、 芳基磺酰基、 烷基氨基磺酰基、 杂环氨基磺酰 基、 烷基磺酰胺基、 杂环磺酰胺基、 芳基磺酰胺基、 烷基氨基磺酰胺基、 烷基羰基 氨基、 稠环芳基、 稠环烷基芳基、 稠环烷基、 稠环氧基、 烷基脲基、 烷基、 烷硫基、 烷基硫脲基、 脲基或硫脲基。
本发明中， 没有特别指定的时候， 所述的 "烷氧基"表示烷基与氧原子连接后的 生成基团， gp " R— Q "， R为烷基。 本发明中， 没有特别指定的时候， 所述的 "芳基 "是指任何稳定的每个环可高达
7个原子的单环或者二环， 其中至少一个环是芳香环； 当为二环时不包括两个环稠 和的情况， 但是包括两个环螺和的情况。 例如苯基或 ^^ 。 以及包含下述 一种或多种本发明定义的取代基的上述芳基： 芳基、 杂环芳基、 环烷基、 环烯基、 环醚基、 杂环基、 烷氧基羰基、 芳氧基羰基、 杂环氧基、 烷基氨基、 烷基氨基羰基、 芳氨基、 杂环氨基、 芳基磺酰基、 烷基氨基磺酰基、 杂环氨基磺酰基、 烷基磺酰胺 基、 杂环磺酰胺基、 芳基磺酰胺基、烷基氨基磺酰胺基、烷基羰基氨基、稠环芳基、 稠环烷基芳基、 稠环烷基、 稠环氧基、 烷基脲基、 烷基、 烷硫基、 烷基硫脲基、 脲 基或硫脲基， 例如联苯基。
本发明中， 没有特别指定的时候， 所述的 "杂环芳基"表示每个环可高达 7个原 子的稳定单环或者二环， 其中至少一个环是芳香环并且含有 1 -4个选自 0、 N、 和 S 的杂原子； 以及包含下述一种或多种本发明定义的取代基的上述杂环芳基： 芳基、 杂环芳基、 环烷基、 环烯基、 环醚基、 杂环基、 烷氧基羰基、 芳氧基羰基、 杂环氧 基、 烷基氨基、 烷基氨基羰基、 芳氨基、 杂环氨基、 芳基磺酰基、 烷基氨基磺酰基、 杂环氨基磺酰基、 烷基磺酰胺基、 杂环磺酰胺基、 芳基磺酰胺基、 烷基氨基磺酰胺 基、 烷基羰基氨基、 稠环芳基、 稠环烷基芳基、 稠环烷基、 稠环氧基、 烷基脲基、 烷基、 烷硫基、 烷基硫脲基、 脲基或硫脲基。 在此定义范围内的杂环芳基包括但不 限于： 吖啶基、 咔唑基、 噌啉基、 喹喔啉基、 吡唑基、 吲哚基、 苯并三唑基、 呋喃 基、 噻吩基、 苯并噻吩基、 苯并呋喃基、 喹啉基、 异喹啉基、 噁唑基、 异噁唑基、 吲哚基、 吡嗪基、 哒嗪基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡咯基、 四氢喹啉。 正如以下杂环的 定义一样， "杂环芳基"还应当理解为包括任何含氮杂环芳基的 N-氧化物衍生物。在 其中杂环芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环或者不包含杂原子的情 况下， 可以理解， 连接分别通过芳环或者通过包含环的杂原子进行。
本发明中， 没有特别指定的时候， 所述的 "烷硫基"表示烷基与硫原子连接后的 生成基团， gp " R— S "， R为烷基。 本发明中， 没有特别指定的时候， 所述的 "芳氧基"表示芳基与氧原子连接后的 生成基团， gp " R— Q "， R为芳基。 本发明中， 没有特别指定的时候， 所述的 "芳氨基"是指" NH3"中的一个氢被芳 基取代后的氨基。
本发明中， 没有特别指定的时候， 所述的 "环烷基"指全碳单环或多环基团， 其 中每个环不含有双键。 优选 3〜20个碳所形成的 1〜3个环的环烷基， 更优选 3〜10 个碳， 例如： 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基、 环辛基、 环癸烷和环十 二烷基； 环烷基可被下述任意 1〜4种本发明定义的取代基所取代： 氘、 卤素、烷基、 烷氧基、 羟基、 芳基、 芳氧基、 芳烷基、 环烷基、 烷氨基、 酰氨基、 氧、 酰基、 芳 基羰基氨基、 氨基、 腈基、 巯基、 烷硫基和烷基。
本发明中， 没有特别指定的时候， 所述的 "环烯基"指全碳单环或多环基团， 其 中每个环可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π电子体系。 优 选 3〜20个碳所形成的 1〜3个环的环烯基， 更优选 3〜10个碳， 例如： 环丙烯基、 环 丁烯基、 环戊烯基、 环己烯基、 环庚烯基、 环辛烯基、 环癸烯和环十二烯基； 环烯 基可被下述任意一种或多种本发明定义的取代基所取代： 氘、 卤素、烷基、烷氧基、 羟基、 芳基、 芳氧基、 芳烷基、 环烷基、 烷氨基、 酰氨基、 氧、 羰基、 芳基羰基氨 基、 氨基、 腈基、 巯基、 烷硫基和烷基。 当环烯基的取代基取代在碳碳双键上且使 双键达到饱和时， 可以形成环烷基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的 "环醚基"是指还上带有醚基的环烷基。 本发明中， 没有特别指定的时候， 所述的 "杂环基"为含有选自 0、 Ν和 S的杂原 子中的一个或多个的芳香或者非芳香杂环， 并且包括二环基团。 因此， "杂环基" 包括上述杂环芳基以及其二氢或者四氢类似物。 "杂环基"的其它实例包括但不限于 以下： 苯并咪唑基、 苯并呋喃基、 苯并吡唑基、 苯并三唑基、 苯并噻吩基、 苯并噁 唑基、 咔啉基、 呋喃基、 咪唑基、 二氢吲哚基、 吲哚基、 吲唑基、 异苯并呋喃基、 异氮杂茚基、 异喹啉基、 异噻唑基、 异噁唑基、 噁唑基、 噁唑啉、 异噁唑啉、 氧环 丁基、 吡喃基、 吡嗪基、 吡唑基、 哒嗪基、 吡啶并吡啶基、 哒嗪基、 吡啶基、 嘧啶 基、 吡咯基、 喹唑啉基、 喹啉基、 喹喔啉基、 四氢吡喃基、 噻二唑基、 噻唑基、 噻 吩基、 三唑基、 氮杂环丁烷基、 1 ,4-二噁烷基、 六氢氮杂草基、 哌嗪基、 哌啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 二氢苯并咪唑基、 二氢苯并呋喃基、 二氢苯并噻 吩基、 二氢苯并噁唑基、 二氢呋喃基、 二氢咪唑基、 二氢吲哚基、 二氢异噁唑基、 二氢异噻唑基、 二氢噁二唑基、 二氢噁唑基、 二氢吡嗪基、 二氢吡唑基、 二氢吡啶 基、 二氢嘧啶基、 二氢吡咯基、 二氢喹啉基、 二氢四唑基、 二氢噻二唑基、 二氢噻 唑基、 二氢噻吩基、 二氢三唑基、 二氢氮杂环丁烷基、 亚甲基二氧基苯甲酰基、 四 氢呋喃基和四氢噻吩基及其 N-氧化物。 杂环基可以经碳原子或者杂原子与中心分 子进行连接。
本发明中， 没有特别指定的时候， 所述的 "稠环芳基"指两个或两个以上的芳基 和 /或杂环芳基， 稠和形成的多环有机化合物， 所述的稠环芳基也可以被本发明中 定义的烷基、 烷氧基、 烷硫基、 芳氧基、 芳氨基、 杂环基、 环烷基、 环烯基、 环醚 基、 芳基、 卤素、 羰基、 羟基、 杂环芳基等基团以合理的方式取代。 例如萘、 蒽、 醌、 菲、 芴、 苯并咪唑基、 呋喃并呋喃基、 噻吩并噻吩基、 苊基 （acenaphthyl ) 、
Figure imgf000100_0001
本发明中， 没有特别指定的时候， 所述的 "稠环烷基芳基"表示芳基中碳上的氢 被稠环烷基取代后生成的基团。
本发明中， 没有特别指定的时候， 所述的 "稠环烷基"表示稠环芳基中的一个或 多个双键被还原后生成的非芳香多环体系。
本发明中， 没有特别指定的时候， 所述的 "稠环氧基"表示稠环芳基或者稠环烷
R-0- 基与氧连接形成的基团， 即' ， R为稠环芳基或者稠环烷基。 本发明中， 没有特别指定的时候， 所述的 "烷氧基羰基 "表示烷氧基与羰基连接
0
后的生成基团 即" 、0' ， R为烷基,
本发明中， 没有特别指定的时候， 所述的 "芳氧基羰基 "表示芳氧基与羰基连接
0
后的生成基团 即" R、o "， R为芳基。 本发明中， 没有特别指定的时候， 所述的 "杂环氧基"表示杂环基与氧连接后的 生成基团， 即' R— Q "， R为杂环基。 本发明中， 没有特别指定的时候， 所述的 "烷基氨基"表示烷基与氨基连接后的 FR¬
IST
生成基团， 即" H "， R为烷基。
本发明中， 没有特别指定的时候， 所述的 "烷基氨基羰基"表示烷基氨基与羰基
0
N
连接后的生成基团， 即" H "， R为烷基。 本发明中， 没有特别指定的时候， 所述的 "芳氨基"表示芳基与氨基连接后的生
FR¬
IST
成基团， 即" H "， R为芳基。 本发明中， 没有特别指定的时候， 所述的 "杂环氨基"表示杂环基与氨基连接后 的生成基团， 即" H "， R为杂环基。
本发明中， 没有特别指定的时候， 所述的 "芳氨基磺酰基"表示芳氨基与磺酰基
0 连接后的生成基团， 即" H O "， R为芳基。 本发明中， 没有特别指定的时候， 所述的 "烷基氨基磺酰基"表示烷基氨基与磺
0 酰基连接后的生成基团， 即" H 0 "， R为烷基。 本发明中， 没有特别指定的时候， 所述的 "杂环氨基磺酰基"表示杂环氨基与磺
0 酰基连接后的生成基团， 即" H 0 "， R为杂环基。 本发明中， 没有特别指定的时候， 所述的 "烷基磺酰胺基"表示烷基与磺酰胺基
_02_Η
连接后的生成基团， SP" R_S _N — "， R为烷基。
本发明中， 没有特别指定的时候， 所述的 "杂环磺酰胺基"表示杂环基与磺酰胺
_02_H
基连接后的生成基团， SP" R_S _N -"， R为杂环基。 本发明中， 没有特别指定的时候， 所述的 "芳基磺酰胺基"表示芳基与磺酰胺基
_02_H
连接后的生成基团， SP" R_S _N — "， R为芳基。
本发明中， 没有特别指定的时候， 所述的 "烷基氨基磺酰胺基 "表示烷基氨基与 — H—〇2— H
磺酰胺基连接后的生成基团， SP" R— N— S — Nf "， R为烷基。 本发明中， 没有特别指定的时候， 所述的 "垸基羰基氨基"表示垸基与羰基连接
— H— 02— H ,
后再与氨基相连生成的基团， gp " R— N— S — N — "， R为垸基。 本发明中， 没有特别指定的时候， 所述的 "烷基脲基"表示烷基与脲基连接后再
与氨基相连生成的基团， 即" H H "， R为垸基。 本发明中， 没有特别指定的时候， 所述的 "垸基硫脲基 "表示烷基与硫脲基连接
后再与氨基相连生成的基团， 即"
Figure imgf000102_0001
o S "， R为烷基。
2
本发明中， 所述的术语"卤素'表示氟、 氯、 溴、 碘或砹 本发明中， 所述的术语"羟基' OH 本发明中， 所述的术语"氨基' 本发明中， 所述的术语"氰 CN
Figure imgf000102_0002
- -iCOOH
本发明中， 所述的术语"羧基"表示 本发明中， 所述的术语"磺酰基 "表示
本发明中， 所述的术语"磺酰胺 本发明中，
Figure imgf000102_0003
0 本发明中 所述的 "脲基 "表示 H H 。
S 本发明中: 所述的 "硫脲基"表示 H H 。 本发明中 所述的确定了碳数范围的" Cxl-y l "的取代基 （xl和 yl为整数） 、 如 "Cxl-yl "的焼基、 "Cxl-yl "的焼氧基、 "Cxl-yl "的焼硫基、 "Cxl-yl "的方基、 "Cxl-yl "的 杂环芳基、 "Cxl-yl "的环烷基、 "Cxl-yl "的环烯基、 "Cxl-yl "的环醚基、 "Cxl-yl "的杂 环基、 "Cxl-yl "的烷氧基羰基、 "Cxl-yl "的芳氧基羰基、 "Cxl-yl "的杂环氧基、 "Cxl-yl" 的烷基氨基、 "Cxl-yl "的烷基氨基羰基、 "Cxl-yl "的芳氨基、 "Cxl-yl "的杂环氨基、 "Cxl-yl "的芳基磺酰基、 "Cxl-yl "的烷基氨基磺酰基、 "Cxl-yl "的杂环氨基磺酰基、
"Cxl-yl "的烷基磺酰胺基、 "cxl-yl "的杂环磺酰胺基、 "cxl-yl "的芳基磺酰胺基、
"Cxl-yl "的烷基氨基磺酰胺基、 "Cxl-yl "的烷基羰基氨基、 "Cxl-yl "的稠环芳基、 "Cxl-yl "的稠环烷基芳基、 "Cxl-yl "的稠环烷基、 "Cxl-yl "的稠环氧基、 "Cxl-yl "的烷 基脲基或" cxl-yl "的烷基硫脲基， 均表示未包含取代基的碳数， 例如 ^〜^。烷基表 示未包含取代基的 ^〜^。烷基。
在不违背本领域常识的基础上， 上述各优选条件， 可任意组合， 即得本发明各 较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于： 1)本发 列二个含取代基 "L、
Q和 /或 L Q1"或双键的新型杂环功能团
Figure imgf000103_0001
以及式 lb中不含 " L、
Q和
Figure imgf000103_0002
= CH)， 并且合成出了一类能够有效 抑制丙型肝炎病毒的新型线型含杂环功能团的多肽化合物，尤其是高选择性抑制丙 型肝炎病毒 NS5A的新型含杂环功能团的化合物。
2) 本发明的化合物具有明显抑制丙型肝炎病毒 (NS5A)活性等优点， 本发明还 进一步研发优化了有效抑制丙型肝炎病毒感染的多种新型杂环线型化合物的结构。
3) 本发明在抗丙型肝炎病毒 (NS5A)抑制剂的结构及其活性关系研究中发现了 几个抑制丙型肝炎病毒 (N S 5 A)活性很高的化合物 (6 dy和 6 fm)， 优于目前已知的临 床试验新药 (如： BMS790052) , 并且高剂量毒性很低、 没有明显的副作用， 为进一 步发明一个高效抗丙肝病毒新药填定了基础。
4) 本发明制备的化合物的主要用途为抑制丙型肝炎病毒 NS5A, 也可与其它任 一或多个药品组合抑制 HCV等病毒， 在新药研发生产领域可为社会提供更多更好 的新产品。 具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的 实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件， 或按照商品说明书选择， 或由赞南科技等 CRO公司按照 WO2008/021927 A2、 WO2010/132601 A1、和 WO201 1/075615 A1等有关参考资料制备得到本项目关键的 中间体原料 SM1、 SM2、 SM3、 和 SM4系列化合物。
本发明中之化合物可含有三环功能团及一个或多个杂环不对称中心。 因此， 该 等化合物可为消旋和外消旋混合物， 单一对映体， 互变异构体形式。 本发明所制备 的化合物 6a-6ax(Ia)是手性杂环化合物， 产物中天然的氨基酸和非天然的氨基酸光 学纯度分别通过旋光度或 /和手性色谱柱测定， 每个最终产物（包括 6a-6ft和下列参 照化合物 Ref-1 "BMS790052"、 Ref-2 "GS5885"、 Ref-3等） 的结构表征分别由 LC-MS和氢谱核磁共振 1H-NMR;)分析确定。
Figure imgf000104_0001
Ref-1 (BMS790052)
Figure imgf000104_0002
以下通过实施例说明本发明各类化合物和中间体的合成和效果。
实施例中涉及到的仪器及原料说明如下：
红外光谱数据是采用赛莫尼克莱公司 （Thermo Nicolet ) 公司的 Fourier Transform AVATAR™ 360 E. S.P™红外仪分析得到， 以 cm 为单位来表示。
核磁共振氢谱是 400或 500 ( Varian Mercury Plus 400 or 500 ) ( 400、 500MHz ) 核磁仪分析得到。 化学位移以四甲基硅烷为内标来记录， 以 ppm为单位来表示 ( CHC13 : δ= 7.26 ppm) 。 记录的数据信息如下： 化学位移及其裂分和偶合常数（s: 单重峰； d： 双重峰； t: 三重峰； q: 四重峰; br: 宽峰； m: 多重峰） 。
质谱数据除其他需要， 都采用菲尼根高级 LCQ公司（Finnigan LCQ Advantage ) 的液质联用仪进行分析， 所有反应都在干燥氩气保护的无水无氧条件下进行操作。 固体金属有机化合物在氩气保护干燥箱中进行储藏。
四氢呋喃和乙醚是经过蒸熘得到， 蒸熘时在其中加入金属钠和二苯甲酮。 二 氯甲烷 (DCM)， 戊烷和己烷是用氢化钙来处理。本发明中涉及的特殊原料和中间体 由赞南科技有限公司等订制加工提供， 其他所有化学试剂从上海试剂公司、阿尔得 里奇公司（Aldrich)、 阿克罗公司 （Acros ) 等试剂供应商购买。 如合成过程中反应 所需的中间体或产物不够下一步等试验， 则重复多次合成至足够数量为止。本发明 所制备化合物的 HCV -NS5A抑制活性 CEC5。;>测试和毒性 (MTD)实验由 WuXi AppTec 等 CRO服务单位完成。
本发明及其实施例中涉及的有关化学原料、 试剂和溶剂的英文缩写注释如下：
AIBN: 偶氮二异丁腈
Boc: 叔丁氧基羰基
(Boc)20: 二碳酸二叔丁酯
CDI: Ν,Ν'-羰基二咪唑
DBU: 1,8-二氮杂双环 [5.4.0] ^—碳 -7-烯
EDCI: N-乙基 -N ' -(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HATU: 2-(7-偶氮苯并三氮唑) -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯
NBS : Ν-溴代丁二酰亚胺
DMAP : 4-二甲胺基吡啶
DIEA: Ν,Ν-二异丙基乙胺
SOCl2 : 氯化亚砜
Pd/C : 钯炭
HMTA: 六亚甲基四胺
HOAc: 冰乙酸
HBr: 氢溴酸
HC1: 盐酸
TFA: 三氟乙酸
TsOH: 对甲苯磺酸
K2C03 : 碳酸钾
ACN: 乙腈 'S 8201 哥 ¾ z/ra： [+(H+ )] S i-ISa^Q9 'Si^^^ 。（Η ΐ '^) εΐ'ΐ-乙 8·0
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实施例 7
化合物 6g的合成
制备化合物 6g的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6g， 其 中在反应中采用化合物 SM-3m (0.08mmol)和 SM-4m (0.08mmol)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6g C0.013g)， 收率： 14%。
经检测， 产物 6g的1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.38-7.34 (m, IH), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.1 1-6.03 (m, IH), 5.43-5.39 (m, IH), 5.29-5.27 (m, IH), 4.65-4.64 (m, 2H), 4.62 (s, 2H) , 4.57 (s, 2H)。质谱分析确证， 6g的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z理论值 1257.6, 实测值 1257.6。
实施例 8
化合物 6h的合成
制备化合物 6h的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6h， 其 中在反应中采用化合物 SM-3g (0.05mmol)和 SM-4m (0.05mmol)代替化合物 SM-3a 禾口 SM-4i得到黄色固体产物 6h (O.Olg), 收率： 20%。
经检测， 产物 6h的1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.38-7.34 (m, IH), 7.00-6.96
(m, 2H), 6.1 1-6.03 (m, IH), 5.43-5.39 (m, IH), 5.29-5.27 (m, IH), 4.65-4.64 (m, 2H), 4.62 (s, 2H) , 4.57 (s, 2H)。质谱分析确证， 6h的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z理论值 1052.5, 实测值 1052.6。
实施例 9
化合物 6i的合成
制备化合物 6i的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6i， 其中 在反应中采用化合物 SM-3a (0.19mmol)和 SM-4n (0.19mmol)代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6i (0.10g；)， 收率： 55%。
经检测， 产物 6i的1 H NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.62-7.83 (m, 8H), 6.72 (s, IH), 6.66 (s, IH), 5.97 (s, 2H), 5.44-5.54 (m, 4H), 5.28 (m, IH), 4.57-4.69 (m, 4H), 4.34 (m: IH), 4.25 (m, IH), 4.17 (m, IH), 3.83-3.86 (m, 2H), 3.74-3.76 (m, IH), 3.70 (s, 3H), 3.65 (m, IH), 3.50 (s, 3H), 2.57 (m, IH), 2.36 (m, IH), 2.20 (m, IH), 2.09-2.10 (m, £\ \-L0 \ '(Η6 's) 9ε. ΐ '(Ηε ' 90 Ζ-\6 \ '(Ηΐ ' 012 '(Ηΐ ' ΖΖ'Ζ '(Ηΐ ' L£'Z '(Ηΐ ' '(HS ' S £-L9'£ ΧϊίΖ ' 68'£ 8'£ ΧϊίΖ '
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9 £6L0/n0ZSLJ/∑Jd W9 /SI0Z OAV 实施例 25
化合物 6aa的合成
制备化合物 6aa的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6aa， 其中在反应中采用化合物 SM-3z (0.54mmol)iPSM-4a (0.54mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6aa (0.142g；)， 收率： 34%。
经检测，产物 6aa的1 H NMR (500 MHz, CDC13): 57.82-7.49 (m, 6H), 7.34-7.19 (m: 4H), 5.54-5.49 (m, IH), 5.36-5.27 (m, IH), 4.37-4.28 (m, IH), 3.57-3.55 (m, 6H), 2.98 (m, IH), 2.34-2.33 (m, 2H), 2.27-1.57 (m, 12H), 1.44-1.21 (m, 8H), 0.94-0.87 (m, 6H)。 质谱分析确证， 6aa的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 765.4, 实测值 765.5。
实施例 26
化合物 6ab的合成
制备化合物 6ab的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6ab， 其中在反应中采用化合物 SM-3aa (7.36mmol)和 SM-4a (7.36mmol)代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6ab (3.6g), 收率： 65%。
经检测， 产物 6ab的1 H NMR (500 MHz, CDC13): 57.85-7.76 (m, 2H), 7.67-7.56
(m, 5H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, IH), 5.51-5.45 (m, 2H), 5.40-5.30 (m, 2H), 4.45-4.36 (m, 2H), 3.88-3.86(m, 2H), 3.71 (s, 6H), 2.87-2.85 (m, IH), 2.51-1.74 (m, 1 1H) , 1.10-0.80 (m, 12H)。质谱分析确证， 6ab的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z理论值 753.4, 实测值 753.5。
实施例 27
化合物 6ac的合成
制备化合物 6ac的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6ac， 其中在反应中采用化合物 SM-3aa (0.19mmol)和 SM-4n (0.19mmol)代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6ac (0.08g)， 收率： 42%。
经检测，产物 6ac的1 H NMR (500 MHz, CDC13): 57.81-7.45 (m, 8H), 7.37-7.22 (m:
4H), 6.72-6.62 (m, 2H), 5.97-5.93 (m, 2H), 5.55-5.35 (m, 3H), 4.71-4.57 (m, 4H), 4.26-4.12 (m, 2H), 3.77-3.70 (m, 3H), 3.51-3.43 (m, 3H), 2.83 (m, IH), 2.57-2.47 (m, 2H), 2.07-1.77 (m, 9H), 1.12-1.1 1 (m, 6H), 0.84-0.82 (m, 6H)。 质谱分析确证， 6ac的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 958.4, 实测值 958.5。
实施例 28
化合物 6ad的合成
制备化合物 6ad的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6ad , 其中在反应中采用化合物 SM-3aa (0.20mmol)和 SM-4i (0.20mmol)代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6ad (0.064g), 收率： 33%。
经检测， 产物 6ad的1 H NMR (500 MHz, CDC13): 57.80-7.46 (m, 8H), 7.37-7.22 (m, 4H), 6.78-6.66 (m, 2H), 5.98-5.97 (m, 2H), 5.56-5.34 (m, 3H), 4.75-4.59 (m, 4H), 4.25-4.17 (m, 2H), 3.86-3.64 (m, 3H), 3.49-3.46 (m, 3H), 2.82 (m, IH), 2.58-2.47 (m, 2H), 2.08-1.76 (m, 9H), 1.12-1.1 1 (m, 6H), 0.86-0.84 (m, 6H)。 质谱分析确证， 6ad的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 958.4, 实测值 958.5。
实施例 29
化合物 6ae的合成
制备化合物 6ae的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6ae， 其中在反应中采用化合物 SM-3a (0.13mmol)和 SM-4ac (0.13mmol)代替化合物
SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6ae (0.021g；)， 收率： 17%。
经检测，产物 6ae的1 H NMR (500 MHz, CDC13): 57.81-7.55 (m, 8H), 7.34-7.22 (m:
4H), 6.80-6.69 (m, 2H), 5.99-5.97 (m, IH), 5.57-5.56 (m, IH), 5.32-5.17 (m, 2H), 4.93-4.72 (m, 4H), 4.35-4.25 (m, 2H), 3.74-3.69 (m, 6H), 2.96 (m, IH), 2.37-2.36 (m,
IH), 2.24-1.76 (m, 8H), 1.16-0.79 (m, 12H)。质谱分析确证， 6ae的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 929.4, 实测值 929.5。
实施例 30
化合物 6af的合成
制备化合物 6af的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6af， 其中在反应中采用化合物 SM-3a (0.16mmol)和 SM-4ad (0.16mmol)代替化合物
SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6af (0.015g；)， 收率： 10%。
经检测， 产物 6af的1 H NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.77-7.54 (m, 8H), 7.28-7.22
(m, 2H), 6.73-6.68 (m, 2H), 6.00-5.98 (m, 2H), 5.61-5.46 (m, 2H), 5.35-5.22 (m, 2H), 4.85-4.75 (m, 4H), 4.365-4.10 (m, 2H), 3.72-3.70 (m, 6H), 2.95 (m, IH), 2.39 (m, IH),
2.03-1.81 (m, 8H), 1.10-0.90 (m, 12H)。 质谱分析确证， 6af的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 929.4, 实测值 929.5。
实施例 31
化合物 6ag的合成
制备化合物 6ag的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6ag, 其中在反应中采用化合物 SM-3ab (0.24mmol)和 SM-4a (0.24mmol)代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6ag (0.15g；)， 收率： 65%。 '(Η2 ' '
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实施例 35
化合物 6ak的合成
制备化合物 6ak的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6ak， 其中在反应中采用化合物 SM-3ae (0.2mmol)iPSM-4n (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6ak (收率： 51 %)。
经检测， 产物 6ak的质谱分析确证， 6ak的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 970.4, 实测值 970.6。
实施例 36
化合物 6am的合成
制备化合物 6am的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6am， 其中在反应中采用化合物 SM-3ae (0.2mmol)iPSM-4ad (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 禾口 SM-4i得到黄色固体产物 6am (；收率： 53%)。
经检测， 产物 6am的质谱分析确证， 6am的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 955.4, 实测值 955.6。
实施例 37
化合物 6an的合成
制备化合物 6an的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6an， 其中在反应中采用化合物 SM-3ae (0.2mmol)iP SM-4i (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 禾口 SM-4i得到黄色固体产物 6an (；收率： 52%)。
经检测， 产物 6an的质谱分析确证， 6an的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 970.4, 实测值 970.6。
实施例 38
化合物 6ap的合成
制备化合物 6ap的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6ap , 其中在反应中采用化合物 SM-3ae (0.2mmol)iPSM-4ac (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 禾口 SM-4i得到黄色固体产物 6ap (收率： 53%)。
经检测， 产物 6ap的质谱分析确证， 6ap的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 955.4, 实测值 955.6。 实施例 39
化合物 6aq的合成
制备化合物 6aq的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6aq， 其中在反应中采用化合物 SM-3af (0.2mmol)iP SM-4a (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6aqC收率： 53%)。
经检测， 产物 6aq的质谱分析确证， 6aq的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 885.4, 实测值 885.5。
实施例 40
化合物 6ar的合成
制备化合物 6ar的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6ar， 其中在反应中采用化合物 SM-3ag (0.2mmol)iPSM-4a (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6ar (；收率： 55%)。
经检测， 产物 6ar的质谱分析确证， 6ar的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 903.4, 实测值 903.5。
实施例 41
化合物 6as的合成
制备化合物 6as的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6as， 其中在反应中采用化合物 SM-3ah (0.2mmol)iPSM-4a (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6as (；收率： 54%)。
经检测， 产物 6as的质谱分析确证， 6as的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 903.4, 实测值 903.5。
实施例 42
化合物 6at的合成
制备化合物 6at的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6at， 其中在反应中采用化合物 SM-3ai (0.2mmol)iP SM-4a (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 禾口 SM-4i得到黄色固体产物 6at (；收率： 51%)。
经检测，产物 6at的质谱分析确证， 6at的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 919.4, 实 测值 919.5。
实施例 43
化合物 6au的合成
制备化合物 6au的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6au , 其中在反应中采用化合物 SM-3aj (0.2mmol)iP SM-4a (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 禾口 SM-4i得到黄色固体产物 6au (；收率： 52%)。
经检测， 产物 6au的质谱分析确证， 6au的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 919.4, 实测值 919.5。
实施例 44
化合物 6av的合成
制备化合物 6av的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6av， 其中在反应中采用化合物 SM-3am (0.2mmol)iP SM-4a C0.2mmoi;>代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6av (；收率： 63%)。
经检测，产物 6av的的1 H NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.54-7.80 (m, 9H), 7. 17-7.22 (m, 3H), 6.76-6.85 (m, 3H), 5.60-5.72 (m, 2H), 5. 19-5.44 (m, 4H), 4.82-4.92 (m, 5H), 3.97-4.34 (m, 4H), 3.79-3.82 (m, 3H), 3.68-3.73 (m, 6H), 2.95 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.20-2.21 (m, 1H), 1.98-2. 1 1 (m, 4H), 0.88-0.95 (m, 12H)。 质谱分析确证， 6阿的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z理论值 915.4， 实测值 915.5。
实施例 45
化合物 6aw的合成
制备化合物 6aw的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6aw， 其中在反应中采用化合物 SM-3ak (0.2mmol)iP SM-4a (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 禾口 SM-4i得到黄色固体产物 6aw (；收率： 61%)。
经检测， 产物 6aw的1 H NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.48-7.80 (m, 9H), 7. 16-7.25 (m, 4H), 6.83-6.84 (m, 1H), 6.72-6.73 (m, 1H), 5.70-5.78 (m, 2H), 5.22-5.41 (m, 4H), 4.74-4.98 (m, 5H), 4.28-4.30 (m, 2H), 4.01 -4. 13 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.64-3.66 (m, 6H), 2.92 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2. 17-2. 18 (m, 1H), 1.94-2.07 (m, 4H), 0.85-0.91 (m, 12H)。 质谱分析确证， 6 \¥的£81- 8 [( + +] : 1^2理论值915.4， 实测值 915.5。
实施例 46
化合物 6ax的合成
制备化合物 6ax的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6ax， 其中在反应中采用化合物 SM-3an (0.2mmol)iP SM-4a (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6ax (；收率： 54%)。
经检测，产物 6ax的1 H NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.54-7.84 (m, 9H), 7.23 (s, 1H) 7.20 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.81 -6.87 (m, 2H), 5.58-5.70 (m, 2H), 5.46 (m, 1H), 5. 19-5.34 (m, 3H), 4.72-4.92 (m, 5H), 3.97-4.35 (m, 4H), 3.86-3.89 (m, 6H), 3.69-3.74 (m, 6H), 2.96 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.99-2. 12 (m, 4H), 0.89-0.96 (m, 12H)。 质谱分析确证， 6ax的 ESI-MS [(M+H)+] : 1^∑理论值945.5， 实 测值 945.6。
实施例 47
化合物 6ay的合成
制备化合物 6ay的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6ay， 其中在反应中采用化合物 SM-3ac (0.2mmol)iPSM-4ag (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6ay (；收率： 53%)。
经检测， 产物 6ay的质谱分析确证， 6ay的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 963.4, 实测值 963.5
实施例 48
化合物 6az的合成
制备化合物 6az的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6az， 其中在反应中采用化合物 SM-3n (0.2mmol)iPSM-4ae (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6az (；收率： 56%)。
经检测， 产物 6az的质谱分析确证， 6az的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 956.4, 实测值 956.5。
实施例 49
化合物 6ba的合成
制备化合物 6ba的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6ba， 其中在反应中采用化合物 SM-3a (0.55mmol)和 SM-4b (0.55mmol)代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6ba (0.13g)， 收率： 32%。
经检测，产物 6ba的1 HNMR (500MHz, CDC13): δ 7.50-7.63 (m, 6H), 7.16-7.23 (m: 2H), 6.26 (s, 1H), 6.06-6.08 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.58-5.59 (m, 2H), 5.24-5.30 (m, 1H), 4.72-4.75 (m, 1H), 4.47-4.49 (m, 1H), 4.28-4.36 (m, 2H), 3.83-3.88 (m, 1H), 3.70 (s, 6H), 2.93-2.94 (m, 1H), 2.34-2.38 (m, 1H), 2.16-2.24 (m, 1H), 1.98-2.1 1 (m, 4H), 0.83-0.91 (m, 12H)。质谱分析确证， 6ba的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z理论值 737.4, 实测 值 737.5。
实施例 50
化合物 6bb的合成
制备化合物 6bb的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6bb , 其中在反应中采用化合物 SM-3e C0.057mmol)和 SM-4f C0.057mmol)代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6bb (0.013g), 收率： 27.5%。 £Ζ'ξ-\Ζ'ξ ΉΖ 'S) 109 '(Η2 ' 80·9-乙 0·9 '(Η2 ' Ζε·9-8Γ9 '(Η2 ' L-\l. L \ 09 L-LVL ΧϊίΖ ' 9 L-0 L 9 (εΐ α 勵 OS)
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实施例 54
化合物 6bf的合成
制备化合物 6bf的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6bf， 其中在反应中采用化合物 SM-3h (0.1 1mmoi;^P SM-4h (0.1 lmmol)代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6bf (0.031g；)， 收率： 33.6%。
经检测， 产物 6bf的1 HNMR (500MHz, CDC13): δ 7.47-7.63 (m, 6H), 7.15-7.23 (m， 2H), 7.21-7.24 (m, 2H), 6.07-6.08 (m, 2H), 6.00 (s, 2H), 5.30-5.32 (m, 2H), 5.08-5.09 (m, 2H), 4.73-4.76 (m, 2H), 4.48-4.51 (m, 2H), 4.27-4.30 (m, 2H), 1.94-2.00 (m, 2H), 1.83-1.86 (m, 4H), 1.71 (s, 8H), 1.58 (s, 4H), 0.90-0.91 (m, 12H)。质谱分析确证， 6bf 的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z理论值 843.5, 实测值 843.6。
实施例 55
化合物 6bg的合成
制备化合物 6bg的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6bg， 其中在反应中采用化合物 SM-3g (0.1 1mmoi;^P SM-4h (0.1 lmmol)代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6bg (0.014g；)， 收率： 15%。
经检测， 产物 6bg的1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.38-7.34 (m, IH), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.1 1-6.03 (m, IH), 5.43-5.39 (m, IH), 5.29-5.27 (m, IH), 4.65-4.64 (m, 2H), 4.62 (s, 2H) , 4.57 (s, 2H)。质谱分析确证， 6bg的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z理论值 845.5, 实测值 845.6。
实施例 56
化合物 6bh的合成
制备化合物 6bh的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6bh， 其中在反应中采用化合物 SM-3x (0.4mmol)iP SM-4b C0.4mmoi;>代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6bh (0.165g；)， 收率： 57.5%。
经检测， 产物 6bh的1 H NMR (500 MHz, CDC13): 57.66-7.52 (m, 8H), 7.20 (m, 2H), 6.23 (m, IH), 6.23 (m, IH), 6.06-6.05 (m, IH), 5.98 (m, IH), 5.73 (m, IH), 5.53-5.52 (m, IH), 5.35 (m, IH), 4.74-4.71 (m, IH), 4.49-4.47 (m, IH), 4.29-4.26 (m, IH), 3.77-3.69 (m, 6H), 2.33-2.32 (m, IH), 2.09-1.95 (m, 4H), 1.32-1.24 (m, 4H), 0.91-0.80 (m, 6H)。 质谱分析确证， 6bh的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 721.3, 实 测值 721.5。
实施例 57
化合物 6bi的合成
制备化合物 6bi的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6bi， 其中在反应中采用化合物 SM-3y (0.41mmol)和 SM-4b (0.41mmol)代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6bi (0.13g)， 收率： 42.5%。
经检测，产物 6bi的1 H NMR (500 MHz, CDC13): 57.76-7.55 (m, 8H), 7.26-7.23 (m: 2H), 6.29-6.28 (m, IH), 6.08-6.07 (m, IH), 5.99 (m, IH), 5.51-5.49 (m, IH), 5.37 (m, IH), 4.75-4.72 (m, IH), 4.47-4.44 (m, IH), 4.30-4.27 (m, IH), 3.72-3.70 (m, 6H), 2.77-2.74 (m, IH), 2.39-2.34 (m, IH), 2.15-1.73 (m, 10H), 1.26 (m, IH), 0.90-0.85 (m, 6H)。 质谱分析确证， 6bi的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 749.4, 实测值 749.5。
实施例 58
化合物 6bj的合成
制备化合物 6bj的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6bj， 其中在反应中采用化合物 SM-3z (0.39mmol)iPSM-4b (0.39mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6bj (0.10g), 收率： 33.5%。
经检测，产物 6bj的1 H NMR (500 MHz, CDC13): 57.75-7.46 (m, 6H), 7.35-7.24 (m: 4H), 6.08-5.99 (m, IH), 5.52-5.48 (m, IH), 4.75-4.72 (m, IH), 4.47-4.44 (m, IH), 4.30-4.28 (m, IH), 3.76-3.58 (m, 6H), 2.39 (m, 2H), 2.14-1.55 (m, 1 1H), 1.26 (m, 6H), 0.94-0.88 (m, 6H)。 质谱分析确证， 6bj的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 763.4, 实 测值 763.5。
实施例 59
化合物 6bk的合成
制备化合物 6bk的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6bk， 其中在反应中采用化合物 SM-3aa (0.22mmol)和 SM-4b (0.22mmol)代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6bk (0.10g)， 收率： 61%。
经检测， 产物 6bk的1 H NMR (500 MHz, CDC13): 57.81-7.52 (m, 6H), 7.38-7.20 (m, 4H), 6.09 (m, IH), 6.0 (m, IH), 5.43 (m, IH), 4.73-4.70 (m, IH), 4.48-4.43 (m, IH), 4.32-4.29 (m, IH), 3.70-3.63 (m, 6H), 2.85-2.83 (m, IH), 2.09-1.48 (m, 1 1H), 1.1 1 (m, 6H), 0.92-0.85 (m, 6H)。 质谱分析确证， 6bk的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论 值 751.4, 实测值 751.5。 实施例 60
化合物 6bm的合成
制备化合物 6bm的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6bm， 其中在反应中采用化合物 SM-3ab (5.83mmoi;^P SM-4b (5.83mmol)代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6bm (3.0g；)， 收率： 54%。
经检测， 产物 6bm的1 H NMR (500 MHz, CDC13): 57.76-7.42 (m, 9H), 7.28-7.21 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 6.10-6.09 (m, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.45-5.46 (m, 1H), 5.13-5.04 (m, 1H), 4.74-4.71 (m, 1H), 4.53-4.52 (m, 2H), 4.41-4.28 (m, 2H), 4.14-4.00 (m, 2H), 3.70 (m, 6H), 2.94 (m, 1H), 2.1 1-1.99 (m, 3H), 1.27-1.12 (m, 6H) , 0.95-0.87 (m, 6H)。 质谱分析确证， 6bm的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 753.4, 实测值 753.5。
实施例 61
化合物 6bn的合成
制备化合物 6bn的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6bn， 其中在反应中采用化合物 SM-3n (0.2mmol)iP SM-4af (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6bn (；收率： 61%)。
经检测， 产物 6bn的质谱分析确证， 61)11的£81- 8 [( + +] : 1^2 理论值958.4, 实测值 958.5。
实施例 62
化合物 6bp的合成
制备化合物 6bp的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6bp， 其中在反应中采用化合物 SM-3ap (0.2mmol)iPSM-4n (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 禾口 SM-4i得到黄色固体产物 6bp (；收率： 56%)。
经检测， 产物 6bp的质谱分析确证， 6& 的£81- 8 [( + +] : 1^2 理论值992.4, 实测值 992.5。
实施例 63
化合物 6bq的合成
制备化合物 6bq的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6bq， 其中在反应中采用化合物 SM-3aq (0.2mmol)iPSM-4bj (O^mmol)代替化合物 SM-3a 禾口 SM-4i得到黄色固体产物 6bq (；收率： 53%)。
经检测， 产物 6bq的质谱分析确证， 6&3的£81- 8 [( + +] : 1^2 理论值835.4, 实测值 835.5。 实施例 64
化合物 6br的合成
制备化合物 6br的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6br， 其中在反应中采用化合物 SM-3ap (0.2mmol)iPSM-4n (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 禾口 SM-4i得到黄色固体产物 6brC收率： 52%)。
经检测， 产物 6br的质谱分析确证， 6br的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 1042.4, 实测值 1042.5。
实施例 65
化合物 6bs的合成
制备化合物 6bs的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6bs， 其中在反应中采用化合物 SM-3ar (0.2mmol)iPSM-4bj (O^mmol)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6bs (；收率： 54%)。
经检测， 产物 6bs的质谱分析确证， 6bs的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 1027.4, 实测值 1027.5。
实施例 66
化合物 6bt的合成
制备化合物 6bt的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6bt， 其中在反应中采用化合物 SM-3as (0.2mmol)iPSM-4bi (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6bt (；收率： 52%)。
经检测， 产物 6bt的质谱分析确证， 6bt的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 968.4, 实测值 968.5。
实施例 67
化合物 6bu的合成
制备化合物 6bu的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6bu， 其中在反应中采用化合物 SM-3at (0.2mmol)iPSM-4ad (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 禾口 SM-4i得到黄色固体产物 6bu (；收率： 56%)。
经检测， 产物 6bu的质谱分析确证， 61)11的£81- 8 [( + +] : 1^2 理论值979.4, 实测值 979.5。
实施例 68
化合物 6bv的合成
制备化合物 6bv的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6bv, 其中在反应中采用化合物 SM-3au (0.2mmol)iPSM-4a (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6bv (收率： 53 %)。
经检测， 产物 6bv的质谱分析确证， 6bv的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 991.3, 实测值 991.4。
实施例 69
化合物 6bw的合成
制备化合物 6bw的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6bw， 其中在反应中采用化合物 SM-3av (0.2mmoi;)和 SM-4ad (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6bw (收率： 52%)。
经检测，产物 6bw的质谱分析确证， 6bw的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 1025.3, 实测值 1025.4。
实施例 70
化合物 6bx的合成
制备化合物 6bx的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6bx， 其中在反应中采用化合物 SM-3ay (0.2mmol)iPSM-4a (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6bx C收率： 54%)。
经检测， 产物 6bx的质谱分析确证， 6bx的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 7714, 实测值 771.4。
实施例 71
化合物 6by的合成
制备化合物 6by的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6by， 其中在反应中采用化合物 SM-3b (0.2mmol)iPSM-4ag (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6by (收率： 56%)。
经检测， 产物 6by的质谱分析确证， 6by的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 771.4, 实测值 771.4。
实施例 72
化合物 6bz的合成
制备化合物 6bz的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6bz， 其中在反应中采用化合物 SM-3ax (0.2mmoi;)和 SM-4ah (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6bz (收率： 61%)。
经检测， 产物 6bz的质谱分析确证， 6bz的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 805.3, 实测值 805.4。 实施例 73
化合物 6ca的合成
制备化合物 6ca的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6ca， 其中在反应中采用化合物 SM-3ay (0.2mmoi;)和 SM-4ah (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6ca (收率： 53%)。
经检测， 产物 6ca的质谱分析确证， 6ca的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 803.3, 实测值 803.4。
实施例 74
化合物 6cb的合成
制备化合物 6cb的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6cb， 其中在反应中采用化合物 SM-3ba (0.2mmoi;)和 SM-4ah (0.2mmoi;)代替化合物
SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6cb (收率： 52%)。
经检测， 产物 6cb的质谱分析确证， 6cb的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 833.3, 实测值 833.4。
实施例 75
化合物 6cc的合成
制备化合物 6cc的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6cc， 其中在反应中采用化合物 SM-3av (0.2mmoi;)和 SM-4ah (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6cc (；收率： 58%)。
经检测， 产物 6cc的质谱分析确证， 6cc的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 867.3, 实测值 867.3。
实施例 76
化合物 6cd的合成
制备化合物 6cd的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6cd， 其中在反应中采用化合物 SM-3aw (0.2mmoi;)和 SM-4ah (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6cd (收率： 54%)。
经检测， 产物 6cd的质谱分析确证， 6cd的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 865.2, 实测值 865.3。
实施例 77
化合物 6ce的合成
制备化合物 6ce的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6ce , 其中在反应中采用化合物 SM-3bb (0.2mmol)iPSM-4ai (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6ce (；收率： 57%)。
经检测， 产物 6ce的质谱分析确证， 6ce的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 831.4, 实测值 831.5。
实施例 78
化合物 6cf的合成
制备化合物 6cf的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6cf， 其 中在反应中采用化合物 SM-3bd (0.2mmol)iPSM-4aj (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6 cf C收率： 56%)。
经检测，产物 6cf的质谱分析确证， 6cf的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 803.3, 实 测值 803.4。
实施例 79
化合物 6cg的合成
制备化合物 6cg的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6cg， 其中在反应中采用化合物 SM-3bg (0.2mmoi;)和 SM-4ak (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6cg (收率： 52%)„
经检测， 产物 6cg的质谱分析确证， 6cg的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 763.4, 实测值 763.5。
实施例 80
化合物 6ch的合成
制备化合物 6ch的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6ch， 其中在反应中采用化合物 SM-3bi (0.2mmoi;)和 SM-4am (0.2mmoi;)代替化合物
SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6ch(收率： 53%)„
经检测，产物 6ch的。质谱分析确证， 6ch的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 735.4, 实测值 735.5。
实施例 81
化合物 6ci的合成
制备化合物 6ci的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6ci， 其 中在反应中采用化合物 SM-3bg (0.2mmol)iPSM-4a C0.2mmoi;>代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6ci (；收率： 53%)。
经检测，产物 6ci的质谱分析确证， 6ci的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 750.4, 实 测值 750.5。 实施例 82
化合物 6cj的合成
制备化合物 6cj的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6cj， 其 中在反应中采用化合物 SM-3bi (0.2mmol)iP SM-4a (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6cj (；收率： 59%) o
经检测，产物 6cj的质谱分析确证， 6cj的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 736.4, 实 测值 736.5。
实施例 83
化合物 6ck的合成
制备化合物 6ck的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6ck， 其中在反应中采用化合物 SM-3bi (0.2mmoi;)和 SM-4am (0.2mmoi;)代替化合物
SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6ck (收率： 53%)。
经检测， 产物 6ck的质谱分析确证， 6ck的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 735.4, 实测值 735.5。
实施例 84
化合物 6cm的合成：
制备化合物 6cm的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6cm， 其中在反应中采用化合物 SM-3a (0.2mmol)iPSM-4an (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6cm (l lOmg；)， 收率： 54%。
经检测， 产物 6cm的1 H NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.74-7.80 (m, 1H), 7.53-7.62
(m, 8H), 7.26-7.28 (m, 3H), 7.18-7.22 (m, 3H), 5.56-5.67 (m, 2H), 5.44 (m, 1H), 4.74-4.94 (m, 5H), 4.34 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.67-3.73 (m, 6H), 2.92 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.00-2.1 1 (m, 4H), 0.90-0.91 (m, 12H) o 质谱分析确证， 6cm的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z理论值 919.4， 实测值 919.5。
实施例 85
化合物 6cq的合成：
制备化合物 6cq的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6cq， 其中在反应中采用化合物 SM-3a (0.2mmol)iPSM-4ar (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6cq (83mg) , 收率： 43%。
经检测， 产物 6cq的1 H NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.46-7.75 (m, 9H), 7.12-7.30
(m, 3H), 6.81-6.87 (m, 2H), 5.64-5.74 (m, 2H), 5.17-5.41 (m, 4H), 4.56-4.93 (m, 5H), 3.94-4.30 (m, 4H), 3.81-3.85 (m, 6H), 3.63-3.65 (m, 6H), 2.83 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.96-2.07 (m, 4H), 0.86-0.89 (m, 12H)。 质谱分析确证， 6cq的 ESI-MS [(M+H)+]: !^∑理论值945.5， 实测值 945.7。
实施例 86
化合物 6cu的合成：
制备化合物 6cu的合成方法与实施例 1类似， 经一步催化偶合反应得产物后脱
Boc, 中和后纯化得到 6cu， 其中在反应中采用化合物 SM-3a (0.2mmol)iPSM-4av (O mmol)代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体 Boc保护的产物（310mg；)， 收率： 25%。 加入 10mL 3NHC1/Et20， 室温反应完全后中和至碱性， 制备 TLC纯化， 得到 黄色固体 6cu C55mg；)， 上述两步反应收率： 37%。
经检测， 产物 6cu的1 H NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.50-7.78 (m, 9H), 7.02-7.35
(m, 3H), 5.67 (m, 2H), 5.13-5.26 (m, 2H), 4.69-4.75 (m, 2H), 4.35-4.41 (m, 2H), 4.13-4.14 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.35 (m, 1H), 2.18-2.39 (m, 2H), 2.00-2.11 (m, 4H), 0.91 (s, 12H)。 质谱分析确证， 6cu的 ESI-MS [(M+H)+]: m/z理论 值 740.4， 实测值 740.5。
实施例 87
化合物 6cv的合成：
制备化合物 6cv的合成方法与实施例 1类似， 经一步催化偶合反应得产物后脱 Boc, 中和后纯化得到 6cv， 其中在反应中采用化合物 SM-3b (0.2mmol)iPSM-4av (0.2mmol)代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体 Boc保护的产物（ 11 Omg)， 加入 lOmL 3NHC1/Et20, 室温反应完全后中和至碱性， 制备 TLC纯化，得到黄色固体 6cv (47mg), 上述两步反应收率： 32%。
质谱分析确证， 6(^的£81- 8 [( + +]: !^2理论值738.4， 实测值 738.5。
实施例 88
化合物 6cw的合成：
制备化合物 6cw的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6cw， 其中在反应中采用化合物 SM-3b (0.2mmol)iPSM-4av (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 禾口 SM-4i得到黄色固体产物 6cw， 收率： 35%。
质谱分析确证， 6cw的 ESI-MS [(M+H)+]: m/z理论值 838.4， 实测值 838.6。
实施例 89
化合物 6cx的合成：
制备化合物 6cx的合成方法与实施例 1类似， 经一步催化偶合反应得 Boc保护产 物， 然后脱 Boc得到 6cx, 其中在反应中采用化合物 SM-3b (0.2mmoi;)和 SM-4aw 0.2mmol)代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 13mg， 收率 10%。 取出 lOmg, 加入 10mL3N HC1/乙醚， 室温搅拌至反应完全。 浓缩后得到黄色固体 6cx， 收率： 32%。
质谱分析确证， 6cx的ESI-MS [(M+H)+] : m/z理论值778.5， 实测值 778.6。
实施例 90
化合物 6cy的合成：
制备化合物 6cy的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6cy， 其中在反应中采用化合物 SM-3b (0.2mmol)iPSM-4aw (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6cy (33mg) , 收率： 23%。
质谱分析确证， 6cy的ESI-MS [(M+H)+] : m/z理论值878.5， 实测值 878.6。
实施例 91
化合物 6cz的合成：
制备化合物 6cz的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6cz， 其中在反应中采用化合物 SM-3bj (0.2mmol)iPSM-4b (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6cz， 收率： 29%。
经检测， 产物 6cz的1 H NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.62-7.78 (m, 10H), 5.98-6.09 (m, 2H), 5.43-5.59 (m, 2H), 4.49-4.60 (m, 4H), 3.70-3.75 (m, 8H), 3.01 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 0.89-0.91 (m, 12H)。 质谱分析确证， 6cz的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z理论值 816.3， 实测值 816.5。
实施例 92
化合物 6da的合成：
制备化合物 6da的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6da， 其中在反应中采用化合物 SM-3bk (0.2mmol)iPSM-4b (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 禾口 SM-4i得到黄色固体产物 6da， 收率： 32%。
质谱分析确证， 6(1 的£81- 8 [( + +] : 1^2理论值理论值842.4， 实测值 842.5。
实施例 93
化合物 6db的合成：
制备化合物 6db的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6db , 其中在反应中采用化合物 SM-3bm (0.2mmol)iPSM-4b C0.2mmoi;>代替化合物 SM-3a 禾口 SM-4i得到黄色固体产物 6db， 收率： 22%。
质谱分析确证， 6db的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z理论值 796.4， 实测值 796.6。 s) Z6 Z '(HI '
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实施例 98
化合物 6dg的合成：
制备化合物 6dg的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6dg， 其中在反应中采用化合物 SM-3b (0.2mmol)iP SM-4ax (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 禾口 SM-4i得到黄色固体产物 6dg， 收率： 36%。
经检测， 产物 6dg的1 H NMR (500 MHz, CDC13): δ 7. 10-7.71 (m, 17H), 5.97-6. 15 (m, 3H), 5.41 -5.55 (m, 3H), 4.73 (m, 1H), 4.48-4.55 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.97-2.27 (m, 6H), 0.88-0.99 (m, 6H)。 质谱分析确证， 6(^的£81- 8 [( + +] : 1^2理论值770.4， 实测 值 770.5。
实施例 99
化合物 6dh的合成：
制备化合物 6dh的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6dh， 其中在反应中采用化合物 SM-3bq (0.2mmol)iP SM-4a (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 禾口 SM-4i得到黄色固体产物 6dh， 收率： 22%。
质谱分析确证， 6(111的£81- 8 [( +11)+] : 1^2理论值763.4， 实测值 763.5。
实施例 100
化合物 6di的合成：
制备化合物 6di的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6di， 其中在反应中采用化合物 SM-3br (0.2mmol)iP SM-4a (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6di， 收率： 38%。
质谱分析确证， 6di的 ESI-MS [(M+H)+] : !^∑理论值777.4, 实测 777.4。
实施例 101
化合物 6dj的合成：
制备化合物 6dj的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6dj， 其中在反应中采用化合物 SM-3bs (0.2mmol)iP SM-4a (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6dj， 收率： 46%。
经检测， 产物 6dj的1 H NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.59-7.47 (m, 10H), 6.26 (m,
1H), 6.08 (m, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.73 (s, 6H), 2.39 (m, 2H), 2.21 - 1.69 (m, 14H), 1.26 (d, 6H)。 质谱分析确证， 6 的£81- 8 [( +11)+] : 1^2理论值777.4, 实测 777.5。
实施例 102
化合物 6dk的合成：
制备化合物 6dk的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6dk， 其中在反应中采用化合物 SM-3br (0.2mmol)iPSM-4ay C0.2mmoi;>代替化合物 SM-3a 禾口 SM-4i得到黄色固体产物 6dk， 收率： 36%。
质谱分析确证， 6dk的 ESI-MS [(M+H)+] : !^∑理论值817.4， 实测值 817.6。
实施例 103
化合物 6dm的合成：
制备化合物 6dm的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6dm， 其中在反应中采用化合物 SM-3br (0.2mmol)iPSM-4az (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 禾口 SM-4i得到黄色固体产物 6dm， 收率： 38%。
质谱分析确证， 6(1111的£81- 8 [( +11)+] : 1^2理论值815.4， 实测值 815.5。
实施例 104
化合物 6dn的合成：
制备化合物 6dn的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6dn， 其中在反应中采用化合物 SM-3bq C0.2mmoi;>和 SM-4ay C0.2mmoi;>代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6dn， 收率： 30%。
质谱分析确证， 6(111的£81- 8 [( +11)+] : 1^2理论值803.4， 实测值 803.5。
实施例 105
化合物 6dp的合成：
制备化合物 6dp的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6dp， 其中在反应中采用化合物 SM-3bq (0.2mmoi;)和 SM-4ba (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6dp， 收率： 28%。
经检测，产物 6dp的1 H NMR (500 MHz, CDC13): δ 8.02 (s, 1H), 7.85-7.55 (m, 9H)
6.34 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.50 (m, 1H), 2.34-2.01 (m, 16H)。 质谱分析确证， 6(^的£81- 8 [( +11)+] : 1^2理论值789.4， 实测值 789.5。
实施例 106
化合物 6dq的合成：
制备化合物 6dq的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6dq , 其中在反应中采用化合物 SM-3bt(0.2mmoi;)和 SM-4b (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 禾口 SM-4i得到黄色固体产物 6dq， 收率： 36%。
经检测， 产物 6dq的1 H NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.53-7.22 (m, 8H), 6.21 (m, IH), 6.10 (m, IH), 6.03 (m, IH), 5.46 (m, IH), 5.39 (m, IH), 4.74 (m, IH), 4.60 (m, IH), 4.32 (m, IH), 4.21 (m, IH), 3.99 (m, IH), 3.86 (m, IH), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H): 2.62 (m, IH), 2.44 (m, IH), 2.06-1.72 (m, 6H), 1.26 (d, 12H)。 质谱分析确证， 6dq的 ESI-MS [(M+H)+] : !^∑理论值753.4， 实测值 753.5。
实施例 107
化合物 6dr的合成：
制备化合物 6dr的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6dr， 其中在反应中采用化合物 SM-3buC0.2mmoi;)和 SM-4b C0.2mmoi;>代替化合物 SM-3a 禾口 SM-4i得到黄色固体产物 6dr， 收率： 33%。
质谱分析确证， 6(11"的£81- 8 [( + +] : 1^2理论值753.4， 实测值 753.5。
实施例 108
化合物 6ds的合成：
制备化合物 6ds的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6ds， 其中在反应中采用化合物 SM-3bv (0.2mmol)iPSM-4a (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6ds， 收率： 38%。
质谱分析确证， 6(^的£81- 8 [( +11)+] : 1^2理论值797.4， 实测值 797.5。
实施例 109
化合物 6dt的合成：
制备化合物 6dt的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6dt， 其中在反应中采用化合物 SM-3bv (0.2mmol)iPSM-4b (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6dt， 收率： 41%。
质谱分析确证， 6(^的£81- 8 [( +11)+] : 1^2理论值795.4， 实测值 795.5。
实施例 1 10
化合物 6du的合成：
制备化合物 6du的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6du， 其中在反应中采用化合物 SM-3bw (0.2mmol)iPSM-4b (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 禾口 SM-4i得到黄色固体产物 6du， 收率： 39%。
经检测， 产物 6du的1 H NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.16-7.82 (m, 15H), 5.98-6.26
(m, 3H), 5.35-5.53 (m, IH), 4.71-4.74 (m, IH), 4.48-4.51 (m, IH), 3.91-4.04 (m, 6H), 3.62-3.69 (m, 8H), 2.47-2.38 (m, IH), 2.04-2.08 (m, IH), 1.69-2.00 (m, IH), 1.05-0.87 (m, 6H)。 质谱分析确证， 6(111的£81- 8 [( +11)+] : 1^2理论值829.4， 实测值 829.5。
实施例 1 1 1
化合物 6dv的合成：
制备化合物 6dv的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6dv， 其中在反应中采用化合物 SM-3bw (0.2mmoi;)和 SM-4ah (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6dv， 收率： 34%。
质谱分析确证， 6(^的£81- 8 [( +11)+] : 1^2理论值863.3， 实测值 863.5。
实施例 1 12
化合物 6dw的合成：
制备化合物 6dw的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6dw， 其中在反应中采用化合物 SM-3bv (0.2mmoi;)和 SM-4ah (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6dw， 收率： 37%。
质谱分析确证， 6dw的 ESI-MS [(M+H)+] : !^∑理论值829.4， 实测值 829.4。
实施例 1 13
化合物 6dy的合成：
制备化合物 6dy的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6dy， 其中在反应中采用化合物 SM-3ay (0.2mmol)iPSM-4a (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 禾口 SM-4i得到黄色固体产物 6dy， 收率： 42%。
经检测， 产物 6dy的1 H NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.65-7.18 (m, 15H), 6.23 (m, IH), 6.01 (m, IH), 5.89 (m, IH), 5.50 (m, IH), 5.39 (m, IH), 5.25 (m, IH), 4.52 (m, IH), 4.34 (m, IH), 4.12 (m, IH), 3.84 (m, IH), 3.67 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.34-1.83 (m: 6H), 1.23 (d, 6H)。 质谱分析确证， 6dy的 ESI-MS [(M+H)+] : !^∑理论值771.4， 实测 值 771.4。
实施例 1 14
化合物 6dz的合成：
制备化合物 6dz的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6dz， 其中在反应中采用化合物 SM-3ck (0.2mmol)iPSM-4bf (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 禾口 SM-4i得到黄色固体产物 6dz， 收率： 38%。
经检测， 产物 6dz的1 H NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.71-7.40 (m, 20H), 6.28 (m, IH), 6.04 (m, IH), 5.99 (m, IH), 5.50 (m, IH), 5.39 (m, IH), 4.54 (m, IH), 4.12 (m, IH), 3.98 (m, IH), 3.68 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.23-1.82 (m, 6H)。 质谱分析确证， 6dz 的 ESI-MS [(M+H)+] : 1^∑理论值805.3， 实测值 805.5。 实施例 1 15
化合物 6ea的合成：
制备化合物 6ea的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6ea， 其中在反应中采用化合物 SM-3ay (0.2mmol)iPSM-4b (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6ea， 收率： 33%。
经检测， 产物 6ea的1 H NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.67-7.20 (m, 13H), 6.26 (s, IH), 6.15 (s, IH), 6.08 (m, IH), 5.99 (m, IH), 5.59 (m, IH), 5.46 (m, IH), 5.31 (m, IH), 4.76 (m, IH), 4.48 (m, IH), 4.30 (m, IH), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.22 (m, 1H): 2.24-1.92 (m, 6H), 1.26 (d, 6H)。 质谱分析确证， 6ea的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z理论值 771.4， 实测值 771.5。
实施例 1 16
化合物 6eb的合成：
制备化合物 6eb的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6eb， 其中在反应中采用化合物 SM-3bx(0.2mmoi;)和 SM-4b(0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6eb， 收率： 37%。
质谱分析确证， 661)的£81- 8 [( + +] : 1^2理论值737.4， 实测值 737.4。
实施例 1 17
化合物 6ec的合成：
制备化合物 6ec的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6ec， 其中在反应中采用化合物 SM-3by(0.2mmoi;)和 SM-4b(0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6ec， 收率： 43%。
质谱分析确证， 66(；的£81- 8 [( +11)+] : 1^2理论值737.4， 实测值 737.5。
实施例 1 18
化合物 6ee的合成：
制备化合物 6ee的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6ee， 其中在反应中采用化合物 SM-3at (0.2mmol)iPSM-4ad (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6ee (；收率： 52%)。
经检测， 产物 6ee的质谱分析确证， 6ee的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 979.4, 实测值 979.5。
实施例 1 19
化合物 6ef的合成：
制备化合物 6ef的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6ef, 其 中在反应中采用化合物 SM-3at (0.2mmol)iP SM-4b (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6ef C收率： 51 %)。
经检测，产物 6ef的质谱分析确证， 6ef的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 787.4, 实 测值： 787.5。
实施例 120
化合物 6eg的合成：
制备化合物 6eg的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6eg， 其中在反应中采用化合物 SM-3bz (0.2mmol)iPSM-4a (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6eg (；收率： 58%)。
经检测， 产物 6eg的质谱分析确证， 6eg的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 787.4, 实测值 787.5。
实施例 121
化合物 6eh的合成：
制备化合物 6eh的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6eh， 其中在反应中采用化合物 SM-3cm (0.2mmol)iPSM-4b (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6eh (；收率： 53%)。
经检测， 产物 6eh的质谱分析确证， 6eh的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 833.3, 实测值 833.4。
实施例 122
化合物 6ei的合成：
制备化合物 6ei的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6ei， 其 中在反应中采用化合物 SM-3cp (0.2mmol)iPSM-4a C0.2mmoi;>代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6ei (；收率： 47%)。
经检测，产物 6ei的质谱分析确证， 6ei的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 833.3, 实 测值 833.4。
实施例 123
化合物 6ej的合成：
制备化合物 6ej的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6ej , 其 中在反应中采用化合物 SM-3ci (0.2mmol)iP SM-4bd (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6ej (收率： 43%)。
经检测，产物 6ej的质谱分析确证， 6ej的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 880.4, 实 测值 880.5。 实施例 124
化合物 6ek的合成：
制备化合物 6ek的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6ek， 其中在反应中采用化合物 SM-3cq (0.2mmol)iPSM-4b (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 禾口 SM-4i得到黄色固体产物 6ek (81mg)， 收率： 46%。
经检测，产物 6ek的质谱分析确证，质谱分析确证， 6ek的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 881.5, 实测 881.5。
实施例 125
化合物 6em的合成：
制备化合物 6em的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6em， 其中在反应中采用化合物 SM-3cq (0.2mmol)iPSM-4bf (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6em (75mg) , 收率： 41%。
经检测，产物 6em的质谱分析确证，质谱分析确证， 6em的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 915.5, 实测 915.5。
实施例 126
化合物 6en的合成：
制备化合物 6en的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6en， 其中在反应中采用化合物 SM-3cr (0.2mmol)iPSM-4bg (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6en (94mg；)， 收率： 54%。
经检测，产物 6en的质谱分析确证，质谱分析确证， 6en的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 869.5, 实测 869.5。
实施例 127
化合物 6ep的合成：
制备化合物 6ep的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6ep， 其中在反应中采用化合物 SM-3cr (0.2mmol)iPSM-4bh (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6ep (71mg) , 收率： 39%。
经检测，产物 6ep的质谱分析确证，质谱分析确证， 6ep的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 903.5, 实测 903.5。
实施例 128
化合物 6fa的合成：
制备化合物 6fa的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6fa , 其中在反应中采用化合物 SM-3cb (0.2mmol)iPSM-4b (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6fa (69mg) , 收率： 43%。
经检测， 产物 6fa的质谱分析确证， 质谱分析确证， 6fa的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z 理论值 865.3, 实测 865.3。
实施例 129
化合物 6fb的合成：
制备化合物 6fb的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6fb， 其中在反应中采用化合物 SM-3cn (0.2mmol)iPSM-4b (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6fb (32mg) , 收率： 20%。
经检测， 产物 6fb的1 H NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.39-7.10 (m, 8H), 6.09 (s, IH) 5.99 (s, IH), 5.49 (s, IH), 5.25 (s, IH), 4.74 (m, IH), 4.38 (m, IH), 4.32 (m, IH), 3.91 (s, IH), 3.71 (s, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 4H), 1.28 (s, 6H), 1.27 (s, 6H)。 质谱分析确证， 6 的£81- 8 [( + +] : 1^2理论值799.3, 实测 799.3。
实施例 130
化合物 6fc的合成：
制备化合物 6fc的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6fc， 其 中在反应中采用化合物 SM-3cm (0.2mmol)iP SM-4bf (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6fc (46mg) , 收率： 26%。
经检测， 产物 6fc的1 H NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.92-7.27 (m, 18H), 6.24 (s,
IH), 6.19 (s, IH), 5.97 (s, IH), 5.89 (s, IH), 5.48 (m, IH), 5.28 (s, IH), 4.55 (m, IH), 4.10 (s, IH), 3.76 (s, 6H), 2.32-2.03 (m, 6H)。质谱分析确证， 6fc的 ESI-MS [(M+H)+] : m/z理论值 867.3, 实测 867.3。
实施例 131
化合物 6fd的合成：
制备化合物 6fd的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6fd， 其中在反应中采用化合物 SM-3cm (0.2mmol)iPSM-4b (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6fd (59mg) , 收率： 25%。
经检测， 产物 6fd的1 H NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.46-7.41 (m, 13H), 6.20 (s, IH), 6.09 (s, IH), 5.99 (s, IH), 5.51 (m, IH), 5.31 (m, IH), 4.78 (m, IH), 4.57 (m, IH) 4.31 (m, IH), 3.70 (s, 6H), 3.24 (m, IH), 2.24-1.92 (m, 6H), 1.28 (s, 6H)。 质谱分析确 证， 6 (1的£81- 8 [( +11)+] : 1^2理论值833.3, 实测 833.3。
实施例 132
化合物 6fe的合成： 制备化合物 6fe的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6fe， 其 中在反应中采用化合物 SM-3cn (0.2mmol)iP SM-4bf (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6fe (53mg；)， 收率： 35%。
经检测， 产物 6fe的1 H NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.47-7.32 (m, 13H), 6. 16 (s, IH), 5.98 (s, IH), 5.92 (s, IH), 5.53 (m, IH), 5.47 (m, IH), 5.23 (m, IH), 4.61 (m, IH) 4.37 (m, IH), 3.88 (m, IH), 3.74 (s, 6H), 2.34-2.03 (m, 6H), 1.27 (s, 6H)。 质谱分析确 证， 6 6的£81- 8 [( + +] : !^2理论值833.3, 实测 833.3。
实施例 133
化合物 6ff的合成：
制备化合物 6ff的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6ff， 其 中在反应中采用化合物 SM-3cp (0.2mmol)iP SM-4be C0.2mmoi;>代替化合物 SM-3a和
SM-4i得到黄色固体产物 6ff (40mg；)， 收率： 26%。
经检测， 产物 6ff的1 H NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.46-7.3 1 (m, 18H), 6.27 (s,
IH), 6. 12 (s, IH), 5.99 (s, IH), 5.90 (s, IH), 5.52 (m, IH), 5.33 (s, IH), 4.53 (m, IH), 4. 1 1 (s, IH), 3.69 (s, 6H), 2.34- 1.99 (m, 6H)。质谱分析确证， 6ff的 ESI-MS [(M+H)+] :
1^∑理论值867.3, 实测 867.3。
实施例 134
化合物 6fg的合成：
制备化合物 6fg的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6fg， 其中在反应中采用化合物 SM-3cp (0.2mmol)iP SM-4a (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6fg (81 mg) , 收率： 48%。
经检测， 产物 6fg的1 H NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.47-7.40 (m, 13H), 6.24 (s, IH), 5.97 (s, IH), 5.90 (s, IH), 5.58 (m, IH), 5.27 (s, IH), 4.62 (m, IH), 4.36 (m, IH), 4. 12 (m, IH), 3.88 (m, IH), 3.73 (s, 6H), 2. 18-2.02 (m, 6H), 1.26 (s, 6H)。 质谱分析确 证， 6 §的£81- 8 [( + +] : !^2理论值833.3, 实测 833.3。
实施例 135
化合物 6fh的合成：
制备化合物 6fh的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6fh , 其中在反应中采用化合物 SM-3cb (0.2mmol)iP SM-4a (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6fh C63mg；)， 收率： 38%。
经检测， 产物 6fh的1 H NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.55-7. 13 (m, 8H), 6.07 (s, IH) 5.98 (s, IH), 5.57 (s, IH), 5.28 (s, IH), 4.79 (m, IH), 4.60 (m, IH), 4.39 (m, IH), 4.33 (s, 1H), 3.73 (s, 6H), 2.39 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 6H), 1.07 (s, 6H), 0.94 (s, 6H)。 质谱分析确证， 601的£81- 8 [( + +]: !^2理论值799.3, 实测 799.3。
实施例 136
化合物 6fi的合成：
制备化合物 6fi的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6fi， 其 中在反应中采用化合物 SM-3cb (0.2mmol)iPSM-4be C0.2mmoi;>代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6fi (59mg；)， 收率： 35%。
经检测，产物 6fi的1 HNMR (500 MHz, CDC13): δ 7.45-7.39 (m, 13H), 6.18 (s, 1H): 6.06 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.61 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.22 (s, 1H), 2.25-1.91 (m, 6H), 1.26 (s, 6H)。 质谱分析确证， 61的£81- 8 [( + +]: !^2理论值833.3, 实测 833.3。
实施例 137
化合物 6fj的合成：
制备化合物 6fj的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6fj， 其 中在反应中采用化合物 SM-3cc (0.2mmol)iPSM-4b (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6fj (61mg), 收率： 37%。
质谱分析确证， 6 的£81- 8 [( + +]: !^2理论值799.3， 实测值 799.4。
实施例 138
化合物 6fk的合成：
制备化合物 6fk的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6fk， 其中在反应中采用化合物 SM-3cc (0.2mmol)iPSM-4bf (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 禾口 SM-4i得到黄色固体产物 6fk(59mg)， 收率： 35%。
质谱分析确证， 6 1^的£81- 8 [( + +]: 1^2理论值833.3， 实测值 833.4。
实施例 139
化合物 6fm的合成：
制备化合物 6fm的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6fm， 其中在反应中采用化合物 SM-3cd (0.2mmol)iPSM-4bf (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6fm (57mg), 收率： 32%。
质谱分析确证， 6 111的£81- 8 [( + +]: !^2理论值867.3， 实测值 867.5。
实施例 140
化合物 6fn的合成：
制备化合物 6fn的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6fn, 其中在反应中采用化合物 SM-3cd (0.2mmol)iPSM-4b (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6fn (59mg), 收率： 35%。
经检测， 产物 6fn的1 HNMR (500 MHz, CDC13): δ 7.20-7.66 (m, 13H), 5.99-6.26 (m, 3H), 5.56-5.58 (m, 1H), 5.31-5.32 (m, 1H), 4.73-4.76 (m, 2H), 4.49-4.51 (m, 1H), 3.79-3.82 (m, 2H), 3.68-3.71 (m, 5H), 3.54 (s, 3H), 1.93-2.04 (m, 5H), 0.90-0.91 (m, 6H)。 质谱分析确证， 6 的£81- 8 [( + +]: !^2理论值833.3， 实测值 833.5。
实施例 141
化合物 6fp的合成：
制备化合物 6fp的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6fp， 其中在反应中采用化合物 SM-3ce (0.2mmoi;)和 SM-4bf (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6fp (60mg), 收率： 37%。
质谱分析确证， 6 的£81- 8 [( + +]: !^2理论值817.3, 实测 817.3。
实施例 142
化合物 6fq的合成：
制备化合物 6fq的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6fq， 其中在反应中采用化合物 SM-3cf (0.2mmol)iPSM-4b (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a 和 SM-4i得到黄色固体产物 6fq (52mg), 收率： 32%。
质谱分析确证， 63的£81- 8 [( + +]: !^2理论值817.3, 实测 817.3。
实施例 143
化合物 6fr的合成：
制备化合物 6fr的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6fr， 其 中在反应中采用化合物 SM-3cf (0.2mmol)iPSM-4bf (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6fr (55mg；)， 收率： 32%。
质谱分析确证， 6&的£81- 8 [( + +]: !^2理论值851.3, 实测 851.3。
实施例 144
化合物 6fs的合成：
制备化合物 6fs的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6fs， 其 中在反应中采用化合物 SM-3cg (0.2mmol)iPSM-4bf (0.2mmoi;)代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6fs (67mg), 收率： 39%。
质谱分析确证， 6 8的£81- 8 [( + +]: !^2理论值850.3， 实测值 850.5。 实施例 145
化合物 6ft的合成：
制备化合物 6ft的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 6ft， 其 中在反应中采用化合物 SM-3ch (0.2mmol)iP SM-4be C0.2mmoi;>代替化合物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 6ft (82mg)， 收率： 48%。
质谱分析确证， 6«的£81- 8 [( + +] : !^2理论值833.3， 实测值 833.5。
实施例 146
化合物 Ref-3的合成：
制备化合物 Ref-3的合成方法与实施例 1相同， 经一步催化偶合反应得产物 Ref-3 , 其中在反应中采用化合物 SM-3cm (0.2mmol)iP SM-4be (0.2mmoi;)代替化合 物 SM-3a和 SM-4i得到黄色固体产物 Ref-3 (69mg) , 收率： 40%。
经检测， 产物 Ref-3的1 H NMR (500 MHz, CDC13): δ 10.53 (s, 1H), 7.75-7. 14 (m, 17H), 6. 13 (m, 2H), 5.46 (m, 2H), 5.3 1 (m, 2H), 3.80 (m, 6H), 3.23 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.23- 1.67 (m, 12H)。质谱分析确证， Ref-3的 ESI-MS [(M+H)+] : 1^∑理论值869.3, 实测 869.3。 效果实施例
由于 HCV在体外普通肝细胞中自主复制水平极低， 且其唯一的可感染动物为 黑猩猩， 故目前抗丙型肝炎病毒药物的临床前药效研究没有合适的动物试验模型， 有人研究将体外感染 HCV的人肝组织移植入免疫缺陷小鼠建立在体小鼠模型， 但 饲养这种小鼠存在技术难度， 模型不稳定， 而且缺乏正常的免疫反应， 与丙型肝炎 的发病过程差异太大， 故未被用于评价丙肝药效研究的动物模型。 1999 年之前没 有有效繁殖复制 HCV的细胞培养系统， 无法弄清 HCV的致病机制和病毒生活周期， 使得抗病毒药物的研究进展缓慢。 研究者们进行了大量的尝试，直到 1999年才克服 困难有了突破性的进展,建立了一个有效的细胞培养模型-复制子 (replicon)系统， 这 个系统的基础是使用基因工程构建的亚基因组的 HCV RNA, 在转染的人肝癌细胞 系 Huh-7细胞中可以自主复制。
采用本行业内已经接受的上述有效的细胞培养模型-复制子 (replicon)系统,进 行了离体实验，根据实验结果对药物进行评价，其中对丙型肝炎病毒靶点 HCV NS5 复制酶抑制剂主要的离体实验结果数据包括：
1) 化合物对 HCV NS5复制酶活性的抑制作用 (IC5o) ;
2) 化合物对丙肝病毒 NS5复制子 (Replicon) 的抑制作用 (EC50) ; 至今国外临床前和临床试验结果研究表明， 这样的离体试验结果与相关体内活 性试验结果具有一致性。
本发明所制备的化合物可藉由下列临床前体外抑制活性测试实验初步测定筛 选其对丙型肝炎病毒感染的疗效， 然后藉由临床试验进一步加以确认。其他方法对 本领域中具一般技术之人员而言亦是显而易见的。
丙肝病毒 (NS5A)复制子 (Replkon)系统抗病毒活性 (EC5。)测试方法：
用新构建的双报告基因 Replicon系统完成， 感染细胞中病毒复制水平是通过报 告基因海肾荧光素酶 (Renilla luciferase)检测实现的。 报告基因的表达水平与 HCV 的 RNA复制水平及病毒蛋白表达水平呈很好的线性关系。 5个 2倍稀释的浓度梯度， 3个复孔， 3次重复， 设 1到 2种阳性药物对照。 最终计算化合物的 EC50。
本发明化合物、 或其立体异构物、 互变异构物、 酯化或酰胺化的前体药物、 或 其药学上可接受的盐及其混合物， 经实验测定， 均对丙型肝炎病毒感染有较好的疗 效， 具有明显的抑制丙型肝炎病毒 NS5的效果。 而且 6a-6ej(Ia)、 6fa-6ft(Ib)和参照 化合物 Ref-l(BMS-790052)、 Ref-2(GS5885)、 Ref-3等经 HCV-NS5的抑制活性测试， 测试结果发现新型含环戊 /己烯胺和 /或含杂环功能团取代基的线型多肽化合物 6a-6ej、 6fa-6ft和参照化合物 Ref-1、 Ref-2、 Ref-3等具有效好的丙型肝炎病毒抑制 效果。 具体每个化合物 6a-6ej和参照化合物 Ref-1、 Ref-2、 Ref-3等抑制 HCV-NS5A 丙肝病毒活性的测试结果列于下表 1 ; 其中， 活性范围 (EC5())在≥ 50nM标示为 "A"， 活性范围在 1.0-49.9nM标示为 "B"， 活性范围 0.001 -0.999nM标示为 "C"。 测试采用 的复制子 GT- l a、 GT- lb、 GT-2a、 GT-3a、 GT-4a、 GT-5a和 GT-6a为本领域中的常 规复制子并且市售可得。 具体抑制丙肝病毒 NS5A复制子的测试数据见表 1和表 2。
Figure imgf000145_0001
ϋ3/:/ O 98ε6/-1£ssiAV
Figure imgf000146_0001
ϋ3/:/ O 98ε6/-1£ssiAV
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000148_0001
表 2 : 本发明高效抑制丙肝病毒 NS5A复制子的化合物及其活性结果
Figure imgf000148_0002
N/A: Not Available (没测活性数据）.
上述表 2结果表明， 本发明的化合物 6a-6ep(Ia)和 6fa-6ft(Ib)对丙型肝炎病毒 NS5A抑制的活性很好， 是目前该领域中活性较好的新型丙型肝炎病毒 NS5A抑制 剂 ， 尤其是有些化合物（如表 2中 6dy和 6fg)的抑制活性 明 显优于 Ref-l(BMS-790052)、 Ref-2(GS5885)、 Ref-3 ( Idenix化合物） ， 故本发明设计合成 的式 la和 lb新型化合物 (如 6dy和 6fg等)具有进一步药物试验和推广应用的价值。
化合物毒性 (MTD)筛选试验
方法： ICR小鼠每组 10只， 雌雄各半。 试验设溶媒对照组及每个样品的给药组， 溶媒对照组给予 0.5%CMC-Na溶液。 给药前小鼠隔夜禁食不禁水， 给药前体重范围 18.8〜24. 1 g。 经口灌胃给药， 给药容积 40 mL/kg。 给药当天药后 3小时密切观察， 之后每天上下午各观察 1次， 给药后观察 7天。 观察期末进行解剖， 对样品每组雌雄 各随机选取 2只对部分组织器官进行组织病理学检查。
为了测试一些新型杂环类化合物 6a-6ej (la)、 6fa-6ft(Ib)和参照化合物 Ref- 1、 Ref-2、 Ref-3中活性较高化合物（例如： 6ba, 6bx, 6by, 6bz, 6dy, 6fb, 6fc, 6fd, 6fg, 6ft等）的毒 性， 本发明采用 18-22g健康小鼠， 均采用单一剂量 2000mg/kg， 一次或一天一次、 连续 5天灌服给药，在连续 7天内观察实验动物所产生的毒性反应来评估受试物对机 体的毒性大小， 进行急性毒性 C Acute Toxocity Study, MTD)考察， 结果表明该类化 合物的总体毒性很小 (LD50 > 10000)， 绝大部分小鼠给药后存活率为 80%-100%， 其中有三分之二抑制丙肝病毒活性较好 (EC50: <0.05nM)的新型杂环化合物分别在 小鼠灌服剂量 2000mg/kg后存活率为 100%。 为此， 本发明化合物经实验测定， 不仅 对丙型肝炎病毒感染有较好的疗效， 具有明显的高效抑制丙型肝炎病毒 NS5A的效 果， 而且有三分之二活性很高的新化合物总体毒性非常低 （小鼠存活率为 100%)， 一般认定为无毒。

Claims

m ^
1、 一种如式 la或 lb所示的化合物， 其立体异构体、 互变异构体、 酯化或酰胺 化的前体药物、
Figure imgf000150_0001
其中， n = l， 2 或 3 ; m = l， 2 或 3 ;
"为单键或双键； t
2 OH
-N(Ra)-
"为单键时， D和 D1各自独立地为氧 硫 -C(Rb)(Rch^- ; 其中， Ra为氢、 C l-C2Q烷基、 C3-C2Q环烷基、 C6-C2Q芳基、 C2-C 20 杂环芳基、 d-C^烷氧基羰基、 C6-C2G芳氧基羰基、 C2-C2G杂环氧基羰基、 d-C^ 烷基氨基羰基、 d-C^环烷氧基羰基、 d-C^烷基磺酰基、 C3-C2Q环烷基磺酰基、 Ci-C^烷基氨基磺酰基、 C2-C2Q杂环氨基磺酰基、 或 C6-C2Q芳氨基磺酰基； Rb和 Rc 各自独立地为氢、 卤素、 羟基、 腈基、 d-C^烷基、 C3-C2Q环烷基、 C2-C2Q杂环基、 C6-C2o芳基、 Ci-C^焼氧基、 Ci-C2o¾¾¾¾¾ Ci-C^焼氧基羰基、 C6-C2o芳氧基、 C6-C2o 杂环芳氧基、 C6-C2Q稠环芳氧基、 C6-C2Q稠环氧基、 C6-C2Q芳氧基羰基、 C2-C2Q杂环 氧基羰基、 C2-C2G杂环芳基、 d-C^烷基氨基、 C2-C2G杂环氨基、 C6-C2G芳基氨基、 Ci-C^烷基氨基羰基、 d-C^烷基羰基氨基、 d-C^烷基磺酰胺基、 C2-C2Q杂环磺酰 胺基、 C6-C2Q芳基磺酰胺基、 d-C^烷基氨基磺酰胺基； 或 Rb和 Rc之间连接成为
C2-C2G环烷基、 C2-C2G环烯基或 C2-C2G环醚基；
"为双键时， D和 D1各自独立地为氮、 CH或 C(Rb) ;其中， Rb的定义与"^ " 为单键时， 所述的 D和 D1中的 Rb的定义相同；
Ar、 Ar1和 Ar2各自独立地为 C6-C2Q芳基、 C2-C2Q杂环芳基、 C8-C2Q稠环芳基； 或 者， Ar和 Ar1之间或者 Ar1和 Ar2之间如二者之间虚线所示连接成为 C1 ()-C2。稠环烷基 芳基、 或者 C8-C2Q稠环芳基； 如果 Ar1或 Ar2不存在， Ar1或 Ar2两边相连的基团可以 直接相连；
E和 G各自独立地为氮、 CH或 C(Rb) ; 其中， Rb的定义与"= "为单键时， 所述 的 D和 D1中的 Rb的定义相同；
K为 C2-C2Q杂环芳基、 C8-C2Q稠环芳基、 或 C4-C2Q稠环杂环芳基； 其中包括含有 2-4个稠环的杂环芳基或非芳基稠环基团；
0
L和 L1各自独立地为氧、 硫、 N(RA) ―、 ¾Α/、、
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000151_0002
或 L和 /或 L1各自不存在； 其中， Ra的定义与"= "为单键时， 所述的 D和 D1中 的 Ra的定义相同；
Q和 Q1各自独立地为 C i-C^烷基、 d-C^烷氧基、 C3-C2Q环烷基、 d-C^烷基氨 基、 C3-C2Q环烷基氨基、 C6-C2Q芳基、 C3-C2Q稠环芳基、 C3-C2Q杂环芳基或当 L和 /或 L1各自不存在时， 贝 ijL和 L1分别相连的 Q和 Q1各自亦不存在；
W和 W1各自独立地为羰基、 硫代羰基、 d-C^烷基、 C6-C2Q芳基或 C2-C2Q杂环 芳基；
W2和 W3各自独立地为羰基、 硫代羰基、 磺酰基、 d-C^烷基、 C2-C2Q杂环基、 C6-C2Q芳基、 C2-C2Q杂环芳基；
Y和 Y1各自独立地为氢、 d-C^烷基、 C3-C2Q环烷基、 C6-C2Q芳基、 d-C^烷基 羰基、 c6-c2Q芳基羰基、 d-C^烷氧基羰基、 C3-C2Q环烷基氧基羰基、 d-C^烷基氨 基羰基、 C6-C2Q芳氧基羰基、 C3-C2Q杂环芳氧基羰基、 C6-C2Q芳基氨基羰基、 d-C^ 烷基磺酰基、 C3-C2Q环烷基磺酰基、 C6-C2Q芳基磺酰基、 d-C^烷氧基磺酰基、 C3-C20 环烷氧基磺酰基、 或 c6-c2Q芳氧基磺酰基；
Z和 Z1各自独立地为氢、 羟基、 氨基、 d-C^烷基、 C3-C2Q环烷基、 d-C^烷氧 基、 C3-C2Q环烷氧基、 d-C^烷基氨基、 C3-C2Q环烷基氨基、 C2-C2Q杂环基、 C2-C20 杂环氨基、 C6-C2Q芳基、 C6-C2Q芳氧基、 C6-C2Q芳氨基、 C3-C2Q杂环芳氧基、 C3-C20 杂环芳氨基、 d-C^烷基磺酰胺基、 C3-C2Q环烷基磺酰胺基、 C6-C2Q芳基磺酰胺基、 Ci-C^烷氧基磺酰胺基、 C3-C2Q环烷氧基磺酰胺基、 C6-C2Q芳氧基磺酰胺基、 d-C^ 烷氨基磺酰胺基、 c3-c2Q环烷氨基磺酰胺基、 C6-C2Q芳氨基磺酰胺基；
R R2、 R3和 R4各自独立地为氢、 d-C^烷基、 C3-C2Q环烷基、 C2-C2Q杂环基、 C6-C2Q芳基、 C2-C2Q杂环芳基、 d-C^烷氧基羰基、 C6-C2Q芳氧基羰基、 C2-C2Q杂环 氧基羰基、 d-C^烷基氨基羰基、 d-C^烷基氨基磺酰基、 C2-C2Q杂环氨基磺酰基、 或者 C6-C2Q芳氨基磺酰基；
R5、 R6、 R7和 R8各自独立地为氢、 卤素、羟基、腈基、氨基、 d-C^烷基、 C3-C20 环烷基、 C2-C2Q杂环基、 d-C^烷氧基、 d-C^烷基氨基、 C2-C2Q杂环氨基、 C6-C20 芳基、 c6-c2o芳基 基、 。 。20焼氧基幾基 基、 Ci-c2o¾¾¾ ¾M¾ ¾ C 1 -C20 烷基磺酰胺基、 c2-c2Q杂环磺酰胺基、 c6-c2Q芳基磺酰胺基、 d-c^烷基氨基磺酰 胺基、 或者， R5与 R6之间相互连接成环状结构， R7与 R8之间相互连接成环状结构； R9、 R1Q、 R11和 R12各自独立地为氢、 卤素、 羟基、 腈基、 氨基、 d-C^烷基、
C3-C2o环焼基、 Ci-C2o焼氧基、 Ci-C2o焼基氨基、 C2-C2o杂环氨基、 C6-C2o芳基、 C6-C2o 芳基氨基、 或^^2()烷氧基羰基氨基； 其中， R9与 R1Q之间可以相互连接成环状或 螺环结构， R11与 R12之间可以相互连接成环状或螺环结构。
2、如权利要求 1所述的如式 la或 lb所示的化合物， 其立体异构体、互变异构体、 酯化或酰胺化的前体药物、 药学上可接受的盐， 其特征在于：
在式 la或 lb中， n = l, 2 或 3 ; m = 1, 2 或 3 ; "：^"为单键或双键；
■ , OH
" "为单键时， D和 D1各自独立地为氧、 硫、 Γ —Γ、 1 1—、 或 -^-C(Rb)(Rch^- ; 其中， Ra为氢、 C l-C l 5烷基、 C3-C15环烷基、 C6-C15芳基、 C2-C15 杂环芳基、 d-C15烷氧基羰基、 C6-C15芳氧基羰基、 C2-C15杂环氧基羰基、 d-C15 烷基氨基羰基、 ^-^5环烷氧基羰基、 d-C15烷基磺酰基、 c3-c15环烷基磺酰基、 Ci-ds烷基氨基磺酰基、 C2-C15杂环氨基磺酰基、 或 C6-C15芳氨基磺酰基； Rb和 Rc 各自独立地为氢、 卤素、 羟基、 腈基、 d-C15烷基、 C3-C15环烷基、 C2-C15杂环基、 Cs-C 芳基、 Ci-ds焼氧基、 Ci-ds焼硫基、 Ci-C 焼氧基羰基、 Cs-C 芳氧基、 C6-Ci5 杂环芳氧基、 C6-C15稠环芳氧基、 C6-C15稠环氧基、 C6-C15芳氧基羰基、 C2-C15杂环 氧基羰基、 C2-C15杂环芳基、 d-C15烷基氨基、 C2-C15杂环氨基、 C6-C15芳基氨基、 ^-^烷基氨基羰基、 ^-^5烷基羰基氨基、 ^-^5烷基磺酰胺基、 C2-C15杂环磺酰 胺基、 C6-C15芳基磺酰胺基、 d-C15烷基氨基磺酰胺基； 或者， Rb和 Rc之间连接成 为 C2-C15环烷基、 C2-C15环烯基或 C2-C15环醚基；
"：^："为双键时， D和 D1各自独立地为氮、 CH或 C(Rb) ; 其中， Rb的定义与所 述的 D和 D1中的 Rb的定义相同；
Ar、 Ar1和 Ar2各自独立地为 C6-C15的芳基、 C2-C15的杂环芳基、 。8-。15的稠环芳 基、 或者， Ar和 Ar1之间或者 Ar1和 Ar2之间如二者之间虚线所示连接成为。1()-。15的 稠环烷基芳基、 或者 C8-C15的稠环芳基； 如果 Ar1或 Ar2不存在， Ar1或 Ar2两边相连 的基团直接相连；
E和 G各自独立地为氮、 CH或 C(Rb) ; 其中， Rb的定义与所述的 D和 D1中的 Rb 的定义相同；
K为 C2-C15杂环芳基、 C8-C15稠环芳基、 或 C4-C15稠环杂环芳基； 其中包括含有 2-4个稠环的杂环芳基或非芳基稠环基团；
0
L和 L1各自独立地为氧、 硫、 N(Ra) ―、 ¾Α/、、
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000153_0002
或 L和 /或 L1各自不存在； 其中， Ra的定义与所述的 D和 D1中的 Ra的定义相同；
Q和 Q1各自独立地为 C i-ds烷基、 ^^15烷氧基、 C3-C15环烷基、 d-C15烷基氨 基、 C3-C15环烷基氨基、 C6-C15芳基、 C3-C1 5稠环芳基、 C3-C15杂环芳基、 或者当 L 和 /或 L1各自不存在时， 贝 ijL和 L1分别相连的 Q和 Q1各自亦不存在；
W和 W1各自独立地为羰基、 硫代羰基、 d-C15烷基、 C6-C15芳基、 或 C2-C15杂 环芳基；
W2和 W3各自独立地为羰基、 硫代羰基、 磺酰基、 d-C15烷基、 C2-C15杂环基、 C6-C15芳基、 C2-C15杂环芳基;
Y和 Y1各自独立地为氢、 d-C15烷基、 C3-C15环烷基、 C6-C15芳基、 d-C15烷基 羰基、 C6-C15芳基羰基、 d-C15烷氧基羰基、 C3-C15环烷基氧基羰基、 d-C15烷基氨 基羰基、 c6-c15芳氧基羰基、 C3-C15杂环芳氧基羰基、 C6-C15芳基氨基羰基、 d-C15 烷基磺酰基、 c3-c15环烷基磺酰基、 C6-C15芳基磺酰基、 ^-^5烷氧基磺酰基、 C3-Ci5 环烷氧基磺酰基、 或 c6-c15芳氧基磺酰基；
Z和 Z1各自独立地为氢、 羟基、 氨基、 d-C15烷基、 C3-C15环烷基、 d-C15烷氧 基、 C3-C15环烷氧基、 d-C15烷基氨基、 C3-C15环烷基氨基、 C2-C15杂环基、 C2-C15 杂环氨基、 c6-c15芳基、 C6-C15芳氧基、 C6-C15芳氨基、 C3-C15杂环芳氧基、 C3-C15 杂环芳氨基、 ^-^5烷基磺酰胺基、 c3-c15环烷基磺酰胺基、 c6-c15芳基磺酰胺基、 d-C15烷氧基磺酰胺基、 C3-C15环烷氧基磺酰胺基、 C6-C15芳氧基磺酰胺基、 d-C15 烷氨基磺酰胺基、 c3-c15环烷氨基磺酰胺基、 c6-c15芳氨基磺酰胺基； R R2、 R3和 R4各自独立地为氢、 d-C15烷基、 c3-c15环烷基、 c2-c15杂环基、 C6-C15芳基、 C2-C15杂环芳基、 d-C15烷氧基羰基、 c6-c15芳氧基羰基、 c2-c15杂环 氧基羰基、 ^-^5烷基氨基羰基、 d-C15烷基氨基磺酰基、 c2-c15杂环氨基磺酰基、 或 C6-C15芳氨基磺酰基；
R5、 R6、 R7和 R8各自独立地为氢、 卤素、羟基、腈基、氨基、 d-C15烷基、 C3-C15 环烷基、 C2-C15杂环基、 ^^15烷氧基、 d-C15烷基氨基、 C2-C15杂环氨基、 C6-C15 芳基、 Cs-C 芳基 基、 Ci-C 焼氧基幾基 基、 Ci-Ci5¾¾¾ ¾M¾ ¾ C1-C15 烷基磺酰胺基、 c2-c15杂环磺酰胺基、 c6-c15芳基磺酰胺基、 或^^15烷基氨基磺 酰胺基、 或者， 所述的 R5与 R6之间相互连接成环状结构， 所述的 R7与 R8之间相互连 接成环状结构；
R9、 R1Q、 R11和 R12各自独立地为氢、 卤素、 羟基、 腈基、 氨基、 d-C15烷基、 Cs-C 环焼基、 Ci-ds焼氧基、 Ci-ds焼基氨基、 C^C 杂环氨基、 Cs-C 芳基、 C6-Ci5 芳基氨基、 或^^15烷氧基羰基氨基； 其中， R9与 R1Q之间可以相互连接成环状或 螺环结构， R11与 R12之间可以相互连接成环状或螺环结构。
3、如权利要求 1所述的如式 la或 lb所示的化合物， 其立体异构体、互变异构体、 酯化或酰胺化的前体药物、 药学上可接受的盐， 其特征在于：
在式 la或 lb中， n = l, 2 或 3 ; m = 1, 2 或 3 ; "：^"为单键或双键；
"为单键时， D和 D1各自独立地为氧、 硫、 N(Ra)— 、 H2 、 A 或 t ^u) ^n- ; 其中， Ra为氢、 Cl—c8烷基、 ^-。8环烷基、 C6-C12芳基、 C2-C12杂 环芳基、 d-C8烷氧基羰基、 C6-C12芳氧基羰基、 ^^8杂环氧基羰基、 d-C8烷基氨 基羰基、 ^^8环烷氧基羰基、 d-C8烷基磺酰基、 ^^8环烷基磺酰基、 d-C8烷基 氨基磺酰基、 C2-C8杂环氨基磺酰基、 或 C6-C12芳氨基磺酰基； Rb和 Rc各自独立地 为氢、 卤素、 羟基、 腈基、 d-C8烷基、 ^-^环烷基、 ^ 8杂环基、 C6-C12芳基、 ^-^烷氧基、 ^-^烷硫基、 d-C8烷氧基羰基、 C6-C12芳氧基、 C6-C12杂环芳氧基、 C6-C12稠环芳氧基、 C6-C12稠环氧基、 C6-C12芳氧基羰基、 ^-^杂环氧基羰基、 C2-C12 杂环芳基、 d-C8烷基氨基、 c2-c8杂环氨基、 c6-c12芳基氨基、 ^^8烷基氨基羰基、 。1-。8烷基羰基氨基、 ^^8烷基磺酰胺基、 ^^8杂环磺酰胺基、 c6-c12芳基磺酰胺 基、 d-C8烷基氨基磺酰胺基； 或 Rb和 Rc之间连接成为 ^^8环烷基、 C2-C8环烯基 或。2- 环醚基；
"为双键时， D和 D1各自独立地为氮、 CH或 C(Rb) ; 其中， Rb的定义与所 述的 D和 D1中的 Rb的定义相同；
Ar、 Ar1和 Ar2各自独立地为 C6-C12的芳基、 C2-C12的杂环芳基、 。8-。15的稠环芳 基、 或者， Ar和 Ar1之间或者 Ar1和 Ar2之间如二者之间虚线所示连接成为。1()-。15的 稠环烷基芳基、 或 C8-C15的稠环芳基； 如果 Ar1或 Ar2不存在， Ar1或 Ar2两边相连的 基团直接相连；
E和 G各自独立地为氮、 CH或 C(Rb) ; 其中， Rb的定义与所述的 D和 D1中的 Rb 的定义相同；
K为 C2-C12杂环芳基、 C8-C12稠环芳基、 或 C4-C12稠环杂环芳基； 其中包括含有 2-4个稠环的杂环芳基或非芳基稠环基团；
0
L和 L1各自独立地为氧、 硫、 N(Ra) ―、 ¾Α/、、
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000155_0002
或 L和 /或 L1各自不存在； 其中， Ra的定义与所述的 D和 D1中的 Ra的定义相同；
Q和 Q1各自独立地为 d-C8烷基、 ^^8烷氧基、 C3-C12环烷基、 d-C8烷基氨基、 C3-C8环烷基氨基、 C6-C12芳基、 C3-C15稠环芳基、 C3-C12杂环芳基、 或当 L和 /或 L1 各自不存在时， 贝 ijL和 L1分别相连的 Q和 Q1各自亦不存在；
W和 W1各自独立地为羰基、 硫代羰基、 d-C8烷基、 C6-C12芳基、 或 C2-C12杂环 芳基；
W2和 W3各自独立地为羰基、 硫代羰基、 磺酰基、 d-C8烷基、 ^^8杂环基、 C6-C12芳基、 C2-C12杂环芳基;
Y和 Y1各自独立地为氢、 d-C8烷基、 ^ 8环烷基、 C6-C12芳基、 d-C8烷基羰 基、 C6-C12芳基羰基、 d-C8烷氧基羰基、 C3-C8环烷基氧基羰基、 d-C8烷基氨基羰 基、 c6-c12芳氧基羰基、 C3-C12杂环芳氧基羰基、 C6-C12芳基氨基羰基、 d-C8烷基 磺酰基、 ^^8环烷基磺酰基、 c6-c12芳基磺酰基、 ^^8烷氧基磺酰基、 c3-c8环烷 氧基磺酰基、 或 c6-c12芳氧基磺酰基；
Z和 Z1各自独立地为氢、 羟基、 氨基、 d-C8烷基、 ^^8环烷基、 ^^8烷氧基、 C3-C8环烷氧基、 d-C8烷基氨基、 C3-C8环烷基氨基、 ^ 8杂环基、 C2-C8杂环氨基、
C6-C12芳基、 c6-c12芳氧基、 c6-c12芳氨基、 c3-c12杂环芳氧基、 c3-c12杂环芳氨基、 。1-。8烷基磺酰胺基、 c3-c8环烷基磺酰胺基、 c6-c12芳基磺酰胺基、 ^^8烷氧基磺 酰胺基、 c3-c8环烷氧基磺酰胺基、 C6-C12芳氧基磺酰胺基、 d-C8烷氨基磺酰胺基、 c3-c8环烷氨基磺酰胺基、 c6-c12芳氨基磺酰胺基； R R2、 R3和 R4各自独立地为氢、 d-C8烷基、 ^ 8环烷基、 ^ 8杂环基、 C6-C12芳基、 C2-C12杂环芳基、 d-C8烷氧基羰基、 c6-c12芳氧基羰基、 c2-c8杂环氧 基羰基、 ^^8烷基氨基羰基、 d-C8烷基氨基磺酰基、 c2-c8杂环氨基磺酰基、 或 C6-C12芳氨基磺酰基；
R5、 R6、 R7和 R8各自独立地为氢、 卤素、 羟基、 腈基、 氨基、 d-C8烷基、 C3-C8 环烷基、 ^^8杂环基、 ^^8烷氧基、 d-C8烷基氨基、 C2-C8杂环氨基、 C6-C12芳 基、 c6-c12芳基 基、 Ci-Cs; ^氧基幾基 基、 Ci-C8¾¾¾ ¾M¾ ¾ Ci-c8¾¾¾ 磺酰胺基、 ^^8杂环磺酰胺基、 c6-c12芳基磺酰胺基、 或^^8烷基氨基磺酰胺基、 或者， R5与 R6之间相互连接成环状结构， R7与 R8之间相互连接成环状结构；
R9、 R1Q、 R11和 R12各自独立地为氢、 卤素、 羟基、 腈基、 氨基、 d-C8烷基、
。3-。8环烷基、 ^-^烷氧基、 d-C8烷基氨基、 C2-C8杂环氨基、 C6-C12芳基、 C6-Ci2 芳基氨基、 或^^8烷氧基羰基氨基； 其中， R9与 R1Q之间可以相互连接成环状或螺 环结构， R11与 R12之间可以相互连接成环状或螺环结构。
4、如权利要求 1所述的如式 la或 lb所示的化合物， 其立体异构体、互变异构体、 酯化或酰胺化的前体药物、 药学上可接受的盐， 其特征在于：
在式 la或 lb中， n = l 或 2 ; m = 1 或 2; "：^"为单键或双键；
H2 9H Rb Rc
"为单键时， D和 D1各自独立地为氧、 +C+、 A 、 — N(Ra)— 或 ； 其中， Ra为氢、 d-C5烷氧基羰基、 d-C5烷基磺酰基、 C3-C5环烷基磺酰基； Rb为 氢， Rc为氢、 羟基、 d-C6烷氧基、 C6-C12芳氧基、 C6-C12杂环芳氧基、 C6-C12稠环 芳氧基、 C6-C12稠环氧基， 或 Rb和 Rc之间连接成为 C2-C5环烷基、 或 C2-C5环醚基；
"为双键时， D和 D1各自独立地为 CH;
Ar为 C6-C8芳基、 C10-C15稠环芳基;
Ar1和 Ar2各自独立地为 C6-C8芳基、 C2-C8杂环芳基、 C8-C1Q稠环芳基、 或者， Ar和 Ar1之间或者 Ar1和 Ar2之间如二者之间虚线所示连接成为 C8-C12的稠环芳基；如 果 Ar1或 Ar2不存在， Ar1或 Ar2两边相连的基团直接相连；
E为氮； G为 CH;
K为 C2-C1Q杂环芳基、 C8-C12稠环芳基、 或 C4-C12稠环杂环芳基； 其中包括下列 含有 2-4个稠环的杂环芳基或非芳基稠环基团；
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000157_0001
L和 L1各自独立地为氧、 ^入^、
Figure imgf000157_0002
或 L和 /或 L1各自不存在；
Q和 Q1各自独立地为 d-C6烷基、 d-C6烷氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6环烷基氨 基、 C6-C12芳基、 C3-C12稠环芳基、 或当 L和 /或 L1各自不存在时， 贝 ijL和 L1分别相连 的 Q和 Q1各自亦不存在；
W和 W1各自独立地为羰基；
W2和 W3各自独立地为羰基、 硫代羰基、 磺酰基、 d-C8烷基、 ^^8杂环基、 C6-C12芳基、 C2-C12杂环芳基;
Y和 Y1各自独立地为氢、 d-C6烷基羰基、 C6-C1Q芳基羰基、 d-C6烷氧基羰基、 C3-C6环烷基氧基羰基、 d-C6烷基氨基羰基、 d-C6烷基磺酰基、 C3-C6环烷基磺酰 基、 或 C6-C1Q芳基磺酰基；
Z和 Z1各自独立地为 d-C5烷氧基、 c3-c5环烷氧基、 或^-^烷基氨基；
R1和 R2各自独立地为氢； R3和 R4各自独立地为氢、 d-C6烷基、 C3-C6环烷基、 或 C6-C8芳基；
R5和 R7各自独立地为氢、 或^-。6烷基； R6和 R8各自独立地为 d-C6烷基、 C3-C6 环烷基、 C6-C8芳基； 或者， R5与 R6之间相互连接成 C3-C6环状结构， R7与 R8之间相 互连接成^^6环状结构；
R9、 R10、 R11和 R12各自独立地为氢; R13为氢、 卤素、 d-C6烷基或 d-C6烷氧基。
5、如权利要求 1所述的如式 la或 lb所示的化合物， 其立体异构体、互变异构体、 酯化或酰胺化的前体药物、 药学上可接受的盐， 其特征在于：
n为 1或 2 ; 所述的 m为 1 ;
OH
H2
所述的 D或 D1为氧、 ^^^、
O O
所述的 L或 L1为 、 θ 或者不存在；
所述的 Q或 (^为^^6烷基、 d-C6烷氧基、 C3-C6环烷基或者取代或未取代的 C3-C12稠环杂环基； 所述的 "取代或未取代的 C3-C12稠环芳基" 中， 所述的取代为 被卤素、 d-C3烷氧基和 C4杂环芳基中的一个或多个所取代； 所述的 W、 W W2或 \¥3为' 所述的 E为氮； G为 CH;
所述的 R3或 R4为氢；
所述的 Ar、 Ar1或 Ar2为取代或未取代的 C6-C12的芳基、 取代或未取代的 C6-C15 的稠环芳基、 或者， Ar和 Ar1之间或者 Ar1和 Ar2之间如二者之间虚线所示连接成为 取代或未取代的 C6-C15稠环芳基； 如果 Ar1或 Ar2不存在， Ar1或 Ar2两边相连的基团 直接以化学键相连； 所述的取代或未取代的 C6-C12的芳基、 或者取代或未取代的 C6-C15的稠环芳基中所述的取代为被！^、 C1和 Br中的一个或多个所取代；
所述的 R5或 R6为氢、 d-C5烷基、或者 R5与 R6形成 C3-C6的环烷基或 C3-C6的芳基； 所述的 1 7或 为氢、 d-C5烷基、或者 1 7与 形成 C3-C6的环烷基或 C3-C6的芳基。
6、如权利要求 5所述的如式 la或 lb所示的化合物， 其立体异构体、互变异构体、 酯化或酰胺化的前体药物、 药学上可接受的盐， 其特征在于：
当所述的 Q或 Q1中所述的取代为被卤素取代时， 所述的 "卤素"为氟、 氯或溴； 当所述的 Q或 Q1中所述的取代为被 d-C3烷氧基取代时， 所述的 " d-C3烷氧基" 为甲氧基；
当所述的 Q或 Q1中所述的取代为被 C4杂环芳基取代时， 所述的 " C4杂环芳基" 为噻吩基；
当所述的 Ar、 Ar1或 Ar2为取代或未取代的 C6-C12的芳基时， 所述的取代或未取 代的 C6-C12的芳基为取代或未取代的苯基， 或者取代或未取代的联苯基；
当所述的 Ar、 Ar1或 Ar2为取代或未取代的 C6-C15的稠环芳基时， 所述的取代或 未取代的 C6-C15的稠环芳基为取代或未取代的萘基、 取代或未取代的蒽基、 取代或 未取代的菲基、 取代或未取代的芴基、 或者杂原子为氧、 硫或氮， 杂原子数为 1-3 个的取代或未取代的 C6-C12稠环芳基；
当所述的 Ar和 Ar1之间或者 Ar1和 Ar2之间如二者之间虚线所示连接成为取代或 未取代的 C6-C15稠环芳基时，所述的取代或未取代的 C6-C15稠环芳基为杂原子为氧、 硫或氮， 杂原子数为 1-3个的取代或未取代的 C6-C12稠环芳基。
7、如权利要求 6所述的如式 la或 lb所示的化合物， 其立体异构体、互变异构体、 酯化或酰胺化的前体药物、 药学上可接受的盐， 其特征在于：
当所述的 Q或 (^为^^6烷基时， 所述的 d-C6烷基为甲基、 乙基、 丙基、 异丙 基或叔丁基；
当所述的 Q或 (^为^^6烷氧基时， 所述的 d-C6烷氧基为甲氧基、 乙氧基、 丙 氧基、 异丙氧基或叔丁氧基；
当所述的 Q或 Q1为 C3-C6环烷基时， 所述的 C3-C6环烷基为环丙基、 环丁基、 环 戊基或环己基；
当所述的 Q或 Q1为取代或未取代的 C3-C12稠环杂环基时， 所述的 "取代或未取 代的 C3-C12稠环杂环基" 为杂原子为氧、 硫或氮， 杂原子数为 1-3个的取代或未取 代的 C3-C12稠环芳基；
Ar1或 Ar2为未取代的联苯基时， 所述的未取代的联苯基为
Figure imgf000159_0001
当所述的 Ar、 Ar1或 Ar2为未取代的萘基时， 所述的未取代的萘基为
Ar、 Ar1或 Ar2为未取代的芴基时， 所述的未取代的芴基为
Figure imgf000159_0002
当所述的 Ar、 Ar1或 Ar2为取代的芴基时， 所述的取代的芴基为被？、 C1和 Br中 个或多个所取代的芴基；
当所述的 Ar、 Ar1或 Ar2为杂原子为氧、 硫或氮， 杂原子数为 1-3个的取代或未 取代的 C6-C12稠环芳基时， 所述的 "所述的杂原子为氧、 硫或氮， 杂原子数为 1-3
个的未取代的 c6-c12稠环芳基" 为
Figure imgf000159_0003
、 呋喃并呋喃基、 噻吩并噻吩 基或苯并咪唑基；
当所述的 Ar和 Ar1之间或者 Ar1和 Ar2之间如二者之间虚线所示连接成杂原子为 氧、 硫或氮， 杂原子数为 1-3个的取代或未取代的 C6-C12稠环芳基时， 所述的 "杂 原子为氧、 硫或氮 杂原子数为 1-3个的取代或未取代的 C6-C12稠环芳基" 为
、 呋喃并呋喃基、 噻吩并噻吩基或苯并咪唑
Figure imgf000159_0004
8、如权利要求 7所述的如式 la或 lb所示的化合物， 其立体异构体、互变异构体、 酯化或酰胺化的前体药物、 药学上可接受的盐， 其特征在于：
当所述的 Q或 Q1为被一个或多个 F所取代的芴基时， 所述的被一个或多个 F所取 代的芴基为
Figure imgf000160_0001
当所述的 Q或 Q1为杂原子为氧、 硫或氮， 杂原子数为 1-3个的取代或未取代的 C3-C12稠环芳基时， 所述的 "杂原子为氧、 硫或氮， 杂原子数 1-3个的取代或未 取代的 C3-C12稠环芳基 " 为喹喔啉基、 异吲哚啉基、
Figure imgf000160_0002
或
Figure imgf000160_0003
当所述的 Ar、 Ar1或 Ar2为呋喃并呋喃基时， 所述的呋喃并呋喃基为
Figure imgf000160_0004
Ai Ar1或 Ar2为噻吩并噻吩基时，所述的噻吩并噻吩基为 或
Figure imgf000160_0005
当所述的 Ar、 Ar1或 Ar2为苯并咪唑基时， 所述的苯并咪唑基为
Figure imgf000160_0006
当所述的 Ar和 Ar 1之间或者 Ar 1和 Ar2之间如二者之间虚线所示连接成呋喃并呋 喃基时， 所述的呋喃并呋喃基为
Figure imgf000160_0007
当所述的 Ar和 Ar1之间或者 Ar1和 Ar2之间如二者之间虚线所示连接成噻吩并噻 吩基时， 所述的噻吩并噻吩基为
Figure imgf000160_0008
或
当所述的 Ar和 Ar1之间或者 Ar1和 Ar2之间如二者之间虚线所示连接成苯并咪唑 基时， 所述的苯并咪唑基为 H 。
9、如权利要求 8所述的如式 la或 lb所示的化合物， 其立体异构体、互变异构体、 酯化或酰胺化的前体药物、 药学上 特征在于： 当所述的 Q或 Q1为喹
喔啉基时， 所述的 "喹喔啉基" 为
Figure imgf000160_0009
当所述的 Q或 Q1为异吲哚啉基时， 所述的 "异吲哚啉基" 为
Figure imgf000161_0001
1为取代的异吲哚啉基时， 所述的 "取代的异 为
Figure imgf000161_0002
10、 如权利要求 5所述的如式 la或 lb所示的化合物， 其立体异构体、 互变异构 体、 酯化或酰胺化的前体药物、 药学上可接受的盐， 其特征在于：
当所述的 R5或 1 6为^-^烷基时， 所述的 d-C5烷基为 d-C3烷基；
当所述的 R5与 R6形成 C3-C6的环烷基时， 所述的 C3-C6的环烷基为环丙基、 环戊 基或环己基；
当所述的 R5与 R6形成 C3-C6的芳基时， 所述的 C3-C6的芳基为苯基；
当所述的 1 7或 为^-^烷基时， 所述的 d-C5烷基为 d-C3烷基；
当所述的 1 7与 形成 C3-C6的环烷基时， 所述的 C3-C6的环烷基为环丙基、 环戊 基或环己基；
当所述的 1 7与 形成 c3-c6的芳基时， 所述的 c3-c6的芳基为苯基。
1 1、 如权利要求 1所述的如式 la或 lb所示的化合物， 其立体异构体、 互变异构 体、 酯化或酰胺化的前体药物、 药学上可接受的盐， 其特征在于： 所述的如式 la 或 lb所示的化合物、 其立体异构体、 互变异构体、 酯化或酰胺化的前体药物和药学 上可接受的盐为如下表所示的任一化合物，
式
Figure imgf000161_0003
Figure imgf000162_0001
/3/:/ OΗ1£ssiAV
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000165_0001
ϋ3/:/ O/-1£ssiAV
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000173_0001
ZLl
Figure imgf000174_0001
£11
98C6.0/M0ZN3/X3d zq9
zL-
Figure imgf000175_0001
iL-n
Figure imgf000175_0002
xq9
Figure imgf000175_0003
q9
69-n
Figure imgf000175_0004
89-BI nq9
L9-n
Figure imgf000175_0005
P9
8 I
Figure imgf000176_0001
\ LL-n po9
9L-n
Figure imgf000176_0002
。一 q39
Figure imgf000176_0003
Figure imgf000176_0004
S.T
98C6.0/M0ZN3/X3d
Figure imgf000177_0001
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000179_0001
Figure imgf000180_0001
6LI
Figure imgf000181_0001
/3/:/ O 98ε6/-0Η1£ ϋ£ϊοίAV
Figure imgf000182_0001
/3/:/ OΗ1£ssiAV
Figure imgf000183_0001
Figure imgf000184_0001
Ia-125
Ia-126
工
Ia-127
工
Ia-128 式 lb所示的化合物结构如下:
编号 式 lb所示的化合物
Ib-1 /3/:/ OΗ1£ssiAV
Figure imgf000186_0001
OAV
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000188_0001
12、 如权利要求 1〜11任一项所述的如式 la或 lb所示的化合物， 其立体异构体、 互变异构体、 酯化或酰胺化的前体药物、 药学上可接受的盐在制备用于抑制 HCV 的药物中的应用。
13、 一种药物组合物， 其特征在于包含： 如权利要求 1〜11任一项所述的如式 la或 lb所示的化合物， 其立体异构体、 互变异构体、 酯化或酰胺化的前体药物、 药 学上可接受的盐， 以及药学上可接受的赋形剂。
14、 如权利要求 13所述的药物组合物， 其特征在于还包括： 免疫调节剂、 丙型 肝炎病毒 HCV-NS3/4A抑制剂、 丙型肝炎病毒 HCV-NS5B抑制剂、 属于丙型肝炎病 毒抑制剂的核苷和核苷衍生物以及非核苷类、 乙型肝炎病毒抑制剂、人类免疫缺陷 病毒 （HIV) 抑制剂、 癌症药物和抗发炎药物中的一种或多种。
15、 如权利要求 14所述的药物组合物， 其特征在于： 其中， 所述的免疫调节剂 为干扰素或干扰素衍生物；
所述的乙型肝炎病毒抑制剂包含拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、恩曲他滨、 恩替卡韦、 替诺福韦酯和克来夫定；
所述的人类免疫缺陷病毒抑制剂为利托那韦和 /或利巴韦林；
所述的丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂为 VX-950、 ZN2007、 ABT-450、 RG-7227、 TMC-435、 MK-5172或 MK-7009 ;
所述的丙型肝炎病毒聚合酶抑制剂为 GS-5885。
16、 如权利要求 15所述的药物组合物， 其特征在于： 其中所述的干扰素为聚乙 二醇干扰素。
17、 如权利要求 13〜16任一项所述的药物组合物在制备用于抑制丙型肝炎病 毒的药物中的应用。
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