CN109232612A

CN109232612A - 抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其用途

Info

Publication number: CN109232612A
Application number: CN201710559195.7A
Authority: CN
Inventors: 周龙兴; 陈昊; 蔡建华
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2017-07-11
Filing date: 2017-07-11
Publication date: 2019-01-18

Abstract

本发明公开了抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其用途，所述化合物为式（I）所示的化合物或式（I）所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、对映异构体、硫氧化物、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药；是有效的抗病毒药物，特别是可用于抑制由丙型肝炎病毒（HCV）编码的NS5A蛋白的功能，从而有效的抑制丙型肝炎病毒。本发明通过使用这些化合物或包含这些新化合物的组合物预防和/或治疗丙型肝炎病毒(HCV)相关疾病的药物或病症的方法，具有良好的市场开发前景。

Description

抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其用途

技术领域

本发明涉及抗病毒化合物，具体地涉及可抑制由丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS5A蛋白的功能的化合物、包含这种化合物的药物组合物，和抑制NS5A蛋白功能的方法及其应用。

背景技术

丙型肝炎病毒(HCV)是引起大多数非甲非乙型肝炎的主要病原体。丙型肝炎病毒感染造成慢性肝病，这些HCV感染个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌，因此，慢性HCV感染是全球患者因肝病而死亡的主要原因。全世界约有一亿七千万人感染了丙型肝炎病毒(是人类免疫缺陷病毒HIV感染数量的5倍)，因此丙型肝炎病毒感染可被视为一种迫切的人类健康问题(参考Lavanchy et al，J.ViralHepatitis,1999,6,35-47；Alberti et al,J.Hepatology，1999,31,17-24；Alter et al,J.Hepatology，1999,31,88-91。)

目前，标准的慢性HCV感染疗法是釆用α-干扰素和利巴韦林与近两年来批准的其中的一个直接作用抗病毒(DAA)药物的联合用药。疗效虽较之前的α-干扰素和利巴韦林联合用药明显提高，但仍对部分慢性HCV感染者无效，而且病毒可产生抗药性。加之α-干扰素和利巴韦林有明显的副反应。因此，新的有效的治疗慢性HCV感染的药物是目前迫切所需的。

HCV是单链正链RNA病毒。属黄病毒科(Flaviviridae family)单独的一个属内。黄病毒科的所有成员都是含正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断开放阅读框(ORF)的翻译，编码所有已知的病毒特异性蛋白。HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列存在相当多的异质性。已经鉴定出至少6个主要的基因型，50多个亚基因型。HCV的主要基因型在全球的分布不同，虽然进行了大量基因型对发病机制和治疗作用的研究，但仍不清楚HCV遗传异质性的临床重要性。HCV RNA基因组长度约为9500个核苷酸，具有单个开放阅读框，编码单个约3000个氨基酸的多聚蛋白。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，产生结构(一个核衣壳蛋白(C)和包膜蛋白(E1和E2))和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的形成是通过两种病毒蛋白酶实现的。一般认为第一种(NS2)是金属蛋白酶，在NS2-NS3接点进行切割；第二个蛋白酶是包含在NS3(本文中亦称为NS3蛋白酶)N端区域的丝氨酸蛋白酶，它介导NS3下游所有的后续切割，在NS3-NS4A切割位点为顺式，在NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NA5B位点则为反式。NS4A蛋白似乎有多种功能，起NS3蛋白酶辅因子的作用，并可能协助NS3和其他病毒复制酶组分进行膜定位。NS3蛋白还显示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS4B和NS5A两个蛋白的功能尚不完全清楚，但对HCV的复制起着重要的作用。NS4B是一个穿膜蛋白，参与病毒复制复合体的形成。NS5A是一个磷酸化蛋白，参与病毒RNA的复制和病毒颗粒的形成。NS5B(亦称HCV聚合酶)是参与HCV基因组RNA复制的依赖于RNA的RNA聚合酶。其中，病毒的多种酶和蛋白质区域可以作为这些新药物的目标。目前研究和关注的最多的目标物之一是丙型肝炎病毒(HCV)非结构性蛋白5A(NS5A)。这种蛋白质的结构由三个独立的特征片段组成，这些片段的功能仍在继续研究调查中。目前，世界许多大的制药公司的多种NS5A抑制剂的应用研究正在快速和广泛地进行。有一类化合物通过瞄准NS5A，能有效地抑制HCV RNA复制。生物化学的研究表明，NS5A蛋白分子抑制剂能够直接绑定到NS5A多肽上，NS5A多肽链的片段I内的耐药突变进一步证明这一点。

NS5A蛋白是在裸露基团表达磷酸化(p56)和过度磷酸化(p58)形式的一种多功能蛋白。NS5A磷酸化作用已经牵涉到丙肝病毒复制调节的多个方面。虽然这些化合物确切的抑制机制还不明确，但已确证他们能阻止NS5A的过度磷酸化。NS5A抑制剂破坏过度磷酸化作用而不影响NS5A的C-末端区域的基础磷酸化。这种抑制剂的活性不依赖NS5A特征结构片段II和III，并且与阻滞NS5A过度磷酸化细胞激酶抑制剂截然不同，其活性与NS5A的N末端区域内抑制剂结合位点是一致的。

另外，NS5A抑制剂能促进中间多聚蛋白的积累，这表明抑制剂绑定NS5A优先于多聚蛋白复合。实验证明，NS5A抑制剂的确改变了NS5A蛋白的亚细胞定位、分离模式和生化分馏分析结果。NS5A抑制剂可能影响丙肝病毒的表达和调控的多个方面。这些发现有助于解释这类HCV复制复合抑制剂的特殊效力。HCV NS5A蛋白描述在例如下列文献中:S.L.Tan等人，Virology,284:1-12(2001)；K.-J.Park等人，J.Biol.Chem.,30711-30718(2003)；T.L.Tellinghuisen等人,Nature,435,374(2005)；R.A.Love等人，J.Virol,83，4395(2009)；N.Appel等A,J.Biol.Chem.,281,9833(2006)；L.Huang,J.Biol.Chem.，280，36417(2005)；C.Rice等人，WO2006093867。

自2000年特别是2010年以来，欧美许多研究所和制药公司广泛深入地研发了各种小分子丙型肝炎病毒NS5A抑制剂，目前的NS5A病毒抑制剂也存在不同程度的副作用、生物利用度低等缺点，因而有必要进一步研发疗效更好、副作用更低的NS5A病毒抑制剂新药。W02013095275、W02012122716、CN102863428A等文献各自报道了一系列作为HCV抑制剂的化合物，其活性、溶解性等方面的效果有待改善。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中没有有效抑制丙型肝炎病毒的药物的缺陷，而提供了一种与现有技术完全不同的抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用。

本发明涉及一种抑制丙肝病毒的化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、对映异构体、硫氧化物、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

其中，

a)X为O、S；Y为CH、CF、N、CMe、C-CN；

b)R₁或R_1’为C_1-6的烷基、C_3-8的环烷基、氘代甲基；

c)R₂或R_2’为H、C_1-6的烷基、C_3-8的环烷基、4-6元的杂环烷基(杂原子为O、S、N)、4-6元的芳基或取代芳基、杂芳基或取代杂芳基(杂原子为O、S、N)；由R₂或R_2’取代基构成的α-氨基酸基团为选自D-型或L-型异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷酰胺、脯氨酸、丝氨酸、对酪氨酸、精氨酸、组氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、肌氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、高丝氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、鸟氨酸、高半胱氨酸、高苯丙氨酸、苯基甘氨酸、邻酪氨酸、间酪氨酸或羟基脯氨酸所形成的基团；

d)表示单键或双键；R₃或R_3’为H、C_1-6的烷基；为双键时，R₄或R_4’为H；为单键时，R₄或R_4’为H、C_1-6的烷基、C_3-6的环烷基、F、CN、N₃、OH、OR₂、SR₂、CH₂OCH₃、CH₂OCD₃、OCD₃、SCD₃；R₃与R₄或R₃’与R₄’以碳原子连接形成C_3-6环；

e)R₅、R₅’或R₆为H、卤素、C_1-6的烷基、OCH₃、CN；

f)R₇为H、C_1-6的烷基、C_3-6的环烷基、4-6元的杂环烷基(杂原子为O、S、N)；4-6元的芳基或取代芳基、杂芳基或取代杂芳基(杂原子为O、S、N)；萘基或取代萘基；

所述的化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、对映异构体、硫氧化物、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，所述化合物包括(但不限于)以下结构：

所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐。其中：所述的无机酸盐选自氢卤酸盐、卤系列含氧无机酸盐、碳系列含氧无机酸盐、氮系列含氧无机酸盐、硼系列含氧无机酸盐、硅系列含氧无机酸盐、磷系列含氧无机酸盐或硫系列无机酸盐；所述的有机酸盐选自羧酸盐、磺酸盐、亚磺酸盐或硫酸盐。

所述的化合物，其中：所述无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、硼酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、高氯酸盐、过硫酸盐、半硫酸盐、重硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐或偏磷酸盐；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、羟基乙酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、半乳糖二酸盐、葡庚糖酸盐、扁桃酸盐、葡萄糖酸盐、1,2-乙烷基二磺酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、三氟乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙基磺酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、烟酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、十一酸盐或戊酸盐。

1-2任一所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为单盐或二盐。

一种药物组合物，其包含1-5任一项所述的化合物，和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。

所述的药物组合物，其进一步包含其它抗HCV的药物。其中所述抗HCV的药物为干扰素、利巴韦林、索非布韦、MK-3682、AL-335、boceprevir、telaprevir、simeprevir、paritaprevir、dasabuvir、grazoprevir或其任意组合。

所述的药物组合物，其中所述抗HCV的药物用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白功能；其中所述HCV复制过程选自HCV进入、脱壳、翻译、复制、组装或释放的HCV的完整病毒周期；其中所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B，W及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。

1-5中任一项所述的化合物或6-7中任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者的HCV感染或丙型肝炎疾病。

本发明的化合物能够有效抑制丙型肝炎病毒NS5A，用于制备预防和/或治疗丙型肝炎病毒(HCV-NS5A)感染的疾病的药物，具有良好的市场开发前景。

本申请的发明人经过大量研发，设计合成了一类化合物，其为新型的HCV-NS5A蛋白抑制剂，可用于有效抑制丙型肝炎病毒蛋白NS5A，治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染。本发明通过在直链多肽类化合物为主的结构上引进不同的功能团取代基，以及优化新型直链多肽类多环化合物的结构，提高了直链多肽类杂环化合物抑制丙型肝炎病毒NS5A的生物活性，为有效抑制丙型肝炎病毒的直链多肽类多环化合物的进一步优化和临床应用，提供了更多更好的选择。

本发明的化合物是用于治疗患者HCV感染，这些化合物选择性地抑制HCV病毒的复制。

本发明涉及抗HCV感染的方法。本发明提供的化合物或药物组合物对HCVGTla、GT1b、GT2a、GT3a、GT4a均具有很好的抑制效果，同时本发明提供的化合物或药物组合物对HCV GT1a L31V、GT1a Y93H耐药株也具有很好的抑制效果。因此，本发明提供了具有抗耐药的全基因性HCV抑制药物，并具有较好的生物利用度。

术语"包含"为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

本发明中技术特征定义前使用"在一些实施例"或"在另一些实施例"，表示此处定义的技术特征可以与其他的由"在一些实施例"或"在另一些实施例"引出的技术特征任意的组合成完整的技术方案。

"立体异构体"是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体，等等。

"手性"是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而"非手性"是指与其镜像可以重叠的分子。

"对映异构体"是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。

"非对映异构体"是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。

本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；andEliel，E.and Wilen,S.，"Stereochemistry of Organic Compounds"，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。

许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。

本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R，S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。

依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。

所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。

可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques，et al.，Enantiomers，Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aube,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGa A,Weinheim,Germany,2007).

术语"互变异构体"或"互变异构形式"是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迀移来进行的互相转化，如酮-稀醇异构化和亚胺-稀胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。

环内互变异构(Annular tautomerism)是质子转移互变异构的一种，其中质子可以占杂环中的两个或多个位置，这两个异构体共存于一个平衡体系中，以相当高的速率互相变换着。例如：1H-和3H-咪唑；1H，2H-和4H-1，2，4-三唑；1H-和2H-异吲哚。

像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解"任选取代的"这个术语与"取代或非取代的"这个术语可以交换使用。一般而言，术语"取代的"表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。当取代基被描述为"独立选自"基团，则每个取代基彼此独立地选择，因此每个取代基可以彼此相同或不同。

另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式"各…独立地为"与"…各自独立地为"和"…独立地为"可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。

在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语"C_1-6烷基"特别指独立公开的甲基、乙基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基和C₆烷基。

在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了"烷基"或"芳基"，则应该理解，该"烷基"或"芳基"分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。

本发明使用的术语"烷基"或"烷基基团"，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。

术语"卤代烷基"，或"卤代烷氧基"表示烷基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基、三氟甲氧基等。

术语"氨基烷基"或"氨基取代的烷基"表示烷基基团被一个或多个氨基基团所取代，其中烷基基团具有本发明所述的含义。

术语"烷氧基"表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。

术语"环烷基"表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。在一实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。

术语"环烷基烷基"表示环烷基通过烷基与分子其余部分相连的基团，其中环烷基与烷基具有如本发明所述的含义。

术语"杂环基"和"杂环"在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子，但其中至少一个环不属于芳香族类。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH₂-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于:环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1，3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吲哚啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，3-苯并二噁茂基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。杂环基中-CH₂-基团被-C(O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1，3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3，5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1，1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语"杂环基烷基"包括杂环基取代的烷基；术语"杂环基烷氧基"包括杂环基取代的烷氧基，其中氧原子与分子的其余部分相连；术语"杂环基烷氨基"包括杂环基取代的烷氨基，其中氮原子与分子的其余部分相连。其中杂环基，烷基，烷氧基和烷氨基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-基甲基、吗啉-4-基乙基、吗啉-4-基乙氧基、哌嗪-4-基乙氧基、哌啶-4-基乙基氨基等。

术语"芳基"表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语"芳基"可以和术语"芳香环"交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语"芳氧基"表示芳基通过氧原子与分子其余部分相连的基团，其中芳基具有本发明所述的含义。

术语"芳氨基""芳基氨基"表示氨基基团被一个或两个芳基基团所取代，这样的实例包括，但并不限于N-苯氨基。其中一些实施例是，芳氨基上的芳环可以进一步被取代。

术语"芳基烷基"包括芳基取代的烷基，其中烷基与分子的其余部分相连；术语"芳基烷氧基"包括芳基取代的烷氧基，其中氧原子与分子的其余部分相连；术语"芳基烷氨基"包括芳基取代的烷氨基，其中氮原子与分子的其余部分相连。其中芳基，烷基，烷氧基和烷氨基具有如本发明所述的含义。

术语"杂芳基"表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语"杂芳基"可以与术语"杂芳环"或"杂芳族化合物"交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1，2，3或4个独立选自O,S和N的杂原子。杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-硫代二唑基、1，3，4-硫代二唑基、1，2，5-硫代二唑基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环:苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。

术语"杂芳氧基"表示杂芳基通过氧原子与分子其余部分相连的基团，其中杂芳基具有本发明所述的含义。

术语"杂芳氨基""杂芳基氨基"表示氨基基团被一个或两个杂芳基基团所取代。

术语"卤素"是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

术语"杂原子"是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式。

术语"n个原子组成的"，其中n是整数，典型的描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是n。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环烷基，而1,2,3,4-四氢萘是10个原子组成的碳环基基团。

术语"保护基团"或"PG"是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，"氨基的保护基团"是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC，Boc)、苄氧羰基(CBZ，Cbz)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，"羟基保护基团"是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。"羧基保护基团"是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH₂CH₂SO₂Ph、氰基乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.

"代谢产物"是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化、还原、水解、酰氨化、脱酰氨作用、酯化、脱脂作用、酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。

本发明所使用的"药学上可接受的盐"是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.，describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属、碱土金属、铵的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵、季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、磺酸化物和芳香磺酸化物。

本发明的"溶剂化物"是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸和氨基乙醇。术语"水合物"是指溶剂分子是水所形成的缔合物。

可药用的酸加成盐可与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。

可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。

可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。

本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。

较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看做式(I)化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语"同位素富集因子"是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D₂O、丙酮-d₆、DMSO-d₆的那些溶剂化物。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明作进一步详细阐述，但本发明不限于这些实施例。本发明实施例中使用的试剂和原料均为商购所得。

实施例1：

在0℃下，向反应瓶中加入双(三氯甲基)碳酸酯(固体光气，11.88g，40mmol)，无水二氯甲烷(80ml)及氘代甲醇(4.87ml，120mmol)，搅拌下滴加吡啶(120mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液，滴加期间保持温度在0℃，滴加完，继续在0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。待反应完毕，加入二氯甲烷(100ml)，用冰水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后，蒸去溶剂，蒸馏得到无色油状物S1-2(10.2g，87％)。

实施例2：

将D-苯基甘氨酸(20g，32.2mmol)的氢氧化钠(42.4g，0.53mol)的水溶液(120ml)用冰浴冷却至0℃，搅拌下在30分钟内滴加氯甲酸甲酯(10.4ml，266mmol)。反应混合物在0℃搅拌1小时后，用预先冷却的浓盐酸(50ml，600mmol)酸化，混合物用乙酸乙酯(3x 150ml)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩后得白色固体S1-5(25.3g，92％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):12.79(br s,1H),7.96(d,J＝12,1H),7.40-7.29(m,5H),5.13(d,J＝12,1H),3.55(s,3H).

实施例3：

用同样的方法用氯甲酸氘代甲酯2制备氘代化合物S1-6(87％).¹HNMR(DMSO-d₆,δ＝2.5ppm,400MHz):12.65(br s,1H),7.92(d,J＝12,1H),7.38-7.26(m,5H),5.11(d,J＝12,1H).

实施例4：

将碳酸钠(18.1g,171mmol)加到L-缬氨酸S1-7(20g,171mmol)的氢氧化钠(6.84g,171mmol)水溶液(200ml)中。冰浴冷却至0℃后,在15分钟内缓慢滴加氯甲酸甲酯S1-4(14.5ml，171mmol)，缓慢升至室温，继续搅拌过夜至反应完成。反应液用冰水浴冷却，滴加浓盐酸(30ml)调pH至1,析出固体，混合物室温搅拌100分钟，过滤收集固体，40℃下减压干燥过夜，得白色固体S1-8(27.8g，93％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):12.51(br s,1H),7.32(d,1H),3.84(m,1H),3.54(s,3H),2.03(m,1H),0.88(d,J＝12,6H).

实施例5：

用同样的方法用氯甲酸氘代甲酯S1-2制备氘代化合物S1-9(90％).¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz):12.33(br s,1H),7.33(d,1H),3.84(m,1H),2.04(m,1H),0.87(d,J＝12,6H).

实施例6：

用同样的方法用氯甲酸甲酯S1-4与D-型氨基酸制备氘代化合物S1-10(93％).¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):12.62(br s,1H),7.42(d,1H),3.83(m,1H),3.55(s,3H),2.03(m,1H),0.88(d,J＝12,6H).

实施例7：

用同样的方法用氯甲酸氘代甲酯S1-2与D-型氨基酸制备氘代化合物S1-11(95％).¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):12.33(br s,1H),7.33(d,1H),3.84(m,1H),2.04(m,1H),0.87(d,J＝12,6H).

实施例8：

S2-2的合成

将酯S2-1(8.025g，35.0mmol)溶于甲苯(100mL)中，将混合物冷却至-78℃。慢慢滴加DIBAL-H溶液(36mL，2M己烷溶液)，将混合物在-78℃下搅拌2小时，然后在-78℃下，30分钟内滴加5毫升甲醇猝灭反应。反应液升至室温，加入酒石酸钾钠溶液50毫升，用二氯甲烷萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物通过柱层析(己烷/乙酸乙酯，1:2)纯化，得到S2-2(6.30g，31.6mmol)，收率为90％，为酰胺共振异构体的混合物(沸点88-90℃)：1HNMR(300MHz)(CDC1₃)δ(主要异构体)1.40(s,9H)，1.8-2.2(m，4H)，3.42(m，2H)，4.0(m，1H)，9.42(d，J＝2.8Hz，1H)。

S2-3的合成

向(S)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯S2-2(16.7g，84.2mmol)的甲醇(150mL)和乙二醛溶液(40％水溶液，35.6mL，353.0mmol)中滴加35％氨水溶液(31mL，555.0mmol)。使溶液温热至室温并搅拌15小时。将溶液减压浓缩，得到的残余物用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。通过过滤除去任何沉淀物，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和盐水(2×100mL)。然后将溶液减压浓缩，得到褐色的咪唑固体S2-3(19.4g，97％)。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)6.95(s,2H)，4.94(dd，1H，J＝7.6Hz，2.6Hz)，3.43-3.34(m,1H)，2.95-2.88(m,1H)，2.17-2.08(m,2H)，1.95(1H,J＝8.9Hz，4.2Hz)，1.48(s,9H)；13C NMR(126MHz，CDCl₃)156.4，148.9，80.2，53.9，47.2，28.5，28.1，24.8；MS(ESI)m/z:238.2[M+H]⁺。

S2-4的合成

将咪唑化合物S2-3(4.0g，16.8mmol)溶于100mL二氯甲烷，冷至0℃后，将N-碘代丁二酰亚胺(7.6g,33.6mmol)分批加入反应瓶中，恒温反应1.5小时。反应完全后,饱和食盐水洗涤反应液，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离(洗脱液:己烷/乙酸乙酯＝3/2)得到白色固体5.3g，产率为64.3％。MS(ESI)m/z:490.0[M+H]⁺；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.89(dd,J＝7.64，2.52Hz,1H)，3.36(t,2H)，2.02-2.14(m,2H)，1.85-1.97(m,2H)，1.49(s,9H)ppm。将化合物(3.2g,6.54mmol)悬浮于100mL乙醇和水(3:7)的混合液中，再将亚硫酸钠(7.4g,58mmol)加入混合液中回流过夜(18小时)。反应完全后，减压蒸去大部分乙醇后加入50mL水，乙酸乙酯(50mL×3)萃取水相，收集有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离(洗脱剂:己烷/乙酸乙酯＝3/l)得到白色固体(S2-4)2.1g，产率为88％。MS(ESI)m/z:364.1[M+H]⁺；¹HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.04(d,J＝1.84Hz,1H)，4.89(dd,J＝7.72，2.56Hz,1H)，3.36(t,2H)，2.03-2.18(m,2H)，1.82-1.97(m,2H)，1.47(s,9H)。

S2-5的合成

将化合物S2-4(6.0g,16.5mmol)溶于EtOAc(40.0mL),再加入氯化氢乙酸乙酯溶液(30.0mL)后，室温反应过夜，过滤，用乙酸乙酯反复淋洗后得到4.86g淡黄色的固体S2-5，产率:88％。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.37(s,1H)，6.19(br,2H)，4.44-4.40(m,1H)，3.06-3.05(m,2H),2.8-2.72(m,2H),2.21-2.06(m,1H)，1.96-1.87(m,lH)；MS(ESI)m/z:264.1[M+H]⁺。

S2-6的合成

将化合物S2-5(6.47g,19.25mmol),化合物S1-8(5.06g,28.88mmol)和EDCI(5.56g,28.88mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，冰浴下，缓慢滴加DIPEA(21.0mL)后，室温反应过夜。反应完全后，加入1OOmL水，用二氯甲烷萃取(150mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离(洗脱剂:己烷/乙酸乙酯＝l/2)得到7.15g固体，产率:88.5％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.34(s,1Η)，5.59-5.53(br,1Η)，5.18-5.12(m,1H)，4.39-4.35(m,1H)，3.86-3.77(m,1Η)，3.65(s,3Η)，2.26-2.17(m,3Η)，2.08-2.02(m,4H)，0.97-0.90(m,6Η)；MS(ESI)m/z:421.3[M+H]⁺。

实施例9：

同样的方法制备S2-7,¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.35(s,1Η)，5.57-5.52(br,1Η)，5.12-5.07(m,1H)，4.37-4.31(m,1H)，3.85-3.76(m,2Η)，3.67(s,3Η)，2.23-2.17(m,2Η)，2.07-2.01(m,4H)，0.99-0.92(m,6Η)；MS(ESI)m/z:421.3[M+H]⁺。

实施例10：

同样的方法制备S2-8,¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.30(s,1Η)，6.01-5.55(br,1Η)，5.09-4.97(m,1H)，4.38-4.30(m,1H)，3.86-3.75(m,2Η)，2.21-2.15(m,2Η)，2.06-2.01(m,4H)，0.95-0.88(m,6Η)；MS(ESI)m/z:424.3[M+H]⁺。

实施例11：

同样的方法制备S2-9,¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.33(s,1Η)，6.00-5.56(br,1Η)，4.99-4.95(m,1H)，4.35-4.31(m,1H)，3.88-3.75(m,2Η)，2.21-2.16(m,2Η)，2.06-2.00(m,4H)，0.96-0.90(m,6Η)；MS(ESI)m/z:424.2[M+H]⁺。

实施例12：

同样的方法制备S2-10,¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.48-7.45(m,2H),7.38-7.33(m,3H),7.23-7.19(m,1H)，6.23,6.21(s,s,1H),5.57-5.52(br,1H)，4.37-4.31(m,1H)，3.85-3.76(m,2H)，3.67(s,3H)，2.23-2.17(m,2H)，2.07-1.95(m,3H)；MS(ESI)m/z:455.2[M+H]⁺。

实施例13：

同样的方法制备S2-11，¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.48-7.45(m,2H),7.38-7.33(m,3H),7.23-7.19(m,1H),6.23,6.21(s,s,1H),5.59-5.53(br,1H)，4.39-4.35(m,1H)，3.86-3.77(m,1H)，3.65(s,3H)，2.26-2.17(m,3H)，2.08-1.98(m,3H)；MS(ESI)m/z:455.3[M+H]⁺。

实施例14：

S2-12的合成

向(S)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯S2-4(2.3g，6.33mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入NCS(0.93g，6.96mmol)，将所得反应物在室温下搅拌过夜(约15小时)。然后将反应混合物真空浓缩并用水研磨。将获得的晶体过滤并用甲醇和水(9:1，v/v)的混合物洗涤，并在40℃的烘箱中干燥约15小时，得到化合物S2-12(2.42g，96％))。对于两种旋转异构体的混合物(6:4比率：NMR报告为6:4混合物)(400MHz，DMSO-d₆)δ13.08(br s，1H)，4.69(br s，0.4H)，4.55(br s，0.6H)，3.52-3.41(m，1H)，3.45-3.40(m，1H)，2.27-2.17(m，1H)，2.02-1.75(m，3H)，1.37(s，3.6H)，1.19(s，5.4H)；MS(ESI)m/z:398.2[M+H]⁺；

S2-13的合成

将化合物S2-12(6.0g,15.07mmol)溶于乙酸乙酯(35.0mL),再加入氯化氢乙酸乙酯溶液(25.0mL)后，室温反应过夜，过滤，用乙酸乙酯反复淋洗后得到4.64g淡黄色的固体S2-13，产率:83％。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ6.15(br,2H)，4.45-4.40(m,1H)，3.08-3.05(m,2H),2.82-2.72(m,2H),2.20-2.07(m,1H)，1.95-1.80(m,lH)ppm；MS(ESI)m/z:298.2[M+H]⁺。

S2-14的合成

将化合物S2-13(4.51g,15.2mmol),化合物S1-8(4.0g,22.8mmol)和EDCI(4.39g,28.88mmol)溶于二氯甲烷(70mL)，冰浴下，缓慢滴加DIPEA(16.5mL)后，室温反应过夜。反应完全后，加入70mL水，用二氯甲烷萃取(120mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离(洗脱剂:己烷/乙酸乙酯＝l/2)得到5.86g固体S2-14，产率:85％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ5.62-5.54(br,1Η)，4.97-4.93(m,1H)，4.38-4.32(m,1H)，3.85-3.76(m,2Η)，3.67(s,3Η)，2.23-2.16(m,2Η)，2.06-2.01(m,4H)，0.94-0.90(m,6Η)ppm；MS(ESI)m/z:455.2[M+H]⁺。

实施例15：

类似的方法合成了中间体S2-15。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ5.60-5.55(br,1Η)，4.96-4.90(m,1H)，4.39-4.34(m,1H)，3.85-3.75(m,2Η)，3.66(s,3Η)，2.25-2.16(m,2Η)，2.06-2.00(m,4H)，0.94-0.91(m,6Η)ppm；MS(ESI)m/z:455.2[M+H]⁺。

实施例16：

类似的方法合成了中间体S2-16。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ5.62-5.55(br,1Η)，4.95-4.91(m,1H)，4.38-4.33(m,1H)，3.86-3.77(m,2Η)，2.23-2.16(m,2Η)，2.06-2.00(m,4H)，0.95-0.90(m,6Η)ppm；MS(ESI)m/z:458.3[M+H]⁺。

实施例17：

类似的方法合成了中间体S2-17。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ5.65-5.57(br,1Η)，4.98-4.93(m,1H)，4.38-4.32(m,1H)，3.86-3.78(m,2Η)，2.23-2.18(m,2Η)，2.06-2.02(m,4H)，0.96-0.92(m,6Η)ppm；MS(ESI)m/z:458.2[M+H]⁺。

实施例18：

S3-7的合成

S3-2的合成

向250mL的反应瓶中加入化合物S3-1(10.0g，20.8mmol)和DMF(100mL)。将NaH(1.96g，49.0mmol，60％)加入到反应混合物中，然后加入碘甲烷(8.6g，61.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠，盐水(2×50mL)洗涤并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，残余物通过硅胶色谱法用乙酸乙酯/己烷纯化，得到所需液体化合物S3-2，得到10.2g，收率95.9％。¹H NMR(DMSO-d₆):δ4.37-4.31(m,1H),4.15-4.10(m,1H),3.86-3.82(m,3H),3.61-3.58(m,2H),3.40(s,3H),2.54-2.46(m,1H),2.18-2.09(m,1H),1.58(s,3H),1.52(m,6H)。MS(ESI)m/z：260.1[M+H]⁺。

S3-3的合成

化合物S3-3由合成S2-2的方法合成。将酯S3-2(9.08g，35.0mmol)溶于甲苯(100mL)中，将混合物冷却至-78℃。慢慢滴加DIBAL-H溶液(36mL，2M己烷溶液)，将混合物在-78℃下搅拌2小时，然后在-78℃下，30分钟内滴加5毫升甲醇猝灭反应。反应液升至室温，加入酒石酸钾钠溶液50毫升，用二氯甲烷萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物通过柱层析(己烷/乙酸乙酯，1:2)纯化，得到S3-3(6.98g，收率87％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ9.66(m,1H)，4.91(br,1H),4.65-4.31(m,3H),3.38(s,3H),2.17(br,2H)，1.49(s,9H,oneof isomers),1.45(s,9H,one of isomers)。

S3-4的合成

向醛S3-3(19.3g，84.2mmol)的甲醇(150mL)和乙二醛溶液(40％水溶液，35.6mL，353.0mmol)中滴加35％氨水溶液(31mL，555.0mmol)。使溶液温热至室温并搅拌过夜(16小时)。将溶液减压浓缩，得到的残余物用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。通过过滤除去任何沉淀物，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和盐水(2×100mL)。然后将溶液减压浓缩，得到褐色的咪唑S3-4(20.9g，93％)。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)6.95(s,2H)，4.94(dd，1H，J＝7.6Hz，2.6Hz)，3.38(s,3H),3.43-3.34(m,2H)，2.95-2.88(m,1H)，2.17-2.08(m,2H)，1.95(1H,J＝8.9Hz，4.2Hz)，1.48(s,9H)；¹³C-NMR(126MHz，CDCl₃)156.4，148.9，80.2，53.9，47.2，28.5，28.1，24.8；MS(ESI)m/z:238.2[M+H]⁺。

S3-5的合成

用合成化合物S2-4的方法制备化合物S3-5，收率79.5％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,主要旋转异构体的峰):δppm:9.88(s,1H),6.99(s,1H),4.92(br s,1H),4.2-3.3(m,3H),3.36(s,3H),2.5-2.1(m,2H),1.26(s,9H)。LC/MS:m/z＝394.1(M+H⁺)。

S3-6的合成

将化合物S3-5(6.5g,16.5mmol)溶于EtOAc(40.0mL),再加入氯化氢乙酸乙酯溶液(30.0mL)后，室温反应过夜，过滤，用乙酸乙酯反复淋洗后得到5.5g淡黄色的固体S3-6，产率:91％。MS(ESI)m/z:294.2[M+H]⁺。

S3-7的合成

将化合物S3-6(6.47g,19.25mmol),化合物S1-8(5.06g,28.88mmol)和EDCI(5.56g,28.88mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，冰浴下，缓慢滴加DIPEA(21.0mL)后，室温反应过夜。反应完全后，加入1OOmL水，用二氯甲烷萃取(150mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离(洗脱剂:己烷/乙酸乙酯＝l/2)得到7.19g固体S3-7，产率:83％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.20(s,1Η)，5.57-5.54(br,1Η)，4.97-4.95(m,1H)，4.33-4.30(m,1H)，3.86-3.77(m,3Η)，3.68(s,3Η)，3.47(s,3H),2.56-2.17(m,4H)，0.94-0.91(m,6Η)ppm；MS(ESI)m/z:451.3[M+H]⁺。

实施例19：

S4-7的合成

S4-1的合成

在0℃下向S3-1(50g，0.2mol)，三乙胺(50.5g，0.5mol)的二氯甲烷溶液中滴加甲磺酰氯(28g，0.25mol)，将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，在室温下搅拌1.5小时，并用柠檬酸溶液和水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，将所得残余物通过柱层析(己烷/乙酸乙酯，2:1)纯化，得到白色固体S4-1(70g，97％)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ(ppm)5.23(m，1H)，4.44(m，1H)，3.75(m，5H)，3.04(s，3H)，2.64(m，1H)，1.43(m，9H)。

S4-2的合成

在室温下向S4-1(10g，30.75mmol)的DMF溶液中加入甲硫醇钠(2.5g，35.5mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜，加入100ml水，用乙酸乙酯(60x3),合并的有机相用水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩，将所得残余物通过柱层析(己烷/乙酸乙酯，1:1)纯化，得到白色固体S4-2(7.8g，91.6％)。¹H NMR(DMSO-d₆):δ4.41-4.34(m,1H),4.17-4.13(m,1H),3.85-3.80(m,3H),3.63-3.58(m,2H),3.33(s,3H),2.55-2.44(m,1H),2.18-2.09(m,1H),1.59-1.51(m,9H)：MS(ESI)m/z：276.3[M+H]⁺。

S4-3的合成

将酯S4-2(9.63g，35.0mmol)溶于甲苯(100mL)中，将混合物冷却至-78℃。慢慢滴加DIBAL-H溶液(36mL，2M己烷溶液)，将混合物在-78℃下搅拌2小时，然后在-78℃下，30分钟内滴加5毫升甲醇猝灭反应。反应液升至室温，加入酒石酸钾钠溶液50毫升，用二氯甲烷萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物通过柱层析(己烷/乙酸乙酯，1:2)纯化，得到S4-3(6.95g，收率81％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ9.41(s,1H),4.93(br,1H),3.65-4.31(m,3H),3.32(s,3H),2.17(br,2H)，1.51-1.45(m,9H)。

S4-4的合成

向醛S4-3(20.66g，84.2mmol)的甲醇(150mL)和乙二醛溶液(40％水溶液，35.6mL，353.0mmol)中滴加35％氨水溶液(31mL，555.0mmol)。使溶液温热至室温并搅拌过夜(15小时)。将溶液减压浓缩，得到的残余物用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。通过过滤除去任何沉淀物，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和盐水(2×100mL)。然后将溶液减压浓缩，得到褐色的咪唑S4-4(21.7g，91％)。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)6.90(s,2H)，4.91(dd，1H，J＝7.6Hz，2.6Hz)，3.41-3.33(m,5H)，2.95-2.88(m,1H)，2.17-2.08(m,2H)，1.95(1H,J＝8.9Hz，4.2Hz)，1.48(s,9H)；MS(ESI)m/z:284.3[M+H]⁺。

S4-5的合成

用合成化合物S2-4的方法制备化合物S4-5，收率73.8％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,主要旋转异构体的峰):δ9.68(s,1H),6.95(s,1H),4.90(br s,1H),4.21-3.30(m,3H),3.36(s,3H),2.54-2.18(m,2H),1.29(s,9H)。LC/MS:m/z＝410.1(M+H⁺)。

S4-6的合成

将化合物S4-5(6.75g,16.5mmol)溶于乙酸乙酯(40.0mL),再加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(30.0mL)后，室温反应过夜，过滤，用乙酸乙酯反复淋洗后得到5.33g淡黄色的固体S4-6，产率:88％。MS(ESI)m/z:310.2[M+H]⁺。

S4-7的合成

将化合物S4-6(7.34g,19.25mmol),化合物S1-8(5.06g,28.88mmol)和EDCI(5.56g,28.88mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，冰浴下，缓慢滴加DIPEA(21.0mL)后，室温反应过夜。反应完全后，加入1OOmL水，用二氯甲烷萃取(150mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离(洗脱剂:己烷/乙酸乙酯＝l/2)得到7.72g固体S4-7，产率:86％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.21(s,1Η)，5.57-5.51(br,1Η)，4.96-4.92(m,1H)，4.38-4.31(m,1H)，3.82-3.74(m,3Η)，3.66(s,3Η)，3.43(s,3H),2.59-2.17(m,4H)，0.96-0.90(m,6Η)；ppm；MS(ESI)m/z:467.1[M+H]⁺。

实施例20：

S5-6的合成

S5-1的合成

0℃下，向含有S4-1(19.32g，59.80mmol)和二苯基二硒(11.222g，35.95mmol)的甲醇(450mL)溶液中分几次加入硼氢化钠(3.0g，78.95mmol)。然后，将混合物回流约11小时，真空除去溶剂。残余物加入水(100mL)，混合物用乙醚(3×80mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂后，所得残余物通过柱层析(己烷/乙酸乙酯，2:1)纯化，得到油状物(20.213g)，然后用二氯甲烷(320mL)和吡啶(6.5mL))和30％双氧水溶液(15mL)。约2小时后，加入水(100mL)。然后将有机层用1M柠檬酸，饱和硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去溶剂后，所得残余物通过柱层析(己烷/乙酸乙酯，10:1)纯化，得到透明油状物S5-1(8.57g,63％).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.98-5.95(m,1H),5.69-5.66(m,1H),4.94-4.91(m,1H),4.25-4.15(m,2H),3.71,3.70(2s,3H),1.45,1.39(2s,9H)。

S5-2的合成

将酯S5-1(7.95g，35.0mmol)溶于甲苯(100mL)中，将混合物冷却至-78℃。慢慢滴加DIBAL-H溶液(36mL，2M己烷溶液)，将混合物在-78℃下搅拌2小时，然后在-78℃下，30分钟内滴加5毫升甲醇猝灭反应。反应液升至室温，加入酒石酸钾钠溶液50毫升，用二氯甲烷萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩蒸去溶剂，所得油状物，得到S5-2(4.49g，收率65％)。

S5-3的合成

向醛S5-2(10.66g，42.1mmol)的甲醇(70mL)和乙二醛溶液(40％水溶液，17.8mL，176.5mmol)中滴加35％氨水溶液(15.5mL，277.5.0mmol)。使溶液温热至室温并搅拌过夜(15小时)。将溶液减压浓缩，得到的残余物用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。通过过滤除去任何沉淀物，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和盐水(2×100mL)。然后将溶液减压浓缩，得到褐色的咪唑S5-3(8.2g，86％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ6.98(s,2H)，5.98-5.94(m,1H),5.67-5.62(m,1H),4.98-4.91(m,2H),4.22-4.13(m,2H),1.31(s,9H)；MS(ESI)m/z:236.3[M+H]⁺。

S5-4的合成

用合成化合物S2-4的方法制备化合物S5-3，收率86.1％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,主要旋转异构体的峰):δ7.01(s,1H),5.98-5.95(m,1H),5.68-5.63(m,1H),4.97-4.90(m,2H),4.18-4.09(m,2H),1.29(s,9H)。LC/MS:m/z＝362.1(M+H⁺)。

S5-5的合成

将化合物S5-4(6.07g,16.5mmol)溶于乙酸乙酯(40.0mL),再加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(30.0mL)后，室温反应过夜，过滤，用乙酸乙酯反复淋洗后得到5.01g淡黄色的固体S5-5，产率:91％。MS(ESI)m/z:334.2[M+H]⁺。

S5-6的合成

将化合物S5-5(6.43g,19.25mmol),化合物S1-8(5.06g,28.88mmol)和EDCI(5.56g,28.88mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，冰浴下，缓慢滴加DIPEA(21.0mL)后，室温反应过夜。反应完全后，加入1OOmL水，用二氯甲烷萃取(150mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离(洗脱剂:己烷/乙酸乙酯＝l/2)得到6.36g固体S5-6，产率:79％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.21(s,1Η)，5.98-5.95(m,1H),5.68-5.63(m,1H),5.57-5.51(br,1Η)，4.96-4.92(m,1H)，4.38-4.31(m,1H)，3.82-3.74(m,3Η)，3.66(s,3Η),2.59-2.17(m,1H)，0.96-0.90(m,6Η)；MS(ESI)m/z:419.3[M+H]⁺。

实施例21：

S6-6的合成

S6-2的合成

在0℃下，向反应瓶中加入化S6-1(7g,24.4mmol)(J.Med.Chem.2006,49,3520-3535),S1-8(4.5g,25.6mmol),HATU(9.7g,25.6mmol)及DMF(66ml)。搅拌下滴加DIPEA(12.7ml,73.3mmol)，反应混合物慢慢地升至室温，搅拌过夜至反应完成(20小时)，加水稀释，乙酸乙酯萃取(3x 150ml)，有机层用碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后，残留物用柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚，30％-40％)得白色固体产物(5.6g，73％)，LC/MS:m/z＝314.9(M+H⁺)。

上述固体溶解在18ml乙醇中，冰浴冷却下滴加氢氧化锂的水溶液(1.7M，17.8ml，30.3mmol)，反应混合物在室温下继续搅拌5小时至反应完成。反应混合物浓缩蒸去乙醇后，加水稀释，用乙醚洗涤，水溶液用1N盐酸酸化后，用二氯甲烷萃取，合并后的有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得白色固体11(5g，94％)。LC/MS:m/z＝287.0(M+H⁺).

S6-3的合成

在0℃向含化合物S6-2(1.55g，4.66mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中滴加乙硼烷(10mL，1M的THF溶液)。滴加入结束后，将混合物在0℃下搅拌3.0小时。反应完成后，将混合物用甲醇(10mL)淬灭并真空浓缩。残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(0.96g，65％)。LC/MS:m/z＝273.2(M+H⁺).

S6-4的合成

在0℃向化合物S6-3(1.10g，3.48mmol)的DCM(25mL)溶液中分批加入Dess-Martin高碘烷(2.07g，4.88mmol)。在加入结束时，将混合物在室温下搅拌2.0小时。反应完成后，将混合物用水(20mL)稀释，并将所得混合物过滤。分层后，将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(0.55g，50％)。LC/MS:m/z＝271.3(M+H⁺)。

S6-5的合成

在0℃下向化合物S6-4(0.56g，1.76mmol)和氨(2.0mL)的甲醇(5.0mL)溶液中滴加乙二醛(1.0mL，40％的水溶液)。加入结束时，将混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物真空浓缩。残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.31g，50％)。MS(ESI)m/z:355.5[M+H]⁺。

S6-6的合成

将化合物S6-5(2.97g，8.4mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液在0℃下分批加入N-碘代琥珀酰亚胺(3.8g，16.8mmol)。在加入结束时，将混合物在0℃下搅拌1.5小时。反应完成后，将混合物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)纯化，得到标题化合物，为白色固体(3.05g，60％)。向白色固体化合物(1.98g，3.27mmol)在乙醇和水(50mL，v/v＝3/7)的混合溶剂中的悬浮液中加入亚硫酸钠(3.7g，29mmol)，将混合物回流17小时。反应完成后，真空除去乙醇溶剂，向残余物中加入水(50mL)。所得混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na 2SO 4干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)纯化，得到标题化合物，为白色固体(1.25g，70％)。

1H NMR(400MHz,CD₃OD)δ(ppm):7.10(s,1H),4.85-4.81(m,1H),4.47-4.42(m,1H),3.69(s,3H),3.58-3.53(m,1H),2.74-2.69(m,1H),2.38-2.34(m,1H),2.11-2.04(m,2H),1.76-1.73(m,1H),1.28-1.25(m,3H),0.95(d,6H)；MS(ESI)m/z:435.1[M+H]⁺。

实施例22：

类似的方法合成中间体S7-1,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.09(s,1H),5.09(dd,J＝8.9,4.6Hz,1H),4.47-4.60(m,1H),3.67(s,3H),3.59-3.62(m,1H),2.39-2.49(m,1H),2.29-2.39(m,1H),2.12(dq,J＝13.6,6.8Hz,1H),1.95-2.06(m,1H),1.11(dt,J＝8.6,5.5Hz,1H),0.94-1.02(m,3H),0.91(d,J＝6.7Hz,3H),0.76(br s,1H)；MS(ESI)m/z:657.1[M+H]⁺。

实施例23：

S8-4的合成

S8-3的合成

在氮气保护下，将2-溴噻唑-5-甲酸甲酯S8-1(2.22g，10mmol)，Pd(PPh₃)₄(1.16g，1mmol)，碳酸钾(2.76g，20mmol)和环丙基硼酸(1.03g，12mmol)溶解在50ml的1,4-二恶烷中。加入后，将混合物回流16小时。然后将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱纯化，得到标题化合物S8-3。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.95(s,1H)，3.80(s,3H)，2.50-2.52(m,1H)，1.22-1.25(m,2H)，1.06-1.08(m,2H)。

S8-4的合成

N-甲基哌嗪-红铝溶液的制备：在低于10℃下，向含有红铝(65％，75.0mL，250mmol)和甲苯(125mL)的甲苯溶液的混合物中逐滴加入的N-甲基哌嗪(27.55g，275mmol)，得到的混合物搅拌30分钟，得到N-甲基哌嗪-红铝的澄清溶液。

在25℃下，向含有2-环丙基-5-噻唑羧酸甲酯(5.34g，29.2mmol)的甲苯(145mL)溶液中，滴加N-甲基哌嗪-红铝溶液(58.4mmol)，所得混合物搅拌1小时。反应用水(50mL)淬灭，然后在室温下用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。残余物通过硅胶柱纯化(0-5％乙酸乙酯/石油醚)，得到4-甲基-5-噻唑甲醛S8-4，收率2.38g(53.2％)。

实施例24：

在搅拌和冷却的BuLi(22.8mmol)的乙醚(80mmol)溶液(-78℃)中滴加2-三甲基甲硅烷基噻唑(S8-5,3.5g，22.3mmol)的乙醚溶液(20毫升)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后滴加N-甲酰基吗啉(S8-6,2.45ml，24.5mmol)的乙醚(20ml)溶液。反应混合物按上述方法处理，得到粗制油状物S8-7(4克,97％)。1HNMR(CDCl₃)δ：0.44(s，9H)；8.56(s，1H)；10.04(s，1H)。MS(ESI)m/z:186(M+1)。

实施例25：

S9-8的合成

S9-2的合成

将1-(4溴-6-氟-2-羟基-苯基)乙酮S9-1(6.05g，25.95mmol)，DABCO(3.06g，27.25mmol)和N，将N-二甲基硫代甲酰氯(3.4g，27.25mmol)一起加入干燥的烧瓶中。加入无水DMF(10mL)，将反应物在室温下搅拌过夜(18h)。将粗反应混合物倒入1N HCl和冰的混合物中。加入酸后形成的油状残余物用乙酸乙酯萃取。有机相依次用两倍体积的水和一倍体积的盐水洗涤，硫酸钠干燥。用硅胶柱(3％-10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化粗物质，得到二甲基-硫代氨基甲酸O-(2-乙酰基-3-氟-5-溴苯基)酯S9-2(7.64g，92％)。¹H ΝMR(400MHz,CDCl₃):7.08(s,1H),6.99(s,1H),3.47(s,3H),3.37,(s,3H),2.53(s,3H)；MS(ESI)m/z:320.0[M+1]⁺。

S9-3的合成

将二甲基-硫代氨基甲酸O-(2-乙酰基-3-氟-5-溴苯基)酯S9-2(6.76g，21.12mmol)在CEM微波反应器中75分钟,将反应物冷却并真空浓缩。将粗残余物进行硅胶柱(10％-30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到二甲基-硫代氨基甲酸S-(2-乙酰基-3-氟-5-溴苯基)酯S9-3(4.8g，71％)。¹HΝMR(400MHz,CDCl₃):7.56(s,1H),7.23(s,1H),3.27(br d,6H),2.51(s,3H)；MS(ESI)m/z:320.0[M+1]⁺。

S9-5的合成

将S9-3(6.38g，20mmol)和4-溴苯基肼盐酸盐S9-4(4.4g，20mmol)在冰醋酸和乙醇(1:10,100mL)中的混合物加热回流，搅拌反应6个小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩，得固体中间体化合物，不经纯化直接使用。将中间体加入多聚磷酸(11g)和二甲苯(25mL)中，混合物加热至100℃，并在该温度下搅拌2.5小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰水中。所得溶液用二氯甲烷萃取，有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，残余物用柱层析纯化(5％-25％乙酸乙酯/己烷)，得固体化合物S9-5(4.8g，50.8％)，MS(ESI)m/z:471.1[M+1]⁺。

S9-6的合成

向S9-5(8.26g；17.5mmol)在50mL的甲醇溶液中加入氢氧化钠水溶液(1.40g，35.1mmol，14mL水中)。反应混合物在氮气氛下加热回流5小时。将反应物冷却至室温，加入10％硫氢酸钠水溶液。水溶液用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸去溶剂，得化合物S9-6(6.45g，92％)，MS(ESI)m/z:400.1[M+1]⁺。

S9-7的合成

在反应瓶中加入S9-6(4.17g，10.4mmol)、TFA(40mL)和锌粉(8.0g，12.3mmol)。将混合物在76℃下搅拌过夜(17小时)。将反应液冷却并真空浓缩。残余物用水(50mL)洗涤，用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空浓缩后，用硅胶柱(0-20％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，得到产物化合物S9-7(2.2g，产率48％)，MS(ESI)m/z:404.2[M+1]⁺。

S9-8的合成

将2,3-二-O-对甲苯酰-D-酒石酸(D-DTTA，45g)溶解在甲醇(164g)中制备D-DTTA溶液。

将化合物S9-7(外消旋体，10g)溶于甲醇(150mL)中，加热至55-70℃。在30分钟内将D-DTTA溶液(51g)加入到化合物S9-7溶液中，将所得混合物冷却至40-45℃。将混合物进一步冷却至3-8℃，并在该温度下放置约18小时。通过过滤收集产物，并用甲醇(20mL×2)洗涤。将湿滤饼转移回含有甲基叔丁基醚(150mL)和水(40mL)的容器。在15-25℃放置1小时后，在15-25℃加入1N氢氧化钠溶液(30mL)，直到溶液pH为8-9。分离各层，水层用甲基叔丁基醚(40mL)反萃取。合并的有机层用水(30mL×2)和25％盐水(40mL)洗涤。然后将有机层真空浓缩，并将溶剂转化为乙醇至体积为50mL。当种子床开始形成时，在15-25℃下加入水(11mL)。在3小时内加入更多的水(80mL)，并使混合物放置约6小时。通过过滤收集产物，并用乙醇/水(1/1)洗涤。在45-50℃下真空干燥，得到纯的手性化合物S9-8(4.5g，99.5％HPLC纯度和100％手性纯度)。

实施例26：

类似的方法合成了中间体S9-9。

实施例27：

类似的方法合成了中间体S9-10。

实施例28：

S10-1的合成

将化合物2-环丙基噻唑-4-甲醛S8-4(3.22g,21mmol)和化合物S9-8(6.1g,15.1mmol)溶解在60mL乙腈中,将混合物冷却至10-15℃，加入三氟乙酸(0.5mL)，混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物冷却至0℃，搅拌2小时。然后过滤混合物，收集的固体用乙腈洗涤，然后真空干燥，得到化合物(6S，12aR)-3,10-二溴-6-(2-环丙基噻唑-5-基)-1-氟-12,12a-二氢-6H-苯并[5,6][1,3]噻嗪并[3，4-a]吲哚S10-1(5.3g，65％)。1H NMR(CDCl ₃，400MHz)δ(ppm)7.52(d，J＝1.2Hz，1H)，7.16-7.07(m，2H)，6.87-6.75(m，4H)，5.08(d，J＝9.6Hz，1H)，3.64-3.54(m，1H)，3.35-3.28(m，1H)，2.26-2.22(m，1H)，1.15-1.11(m，2H)，1.07-1.04(m，2H)；MS(ESI)m/z:537.1[M+1]⁺。

S10-2的合成

向S10-1(2.14g，4.0mmol)在无水甲苯(50mL)中的溶液中加入2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ，1.38g，6.0mmol)。反应混合物回流2小时后，除去溶剂并用乙酸乙酯稀释。有机层依次用饱和硫代硫酸钠水溶液，盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物用甲醇(10mL)洗涤，过滤，通过过滤收集所得固体，得(S)-3,10-二溴-6-(2-环丙基噻唑-5-基)-1-氟-6H-苯并[5,6][1,3]噻嗪并[3,4-a]吲哚S10-2(1.67g，78％)。

实施例29：

类似的方法合成了中间体S10-3。

实施例30：

类似的方法合成了中间体S10-4。

实施例31：

类似的方法合成了中间体S10-5。

实施例32：

类似的方法合成了中间体S10-6。

实施例33：

类似的方法合成了中间体S10-7。

实施例34：

类似的方法合成了中间体S10-8。

实施例35：

类似的方法合成了中间体S10-9。

实施例36：

类似的方法合成了中间体S10-10。

实施例37：

类似的方法合成了中间体S10-11。

实施例38：

类似的方法合成了中间体S10-12。

实施例39：

类似的方法合成了中间体S10-13。

实施例40：

类似的方法合成了中间体S10-14。

实施例41：

Ia-1的合成

a)bis(pinacolato)diboron,KOAc,Pd(dppf)Cl2,dioxane,110℃,overnight；b)S2-6,Na₂CO₃,Pd(dppf)Cl₂,THF/H₂O,95℃,overnight

S11-1的合成

在氮气保护下，向含有S10-2(0.64g，1.2mmol)的1,4-二恶烷(30mL)溶液中加入双(频哪醇)二硼(0.88g，3.5mmol)，Pd(dppf)Cl₂(0.080g，0.12mmol)和醋酸钾(0.47g，4.8mmol)。反应混合物加热至110℃并搅拌过夜。冷却后，真空除去溶剂，粗品残余物通过硅胶柱，用20-50％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂梯度纯化，得化合物(S)-6-(2-环丙基噻唑-5-基)-1-氟-3,10-双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6H-苯并[5,6][1,3]噻嗪并[3,4-a]吲哚S11-1(0.65g，86％)；MS(ESI)m/z:631.4[M+1]⁺。

Ia-1的合成

在氮气保护下,向含有S11-1(630mg，1mmol)四氢呋喃/水(10:1,27mL)的悬浮液中加入S2-6(1.05g，2.5mmol)，Pd(dppf)₂Cl₂(73mg，0.1mmol)，碳酸钠(0.42g，4mmol)。将混合物在95℃下回流过夜，冷却至室温后，过滤，所得滤液用水(50mL)萃取，水层进一步用乙酸乙酯(100mL)萃取。合并后的有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，残余物用硅胶柱，以0-15％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂梯度纯化，得产物((2S，2'S)-((2S，2'S)-((6-(2-环丙基噻唑-5-基)-1-氟-6H-苯并[5,6][1,3]4-a]吲哚-3,10-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯Ia-1(511mg,53％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.33(s,1H),8.20(bs,1H),8.12(bs,1H),8.01(s,1H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.64℃7.67(om,2H),7.53(br s,1H),7.36(s,1H),7.28℃7.32(om,2H),7.17(d,J＝3.0Hz,1H),5.15(t,J＝7.4Hz,1H),5.13(t,J＝7.4Hz,1H),4.10℃4.15(om,2H),3.82℃3.90(om,4H),3.53(s,6H),2.36℃2.47(om,2H),2.26(m,1H),2.14℃2.20(om,2H),2.06℃2.13(om,2H),2.00℃2.06(om,4H),0.79℃0.99(om,14H),0.53(m,2H)；MS(ESI)m/z:963.4[M+1]⁺。

实施例42：

类似的方法合成了化合物Ia-25；MS(ESI)m/z:923.2[M+1]⁺。

实施例43：

类似的方法合成了化合物Ia-49；MS(ESI)m/z:922.4[M+1]⁺。

实施例44：

类似的方法合成了化合物Ia-97；MS(ESI)m/z:916.5[M+1]⁺。

实施例45：

类似的方法合成了化合物Ia-148；MS(ESI)m/z:946.4[M+1]⁺。

实施例46：

类似的方法合成了化合物Ia-151；MS(ESI)m/z:995.4[M+1]⁺。

实施例47:

类似的方法合成了化合物Ia-152；MS(ESI)m/z:988.5[M+1]⁺。

实施例48:

类似的方法合成了化合物Ia-153；MS(ESI)m/z:988.3[M+1]⁺。

实施例49:

类似的方法合成了化合物Ia-154；MS(ESI)m/z:977.4[M+1]⁺。

实施例50:

类似的方法合成了化合物Ia-155；MS(ESI)m/z:970.5[M+1]⁺。

实施例51:

类似的方法合成了化合物Ia-156；MS(ESI)m/z:970.5[M+1]⁺。

实施例52:

Ia-2的合成

(a)bis(pinacolato)diboron,KOAc,Pd(dppf)Cl₂,dioxane,100℃,68％；(b)S2-6,K₂CO₃aq,Pd(dppf)Cl₂,dioxane,90℃,overnight,65％；(c)Pd₂(dba)₃,X-Phos,KOAc/dioxane,110℃,overnight,99％；(d)S2-7,1M K₂CO₃,Pd(dppf)Cl₂,dioxane/H₂O,85℃,overnight,49％；

S11-2的合成

在氮气保护下，向含有S10-3(5.9g，12mmol)的1,4-二恶烷(120mL)溶液中加入双(频哪醇)二硼(3.32g，13.2mmol)，Pd(dppf)Cl₂(0.87g，1.2mmol)和醋酸钾(0.47g，4.8mmol)。反应混合物加热至100℃并搅拌过夜。冷却后，真空除去溶剂，粗品残余物通过硅胶柱，用0-20％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂梯度纯化，得化合物(S)-10-氯-6-(2-环丙基噻唑-5-基)-1-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6H-苯并[5,6][1,3]噻嗪并[3,4-a]吲哚S11-2(4.4g，68％)；MS(ESI)m/z:539.2[M+1]⁺。

S11-3的合成

向含有化合物S11-2(3.5g，6.5mmol)的1,4-二恶烷(50mL)悬浮液的密封管中加入S2-6(4.1g，9.8mmol)，Pd(dppf)Cl₂(1.07g，1.3mmol)和1M碳酸钾(20mL，20mmol)。将密封管通入氮气脱除空气10分钟。在氮气保护下，反应混合物加热至90℃，并在90℃下搅拌过夜。冷却至室温，过滤混合物，并将所得滤液用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用盐水(50mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，残余物通过硅胶柱(0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得化合物((S)-1-((S)-2-(5-((S)-10-氯-6-(2-环丙基噻唑-5-基)-1-氟-6H-苯并[5,6][1,3]噻嗪并[3,4-a]吲哚-3-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯S11-3(2.98g,65％)；MS(ESI)m/z:705.2[M+1]⁺。

S11-4的合成

在氮气保护下，向含有S11-3(3.24g，4.6mmol)的1,4-二恶烷(30mL)溶液中加入双(频哪醇)二硼(1.73g，6.9mmol)，Pd₂(dba)₃(0.47g，0.46mmol)和醋酸钾(1.34g，13.7mmol)。反应混合物加热至110℃并搅拌过夜。冷却后，真空除去溶剂，粗品残余物通过硅胶柱，用0-100％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂梯度纯化，得化合物S11-4(3.48g,95％)；MS(ESI)m/z:797.2[M+1]⁺。

Ia-2的合成

向含有化合物S11-4(320mg，0.4mmol)的1,4-二恶烷(5mL)悬浮液的密封管中加入S2-7(230mg，0.55mmol)，Pd(dppf)Cl₂(74.4g，0.09mmol)和1M碳酸钾(1.4mL，1.4mmol)。将密封管通入氮气脱除空气10分钟。在氮气保护下，反应混合物加热至90℃，并在90℃下搅拌过夜。冷却至室温，过滤混合物，并将所得滤液用乙酸乙酯(60mL)稀释，并用盐水(20mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，残余物用硅胶柱，以0-15％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂梯度纯化，得产物Ia-2(196mg,51％)；MS(ESI)m/z:963.3[M+1]⁺。

实施例53:

类似的方法合成了化合物Ia-4；MS(ESI)m/z:997.3[M+1]⁺。

实施例54:

类似的方法合成了化合物Ia-6；MS(ESI)m/z:997.5[M+1]⁺。

实施例55:

类似的方法合成了化合物Ia-10；MS(ESI)m/z:1009.4[M+1]⁺。

实施例56:

类似的方法合成了化合物Ia-14；MS(ESI)m/z:1026.3[M+1]⁺。

实施例57:

类似的方法合成了化合物Ia-18；MS(ESI)m/z:1043.5[M+1]⁺。

实施例58:

类似的方法合成了化合物Ia-22；MS(ESI)m/z:995.6[M+1]⁺。

实施例59:

S12-1的合成

将S9-1(51.6g，221mmol，1.0eq)、910mL无水乙醇和100mL冰醋酸的悬浮液加热至40℃，分批加入4-氯苯基肼盐酸盐(41.66g、232mmol、1.05eq)，随后搅拌，然后加入3埃分子筛(23克)和另外的乙酸(350毫升)。在氮气保护下，将反应混合物加热至70℃，搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，并在氮气保护下，静置约15小时。将反应混合物过滤，真空浓缩滤液，将所得残余物溶于甲苯(230mL)和无水乙醇(100mL)中。然后将所得溶液真空浓缩，得到的残留物用无水乙醇(400mL)稀释，所得溶液在54℃水浴中静置45分钟，然后在搅拌下冷却至室温。将所得沉淀物过滤并将收集的固体用30mL无水乙醇和75mL己烷洗涤，然后真空干燥，得到灰白色固体化合物(50.2g(63％))。该物质无需进一步纯化即可使用，MS(ESI)m/z:357.1[M+1]⁺。将多磷酸(111.8g)和二甲苯(260mL)加入到1升3-颈烧瓶中。将烧瓶置于100℃油浴中，通入氮气。多磷酸和二甲苯混合物搅拌30分钟，使内部温度升至100℃。然后在10分钟内分批加入灰白色固体化合物(22.1g,62mmol)。将反应物在100℃下搅拌30分钟，然后在110℃下搅拌2.5小时。将烧瓶从油浴中取出并使其冷却15分钟。在搅拌下将冰(750g)分批加入到反应混合物中。约15分钟后，将反应混合物通过玻璃纤维滤纸在布氏漏斗中抽滤，并收集橙色固体。将收集的固体溶于乙酸乙酯中，所得紫色溶液用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物使用快速柱，5％-25％乙酸乙酯/己烷梯度纯化得，得到黄色固体的化合物S12-1(11.22g，47％)。

S12-2的合成

在反应瓶中加入S12-1(40g，104mmol)、TFA(400mL)和锌粉(80.0g，123mmol)。将混合物在76℃下搅拌过夜(17小时)。将反应液冷却并真空浓缩,残余物用水(300mL)洗涤，用乙酸乙酯(3x 150mL)萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空浓缩后，用硅胶柱(0-20％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，得到产物化合物S12-2(18.0g，产率44.8％)，MS(ESI)m/z:388.1[M+1]⁺。

S12-3的合成

将化合物S12-2(外消旋体，10g)溶于甲醇(150mL)中，加热至55-70℃。在30分钟内将D-DTTA溶液(51g)加入到化合物S12-2溶液中，将所得混合物冷却至40-45℃。将混合物进一步冷却至3-8℃，并在该温度下放置约18小时。通过过滤收集产物，并用甲醇(20mL×2)洗涤。将湿滤饼转移回含有甲基叔丁基醚(150mL)和水(40mL)的容器。在15-25℃放置1小时后，在15-25℃加入1N氢氧化钠溶液(30mL)，直到溶液pH为8-9。分离各层，水层用甲基叔丁基醚(40mL)反萃取。合并的有机层用水(30mL×2)和25％盐水(40mL)洗涤。然后将有机层真空浓缩，并将溶剂转化为乙醇至体积为50mL。当种子床开始形成时，在15-25℃下加入水(11mL)。在3小时内加入更多的水(80mL)，并使混合物放置约6小时。通过过滤收集产物，并用乙醇/水(1/1)洗涤。在45-50℃下真空干燥，得到纯的手性化合物S12-3(4.4g，99.6％HPLC纯度和100％手性纯度)。

实施例60:

类似的方法合成了化合物S12-4；MS(ESI)m/z:342.6[M+1]⁺。

实施例61:

类似的方法合成了化合物S12-5；MS(ESI)m/z:342.5[M+1]⁺。

实施例62:

S13-2的合成

S13-1的合成

将化合物2-环丙基噻唑-4-甲醛S8-4(3.22g,21mmol)和化合物S12-3(5.84g,15.1mmol)溶解在60mL乙腈中,将混合物冷却至10-15℃，加入三氟乙酸(0.5mL)，混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物冷却至0℃，搅拌2小时。然后过滤混合物，收集的固体用乙腈洗涤，然后真空干燥，得到化合物S13-1(5.7g，72％)。MS(ESI)m/z:521.1[M+1]⁺。

S13-2的合成

向S13-1(2.09g，4.0mmol)在无水甲苯(50mL)中的溶液中加入2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ，1.38g，6.0mmol)。反应混合物回流2小时后，除去溶剂并用乙酸乙酯稀释。有机层依次用饱和硫代硫酸钠水溶液，盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物用甲醇(10mL)洗涤，过滤，通过过滤收集所得固体，得S13-2(1.71g，82％)。MS(ESI)m/z:519.1[M+1]⁺。

实施例63:

类似的方法合成了化合物S13-3；MS(ESI)m/z:475.1[M+1]⁺。

实施例64:

类似的方法合成了化合物S13-4；MS(ESI)m/z:475.1[M+1]⁺。

实施例65:

类似的方法合成了化合物S13-5；MS(ESI)m/z:479.5[M+1]⁺。

实施例66:

类似的方法合成了化合物S13-6；MS(ESI)m/z:478.0[M+1]⁺。

实施例67:

类似的方法合成了化合物S13-7；MS(ESI)m/z:454.0[M+1]⁺。

实施例68:

类似的方法合成了化合物S13-8；MS(ESI)m/z:410.1[M+1]⁺。

实施例69:

类似的方法合成了化合物S13-9；MS(ESI)m/z:410.0[M+1]⁺。

实施例70:

类似的方法合成了化合物S13-10；MS(ESI)m/z:483.9[M+1]⁺。

实施例71:

类似的方法合成了化合物S13-11；MS(ESI)m/z:551.9[M+1]⁺。

实施例72:

类似的方法合成了化合物S13-12；MS(ESI)m/z:545.0[M+1]⁺。

实施例73:

类似的方法合成了化合物S13-13；MS(ESI)m/z:544.9[M+1]⁺。

实施例74:

类似的方法合成了化合物S13-14；MS(ESI)m/z:533.9[M+1]⁺。

实施例75:

类似的方法合成了化合物S13-15；MS(ESI)m/z:527.0[M+1]⁺。

实施例76:

类似的方法合成了化合物S13-16；MS(ESI)m/z:527.1[M+1]⁺。

实施例77:

Ib-1的合成

(a)bis(pinacolato)diboron,KOAc,Pd(dppf)Cl₂,dioxane,100℃,76％；(b)S2-7,K₂CO₃aq,Pd(dppf)Cl₂,dioxane,90℃,overnight,68％；(c)Pd₂(dba)₃,X-Phos,KOAc/dioxane,110℃,overnight,95％；(d)S5-6,1M K₂CO₃,Pd(dppf)Cl₂,dioxane/H₂O,85℃,overnight,53％；

S14-1的合成

在氮气保护下，向含有S13-3(5.69g，12mmol)的1,4-二恶烷(120mL)溶液中加入双(频哪醇)二硼(3.32g，13.2mmol)，Pd(dppf)Cl₂(0.87g，1.2mmol)和醋酸钾(0.47g，4.8mmol)。反应混合物加热至100℃并搅拌过夜。冷却后，真空除去溶剂，粗品残余物通过硅胶柱，用0-20％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂梯度纯化，得化合物S14-1(4.77g，76％)；MS(ESI)m/z:523.2[M+1]⁺。

S14-2的合成

向含有化合物S14-1(3.4g，6.5mmol)的1,4-二恶烷(50mL)悬浮液的密封管中加入S2-7(4.1g，9.8mmol)，Pd(dppf)Cl₂(1.07g，1.3mmol)和1M碳酸钾(20mL，20mmol)。将密封管通入氮气脱除空气10分钟。在氮气保护下，反应混合物加热至90℃，并在90℃下搅拌过夜。冷却至室温，过滤混合物，并将所得滤液用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用盐水(50mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，残余物通过硅胶柱(0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得化合物S14-2(3.05g,68％)；MS(ESI)m/z:689.2[M+1]⁺。

S14-3的合成

在氮气保护下，向含有S14-2(3.17g，4.6mmol)的1,4-二恶烷(30mL)溶液中加入双(频哪醇)二硼(1.73g，6.9mmol)，Pd₂(dba)₃(0.47g，0.46mmol)和醋酸钾(1.34g，13.7mmol)。反应混合物加热至110℃并搅拌过夜。冷却后，真空除去溶剂，粗品残余物通过硅胶柱，用0-100％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂梯度纯化，得化合物S14-3(3.41g,95％)；MS(ESI)m/z:781.3[M+1]⁺。

Ib-1的合成

向含有化合物S14-3(312mg，0.4mmol)的1,4-二恶烷(5mL)悬浮液的密封管中加入S5-6(230mg，0.55mmol)，Pd(dppf)Cl₂(74.4g，0.09mmol)和1M碳酸钾(1.4mL，1.4mmol)。将密封管通入氮气脱除空气10分钟。在氮气保护下，反应混合物加热至90℃，并在90℃下搅拌过夜。冷却至室温，过滤混合物，并将所得滤液用乙酸乙酯(60mL)稀释，并用盐水(20mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，残余物用硅胶柱，以0-15％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂梯度纯化，得产物Ib-1(200.2mg,53％)；MS(ESI)m/z:945.4[M+1]⁺。

实施例78:

类似的方法合成了化合物Ib-16；MS(ESI)m/z:961.3[M+1]⁺。

实施例79:

类似的方法合成了化合物Ib-20；MS(ESI)m/z:977.5[M+1]⁺。

实施例80:

类似的方法合成了化合物Ib-25；MS(ESI)m/z:993.4[M+1]⁺。

实施例81:

Ib-28的合成

(a)bis(pinacolato)diboron,KOAc,Pd(dppf)Cl₂,dioxane,100℃,78％；(b)S4-7,K₂CO₃aq,Pd(dppf)Cl₂,dioxane,90℃,overnight,71％；(c)Pd₂(dba)₃,X-Phos,KOAc/dioxane,110℃,overnight,93％；(d)S2-15,1M K₂CO₃,Pd(dppf)Cl₂,dioxane/H₂O,85℃,overnight,43％；

S15-1的合成

在氮气保护下，向含有S13-4(5.69g，12mmol)的1,4-二恶烷(120mL)溶液中加入双(频哪醇)二硼(3.32g，13.2mmol)，Pd(dppf)Cl₂(0.87g，1.2mmol)和醋酸钾(0.47g，4.8mmol)。反应混合物加热至100℃并搅拌过夜。冷却后，真空除去溶剂，粗品残余物通过硅胶柱，用0-20％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂梯度纯化，得化合物S15-1(4.89g，78％)；MS(ESI)m/z:523.3[M+1]⁺。

S15-2的合成

向含有化合物S15-1(3.4g，6.5mmol)的1,4-二恶烷(50mL)悬浮液的密封管中加入S4-7(4.57g，9.8mmol)，Pd(dppf)Cl₂(1.07g，1.3mmol)和1M碳酸钾(20mL，20mmol)。将密封管通入氮气脱除空气10分钟。在氮气保护下，反应混合物加热至90℃，并在90℃下搅拌过夜。冷却至室温，过滤混合物，并将所得滤液用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用盐水(50mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，残余物通过硅胶柱(0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得化合物S15-2(3.39g,71％)；MS(ESI)m/z:735.3[M+1]⁺。

S15-3的合成

在氮气保护下，向含有S15-2(3.17g，4.6mmol)的1,4-二恶烷(30mL)溶液中加入双(频哪醇)二硼(1.73g，6.9mmol)，Pd₂(dba)₃(0.47g，0.46mmol)和醋酸钾(1.34g，13.7mmol)。反应混合物加热至110℃并搅拌过夜。冷却后，真空除去溶剂，粗品残余物通过硅胶柱，用0-100％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂梯度纯化，得化合物S15-3(3.54g,93％)；MS(ESI)m/z:827.3[M+1]⁺。

Ib-1的合成

向含有化合物S15-3(331mg，0.4mmol)的1,4-二恶烷(5mL)悬浮液的密封管中加入S2-15(250mg，0.55mmol)，Pd(dppf)Cl₂(74.4g，0.09mmol)和1M碳酸钾(1.4mL，1.4mmol)。将密封管通入氮气脱除空气10分钟。在氮气保护下，反应混合物加热至90℃，并在90℃下搅拌过夜。冷却至室温，过滤混合物，并将所得滤液用乙酸乙酯(70mL)稀释，并用盐水(30mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，残余物用硅胶柱，以0-15％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂梯度纯化，得产物Ib-28(217.8mg,53％)；MS(ESI)m/z:1027.4[M+1]⁺。

实施例82:

类似的方法合成了化合物Ib-8；MS(ESI)m/z:1015.3[M+1]⁺。

实施例83:

类似的方法合成了化合物Ib-22；MS(ESI)m/z:1011.5[M+1]⁺。

实施例84:

类似的方法合成了化合物Ib-36；MS(ESI)m/z:979.5[M+1]⁺。

实施例85:

(a)bis(pinacolato)diboron,KOAc,Pd(dppf)Cl₂,dioxane,100℃,81％；(b)S2-7,K₂CO₃aq,Pd(dppf)Cl₂,dioxane,90℃,overnight,71％；(c)Pd₂(dba)₃,X-Phos,KOAc/dioxane,110℃,overnight,96％；(d)S5-6,1M K₂CO₃,Pd(dppf)Cl₂,dioxane/H₂O,85℃,overnight,52％；

S16-1的合成

在氮气保护下，向含有S13-8(4.93g，12mmol)的1,4-二恶烷(120mL)溶液中加入双(频哪醇)二硼(3.32g，13.2mmol)，Pd(dppf)Cl₂(0.87g，1.2mmol)和醋酸钾(0.47g，4.8mmol)。反应混合物加热至100℃并搅拌过夜。冷却后，真空除去溶剂，粗品残余物通过硅胶柱，用0-20％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂梯度纯化，得化合物S16-1(4.45g，81％)；MS(ESI)m/z:458.2[M+1]⁺。

S16-2的合成

向含有化合物S16-1(2.97g，6.5mmol)的1,4-二恶烷(50mL)悬浮液的密封管中加入S2-7(4.1g，9.8mmol)，Pd(dppf)Cl₂(1.07g，1.3mmol)和1M碳酸钾(20mL，20mmol)。将密封管通入氮气脱除空气10分钟。在氮气保护下，反应混合物加热至90℃，并在90℃下搅拌过夜。冷却至室温，过滤混合物，并将所得滤液用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用盐水(50mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，残余物通过硅胶柱(0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得化合物S16-2(2.88g,71％)；MS(ESI)m/z:624.2[M+1]⁺。

S16-3的合成

在氮气保护下，向含有S16-2(2.87g，4.6mmol)的1,4-二恶烷(30mL)溶液中加入双(频哪醇)二硼(1.73g，6.9mmol)，Pd₂(dba)₃(0.47g，0.46mmol)和醋酸钾(1.34g，13.7mmol)。反应混合物加热至110℃并搅拌过夜。冷却后，真空除去溶剂，粗品残余物通过硅胶柱，用0-100％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂梯度纯化，得化合物S16-3(3.16g,96％)；MS(ESI)m/z:716.3[M+1]⁺。

Ib-77的合成

向含有化合物S16-3(286mg，0.4mmol)的1,4-二恶烷(5mL)悬浮液的密封管中加入S5-6(230mg，0.55mmol)，Pd(dppf)Cl₂(74.4g，0.09mmol)和1M碳酸钾(1.4mL，1.4mmol)。将密封管通入氮气脱除空气10分钟。在氮气保护下，反应混合物加热至90℃，并在90℃下搅拌过夜。冷却至室温，过滤混合物，并将所得滤液用乙酸乙酯(60mL)稀释，并用盐水(20mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，残余物用硅胶柱，以0-15％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂梯度纯化，得产物Ib-77(183.1mg,52％)；MS(ESI)m/z:880.4[M+1]⁺。

实施例86:

类似的方法合成了化合物Ib-78；MS(ESI)m/z:880.5[M+1]⁺。

实施例87:

类似的方法合成了化合物Ib-79；MS(ESI)m/z:914.3[M+1]⁺。

实施例88:

类似的方法合成了化合物Ib-92；MS(ESI)m/z:896.5[M+1]⁺。

实施例89:

(a)bis(pinacolato)diboron,KOAc,Pd(dppf)Cl₂,dioxane,100℃,81％；(b)S4-7,K₂CO₃aq,Pd(dppf)Cl₂,dioxane,90℃,overnight,69％；(c)Pd₂(dba)₃,X-Phos,KOAc/dioxane,110℃,overnight,95％；(d)S2-15,1M K₂CO₃,Pd(dppf)Cl₂,dioxane/H₂O,85℃,overnight,51％；

S17-1的合成

在氮气保护下，向含有S13-9(5.69g，12mmol)的1,4-二恶烷(120mL)溶液中加入双(频哪醇)二硼(3.32g，13.2mmol)，Pd(dppf)Cl₂(0.87g，1.2mmol)和醋酸钾(0.47g，4.8mmol)。反应混合物加热至100℃并搅拌过夜。冷却后，真空除去溶剂，粗品残余物通过硅胶柱，用0-20％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂梯度纯化，得化合物S17-1(4.45g，81％)；MS(ESI)m/z:458.2[M+1]⁺。

S17-2的合成

向含有化合物S17-1(2.97g，6.5mmol)的1,4-二恶烷(50mL)悬浮液的密封管中加入S4-7(4.57g，9.8mmol)，Pd(dppf)Cl₂(1.07g，1.3mmol)和1M碳酸钾(20mL，20mmol)。将密封管通入氮气脱除空气10分钟。在氮气保护下，反应混合物加热至90℃，并在90℃下搅拌过夜。冷却至室温，过滤混合物，并将所得滤液用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用盐水(50mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，残余物通过硅胶柱(0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得化合物S17-2(3.01g,69％)；MS(ESI)m/z:670.3[M+1]⁺。

S17-3的合成

在氮气保护下，向含有S17-2(3.08g，4.6mmol)的1,4-二恶烷(30mL)溶液中加入双(频哪醇)二硼(1.73g，6.9mmol)，Pd₂(dba)₃(0.47g，0.46mmol)和醋酸钾(1.34g，13.7mmol)。反应混合物加热至110℃并搅拌过夜。冷却后，真空除去溶剂，粗品残余物通过硅胶柱，用0-100％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂梯度纯化，得化合物S17-3(3.23g,95％)；MS(ESI)m/z:762.3[M+1]⁺。

Ib-104的合成

向含有化合物S17-3(305mg，0.4mmol)的1,4-二恶烷(5mL)悬浮液的密封管中加入S2-15(250mg，0.55mmol)，Pd(dppf)Cl₂(74.4g，0.09mmol)和1M碳酸钾(1.4mL，1.4mmol)。将密封管通入氮气脱除空气10分钟。在氮气保护下，反应混合物加热至90℃，并在90℃下搅拌过夜。冷却至室温，过滤混合物，并将所得滤液用乙酸乙酯(70mL)稀释，并用盐水(30mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，残余物用硅胶柱，以0-15％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂梯度纯化，得产物I7-28(196.3mg,51％)；MS(ESI)m/z:962.4[M+1]⁺。

实施例90:

类似的方法合成了化合物Ib-112；MS(ESI)m/z:914.5[M+1]⁺。

实施例91:

类似的方法合成了化合物Ib-115；MS(ESI)m/z:979.5[M+1]⁺。

实施例92:

类似的方法合成了化合物Ib-116；MS(ESI)m/z:972.3[M+1]⁺。

实施例93:

类似的方法合成了化合物Ib-117；MS(ESI)m/z:972.5[M+1]⁺。

实施例94:

类似的方法合成了化合物Ib-118；MS(ESI)m/z:961.5[M+1]⁺。

实施例95:

类似的方法合成了化合物Ib-119；MS(ESI)m/z:954.4[M+1]⁺。

实施例96:

类似的方法合成了化合物Ib-120；MS(ESI)m/z:954.5[M+1]⁺。

实施例97:

Ic-3的合成

a)bis(pinacolato)diboron,KOAc,Pd(dppf)Cl₂,dioxane,110℃,overnight,91％；b)S2-8,Na₂CO₃,Pd(dppf)Cl₂,THF/H₂O,95℃,overnight,47％.

S18-1的合成

在氮气保护下，向含有S13-2(0.62g，1.2mmol)的1,4-二恶烷(30mL)溶液中加入双(频哪醇)二硼(0.88g，3.5mmol)，Pd(dppf)Cl ₂(0.080g，0.12mmol)和醋酸钾(0.47g，4.8mmol)。反应混合物加热至110℃并搅拌过夜。冷却后，真空除去溶剂，粗品残余物通过硅胶柱，用20-50％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂梯度纯化，得化合物S18-1(0.67g，91％)；MS(ESI)m/z:625.3[M+1]⁺。

Ic-3的合成

在氮气保护下,向含有S18-1(614mg，1mmol)四氢呋喃/水(10:1,27mL)的悬浮液中加入S2-8(1.05g，2.5mmol)，Pd(dppf)₂Cl₂(73mg，0.1mmol)，碳酸钠(0.42g，4mmol)。将混合物在95℃下回流过夜，冷却至室温后，过滤，所得滤液用水(50mL)萃取，水层进一步用乙酸乙酯(100mL)萃取。合并后的有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，残余物用硅胶柱，以0-15％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂梯度纯化，得产物Ic-3(447mg,47％).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.30(s,1H),8.21(bs,1H),8.10(bs,1H),8.01(s,1H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.65℃7.67(om,2H),7.53(brs,1H),7.38(s,1H),7.28℃7.32(om,2H),7.19(d,J＝3.0Hz,1H),5.15(t,J＝7.4Hz,1H),5.14(t,J＝7.4Hz,1H),4.10℃4.15(om,2H),3.81℃3.91(om,4H),2.36℃2.45(om,2H),2.26(m,1H),2.14℃2.20(om,2H),2.06℃2.13(om,2H),2.00℃2.06(om,4H),0.80℃0.98(om,14H),0.52(m,2H)；MS(ESI)m/z:953.4[M+1]⁺。

实施例98:

类似的方法合成了化合物Ic-4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.32(s,1H),8.21(bs,1H),8.10(bs,1H),8.01(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.64℃7.67(om,2H),7.50(brs,1H),7.38(s,1H),7.28℃7.32(om,2H),7.19(d,J＝3.2Hz,1H),5.16(t,J＝7.4Hz,1H),5.14(t,J＝7.4Hz,1H),4.12℃4.15(om,2H),3.82℃3.91(om,4H),2.36℃2.46(om,2H),2.26(m,1H),2.14℃2.20(om,2H),2.05℃2.13(om,2H),2.01℃2.06(om,4H),0.79℃0.98(om,14H),0.51(m,2H)；MS(ESI)m/z:953.3[M+1]⁺。

实施例99:

类似的方法合成了化合物Ic-7；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.30(s,1H),8.22(bs,1H),8.13(bs,1H),8.00(s,1H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.65℃7.65(om,2H),7.53(brs,1H),7.28℃7.31(om,1H),7.19(d,J＝3.2Hz,1H),5.15(t,J＝7.4Hz,1H),5.13(t,J＝7.4Hz,1H),4.11℃4.15(om,2H),3.82℃3.91(om,4H),2.37℃2.46(om,2H),2.26(m,1H),2.15℃2.22(om,2H),2.06℃2.12(om,2H),2.00℃2.06(om,4H),0.79℃0.98(om,14H),0.52(m,2H)；MS(ESI)m/z:1021.4[M+1]⁺。

实施例100:

类似的方法合成了化合物Ic-8；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.32(s,1H),8.22(bs,1H),8.11(bs,1H),8.02(s,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.63℃7.67(om,2H),7.50(brs,1H),7.38(s,1H),7.29℃7.33(om,2H),7.19(d,J＝3.2Hz,1H),5.16(t,J＝7.4Hz,1H),5.14(t,J＝7.4Hz,1H),4.11℃4.16(om,2H),3.81℃3.92(om,4H),2.39℃2.51(om,2H),2.26(m,1H),2.13℃2.20(om,2H),2.06℃2.13(om,2H),1.91℃2.06(om,4H),0.81℃0.99(om,14H),0.52(m,2H)；MS(ESI)m/z:1021.5[M+1]⁺。

实施例101

(a)bis(pinacolato)diboron,KOAc,Pd(dppf)Cl₂,dioxane,100℃,76％；(b)S2-7,K₂CO₃aq,Pd(dppf)Cl₂,dioxane,90℃,overnight,68％；(c)Pd₂(dba)₃,X-Phos,KOAc/dioxane,110℃,overnight,95％；(d)S2-9,1M K₂CO₃,Pd(dppf)Cl₂,dioxane/H₂O,85℃,overnight,50％；

Ic-2的合成

向含有化合物S14-3(312mg，0.4mmol)的1,4-二恶烷(5mL)悬浮液的密封管中加入S2-9(230mg，0.55mmol)，Pd(dppf)Cl₂(74.4g，0.09mmol)和1M碳酸钾(1.4mL，1.4mmol)。将密封管通入氮气脱除空气10分钟。在氮气保护下，反应混合物加热至90℃，并在90℃下搅拌过夜。冷却至室温，过滤混合物，并将所得滤液用乙酸乙酯(60mL)稀释，并用盐水(20mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，残余物用硅胶柱，以0-15％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂梯度纯化，得产物Ic-2(190mg,50％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.30(s,1H),8.22(bs,1H),8.11(bs,1H),8.00(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.64℃7.68(om,2H),7.52(br s,1H),7.39(s,1H),7.28℃7.32(om,2H),7.21(d,J＝3.2Hz,1H),5.15(t,J＝7.4Hz,1H),5.13(t,J＝7.4Hz,1H),4.11℃4.15(om,2H),3.83℃3.91(om,4H),3.63(s,6H),2.36℃2.46(om,2H),2.26(m,1H),2.14℃2.20(om,2H),2.06℃2.14(om,2H),2.01℃2.06(om,4H),0.81℃0.98(om,14H),0.54(m,2H)；MS(ESI)m/z:947.5[M+1]⁺。

实施例102:

化合物Ic-1由类似的方法合成；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.30(s,1H),8.22(bs,1H),8.11(bs,1H),8.00(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.64℃7.68(om,2H),7.52(brs,1H),7.39(s,1H),7.28℃7.32(om,2H),7.21(d,J＝3.2Hz,1H),5.15(t,J＝7.4Hz,1H),5.13(t,J＝7.4Hz,1H),4.11℃4.15(om,2H),3.83℃3.91(om,4H),3.62(s,6H),2.36℃2.46(om,2H),2.26(m,1H),2.14℃2.20(om,2H),2.06℃2.14(om,2H),2.01℃2.06(om,4H),0.81℃0.98(om,14H),0.54(m,2H)；MS(ESI)m/z:947.4[M+1]⁺。

实施例103:

化合物Ic-5由类似的方法合成；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.31(s,1H),8.21(bs,1H),8.12(bs,1H),8.00(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.64℃7.68(om,2H),7.52(brs,1H),7.39(s,1H),7.28℃7.32(om,2H),7.21(d,J＝3.2Hz,1H),5.16(t,J＝7.4Hz,1H),5.13(t,J＝7.4Hz,1H),4.10℃4.15(om,2H),3.83℃3.91(om,4H),3.63(s,3H),2.35℃2.46(om,2H),2.26(m,1H),2.14℃2.22(om,2H),2.06℃2.14(om,2H),2.01℃2.06(om,4H),0.81℃0.98(om,14H),0.54(m,2H)；MS(ESI)m/z:950.4[M+1]⁺。

实施例104

化合物Ic-6由类似的方法合成；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.31(s,1H),8.21(bs,1H),8.10(bs,1H),8.00(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.63℃7.67(om,2H),7.50(brs,1H),7.37(s,1H),7.28℃7.31(om,2H),7.21(d,J＝3.2Hz,1H),5.16(t,J＝7.4Hz,1H),5.14(t,J＝7.4Hz,1H),4.10℃4.15(om,2H),3.83℃3.92(om,4H),3.62(s,3H),2.36℃2.45(om,2H),2.25(m,1H),2.13℃2.20(om,2H),2.06℃2.13(om,2H),2.01℃2.06(om,4H),0.80℃0.98(om,14H),0.55(m,2H)；MS(ESI)m/z:950.5[M+1]⁺。

实施例105:

a)bis(pinacolato)diboron,KOAc,Pd(dppf)Cl₂,dioxane,110℃,overnight,89％；b)S2‐8,Na₂CO₃,Pd(dppf)Cl₂,THF/H2O,95℃,overnight,36％.

S19-1的合成

在氮气保护下，向含有S13-7(0.57g，1.2mmol)的1,4-二恶烷(30mL)溶液中加入双(频哪醇)二硼(0.88g，3.5mmol)，Pd(dppf)Cl ₂(0.080g，0.12mmol)和醋酸钾(0.47g，4.8mmol)。反应混合物加热至110℃并搅拌过夜。冷却后，真空除去溶剂，粗品残余物通过硅胶柱，用20-50％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂梯度纯化，得化合物S19-1(0.587g，89％)；MS(ESI)m/z:550.3[M+1]⁺。

Ic-3的合成

在氮气保护下,向含有S19-1(549mg，1mmol)四氢呋喃/水(10:1,27mL)的悬浮液中加入S2-8(1.05g，2.5mmol)，Pd(dppf)₂Cl₂(73mg，0.1mmol)，碳酸钠(0.42g，4mmol)。将混合物在95℃下回流过夜，冷却至室温后，过滤，所得滤液用水(50mL)萃取，水层进一步用乙酸乙酯(100mL)萃取。合并后的有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，残余物用硅胶柱，以0-15％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂梯度纯化，得产物Ic-11(319mg,36％).1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝8.14(s,1H),8.10(s,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.88(s,1H),7.56-7.54(m,3H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.35(s,1H),7.31-7.28(m,5H),6.97(m,2H),5.16(t,J＝7.3Hz,1H),5.12(t,J＝7.3Hz,1H),4.15-4.11(m,2H),3.91-3.80(m,4H),2.45-2.36(m,2H),2.02-1.98(m,8H),0.85(d,J＝6.8Hz,3H),0.82(d,J＝6.8Hz,3H),0.80(d,J＝6.8Hz,3H),0.77(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:888.4[M+1]⁺。

实施例106:

化合物Ic-12由类似的方法合成；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝8.15(s,1H),8.10(s,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.88(s,1H),7.56-7.53(m,3H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.35(s,1H),7.31-7.28(m,5H),6.96(m,2H),5.15(t,J＝7.3Hz,1H),5.12(t,J＝7.3Hz,1H),4.15-4.11(m,2H),3.89-3.80(m,4H),2.45-2.36(m,2H),2.02-1.98(m,8H),0.85(d,J＝6.8Hz,3H),0.82(d,J＝6.8Hz,3H),0.80(d,J＝6.8Hz,3H),0.78(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:888.3[M+1]⁺。

实施例107:

化合物Ic-15由类似的方法合成；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝8.14(s,1H),8.11(s,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.89(s,1H),7.56-7.54(m,3H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.32-7.28(m,4H),6.97(m,2H),5.15(t,J＝7.3Hz,1H),5.12(t,J＝7.3Hz,1H),4.15-4.11(m,2H),3.91-3.82(m,4H),2.45-2.35(m,2H),2.02-1.97(m,8H),0.85(d,J＝6.8Hz,3H),0.82(d,J＝6.8Hz,3H),0.80(d,J＝6.8Hz,3H),0.78(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:956.3[M+1]⁺。

实施例108:

化合物Ic-16由类似的方法合成；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝8.15(s,1H),8.10(s,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.89(s,1H),7.57-7.54(m,3H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.31-7.28(m,4H),6.97(m,2H),5.16(t,J＝7.3Hz,1H),5.13(t,J＝7.3Hz,1H),4.15-4.11(m,2H),3.91-3.80(m,4H),2.45-2.36(m,2H),2.03-1.98(m,8H),0.85(d,J＝6.8Hz,3H),0.83(d,J＝6.8Hz,3H),0.80(d,J＝6.8Hz,3H),0.77(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:956.4[M+1]⁺。

实施例109:

(a)bis(pinacolato)diboron,KOAc,Pd(dppf)Cl₂,dioxane,100℃,81％；(b)S2-7,K₂CO₃aq,Pd(dppf)Cl₂,dioxane,90℃,overnight,71％；(c)Pd₂(dba)₃,X-Phos,KOAc/dioxane,110℃,overnight,96％；(d)S2-9,1MK₂CO₃,Pd(dppf)Cl₂,dioxane/H₂O,85℃,overnight,38％；

Ic-10的合成

向含有化合物S16-3(286mg，0.4mmol)的1,4-二氧六环(5mL)悬浮液的密封管中加入S2-9(230mg，0.55mmol)，Pd(dppf)Cl₂(74.4g，0.09mmol)和1M碳酸钾(1.4mL，1.4mmol)。将密封管通入氮气脱除空气10分钟。在氮气保护下，反应混合物加热至90℃，并在90℃下搅拌过夜。冷却至室温，过滤混合物，并将所得滤液用乙酸乙酯(60mL)稀释，并用盐水(20mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，残余物用硅胶柱，以0-15％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂梯度纯化，得产物Ic-10(135mg,38％)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝8.13(s,1H),8.10(s,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.89(s,1H),7.56-7.54(m,3H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.35(s,1H),7.31-7.28(m,5H),6.97(m,2H),5.16(t,J＝7.3Hz,1H),5.12(t,J＝7.2Hz,1H),4.15-4.10(m,2H),3.91-3.80(m,4H),3.55(s,3H),2.45-2.36(m,2H),2.04-1.98(m,8H),0.85(d,J＝6.8Hz,3H),0.82(d,J＝6.8Hz,3H),0.80(d,J＝6.8Hz,3H),0.78(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:885.4[M+1]⁺。

实施例110:

化合物Ic-9由类似的方法合成；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝8.13(s,1H),8.10(s,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.89(s,1H),7.56-7.54(m,3H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.35(s,1H),7.31-7.28(m,5H),6.97(m,2H),5.16(t,J＝7.3Hz,1H),5.12(t,J＝7.2Hz,1H),4.15-4.10(m,2H),3.91-3.80(m,4H),3.55(s,3H),2.45-2.36(m,2H),2.04-1.98(m,8H),0.85(d,J＝6.8Hz,3H),0.82(d,J＝6.8Hz,3H),0.80(d,J＝6.8Hz,3H),0.78(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:885.4[M+1]⁺。

实施例111:

化合物Ic-13由类似的方法合成；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝8.14(s,1H),8.10(s,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.88(s,1H),7.56-7.54(m,3H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.35(s,1H),7.31-7.28(m,4H),6.97(m,2H),5.16(t,J＝7.3Hz,1H),5.12(t,J＝7.2Hz,1H),4.15-4.10(m,2H),3.91-3.82(m,4H),3.55(s,3H),2.45-2.36(m,2H),2.04-1.98(m,8H),0.84(d,J＝6.8Hz,3H),0.82(d,J＝6.8Hz,3H),0.80(d,J＝6.8Hz,3H),0.77(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:919.3[M+1]⁺。

实施例112:

化合物Ic-14由类似的方法合成；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝8.13(s,1H),8.10(s,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.89(s,1H),7.56-7.54(m,3H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.33-7.28(m,5H),6.98(m,2H),5.15(t,J＝7.3Hz,1H),5.12(t,J＝7.2Hz,1H),4.15-4.10(m,2H),3.91-3.80(m,4H),3.54(s,3H),2.45-2.36(m,2H),2.04-1.99(m,8H),0.85(d,J＝6.8Hz,3H),0.82(d,J＝6.8Hz,3H),0.80(d,J＝6.8Hz,3H),0.76(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:919.4[M+1]⁺。

实施例113:生物学评价

丙肝病毒(NS5A)复制子(Replicon)系统抗病毒活性化(EC₉₀))测试方法：

用新构建的双报告基因Replicon系统完成，感染细胞中病毒复制水平是通过报告海肾荧光素酶(Renilla luciferase)检测实现的。报告基因的表达水平与HCV的RNA复制水平及病毒蛋白表达水平有很好的线性关系。5个2倍稀释的浓度梯度，3个复孔，3次重复,以丙肝病毒NS5A抑制剂Daclatasvir(达卡他韦)为阳性药物对照，最终计算化合物的EC₉₀。

本发明的化合物抑制丙肝病毒NS5A复制子的活性测试结果见下表。

上述表中结果表明，本发明的化合物对丙型肝炎病毒NS5A的多种基因型GT1a、GT2b、GT3a、GT4a都具有非常好的抑制活性，是目前该领域中活性相当好的新型丙型肝炎病毒NS5A抑制剂，其抑制活性大大优于临床使用的对照化合物Daclatasvir(达卡他韦)，特别是对GT1a的基因突变体L31V和Y93H表现出杰出的活性，化合物Ic-7对基因突变体L31V的活性是对照体达卡他韦的83555倍；化合物Ic-3对基因突变体Y93H的活性是对照体达卡他韦的38500倍。故本发明设计合成的新型化合物I具有进一步药物试验和推广应用的价值。本发明的化合物在测试的浓度范围内没有表现出细胞毒性，安全性好，有望成为新一代抗丙肝病毒NS5A抑制剂，对于治疗HCV感染具有极好的应用前景。

尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下对本发明进行各种修改和改变均在本发明的保护范围。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims

1.一种抑制丙肝病毒的化合物，其特征是：为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、对映异构体、硫氧化物、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药；

其中，

a)X为O或S；Y为CH、CF、N、CMe或C-CN；

b)R₁或R_1’为C_1-6的烷基、C_3-8的环烷基或氘代甲基；

c)R₂或R_2’为H、C_1-6的烷基、C_3-8的环烷基、4-6元的杂原子为O、S或N的杂环烷基、4-6元的芳基或取代芳基、杂芳基或杂原子为O、S或N的取代杂芳基；由R₂或R_2’取代基构成的α-氨基酸基团为选自D-型或L-型异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷酰胺、脯氨酸、丝氨酸、对酪氨酸、精氨酸、组氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、肌氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、高丝氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、鸟氨酸、高半胱氨酸、高苯丙氨酸、苯基甘氨酸、邻酪氨酸、间酪氨酸或羟基脯氨酸所形成的基团；

d)表示单键或双键；R₃或R_3’为H、C_1-6的烷基；为双键时，R₄或R_4’为H；为单键时，R₄或R_4’为H、C_1-6的烷基、C_3-6的环烷基、F、CN、N₃、OH、OR₂、SR₂、CH₂OCH₃、CH₂OCD₃、OCD₃、SCD_3；R₃与R₄或R_3’与R₄’以碳原子连接形成C_3-6环；

e)R₅、R₅’或R₆为H、卤素、C_1-6的烷基、OCH₃或CN；

f)R₇为H、C_1-6的烷基、C_3-6的环烷基、4-6元的杂原子为O、S或N的杂环烷基；4-6元的芳基或取代芳基、杂芳基或杂原子为O、S或N的取代杂芳基；萘基或取代萘基。

2.根据权利要求1所述的抑制丙肝病毒的化合物，其特征是：所述化合物包括以下结构：

3.根据权利要求1或2所述的抑制丙肝病毒的化合物，其特征是：所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐；所述的无机酸盐选自氢卤酸盐、卤系列含氧无机酸盐、碳系列含氧无机酸盐、氮系列含氧无机酸盐、硼系列含氧无机酸盐、硅系列含氧无机酸盐、磷系列含氧无机酸盐或硫系列无机酸盐；所述的有机酸盐选自羧酸盐、磺酸盐、亚磺酸盐或硫酸盐；

4.根据权利要求3所述的抑制丙肝病毒的化合物，其特征是：所述无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、硼酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、高氯酸盐、过硫酸盐、半硫酸盐、重硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐或偏磷酸盐；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、羟基乙酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、半乳糖二酸盐、葡庚糖酸盐、扁桃酸盐、葡萄糖酸盐、1,2-乙烷基二磺酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、三氟乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙基磺酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、烟酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、十一酸盐或戊酸盐；所述药学上可接受的盐为单盐或二盐。

5.一种药物组合物，其特征是：包含权利要求1-3任一项所述的化合物，和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征是：进一步包含其它抗HCV的药物；所述抗HCV的药物为干扰素、利巴韦林、索非布韦、MK-3682、AL-335、boceprevir、telaprevir、simeprevir、paritaprevir、dasabuvir、grazoprevir或其任意组合。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征是：所述抗HCV的药物用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白功能；所述HCV复制过程选自HCV进入、脱壳、翻译、复制、组装或释放的HCV的完整病毒周期；所述的HCV病毒蛋白选自蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B，及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点IRES和肌苷单磷酸脱氢酶。

8.一种权利要求1所述的抑制丙肝病毒的化合物或权利要求5所述的药物组合物在制备用于预防、处理、治疗或减轻患者的HCV感染或丙型肝炎疾病药物中应用。