CN103420991B - 作为丙型肝炎抑制剂的吡咯烷衍生物及其在药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一些如式（I）所示的化合物、盐及其它们在药学上可接受的形式，用于治疗丙型肝炎病毒（HCV）感染。本发明还公开了含有这样的化合物的药物组合物和使用本发明化合物或其药物组合物治疗HCV感染的方法。

Description

作为丙型肝炎抑制剂的吡咯烷衍生物及其在药物中的应用
发明领域
本发明属于药物领域并且具体涉及用于治疗HCV感染的化合物、组合物及其用途和使用方法。特别地，本发明所述的化合物是可以作为NS5A抑制剂的杂环化合物。
发明背景
本发明涉及抗病毒化合物，特别涉及可以抑制由丙型肝炎病毒（HCV）编码的NS5A蛋白功能的化合物及其药物组合物，和用于抑制NS5A蛋白功能的方法。
HCV是主要的人类病原体，估计全球感染约1.7亿人，为人免疫缺陷病毒1型感染人数的5倍。而这些HCV感染个体当中的大部分会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。因此，慢性HCV感染将是全球患者因肝病而过早死亡的主要原因。
目前，最有效的HCV疗法是采用α-干扰素和利巴韦林的联合用药，在40%患者中产生持续功效。最新临床结果表明，作为单一疗法时，聚乙二醇化α干扰素优于未修饰的α干扰素。然而，即使是使用包括聚乙二醇化α干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案，大部分患者也无法持续降低病毒负荷，且很多患者往往会伴随一些副反应，而不能长久治疗。因此，新的有效的治疗HCV感染的方法是目前迫切所需的。
HCV是正链RNA病毒。根据对推导出的氨基酸序列和5’非翻译区广泛相似性的比较，HCV被归类到黄病毒科（Flaviviridae family）单独的一个属内。黄病毒科的所有成员都是含正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断可读框的翻译，编码所有已知的病毒特异性蛋白。
在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列内存在相当多的异质性。已经鉴定出至少7个主要的基因型，并且披露了50多个亚型。在受HCV感染细胞中，病毒RNA被翻译为多聚蛋白，并分裂为10种个体蛋白。在氨基末端为结构蛋白，E1和E2紧随其后。另外，还有6种非结构蛋白，即NS2，NS3，NS4A，NS4B，NS5A和NS5B，其在HCV生命周期中扮演着非常重要的角色(see,for example,Lindenbach,B.D.and C.M.Rice,Nature.436:933-938,2005)。
HCV的主要基因型在全球的分布不同，虽然进行了大量基因型对发病机制和治疗作用的研究，但仍不清楚HCV遗传异质性的临床重要性。
单链HCV RNA基因组长度约为9500个核苷酸，具有单个可读框（ORF），编码单个约3000个氨基酸的大型多聚蛋白。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，产生结构和非结构（NS）蛋白。就HCV而言，成熟非结构蛋白（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B）的形成是通过两种病毒蛋白酶实现的。一般认为第一种是金属蛋白酶，在NS2-NS3接点进行切割；第二种是包含在NS3（本文中亦称为NS3蛋白酶）N端区域的丝氨酸蛋白酶，它介导NS3下游所有的后续切割，在NS3-NS4A切割位点为顺式，在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NA5B位点则为反式。NS4A蛋白似乎有多种功能，起NS3蛋白酶辅因子的作用，并可能协助NS3和其他病毒复制酶组分进行膜定位。NS3蛋白与NS4A复合物的形成似乎是加工事件、在所有位点上提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白还显示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B（本文中亦称HCV聚合酶）是参与HCV复制的依赖于RNA的RNA聚合酶。
本发明化合物是用于治疗患者HCV感染，该化合物选择性地抑制HCV病毒的复制。具体地说，需要的是有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCV NS5A蛋白参见例如Tan,S.-L.,Katzel,M.G.,Virology2001,284,1-12;和Park,K.-J.;Choi,S.-H,J.BiologicalChemistry,2003。
发明摘要
本发明涉及到新的杂环化合物和抗HCV感染的方法。本发明化合物或药物组合物对HCV感染，特别是对HCV NS5A蛋白有很好的抑制作用。
一方面，本发明涉及一种如式(I)所示的化合物：
或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，其中：
各A和A’独立地为一个键，亚烷基，亚烯基，亚环烷基，亚杂环基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(=O)k-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)k-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，或选自以下的基团：
各X1和X2独立地为O，S，NR6，或CR7R7a；
各Y1和Y2独立地为N或CR7；
各Z独立地为-(CH2)a-，-CH=CH-，-N=CH-，-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-，或-(CH2)a-O-(CH2)b-，其中各a和b独立地为0，1，2或3；
各c和d独立地为1或2；
各n可以相同或不同，独立地为0，1，2或3；
各k可以相同或不同，独立地为0，1或2；
各p可以相同或不同，独立地为0，1，2或3；
Q为一个键，或为以下结构式：
Q’选自以下结构式：
各X3独立地为烷氧基，NR6，或CR7R7a；
各X4独立地为O，NR6，或CR7R7a；
各Y3独立地为O，S，或NR5；
各W和W1独立地为-(CH2)r-，-CH=CH-，-C≡C-，-N(R6)-，-C(=O)-，-C(=S)-，-C(=O)-O-，-C(=O)N(R6)-，-OC(=O)N(R6)-，-OC(=O)O-，-N(R6)C(=O)N(R6)-，-N(R6)-S(=O)2-，-S(=O)2-，-OS(=O)2-，-N(R6)-S(=O)-，-S(=O)-，或-O-S(=O)-；
各r独立地为0，1，2，3，或4；
或Q和Q’可共同形成以下的子结构式：
各X和X’独立地为N，或CR7；
各Y和Y’独立地为H，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳烷基，天然存在的α-氨基酸基团或其旋光异构体，-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12，-U-(CR9R9a)t-R12，或-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12；
各U独立地为-C(=O)-，-C(=S)-，-S(=O)-，或-S(=O)2-；
各t可以相同或不同，独立地为0，1，2，3或4；
各R1，R2，R3和R4独立地为H，烷基，杂烷基，芳烷基，环烷基，杂环基，杂芳基或芳基，或R1和R2可以任意形成3-8元杂环或碳环，C5-12稠合双环，C5-12稠合杂双环，C5-12螺双环或C5-12螺杂双环；R3和R4可以任意形成3-8元杂环或碳环，C5-12稠合双环，C5-12稠合杂双环，C5-12螺双环或C5-12螺杂双环；
各R5独立地为H，羟基，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基，烷基-O-C(=O)-，烷基-C(=O)-，氨基甲酰基，烷基-O-S(=O)c-，烷基-S(=O)cO-，烷基-S(=O)c-，或氨基磺酰基；
各R6独立地为氢，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，脂肪族，卤代脂肪族，羟基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，芳基脂肪族，杂芳基脂肪族，杂环基脂肪族，环烷基脂肪族，芳氧基脂肪族，杂环基氧基脂肪族，环烷基氧基脂肪族，芳氨基脂肪族，杂环基氨基脂肪族，环烷基氨基脂肪族，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；
各R7和R7a独立地为H，脂肪族，杂烷基，卤代脂肪族，羟基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，芳基脂肪族，杂环基脂肪族，环烷基脂肪族，芳氧基脂肪族，杂环基氧基脂肪族，环烷基氧基脂肪族，芳氨基脂肪族，杂环基氨基脂肪族，环烷基氨基脂肪族，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；当R7和R7a连在同一个氮原子上，R7，R7a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环，包括螺双环和稠合双环；
各R8和R8a独立地为H，羟基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基，烷基-OC(=O)-，烷基-C(=O)-，氨基甲酰基，烷基-OS(=O)c-，烷基-S(=O)cO-，烷基-S(=O)c-，或氨基磺酰基；
各R9，R9a，R10和R11独立地为H，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基或芳烷基；
各R12独立地为R13aR13N-，-C(=O)R13，-C(=S)R13，-C(=O)-O-R13，-C(=O)NR13R13a，-OC(=O)NR13R13a，-OC(=O)OR13，-N(R13)C(=O)NR13R13a，-N(R13)C(=O)OR13a，-N(R13)C(=O)-R13a，R13R13aN-S(=O)2-，R13-S(=O)2-，R13-S(=O)2-(R13a)N-，R13OS(=O)2-，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，或芳烷基；
或R11和R12可形成4-7元环；
各R13和R13a独立地为H，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，或芳烷基；
各R6a和R14独立地为H，氧代，羟基，氨基，巯基，硝基，F，Cl，Br，I，氰基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-C(=O)R7，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)R7，-OC(=O)OR7，-C(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7-O-S(=O)2-，R7S(=O)2(R7a)N-，R7aR7N-烷基，R7S(=O)-烷基，R7S(=O)-，R7R7aN-C(=O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(=O)2-O-，R7S(=O)-烷氧基，R7S(=O)-O-，R7R7aN-C(=O)-烷氧基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，烯基，炔基，杂环基，环烷基，巯基，硝基，芳烷基，芳氨基，芳氧基，杂芳基氨基，芳基烷氨基，杂芳基烷氨基，杂芳基氧基，杂芳基烷基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基氧基，杂环基烷氧基，杂环基氨基，杂环基烷氨基或芳氧基；
其中每一个取代基，亚烷基，亚烯基，亚环烷基，亚杂环烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(=O)k-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)k-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12，-U-(CR9R9a)t-R12，-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12，NR6，CR7R7a，CR7，-(CH2)a-，-CH=CH-，-N=CH-，-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-，-(CH2)a-O-(CH2)b-，R13aR13N-，-C(=O)R13，-C(=S)R13，-C(=O)-O-R13，-C(=O)NR13R13a，-OC(=O)NR13R13a，-OC(=O)OR13，-N(R13)C(=O)NR13R13a，-N(R13)C(=O)OR13a，-N(R13)C(=O)-R13a，R13R13aN-S(=O)2-，R13S(=O)2-，R13S(=O)2(R13a)N-，R13OS(=O)2-，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2(R7a)N-，烷基-OC(=O)-，烷基-C(=O)-，烷基-OS(=O)c-，烷基-S(=O)cO-，烷基-S(=O)c-，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，R7aR7N-烷基，R7S(=O)-烷基，R7R7aN-C(=O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(=O)-烷氧基，R7R7aN-C(=O)-烷氨基，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳烷基，α-氨基酸，C5-12稠合双环，C5-12稠合杂双环，C5-12螺双环或C5-12螺杂双环，烷氧基，脂肪族，卤代脂肪族，羟基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，芳基脂肪族，杂芳基脂肪族，杂环基脂肪族，环烷基脂肪族，芳氧基脂肪族，杂环基氧基脂肪族，环烷基氧基脂肪族，芳氨基脂肪族，杂环基氨基脂肪族，环烷基氨基脂肪族，碳环基，卤代烷基，烯基，炔基，芳氨基，杂芳基氨基，芳基烷氨基，杂芳基烷氨基，杂芳基氧基，杂芳基烷基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基氧基，杂环基烷氧基，杂环基氨基，杂环基烷氨基或芳氧基都可以任选地被一个或多个选自羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，杂芳氧基，氧代，羧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O)2-，羟基取代的烷基-S(=O)，羟基取代的烷基-S(=O)2，或羧基烷氧基的取代基所取代。
在其中一些实施方案，Q和Q’可共同形成以下子结构式：
其中，各R6独立地为氢，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，C1-6脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C1-6芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；
各R7和R7a独立地为H，C1-6脂肪族，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C1-6芳基C1-6脂肪族，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；当R7和R7a连在同一个氮原子上，R7，R7a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环，包括螺双环和稠合双环；
各R14可以相同或不同，独立地为H，氧代，羟基，氨基，巯基，硝基，F，Cl，Br，I，氰基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-C(=O)R7，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)R7，-OC(=O)OR7，-C(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7-O-S(=O)2-，R7S(=O)2(R7a)N-，R7aR7N-C1-6烷基，R7S(=O)-C1-6烷基，R7S(=O)-，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(=O)2-O-，R7S(=O)-C1-6烷氧基，R7S(=O)-O-，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷氧基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烯基，C1-6炔基，C2-10杂环基，C3-10环烷基，巯基，硝基，C6-10芳基C1-6烷基，C6-10芳氨基，C1-9杂芳基氨基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基氧基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氨基或C6-10芳氧基；各r独立地为0，1，2，3或4。
在另外一些实施方案，各R14可以相同或不同，独立地为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基酰基，C1-6烷基酰氧基，C1-6烷氧基酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基氧基，C1-6烷基亚磺酰基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巯基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10环烷基或C6-10芳氧基。
在其中一些实施方案，其中各A和A’独立地为一个键，C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C3-8亚环烷基，C2-10亚杂环烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(=O)k-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)k-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，或选自以下的基团：
其中，各R6a，R8和R8a独立地为H，羟基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲酰基，C1-6烷基-OS(=O)c-，C1-6烷基-S(=O)cO-，C1-6烷基-S(=O)c-，或氨基磺酰基。
在另外一些实施方案，其中各A和A’独立地为一个键，-CH2-，-C2H5-，-CH=CH-，-CH=CH-CH2-，-O-，-N(R5)-，-C(=O)-，-C(=O)-O-，-C(=O)N(R5)-，-OC(=O)N(R5)-，-N(R5)C(=O)N(R5)-，-(R5)N-S(=O)2-，-(R5)N-S(=O)-，或选自以下的基团：
在其中一些实施方案，各R1，R2，R3和R4独立地为H，C1-8烷基，C1-8杂烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C1-9杂芳基或C6-10芳基，或R1，R2和X-CH可以任意形成3-8元杂环或碳环，C5-12稠合双环，C5-12稠合杂双环，C5-12螺双环或C5-12螺杂双环；R3，R4和X’-CH可以任意形成3-8元杂环或碳环，C5-12稠合双环，C5-12稠合杂双环，C5-12螺双环或C5-12螺杂双环。
在另外一些实施方案，R1，R2和X-CH，或R3，R4和X’-CH可以任意形成3-8元杂环，C5-12稠合双环，C5-12稠合杂双环，C5-12螺双环或C5-12螺杂双环。
在另外一些实施方案，R1,R2和X-CH所形成的杂环或稠环或螺环体系选自以下子结构式：
其中，各R15独立地为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳氨基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳氧基，C1-9杂芳基C1-3烷基或C2-10杂环基；
各R6独立地为氢，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C1-3羟基烷基，C1-3氨基烷基，C1-3烷氧基C1-3烷基，C1-3烷氨基C1-3烷基，C1-3烷硫基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷基，C1-9杂芳基，C6-10芳基，C2-10杂环基或C3-8碳环基；
和各n1和n2独立地为1，2，3或4。
在另外一些实施方案，R3,R4和X’-CH所形成的杂环或稠环或螺环体系选自以下子结构式：
其中，各R15独立地为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳氨基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳氧基，C1-9杂芳基C1-3烷基或C2-10杂环基；
各R6独立地为氢，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C1-3羟基烷基，C1-3氨基烷基，C1-3烷氧基C1-3烷基，C1-3烷氨基C1-3烷基，C1-3烷硫基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷基，C1-9杂芳基，C6-10芳基，C2-10杂环基或C3-8碳环基；
和各n1和n2独立地为1，2，3或4。
在其中一些实施方案，本发明具有如式（II）所示的化合物：
其中，Q’独立地为以下子结构式：
各A和A’独立地为一个键，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-C(=O)-，或选自以下的基团：
各X1独立地为O，S，NR6或CR7R7a；
各Y1独立地为N或CR7；
各R5独立地为H，羟基，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲酰基，C1-6烷基-OS(=O)c-，C1-6烷基-S(=O)cO-，烷基-S(=O)c-，或氨基磺酰基；
各R6独立地为氢，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，C1-6脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C1-6芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；
各R7和R7a独立地为H，C1-6脂肪族，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C1-6芳基C1-6脂肪族，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；当R7和R7a连在同一个氮原子上，R7，R7a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环，包括螺双环和稠合双环；
各R8和R8a独立地为H，羟基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-10杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲酰基，C1-6烷基-OS(=O)c-，C1-6烷基-S(=O)cO-，C1-6烷基-S(=O)c-，或氨基磺酰基；
各R6a和R14独立地为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基酰基，C1-6烷基酰氧基，C1-6烷氧基酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基氧基，C1-6烷基亚磺酰基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巯基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10环烷基或C6-10芳氧基；
各r独立地为0，1，2，3或4；
各n可以相同或不同，独立地为0，1，2或3；
各p可以相同或不同，独立地为0，1，2或3；
各k可以相同或不同，独立地为0，1或2；
各t可以相同或不同，独立地为0，1，2，3或4；
各c独立地为1或2；
各Y4和Y4’独立地为一个键，O，S，-(CH2)n-，-CH=CH-，-S(=O)c-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2S(=O)c-，或-CH2N(R6)-。
在另外一些实施方案，本发明具有如式（III）所示的化合物：
在其中一些实施方案，本发明具有如式（IV）所示的化合物：
其中Q和Q’可共同形成以下子结构式：
各A和A’独立地为一个键，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(=O)k-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)k-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，或选自以下的基团：
各X1独立地为O，S，NR6或CR7R7a；
各Y1独立地为N或CR7；
各R5独立地为H，羟基，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲酰基，C1-6烷基-OS(=O)c-，C1-6烷基-S(=O)cO-，烷基-S(=O)c-，或氨基磺酰基；
各R6独立地为氢，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，C1-6脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C1-6芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；
各R7和R7a独立地为H，C1-6脂肪族，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C1-6芳基C1-6脂肪族，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；当R7和R7a连在同一个氮原子上，R7，R7a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环，包括螺双环和稠合双环；
各R8和R8a独立地为H，羟基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-10杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲酰基，C1-6烷基-OS(=O)c-，C1-6烷基-S(=O)cO-，C1-6烷基-S(=O)c-，或氨基磺酰基；
各R6a和R14独立地为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基酰基，C1-6烷基酰氧基，C1-6烷氧基酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基氧基，C1-6烷基亚磺酰基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巯基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10环烷基或C6-10芳氧基；
各r独立地为0，1，2，3或4；
各n可以相同或不同，独立地为0，1，2或3；
各p可以相同或不同，独立地为0，1，2或3；
各k可以相同或不同，独立地为0，1或2；
各t可以相同或不同，独立地为0，1，2，3或4；
各c独立地为1或2；
各Y4和Y4’独立地为一个键，O，S，-(CH2)n-，-CH=CH-，-S(=O)c-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2S(=O)c，或-CH2N(R6)-。
在另外一些实施方案，本发明具有如式（V）所示的化合物：
在其中一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为α-氨基酸。
在另外一些实施方案，天然存在的α-氨基酸基团选自异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸，色氨酸，缬氨酸，丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，谷氨酸，谷酰胺，脯氨酸，丝氨酸，对酪氨酸，精氨酸，组氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，肌氨酸，N,N-二甲基甘氨酸，高丝氨酸，正缬氨酸，正亮氨酸，鸟氨酸，高半胱氨酸，高苯丙氨酸，苯基甘氨酸，邻酪氨酸，间酪氨酸或羟基脯氨酸所形成的基团。
在另外一些实施方案，α-氨基酸是异亮氨酸，缬氨酸，甘氨酸，或苯基甘氨酸。
在另外一些实施方案，所述氨基酸为D构型。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12，-U-(CR9R9a)t-R12，或-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-[C(=O)-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-[C(=O)-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-C(=O)-(CR9R9a)n-N(R11)-(CR9R9a)n-C(=O)-R13。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-C(=O)-(CR9R9a)n-N(R11)-C(=O)-R13。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-C(=O)-(CR9R9a)n-N(R11)-(CR9R9a)n-C(=O)-O-R13。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-C(=O)-(CR9R9a)n-N(R11)-C(=O)-O-R13。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-U-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-C(=O)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t-C(=O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-C(=O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-C(=O)-(CR9R9a)n-N(R11)-R12，其中R11，R12和与之相连的原子可形成4-7元环。
在另外一些实施方案，各R9，R9a，R10和R11独立地为H，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基或C6-10芳基C1-6烷基；
各R12独立地为R13aR13N-，-C(=O)R13，-C(=S)R13，-C(=O)-O-R13，-C(=O)NR13R13a，-OC(=O)NR13R13a，-OC(=O)OR13，-N(R13)C(=O)NR13R13a，-N(R13)C(=O)OR13a，-N(R13)C(=O)-R13a，R13R13aN-S(=O)2-，R13S(=O)2-，R13S(=O)2N(R13a)-，R13OS(=O)2-，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，或C6-10芳基C1-6烷基；或R11和R12可形成4-7元环；
各R13和R13a独立地为H，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，或C6-10芳基C1-6烷基。
在其中一些实施方案，本发明具有如式（VI）所示的化合物
其中各A和A’独立地为一个键，或独立选自以下结构：
或-C(=O)-；
Q和Q’可共同形成以下子结构：
环体系里面虚线键代表一个双键或单键；
各R6独立地为H，甲基或乙基;
各R15和R15’独立地为甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，苯基或苄基；
各R16和R16’独立地为甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，苯基或苄基。
一方面，本发明涉及一种药物组合物包含本发明的化合物，及其药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物，或它们的组合。
在其中一些实施方案，本发明所述的药物组合物，其更进一步地包含抗HCV的药物。
在另外一些实施方案，本发明所述的药物组合物，其中抗HCV的药物为干扰素，利巴韦林，白介素2，白介素6，白介素12，促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物，干扰RNA，反义RNA，咪喹莫德，肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂，金刚烷胺，金刚乙胺，三氮唑核苷，巴维昔单抗（Bavituximab），多克隆抗体（Civacir），波普瑞韦(Boceprevir),替拉瑞韦(Telaprevir),埃罗替尼（Erlotinib）,Daclatasvir，Simeprevir，Asunaprevir，Vaniprevir，Faldaprevir，ABT-450，Danoprevir，Sovaprevir，MK-5172，Vedroprevir，BZF-961，GS-9256，Narlaprevir，或其组合。
在另外一些实施方案，本发明所述的药物组合物，其中干扰素为干扰素α-2b，聚乙二醇化的干扰素α，干扰素α-2a，聚乙二醇化的干扰素α-2a，复合α干扰素，或干扰素γ。
另一方面，本发明所述的化合物，可有效抑制为以下靶标的功能以治疗HCV感染：HCV金属蛋白酶，HCV丝氨酸蛋白酶，HCV聚合酶，HCV螺旋酶，HCV NS4B蛋白，HCV进入，HCV聚集，HCV释放，HCV NS5A蛋白，或IMPDH。
在另外一些实施方案，本发明所述的药物组合物，其中至少一种其他化合物能有效抑制为以下靶标的功能以治疗HCV感染：HCV金属蛋白酶，HCV丝氨酸蛋白酶，HCV聚合酶，HCV螺旋酶，HCV NS4B蛋白，HCV进入，HCV聚集，HCV释放，HCV NS5A蛋白，或IMPDH。
另一方面，本发明涉及本发明化合物或药物组合物可用来制备用于防护、处理、治疗或减轻患者丙型肝炎疾病的药品的用途，包括给予患者如权利要求1所述化合物或权利要求42所述的药物组合物的有效治疗量。
本发明另一方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所控制的范围。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见"Organic Chemistry,"Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,and"March's Advanced Organic Chemistry,"by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007，因此所有的内容都融合了参考文献。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被为具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，杂芳氧基，氧代，羧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O)2-，羟基取代的烷基-S(=O)，羟基取代的烷基-S(=O)2，羧基烷氧基等等。
本发明使用的术语“脂肪族”或“脂肪族基团”，表示直链（即非支链）或支链，取代或非取代的完全饱和或含有一个或多个不饱和度的烃链。除非另外详细说明，脂肪族基团含有1-20个碳原子，其中一些实施例是，脂肪族基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含有1-3个碳原子。合适的脂肪族基团包括，但并不限于，直链或支链，取代或非取代的烷基，烯基或炔基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，己基，异丁基，仲丁基，乙烯基等。
本发明使用的术语“卤代脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个相同或不同的卤原子所取代，其中脂肪族基团具有如本发明所述的含义，卤原子即氟、氯、溴或碘，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基，三氟乙基，氯甲基，2-氯乙烯基等。
本发明使用的术语“羟基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个羟基基团所取代，其中脂肪族基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于羟乙基，2-羟基丙基，羟甲基等。
本发明使用的术语“氨基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个氨基基团所取代，其中脂肪族基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于氨基甲基，2-氨基乙基，2-氨基异丙基等。
本发明使用的术语“烷基”包括1-20个碳原子，或1-10个碳原子，或1-8个碳原子，或1-6个碳原子，或1-4个碳原子，或1-3个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。脂肪族基团更进一步的实例包括，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。术语“烷撑”在此处使用，表示从直链或支链饱和碳氢化物消去两个氢原子得到的饱和二价烃基，这样的实例包括，但并不限于，亚甲基，次乙基，次异丙基等等。
术语“烯基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp2双键，其中链烯基的基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括基团有“反”“正”或“E”“Z”的定位，其中具体的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH=CH2)，烯丙基(-CH2CH=CH2)，等等。
术语“炔基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp三键，其中炔基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，具体的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)，炔丙基等等。
术语“羟基取代的烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中烷基基团具有本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于羟甲基，羟乙基，1，2-二羟基乙基等。
本发明使用的术语“卤代烷基”表示脂肪族基团被一个或多个相同或不同的卤原子所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义，卤原子即氟、氯、溴或碘，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基，三氟乙基，氯甲基，氟甲基等。
本发明使用的术语“杂卤代烷基”表示卤代烷基中的碳碳链可以被一个或多个，相同或不同的杂原子插入，其中卤代烷基具有本发明所述的含义，这样的实施例包括，但并不限于氯甲氧基乙基，氟甲氧基乙基，氯甲基硫乙基等。
本发明使用的术语“羟基烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于羟乙基，2-羟基丙基，羟甲基等。
本发明使用的术语“氨基烷基”表示烷基基团被一个或多个氨基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于氨基甲基，2-氨基乙基，2-氨基异丙基等。
术语“亚烷基”表示从直链或支链的饱和烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烷基基团。并且所述亚烷基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，或芳氧基。这样的实例包括，但并不限于，亚甲基，亚乙基，亚异丙基，乙烷-1,1-二基，2-甲氧基丙烷-1,1-二基，2-羟基丙烷-1,1-二基，2-甲基-2-羟基丙烷-1,1-二基等等。
术语“亚烯基”表示从直链或支链的烯烃中去掉两个氢原子所得到的烯烃基基团。并且所述亚烯基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，或芳氧基。这样的实例包括，但并不限于，亚乙烯基，亚异丙烯基，3-甲氧基丙烯-1,1-二基，2-甲基丁烯-1,1-二基等等。
术语“亚碳环基”(“亚环烷基”)表示含有3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的双环去掉两个氢原子所得到的饱和二价碳氢环，其中碳环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，亚环丙基，亚环丁基，亚环戊基，1-环戊-1-亚烯基，1-环戊-2-亚烯基等。
术语“亚杂环基”表示单环，双环或三环体系，其中环上一个或多个原子独立地选自杂原子，并且可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但不属于芳香族类，具有两个连接点与分子其余部分相连，其中杂环基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于，哌啶-1,4-二基，哌嗪-1,4-二基，四氢呋喃-2,4-二基，四氢呋喃-3,4-二基，氮杂环丁烷-1,3-二基，吡咯烷-1,3-二基等。
术语“亚杂环基烷基”表示杂环基烷基去掉两个氢原子所得到的基团，其中杂环基烷基具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于吗啉-4-甲基亚甲基，哌啶-N-甲基亚甲基，哌嗪-4-乙基-1-基，哌啶-4-甲基-1-基，哌啶-4-乙基-1-基，吡咯烷-2-甲基-1-基等。
术语“卤代亚烷基”表示卤代烷基部分具有两个连接点与分子其余部分相连。其中亚烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于二氟代亚甲基等。
术语“亚芳基”表示芳基体系具有两个连接点与分子其余部分相连。其中芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，亚苯基，亚对氟苯基等。
术语“亚芳烷基”表示芳烷基体系有两个连接点与分子其余部分相连，其中芳烷基具有如本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于苯甲撑，苯乙撑等。
术语“亚杂芳基”表示杂芳基体系具有两个连接点与分子其余部分相连。其中杂芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，亚吡啶基，亚吡咯基，亚噻唑基，亚咪唑基等。
术语“亚杂芳基烷基”表示杂芳基烷基体系具有两个连接点与分子其余部分相连，其中杂芳基烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-乙撑，噻唑-2-甲撑，咪唑-2-乙撑，嘧啶-2-甲撑等
术语“亚稠合双环基”表示稠合双环体系具有两个连接点与分子其余部分相连，其中稠合双环基具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于双环[3.1.0]己烷-3,6-二基等。
术语“亚稠合杂双环基”表示稠合杂双环体系具有两个连接点与分子其余部分相连。这样的实例包含，但并不限于3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3,6-二基等。
术语“亚稠合双环基烷基”表示稠合双环基烷基具有两个连接点与分子其余部分相连，其中稠合双环基烷基具有如本发明所述的含义。
术语“亚稠合杂双环基烷基”表示稠合杂双环基烷基具有两个连接点与分子其余部分相连，其中稠合杂双环基烷基具有如本发明所述的含义。
术语“亚螺双环基”表示螺双环体系具有两个连接点与分子其余部分相连，其中螺双环基具有如本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于5-螺[2.4]庚烷-5,7-二基，螺[4.4]壬烷-2,7-二基等。
术语“亚螺杂双环基”表示螺杂双环体系具有两个连接点与分子其余部分相连，其中螺杂双环基具有如本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于5-氮杂螺[2.4]庚烷-5,7-二基，2-氮杂螺[4.4]壬烷-2,7-二基等。
术语“亚螺双环基烷基”表示螺双环基烷基体系具有两个连接点与分子其余部分相连，其中螺双环基烷基具有如本发明所述的含义。
术语“亚螺杂双环基烷基”表示螺杂双环基烷基体系具有两个连接点与分子其余部分相连，其中螺杂双环基烷基具有如本发明所述的含义。
术语“杂烷基”表示烷基链中可以插入一个或多个杂原子，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，杂烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，杂烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，杂烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，杂烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，杂烷基基团含有1-3个碳原子。这样的实例包括，但并不限于，CH3OCH2-，CH3CH2OCH2-，CH3SCH2-，(CH3)2NCH2-，(CH3)2CH2OCH2-，CH3OCH2CH2-，CH3CH2OCH2CH2-等。
术语“环状脂肪族”或“碳环”、“碳环基”、“环烷基”是指一价或多价，非芳香族，饱和或部分不饱和环，且不包含杂原子，其中包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环。具有7-12个原子的双碳环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，同时具有9或10个原子的双碳环可以是二环[5,6]或[6,6]体系。合适的环状脂肪族基团包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。环状脂肪族基团的实例进一步包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基等等。并且所述环状脂肪族”或“碳环”、“碳环基”、“环烷基”可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O)2-，羟基取代的烷基-S(=O)，羟基取代的烷基-S(=O)2，羧基烷氧基等等。
术语“环烷基氧基”或“碳环基氧基”包括任选取代的环烷基或碳环基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与其余分子相连，这样的实例包括，但并不限于环丙基氧基，环戊基氧基，环己基氧基，羟基取代的环丙基氧基等。
术语“环烷基氨基”表示氨基基团被一个或两个环烷基基团所取代，其中环烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基氨基，环戊基氨基，环己基氨基，羟基取代的环丙基氨基，二环己基氨基，二环丙基氨基等。
术语“碳环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个碳环基氧基基团所取代，其中烷氧基和碳环基氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基氧基甲氧基，环丙基氧基乙氧基，环戊基氧基乙氧基，环己基氧基乙氧基，环己烯基-3-氧基乙氧基等。
术语“环烷基氧基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个环烷基氧基基团所取代，其中脂肪族基团和环烷基氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基氧基甲基，环丙基氧基乙基，环戊基氧基甲基，环戊基氧基乙基，环己基氧基乙基，卤代环丙基氧基乙基等。
术语“环烷基氨基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个环烷基氨基基团所取代，其中脂肪族基团和环烷基氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基氨基甲基，环丙基氨基乙基，环戊基氨基甲基，环戊基氨基乙基，环己基氨基乙基，卤代环丙基氨基乙基等。
术语“环烷基脂肪族”表示脂肪族基团可被一个或多个环烷基基团所取代，其中环烷基和脂肪族基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基甲基，环丙基乙基，环丙基丙基，环戊基甲基，环己基乙基等。
术语“环烷基烷氧基”（“碳环基烷氧基”）表示烷氧基基团被一个或多个环烷基基团所取代，其中环烷基基团和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基甲氧基，环丙基乙氧基，环戊基乙氧基，环己基乙氧基，环己基甲氧基，环丙基丙氧基等。
术语“杂环”，“杂环基”，“杂脂环族”或“杂环的”在此处可交换使用，都是指单环，双环，或三环体系，其中环上一个或多个原子独立任选地被杂原子所取代，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但绝不是芳香族类，只有一个连接点连接到其他分子上去。一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，“杂环”“杂环基”“杂脂环族”或“杂环的”基团是3-7元环的单环（1-6个碳原子和为N，O，P，S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子），或7-10元的双环（4-9个碳原子和为N，O，P，S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团）。
杂环基可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环并合所形成的基团。杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基,哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻噁烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，哌啶基，高哌啶基，环氧丙基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，4-甲氧基-哌啶-1-基，1,2,3,6-四氢吡啶-1-基，氧氮杂卓基，二氮杂卓基，硫氮杂卓基，吡咯啉-1-基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧杂环己基，1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氢噻吩基，吡唑烷基咪唑啉基，咪唑烷基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧-2-基，4-羟基-1,4-氮杂磷烷4-氧化物-1-基，2-羟基-1-(哌嗪-1-基)乙酮-4-基，2-羟基-1-(5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)乙酮-4-基，5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-4-基，2-羟基-1-(5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮-4-基，3-氮杂双环[3.1.0]己基，3-氮杂双环[4.1.0]庚基，氮杂双环[2.2.2]己基，2-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-6-基，4,5,6,7-四氢异噁唑[4,3-c]吡啶-5-基，3H-吲哚基2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基，2-氧-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基，喹嗪基和N-吡啶基尿素。杂环基团的实例还包括，1，1-二氧硫代吗啉基，和其中环上两个碳原子被氧原子所取代如嘧啶二酮基。并且所述杂环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氧代，羟基，氨基，卤素，氰基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O)2-，羟基取代的烷基-S(=O)，羟基取代的烷基-S(=O)2，羧基烷氧基等等。
术语“杂环基烷基”包括杂环基取代的烷基；术语“杂环基烷氧基”包括杂环基取代的烷氧基，其中氧原子与分子的其余部分相连；术语“杂环基烷氨基”包括杂环基取代的烷氨基，其中氮原子与分子的其余部分相连。其中杂环基，烷基，烷氧基和烷氨基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-基甲基，吗啉-4-基乙基，吗啉-4-基乙氧基，哌嗪-4-基乙氧基，哌啶-4-基乙基氨基等。
术语“杂环基脂肪族”表示杂环基取代的脂肪族基团，其中杂环基和脂肪族基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-甲基，哌啶-2-乙基，哌嗪-2-乙基，哌啶-2-甲基等。
术语“杂环基氧基”包括任选取代的杂环基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，其中氧原子与分子的其余部分相连，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-氧基，吡咯-3-氧基，哌啶-2-氧基，哌啶-3-氧基，哌嗪-2-氧基，哌啶-4-氧基等。
术语“杂环基氨基”表示氨基基团被一个或两个杂环基基团所取代，其中氮原子与分子的其余部分相连，并且杂环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-氨基，吡咯-3-氨基，哌啶-2-氨基，哌啶-3-氨基，哌啶-4-氨基，哌嗪-2-氨基，二吡咯-2-氨基等。
术语“杂环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个杂环基氧基基团所取代，其中烷氧基和杂环基氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-氧基甲氧基，吡咯-3-氧基乙氧基，哌啶-2-氧基乙氧基，哌啶-3-氧基乙氧基，哌嗪-2-氧基甲氧基，哌啶-4-氧基乙氧基等。
术语“杂环基氧基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个杂环基氧基基团所取代，其中脂肪族基团和杂环基氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-氧基甲基，哌嗪-3-氧基乙基，哌嗪-2-氧基乙基，吗啉-2-氧基甲基，哌啶-2-氧基乙基等。
术语“杂环基氨基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个杂环基氨基基团所取代，其中脂肪族基团和杂环基氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-氨基甲基，哌嗪-3-氨基乙基，哌嗪-2-氨基乙基，哌啶-2-氨基乙基，吗啉-2-氨基甲基等。
术语“杂原子”表示O，S，N，P和Si，包括N，S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N（像3，4-二氢-2H-吡咯基中的N），NH（像吡咯烷基中的NH）或NR（像N-取代的吡咯烷基中的NR）。
术语“卤素”是指F，Cl，Br或I。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示部分含有一个或多个不饱和度。
本发明中所使用的术语“烷氧基”，涉及到烷基，像本发明所定义的，通过氧原子（“烷氧基”）连接到主要的碳链上，这样的实例包括，但并不限于甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等。并且所述烷氧基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，巯基，硝基等等。
术语“羟基取代的烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中烷氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于羟甲氧基，2-羟基乙氧基，2-羟基丙氧基，2-羟基异丙氧等。
术语“氨基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个氨基基团所取代，其中烷氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于氨甲氧基，2-氨基乙氧基，2-氨基丙氧基，2-氨基异丙氧基等。
术语“叠氮基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个叠氮基基团所取代，其中烷氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于2-叠氮基乙氧基，3-叠氮基丙氧基，2-叠氮基丙氧基等。
术语“烷氧基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个烷氧基基团所取代，其中烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基甲氧基，乙氧基乙氧基，乙氧基丙氧基等。
本发明所使用的术语“烷氧基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个烷氧基基团所取代，其中脂肪族基团和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于甲氧基甲基，乙氧基甲基，乙氧基乙基，乙氧基丙烯基等。
本发明所使用的术语“烷氨基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个烷氨基基团所取代，其中脂肪族基团和烷氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于二甲氨基乙基，甲氨基乙基，二乙氨基甲基，二乙氨基乙基等。
本发明所使用的术语“烷硫基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个烷硫基基团所取代，其中脂肪族基团和烷硫基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于甲硫基乙基，甲硫基丙基，乙硫基乙基，甲硫基丙烯基等。
术语“卤代烷基”“卤代烯基”和“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基可以被一个或多个卤素原子所取代的情况，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基，2-氯-乙烯基，三氟甲氧基等。
术语“芳基”可以单独使用或作为“芳烷基”“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示共含有6-14元环的单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7元环，且只有一个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，如芳香环可以包括苯基，萘基和蒽。并且所述芳基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O)2-，羟基取代的烷基-S(=O)，羟基取代的烷基-S(=O)2，羧基烷氧基，等等。
术语“芳基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个芳基基团所取代，其中脂肪族基团和芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯乙基，苯甲基，对甲苯乙基，苯乙烯基等。
术语“芳氧基”包括任选取代的芳基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯氧基，甲苯氧基，乙苯氧基等。
术语“芳氨基”表示氨基基团被一个或两个芳基基团所取代，其中芳基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯基氨基，对氟苯基氨基，二苯基氨基，二甲苯基氨基，二对甲苯基氨基等。
术语“芳氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个芳氧基基团所取代，其中烷氧基和芳氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯氧基甲氧基，苯氧基乙氧基，苯氧基丙氧基等。
术语“芳氧基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个芳氧基基团所取代，其中芳氧基和脂肪族基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯氧基甲基，苯氧基乙基，甲苯氧基乙基，苯氧基丙基等。
术语“芳氨基脂肪族”表示表示脂肪族基团被一个或多个芳氨基基团所取代，其中芳氨基和脂肪族基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯氨基甲基，苯氨基乙基，甲苯氨基乙基，苯氨基丙基，苯氨基烯丙基等。
术语“芳基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个芳基所取代，其中芳基和烷氧基具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯基甲氧基，苯基乙氧基，对甲苯基甲氧基，苯基丙氧基等。
术语“芳基烷氨基”表示烷氨基基团被一个或多个芳基基团所取代，其中芳基和烷氧基具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯基甲氨基，苯基乙氨基，苯基丙氨基，对甲苯基甲氨基等。
术语“杂芳基”可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一大部分，表示共含有5-14元环的单环，双环，和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，且只有一个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“芳杂环”或“杂芳族化合物”交换使用。并且所述杂芳基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O)2-，羟基取代的烷基-S(=O)，羟基取代的烷基-S(=O)2，羧基烷氧基等等。
另外一些实施例是，芳杂环包括以下的单环，但并不限于这些单环：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，4-甲基异噁唑-5-基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，嘧啶-5-基，哒嗪基（如3-哒嗪基），2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基（如5-四唑基），三唑基（如2-三唑基和5-三唑基），2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基（如2-吡唑基），异噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，3-硫代二唑基，1，3，4-硫代二唑基，1，2，5-硫代二唑基，1,3,4-噻二唑-2-基，吡嗪基，吡嗪-2-基，1，3，5-三嗪基，苯并[d]噻唑-2-基，咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基（如2-吲哚基），嘌呤基，喹啉基（如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基），和异喹啉基（如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基）。
术语“杂芳基氧基“或“杂芳氧基”包括任选取代的杂芳基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中杂芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-氧基，噻唑-2-氧基，咪唑-2-氧基，嘧啶-2-氧基等。
术语“杂芳基氧基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个杂芳基氧基基团所取代，其中脂肪族基团和杂芳基氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-氧基乙基，噻唑-2-氧基甲基，咪唑-2-氧基乙基，嘧啶-2-氧基丙基等。术语“磺酰基”，无论是单独使用还是和其他的术语像“烷基磺酰基”连用，分别表示二价的基团-SO2-。术语“烷基磺酰基”是指烷基取代的磺酰基基团，形成烷基磺酰基（-SO2CH3）。
术语“氨磺酰”，“氨基磺酰基”和“氨磺酰基”表示氨基取代的磺酰基基团，形成氨磺酰基（-SO2NH2）。
术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧烷基”，表示-CO2H；术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C=O)-。
术语“羧基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个羧基基团所取代，其中烷氧基和羧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于羧基甲氧基，羧基乙氧基等。
术语“芳烷基”包括芳基取代的烷基基团。其中一些实施例是，芳烷基基团是指“较低级的芳烷基”基团，即芳基基团连接到C1-6的烷基基团上。另外一些实施例是，芳烷基基团是指含C1-3的烷基的“苯烷撑”。其中具体实例包括苄基，二苯基甲基，苯乙基。芳烷基上的芳基可以进一步被卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基和卤代烷氧基所取代。
术语“烷硫基”包括C1-10直链或支链的烷基连接到二价的硫原子上。其中一些实施例是，烷硫基是较低级的C1-3烷硫基，这样的实例包括，但并不限于甲硫基（CH3S-）。
术语“卤代烷硫基”包括C1-10的卤代烷基连接到二价硫原子上。其中一些实施例是，卤代烷硫基是较低级的C1-3卤代烷硫基，这样的实例包括，但并不限于三氟甲硫基。
术语“烷基氨基”或“烷氨基”包括“N-烷基氨基”和“N，N-二烷基氨基”，其中氨基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N，N-二甲氨基，N，N-二乙氨基等等。
术语“烷氨基卤代烷氧基”表示卤代烷氧基被一个或多个烷氨基基团所取代，其中卤代烷氧基和烷氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于甲氨基二氟代甲氧基，乙氨基三氟甲氧基等。
术语“杂芳基氨基”表示氨基团被一个或两个杂芳基所取代，其中杂芳基具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于N-噻吩基氨基等。其中一些实施例是，杂芳基氨基上的杂芳环可以进一步被取代。
术语“杂芳基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个杂芳基所取代，其中杂芳基和脂肪族基团具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于噻吩-2-丙烯基，吡啶-4-乙基，咪唑-2-甲基，呋喃-2-乙基，吲哚-3-甲基等。
术语“杂芳基烷基”表示烷基基团被一个或多个杂芳基所取代，其中杂芳基和烷基基团具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于咪唑-2-甲基，呋喃-2-乙基，吲哚-3-甲基等。
术语“杂芳基烷氨基”包括含有氮原子的杂芳基烷基基团通过氮原子连接到其他基团上，其中杂芳基烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-基甲氨基，噻唑-2-基乙氨基，咪唑-2-基乙氨基，嘧啶-2-基丙氨基，嘧啶-2-基甲氨基等。
术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C1-6“较低级的氨基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。
术语“烷基氨基烷基”包括被烷氨基取代的烷基基团。其中一些实施例是，烷基氨基烷基是C1-6较低级的烷氨基烷基。另外一些实施例是，烷基氨基烷基是C1-3较低级的烷氨基烷基。合适的烷氨基烷基基团可以是单烷基或二烷基取代的，这样的实例包括，但并不限于，N-甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二乙基氨基甲基等等。
术语“羧基烷基”包括可以被一个或多个羧基所取代的C1-10直链或支链烷基，这样的实例包括，但并不限于，羧甲基，羧丙基等等。
术语“芳氧基”包括任选取代的芳基，像本发明所定义的那样连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，这样的实例包括，但并不限于苯氧基等。
术语“杂芳基烷氧基”包括含有氧原子的杂芳基烷基基团通过氧原子连接到其他基团上，其中杂芳基烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-基甲氧基，噻唑-2-基乙氧基，咪唑-2-基乙氧基，嘧啶-2-基丙氧基，嘧啶-2-基甲氧基等。
术语“环烷基烷基”表示环烷基取代的烷基基团，这样的实例包括，但并不限于环己基甲基。所述的环烷基可以进一步被卤素，烷基，烷氧基和羟基所取代。
术语“稠合双环”，“稠环”，“稠合双环基”，“稠环基”表示饱和或不饱和的并环体系或桥环体系，涉及非芳香族的并环或桥环体系，如式(a1)所示，即环A1与环A2共有一个键，一个烷链或一个杂烷链，其中j为0，1，2，3或4。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。稠合双环中的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族，这样的实例包括，但并不限于，六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃，2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷，稠合双环[3.3.0]辛烷，稠合双环[3.1.0]己烷，双环[2.2.1]庚烷，2-氮杂双环[2.2.1]庚烷，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘，这些都包含在稠合双环或桥环的体系之内。并且所述稠合双环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氧代(=O)，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O)2-，羟基取代的烷基-S(=O)，羟基取代的烷基-S(=O)2，羧基烷氧基等等。
术语“稠合杂双环基”表示饱和或不饱和的并环体系或桥环体系，涉及非芳香族的并环体系或桥环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如SO，SO2，PO，PO2的基团，这样的实例包括，但并不限于六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃，6-氮杂双环[3.2.0]庚烷，2-氮杂双环[2.2.1]庚烷，2-氮杂双环[3,1,0]庚烷，3-氮杂双环[3,1,0]庚烷等。并且所述稠合杂双环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氧代(=O)，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O)2-，羟基取代的烷基-S(=O)，羟基取代的烷基-S(=O)2，羧基烷氧基等等。
术语“螺环基”，“螺环”，“螺双环基”，“螺双环”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳。例如，像下面所描述的，一个饱和的桥环体系（环B和B'）被称为“稠合双环”，反之环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，则被称为“螺环”。螺环里面的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族。这样的实例包括，但并不限于2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基，7-氧-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，螺[2.4]庚烷基，螺[4.4]壬烷基，7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基等。并且所述螺双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氧代，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O)2-，羟基取代的烷基-S(=O)，羟基取代的烷基-S(=O)2，羧基烷氧基等等。
术语“亚螺双环基”表示螺双环基体系具有两个连接点与分子其余部分相连，其中螺双环基具有如本发明所述的含义。
术语“螺杂双环基”或“螺杂双环”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳。例如，像上面所描述的，一个饱和的桥环体系（环B和B'）被称为“稠合双环”，反之环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，则被称为“螺环”。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，这样的实例包括，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基，1,4-二氧-7-氮杂螺[4.4]壬烷-8-基等。并且所述螺杂双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氧代，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O)2-，羟基取代的烷基-S(=O)，羟基取代的烷基-S(=O)2，羧基烷氧基等等。
像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系（如式（a）所示）代表取代基R14可以在环上任何可取代的位置进行取代。例如，式（a）代表W1环或W2环上任何可能被取代的位置均可被取代。
像本发明所描述的，环体系中有两个连接点与分子其余部分相连，如式（b）所示，表示既可以是E端也可以是E’端与分子其余部分相连，即两端的连接方式可以互换。
像本发明所描述的，环体系里面虚线键代表一个双键或单键。例如，式（c）的结构代表任何一个从式（d）里面选出来的结构。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式（如对映异构，非对映异构，和几何异构（或构象异构））：例如含有不对称中心的R、Ｓ构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体（或构象异构体）的混合物都属于本发明的范围。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族（C1-24）酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51，2328-2345。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,NewYork;and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",JohnWiley&Sons,Inc.,New York,1994．本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或（+）、（-）用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，（-）或l是指化合物是左旋的，前缀（+）或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体（即质子移变的互变异构体）包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价（化合价）互变异构体包括重组成键电子的互变。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
术语“保护基团”或“Pg”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基（CBZ）和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991;and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.
本发明化合物的描述
本发明涉及的杂环化合物及其药物制剂，能有效抑制HCV感染，尤其能抑制HCVNS5A蛋白的活性。
一方面，本发明涉及一种如式(I)所示的化合物：
或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，其中：
各A和A’独立地为一个键，亚烷基，亚烯基，亚环烷基，亚杂环基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(=O)k-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)k-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，或选自以下的基团：
各X1和X2独立地为O，S，NR6，或CR7R7a；
各Y1和Y2独立地为N或CR7；
各Z独立地为-(CH2)a-，-CH=CH-，-N=CH-，-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-，或-(CH2)a-O-(CH2)b-，其中各a和b独立地为0，1，2或3；
各c和d独立地为1或2；
各n可以相同或不同，独立地为0，1，2或3；
各k可以相同或不同，独立地为0，1或2；
各p可以相同或不同，独立地为0，1，2或3；
Q独立地为一个键，或选自以下结构式：
Q’独立地为以下结构式：
各X3独立地为烷氧基，NR6，或CR7R7a；
各X4独立地为O，NR6，或CR7R7a；
各Y3独立地为O，S，或NR5；
各W和W1独立地为-(CH2)r-，-CH=CH-，-C≡C-，-N(R6)-，-C(=O)-，-C(=S)-，-C(=O)-O-，-C(=O)N(R6)-，-OC(=O)N(R6)-，-OC(=O)O-，-N(R6)C(=O)N(R6)-，-N(R6)-S(=O)2-，-S(=O)2-，-OS(=O)2-，-N(R6)-S(=O)-，-S(=O)-，或-O-S(=O)-；
各r独立地为0，1，2，3，或4；
或Q和Q’可共同形成以下的子结构式：
各X和X’独立地为N，或CR7；
各Y和Y’独立地为H，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳烷基，天然存在的α-氨基酸基团或其旋光异构体，-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12，-U-(CR9R9a)t-R12，或-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12；
各U独立地为-C(=O)-，-C(=S)-，-S(=O)-，或-S(=O)2-；
各t可以相同或不同，独立地为0，1，2，3或4；
各R1，R2，R3和R4独立地为H，烷基，杂烷基，芳烷基，环烷基，杂环基，杂芳基或芳基，或R1，R2和X-CH可以任意形成3-8元杂环或碳环，C5-12稠合双环，C5-12稠合杂双环，C5-12螺双环或C5-12螺杂双环；R3，R4和X’-CH可以任意形成3-8元杂环或碳环，C5-12稠合双环，C5-12稠合杂双环，C5-12螺双环或C5-12螺杂双环；
各R5独立地为H，羟基，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基，烷基-O-C(=O)-，烷基-C(=O)-，氨基甲酰基，烷基-O-S(=O)c-，烷基-S(=O)cO-，烷基-S(=O)c-，或氨基磺酰基；
各R6独立地为氢，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，脂肪族，卤代脂肪族，羟基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，芳基脂肪族，杂芳基脂肪族，杂环基脂肪族，环烷基脂肪族，芳氧基脂肪族，杂环基氧基脂肪族，环烷基氧基脂肪族，芳氨基脂肪族，杂环基氨基脂肪族，环烷基氨基脂肪族，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；
各R7和R7a独立地为H，脂肪族，杂烷基，卤代脂肪族，羟基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，芳基脂肪族，杂环基脂肪族，环烷基脂肪族，芳氧基脂肪族，杂环基氧基脂肪族，环烷基氧基脂肪族，芳氨基脂肪族，杂环基氨基脂肪族，环烷基氨基脂肪族，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；当R7和R7a连在同一个氮原子上，R7，R7a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环，包括螺双环和稠合双环；
各R8和R8a独立地为H，羟基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基，烷基-OC(=O)-，烷基-C(=O)-，氨基甲酰基，烷基-OS(=O)c-，烷基-S(=O)cO-，烷基-S(=O)c-，或氨基磺酰基；
各R9，R9a，R10和R11独立地为H，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基或芳烷基；
各R12独立地为R13aR13N-，-C(=O)R13，-C(=S)R13，-C(=O)-O-R13，-C(=O)NR13R13a，-OC(=O)NR13R13a，-OC(=O)OR13，-N(R13)C(=O)NR13R13a，-N(R13)C(=O)OR13a，-N(R13)C(=O)-R13a，R13R13aN-S(=O)2-，R13-S(=O)2-，R13-S(=O)2-(R13a)N-，R13OS(=O)2-，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，或芳烷基；
或R11和R12可形成4-7元环；
各R13和R13a独立地为H，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，或芳烷基；
各R6a和R14独立地为H，氧代，羟基，氨基，巯基，硝基，F，Cl，Br，I，氰基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-C(=O)R7，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)R7，-OC(=O)OR7，-C(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7-O-S(=O)2-，R7S(=O)2(R7a)N-，R7aR7N-烷基，R7S(=O)-烷基，R7S(=O)-，R7R7aN-C(=O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(=O)2-O-，R7S(=O)-烷氧基，R7S(=O)-O-，R7R7aN-C(=O)-烷氧基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，烯基，炔基，杂环基，环烷基，巯基，硝基，芳烷基，芳氨基，芳氧基，杂芳基氨基，芳基烷氨基，杂芳基烷氨基，杂芳基氧基，杂芳基烷基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基氧基，杂环基烷氧基，杂环基氨基，杂环基烷氨基或芳氧基；
其中每一个取代基，亚烷基，亚烯基，亚环烷基，亚杂环烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(=O)k-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)k-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12，-U-(CR9R9a)t-R12，-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12，NR6，CR7R7a，CR7，-(CH2)a-，-CH=CH-，-N=CH-，-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-，-(CH2)a-O-(CH2)b-，R13aR13N-，-C(=O)R13，-C(=S)R13，-C(=O)-O-R13，-C(=O)NR13R13a，-OC(=O)NR13R13a，-OC(=O)OR13，-N(R13)C(=O)NR13R13a，-N(R13)C(=O)OR13a，-N(R13)C(=O)-R13a，R13R13aN-S(=O)2-，R13S(=O)2-，R13S(=O)2(R13a)N-，R13OS(=O)2-，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2(R7a)N-，烷基-OC(=O)-，烷基-C(=O)-，烷基-OS(=O)c-，烷基-S(=O)cO-，烷基-S(=O)c-，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，R7aR7N-烷基，R7S(=O)-烷基，R7R7aN-C(=O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(=O)-烷氧基，R7R7aN-C(=O)-烷氨基，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳烷基，α-氨基酸，C5-12稠合双环，C5-12稠合杂双环，C5-12螺双环或C5-12螺杂双环，烷氧基，脂肪族，卤代脂肪族，羟基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，芳基脂肪族，杂芳基脂肪族，杂环基脂肪族，环烷基脂肪族，芳氧基脂肪族，杂环基氧基脂肪族，环烷基氧基脂肪族，芳氨基脂肪族，杂环基氨基脂肪族，环烷基氨基脂肪族，碳环基，卤代烷基，烯基，炔基，芳氨基，杂芳基氨基，芳基烷氨基，杂芳基烷氨基，杂芳基氧基，杂芳基烷基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基氧基，杂环基烷氧基，杂环基氨基，杂环基烷氨基或芳氧基都可以任选地被一个或多个选自羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，杂芳氧基，氧代，羧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O)2-，羟基取代的烷基-S(=O)，羟基取代的烷基-S(=O)2，或羧基烷氧基的取代基所取代。
在其中一些实施方案，Q和Q’可共同形成以下子结构式：
其中，各R6独立地为氢，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，C1-6脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C1-6芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；
各R7和R7a独立地为H，C1-6脂肪族，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C1-6芳基C1-6脂肪族，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；当R7和R7a连在同一个氮原子上，R7，R7a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环，包括螺双环和稠合双环；
各R14可以相同或不同，独立地为H，氧代，羟基，氨基，巯基，硝基，F，Cl，Br，I，氰基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-C(=O)R7，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)R7，-OC(=O)OR7，-C(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7-O-S(=O)2-，R7S(=O)2(R7a)N-，R7aR7N-C1-6烷基，R7S(=O)-C1-6烷基，R7S(=O)-，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(=O)2-O-，R7S(=O)-C1-6烷氧基，R7S(=O)-O-，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷氧基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烯基，C1-6炔基，C2-10杂环基，C3-10环烷基，巯基，硝基，C6-10芳基C1-6烷基，C6-10芳氨基，C1-9杂芳基氨基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基氧基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氨基或C6-10芳氧基；
各r独立地为0，1，2，3或4。
在另外一些实施方案，各R14可以相同或不同，独立地为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基酰基，C1-6烷基酰氧基，C1-6烷氧基酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基氧基，C1-6烷基亚磺酰基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巯基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10环烷基或C6-10芳氧基。
在其中一些实施方案，各A和A’独立地为一个键，C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C3-8亚环烷基，C2-10亚杂环烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(=O)k-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)k-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，或选自以下的基团：
其中，各R6a，R8和R8a独立地为H，羟基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲酰基，C1-6烷基-OS(=O)c-，C1-6烷基-S(=O)cO-，C1-6烷基-S(=O)c-，或氨基磺酰基。
在另外一些实施方案，其中各A和A’独立地为一个键，-CH2-，-C2H5-，-CH=CH-，-CH=CH-CH2-，-O-，-N(R5)-，-C(=O)-，-C(=O)-O-，-C(=O)N(R5)-，-OC(=O)N(R5)-，-N(R5)C(=O)N(R5)-，-(R5)N-S(=O)2-，-(R5)N-S(=O)-，或选自以下的基团：
在其中一些实施方案，各R1，R2，R3和R4独立地为H，C1-8烷基，C1-8杂烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C1-9杂芳基或C6-10芳基，或R1，R2和X-CH可以任意形成3-8元杂环或碳环，C5-12稠合双环，C5-12稠合杂双环，C5-12螺双环或C5-12螺杂双环；R3，R4和X’-CH可以任意形成3-8元杂环或碳环，C5-12稠合双环，C5-12稠合杂双环，C5-12螺双环或C5-12螺杂双环。
在另外一些实施方案，R1，R2和X-CH，或R3，R4和X’-CH可以任意形成3-8元杂环，C5-12稠合双环，C5-12稠合杂双环，C5-12螺双环或C5-12螺杂双环。
在另外一些实施方案，R1，R2和X-CH所形成的杂环或稠环或螺环体系选自以下子结构式：
其中，各R15独立地为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳氨基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳氧基，C1-9杂芳基C1-3烷基或C2-10杂环基；
各R6独立地为氢，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C1-3羟基烷基，C1-3氨基烷基，C1-3烷氧基C1-3烷基，C1-3烷氨基C1-3烷基，C1-3烷硫基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷基，C1-9杂芳基，C6-10芳基，C2-10杂环基或C3-8碳环基；
和各n1和n2独立地为1，2，3或4。
在另外一些实施方案，R3，R4和X’-CH所形成的杂环或稠环或螺环体系选自以下子结构式：
其中，各R15独立地为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳氨基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳氧基，C1-9杂芳基C1-3烷基或C2-10杂环基；
各R6独立地为氢，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C1-3羟基烷基，C1-3氨基烷基，C1-3烷氧基C1-3烷基，C1-3烷氨基C1-3烷基，C1-3烷硫基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷基，C1-9杂芳基，C6-10芳基，C2-10杂环基或C3-8碳环基；
和各n1和n2独立地为1，2，3或4。
在其中一些实施方案，本发明具有如式（II）所示的化合物：
其中，Q’独立地选自以下子结构式：
各A和A’独立地为一个键，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-C(=O)-，或选自以下的基团：
各X1独立地为O，S，NR6或CR7R7a；
各Y1独立地为N或CR7；
各R5独立地为H，羟基，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲酰基，C1-6烷基-OS(=O)c-，C1-6烷基-S(=O)cO-，烷基-S(=O)c-，或氨基磺酰基；
各R6独立地为氢，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，C1-6脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C1-6芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；
各R7和R7a独立地为H，C1-6脂肪族，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C1-6芳基C1-6脂肪族，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；当R7和R7a连在同一个氮原子上，R7，R7a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环，包括螺双环和稠合双环；
各R8和R8a独立地为H，羟基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-10杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲酰基，C1-6烷基-OS(=O)c-，C1-6烷基-S(=O)cO-，C1-6烷基-S(=O)c-，或氨基磺酰基；
各R6a和R14独立地为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基酰基，C1-6烷基酰氧基，C1-6烷氧基酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基氧基，C1-6烷基亚磺酰基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巯基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10环烷基或C6-10芳氧基；
各r独立地为0，1，2，3或4；
各n可以相同或不同，独立地为0，1，2或3；
各p可以相同或不同，独立地为0，1，2或3；
各k可以相同或不同，独立地为0，1或2；
各t可以相同或不同，独立地为0，1，2，3或4；
各c独立地为1或2；
各Y4和Y4’独立地为一个键，O，S，-(CH2)n-，-CH=CH-，-S(=O)c-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2S(=O)c-，或-CH2N(R6)-。
在另外一些实施方案，本发明具有如式（III）所示的化合物：
在其中一些实施方案，本发明具有如式（IV）所示的化合物：
其中Q和Q’可共同形成以下子结构式：
各A和A’独立地为一个键，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(=O)k-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)k-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，或选自以下的基团：
各X1独立地为O，S，NR6或CR7R7a；
各Y1独立地为N或CR7；
各R5独立地为H，羟基，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲酰基，C1-6烷基-OS(=O)c-，C1-6烷基-S(=O)cO-，烷基-S(=O)c-，或氨基磺酰基；
各R6独立地为氢，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，C1-6脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C1-6芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；
各R7和R7a独立地为H，C1-6脂肪族，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C1-6芳基C1-6脂肪族，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；当R7和R7a连在同一个氮原子上，R7，R7a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环，包括螺双环和稠合双环；
各R8和R8a独立地为H，羟基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-10杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲酰基，C1-6烷基-OS(=O)c-，C1-6烷基-S(=O)cO-，C1-6烷基-S(=O)c-，或氨基磺酰基；
各R6a和R14独立地为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基酰基，C1-6烷基酰氧基，C1-6烷氧基酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基氧基，C1-6烷基亚磺酰基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巯基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10环烷基或C6-10芳氧基；
各r独立地为0，1，2，3或4；
各n可以相同或不同，独立地为0，1，2或3；
各p可以相同或不同，独立地为0，1，2或3；
各k可以相同或不同，独立地为0，1或2；
各t可以相同或不同，独立地为0，1，2，3或4；
各c独立地为1或2；
各Y4和Y4’独立地为一个键，O，S，-(CH2)n-，-CH=CH-，-S(=O)c-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2S(=O)c，或-CH2N(R6)-。
在另外一些实施方案，本发明具有如式（V）所示的化合物：
在其中一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为α-氨基酸。
在另外一些实施方案，天然存在的α-氨基酸基团选自异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸，色氨酸，缬氨酸，丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，谷氨酸，谷酰胺，脯氨酸，丝氨酸，对酪氨酸，精氨酸，组氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，肌氨酸，N,N-二甲基甘氨酸，高丝氨酸，正缬氨酸，正亮氨酸，鸟氨酸，高半胱氨酸，高苯丙氨酸，苯基甘氨酸，邻酪氨酸，间酪氨酸或羟基脯氨酸所形成的基团。
在另外一些实施方案，α-氨基酸是异亮氨酸，缬氨酸，甘氨酸，或苯基甘氨酸。
在另外一些实施方案，所述氨基酸为D构型。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12，-U-(CR9R9a)t-R12，或-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-[C(=O)-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-[C(=O)-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-C(=O)-(CR9R9a)n-N(R11)-(CR9R9a)n-C(=O)-R13。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-C(=O)-(CR9R9a)n-N(R11)-C(=O)-R13。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-C(=O)-(CR9R9a)n-N(R11)-(CR9R9a)n-C(=O)-O-R13。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-C(=O)-(CR9R9a)n-N(R11)-C(=O)-O-R13。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-U-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-C(=O)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t-C(=O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-C(=O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案，各Y和Y’可以相同或不同，独立地为-C(=O)-(CR9R9a)n-N(R11)-R12，其中R11，R12和与之相连的原子可形成4-7元环。
在另外一些实施方案，各R9，R9a，R10和R11独立地为H，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基或C6-10芳基C1-6烷基；
各R12独立地为R13aR13N-，-C(=O)R13，-C(=S)R13，-C(=O)-O-R13，-C(=O)NR13R13a，-OC(=O)NR13R13a，-OC(=O)OR13，-N(R13)C(=O)NR13R13a，-N(R13)C(=O)OR13a，-N(R13)C(=O)-R13a，R13R13aN-S(=O)2-，R13S(=O)2-，R13S(=O)2N(R13a)-，R13OS(=O)2-，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，或C6-10芳基C1-6烷基；或R11和R12可形成4-7元环；
各R13和R13a独立地为H，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，或C6-10芳基C1-6烷基。
在其中一些实施方案，本发明具有如式（VI）所示的化合物
其中各A和A’独立地为一个键，或独立地选自以下结构：
或-C(=O)-；
Q和Q’可共同形成以下子结构：
环体系里面虚线键代表一个双键或单键；
各R6独立地为H，甲基或乙基;
各R15和R15’独立地为甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，苯基或苄基；
各R16和R16’独立地为甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，苯基或苄基。
其中一些实施方案是，本发明包含以下其中之一的结构：
或它的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，或药学上可接受的盐。
本发明还包含本发明的化合物及其药学上可接受的盐的应用，用于生产医药产品治疗急慢性HCV感染，包括那些本发明所描述的。本发明的化合物在生产抗HCV中的应用。本发明的化合物同样用于生产一种医药品用来减轻，阻止，控制或治疗HCV所介导的病症，特别是HCV NS5A蛋白介导的疾病。本发明包含药物组合物，该药物组合物包括式(I)所代表的化合物与至少一种药学上可接受的载体，辅剂或稀释剂的结合所需的有效治疗用量。
除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。
具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学地，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。
本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)所示化合物的中间体或式(I)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸，如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸，乙磺酸，等等。
如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨（伯氨，仲氨，叔氨），碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂得到无机盐。
本发明化合物的组合物，制剂和给药
当可用于治疗时，治疗有效量的式（I）化合物及其药学上可接受的盐可作为未加工的化学药品给予，还可作为药物组合物的活性成分提供。因此，本公开内容还提供药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的式（I）化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本文所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处（例如病毒负荷减少）的各活性组分的总量。当使用单独的活性成分单独给药时，该术语仅指该成分。当组合应用时，该术语则是指不论组合、依次或同时给药时，都引起治疗效果的活性成分的组合量。式（I）化合物及其药学上可接受的盐如上所述。从与制剂其他成分相容以及对其接受者无害的意义上来讲，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。根据本公开内容的另一方面，还提供用于制备药物制剂的方法，该方法包括将式（I）化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混匀。本发明所使用的术语“药学上可接受的”是指这样的化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。
药物制剂可呈单位剂型，每个单位剂量含有预定量的活性成分。本公开内容的化合物的剂量水平介于约0.01毫克/千克（mg/kg）体重/天和约250毫克/千克体重/天之间，优选介于约0.05mg/kg体重/天和约100mg/kg体重/天之间，常常以单一疗法用于预防或治疗HCV介导的疾病。通常可按每天约1至约5次或者作为连续输注给予本公开内容的药物组合物。这类给药法可用作长期或短期疗法。与载体材料混合以制备单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的疾病、疾病的严重程度、给药时间、给药途径、所用化合物的排泄速率、治疗时间和患者年龄、性别、体重和情况而改变。优选的单位剂型是含有本文上述活性成分的日剂量或分剂量或其适宜分数的单位剂型。可用显然低于化合物最佳剂量的小剂量开始治疗。此后，以较小的增量来加大剂量直到在这种情况下达到最佳效果。一般而言，最理想地给予化合物的浓度水平是通常可在抗病毒方面提供有效结果而又不至于引起任何有害或有毒的副作用。
当本公开内容的组合物包含本公开内容的化合物和一种或多种其他治疗药物或预防药物的组合时，化合物和另外的药物的剂量水平通常在单一疗法方案中，占正常给药剂量的约10-15%，更优选占正常给药剂量的约10%至80%。药物制剂适于通过任何合适的途径给药，例如通过口服（包括口腔或舌下）、直肠、鼻、局部（包括口腔、舌下或经皮）、阴道或胃肠外（包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或者真皮下注射或输注）途径。可按药剂学领域的任何已知方法制备这类制剂，例如通过将活性成分与载体或赋形剂混合。优选口服给药或注射给药。
适于口服给药的药物制剂按独立的单位提供，例如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫制剂或起泡制剂（whip）；或水包油乳液剂或油包水乳液剂。
举例来说，对于以片剂或胶囊剂形式的口服给药，活性药物组分可与药学上可接受的口服无毒惰性载体（例如乙醇、甘油、水等）相混合。通过将化合物粉碎成合适的微细尺寸，并与被同样粉碎的药用载体（例如淀粉或甘露醇等可食用的糖类）混匀来制备散剂。还可存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
通过制备如上所述的粉状混合物，并装填到成形的明胶壳内，来制备胶囊剂。在装填操作之前，可将助流剂和润滑剂（例如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态聚乙二醇）加到粉状混合物中。还可加入当服下胶囊剂时将改进药物可利用性的崩解剂或增溶剂（例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠）。
此外需要或必需时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖（例如葡萄糖或β-乳糖）、玉米甜味剂、天然和合成树胶（例如阿拉伯树胶、西黄蓍胶或藻酸钠）、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但并不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。例如，通过制成粉状混合物，制粒或预压片，加入润滑剂和崩解剂，压制成片，从而制成片剂。将适当粉碎的化合物与如上述所述的稀释剂或基料、任选与粘合剂（例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮）、溶解阻止剂（例如石蜡）、吸收加速剂（季盐）和/或吸收剂（例如皂土、高岭土或磷酸二钙）混合，来制备粉状混合物。可用粘合剂（例如糖浆、淀粉浆、阿拉伯胶浆（acadiamucilage）或纤维素材料或聚合材料溶液）润湿后加压过筛，将粉状混合物制粒。制粒的一个替代方法是，可将粉状混合物通过压片机，结果是将形成不佳的团块再击碎制成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐，滑石粉或矿物油使颗粒润滑以防止粘到压片机的冲模上。然后将经润滑的混合物压制成片。本公开内容的化合物还可与自由流动的惰性载体混合，无需通过制粒或预压片步骤便可压制成片。可提供透明或不透明的由虫胶密封衣、糖衣或聚合材料衣和蜡质抛光衣（polish coating of wax）组成的保护性包衣材料。可将染料加到这些包衣材料中以区分不同的单位剂量。
口服液体制剂例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以剂量单位形式制备，从而给定量含有预定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物溶于适当调味的水溶液中来制备，而酏剂可通过使用无毒溶媒来制备。还可加入增溶剂和乳化剂（例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚）、防腐剂、矫味添加剂（例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其他人造甜味剂）等。
如果适当的话，可将用于口服给药的剂量单位制剂微胶囊化。也可将制剂制成延时或持续释放，例如通过包衣或包埋在聚合物、蜡等微粒材料中。
式（I）化合物及其药学上可接受的盐还可以脂质体递药系统给予，例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可由多种磷脂（例如胆固醇、十八烷基胺或磷脂酰胆碱）构成。
式（I）化合物及其药学上可接受的盐也可通过使用单克隆抗体作为单独的载体（化合物分子与之偶联）递药。化合物也可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，化合物可与一类生物可降解的聚合物偶联，用于达到药物的控释，这类聚合物例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联共聚物或两亲性嵌段共聚物。
本发明化合物和药物组合物的用途
本发明的药物组合物的特征包括式（I）所示的化合物或本发明所列出的化合物，以及药学上可接受的载体，辅剂或赋形剂。本发明的组合物中化合物的量可以有效地可探测地抑制选自以下靶标的功能以治疗HCV感染，如HCV金属蛋白酶，HCV丝氨酸蛋白酶，HCV聚合酶，HCV螺旋酶，HCV NS4B蛋白，HCV进入，HCV聚集，HCV释放，HCV NS5A蛋白，或IMPDH。
包含本发明化合物或药物组合物给药的治疗方法，进一步包括对患者进行其他抗HCV药物（联合治疗）的给药，其中其他抗HCV药物选自干扰素，利巴韦林，白介素2，白介素6，白介素12，促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物，干扰RNA，反义RNA，咪喹莫德，肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂，金刚烷胺，金刚乙胺，Boceprevir，Telaprevir，Daclatasvir，或其组合。其中，干扰素为干扰素α-2b，聚乙二醇化的干扰素α，干扰素α-2a，聚乙二醇化的干扰素α-2a，复合α干扰素，或干扰素γ。
并且包含本发明化合物或药物组合物给药的治疗方法，进一步包含其他抗HCV药物的给药，其中，其他抗HCV药物可以和本发明化合物或其药物组合物联合给药，本发明化合物或药物组合物作为单个剂型，或分开的化合物或药物组合物作为多剂型的一部分。其他抗HCV药物可以与本发明化合物同时给药或不同时给药。后者的情况，给药可以错开进行如6小时，12小时，1天，2天，3天，1周，2周，3周，1个月或2个月进行。
本发明的化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。根据本发明的方法，化合物和组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度，特殊的因素，给药方式，等等。化合物或组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。
一般合成过程
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如AldrichChemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管（除非其他方面表明），反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶（300-400目）购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC13,d6-DMSO,CD3OD或d6-丙酮为溶剂（报导以ppm为单位），用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，宽峰),dd(doublet ofdoublets，四重峰),dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱（MS）数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30oC)的Agilent6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱（MS）数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1%的甲酸乙腈溶液（相A）和0.1%的甲酸超纯水溶液（相B）。梯度洗脱条件如表1所示：
表1
时间(min) A(CH3CN，0.1％HCOOH) B(H2O，0.1％HCOOH)
0-3 5-100 95-0
3-6 100 0
6-6.1 100-5 0-95
6.1-8 5 95
化合物纯化是通过Agilent1100系列高效液相色谱（HPLC）来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95%的（0.1%甲酸乙腈溶液）的（0.1%甲酸水溶液），柱温保持在40℃。
下面简写词的使用贯穿本发明：
HOAc 乙酸
MeCN,CH3CN 乙腈
NH3 氨
BBr3 三溴化硼
BSA 牛血清白蛋白
Br2 溴
BOC,Boc 叔丁氧基羰基
Cs2CO3 碳酸铯
CHCl3 氯仿
CDC13 氘代氯仿
CH2Cl2,DCM 二氯甲烷
Cu 铜
CuI 碘化亚铜
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMSO 二甲基亚砜
Dppa 叠氮磷酸二苯酯
DIPEA 二异丙基乙基胺
DME 乙二醇二甲醚
DCM 二氯甲烷
EDC,EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
Et2O 乙醚
EtOAc，EA 乙酸乙酯
Fe 铁
HBr 氢溴酸
HCl 盐酸
HOAt，HOAT 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBT 1-羟基苯并三氮唑
H2 氢气
H2O2 过氧化氢
H2O 水
HCl.EA 氯化氢的乙酸乙酯溶液
HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
HPLC 高效液相色谱
LDA 二异丙基胺基锂
MCPBA 间氯过氧苯甲酸
MgSO4 硫酸镁
MeOH,CH3OH 甲醇
MeI 碘甲烷
mL,m 毫升
MTBE 甲基叔丁基醚
Meldrum's acid(麦氏酸) 丙二酸环(亚)异丙酯
N2 氮气
NMP N-甲基吡咯烷酮
P(t-bu)3 三(叔丁基)膦
Pd/C 钯/碳
PE 石油醚(60–90℃)
PBS 磷酸盐缓冲盐水
POC13 三氯氧磷
Pd(PPh3)4 四三苯基磷钯
Pd(dppf)Cl2 1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 [1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物
PPA 多聚磷酸
K2CO3 碳酸钾
KOH 氢氧化钾
KOAc 醋酸钾
RT，rt 室温
Rt 保留时间
NaHCO3 碳酸氢钠
NaBH4 硼氢化钠
NaBH3CN 氰基硼氢化钠
NaOtBu 叔丁醇钠
NaOH 氢氧化钠
NaClO2 亚氯酸钠
NaCl 氯化钠
NaH2PO4 磷酸二氢钠
NaH 氢化钠
NaI 碘化钠
Na2SO4 硫酸钠
NH4C1 氯化氨
NBS N-溴丁二酰亚胺
NIS N-碘代丁二酰亚胺
TBTU O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯
THF 四氢呋喃
TBAI 四丁基碘化铵
TEA,Et3N 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TEAF 三乙胺甲酸
Tf2O 三氟甲磺酸酐
TFAA 三氟乙酸酐
Dess-Martin(戴斯-马丁氧化剂) (1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮
TsOH 对甲苯磺酸
TMSA 三甲基硅基乙炔
BAST 双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫
SbCl3 三氯化锑
SEMCl 2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯
SmCl3 氯化钐
LiHMDS 六甲基二硅基胺基锂
TMSCl 三甲基氯硅烷
PhNTf2 N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺
TBDMSOTf 叔丁基二甲基对甲苯磺酸基硅烷
Et2NSF3 二乙基胺三氟化硫
LiN(SiMe3)2 二(三甲基硅)氨基锂
PPh3MeBr 溴甲基三苯基膦
Lawesson’s Reagent(劳斯试剂) 2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫-2,4-膦烷-2,4-二硫化物
TEBAC 苄基三乙基氯化铵
I2 碘
合成方法1
化合物8可以通过合成方法1制备得到，其中各A1，A2和A3独立地为N或CR7，各X5和X6独立地为F，Cl，Br，I等离去基团，R7和R15具有本发明所述的含义，Pg为氨基保护基，如BOC，Fmoc，CBZ等。化合物1和化合物2在碘化亚铜及碱的作用下反应生成化合物3，化合物3经还原反应生成化合物4，化合物4脱保护后得到化合物5,化合物5和氨基保护的脯氨酸在缩合剂的作用下发生缩合反应得到化合物6,把化合物6进行脱保护反应得到化合物7,化合物7和氨基酸片断在缩合剂的条件下进行反应得到目标化合物化合物8。
合成方法2
目标化合物16可以通过合成方法2制备得到，其中各A1，A2和A3独立地为N或CR7，X5为F，Cl，Br，I等离去基团，R7和R15具有本发明所述的含义，Pg为氨基保护基，如BOC，Fmoc，CBZ等。化合物1脱氨基保护后得到化合物9,化合物9和取代的氟代硝基苯在碱的作用下发生取代反应得到化合物10,对化合物10中的硝基进行还原后得到氨化产物化合物11,化合物11和氨基保护的脯氨酸在缩合剂的作用下得到化合物12,化合物12和化合物13在碘化亚铜的催化下反应得到化合物14,对化合物14进行脱保护后得到化合物15,化合物15和氨基酸片断在缩合剂的条件下进行缩合反应得到化合物16。
合成方法3
目标化合物26可以通过合成方法3制备得到，其中A1为N或CR7，R7，R14和R15具有本发明所述的含义，Pg为氨基保护基，如BOC，Fmoc，CBZ等。化合物17在碱的条件下乙酰化得到化合物18,化合物18在路易斯酸的作用下发生重排得到化合物19,化合物19和化合物20在碱的作用下加热环合得到化合物21,化合物21通过加入还原剂后还原得到化合物22,化合物22脱保护得到化合物23,化合物23和氨基保护的脯氨酸在缩合剂的作用下缩合得到化合物24,化合物24脱保护后得到化合物25,化合物25和氨基酸在缩合剂的作用下得到化合物26。
合成方法4
目标化合物37可以通过合成方法4制备得到，其中各A1、A2、A3、A4独立地为N或CR7，n和R15具有本发明所述的含义，Pg为氨基保护基，如BOC，Fmoc，CBZ等，m-CPBA是间氯过氧苯甲酸。化合物27和环烷烃的甲醛在酸性溶液中加热反应得到化合物28,化合物28被间氯过氧苯甲酸氧化后得到化合物29,化合物29在路易斯酸的作用下跟氯乙酰氯发生傅克反应得到化合物30,化合物30和氨基保护的脯氨酸在碱的作用下成酯得到化合物31,化合物31和醋酸铵在加热的条件下关咪唑环得到化合物32,化合物32上保护得到化合物33,化合物33和化合物34在碘化亚铜的催化下发生反应得到化合物35,化合物35去保护得到化合物36,化合物36和氨基酸在缩合剂的作用下得到化合物37。
合成方法5
目标化合物45可以通过合成方法5制备得到，其中Y4、Y4'、R14、R15、R16和r具有本发明所述的含义，Pg为氨基保护基，如BOC，Fmoc，CBZ等。邻苯二胺类化合物与卤代乙酰亚氨酸乙酯在极性溶剂（如H2O）中，酸（如HCl）催化下得到化合物化合物38；化合物38和哌嗪衍生物在碱（如碳酸钾）催化下反应得到化合物39；化合物39和联硼酸频那醇酯在钯催化剂和碱催化下，反应得到化合物化合物40；化合物40与化合物41在钯催化剂催化下，偶联得化合物化合物42；化合物42脱保护后，与化合物化合物44在碱作用下，反应得化合物化合物45。
合成方法6
目标化合物56可以通过合成方法6制备得到，其中Y4、Y4’、R14、R15、R16和r具有本发明所述的含义，Pg为氨基保护基，如BOC，Fmoc，CBZ等。化合物46上保护基团后，经氧化反应得到化合物化合物48；化合物48与叠氮化钠反应得化合物49；化合物49与对甲基苯磺酰氯在碱作用下反应得到化合物50；化合物50在三苯基磷的催化下，反应得到化合物51；化合物51和化合物52在碱的催化下反应得到化合物53；化合物53脱保护后，和化合物55在碱的催化下反应得到化合物56。
合成方法7
目标化合物65可以通过合成方法7制备得到，其中Y4、Y4’、R14、R15、R16和r具有本发明所述的含义，Pg为氨基保护基，如BOC，Fmoc，CBZ等。化合物57和对甲苯磺酰氯TsCl在碱作用下反应得化合物化合物58；化合物58与苄胺反应得到化合物59；化合物59在酸性条件下脱对甲基苯磺酰基后与化合物61在碱作用下，下反应得到化合物62；化合物62在钯碳氢气条件下脱苄基后与化合物64在碱作用下，反应得到化合物65。
实施例
实施例1
合成路线：
步骤1:化合物1-2的合成
在一个干燥的25mL的两口瓶中，将0.5g化合物1-1、1.5g3,4-二氟硝基苯、2.7g碳酸钾溶于8mL乙腈中，在氮气保护下回流过夜，通过TLC鉴定反应完全，抽滤，旋干溶剂，得到粗产物，柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚=1:4）得到0.6g化合物1-2，产率78%。
LC-MS(ESI)m/z:396[M+H]+;
步骤2:化合物1-3的合成
在一个100mL干燥的茄型瓶中，将0.2g化合物S2溶于60mL甲醇中，然后加入0.05g钯炭加入，在氢气条件下搅拌5小时，通过LC-MS鉴定反应完全，抽滤，旋干溶剂，得到014g化合物1-3，产率70%。
步骤3:化合物1-4的合成
在一个干燥的100mL茄型瓶中，将1g化合物1-3溶于5mL二氯甲烷中，然后将10mL2mol/L的氯化氢乙酸乙酯溶液中，搅拌5小时，通过LC-MS鉴定反应完全，抽滤，抽干溶剂得到0.93g化合物1-4，产率0.93%。
LC-MS(ESI)m/z:531[M+1]+.
步骤4:化合物1-6的合成
在一个干燥的100mL茄型瓶中，将0.93g化合物1-4、2.1g化合物1-5，2.1g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于15mL二氯甲烷中，在冰浴下，慢慢滴加3.6g N,N-二异丙基乙胺，滴完以后，转到常温搅拌，搅拌过夜，通过TLC鉴定反应完全，旋干二氯甲烷，得到粗产物柱层析纯化，得到1.3g化合物1-6，产率65%。
LC-MS(ESI)m/z:728[M+1]+RT=3.428min.
步骤5:化合物1-7的合成
在一个干燥的250mL的茄型瓶中，将1.1g化合物1-6溶于125mL的甲醇中，将0.05g钯炭加入溶液中，在氢气条件下，搅拌5小时，通过LC-MS鉴定反应完全，抽滤滤掉钯炭，旋干溶剂，得到0.65g化合物1-7，产率93%。
步骤6:化合物1-9的合成
在100mL的干燥茄型瓶中，将0.7g化合物1-7、0.96g化合物1-8、1.17g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于5mL的二氯甲烷，在冰浴条件下，慢慢滴入1.58g N,N-二异丙基乙胺，滴完转到常温搅拌，搅拌过夜，旋干二氯甲烷，得到粗产品层析柱纯化（乙酸乙酯），得到0.2g化合物1-9，产率16%，纯度93.586%。
LC-MS(ESI)m/z:842[M+1]+,RT=3.255min;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.24-9.34(s,1H),7.72-7.85(d,1H),7.25-7.55(m,12H),5.38-5.49(m,2H),4.83-4.90(m,1H),4.72-4.78(m,1H),3.65-3.98(m,8H),3.64-3.69(m,3H),3.55-3.3.62(m,3H),3.08-3.28(m,3H),1.69-2.30(m,10H)ppm.
实施例2
合成路线：
步骤1:化合物2-1的合成
在一个干燥的100mL两口瓶中，将2.15g的氢氧化钠溶于26.8mL水中，慢慢地加入对硝基苯酚，然后加热到回流，直到溶液澄清，在十分钟内，加完乙酸酐，降至室温产物析出来，抽滤，烘干得到2.4g化合物2-1，产率88.9%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.28(d,J=9.1Hz,2H),7.29(d,J=9.1Hz,2H),2.36(s,3H)ppm.
步骤2:化合物2-2的合成
在一个干燥的100mL三口瓶中，将3g化合物2-1溶于18mL硝基苯，在N2保护下慢慢加入2.7g三氯化铝的硝基苯溶液，加完升温至140℃，搅拌过夜。用水淬灭反应，旋干大部分溶剂，柱层析纯化（洗脱剂：石油醚），得到2.5g化合物2-2，产率83.3%。
步骤3:化合物2-3的合成
在一个干燥的50mL的三口瓶中，将1.5g化合物2-2溶于25mL甲苯，在冰浴下慢慢滴入吡咯烷，加完之后，转到油浴锅加热到回流6小时。通过TLC鉴定反应结束，旋干甲苯，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：二氯甲烷=4:1)，得到1.2g化合物2-3，产率41.4%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.14(d,J=2.8Hz,1H),6.90(dd,J=2.9Hz,J=8.7Hz,1H),6.82(d,J=8.7Hz),3.95-3.75(m,2H),3.25-3.10(m,2H),2.03-1.99(m,2H),1.60-1.56(m,2H),1.46(s,9H)ppm.
步骤4:化合物2-4的合成
将0.6g化合物2-3及0.3g钯炭溶解在100mL甲醇中，在氢气下于室温搅拌过夜，通过LC-MS检测原料反应结束，过滤掉钯炭蒸，旋干溶剂得到0.5g化合物2-4，产率90.9%。
步骤5:化合物2-5的合成
将1.4g化合物2-4溶于10mL二氯甲烷，加入20mL2mol/L的氯化氢乙酸乙酯溶液，在室温搅拌过夜，通过LC-MS鉴定反应完毕，抽滤，得到白色固体，抽干溶剂，得到1.1g化合物2-5，产率97.4%。
步骤6:化合物2-7的合成
将1g化合物2-5、3.35g化合物2-6、3.43g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于15mL二氯甲烷中，在冰浴下，慢慢滴加7.5mL N,N-二异丙基乙胺，滴完以后，转到常温搅拌，搅拌过夜。通过TLC鉴定反应完毕，旋干二氯甲烷，得到粗产品，粗产品经柱层析纯化（石油醚：乙酸乙酯=2：1）得到1.6g化合物2-7，产率51.6%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.15(s,1H),7.91-7.70(m,2H),7.45-7.26(m,10H),6.99-6.87(m,1H),5.28-4.95(m,4H),4.56-4.22(m,2H),3.84-2.86(m,8H),2.73(s,2H),2.26-1.80(m,12H)ppm.
步骤7:化合物2-8的合成
在100mL干燥的茄型瓶中，将0.8g化合物2-7及0.4g钯炭溶解于60mL甲醇中，在氢气下于室温搅拌过夜，LC-MS检测原料反应完毕，滤掉钯炭，旋蒸去溶剂得到0.48g化合物2-8，产率98%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.78(s,1H),8.10(dd,J=8.9Hz,J=15.0Hz,1H),7.74(d,J=13.0Hz,1H),7.00(d,J=8.9Hz,1H),4.46-4.26(m,2H),3.95-3.45(m,4H),3.21-2.64(m,4H),2.71(s,2H),2.44-1.53(m,14H)ppm.
步骤8:化合物2-10的合成
在100mL的干燥茄型瓶中，将0.4g化合物2-8、0.49g化合物2-9、0.72g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于5mL的二氯甲烷，在冰浴条件下，慢慢滴入1g N,N-二异丙基乙胺，滴完转到常温搅拌，搅拌过夜，旋干二氯甲烷，得到粗产品层析柱纯化（乙酸乙酯），得到0.1g化合物2-10,产率14.4%，纯度
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.34(d,J=12.7Hz,1H),7.81-7.74(m,2H),6.93(d,J=9.1Hz,1H),4.40-4.04(m,4H),3.75-3.66(m,6H),3.56-3.00(m,8H),2.70(s,2H),2.59-2.25(m,2H),2.22-1.50(m,12H),1.00-0.85(m,12H)ppm.
实施例3
合成路线：
步骤1:化合物3-2的合成
在500ML圆底烧瓶中,将环己烷甲醛（5.1g，45.5mmol）溶解在冰醋酸（200mL）中，冷却至0℃，缓慢加入苯肼（5g，46.3mmol），升温至60℃,在此温度下搅拌8小时。反应完全后,冷却至室温,加入500mL水萃灭反应，用乙酸乙酯（100mLx3）萃取。用饱和食盐水冲洗有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，粗产品用柱层析分离提纯得到化合物3-2（8.2g，44.3mmol，产率：96%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.617-1.913(m,10H),7.221-7.260(m,1H),7.314-7.396(m,2H),7.640(d,1H,J=3.6Hz),8.340(s,1H)ppm.
LC-MS:186.1[M+H]+.
步骤2:化合物3-3的合成
在500ML圆底烧瓶中,将化合物3-2（8.2g，44.3mmol）溶解在二氯甲烷（300mL）中，冷却至0℃，缓慢加入m-CPBA（11.0g，63.7mmol），室温搅拌0.5小时。反应完全后,加入100mL饱和亚硫酸氢钠溶液萃灭反应，分离后所得有机相用饱和NaHCO3调节PH至碱性，用二氯甲烷（100mLx3）萃取。用饱和食盐水冲洗有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，粗产品用柱层析分离提纯得到化合物3-3（3.0g，14.9mmol，产率：34%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.589-1.977(m,10H),6.912-6.999(m,1H),7.001-7.039(m,1H),7.187-7.209(m,1H),7.225-7.258(m,1H),7.445(d,1H,J=3.6Hz),8.301-8.785(m,1H)ppm.
LC-MS:202.2[M+H]+.
步骤3:化合物3-4的合成
在100ML圆底烧瓶中,将化合物3-3（2.8g，14.1mmol）溶解在二氯甲烷（60mL）中，冷却至0℃，氮气保护下加入三氯化铝（5.6g，42.3mmol），然后缓慢加入氯乙酰氯（1.3mL，16.9mmol），升至室温，搅拌过夜。反应完全后,加入10mL萃灭反应，用二氯甲烷（50mLx3）萃取。用饱和食盐水冲洗有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，粗产品用柱层析分离提纯得到化合物3-4（2.4g，8.7mmol，产率：62%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.65-1,69(m,3H),1.76-1.79(m,3H),1.85-1.88(m,2H),1.97-2.04(m,2H),4.66(1H),7.02(d,1H,J=8.0Hz)7.88(q,1H,J=3.26Hz,4.98),8.07(d,1H,J=0.76Hz)ppm;
MS(ESI):278.1[M+H]+.
步骤4:化合物3-5的合成
在100mL圆底烧瓶中，将化合物3-4（2.4g，8.8mmol）以及化合物1-5（2.4g，9.65mmol）溶解在DMF（25mL）中，冷却至0℃，氮气保护下缓慢加入DIPA（2.5mL，17.4mmol），升至室温，搅拌过夜，反应完全后，加入5mL萃灭反应，用乙酸乙酯（20mLx3）萃取。用饱和食盐水冲洗有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，粗产品用柱层析分离提纯得到化合物3-5（3.5g，7.1mmol，产率：81%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.24-1.27(m,3H),1.30-1.60(m,3H),1.70-1.76(m,4H),1.95-2.04(m,2H),2.22-2.36(m,2H),3.48-3.60(m,2H),3.61-3.75(m,2H),4.48-4.63(m,1H),5.08-5.24(m,3H),5.22-5.53(m,1H),6.94-6.96(m,1H),7.30-7.36(m,5H,)7.76-7.82(m,1H,),7.98(d,1H,J=10Hz),8.21(d,1H,J=2.36Hz)ppm;
MS(ESI):491.2[M+H]+.
步骤5:化合物3-6的合成
在100mL封管中，将化合物3-5（3.5g，7.14mmol）以及醋酸胺（16.5g，214mmol）溶解在二甲苯（70mL）中，升温至140℃，反应24小时。反应完全后,冷却至室温，加入100mL水萃灭反应，用乙酸乙酯（50mLx3）萃取。用饱和食盐水冲洗有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，粗产品用柱层析分离提纯得到化合物3-6（2.2g，4.7mmol，产率：66%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.67-1.69(m,3H),1.70-1.82(m,3H),1.83-1.86(m,4H),1.98-1.99(m,2H),2.11-2.31(m,2H),3.50-3.52(m,2H),5.02-5.05(m,1H),4.48-4.63(m,1H),5.14-5.22(m,2H),6.87(d,1H,J=4Hz),7.13(s,1H),7.26-7.37(m,5H)7.59-7.65(m,2H),8.18-8.21(m,1H)ppm;
MS-ESI:471.2[M+H]+.
步骤6:化合物3-7的合成
在50mL圆底烧瓶中,将化合物3-6（3.4g，7.2mmol）以及化合物对甲苯磺酰氯（1.5g，7.9mmol）溶解在二氯甲烷（25mL）中，冷却至0℃，氮气保护下缓慢加入三乙胺（1.5mL，10.8mmol），升至室温，搅拌过夜。反应完全后，加入10mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应，用乙酸乙酯（20mLx3）萃取。用饱和食盐水冲洗有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，粗产品用柱层析分离提纯得到化合物3-7（3.1g，5.0mmol，产率：69%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.581-1.792(m,10H),1.831-2.43(m,4H),2.321(s,1H),3.590-3.616(m,1H),3.813-3.903(m,1H),5.034-5.098(m,2H),5.376-5.402(m,1H),1.82-2.10(m,4H),1.83-1.86(m,4H),1.98-1.99(m,2H),2.11-2.31(m,2H),3.50-3.5(m,2H),5.02-5.05(m,1H),6.765-6.783(m,2H),6.856-6.883(m,1H)，6.954-7.023（m,2H）,7.1049(m,J=4.16Hz,2H),7.266-7.7.382(m,5H),7.519(s,1H)ppm;
MS-ESI:625.2[M+H]+.
步骤7:化合物3-9的合成
在25mL圆底烧瓶中，将化合物3-7(1.0g，1.6mmol)，化合物3-8(1.07g，1.92mmol)以及CuI(150mg，0.8mmol)，K2CO3(663mg)加入到无水甲苯3mL中，用氮气保护，加入N,N-二甲基二乙胺（0.176mL，1.6mmol）。升温至115℃，在此温度下搅拌过夜。反应完全后，加入10mL水萃灭反应，用乙酸乙酯（10mLx3）萃取。用饱和食盐水冲洗有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，粗产品用柱层析分离提纯得到化合物3-9（1.6g，1.45mmol，产率：91%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.007(m,9H),0.782-1.014(m,2H),1.611-1.852(m,8H),1.912-2.012(m,10H),2.32(s,3H),3.311-3.482(m,1H),3.502-3.683(m,3H),3.684-3.925(m,3H),4.481-4.623(m,1H),4.852-5.256(m,4H),5.191-5.283(m,1H),6.771-6.921(m,3H),7.049-7.107(m,4H),7.210-7.498(m,9H),7.510-7.692(m,2H),7.711-7.812(m,2H),7.852-7.913(m,2H),8.002-8.093(m,1H)ppm;
MS-ESI:550.8[M+H]+.
步骤8:化合物3-10的合成
在25mL圆底烧瓶中，将化合物3-9(1.6g，1.45mmol)溶解在10mL甲醇中，然后加入NaOH（116mg，2.91mmol），2mL水，在室温下搅拌4小时，反应完全后，旋掉甲醇，加入10mL水，用乙酸乙酯（10mLx3）萃取。用饱和食盐水冲洗有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，粗产品用柱层析分离提纯得到化合物14（1.0g，1.06mmol，产率：73%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.001-0.009(m,9H),0.751-1.014(m,2H),1.708-1.902(m,8H),1.912-2.312(m,10H),3.311-3.482(m,1H),3.502-3.683(m,4H),3.676-3.865(m,1H),4.851-5.214(m,6H),6.782-6.911(m,1H),7.145-7.173(m,1H),7.210-7.498(m,13H),7.510-7.692(m,1H),7.888-7.932(m,3H)ppm;
MS-ESI:947.3[M+H]+.
步骤9:化合物3-11的合成
在50mL圆底烧瓶中，将化合物3-10(500mg，0.53mmol)溶解在15mL甲醇中，然后加入Pd/C催化剂，用氢气置换空气三次，在室温下搅拌过夜，反应完全后，除掉Pd/C催化剂，减压蒸馏除掉MeOH，所得产物无需进一步纯化，进行下一步反应。
步骤10:化合物3-12的合成
将化合物3-11加入到50mL圆底烧瓶中，加入10mL HCl/EA溶液，在室温下搅拌8小时，反应完全后，除掉HCl/EA。得到化合物3-12的盐酸盐（200mg，0.36mmol，产率：68%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.482-1.613(m,1H),1.683-1.1.914(m,9H),2.162-2.214(m,2H),2.335-2.352(m,2H),2.443-2.501(m,2H),2.670-2.704(m,2H),3.525-3.578(m,4H),6.974-6.994(m,1H),7.523-7.527(m,2H),7.544-7.548(m,1H),7.543-7.573(m,1H),7.342-7.895(m,3H),7.966(s,1H)ppm;
MS-ESI:548.38[M+H]+.
步骤11:化合物3-14的合成
在10mL圆底烧瓶中，将化合物3-12（100mg，0.14mmol）以及化合物3-13(95mg，0.43mmol)溶解在1.5mL DCM中,然后加入EDC盐酸盐(110mg，0.58mmol)以及0.3mL DIPEA，氮气保护，室温下搅拌过夜，反应完全后，加入NaHCO3淬灭反应，用乙酸乙酯（10mLx3）萃取，用饱和食盐水冲洗有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，粗产品用柱层析分离提纯得到化合物3-14（25mg，0.03mmol，产率：21%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.884(d,J=3.2Hz,12H),1.210-1.1.256(m,10H),1.945-2.043(m,8H),2.130-2.434(m,4H),3.697(s,6H),3.681-3.913(m,4H),5.251-5.271(m,2H),5.586-5.607(m,2H),6.803(d,J=4.02Hz,1H),7.121(s,1H),7.222(s,1H),7.349-7.397(m,3H),7.718-7.749(m,3H)ppm;
MS-ESI:863.3[M+H]+;
HPLC纯度:98.5%。
实施例4
合成路线：
步骤1：化合物4-1-2的合成
把L-缬氨酸（24.9g,0.213mol）溶于THF（645mL）中，加入NaHCO3（53.7g,0.64mol）水溶液（645mL）。把氯甲酸甲酯（22.2g,0.235mol）滴加到反应液中室温搅拌过夜，加入1NHCl（50mL）调pH值到3，后用EtOAc萃取（100mL×3），无水硫酸钠干燥，浓缩，得到目标化合物4-1-2为白色固体（33g,产率：90%）。
MS(ESI,pos.ion)m/z:176[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.93(d,J=7.00Hz,3H),1.00(d,J=7.00Hz,3H),2.23(m,1H),3.70(s,3H),4.33(m,1H),5.26(br,1H),8.50(br,1H)ppm。
步骤2：化合物4-2的合成
将L-脯氨酸化合物4-1（1.15g,10mmol），化合物4-1-2（1.84g,10.5mmol）与EDCI（2.11g,11mmol）置于50mL三口烧瓶中，加入CH2Cl2（30.0mL）溶解，N2保护。冰浴下，将化合物DIPEA（8.75mL,50mmol）缓慢滴入上述体系，滴毕，升至室温（25℃）反应1.5小时。反应完全后，向反应液中加入水（20mL），用DCM（50mL×3）萃取，合并DCM相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离（洗脱剂为：PE/EtOAc=1/2）得到白色固体（化合物4-2）2.31g，产率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:273.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.57(br,1H),4.34-4.31(m,1H),4.19-4.17(m,1H),3.65(s,3H),3.62-3.60(m,1H),3.45-3.42(m,1H),2.26-2.18(m,1H),2.11-2.02(m,1H),1.91-1.75(m,2H),1.00-0.92(m,6H)ppm。
步骤3：化合物4-4的合成
室温下，将化合物4-3（1.68g,10mmol）溶于DMF（20.0mL）中，后加入邻苯二甲酸酐（1.55g,10.5mmol），缓慢滴入三乙胺（1.4mL,10mmol），滴毕，升至40℃反应8.0小时后，继续升温至95℃反应3.0小时。反应完全后，减压蒸去DMF，加入1.8%稀盐酸（20.0mL），搅拌至黄色固体完全析出，过滤得到产品（2.53g，产率85%）。
MS(ESI,pos.ion)m/z:299.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71-7.63(m,4H),5.77-5.73(br,1H),4.15-4.09(m,1H),3.24-3.12(m,2H),2.30-2.14(m,6H),1.80-1.72(m,6H)ppm。
步骤4：化合物4-5的合成
将化合物4-4-2（1.59g,10mmol）与碳酸钾（1.66g,12mmol）加入到MeCN（20.0mL）中，后加入化合物4-4（2.98g,10mmol），回流反应3小时，反应完全后，向反应液中加入水（20.0mL），用DCM（50mL×3）萃取，合并DCM相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离（洗脱剂为：PE/EtOAc=2/1）得到淡黄色固体（化合物4-5）3.54g，产率：81%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:438.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.03-8.01(m,1H),7.93-7.89(m,1H),7.70-7.63(m,4H),7.48-7.45(m,1H),4.13-4.07(m,1H),3.87-3.83(m,1H),3.77-3.75(m,1H),2.54-2.39(m,2H),2.31-2.15(m,4H),1.42-1.34(m,4H)ppm。
步骤5：化合物4-6的合成
将Pd/C（0.46g）加入到化合物4-5（3.54g,8.1mmol）的甲醇（60mL）溶液中，在20个大气压H2氛下，室温（25℃）反应24小时。反应完全后，过滤除去Pd/C，浓缩后得到目标化合物4-6为黄色固体3.17g，产率：96%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:408.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.70-7.63(m,4H),7.09-7.05(m,1H),6.43-6.39(m,1H),6.27-6.25(m,1H),4.13-4.07(m,1H),4.00(br,2H),3.85-3.81(m,1H),3.76-3.73(m,1H),2.54-2.39(m,2H),2.31-2.17(m,4H),1.42-1.31(m,4H)ppm。
步骤6：化合物4-7的合成
冰浴下，将Et3N（1.13mL,8.09mmol）与ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）分别加入到化合物4-6(3.17g,7.7mmol)，化合物4-2（2.20g,8.09mmol）的DCM溶液中，滴毕，恒温反应0.5小时，后室温（25℃）反应3小时。反应完全后，加入水（30mL），用CH2Cl2萃取（50mL×3），合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=1/2)得到淡黄色固体3.86g，产率：75%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:662.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(br,1H),7.70-7.68(m,1H),7.65-7.63(m,2H),7.31-7.28(m,1H),7.20-7.17(m,1H),5.33-5.31(br,1H),4.29-4.25(m,2H),4.11-4.07(m,1H),3.74-3.71(m,1H),3.65-3.64(m,1H),3.63(s,3H),3.55-3.50(m,1H),3.47-3.37(m,1H),2.53-2.40(m,2H),2.30-2.03(m,6H),1.79-1.66(m,4H),1.41-1.34(m,4H),0.97-0.88(m,6H)ppm。
步骤7：化合物4-8的合成
将化合物4-7（3.86g,5.84mmol）溶于DCM（25mL）中。冰浴下，缓慢滴入水合肼（5.7mL,116.79mmol），滴毕，室温（25℃）反应过夜。反应完全后，加入水（30mL），用CH2Cl2萃取（50mL×3），合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到黄色泡沫状物2.95g，产率：95%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:532.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(br,1H),7.29-7.27(m,2H),7.20-7.17(m,1H),5.57-5.54(br,1H),4.33-4.24(m,2H),3.67(s,3H),3.65-3.62(m,2H),3.55-3.51(m,1H),3.47-3.37(m,1H),2.63-2.42(m,3H),2.21-2.15(m,1H),2.09-2.01(m,2H),1.82-1.63(m,6H),1.41-1.34(m,4H),1.10(br,2H),1.02-0.91(m,6H)ppm。
步骤8：化合物4-9的合成
冰浴下，将Et3N（1.13mL,8.09mmol）与ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）分别加入到化合物4-8（4.09g,7.7mmol）与化合物4-2（2.20g,8.09mmol）的DCM液中，恒温反应0.5小时，后移至室温（25℃）反应3.0小时。反应完全后，加入水（30mL），用CH2Cl2萃取（50mL×3），合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=1/2）得到淡黄色固体3.93g，产率：65%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:786.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(br,1H),7.32-7.27(m,2H),7.20-7.17(m,1H),6.06-6.03(br,1H),5.57-5.54(br,2H),4.37-4.24(m,4H),3.79-3.69(m,3H),3.67(s,3H),3.59-3.52(m,6H),2.55-2.43(m,2H),2.21-2.18(m,2H),2.11-2.01(m,6H),1.94-1.87(m,4H),1.76-1.52(m,4H),1.01-0.92(br,12H)ppm。
实施例5
合成路线：
步骤1：化合物5-2的合成
将化合物5-1（1.54g,10mmol）悬浮在15mL四氢呋喃中，冷至0℃后，加入15.6mL氢氧化钠（1M），待混合液澄清后，慢慢滴加（2.4mL,10.5mmol）Boc2O（二碳酸二叔丁酯），滴毕，室温反应（25℃）过夜。反应完全后，减压蒸去大部分四氢呋喃，稀盐酸调节pH值至2后用EtOAc（30mL×3）萃取，收集有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物5-2为白色固体2.49g，产率：98%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:255.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.75-5.73(br,1H),3.98-3.94(m,4H),3.17-3.08(m,2H),2.34-2.22(m,2H),1.88-1.67(m,4H),1.48(s,9H)ppm。
步骤2：化合物5-3的合成
将化合物4-2-2（1.56g,9.8mmol）与碳酸钾（1.63g,11.76mmol）溶于MeCN（30.0mL）中，加入化合物5-2（2.49g,9.8mmol），回流反应3小时。反应完全后，向反应液中加入水（20mL），用DCM（50mL×3）萃取，合并DCM相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=2/1）得到淡黄色固体3.16g，产率：82%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:394.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.03-8.01(m,1H),7.93-7.90(m,1H),7.48-7.47(m,1H),4.00-3.99(m,2H),3.77-3.70(m,2H),3.17-3.10(m,2H),2.54-2.40(m,2H),1.79-1.72(m,2H),1.48（s,9H),1.33-1.30(m,2H)ppm。
步骤3：化合物5-4的合成
将Pd/C（0.41g）加入到化合物5-3（3.16g,8.03mmol）的甲醇（60mL）溶液中，在20个大气压H2氛下，室温（25℃）反应24h。反应完全后，过滤除去Pd/C，浓缩后得到目标化合物5-4为黄色固体2.80g，产率:96%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:364.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.09-7.05(m,1H),6.43-6.39(m,1H),6.27-6.24(m,1H),4.00-3.96(m,2H),3.74-3.65(m,2H),3.17-3.10(m,2H),2.54-2.40(m,2H),1.79-1.72(m,2H),1.48(s,9H),1.33-1.30(m,2H)ppm。
步骤4：化合物5-5的合成
冰浴下，将Et3N（1.13mL,8.09mmol）与ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）分别加入到化合物5-4(2.8g,7.7mmol），化合物4-2（2.20g,8.09mmol）的DCM溶液中，恒温反应0.5小时，后移至室温（25℃）反应3小时。反应完全后，加入水（30mL），用CH2Cl2萃取（50mL×3），合并有机相，用无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离（淋洗剂：PE/EtOAc=1/2）得到黄色固体4.04g，产率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:618.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(br,1H),7.31-7.29(m,2H),7.20-7.17(m,1H),5.33-5.31(br,1H),4.30-4.24(m,2H),4.00-3.95(m,2H),3.68-3.65(m,2H),3.63(s,3H),3.56-3.50(m,2H),3.42-3.37(m,2H),3.18-3.10(m,2H),2.54-2.40(m,2H),2.13-2.04(m,3H),1.75-1.70(m,2H),1.48(s,9H),1.33-1.30(m,2H),0.97-0.89(m,6H)ppm。
步骤5：化合物5-6的合成
将化合物5-5（4.04g,6.54mmol）溶于EtOAc（15.0mL）中，再加入氯化氢乙酸乙酯溶液（15mL,4M/L）后，室温（25℃）反应4小时后，过滤，用EtOAc（50mL）反复淋洗滤渣后得到黄色固体，后用氨水游离得到产物3.22g，产率：95%。MS(ESI,pos.ion)m/z:518.5[M+H]+。
步骤6：化合物5-7的合成
冰浴下，将Et3N（1.13mL,8.09mmol）与ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）分别加入到化合物5-6（3.98g,7.7mmol），化合物4-2（2.20g,8.09mmol）的DCM溶液中，恒温反应0.5小时，后移至室温（25℃）反应3小时。反应完全后，加入水（30mL），用CH2Cl2萃取（50mL×3），合并有机相，用无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=1/2）得到淡黄色固体3.86g，产率：65%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:772.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(br,1H),7.32-7.27(m,2H),7.20-7.19(m,1H),5.57-5.54(br,2H),4.61-4.57(m,2H),4.33-4.22(m,2H),3.97-3.92(m,2H),3.71-3.69(m,2H),3.67(s,6H),3.59-3.52(m,6H),2.55-2.43(m,2H),2.21-2.18(m,2H),2.11-2.01(m,6H),1.94-1.87(m,4H),1.76-1.52(m,4H),1.01-0.92(br,12H)ppm。
实施例6
合成路线：
步骤1：化合物6-2的合成
将化合物6-1（1.56g,10mmol）悬浮在15mL四氢呋喃中，冷至0℃后，加入15.6mL氢氧化钠（1M），待混合液澄清后，慢慢滴加（2.4mL,10.5mmol）Boc2O（二碳酸二叔丁酯），室温（25℃）反应过夜。反应完全后，减压蒸去大部分四氢呋喃，稀盐酸调节pH值至2后用EtOAc（30mL×3）萃取，收集有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体2.51g，产率为98%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:257.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.92-5.88(br,1H),3.81-3.76(m,1H),3.54-3.42(m,2H),3.29(br,2H),3.25-3.14(m,1H),2.11-1.96(m,4H),1.47(s,9H)ppm。
步骤2：化合物6-3的合成
将化合物4-2-2（1.56g,9.8mmol）与碳酸钾（1.63g,11.76mmol）溶于MeCN（30.0mL）中，加入化合物6-2（2.51g,9.8mmol），回流反应3小时。反应完全后，向反应液中加入水（20mL），用DCM（50mL×3）萃取，合并DCM相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=2/1）得到淡黄色固体3.18g，产率：82%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:396.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06-8.04(m,1H),7.96-7.93(m,1H),7.55-7.52(m,1H),4.06-4.03(m,1H),3.82-3.79(m,1H),3.77-3.73(m,1H),3.59-3.47(m,2H),3.30-3.14(m,1H),2.01-1.85(m,4H),1.47(s,9H)ppm。
步骤3：化合物6-4的合成
将Pd/C（0.41g）加入到化合物6-3（3.17g,8.03mmol）的甲醇（60mL）溶液中，在20个大气压H2氛下，室温（25℃）反应24小时。过滤，除去Pd/C，浓缩后，得到黄色固体2.81g，产率:96%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:366.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.22-7.19(m,1H),6.52-6.49(m,1H),6.36-6.33(m,1H),4.01-3.98(m,3H),3.82-3.79(m,1H),3.72-3.69(m,1H),3.59-3.47(m,2H),3.30-3.14(m,1H),2.01-1.85(m,4H),1.47(s,9H)ppm。
步骤4：化合物6-5的合成
冰浴下，将Et3N（1.13mL,8.09mmol）与ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）分别加入化合物6-4(2.81g,7.7mmol)与化合物4-2（2.20g,8.09mmol）的DCM溶液中，恒温反应0.5小时，后移至室温（25℃）反应3小时。反应完全后，加入水（30mL），用CH2Cl2萃取（50mL×3），合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=1/2）得到淡黄色固体4.05g，产率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:366.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(br,1H),7.35-7.29(m,3H),5.33-5.31(br,1H),4.30-4.25(m,2H),4.06-4.01(m,2H),3.82-3.73(m,2H),3.63(s,3H),3.53-3.50(m,2H),3.41-3.37(m,2H),3.23-3.20(m,2H),2.13-2.11(m,1H),2.10-2.04(m,2H),2.01-1.85(m,2H),1.81-1.73(m,2H),1.47(s,9H),0.97-0.90(m,6H)ppm。
步骤5：化合物6的合成
将化合物6-5（4.05g,6.54mmol）溶于EtOAc(15.0mL)，加入氯化氢乙酸乙酯溶液（15mL,4M/L），室温（25℃）反应4小时，过滤，用乙酸乙酯（50mL）反复淋洗后得到黄色固体，后用氨水游离得到产物3.23g，产率：95%。MS(ESI,pos.ion)m/z:520.5[M+H]+。
步骤6：化合物6-7的合成
冰浴下，将Et3N（1.13mL,8.09mmol）与ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）分别加入到化合物6-6(3.99g,7.7mmol）与化合物4-2（2.20g,8.09mmol）的DCM溶液中，恒温反应0.5小时，后移至室温反应3小时。反应完全后，加入水（30mL），用CH2Cl2萃取（50mL×3），合并有机相，用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=1/2）得到目标化合物6-7为淡黄色固体3.87g，产率：65%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:774.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(br,1H),7.36-7.29(m,3H),5.57-5.54(br,2H),4.63-4.59(m,2H),4.33-4.23(m,2H),4.06-4.03(m,2H),3.76-3.73(m,2H),3.67(s,6H),3.57-3.54(m,4H),3.34-3.30(m,3H),2.25-2.20(m,2H),2.06-2.00(m,3H),1.91-1.87(m,4H),1.71-1.64(m,3H),1.68-1.57(m,1H),1.01-0.91(m,12H)ppm。
实施例7
合成路线：
步骤1：化合物7-2的合成
将化合物7-1（1.56g,10mmol）悬浮在15mL四氢呋喃中，冷至0℃后，加入15.6mL氢氧化钠（1M），待混合液澄清后，慢慢滴加（2.4mL,10.5mmol）Boc2O（二碳酸二叔丁酯），室温反应过夜。反应完全后旋掉大部分四氢呋喃，稀盐酸调pH值至2，用EtOAc（30mL×3）萃取，收集有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到化合物7-2为白色固体2.51g，产率为98%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:257.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.92-5.88(br,1H),3.81-3.76(m,1H),3.54-3.42(m,2H),3.29(br,2H),3.25-3.14(m,1H),2.11-1.96(m,4H),1.47(s,9H)ppm。
步骤2：化合物7-3的合成
将化合物7-2-2（1.38g,9.8mmol）与碳酸钾（1.63g,11.76mmol）溶于MeCN（30.0mL），后加入化合物7-2（2.51g,9.8mmol），回流反应3小时。反应完全后，向反应液中加入水（20mL），用DCM（50mL×3）萃取，合并DCM相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=2/1）得到淡黄色固体3.03g，产率：82%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:378.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.15-8.13(m,1H),7.59-7.57(m,2H),4.03-4.00(m,1H),3.82-3.78(m,1H),3.74-3.70(m,1H),3.60-3.48(m,2H),3.29-3.15(m,1H),2.05-1.96(m,4H),1.47(s,9H)ppm。
步骤3：化合物7-4的合成
将Pd/C（0.41g）加入到化合物7-3（3.03g,8.03mmol）的甲醇（60mL）溶液中，在20个大气压H2氛下，室温反应24小时。反应完全后，过滤，除去Pd/C，浓缩得到黄色固体2.68g，产率：96%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:345.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.28-7.25(m,2H),6.72-6.69(m,2H),3.98-3.95(m,1H),3.82-3.78(m,1H),3.77-3.75(br,2H),3.60-3.48(m,2H),3.29-3.15(m,1H),2.05-1.96(m,4H),1.47(s,9H)ppm。
步骤4：化合物7-5的合成
冰浴下，将Et3N（1.13mL,8.09mmol）与ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）分别加入到化合物7-4（2.67g,7.7mmol）与化合物4-2（2.20g,8.09mmol）的DCM溶液中，恒温反应0.5小时，后升至室温反应3小时。反应完全后，加入水（30mL），用CH2Cl2萃取（50mL×3），合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=1/2）得到淡黄色固体3.93g，产率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:602.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(br,1H),7.44-7.41(m,2H),7.33-7.31(m,2H),5.33-5.31(br,1H),4.57-4.56(m,1H),4.31-4.26(m,1H),4.02-4.00(m,1H),3.82-3.78(m,1H),3.72-3.69(m,1H),3.63(s,3H),3.60-3.47(m,2H),3.54-3.50(m,2H),3.29-3.15(m,1H),2.12-2.01(m,1H),2.09-2.06(m,2H),1.82-1.76(m,1H),1.71-1.61(m,1H),1.47(s,9H),0.97-0.90(m,6H)ppm。
步骤5：化合物7-6的合成
将化合物7-5（3.93g,6.54mmol）溶于EtOAc（15.0mL），加入氯化氢乙酸乙酯溶液（15mL,4M/L），室温反应4小时，过滤，用EtOAc（50mL）反复淋洗滤渣后得到黄色固体，后用氨水游离得到目标化合物3.11g，产率：95%。MS(ESI,pos.ion)m/z:502.5[M+H]+。
步骤6：化合物7-7的合成
冰浴下，将Et3N（1.13mL,8.09mmol）与ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）加到化合物7-6（3.86g,7.7mmol）与化合物4-2（2.20g,8.09mmol）的DCM液中，恒温反应0.5小时后，室温反应3小时。反应完全后，加入水（30mL），用CH2Cl2萃取（50mL×3），合并有机相，用无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=1/2）得到淡黄色固体3.78g，产率：65%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:756.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(br,1H),7.44-7.41(m,2H),7.33-7.31(m,2H),5.57-5.54(br,2H),4.61-4.55(m,2H),4.30-4.26(m,4H),4.02-4.00(m,2H),3.73-3.70(m,2H),3.67(s,6H),3.57-3.54(m,2H),3.43-3.41(m,2H),3.34-3.26(m,2H),2.28-2.18(m,2H),2.09-2.05(m,3H),1.82-1.74(m,3H),1.21-1.16(m,4H),1.01-0.92(m,12H)ppm。
实施例8
合成路线：
步骤1：化合物8-2的合成
将化合物8-1-2（30g,107.9mmol）以及化合物8-1（25.6g,118.7mmol）溶于250mLMeCN中，冷至0℃，缓慢滴入DIPEA（21.4mL,129.5mmol），滴毕，室温反应3.0小时。反应完全后，用冰水淬灭反应，EtOAc（100mL×3）萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=5/1）得到白色固体40g，产率91%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:412.7[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78-7.75(m,2H),7.65-7.63(m,2H),5.53-5.15(m,2H),4.49-4.39(m,1H),3.59-3.54(m,1H),3.48-3.38(m,1H),2.31-2.21(m,2H),2.12-2.01(m,1H),1.98-1.85(m,1H),1.45(m,9H)ppm。
步骤2：化合物8-3的合成
将化合物8-2（15g,36.4mmol）以及化合物醋酸胺（42g,54.6mmol）溶于150mL二甲苯中，后移至350mL封管中，升温至130℃反应过夜。反应完全后，冷至室温，加水淬灭反应，EtOAc（100mL×3）萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=4/1）得产物淡黄色固体12.16g，产率85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:392.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78-7.75(m,2H),7.65-7.63(m,2H),7.21-7.20(m,1H),5.53-5.15(m,2H),4.49-4.39(m,1H),3.59-3.54(m,1H),3.48-3.38(m,1H),2.31-2.21(m,2H),2.12-2.01(m,1H),1.98-1.85(m,1H),1.45(m,9H)ppm。
步骤3：化合物8-4的合成
将化合物8-3（10.0g,25.5mmol）溶于EtOAc（50mL），滴入氯化氢乙酸乙酯溶液（60mL）后，室温反应过夜。过滤，用乙酸乙酯反复淋洗滤渣得到8.0g淡黄色的固体，产率：86%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:292.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76-7.73(m,2H),7.66-7.63(m,2H),7.21-7.20(m,1H),5.50-5.22(m,2H),4.49-4.39(m,1H),3.61-3.56(m,1H),3.49-3.39(m,1H),2.31-2.21(m,2H),2.12-2.01(m,1H),1.98-1.85(m,1H)ppm。
步骤4：化合物8-5的合成
将化合物8-4（7.03g,19.26mmol），4-1-2（5.06g,28.88mmol）和EDCI（5.56g,28.88mmol）溶于DCM（100.0mL），冰浴下，缓慢滴加DIPEA（21.0mL），室温反应3小时。反应完全后，加入100mL水，用CH2Cl2萃取（150mL×3），合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩进行柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=1/2）得到7.6g淡黄色固体，产率：87.8%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:449.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.65-7.60(m,2H),7.47-7.43(m,2H),7.22-7.20(m,1H),5.67-5.65(m,1H),5.24-5.22(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.5-3.81(m,1H),3.72(s,3H),3.71-3.64(m,1H),3.00(s,1H),2.34-2.11(m,1H),2.21-1.95(m,5H),1.04-1.02(m,1H),0.88-0.86(m,6H)ppm。
步骤5：化合物8-7的合成
将化合物8-6（1.56g,10mmol）悬浮在15mL四氢呋喃中，冷至0℃，加入15.6mL氢氧化钠（1M），待混合液澄清后，慢慢滴加（2.4mL,10.5mmol）Boc2O（二碳酸二叔丁酯），室温反应过夜。反应完全后，旋掉大部分四氢呋喃，稀盐酸调pH值至2，用EtOAc（30mL×3）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到白色固体2.51g，产率98%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:257.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.92-5.88(br,1H),3.81-3.76(m,1H),3.54-3.42(m,2H),3.29(br,2H),3.25-3.14(m,1H),2.11-1.96(m,4H),1.47(s,9H)ppm。
步骤6：化合物8-8的合成
将化合物8-7（4.39g,9.8mmol），化合物8-5（2.51g,9.8mmol），碳酸钾（1.63g,11.76mmol），CuI（93.32mg,0.49mmol）与N，N-dimethylglycine（101mg,0.98mmol）加入到MeCN（50.0mL）中，回流反应20小时，反应完全后，将MeCN旋干，向反应液中加入水（20mL），用DCM（100mL×3）萃取，合并DCM相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=2/1）得到淡黄色固体5.26g，产率：86%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:262.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.15-8.12(m,2H),7.70-7.68(m,2H),7.34(s,1H),5.33-5.31(br,1H),5.26-5.24(m,1H),4.46-4.42(m,1H),4.02-3.98(m,1H),3.82-3.78(m,2H),3.70-3.67(m,2H),3.63(s,3H),3.60-3.48(m,2H),3.29-3.15(m,1H),2.21-2.19(m,2H),2.15-2.12(m,1H),2.07-2.01(m,2H),2.02-1.94(m,4H),1.47(s,9H),0.97-0.89(m,6H)ppm。
步骤7：化合物8-9的合成
将化合物8-8（4.08g,6.54mmol）溶于EtOAc（15.0mL），再加入氯化氢乙酸乙酯溶液（15mL,4M/L）后，室温反应4小时后，过滤，用EtOAc（50mL）反复淋洗得到黄色固体，后用氨水游离得到目标化合物3.25g，产率：95%。MS(ESI,pos.ion)m/z:525.5[M+H]+。
步骤8：化合物8-10的合成
冰浴下，将Et3N（1.13mL,8.09mmol）与ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）分别加入到化合物8-9（4.03g,7.7mmol），化合物4-2（2.20g,8.09mmol）的DCM溶液中，恒温搅拌0.5小时后，移至室温反应3小时。反应完全后，加入水（30mL），CH2Cl2萃取（50mL×3），合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=1/2）得淡黄色固体3.78g，产率：65%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:756.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.15-8.12(m,2H),7.70-7.68(m,2H),7.34(s,1H),5.57-5.54(br,2H),5.28-5.23(m,1H),4.63-4.61(m,1H),4.35-4.22(m,4H),4.02-3.99(m,1H),3.81-3.69(m,3H),3.67(s,6H),3.57-3.52(m,1H),3.44-3.40(m,1H),3.32-3.29(m,2H),2.26-2.15(m,4H),2.12-1.90(m,8H),1.68-1.57(m,1H),1.26-1.12(m,2H),1.01-0.92(m,12H)ppm。
实施例9
合成路线：
步骤1：化合物9-2的合成
将化合物Boc-L-脯氨酸（29.0g,134.7mmol）与HATU（53.93g,141.46mmol）加入THF（300mL）混合，N2保护。冰浴下，将DIPEA（28.2mL,161.6mmol）缓慢滴入上述体系中，滴毕，移至室温反应0.5h后，冰浴冷却，将4-溴邻苯二胺（27.71g,148.2mmol）溶于THF（140mL）中，缓慢加入上述体系，加完后，升至室温反应2.0小时。反应完全后，向反应液中加入水（20mL），减压蒸去大部分THF，剩余物加入水（200mL），用EtOAc（250mL×3）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕色油状液体60.1g，无需进一步纯化，直接进行下一步反应。
步骤2：化合物9-3的合成
将化合物9-2（60.1g,156.5mmol）置于500mL三口烧瓶中，加入冰乙酸（140mL）混合，升温至50℃反应过夜。冷却，将冰乙酸旋干，加入水（200mL），用EtOAc（250mL×3）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=1/1）分离提纯得到棕色固体40g，产率：70%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:267.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.68(s,1H),7.42-7.40(m,1H),7.30-7.28(m,1H),5.11-5.09(m,1H),3.45-3.43(m,2H),2.94-2.93(m,1H),2.21-2.18(m,2H),2.01-1.91(m,1H),1.49(s,9H)ppm。
步骤3：化合物9-4的合成
将化合物9-3（366mg,1.0mmol）溶于EtOAc（3.0mL）中，加入氯化氢乙酸乙酯溶液（15mL,4M/L）后，室温反应过夜。过滤，用乙酸乙酯（30mL）反复淋洗后得到米黄色固体260mg，产率：97.8%。MS(ESI,pos.ion)m/z:313.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(s,1H),7.70-7.76(m,2H),5.25-5.27(m,1H),3.30-3.31(m,2H),2.74-2.77(m,1H),2.54-2.52(m,1H),2.40-2.37(m,1H),2.30-2.10(m,1H)ppm。
步骤4：化合物9-5的合成
将化合物9-4（771mg,2.274mmol），化合物4-1-2（597.4mg,3.41mmol）和EDCI（654mg,3.412mmol）溶于DCM（15.0mL），冰浴下，缓慢滴入DIPEA（0.7mL,13.65mmol）后，室温反应过夜。反应完全后，加入水（20mL），用CH2Cl2萃取（50mL×3），合并有机相，用无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=1/2）得到淡黄色固体421mg，产率：73.7%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:438.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.57-7.59(m,1H),7.52(s,1H),7.31-7.33(m,1H),5.33-5.40(m,2H),4.30-4.34(t,J=8.72Hz,1H),4.11-4.13(m,1H),3.70(s,3H),3.66-3.62(m,1H),3.04-3.05(m,1H),2.80-3.04(m,1H),2.17-2.23(m,1H),2.04-2.16(m,2H),1.70(br,1H),0.88-0.84(m,6H)ppm。
步骤5：化合物9-6的合成
将化合物9-5（4.14g,9.8mmol），化合物8-7（2.51g,9.8mmol），碳酸钾（1.63g,11.76mmol），CuI（93.32mg,0.49mmol）与N，N-dimethylglycine（101mg,0.98mmol）加入到MeCN（50mL）中，回流反应20小时。反应完全后，将MeCN旋干，向反应液中加入水（20mL），用DCM（100mL×3）萃取，合并DCM相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=2/1）得到淡黄色固体5.04g，产率：86%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:599.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53-7.51(m,1H),7.36(m,1H),7.29-7.31(m,1H),5.57-5.54(br,1H),5.15-5.13(m,1H),4.35-4.32(m,1H),4.07-4.03(m,1H),3.81-3.71(m,4H),3.67(s,3H),3.53-3.51(m,2H),3.25-3.15(m,1H),2.38-1.97(m,9H),1.47(s,9H),1.02-1.00(m,3H),0.93-0.91(m,3H)ppm。
步骤6：化合物9-7的合成
将化合物9-6（3.91g,6.54mmol）溶于EtOAc（15.0mL），再加入氯化氢乙酸乙酯溶液（15mL,4M/L），室温反应4小时，过滤，用EtOAc（50mL）反复淋洗得到黄色固体，后用氨水游离得到目标化合物3.09g，产率：95%。MS(ESI,pos.ion)m/z:499.5[M+H]+。
步骤7：化合物9-8的合成
冰浴下，将Et3N（1.13mL,8.09mmol）与ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）分别加到化合物9-7（3.84g,7.7mmol）与化合物4-2（2.20g,8.09mmol）的DCM溶液中，恒温反应0.5小时后，升至室温反应3小时。反应完全后，加入水（30mL），用CH2Cl2萃取（50mL×3），合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=1/2）得到淡黄色固体3.77g，产率：65%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:753.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53-7.51(m,1H),7.36(m,1H),7.31-7.29(m,1H),5.57-5.54(br,2H),5.17-5.13(m,1H),4.63-4.59(m,1H),4.34-4.22(m,4H),4.07-4.04(m,1H),3.82-3.72(m,3H),3.67(s,6H),3.58-3.3.29(m,4H),2.38-1.97(m,12H),1.68-1.57(m,1H),1.26-1.12(m,2H),1.02-1.00(m,6H),0.93-0.91(m,6H)ppm。
实施例10
合成路线:
步骤1：化合物10-2的合成
将化合物10-1（1.68g,10mmol）悬浮在15mL四氢呋喃中，冷至0℃，加入15.6mL氢氧化钠（1M），待混合液澄清后，慢慢滴加（2.4mL,10.5mmol）Boc2O（二碳酸二叔丁酯），移至室温反应过夜。反应完全后，减压蒸去大部分四氢呋喃后，稀盐酸调节pH值至2后用乙酸乙酯（30mL×3）萃取，收集有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到白色固体2.63g，产率为98%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:269.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.06(br,1H),4.01-3.96(m,2H),3.36-3.32(m,2H),3.13-3.06(m,2H),2.37-2.24(m,2H),1.74-1.51(m,6H),1.48(s,9H)ppm。
步骤2：化合物10-3的合成
将化合物4-2-2（1.56g,9.8mmol）与碳酸钾（1.63g,11.76mmol）加入到MeCN（30.0mL）中，后加入化合物10-2（2.63g,9.8mmol），回流反应3小时。反应完全后，向反应液中加入水（20mL），用DCM（50mL×3）萃取，合并DCM相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=2/1）得到淡黄色固体3.66g，产率：82%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:408.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.05-8.02(m,1H),7.94-7.91(m,1H),7.56-7.53(m,1H),3.99-3.95(m,2H),3.87-3.82(m,2H),3.13-3.09(m,2H),2.38-2.35(m,2H),1.94-1.87(m,2H),1.62-1.54(m,4H),1.48(s,9H)ppm。
步骤3：化合物10-4的合成
将Pd/C（0.41g）加入到化合物10-3（3.03g,8.03mmol）的甲醇（60mL）溶液中，在20个大气压H2氛下，室温反应24小时。反应完全后，过滤，除去Pd/C，浓缩，得到黄色固体2.69g，产率:96%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:372.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.20-7.17(m,1H),6.47-6.44(m,1H),6.30-6.28(m,1H),4.00(br,2H),3.98-3.95(m,2H),3.73-3.68(m,2H),3.13-3.09(m,2H),2.38-2.33(m,2H),1.93-1.89(m,2H),1.64-1.51(m,4H),1.48(s,9H)ppm。
步骤4：化合物10-5的合成
冰浴下，将Et3N（1.13mL,8.09mmol）与ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）分别加入到化合物10-4（2.9g,7.7mmol），化合物4-2（2.20g,8.09mmol）的DCM溶液中，恒温反应0.5小时，后升至室温反应3小时。反应完全后，加入水（30mL），CH2Cl2萃取（50mL×3），合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc=1/2）得到淡黄色固体4.13g，产率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:632.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(br,1H),7.32-7.28(m,3H),5.33-5.31(br,1H),4.30-4.26(m,2H),4.00-3.98(m,2H),3.79-3.75(m,2H),3.63(s,3H),3.52-3.38(m,2H),3.13-3.09(m,2H),2.37-2.35(m,2H),2.18-2.02(m,5H),1.91-1.89(m,2H),1.62-1.54(m,4H),1.48(s,9H),0.97-0.95(m,3H),0.90-0.88(m,3H)ppm。
步骤5：化合物10-6的合成
将化合物10-5（4.13g,6.54mmol）溶于EtOAc(15.0mL)，加入氯化氢乙酸乙酯溶液（15mL,4M/L），室温反应4小时。过滤，用乙酸乙酯（50mL）反复淋洗后得到黄色固体，后用氨水游离得到淡黄色固体3.3g，产率：95%。MS(ESI,pos.ion)m/z:532.5[M+H]+。
步骤6：化合物10-7的合成
冰浴下，将Et3N（1.13mL,8.09mmol）与ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）分别加入到化合物10-6（4.09g,7.7mmol）与化合物4-2（2.2g,8.09mmol）的DCM溶液中，恒温反应0.5小时，后升至室温反应3小时。反应完全后，加入30mL水，用CH2Cl2萃取（50mL×3），合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=1/2）得到淡黄色固体3.93g，产率：65%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:786.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(br,1H),7.32-7.28(m,3H),5.57-5.54(br,2H),4.61-4.57(m,1H),4.33-4.22(m,3H),4.05-4.02(m,2H),3.80-3.75(m,2H),3.67(s,6H),3.58-3.54(m,2H),3.43-3.36(m,4H),2.39-2.35(m,2H),2.28-2.16(m,2H),2.08-2.06(m,4H),1.93-1.88(m,4H),1.71-1.65(m,4H),1.61-1.55(m,3H),1.21-1.16(m,2H),1.02-1.01(m,6H),0.93-0.91(m,6H)ppm。
实施例11
合成路线：
步骤1：化合物11-2的合成
将化合物11-1（1.26g,10mmol）悬浮在15mL四氢呋喃中，冷至0℃后，加入15.6mL氢氧化钠（1M），待混合液澄清后，慢慢滴加（2.4mL,10.5mmol）Boc2O（二碳酸二叔丁酯），室温反应过夜。反应完全后，旋掉大部分四氢呋喃后，稀盐酸调节pH值至2后用乙酸乙酯（30mL×3）萃取，收集有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得白色固体2.21g，产率：98%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:227.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.82-3.78(m,2H),3.36-3.30(m,2H),3.06-3.03(m,2H),2.94-2.88(m,2H),1.59-1.52(m,4H),1.48(s,9H)ppm。
步骤2：化合物11-3的合成
将化合物4-2-2（1.56g,9.8mmol）与碳酸钾（1.63g,11.76mmol）与MeCN（30.0mL）混合，后加入化合物11-4（2.21g,9.8mmol），回流反应3h，反应完全后，向反应液中加入水（20mL），用DCM（50mL×3）萃取，合并DCM相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=2/1）得到淡黄色固体2.92g，产率：82%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:366.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96-7.93(m,1H),7.85-7.82(m,1H),6.86-6.81(m,1H),3.96-3.86(m,2H),3.62-3.57(m,2H),3.32-3.27(m,2H),3.10-3.04(m,2H),1.62-1.57(m,4H),1.48(s,9H)ppm。
步骤3：化合物11-4的合成
将Pd/C（0.41g）加入到化合物11-3（2.93g,8.03mmol）的甲醇（60mL）溶液中，在20个大气压H2氛下，室温反应24h。过滤，除去Pd/C，浓缩后得到黄色固体2.58g，产率：96%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:336.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.53-6.48(m,1H),6.37-6.33(m,1H),6.19-6.16(m,1H),4.00-3.96(br,2H),3.93-3.89(m,2H),3.47-3.41(m,2H),3.17-3.13(m,2H),3.12-3.08(m,2H),1.62-1.54(m,4H),1.48(s,9H)ppm。
步骤4：化合物11-5的合成
冰浴下，将Et3N（1.13mL,8.09mmol）与ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）分别加入化合物11-4（2.58g,7.7mmol）与化合物4-2（2.20g,8.09mmol）的DCM液中，恒温反应0.5小时，后升至室温反应3小时。反应完全后，加入30mL水，用CH2Cl2萃取（50mL×3），合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=1/2）得到淡黄色固体3.86g，产率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:590.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(br,1H),7.25-7.19(m,2H),6.90-6.86(m,1H),5.33-5.31(br,1H),4.30-4.24(m,2H),4.09-4.03(m,2H),3.97-3.93(m,2H),3.80-3.73(m,2H),3.63(s,3H),3.54-3.42(m,2H),3.10-3.04(m,4H),2.15-2.13(m,1H),2.10-2.01(m,2H),1.71-1.65(m,4H),1.48(s,9H),0.97-0.95(m,3H),0.90-0.88(m,3H)ppm。
步骤5：化合物11-6的合成
将化合物11-5（3.85g,6.54mmol）溶于EtOAc（15.0mL），再加入氯化氢乙酸乙酯溶液（15mL,4M/L）后，室温反应4小时，过滤，用乙酸乙酯（50mL）反复淋洗后得到黄色固体，后用氨水游离得到目标化合物3.04g，产率：95%。MS(ESI,pos.ion)m/z:490.3[M+H]+。
步骤6：化合物11-7的合成
冰浴下，将Et3N（1.13mL,8.09mmol）与ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）分别加入到化合物11-6（3.78g,7.7mmol）与化合物4-2（2.20g,8.09mmol）的DCM液中，恒温反应0.5小时，后升至室温反应3小时。反应完全后，加入30mL水，用CH2Cl2萃取（50mL×3），合并有机相，用无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc=1/2）得到淡黄色固体3.73g，产率：65%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:772.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(br,1H),7.25-7.20(m,2H),6.90-6.86(m,1H),5.57-5.54(br,2H),4.61-4.57(m,1H),4.33-4.22(m,3H),3.99-3.95(m,2H),3.67(s,6H),3.57-3.43(m,6H),3.22-3.16(m,4H),2.30-2.16(m,2H),2.09-2.01(m,4H),1.83-1.54(m,6H),1.26-1.12(m,2H),1.02-1.01(m,6H),0.93-0.91(m,6H)ppm。
实施例12
合成路线：
步骤1：化合物12-1的合成
将化合物L-Boc脯氨酸（10.0g,46.6mmol）溶于100mL四氢呋喃中，冷至0℃，氮气保护下将100mL硼烷四氢呋喃溶液（1M）慢慢滴加到反应瓶中，滴毕，恒温反应3小时。反应完全后，用甲醇淬灭反应，浓缩后柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=3/2）得到无色油状物7.0g，产率为75.2%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.87-3.99(br,1H),3.51-3.68(m,2H),3.39-3.48(m,1H),3.25-3.34(m,1H),1.92-2.05(m,2H),1.71-1.88(m,2H),1.45(s,9H)ppm。
步骤2：化合物12-2的合成
将化合物12-1（7.0g,34.8mmol）溶于250mL无水二氯甲烷中，冷至0℃后，将戴斯-马丁（20.7g,48.8mmol）氧化剂分批加入反应瓶中，加完后，移至室温反应2小时。反应完全后，向反应液中加入250mL水，过滤。分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=4/1），得到无色油状物3.5g，产率为50.7%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.46(d,J=2.8Hz,1H),4.03-4.08(m,1H),3.42-3.51(m,2H),1.84-1.91(m,2H),1.93-2.01(m,2H),1.43(s,9H)ppm。
步骤3：化合物12-3的合成
将化合物12-2（3.5g,17.6mmol）和13mL氨水溶于30mL甲醇中，冷至0℃，将8mL乙二醛（40%）慢慢滴加入反应瓶中，滴完后移至室温反应过夜。反应完全后，直接浓缩后经柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=3/1）得到白色固体2.0g，产率为47.6%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:238.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.96(s,1H),4.94(dd,J=7.68,2.40Hz,1H),3.38(t,J=6.24Hz,2H),2.03-2.17(m,2H),1.91-1.99(m,2H),1.48(s,9H)ppm。
步骤4：化合物12-4的合成
将化合物12-3（2.0g,8.4mmol）溶于60mL二氯甲烷，冷至0℃后，将N-碘代丁二酰亚胺（3.8g,16.8mmol）分批加入反应瓶中，恒温反应1.5小时。反应完全后，饱和食盐水洗涤反应液，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离（洗脱液：PE/EtOAc=3/2）得到白色固体2.6g，产率为63.1%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:490.0[M+H]+；MS(ESI,neg.ion)m/z487.4[M-2H]-；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.89(dd,J=7.64,2.52Hz,1H),3.36(t,2H),2.02-2.14(m,2H),1.85-1.97(m,2H),1.49(s,9H)ppm。
步骤5：化合物12-5的合成
将化合物12-4（1.6g,3.27mmol）悬浮于50mL乙醇和水（3:7）的混合液中，再将亚硫酸钠（3.7g,29mmol）加入混合液中回流17小时。反应完全后，减压蒸去大部分乙醇后加入20mL水，乙酸乙酯（30mL×3）萃取水相，收集有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=3/1）得到白色固体1.0g，产率为84%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:364.1[M+H]+；MS(ESI,neg.ion)m/z362.1[M-H]-；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.04(d,J=1.84Hz,1H),4.89(dd,J=7.72,2.56Hz,1H),3.36(t,2H),2.03-2.18(m,2H),1.82-1.97(m,2H),1.47(s,9H)ppm。
步骤6：化合物12-6的合成
将化合物12-5（9.26g,25.5mmol）溶于EtOAc（50.0mL），再加入氯化氢乙酸乙酯溶液（60.0mL）后，室温反应过夜，过滤，用乙酸乙酯反复淋洗后得到5.77g淡黄色的固体，产率：86%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:264.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37(s,1H),6.19(br,2H),4.44-4.40(m,1H),3.06-3.05(m,2H),2.8-2.72(m,2H),2.21-2.06(m,1H),1.96-1.87(m,1H)ppm。
步骤7：化合物12-7的合成
将化合物12-6（5.06g,19.26mmol），化合物4-1-2（5.06g,28.88mmol）和EDCI（5.56g,28.88mmol）溶于DCM（100mL），冰浴下，缓慢滴加DIPEA（21.0mL）后，室温反应过夜。反应完全后，加入100mL水，用CH2Cl2萃取（150mL×3），合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=1/2）得到7.09g固体，产率：87.8%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:421.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.12(s,1H),5.57-5.54(br,1H),4.98-4.94(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.84-3.78(m,2H),3.67(s,3H),2.23-2.19(m,2H),2.08-2.04(m,4H),1.02-1.01(m,3H),0.93-0.91(m,6H)ppm。
步骤8：化合物12-9的合成
将化合物12-8（1.12g,10mmol）悬浮在15mL四氢呋喃中，冷至0℃后，加入15.6mL氢氧化钠（1M），待混合液澄清后，慢慢滴加（2.4mL,10.5mmol）Boc2O（二碳酸二叔丁酯），移至室温反应过夜。反应完全后，减压蒸去大部分四氢呋喃，稀盐酸调节pH值至2后用乙酸乙酯（30mL×3）萃取，收集有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到白色固体2.07g，产率：98%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:213.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35-7.32(br,1H),4.72-4.71(m,1H),3.59-3.54(m,2H),3.29-3.25(m,1H),2.43-2.40(m,1H),2.07-2.04(m,1H),1.48(s,9H)ppm。
步骤9：化合物12-10的合成
将化合物12-9（2.08g,9.8mmol），化合物8-5（2.51g,9.8mmol），碳酸钾（1.63g,11.76mmol），CuI（93.32mg,0.49mmol）与N，N-dimethylglycine（101mg,0.98mmol）加入到MeCN（50mL）中，回流反应20小时，反应完全后，将MeCN旋干，向反应液中加入水（20mL），用DCM（100mL×3）萃取，合并DCM相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=2/1）得到淡黄色固体4.89g，产率：86%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:581.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.15-8.13(m,2H),7.34(m,1H),7.23-7.21(m,2H),5.57-5.54(m,1H),5.29-5.26(br,1H),4.90-4.89(m,1H),4.52-4.49(m,1H),4.35-4.32(m,1H),3.82-3.71(m,3H),3.67(s,3H),3.48-3.44(m,2H),2.54-2.50(m,2H),2.23-2.00(m,5H),1.48(s,9H),0.97-0.89(m,6H)ppm。
步骤10：化合物12-11的合成
将化合物12-10（3.79g,6.54mmol）溶于EtOAc（15mL），再加入氯化氢乙酸乙酯溶液（15mL,4M/L）后，室温反应4小时，过滤，用乙酸乙酯（50mL）反复淋洗后得到黄色固体，后用氨水游离得到目标化合物2.98g，产率：95%。MS(ESI,pos.ion)m/z:481.5[M+H]+。
步骤11：化合物12-12的合成
将化合物12-11（4.7g,9.8mmol），化合物12-7（2.74g,6.53mmol），碳酸钾（1.8g,13.06mmol），CuI（124mg,0.65mmol）与(s)-Proline（101mg,1.31mmol）加入到DMSO（10.0mL）中，升温至90℃反应40小时，反应完全后，向反应液中加入水（40mL），用EtOAc(100mL×3）萃取，合并EtOAc相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离（洗脱剂：DCM/MeOH=80/1）得到淡黄色固体4.91g，产率：65%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:773.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.16-8.13(m,2H),7.23-7.21(m,2H),6.92-6.91(br,1H),6.82(br,1H),5.71-5.68(m,1H),5.57-5.55(br,2H),5.22-5.18(m,1H),4.52-4.48(m,2H),3.82-3.70(m,6H),3.67(s,6H),3.33-3.29(m,2H),2.65-2.62(m,6H),2.30-1.95(m,8H),1.01-0.92(m,12H)ppm。
实施例13
合成路线：
步骤1：化合物13-2的合成
将化合物AlCl3（1.14g,8.5mmol）悬浮在35mL二氯甲烷中，冷至0℃后，加入乙酰氯（0.85mL，11mmol），恒温反应20分钟，后慢慢滴加化合物13-1（1.72g,10mmol），滴毕，移至室温反应1.0小时。反应完全后，加冰水（50mL）淬灭反应，用乙酸乙酯（50mL×3）萃取，收集有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离（淋洗剂：PE/EtOAc=10/1）得到白色固体1.82g，产率为85%。MS(ESI,pos.ion)m/z:215.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.48(d,2H),6.98(d,2H),2.28(s,3H)ppm。
步骤2：化合物13-3的合成
将化合物13-2（2.14g,10mmol）与AlCl3（2.67g,20mmol）混合于反应瓶中，升温至140℃反应20分钟，反应完全后，冷却至80℃，将反应液倒入冰水中，用EtOAc（50mL×3）萃取，合并EtOAc相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离（洗脱剂为：PE/EtOAc=2/1）得到褐色固体2.10g，产率：98%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:215.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.12(s,1H),7.81(s,1H),7.53(dd,1H),6.87(d,1H),2.60(s,3H)ppm。
步骤3：化合物13-4的合成
将化合物13-3（2.14g,10mmol），化合物13-3-2（3.98g,20mmol）和四氢吡咯（1.35g,19mmol）溶于甲醇（50.0mL）中，室温反应过夜，旋干溶剂，加入50mL水，用EtOAc萃取（50mL×3），合并有机相，用无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=1/2）得到3.56g固体，产率：90%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:396.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.65-7.63(m,1H),7.32-7.29(m,1H),7.13(d,1H),4.46-4.41(m,1H),4.17-4.15(m,1H),3.98-3.93(m,2H),3.13-3.05(m,2H),2.06-1.94(m,4H),1.48(s,9H)ppm。
步骤4：化合物13-5的合成
将化合物13-4（3.95g,10mmol）、化合物13-4-2（2.67g,10.5mmol）、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2（0.41g,0.5mmol）和KOAc（2.45g,25mmol）置于50mL两口瓶中，N2保护，注入DMF（20.0mL），升温至90℃反应。反应完全后，停止加热，自然冷却，加入水（60.0mL），用EtOAc（50.0mL×3）萃取，合并EtOAc相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=1/2）得到米黄色固体3.55g，产率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:445.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01-7.99(m,1H),7.81-7.78(m,1H),7.34(br,1H),4.46-4.41(m,1H),4.18-4.15(m,1H),3.98-3.93(m,2H),3.13-3.05(m,2H),2.05-1.84(m,4H),1.48(s,9H),1.36-1.33(m,12H)ppm。
步骤5：化合物13-6的合成
将化合物13-5（4.62g,11mmol），化合物12-7（4.43g,10mmol）、Pd(PPh3)4（578mg,0.5mmol）和碳酸钾（3.45g,25mmol）置于100mL两口瓶中，N2保护，分别注入EtOH（60.0mL）和纯水（15mL），升温至90℃反应，反应完全后，停止加热，冷至室温。加乙酸乙酯稀释，后加水（50mL），用EtOAc（60mL×3）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩得到深黄色固体，柱层析分离（洗脱剂：DCM/EtOH=100/1）得到淡黄色固体4.56g，产率75%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:610.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.68-7.66(m,2H),7.56-7.54(m,1H),7.05(m,1H),5.57-5.54(m,1H),5.34-5.30(m,1H),4.41-4.30(m,2H),4.12-4.09(m,1H),3.97-3.94(m,1H),3.83-3.78(m,1H),3.71-3.68(m,1H),3.67(s,3H),3.13-3.05(m,1H),2.29-1.85(m,7H),1.48(s,9H),1.02-1.00(m,3H),0.93-0.91(m,3H)ppm。
步骤6：化合物13-7的合成
将化合物13-6（4.56g,7.5mmol）溶于EtOAc（50.0mL），加入氯化氢乙酸乙酯溶液（60.0mL）后，室温反应过夜。过滤，用乙酸乙酯反复淋洗后得到3.66g淡黄色固体，产率：96%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:510.3[M+H]+。
步骤7：化合物13-8的合成
冰浴下，将Et3N（1.13mL,8.09mmol）与ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）分别加入到化合物13-7（3.92g,7.7mmol），化合物4-2（2.20g,8.09mmol）的DCM液中，恒温反应0.5小时，后升至室温反应3小时。反应完全后，加入30mL水，用CH2Cl2萃取（50mL×3），合并有机相，用无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=1/2）得到淡黄色固体3.82g，产率：65%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:764.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.68-7.66(m,2H),7.56-7.54(m,1H),7.05(s,1H),5.57-5.54(br,2H),5.33-5.30(m,1H),4.65-4.62(m,1H),4.35-4.22(m,3H),4.08-4.03(m,1H),3.84-3.78(m,3H),3.72-3.70(m,2H),3.67(s,6H),3.58-3.52(m,2H),3.45-3.38(m,2H),3.25-3.20(m,2H),2.28-1.87(m,9H),1.63-1.59(m,1H),1.26-1.10(m,2H),1.02-1.01(m,6H),0.93-0.91(m,6H)ppm。
实施例14
合成路线：
步骤1：化合物14-2的合成
将化合物14-1（1.39g,10mmol）悬浮在50mL二氯甲烷中，冷至0℃后，滴入三乙胺（1.18mL,8.5mmol）和4-DMAP（12.22mg,0.1mmol），滴毕，恒温反应30分钟，后滴入乙酰氯（0.85mL,11mmmol），恒温反应20分钟，移至室温反应5小时。反应完全后，加冰水（50mL）淬灭反应，用乙酸乙酯（50mL×3）萃取，收集有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离（洗脱剂：PE/EA=10/1）得到黄色固体1.54g，产率为85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:182.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.28-8.25(m,2H),7.30-7.27(m,2H),2.35(s,3H)ppm。
步骤2：化合物14-3的合成
将化合物14-2（1.81g,10mmol）溶于30mL硝基苯中，冰浴下，滴入AlCl3（2.67g,20mmol）的硝基苯（30mL）溶液，滴毕，升温至140℃反应6小时。反应完全后，冷却至室温，将反应液倒入冰水和浓盐酸的混合液，收集有机相，分别用清水、10%氢氧化钠液洗涤，后用浓盐酸调pH值至5，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后用正己烷重结晶（10mL/g）得到褐色固体1.77g，产率：98%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:182.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.71-8.70(m,1H),8.14-8.12(m,1H),7.11-7.09(m,1H),2.66(s,3H)ppm。
步骤3：化合物14-4的合成
将化合物14-3（1.81g,10mmol），化合物13-3-2（3.98g,20mmol）和四氢吡咯（1.35g,19mmol）溶于甲醇（50.0mL）中，室温反应过夜，旋干溶剂，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取（50mL×3），合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=1/2）得到3.26g固体，产率：90%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:363.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02-8.00(m,1H),7.83-7.80(m,2H),4.52-4.47(m,1H),4.23-4.19(m,1H),3.97-3.94(m,2H),3.13-3.05(m,2H),2.06-1.87(m,4H),1.48(s,9H)ppm。
步骤4：化合物14-5的合成
将Pd/C（0.38g）加入到化合物14-4（2.9g,8.03mmol）的甲醇（60mL）溶液中，在20个大气压H2氛下，室温反应24小时。过滤，除去Pd/C，浓缩后得到固体2.55g，产率:96%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:333.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.57-7.55(m,1H),6.42-6.39(m,1H),6.35(m,1H),4.50-4.45(m,1H),4.22-4.17(m,1H),3.97-3.92(m,2H),3.42(br,2H),3.05-3.13(m,2H),2.05-1.85(m,4H),1.48(s,9H)ppm。
步骤5：化合物14-6的合成
冰浴下，将Et3N（1.13mL,8.09mmol）与ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）分别加入到化合物14-5（2.56g,7.7mmol）与化合物4-2（2.20g,8.09mmol）的DCM液中，恒温反应0.5小时，后升至室温反应3小时。反应完全后，加入30mL水，用CH2Cl2萃取（50mL×3），合并有机相，用无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=1/2）得到淡黄色固体2.71g，产率：60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:587.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(br,1H),7.67-7.65(m,1H),7.34-7.32(m,1H),7.30-7.29(m,1H),5.57-5.54(m,1H),4.60-4.56(m,2H),4.48-4.43(m,2H),4.20-4.16(m,2H),3.97-3.94(m,2H),3.55-3.42(m,2H),3.13-3.05(m,2H),2.06-1.89(m,8H),1.48(s,9H),1.02-1.01(m,3H),0.93-0.91(m,3H)ppm。
步骤6：化合物14-7的合成
将化合物14-6（5.86g,10mmol）溶于EtOAc（60.0mL），加入氯化氢乙酸乙酯溶液（60.0mL）后，室温反应过夜，过滤，用乙酸乙酯反复淋洗后得到4.66g淡黄色的固体，产率：96%。MS(ESI,pos.ion)m/z:487.3[M+H]+。
步骤7：化合物14-8的合成
冰浴下，将Et3N（1.13mL,8.09mmol）与ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）分别加入到化合物14-7（3.74g,7.7mmol），化合物4-2（2.20g,8.09mmol）的DCM液中，恒温反应0.5小时，后升至室温反应3小时。反应完全后，加入30mL水，用CH2Cl2萃取（50mL×3），合并有机相，用无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc=1/2）得到淡黄色固体3.42g，产率：61%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:741.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(br,1H),7.67-7.65(m,1H),7.34-7.29(m,2H),5.57-5.54(m,2H),4.66-4.55(m,2H),4.43-4.38(m,2H),4.33-4.22(m,2H),4.15-4.10(m,2H),3.83-3.78(m,2H),3.67(s,6H),3.58-3.50(m,2H),3.45-3.36(m,2H),3.23-3.17(m,4H),2.26-2.16(m,2H),2.09-1.60(m,4H),1.26-1.12(m,4H),1.02-1.00(m,6H),0.93-0.92(m,6H)ppm。
实施例15
合成路线：
步骤1：化合物15-2的合成
将化合物15-1（2.68g,10mmol）与Pd(OAc)2（0.45g,0.2mmol）置于100mL封管中，加入35mL环己烷，升温至140℃反应24小时，反应完全后，硅藻土过滤，加水（50mL），用乙酸乙酯（50mL×3）萃取，收集有机层，饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=10/1）得到红褐色固体1.9g，产率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:241.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(br,1H),8.24(s,1H),7.91-7.89(m,1H),7.78-7.75(m,1H),6.83-6.82(br,1H)ppm。
步骤2：化合物15-3的合成
将化合物15-2（1.9g,7.9mmol）溶于DCM（20mL）中，冰浴下分批加入NaH（285mg,11.88mmol），恒温反应半小时，后缓慢滴入化合物15-2-2（1.02mL,8.69mmol），滴毕，移至室温反应。反应完全后，将反应液缓慢倒入冰水中，用EtOAc（50mL×3）萃取，合并EtOAc相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=8/1）得到固体2.2g，产率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:329.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23-8.22(m,1H),8.10-8.08(m,1H),7.76-7.74(m,1H),6.81(br,1H),4.80(s,2H),4.18-4.16(m,2H),3.31(s,3H)ppm。
步骤3：化合物15-5的合成
将化合物15-4（1.47g,10mmol）溶于20mL二氯甲烷，冷却至0℃后，将N-溴代丁二酰亚胺（1.96g,11mmol）分批加入反应瓶中，继续反应1.5小时。反应完全后，用饱和食盐水洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=6/1），得到淡黄色固体1.46g，产率为65%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:226.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27(br,1H),7.23-7.21(m,1H),7.16(s,1H),6.71-6.70(m,1H),6.36-6.34(m,1H),3.93(s,3H)ppm。
步骤4：化合物15-6的合成
将化合物15-5（2.25g,10mmol）、化合物13-4-2（2.67g,10.5mmol）、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2（0.41g,0.5mmol）和KOAc（2.45g,25mmol）置于50mL两口烧瓶中，N2保护，注入DMF（20.0mL），升温至90℃反应。反应完全后，停止加热，自然冷却，加入水（60.0mL），用EtOAc（50.0mL×3）萃取，合并EtOAc相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=5/1）得到米黄色固体2.18g，产率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:274.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.33(br,1H),7.57-7.55(m,1H),6.99(s,1H),6.91-6.89(m,1H),6.64-6.63(m,1H),3.98(s,3H),1.32-1.29(m,12H)ppm。
步骤5：化合物15-7的合成
将化合物15-6（2.73g,10mmol），化合物15-3（3.61g,11mmol）、Pd(PPh3)4（578mg,0.5mmol）和碳酸钾（3.45g,25mmol）置于100mL两口烧瓶中，N2保护，分别注入DME（60.0mL）和纯水（15mL），升温至90℃反应，反应完全后，停止加热，冷却至室温。加乙酸乙酯稀释，后加水（50mL），用EtOAc（100mL×3）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到深黄色固体，柱层析分离（洗脱剂：DCM/EtOH=200/1）得到淡黄色固体2.96g，产率75%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:396.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.33(s,1H),8.10-8.07(m,1H),7.74-7.72(m,1H),7.31-7.28(m,1H),7.21(s,1H),6.89-6.88(m,1H),6.56-6.54(m,1H),6.48(s,1H),4.79(s,2H),4.29-4.26(m,2H),4.09-4.06(m,3H),3.96(s,3H),3.31(s,3H)ppm。
步骤6：化合物15-8的合成
将化合物15-7（2.96g,8.89mmol）溶于TFA（30.0mL）中，室温搅拌一夜，反应完全后，将TFA旋干，加入水100mL，用EtOAc（100mL×3）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=12/1）得到固体1.87g，产率75%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:334.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.42-8.41(br,1H),8.10-8.07(m,1H),7.75-7.72(m,1H),7.54-7.53(m,1H),7.31-7.29(m,1H),6.80-6.78(m,1H),6.74-6.70(m,2H),5.56-5.43(m,2H),4.68-4.54(m,2H),3.96(s,3H)ppm。
步骤7：化合物15-9的合成
将化合物15-8（1.87g,5.6mmol）溶于CH2Cl2（20.0mL），在-78℃下，向此溶液中缓慢滴加三溴化硼（2.17mL,22.4mmol），滴毕，恒温反应10分钟，后移至室温反应1小时，反应完全后，反应液滴入25mL冰水中淬灭，用CH2Cl2萃取（30mL×3），合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，浓缩后进行柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=10/1）得到1.61g油状液，产率：90%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:320.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.2(br,1H),8.41(s,1H),8.10-8.07(m,1H),7.74-7.72(m,1H),7.35(br,1H),7.07-7.05(m,1H),6.81-6.79(m,1H),6.70-6.67(m,2H),.58-5.44(m,2H),4.74-4.60(m,2H)ppm。
步骤8：化合物15-10的合成
将吡啶（0.85mL,10.58mmol）与化合物15-9（1.35g,4.24mmol）溶于CH2Cl2（10.0mL），在冰浴下，向此溶液中缓慢滴加三氟乙酸酐（1.07mL,6.36mmol），继续反应1小时后，加入25mL冰水淬灭反应，用CH2Cl2萃取（30mL×3），合并有机相，用无水Na2SO4干燥，浓缩后进行柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=40/1）得到1.81g白色油状液，收率：95%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(br,1H),8.10-8.07(m,1H),7.75-7.72(m,1H),7.50-7.49(br,1H),7.42-7.40(br,1H),7.15-7.13(m,1H),6.81-6.80(m,1H),6.70(s,1H),5.48-5.35(m,2H),4.68-4.54(m,2H)ppm。
步骤9：化合物15-11的合成
将化合物15-10（4.51g,10mmol）、化合物13-4-2（2.67g,10.5mmol）、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2（0.41g,0.5mmol）和KOAc（2.45g,25mmol）置于50mL两口烧瓶中，N2保护，注入DMF（20.0mL），升至90℃反应。反应完全后，停止加热，自然冷却，加入水（60.0mL），用EtOAc（50.0mL×3）萃取，合并EtOAc相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=5/1）得到米黄色固体3.21g，产率：75%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:430.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(br,1H),8.10-8.07(m,1H),7.77-7.72(m,2H),7.59-7.57(m,1H),7.43-7.42(br,1H),6.93(br,1H),6.75(s,1H),5.54-5.40(m,2H),4.58-4.48(m,2H),1.57-1.53(m,12H)ppm。
步骤10：化合物15-12的合成
将化合物15-11（3.94g,9.19mmol），化合物12-7（4.04g,9.19mmol）、Pd(PPh3)4（849mg,0.08mmol）和碳酸钾（3.17g,22.97mmol）置于50mL两口烧瓶中，N2保护，分别注入EtOH（20.0mL）和纯水（4.0mL），将上述反应体系升温至90℃反应3小时，反应完全后，停止加热，冷却至室温。加水（50.0mL），用EtOAc（60mL×3）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析纯化（洗脱剂：PE/EtOAc=2:1）得到淡黄色固体2.73g，产率50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:596.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.23(br,1H),8.42(br,1H),8.10-8.07(m,1H),7.77-7.72(m,2H),7.44-7.42(m,1H),7.30-7.28(m,1H),7.17-7.16(m,1H),6.88-6.87(br,1H),6.75-6.74(br,1H),5.57-5.46(m,3H),5.28-5.26(br,1H),4.67-4.53(m,2H),4.34-4.30(m,1H),3.83-3.77(m,1H),3.73-3.68(m,1H),3.67(s,3H),2.30-2.16(m,3H),2.11-1.99(m,2H),1.02-1.01(m,3H),0.93-0.91(m,3H)ppm。
步骤11：化合物15-13的合成
将Pd/C（0.38g）加入到化合物15-12（4.78g,8.03mmol）的甲醇（60mL）溶液中，在20个大气压H2氛下，室温反应24小时。过滤，除去Pd/C，浓缩后得到固体4.36g，产率:96%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:566.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.77(s,1H),7.44-7.42(m,1H),7.34-7.28(m,2H),7.17-7.16(br,1H),7.10-7.09(br,1H),6.88-6.87(br,1H),6.55-6.50(m,2H),6.23(br,1H),5.58-5.44(m,3H),5.30-5.26(m,1H),4.50-4.30(m,3H),3.84-3.78(m,1H),3.73-3.67(m,1H),3.67(s,3H),2.28-2.15(m,3H),2.11-2.01(m,2H),1.02-1.01(m,3H),0.93-0.91(m,3H)ppm。
步骤12：化合物15-14的合成
冰浴下，将Et3N（1.13mL,8.09mmol）与ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）分别加入到化合物15-13（4.35g,7.7mmol），化合物4-2（2.20g,8.09mmol）的DCM液中，恒温反应0.5小时，后升至室温反应3小时。反应完全后，加入30mL水，用CH2Cl2萃取（50mL×3），合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=1/2）得到淡黄色固体3.78g，产率：60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:820.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.23(br,1H),7.84(s,1H),7.77(s,1H),7.46-7.42(m,2H),7.29-7.27(m,1H),7.17-7.16(m,1H),6.88-6.87(br,1H),6.77-6.75(m,1H),6.69-6.68(m,1H),5.58-5.48(m,4H),5.30-5.26(m,1H),4.69-4.67(m,1H),4.61-4.48(m,2H),4.34-4.29(m,2H),3.84-3.78(m,1H),3.72-3.69(m,1H),3.67(s,6H),3.55-3.50(m,1H),3.43-3.36(m,1H),2.28-2.15(m,4H),2.10-2.01(m,2H),1.79-1.62(m,4H),1.02-1.01(m,6H),0.93-0.91(m,6H)ppm。
实施例16
合成路线：
步骤1：化合物16-2的合成
将化合物16-1（1.62g,10mmol）溶于THF（20mL）中，冰浴下缓慢滴加化合物16-1-2（3.38g,11mmol）的四氢呋喃液，滴毕，移至室温反应。反应完全后，将反应液缓慢倒入冰水中，将大部分四氢呋喃旋干，用乙酸乙酯（50mL×3）萃取，收集有机层，饱和食盐水洗涤，后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品。无需进一步纯化，直接进行下一步反应。
将上述得到的粗产品溶于1,4-二氧六环（100mL）中，加入6M的硫酸溶液50mL，回流反应6.0小时。反应完全后，将反应液浓缩，剩余物中分别加入乙酸乙酯（100mL），正己烷（50mL）与水（50mL），分出有机层，饱和食盐水洗涤，后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到产物。无需进一步纯化，直接进行下一步反应。
将上述得到的粗产品溶于冰乙酸（50mL）中，加入20%Pd(OH)2-C（2g），氢气保护，室温反应12小时。反应完全后，硅藻土过滤，将冰乙酸旋干，浓缩得到白色固体1.35g，产率：45.2%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:299.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49(d,J=2.4Hz,1H),7.00-6.92(m,2H),6.85-6.81(m,2H),6.68(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),5.20(t,J=7.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.78(s,3H),2.8-3.0(m,2H),2.70(m,1H),1.93(m,1H)ppm。
步骤2：化合物16-3的合成
冰浴下，将草酰氯（0.52mL,6.16mmol）和DMF（2D）缓慢滴入化合物16-2（1.35g,4.5mmol）的甲苯液中，滴毕，移至室温反应4.0小时。反应完全后，将反应液浓缩，后溶于10mL四氢呋喃中备用。
-78℃下，将乙酸乙酯（1.1mL）缓慢滴入KHMDS（12.8mL）的新蒸四氢呋喃（10mL）液中，滴毕，恒温反应1.0小时。将新制得的酰氯缓慢滴入上述反应体系中。滴完后，恒温反应2.0小时。反应完全后，用饱和氯化铵溶液（50mL）淬灭反应，用乙酸乙酯（50mL×3）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，无需进一步纯化，直接进行下一步反应。
将上述得到的粗品溶于10mL乙腈中，冰浴下，缓慢滴入化合物16-2-2（1.29g,5.4mmol）和三乙胺（1.48mL），滴毕，移至室温反应2.0小时，反应完全后，过滤，滤液浓缩，柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=1/2）得到淡黄色固体1.51g，产率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:395.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.98(d,J=8.6Hz,1H),6.90-6.78(m,3H),6.72(d,J=2.6Hz,1H),6.65(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.31(m,1H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),3.77(s,3H),3.76(s,3H),2.7-3.0(m,2H),2.50(m,1H),1.95(m,1H),1.17(t,J=7.1Hz,3H)ppm。
步骤3：化合物16-4的合成
将Rh2(OAc)4（9mg,0.02mmol）溶于20mL三氟甲苯中，冷至0℃后，将化合物16-3（1.51g,3.83mmol）的三氟甲苯液缓慢滴入反应瓶中，滴毕，移至室温反应2.0小时，后升温至60℃反应半小时。反应完全后，浓缩，柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=3/1）得到淡黄色固体1.15g，产率为82%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:367.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.82-7.80(m,1H),7.21-7.20(br,1H),6.94-6.92(br,1H),6.78-6.76(br,1H),6.70-6.68(m,1H),6.60-6.58(m,1H),4.17-4.12(m,2H),3.92(br,1H),3.78(s,6H),3.08-3.06(m,2H),2.98-2.91(m,1H),2.63-2.56(m,1H),0.98-0.94(m,3H)ppm。
步骤4：化合物16-5的合成
将化合物16-4（3.66g,10mmol）溶于90%DMSO（30mL）水溶液中，升温至150℃反应1.0小时，反应完全后，冷却，将反应液倒入100mL冰水中，乙酸乙酯（50mL×3）萃取水相，收集有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离（洗脱液：PE/EtOAc=5/2），得到白色固体2.35g，产率80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:295.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.17-7.10(m,3H),6.82(s,1H),6.66(m,2H),3.83(s,3H),3.77(s,3H),3.03-3.09(m,2H),2.96(d,J=18.8Hz,1H),2.79(d,J=18.8Hz,1H),2.46(m,1H),2.31(m,1H)ppm。
步骤5：化合物16-6的合成
将化合物16-5（1.65g,5.6mmol）溶于CH2Cl2（20.0mL），在-78℃下，向此溶液中缓慢滴加三溴化硼（4.34mL,44.8mmol），滴毕，恒温反应10分钟，后移至室温反应1小时，反应完全后，反应液滴入25mL冰水中淬灭，用CH2Cl2萃取（30mL×3），合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，浓缩后进行柱层析分离（洗脱剂：PE/EA=10/1）得到1.34g油状液，产率：90%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:267.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50-7.48(m,1H),7.39-7.38(br,1H),7.08-7.07(m,1H),6.98-6.96(m,1H),6.83-6.81(br,1H),6.60-6.58(m,1H),5.69(br,2H),3.09-3.00(m,3H),2.81-2.70(m,2H),2.48-2.40(m,1H)ppm。
步骤6：化合物16-7的合成
将吡啶（1.7mL,21.26mmol）与化合物16-6（1.13g,4.24mmol）溶于CH2Cl2(10.0mL)，冰浴下，向此溶液中缓慢滴加三氟乙酸酐（2.14mL,12.72mmol），继续反应1小时后，加入25mL冰水淬灭反应，用CH2Cl2萃取（30mL×3），合并有机相，用无水Na2SO4干燥，浓缩后进行柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=40/1）得到2.13g白色油状液，产率：95%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.77-7.74(m,2H),7.26-7.24(m,1H),7.18-7.16(m,2H),6.81-6.79(m,1H),3.13-3.09(m,2H),3.03-2.99(m,1H),2.78-2.68(m,2H),2.43-2.36(m,1H)ppm。
步骤7：化合物16-8的合成
将化合物16-7（5.29g,10mmol）、化合物13-4-2（5.34g,21mmol）、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2（0.82g,1.0mmol）和KOAc（4.9g,50mmol）置于100mL两口瓶中，N2保护，注入DMF（40.0mL），升温至90℃反应。反应完全后，停止加热，自然冷却，加入水（100mL），用EtOAc（60.0mL×3）萃取，合并EtOAc相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离（洗脱剂为：PE/EtOAc=5/1）得到米黄色固体3.89g，产率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:487.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.28-8.27(m,1H),8.00-7.98(m,1H),7.79-7.77(m,1H),7.58-7.55(m,2H),7.24-7.22(m,1H),3.13-3.01(m,3H),2.82-2.72(m,2H),2.45-2.38(m,1H),1.28-1.21(m,24H)ppm。
步骤8：化合物16-9的合成
将化合物16-8（4.86g,10mmol），化合物12-7（6.32g,22mmol）、Pd(PPh3)4（1.16g,1.0mmol）和碳酸钾（6.9g,50mmol）置于100mL两口烧瓶中，N2保护，分别注入DME（60.0mL）和纯水（15mL），升温至90℃反应，反应完全后，停止加热，冷却至室温。加乙酸乙酯稀释，后加水（50mL），用EtOAc（100mL×3）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离（洗脱剂：DCM/EtOH=200/1）得到淡黄色固体5.31g，产率50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:819.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.05-8.04(m,1H),7.87-7.85(m,1H),7.69(s,1H),7.62(s,1H),7.57-7.54(m,1H),7.37-7.34(m,1H),7.29-7.27(m,1H),7.08-7.06(m,1H),5.57-5.54(m,2H),5.34-5.30(m,2H),4.34-4.30(m,2H),3.84-3.78(m,2H),3.73-3.68(m,2H),3.67(s,6H),3.29-3.28(br,1H),3.24-3.23(br,1H),3.15-3.11(m,2H),2.98-2.97(br,1H),2.93(br,1H),2.81-2.75(m,1H),2.48-2.44(m,1H),2.30-2.14(m,5H),2.09-1.99(m,3H),1.02-1.01(m,6H),0.93-0.91(m,6H)ppm。
实施例17
合成路线：
步骤1：化合物17-1的合成
-5.0℃下，将Et3SiH（4.8mL,30mmol）缓慢滴入化合物16-5（2.94g,10mmol），与CF3COOH（8.9mL,120mmol）的悬浊液中，滴加完后移至50℃下反应15小时，反应完全后，将三氟乙酸旋干，得到白色物，白色物加入水和PE溶解，硅藻土过滤，分出PE相，水相用PE（100mL×2）萃取两次，合并PE相，用碳酸钠液洗涤3次，饱和氯化钠液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到白色固体2.52g，产率:90%。MS(ESI,pos.ion)m/z:281.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.04-7.01(m,2H),6.89-6.87(m,2H),6.71-6.68(m,2H),3.77(s,6H),3.07-3.02(m,4H),2.64-2.56(m,2H),2.31-2.24(m,2H)ppm。
步骤2：化合物17-2的合成
将化合物17-1（1.57g,5.6mmol）溶于CH2Cl2（20mL），-78℃下，向此溶液中缓慢滴加三溴化硼（4.34mL,44.8mmol），滴毕，恒温反应10分钟，后移至室温反应1小时，反应完全后，用25mL冰水淬灭反应，用CH2Cl2萃取（30mL×3），合并有机相，用无水Na2SO4干燥，浓缩后进行柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=10/1)得到1.27g油状液，产率：90%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:253.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.95-6.92(m,2H),6.88-6.87(m,2H),6.75-6.72(m,2H),4.99(br,2H),3.04-3.01(m,4H),2.70-2.63(m,2H),2.36-2.28(m,2H)ppm。
步骤3：化合物17-3的合成
将吡啶（1.7mL,21.26mmol）与化合物17-2（1.07g,4.24mmol）溶于CH2Cl2（10.0mL），冰浴下，向溶液中缓慢滴加三氟乙酸酐（2.14mL,12.7mmol），继续反应1小时。反应完全后，加入25mL冰水淬灭反应，用CH2Cl2萃取（30mL×3），合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，浓缩后进行柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=40/1）得到2.08g白色油状液，产率：95%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.22-7.20(m,2H),7.16-7.13(m,2H),6.88-6.86(m,2H),3.05-3.01(m,4H),2.65-2.58(m,2H),2.32-2.24(m,2H)ppm。
步骤4：化合物17-4的合成
将化合物17-3（5.16g,10mmol)、化合物13-4-2（5.34g,21mmol）、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2（0.82g,1.0mmol）和KOAc（4.9g,50mmol）置于100mL两口烧瓶中，N2保护，注入DMF（40.0mL），升温至90℃反应。反应完全后，停止加热，自然冷却，加入水（100mL），用EtOAc（60.0mL×3）萃取，合并EtOAc相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=5/1）得到米黄色固体3.78g，产率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:473.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.81-7.79(m,2H),7.61-7.60(m,2H),7.15-7.13(m,2H),3.00-2.97(m,4H),2.68-2.60(m,2H),2.33-2.25(m,2H),1.25-1.21(m,24H)ppm。
步骤5：化合物17-5的合成
将化合物17-4（4.72g,10mmol），化合物12-7（6.32g,22mmol）、Pd(PPh3)4（1.16g,1.0mmol）和碳酸钾（6.9g,50mmol）置于100mL两口烧瓶中，N2保护，分别注入DME（60.0mL）和纯水（15mL），升温至90℃反应，反应完全后，停止加热，冷却至室温。加乙酸乙酯稀释，后加水（50mL），用EtOAc（100mL×3）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后经柱层析分离（洗脱剂：DCM/EtOH=200/1）得到淡黄色固体4.02g，产率50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:805.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.62(s,2H),7.38-7.15(m,2H),7.27-7.25(m,2H),6.81-6.79(m,2H),5.57-5.54(br,2H),5.34-5.30(br,2H),4.34-4.30(m,2H),3.83-3.78(m,2H),3.71-3.69(m,2H),3.67(s,6H),3.15-3.11(m,4H),2.70-2.63(m,2H),2.33-2.16(m,10H),2.09-1.99(m,4H),1.02-1.01(m,6H),0.92-0.91(m,6H)ppm。
实施例18
合成路线：
步骤1：化合物18-1的合成
将化合物8-5（5.0g,11.13mmol）、频那醇联硼酯（13-4-2）（4.3g,16.7mmol）、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2（0.91g,1.11mmol)和KOAc（3.3g,33.4mmol）置于50mL两口瓶中，N2保护，注入DMF（50.0mL），将上述反应体系升温至90℃反应3.0小时。反应完全后，停止加热，自然冷却，加入水（80.0mL），用EtOAc（40.0mL×3）萃取，合并EtOAc相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后进行柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=1/2）得到米黄色固体4.43g，产率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:497.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.91-7.88(m,1H),7.77-7.75(m,1H),7.45-7.42(m,1H),7.38(s,1H),7.35-7.31(m,1H),5.57-5.54(br,1H),5.35-5.30(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.84-3.78(m,1H),3.73-3.68(m,1H),3.67(s,3H),2.30-1.99(m,5H),1.32-1.28(m,12H),1.02-1.01(m,3H),0.94-0.91(m,3H)ppm。
步骤2：化合物18-2的合成
将化合物18-1（10.42g,21mmol）、化合物18-1-2（2.23g,10mmol）、Pd(PPh3)4（578mg,0.5mmol）和碳酸钾（3.45g,2.07mmol）置于100mL两口瓶中，N2保护，分别注入DME（20.0mL）和纯水（5mL），将上述反应体系升温至90℃反应5小时。反应完全后，停止加热，自然冷却。减压蒸去溶剂，剩余物加入水（30.0mL），用EtOAc（30.0mL×3）萃取，合并EtOAc相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩后经柱层析分离（洗脱剂：PE/EtOAc=1/1）分离提纯得到淡黄色固体4.66g，产率58%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:805.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01-8.00(br,2H),7.92(s,2H),7.66(s,2H),7.33-7.24(m,6H),5.57-5.54(m,2H),5.35-5.30(m,2H),4.34-4.30(m,2H),3.84-3.78(m,2H),3.73-3.68(m,2H),3.67(s,6H),2.30-1.99(m,10H),1.02-1.01(m,6H),0.94-0.91(m,6H)ppm。
实施例19
合成路线：
步骤1：化合物19-2的合成
将化合物1-5（7.5g,30mmol）与DIPEA（5.5g,54mmol）溶于THF中，加入HATU（11.5g,30.0mmol），搅拌20分钟后，加入化合物9-1（5.1g,27mmol），室温下反应2小时。反应完全后，除掉THF，加入200mL水，用乙酸乙酯（100mL×3）萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后直接进行下一步反应。
将上述所得化合物溶于100mL冰醋酸中，40℃反应12小时。反应完全后，将冰醋酸旋干，加入水（50mL）后，用乙酸乙酯（100mL×3）萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化得到化合物19-2（5.6g，产率：70%）。
MS(ESI,pos.ion)m/z:400.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.98-2.11(m,2H),2.15-2.31(m,2H),2.98-3.01(m,1H),3.54-3.57(m,2H),5.15-5.27(m,3H),7.28-7.39(m,7H),7.69(s,1H)ppm。
步骤2：化合物19-3的合成
将氢化钠（736mg,60%纯度,18.4mmol）加入到50mL DMF中，化合物19-2（4.9g,12.3mmol）溶于5mL DMF中，缓慢加入，反应0.5小时后，将SEMCl加入，室温反应6小时。反应完全后，加入100mL水淬灭反应，用乙酸乙酯（30mL×3）萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化得到化合物19-3（5.0g，产率77%）。
MS(ESI,pos.ion)m/z:530.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.00-0.03(m,9H),0.78-0.98(m,2H),2.04-2.37(m,4H),3.35(t,J=8.0Hz,1H),3.62-3.75(m,2H),6.77(d,J=3.6Hz,1H),7.01-7.05(m,1H),7.26-7.38(m,5H),7.89(d,J=0.8Hz,1H)ppm。
步骤3：化合物19-4的合成
将化合物3-7（329mg,0.53mmol），化合物19-3（336mg,0.63mmol）及CuI（50mg,0.27mmol），K2CO3（220mg,1.59mmol）溶于甲苯（3mL）中，氮气保护，加入N，N-二甲基二乙胺（0.058mL,0.53mmol），115℃反应过夜。反应完全后，加入水（10mL）淬灭反应，用乙酸乙酯（10mL×3）萃取。饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离提纯得到化合物19-4（388mg，产率68%）。MS(ESI,pos.ion)m/z:537.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.01-0.05(m,9H),0.90-0.97(m,2H),1.66-1.98(m,10H),2.03-2.08(m,8H),2.06(s,3H),3.61-3.65(m,1H),3.87-3.89(m,3H),4.14-4.15(m,2H),5.03-5.08(m,2H),5.28-6.01(m,2H),6.80-6.87(m,3H),7.03-7.11(m,4H),7.28-7.36(m,7H),7.55-7.58(m,2H),7.76-7.82(m,4H),8.00-8.02(m,1H)ppm。
步骤4：化合物19-5的合成
将化合物19-4（386mg,0.36mmol）溶于2mL甲醇及1mL二氯甲烷中，后加入NaOH（29mg,0.72mmol）水溶液（1mL），室温反应4小时。反应完全后，加入5mL水，乙酸乙酯（10mL×3）萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化得到化合物19-5（300mg，产率：91%）。MS(ESI,pos.ion)m/z:920.7[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.01-0.03(m,9H),0.90-0.97(m,2H),1.66-1.98(m,10H),2.03-2.08(m,8H),3.61-3.65(m,1H),3.87-3.89(m,3H),4.14-4.15(m,2H),5.03-5.07(m,2H),5.28-6.01(m,2H),6.80-6.86(m,2H),7.07-7.20(m,3H),7.26-7.36(m,10H),7.76(s,1H)ppm。
步骤5：化合物19-7的合成
将化合物19-5（300mg,0.32mmol）溶于8mL甲醇中，后加入Pd/C，用氢气置换空气三次，室温反应过夜。反应完全后，滤掉Pd/C，浓缩后所得产物无需进一步纯化，进行下一步反应。
将上述所得产物溶于EtOAc中，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液，室温反应4小时。反应完全后，浓缩后得到化合物19-7的盐酸盐（170mg，产率：80%）。
MS(ESI,pos.ion)m/z:522.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.97-2.00(m,10H),2.07-2.08(m,8H),2.35-2.61(m,4H),2.86-3.00(m,2H),7.13-7.15(m,2H),7.61-7.64(m,1H),7.79-7.81(m,1H),7.97-7.99(m,1H),8.08-8.10(m,1H),8.22-8.23(m,1H)ppm。
步骤6：化合物19-8的合成
将化合物19-7（104mg,0.16mmol）以及化合物2-8（82mg,0.47mmol）溶于DCM中，后加入EDCI（120mg,0.63mmol）以及0.33mL DIPEA，氮气保护，室温反应过夜。反应完全后，加入水（10mL），乙酸乙酯（10mL×3）萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化得到化合物19-8（54mg，产率39%）。
MS(ESI,pos.ion)m/z:836.7[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.88(m,12H),1.21-1.26(m,10H),1.94-2.04(m,8H),2.13-2.44(m,4H),3.70(s,6H),3.68-3.91(m,4H),5.25-5.27(m,2H),5.59-5.61(m,2H),6.76-6.78(m,1H),7.12(s,1H),7.11(s,1H),7.19-7.25(m,1H),7.52-7.54(m,2H),7.69-7.72(m,2H)ppm。
实施例20
合成路线：
步骤1：化合物20-1的合成
将化合物19-8（110mg,0.16mmol），化合物1-8（103mg,0.49mmol）溶于DCM中，后加入EDCI（127mg,0.66mmol）以及0.34mL DIPEA，氮气保护，室温反应过夜。反应完全后，加入水（10mL），乙酸乙酯（10mL×3）萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离提纯得到化合物20-1（10mg，产率6%）。
MS(ESI,pos.ion)m/z:901.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.25-1.35(m,10H),1.99-2.24(m,8H),2.84-2.94(m,2H),3.19-3.21(m,2H),3.63(s,6H),3.72-3.73(m,2H),5.21-5.27(m,2H),5.40-5.41(m,2H),7.16(s,1H),7.25(s,1H),7.37-7.39(m,7H),7.40-7.47(m,4H),7.49-7.51(m,2H),7.71-7.74(m,3H)ppm。
实施例21
合成路线：
步骤1:化合物21-1的合成
将化合物19-8（110mg,0.16mmol），化合物1-8（100.35mg,0.48mmol）溶于DCM中，后加入EDCI（123mg,0.64mmol）以及0.34mL DIPEA，氮气保护，室温反应过夜。反应完全后，加入水（10mL），乙酸乙酯（10mL×3）萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离提纯得到化合物21-1（20mg，产率13%）。
MS(ESI,pos.ion)m/z:931.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.79-1.98(m,10H),1.99-2.05(m,8H),2.84-2.94(m,2H),3.19-3.21(m,2H),3.63(s,6H),3.72-3.74(m,2H),5.21-5.27(m,2H),5.40-5.42(m,2H),6.84-6.86(m,1H),7.16(s,1H),7.25(s,1H),7.37-7.39(m,7H),7.40-7.47(m,4H),7.49-7.51(m,2H),7.71-7.73(m,3H)ppm。
实施例22
合成路线：
步骤1：化合物22-1的合成
将化合物2（0.6g,1.5mmol）溶于二氯甲烷（3mL）中，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液（5mL,2mol/L），室温反应过夜。反应完全后，过滤得到0.44g固体，产率98%。
步骤2：化合物22-2的合成
将化合物22-1（0.41g,1.39mmol），3,4-二氟硝基苯（1g,6.29mmol）与N,N-二异丙基乙胺（1.27g,9.82mmol）溶于8mL的乙腈中，氮气保护下回流过夜。反应完全后，浓缩反应液经柱层析分离纯化（洗脱剂：EtOAc/PE=1/4）得到0.45g化合物22-2，产率84.9%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:435[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.12-7.91(m,5H),2.09(t,J=8.8Hz,1H),3.99(s,2H),3.59-3.37(m,4H),2.24-2.04(m,4H)ppm。
步骤3：化合物22-3的合成
将化合物22-2（0.6g,1.38mmol）及钯炭（0.3g,10%）溶于100mL甲醇中，氢气保护下室温反应过夜。反应完全后，滤掉钯炭，浓缩后得到0.5g化合物22-3，产率98%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:375.5[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.22-7.19(q,J=4.0Hz,1H),6.59-6.55(t,J=8.0Hz,1H),6.52-6.51,6.49-6.48(d,d,J=4.0Hz,1H),6.36-6.35,6.34-6.33(m,m,1H),6.27-6.26,6.25-6.24(m,m,1H),6.16-6.15,6.13-6.12(m,m,1H),4.0(br,4H),3.99-3.96(m,1H),3.70-3.66(m,1H),3.40-3.28(m,4H),1.87-1.75(m,4H)ppm。
步骤4：化合物22-4的合成
将化合物22-3（0.2g,0.53mmol），化合物1-5（0.5g,2.0mmol），EDCI（0.41g,2.14mmol）溶于二氯甲烷（15mL）中，0℃下，缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺（0.7g,5.41mmol），滴毕，室温反应过夜。反应完全后，浓缩反应液经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc=2/1）得到0.3g化合物22-4，产率67.1%。MS(ESI,pos.ion)m/z:837.5[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.96(br,2H),7.36-7.29(m,5H),7.28-7.24(m,5H),7.23-7.19(m,4H),7.06-7.05,7.03-7.01(m,m,2H),5.19-5.08(m,4H),4.54-4.50(m,1H),4.40-4.35(m,1H),4.03-3.96(m,4H),3.61-3.32(m,8H),2.39-2.04(m,6H),1.99-1.76(m,4H)ppm。
步骤5：化合物22-5的合成
将化合物22-4（0.6g,0.72mmol）及钯炭（0.4g,10%）溶于甲醇（100mL）中，在氢气保护下室温反应过夜。反应完全后，滤掉钯炭，浓缩后得到0.4g化合物22-5，产率98%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:569.5[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.96(br,2H),7.40-7.36(m,1H),7.33-7.32(m,1H),7.31-7.29(m,1H),7.23-7.18(m,2H),6.74-6.69(m,1H),4.03-4.02,4.00-3.99(m,m,1H),3.84-3.79(m,2H),3.74-3.69(m,1H),3.42-3.32(m,4H),3.12-2.98(m,4H),2.54-2.28(m,4H),2.15(br,2H),1.90-1.72(m,2H)ppm。
步骤6：化合物22-6的合成
将化合物22-5（0.4g,0.70mmol），化合物2-8（0.37g,2.11mmol）、EDCI（0.54g,2.81mmol）溶于二氯甲烷（5mL），0℃下，缓慢滴入N,N-二异丙基乙胺（0.73g,5.65mmol），滴毕，室温反应过夜。反应完全后，直接浓缩反应液经柱层析分离纯化（洗脱剂：EtOAc），得到0.15g化合物22-6，产率19.3%。MS(ESI,pos.ion)m/z:843[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.96(br,1H),8.90(br,1H),7.36-7.29(m,3H),7.26-7.20(m,2H),6.73-6.68(m,1H),5.56,5.55(s,s,1H),5.32,5.29(s,s,1H),4.32(m,1H),4.31-4.28(m,1H),4.28-4.24(m,2H),4.03-3.99(m,1H),3.74-3.69(m,1H),3.66(s,3H),3.63(s,3H),3.61-3.55(m,2H),3.44-3.35(m,2H),2.25-2.13(m,2H),2.12-2.01(m,4H),1.81-1.75(m,4H),1.74-1.60(m,8H),1.02-1.01(m,3H),0.97-0.95(m,3H),0.93-0.92(m,3H),0.91-0.89(m,3H)ppm。
实施例23
合成路线：
步骤1：化合物23-1的合成
将化合物22-5（0.4g,0.70mmol）、化合物1-8（0.44g,2.1mmol）、EDCI（0.54g,2.81mmol）溶于二氯甲烷（5mL），0℃下，慢慢滴入DIPEA（0.73g,5.65mmol），滴毕，室温反应过夜。反应完全后，直接浓缩反应液经柱层析分离纯化（洗脱剂：EtOAc）得到0.15g化合物23-1，产率17.2%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:951[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.96(br,1H),8.90(br,1H),7.49-7.46(m,2H),7.38-7.27(m,9H),7.26-7.15(m,4H),6.73-6.68(m,1H),6.23,6.21(s,s,1H),5.91,5.89(s,s,1H),5.27-5.22(m,2H),4.62-4.57(m,2H),4.03-3.69(m,2H),3.68-3.65(m,2H),3.64(s,3H),3.62(s,3H),3.50-3.42(m,2H),3.39-3.35(m,4H),2.16-2.05(m,4H),1.85-1.65(m,8H)ppm。
实施例24
合成路线：
步骤1：化合物24-1的合成
将化合物3-3（2.2g,10.94mmol）溶于浓硫酸（30mL）中，0℃下，缓慢加入68%的硝酸（1.01g），反应10分钟后，反应结束。将浓硫酸溶液倒入120mL冰水中，用乙酸乙酯（50mL×3）萃取产物，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc=6/1）得到1.5g黄色固体，产率：57.7%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:247[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.86(s,1H),8.31(s,1H),8.22(d,J=8.6Hz,1H),7.03(d,J=8.6Hz,1H),1.70-2.05(m,10H)ppm。
步骤2：化合物24-2的合成
将化合物24-1（1.4g,5.69mmol）溶于DMF（20mL）中，0℃下，将氢化钠（0.3g,12.5mmol）慢慢加入溶液中，后将3,4-二氟硝基苯（1.8g,11.32mmol）慢慢滴入溶液中，常温反应5小时。反应完全后，把反应液倒入乙酸乙酯（200mL）中，多次用少量的水洗去DMF，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：EtOAc/PE=1/6）得到1.9g黄色固体，产率90%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:386[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(s,1H),8.20-8.27(m,3H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),6.75(d,J=8.7Hz,1H),1.76-2.04(m,10H)ppm。
步骤3：化合物24-3的合成
将化合物24-2（1.9g,4.93mmol）溶于乙酸乙酯（150mL）中，加入适量的钯炭，在氢气保护下，反应三小时。反应完全后，滤去钯炭，浓缩后得到1.5g白色固体，产率93.7%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:326[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.06-7.11(m,1H),6.90(d,J=2.2Hz,1H),6.53(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),6.51(s,1H),6.48-6.50(m,1H),6.43(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),3.84(s,4H),1.64-1.97(m,10H)ppm。
步骤4：化合物24-4的合成
将化合物24-3（500mg,1.54mmol），化合物1-5（1.5g,6.02mmol），EDCI（1.2g,6.26mmol）溶于干燥的二氯甲烷中，0oC下，将DIPEA（1.9g,14.7mmol）缓慢滴入，滴毕，常温反应过夜。反应完全后，直接浓缩反应液经柱层析分离纯化（洗脱剂：EtOAc/PE=1/1）得到1.2g白色化合物24-4，产率91%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:787[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.37-9.73(m,2H),6.40-7.70(m,16H),5.10-5.40(m,4H),4.49-4.54(m,2H),3.50-3.62(m,4H),1.24-2.04(m,18H)ppm。
步骤5：化合物24-5的合成
将化合物24-4（1.1g,1.4mmol）溶于甲醇（150mL）中，加入适量的钯炭，氢气保护下，常温反应3小时。反应完全后，滤去钯炭，浓缩后得到0.7g白色固体，产率97%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:520[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.96(s,1H),9.69(s,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.76-7.86(m,1H),7.28-7.38(m,3H),6.56(d,J=8.4Hz,1H),3.85-3.90(m,2H),3.06-3.11(m,2H),2.97-3.02(m,2H),1.70-2.26(m,18H)ppm。
步骤6：化合物24-6的合成
将化合物24-5（0.3g,0.58mmol），化合物2-8（0.4g,2.28mmol），EDCI（0.44g,2.3mmol）溶于二氯甲烷（6mL）中，0℃下，将DIPEA（0.44g,3.4mmol）滴入，常温反应过夜。反应完全后，直接浓缩反应液后经柱层析分离纯化（洗脱剂：EtOAc）得到0.1g白色固体，产率20%，纯度95.1%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:834[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.90-9.96(m,1H),9.61-9.73(m,1H),7.50-7.76(m,2H),6.95-6.70(m,2H),6.63-6.65(m,1H),6.31-6.38(m,1H),5.32-5.38(m,2H),4.73-4.75(m,2H),3.74-3.89(m,4H),3.71(s,3H),3.70(s,3H),1.40-2.35(m,18H),0.98-1.20(m,12H)ppm。
实施例25
合成路线：
步骤1：化合物25-1的合成
将化合物24-5（0.4g,0.77mmol），化合物2-8（0.6g,2.87mmol）与EDCI（0.59g,3.08mmol）溶于二氯甲烷（6mL）中，0℃下，将DIPEA（0.8g,6.19mmol）滴入溶液，常温反应过夜。反应完全后，直接浓缩反应液经柱层析分离纯化（洗脱剂：EtOAc）得到0.15g白色固体，产率21.5%，纯度93.5%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:902[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.44-9.54(m,1H),9.19-9.29(m,1H),7.83(d,J=11.9Hz,1H),7.57(d,J=7.6Hz,1H),7.38-7.45(m,12H),7.18-7.26(m,1H),6.49(d,J=8.2Hz,1H),5.85-6.02(m,2H),5.45-5.48(m,2H),4.69-4.80(m,2H),3.80-3.94(m,2H),3.30-3.42(m,2H),1.70-2.50(m,18H)ppm。
实施例26
合成路线：
步骤1：化合物26-2的合成
将化合物24-1（0.82g,3.33mmol）溶于甲苯（25mL），分别加入化合物26-1（2.22g,4.26mmol），碘化亚铜（0.27g,1.42mmol），碳酸钾（0.73g,5.29mmol）和N,N-二甲基乙二胺（0.31g,3.52mmol），氮气保护下115℃反应过夜。反应完全后，过滤，浓缩滤液后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc=6/1）得到黄色固体2.0g，产率83%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:688.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(s,1H),8.17(d,J=8.7Hz,1H),8.92(d,J=8.5Hz,2H),7.33(d,J=8.2Hz,2H),7.22(s,1H),6.88(d,J=8.5Hz,1H),4.93-5.89(m,3H),3.55-3.80(m,4H),1.75-2.24(m,14H),1.23-1.42(m,9H),0.90-1.00(m,2H),0.01(s,9H)ppm。
步骤2：化合物26-3的合成
将化合物26-2（2.2g,3.2mmol）溶于甲醇（20mL），加入催化量Pd/C后，向反应瓶中通入氢气反应过夜。反应完全后，过滤，浓缩滤液后得到白色固体2.0g，产率95.2%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:659.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86(d,J=8.6Hz,2H),7.37(d,J=8.1Hz,2H),7.18(s,1H),6.91(s,1H),6.67(d,J=7.7Hz,1H),6.53(d,J=8.3Hz,1H),4.91-5.88(m,3H),3.50-3.72(m,6H),1.63-1.97(m,14H),1.22-1.42(m,9H),0.90-0.96(m,2H),0.01(s,9H)ppm。
步骤3：化合物26-4的合成
将化合物26-3（1.0g,1.52mmol），EDCI（0.58g,3.03mmol）和化合物8-1（0.49g,2.28mmol）溶于二氯甲烷（15mL），0℃下，将DIPEA（0.78g,6.04mmol）慢慢滴加入反应瓶中，滴毕，移至室温反应过夜。反应完全后，用水洗涤反应液，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc=3/1）得到白色固体1.16g，产率89.2%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:855.3[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.49(s,1H),7.88-7.90(m,3H),7.35(d,J=7.9Hz,2H),7.20(m,2H),6.78(d,J=8.1Hz,1H),4.91-5.88(m,3H),4.48(s,1H),3.25-3.80(m,6H),1.50-1.97(m,18H),1.22-1.42(m,9H),0.84-1.02(m,2H),0.01(s,9H)ppm。
步骤4：化合物26-5的合成
将化合物26-4（1.1g,1.29mmol）溶于二氯甲烷（5mL），将氯化氢的乙酸乙酯溶液（5mL,5.5M）滴入，室温反应2.5小时。反应完全后，直接浓缩反应液后得到0.9g白色固体，产率90.1%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:525.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.12(s,1H),8.03(d,J=8.6Hz,2H),7.97(s,1H),7.61(d,J=8.6Hz,2H),7.46(d,J=8.5Hz,1H),6.88(d,J=8.5Hz,1H),5.19-5.25(m,1H),4.40-4.45(m,1H),3.38-3.62(m,4H),1.65-2.80(m,18H)ppm。
步骤5：化合物26-6的合成
将化合物26-5（1.5g,2.86mmol）、EDCI（1.5g，7.82mmol）和化合物2-8（1.08g,6.17mmol）溶于二氯甲烷（20mL）中，0℃下，将DIPEA（2.02g,15.63mmol）慢慢滴入反应瓶中，滴毕，室温反应过夜。反应完全后，用水洗涤反应液，无水硫酸钠干燥有机层，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：EtOAc/EtOH=10/1）得到白色固体0.58g，产率35.5%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:839.3[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.83(s,1H),9.98(s,1H),7.86(d,J=8.5Hz,2H),7.84(s,1H),7.54(s,1H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.26-7.34(m,4H),6.71(d,J=8.5Hz,1H),5.07-5.09(m,1H),4.42-4.43(m,1H),4.05-4.07(m,2H),3.60-3.85(m,6H),3.49-3.55(m,6H),1.18-2.20(m,18H),0.86-0.91(m,12H)ppm。
实施例27
合成路线：
步骤1：化合物27-1的合成
将化合物26-5（1.20g,2.29mmol）、EDCI（1.20g,6.26mmol）和化合物1-8（0.99g,4.73mmol）溶于二氯甲烷（20mL），0℃下，将DIPEA（1.62g,12.53mmol）慢慢滴加入反应瓶中，滴毕，移至室温反应过夜。反应完全后，用水洗涤反应液，无水硫酸钠干燥有机层，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：EtOAc）得到白色固体0.85g，产率60.0%。
MS(ESI,pos.ion)m/z:907.3[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.79(s,1H),9.86(s,1H),7.96(s,1H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.69(d,J=7.9Hz,1H),7.58-7.62(m,1H),7.31-7.44(m,14H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),5.48-5.50(m,2H),5.05-5.51(m,1H),4.38-4.42(m,1H),3.55-3.91(m,4H),3.53(s,6H),1.55-2.10(m,18H)ppm。
生物学活性
本公开内容中应用了HCV复制子实验，并按Science.1999Jul2;285(5424)：110-3，以及J.Virol.2003Mar;77(5):3007-19中所述方法准备、进行和验证。
用HCV基因型GT1a、GT1b和GT2a复制子细胞来测试本文所述的系列化合物，以及HCV1b野生型细胞和Y93H、L31F、P32L、I302V抗性细胞测试化合物。GT1a和GT1b是分别转染有HCV1a、1b、2a基因型的丙肝的复制子系统(HCV Replicon System)，该系统含有G418抗性基因NEO和荧光素酶报告基因，通过实时定量聚合酶链反应(qPCR)检测NEO的含量和化学发光法检测荧光素酶基因的表达高低，可以用来确定丙肝的复制水平的高低，评估化合物对HCV病毒复制的作用效果。
操作过程简介：
1.检测荧光素酶测定化合物EC50：
接种1a和1b细胞到96孔板，125μl体系，8000细胞每孔；用POD810全动微孔板预处理系统加不同浓度化合物至细胞；每个化合物做双副孔，5倍稀释10个浓度，DMSO终浓度0.5﹪；二氧化碳培养箱培养细胞72小时；加40μl荧光素酶发光底物Promega Bright-Glo，等5分钟用化学发光检测系统Topcount微孔板液闪发光计数仪检测；数据分析。
2.qPCR检测抗生素G418抗性基因NEO基因测定化合物EC50：
接种1a和1b细胞到96孔板，125μl体系，8000细胞每孔；用POD810系统加不同浓度化合物至细胞；每个化合物做双副孔，5倍稀释10个浓度，DMSO终浓度0.5﹪；CO2培养箱培养细胞72小时；定量PCR；
－样品准备：去细胞培养上清；加入100μl缓冲液FCW至细胞洗残余上清，弃去FCW缓冲液；加入50μl裂解液FCP裂解细胞得到定量PCR模板；用DEPC水稀释PCR模板得到样品模板。
－定量PCR：按照PCR体系配置反应混合液；将混合液加入384孔PCR反应板(定量专用)；加入按比例稀释好的标准品模板；加入样本模板；用封板膜将384孔板封上；按照程序运行定量PCR仪；数据分析。
3.数据处理：GraphPad Prism软件计算化合物的EC50。
经测定，所测化合物对可有效地针对HCV1b基因型，不同基团针对HCV1b的EC50范围为1-999pM、1-99nM；本公开内容的化合物还具有抑制多种HCV基因型如1a、2a等的活性。表2表示本公开内容代表性化合物针对HCV1a和HCV1b基因型的EC50值。在一个实施方案中，本公开内容的化合物针对基因型1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a和5a具有活性。有野生型和抗性细胞的实验结果和分子建模、对接的计算机辅助设计模拟结果显示，本公开内容的化合物通过抑制HCV NS5A蛋白的机制，发挥了优越的抗丙肝病毒作用。
表2
对于本领域技术人员显而易见的是，本公开内容并不限于前述说明性实施例，而且可以体现在其它具体形式中而又不偏离其实质特性。因此，预期各实施例在所有方面都被视作说明性的且非限制性的，应参照所附权利要求书，而不是前这实施例，因此，在所附权利要求书等同内容的含义和范围内的所有变化都包括在本文中。
本公开内容的化合物可通过除NS5A抑制以外或不同于NS5A抑制的机制来抑制HCV。在一个实施方案中，本公开内容的化合物抑制HCV复制子，在另一个实施方案中，本公开内容的化合物抑制NS5A。本公开内容的化合物可抑制HCV的多种基因型。

Claims (8)

1.一种化合物，具有如式(VI)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中各A和A’独立选自以下结构：
或-C(＝O)-；
Q和Q’可共同形成以下子结构：
各R15和R15’独立地为异丙基或苯基；
各R16和R16’独立地为甲基。
2.一种化合物，其为以下其中之一的结构：
或药学上可接受的盐。
3.一种药物组合物包含根据权利要求1或2所述的化合物，及其药学上可接受的载体，赋形剂，辅剂，媒介物，或它们的组合。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其更进一步地包含抗HCV的药物。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中抗HCV的药物为干扰素，利巴韦林，白介素2，白介素6，白介素12，促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物，干扰RNA，反义RNA，咪喹莫德，肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂，金刚烷胺，金刚乙胺，三氮唑核苷，巴维昔单抗(Bavituximab)，多克隆抗体(Civacir)，波普瑞韦(Boceprevir),替拉瑞韦(Telaprevir),埃罗替尼(Erlotinib),Daclatasvir，Simeprevir，Asunaprevir，Vaniprevir，Faldaprevir，ABT-450，Danoprevir，Sovaprevir，MK-5172，Vedroprevir，BZF-961，GS-9256，Narlaprevir，或其组合。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中干扰素为干扰素α-2b，聚乙二醇化的干扰素α，干扰素α-2a，聚乙二醇化的干扰素α-2a，复合α干扰素，或干扰素γ。
7.根据权利要求3所述的药物组合物，其中至少一种其他化合物能有效抑制选自以下靶标的功能以治疗HCV感染：HCV金属蛋白酶，HCV丝氨酸蛋白酶，HCV聚合酶，HCV螺旋酶，HCVNS4B蛋白，HCV进入，HCV聚集，HCV释放，HCV NS5A蛋白，或IMPDH。
8.一种使用权利要求1或2所述的化合物或权利要求3～7所述的药物组合物来制备用于防护、处理、治疗或减轻患者丙型肝炎疾病的药品的用途，包括给予患者如权利要求1或2所述化合物或权利要求3～7所述的药物组合物的有效治疗量。
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