CN104774194B - 氘代的丙型肝炎病毒抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及氘代的丙型肝炎病毒抑制剂、其制备方法、含有该抑制剂的药物组合物、该抑制剂及其药物组合物在制备治疗丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。本发明的式I化合物具有优异的药代动力学性质，因此适合作为抑制丙型肝炎病毒蛋白NS5A的化合物，进而适合制备治疗丙型肝炎病毒感染的药物。

Description

氘代的丙型肝炎病毒抑制剂
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及氘代的丙型肝炎病毒抑制剂、其制备方法、含有该抑制剂的药物组合物、该抑制剂及其药物组合物在制备治疗丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
背景技术
Daclatasvir是由百时美施贵宝公司开发的一种用于潜在治疗丙型肝炎的新药，其通过抑制丙型肝炎病毒蛋白NS5A来发挥作用，目前处于注册前的状态。Daclatasvir对HCV的多种基因类型都达到了皮摩尔的抑制活性，其中以对1a，1b和4a的抑制活性最优。在针对慢性病毒型丙型肝炎患者的Daclatasvir临床I期研究中，针对基因1b型HCV，单一的100mg剂量可以在24h达到3.3log10的病毒减少量。
然而，本领域仍需要开发对丙型肝炎病毒蛋白NS5A有抑制活性或更好药效学性能的化合物。
发明内容
本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐，其中D是氘，
所述式I化合物是丙型肝炎病毒蛋白NS5A抑制剂daclatasvir的一种代表性的氘代化合物。
所述的“药学上可接受的盐”指保留了特定化合物的游离酸和碱的生物学效力而没有生物学不良作用的盐。本发明药学上可接受的盐的例子包括使式I化合物与有机酸或无机酸反应制备的那些盐，包括但不限于硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、偏磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、苯基乙酸盐、扁桃酸盐。
在一个优选实施方式中，药学上可接受的盐是二盐酸盐。
本发明另一方面提供式I化合物的制备方法，包括：在碱和缩合剂的存在下，式5化合物和式6化合物经缩合反应制得式I化合物，
其中所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺（DIPEA）。
其中所述缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐（HBTU）或N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC）。
其中式6化合物可按照现有文献公开的方法制备得到，例如CN101558059A。
本发明再一方面提供式5化合物，
本发明再一方面提供式5化合物用于制备式I化合物的用途。
本发明再一方面提供式5化合物的制备方法，包括：在碱存在下，式3化合物与式4化合物（即L-缬氨酸）反应生成式5化合物，所述碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、醋酸钾或三乙胺中的一种或多种。
其中式3化合物的制备方法包括：在碱存在下，式1化合物与式2化合物进行取代反应，生成式3化合物，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。
其中式1化合物和式2化合物可通过市售购买获得。
本发明又一方面提供式I化合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）在碱存在下，式3化合物与式4化合物（即L-缬氨酸）反应生成式5化合物；
（2）在碱和缩合剂的存在下，式5化合物和式6化合物经缩合反应制得式I化合物。
其中步骤（1）中的碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、醋酸钾或三乙胺中的一种或多种。
其中步骤（2）中的碱选自碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺（DIPEA）。
其中步骤（2）中的缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐（HBTU）或N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC）。
本发明另一方面提供一种药物组合物，其含有式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。载体是“可接受的”意思是，其与制剂的其他成分相容，以及在药学上可接受的载体情况下，药物中所使用的量对其接受者是无害的。
可用于本发明药物组合物中的药学上可接受的载体包括但不限于任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本发明药物组合物可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本发明药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选口服给药或注射给药。
本发明的药物组合物可以采用本领域周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方式中，本发明的药物组合物包含至少一种其他活性化合物，其他活性化合物包括但不限于：免疫调节剂例如干扰素类，其他抗病毒药例如利巴韦林、金刚烷胺、NS5A的其他抑制剂、HCV生命周期中的其它靶标（例如解旋酶、蛋白酶、聚合酶、金属蛋白酶或内部核糖体进入位点）的抑制剂。
本发明再一方面提供式I化合物或其药学上可接受的盐、含有式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备治疗丙型肝炎病毒（HCV）感染的药物中的用途。
所述的HCV包括其多种基因型以及多种基因亚型，例如1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、5a、6a。
与daclatasvir相比，本发明人出乎意料地发现式I化合物具有更优异的药代动力学性质，因此适合作为抑制丙型肝炎病毒蛋白NS5A的化合物，进而适合制备治疗丙型肝炎病毒感染的药物。
具体实施方式
下面的实施例可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
实施例1式I化合物的合成
步骤（1）
0℃下，双(三氯甲基)碳酸酯(4.97g,16.75mmol)于氯仿(30ml)中。搅拌下加入CD3OD(2ml,46.96mmol)。后缓慢滴加三乙胺(50mmol)与氯仿(10ml)的混合溶液，期间保持温度于0℃。滴毕，继续搅拌1h，后升至室温搅拌2h，TLC监测反应完成。反应液经冰水洗涤，无水硫酸镁干燥，后过滤并减压蒸除溶剂，得式3化合物，为无色油状物。
步骤（2）
将碳酸钠(1.83g,17.2mmol)加到L-缬氨酸(3.9g,33.29mmol)的氢氧化钠(1.32g)水溶液(33ml，1mol/L)中。冰浴冷却至0℃后缓慢加入式3化合物（40mmol），后缓慢升至室温，继续搅拌4h，TLC监测反应完成。反应液经二氯甲烷洗涤，并用冰水浴冷却，浓盐酸调pH至1-2，后用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂得式5化合物，为白色固体。
APCI-MS m/z:201.1(M+Na)+。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ:12.49(s,H,ValCOOH),7.29(s,H,ValNH),3.86～3.81(m,H,ValCH),2.08～1.97(m,H,ValCH(CH3)3),0.87(d,J=3.4Hz,6H,CH(CH3)2)。
步骤（3）
式6化合物(22.9mg,0.054mmol)溶于DMF(5ml)中，使用N,N-二异丙基乙胺(0.259mmol)调pH至8～9，加入式5化合物(28.1mg,0.157mmol)。溶解后加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(44.6mg,0.117mmol)，反应过夜，TLC监测反应完成。反应液经饱和碳酸钠水溶液和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，后用硅胶柱层析(洗脱剂:V乙酸乙酯:V甲醇=20:1)纯化得式I化合物(38mg)。
APCI-MS m/z:767.40(M+Na)+。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ:11.76(s,2H,imidazoleNH),7.76～7.50(m,8H,ArH),7.26～7.05(m,4H,NHCO+imidazoleCH),5.24～5.08(m,2H,ProCH),4.09～4.04(m,2H,ValCH),3.85～3.75(m,4H,ProNCH2CH2CH2),2.24～1.98(m,10H,ProNCH2CH2CH2+CH(CH3)2),0.87(d,J=3.6Hz,12H,CH(CH3)2)。
核磁数据中，Val表示缬氨酸结构部分，imidazole表示咪唑环部分，Ar表示苯基部分，Pro表示吡咯烷环部分。“H”表示特定峰所对应的氢。
实施例2大鼠中的药代动力学评价
实验目的：研究大鼠给予daclatasvir、式I化合物后，考察相对生物利用度及药代动力学行为。
实验动物：
种类及品系：SD大鼠等级：SPF级
性别及数量：雄性，6只
体重范围：180～220g（实际体重范围为187～197g）
来源：上海西普尔必凯实验动物有限公司
实验及动物合格证号：SCXK(沪)2013-0016
实验过程：
在血样采集之前，预先在EDTA-K2抗凝管中加入20μL的2M氟化钠溶液（酯酶抑制剂），于80度烘箱内烘干后，置于4度冰箱存放。
大鼠，雄性，体重187～197g，随机分为2组，于实验前一天下午开始禁食过夜但可自由饮水，给药后4h给食物。A组i.g.给予daclatasvir5mg/kg，B组i.g.给予式I化合物5mg/kg，分别于给药后15min、30min、1、2、3、5、8、10h从大鼠眼眶静脉取血100-200μL左右，置于经EDTA-K2抗凝的0.5mL的Eppendorf管中，立即混匀，抗凝后，尽快将试管轻轻颠倒混匀5－6次后,血取好后放置在冰盒中，30min内把血样本在4000rpm，10min，4℃条件下离心分离血浆，收集全部血浆后立即于-20℃保存。所有时间点样品采集后测定每个时间点的血浆中的血药浓度。
根据上述所得的给药后平均血药浓度-时间数据，采用Winnonin软件，按非房室统计矩理论求算雄性SD大鼠分别i.g给予daclatasvir（5mg/kg）、式I化合物（5mg/kg）后的药代动力学相关参数，详见表1。
表1.大鼠给予daclatasvir及式I化合物后药代参数

Claims (10)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐，其中D是氘，
2.权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐为二盐酸盐。
3.一种式I化合物的制备方法，包括：在碱和缩合剂的存在下，式5化合物和式6化合物经缩合反应制得式I化合物，
4.权利要求3的制备方法，其中所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。
5.权利要求3的制备方法，其中所述缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐或N,N'-二环己基碳二亚胺。
6.一种式I化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)在碱存在下，式3化合物与式4化合物反应生成式5化合物；
(2)在碱和缩合剂的存在下，式5化合物和式6化合物经缩合反应制得式I化合物。
7.权利要求6的制备方法，其中步骤(1)中的碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、醋酸钾或三乙胺中的一种或多种。
8.权利要求6的制备方法，其中步骤(2)中的碱选自碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺；步骤(2)中的缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐或N,N'-二环己基碳二亚胺。
9.一种药物组合物，其含有权利要求1或2的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
10.权利要求1或2的式I化合物或其药学上可接受的盐、权利要求9的药物组合物在制备治疗丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
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