CN101778841A - 用于合成用于治疗丙型肝炎的化合物的方法 - Google Patents

用于合成用于治疗丙型肝炎的化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开内容一般性地涉及合成((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯二盐酸盐的方法。本发明公开内容还一般性地涉及在此方法中使用的中间体。

Description

用于合成用于治疗丙型肝炎的化合物的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2007年8月8日提交的美国临时申请序列号60/954,595的优先权。
技术领域
一般地，本发明公开内容一般性地涉及合成((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯二盐酸盐的方法。本发明公开内容一般性地还涉及在此方法中使用的中间体。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)是一种主要的人类病原体，感染全世界约1.7亿人，其为1型人类免疫缺陷性病毒感染数目的大约5倍。这些HCV感染个体的大部分发展为严重的进行性肝疾病，包括肝硬化和肝细胞癌。
目前，最有效的HCV疗法使用α-干扰素和利巴韦林(ribavirin)的联合，导致在40％的患者中持续有效。最近的临床结果证明，作为单一疗法，聚乙二醇化的(pegylated)α-干扰素要优于未改性的α-干扰素。然而，即便用含聚乙二醇化的α-干扰素和利巴韦林的联合的实验性治疗方案，仍然有大部分的患者对病毒载量没有持续减少。因此，存在明显和未被满足的需要开发治疗HCV感染的有效疗法。
发明内容
化合物((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯二盐酸盐可用于治疗HCV感染。
Figure GPA00001018175200021
为了大规模生产的目的，需要有效的和节约成本的高产率合成化合物(I)及相关类似物。
在第一方面中，本发明公开内容提供了一种制备式(7)的化合物或其药学上可接受的盐的方法；
Figure GPA00001018175200022
其中
n是0、1或2；
s是0、1、2、3或4；
u和v各自独立地选自0、1、2或3；
X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHR5和C(R5)2；
条件是当n是0时，X选自CH2、CHR5和C(R5)2；
R1和R2各自独立地选自烷氧基、烷基和卤代；和
当s是2、3或4时，所述环上的每个R5独立地选自烷氧基、烷基和芳基，其中所述烷基可以任选形成具有相邻碳原子的稠合3-至6-元环，其中所述3-至6-元环任选被一个或两个烷基取代；
条件是取代所述咪唑环的两个杂环是相同的；
所述方法包含：
(a)将式(3)的化合物
Figure GPA00001018175200031
其中
u、v、R1和R2如式(7)所述；和
LG是离去基团；
与式(4)的化合物反应
Figure GPA00001018175200032
其中PG是氮保护基；
(b)步骤(a)的产物用选自乙酸铵、甲酸铵、氨基磺酸铵、磷酸铵、柠檬酸铵、氨基甲酸铵和氨的试剂处理；和
(c)步骤(b)的产物用脱保护剂处理。
在第一方面的第一实施方案中，n是1；s是0；u和v各自是0；和X是CH2。
在第一方面的第二实施方案中，LG是卤化物。在第一方面的第三实施方案中，所述卤化物是溴化物。
在第一方面的第四实施方案中，步骤(a)用碱进行。在第一方面的第五实施方案中，所述碱是二异丙基乙胺。
在第一方面的第六实施方案中，在步骤(b)中使用的所述试剂是乙酸铵。
在第一方面的第七实施方案中，PG通过下式表示：
其中
Figure GPA00001018175200041
表示与所述母体分子部分的连接点；和
R’选自烷基、芳基和芳基烷基。在第一方面的第八实施方案中，PG是叔丁氧羰基。
在第一方面的第九实施方案中，步骤(c)的脱保护剂是酸。在第一方面的第十实施方案中，所述酸是盐酸。
在第二方面中，本发明公开内容提供了一种制备式(I)化合物的方法，
Figure GPA00001018175200042
其中
n是0、1或2；
s是0、1、2、3或4；
u和v各自独立地选自0、1、2或3；
X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHR5和C(R5)2；
条件是当n是0时，X选自CH2、CHR5和C(R5)2；
R1和R2各自独立地选自烷氧基、烷基和卤代；和
当s是2、3或4时，所述环上的每个R5独立地选自烷氧基、烷基和芳基，其中所述烷基可以任选形成具有相邻碳原子的稠合3-至6-元环，其中所述3-至6-元环任选被一个或两个烷基取代；
条件是取代所述咪唑环的两个杂环是相同的；和
R9选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基链烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、环烷基氧基烷基、卤代烷基、杂环基、杂环基链烯基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环氧基烷基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)链烯基、(NRcRd)烷基和(NRcRd)羰基；
所述方法包含：
(a)将式(3)的化合物
Figure GPA00001018175200051
其中
u、v、R1和R2如式(7)所述；和
LG是离去基团；
与式(4)的化合物反应
Figure GPA00001018175200052
其中PG是氮保护基；
(b)步骤(a)的产物用选自乙酸铵、甲酸铵、氨基磺酸铵、磷酸铵、柠檬酸铵、氨基甲酸铵和氨的试剂处理；和
(c)步骤(b)的产物用脱保护剂处理，以得到式(7)的化合物
Figure GPA00001018175200053
(d)式(7)的化合物用式(8)的化合物处理
Figure GPA00001018175200061
其中R9如上所定义。
在第二方面的第一实施方案中，n是1；s是0；u和v各自是0；和X是CH2。
在第二方面的第二实施方案中，LG是卤化物。在第二方面的第三实施方案中，所述卤化物是溴化物。
在第二方面的第四实施方案中，步骤(a)用碱进行。在第二方面的第五实施方案中，所述碱是二异丙基乙胺。
在第二方面的第六实施方案中，在步骤(b)中使用的试剂是乙酸铵。
在第二方面的第七实施方案中，PG通过下式表示：
Figure GPA00001018175200062
其中
Figure GPA00001018175200063
表示与所述母体分子部分的连接点；和
R’选自烷基、芳基和芳基烷基。在第二方面的第五实施方案中，PG是叔丁氧羰基。
在第二方面的第八实施方案中，所述步骤(c)的脱保护剂是酸。在第二方面的第九实施方案中，所述酸是盐酸。
本发明公开内容的其它实施方案可以包含在此公开的两种或多种实施方案和/或方面的适宜组合。
本发明公开内容的还有其它实施方案和方面根据下面所提供的说明书将是明显的。
本发明公开内容的化合物还可以作为互变异构体的形式存在；因此，本发明公开内容还包括所有的互变异构形式。
如本说明书中所使用的那样，下列术语具有所述的含义：
在此所使用的术语″链烯基″是指含有至少一个碳-碳双键的2-6个碳原子的直链或支链基团。
在此所使用的术语″链烯氧基″是指通过氧原子与母体分子部分连接的链烯基。
在此所使用的术语″链烯氧基羰基″是指通过羰基与母体分子部分连接的链烯氧基。
在此所使用的术语″烷氧基″是指通过氧原子与母体分子部分连接的烷基。
在此所使用的术语″烷氧基烷基″是指被一个、两个或三个烷氧基取代的烷基。
在此所使用的术语″烷氧基烷基羰基″是指通过羰基与母体分子部分连接的烷氧基烷基。
在此所使用的术语″烷氧羰基″是指通过羰基与母体分子部分连接的烷氧基。
在此所使用的术语″烷氧羰基烷基″是指被一个、两个或三个烷氧羰基取代的烷基。
在此所使用的术语″烷基″是指衍生自含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃的基团。在本发明公开内容的化合物中，当m和/或n为1或2时；X和/或Y分别为CHR5和/或CHR6，以及R5和/或R6为烷基，每个烷基可以任选形成具有相邻碳原子的稠合的3-至6-元环，以得到如下所示的结构之一：
Figure GPA00001018175200071
其中z是1、2、3或4，w是0、1或2，以及R50是烷基。当w是2时，所述两个R50烷基可以是相同的或不同的。
在此所使用的术语″烷基羰基″是指通过羰基与母体分子部分连接的烷基。
在此所使用的术语″烷基羰基烷基″是指被一个、两个或三个烷基羰基取代的烷基。
在此所使用的术语″烷基羰基氧基″是指通过氧原子与母体分子部分连接的烷基羰基。
在此所使用的术语″烷基硫烷基″是指通过硫原子与母体分子部分连接的烷基。
在此所使用的术语″烷基磺酰基″是指通过磺酰基与母体分子部分连接的烷基。
在此所使用的术语″芳基″是指苯基，或双环稠合环系，其中所述环的一个或两个是苯基。双环稠合环系由与4-至6-元芳香族或非芳香族碳环稠合的苯基组成。本发明公开内容的芳基可以通过该基团内任何可取代的碳原子与母体分子部分连接。芳基的代表性例子包括，但不局限于，茚满基、茚基、萘基、苯基和四氢萘基。本发明公开内容的芳基任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、第二个芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRxRy、(NRxRy)烷基、氧代和-P(O)OR2，其中每个R独立地选自氢和烷基；以及其中所述芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未取代的以及其中所述第二个芳基、所述芳基烷基的芳基部分、所述芳基羰基的芳基部分、杂环基和杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分进一步任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基。
在此所使用的术语″芳基链烯基″是指被一个、两个或三个芳基取代的链烯基。
在此所使用的术语″芳基烷氧基″是指通过一个烷氧基与母体分子部分连接的芳基。
在此所使用的术语″芳基烷氧基烷基″是指被一个、两个或三个芳基烷氧基取代的烷基。
在此所使用的术语″芳基烷氧基烷基羰基″是指通过羰基与母体分子部分连接的芳基烷氧基烷基。
在此所使用的术语″芳基烷氧羰基″是指通过羰基与母体分子部分连接的芳基烷氧基。
在此所使用的术语″芳基烷基″是指被一个、两个或三个芳基取代的烷基。所述芳基烷基的烷基部分任选进一步被一个或两个其它基团取代，所述其它基团独立地选自烷氧基、烷基羰基氧基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基和-NRcRd，其中所述杂环基任选进一步被一个或两个独立地选自烷氧基、烷基、未取代芳基、未取代芳基烷氧基、未取代芳基烷氧羰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和-NRxRy的取代基取代。
在此所使用的术语″芳基烷基羰基″是指通过羰基与母体分子部分连接的芳基烷基。
在此所使用的术语″芳基羰基″是指通过羰基与母体分子部分连接的芳基。
在此所使用的术语″芳氧基″是指通过氧原子与母体分子部分连接的芳基。
在此所使用的术语″芳氧基烷基″是指被一个、两个或三个芳氧基取代的烷基。
在此所使用的术语″芳氧羰基″是指通过羰基与母体分子部分连接的芳氧基。
在此所使用的术语″芳基磺酰基″是指通过磺酰基与母体分子部分连接的芳基。
在此所使用的术语″碱″是指在没有充当亲核试剂的反应期间能够接受质子的试剂。碱的实例包括二甲硅烷基酰胺如六甲基二硅氮烷(disilazide)锂，非亲核性胺如三乙胺、二异丙基乙胺和二异丙胺；杂环胺如咪唑、吡啶、哒嗪和嘧啶；以及双环胺如DBN(1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)和DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。对于具体转化所选的碱将取决于起始物质的性质、在其中进行反应的溶剂或诸溶剂以及反应进行时的温度。
在此所使用的术语″羰基″是指-C(O)-。
在此所使用的术语″羧基″是指-CO2H。
在此所使用的术语″氰基″是指-CN。
在此所使用的术语″环烷基″是指具有3-7个碳原子以及0个杂原子的饱和单环烃环系。环烷基的代表性例子包括，但不局限于，环丙基、环戊基和环己基。本发明公开内容的环烷基任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、芳基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基、羟基烷基、硝基和-NRxRy，其中所述芳基和杂环基进一步任选被一个、两个或三个独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和硝基的取代基取代。
在此所使用的术语″(环烷基)链烯基″是指被一个、两个或三个环烷基取代的链烯基。
在此所使用的术语″(环烷基)烷基″是指被一个、两个或三个环烷基取代的烷基。所述(环烷基)烷基的烷基部分进一步任选被一个或两个独立地选自羟基和-NRcRd的基团取代。
在此所使用的术语″环烷基氧基″是指通过氧原子与母体分子部分连接的环烷基。
在此所使用的术语″环烷基氧基烷基″是指被一个、两个或三个环烷基氧基取代的烷基。
在此所使用的术语″环烷基磺酰基″是指通过磺酰基与母体分子部分连接的环烷基。
在此所使用的术语″脱保护剂″是指能够除去氮保护基的物质。脱保护剂的实例包括酸如三氟乙酸和盐酸；甲硅烷基试剂如三甲基甲硅烷基碘；以及环胺如吗啉。脱保护剂的其它实例，以及这些试剂可以被除去的保护基，可以在Greene，T.W.and Wuts，P.G.M.，“Protective Groups inOrganic Synthesis”，3rd版中找到。
在此所使用的术语″甲酰基″是指-CHO。
在此所使用的术语″卤代″和″卤化物″是指F、Cl、Br、或I。
在此所使用的术语″卤代烷氧基″是指通过氧原子与母体分子部分连接的卤代烷基。
在此所使用的术语″卤代烷氧羰基″是指通过羰基与母体分子部分连接的卤代烷氧基。
在此所使用的术语″卤代烷基″是指被一个、两个、三个或四个卤原子取代的烷基。
在此所使用的术语″杂环基″是指含有一个、两个、三个或四个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的四-、五-、六-或七-元环。所述四元环具有0个双键，所述五元环具有0-2个双键，以及所述六-和七-元环具有0-3个双键。术语″杂环基″还包括双环基团，其中所述杂环基环与另一单环杂环基或4-至6-元芳香族或非芳香族碳环稠合；以及桥连双环基团如7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基和2-氨杂双环[2.2.2]辛-3-基。本发明公开内容的杂环基可以通过该基团内的任何碳原子或氮原子与母体分子部分连接。杂环基的实例包括，但不局限于，苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯并吡啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、硫代吗啉基、7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基和2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基。本发明公开内容的杂环基任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、第二个杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRxRy、(NRxRy)烷基和氧代，其中所述芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未取代的，以及其中所述芳基、所述芳基烷基的芳基部分、所述芳基羰基的芳基部分、第二杂环基和所述杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分进一步任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基。
在此所使用的术语″杂环基链烯基″是指被一个、两个或三个杂环基取代的链烯基。
在此所使用的术语″杂环基烷氧基″是指通过烷氧基与母体分子部分连接的杂环基。
在此所使用的术语″杂环基烷氧羰基″是指通过羰基与母体分子部分连接的杂环基烷氧基。
在此所使用的术语″杂环基烷基″是指被一个、两个或三个杂环基取代的烷基。所述杂环基烷基的烷基部分任选进一步被一个或两个其它基团取代，所述其它基团独立地选自烷氧基、烷基羰基氧基、芳基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和-NRcRd，其中所述芳基任选进一步被一个或两个独立地选自烷氧基、烷基、未取代芳基、未取代芳基烷氧基、未取代芳基烷氧羰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和-NRxRy的取代基取代。
在此所使用的术语″杂环基羰基″是指通过羰基与母体分子部分连接的杂环基。
在此所使用的术语″杂环基氧基″是指通过氧原子与母体分子部分连接的杂环基。
在此所使用的术语″杂环基氧基烷基″是指被一个、两个或三个杂环基氧基取代的烷基。
在此所使用的术语″杂环基氧基羰基″是指通过羰基与母体分子部分连接的杂环基氧基。
在此所使用的术语″羟基″是指-OH。
在此所使用的术语″羟基烷基″是指被一个、两个或三个羟基取代的烷基。
在此所使用的术语″羟基烷基羰基″是指通过羰基与母体分子部分连接的羟基烷基。
在此所使用的术语″离去基团″是指在SN2反应中能够被亲核试剂置换的基团。代表性的离去基团包括磺酸酯如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和苄基磺酸酯；和卤化物如溴、氯和碘。
在此所使用的术语″硝基″是指-NO2。
在此所使用的术语″-NRcRd″是指两个基团，Rc和Rd，其通过氮原子与母体分子部分连接。Rc和Rd独立地选自氢、链烯氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷氧羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧羰基、芳基磺酰基、环烷基、环烷基磺酰基、甲酰基、卤代烷氧羰基、杂环基、杂环基烷氧羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、羟基烷基羰基、(NReRf)烷基、(NReRf)烷基羰基、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基、-C(NCN)OR’和-C(NCN)NRxRy，其中R’选自烷基和未取代的苯基，以及其中所述芳基烷基、芳基烷基羰基、杂环基烷基和杂环基烷基羰基的烷基部分任选进一步被一个-NReRf基团取代；以及其中所述芳基，所述芳基烷氧羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧羰基和芳基磺酰基的芳基部分，所述杂环基以及所述杂环基烷氧羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基和杂环基氧基羰基的杂环基部分任选进一步被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基。
在此所使用的术语″(NRcRd)链烯基″是指被一个、两个或三个-NRcRd取代的链烯基。
在此所使用的术语″(NRcRd)烷基″是指被一个、两个或三个-NRcRd基团取代的烷基。所述(NRcRd)烷基的烷基部分进一步任选被一个或两个其它基团取代，所述其它基团选自烷氧基、烷氧基烷基羰基、烷氧羰基、烷基硫烷基、芳基烷氧基烷基羰基、羧基、杂环基、杂环基羰基、羟基和(NReRf)羰基；其中所述杂环基进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基。
在此所使用的术语″(NRcRd)羰基″是指通过羰基与母体分子部分连接的-NRcRd基团。
在此所使用的术语″-NReRf″是指两个基团，Re和Rf，其通过氮原子与母体分子部分连接。Re和Rf独立地选自氢、烷基、未取代芳基、未取代芳基烷基、未取代环烷基、未取代(环烷基)烷基、未取代杂环基、未取代杂环基烷基、(NRxRy)烷基和(NRxRy)羰基。
在此所使用的术语″(NReRf)烷基″是指被一个、两个或三个-NReRf基团取代的烷基。
在此所使用的术语″(NReRf)烷基羰基″是指通过羰基与母体分子部分连接的(NReRf)烷基。
在此所使用的术语″(NReRf)羰基″是指通过羰基与母体分子部分连接的-NReRf基团。
在此所使用的术语″(NReRf)磺酰基″是指通过磺酰基与母体分子部分连接的-NReRf基团。
在此所使用的术语″-NRxRy″是指两个基团，Rx和Ry，其通过氮原子与母体分子部分连接。Rx和Ry独立地选自氢、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、未取代芳基、未取代芳基烷氧羰基、未取代芳基烷基、未取代环烷基、未取代杂环基和(NRx’Ry’)羰基，其中Rx’和Ry’独立地选自氢和烷基。
在此所使用的术语″(NRxRy)烷基″是指被一个、两个或三个-NRxRy基团取代的烷基。
在此所使用的术语″(NRxRy)羰基″是指通过羰基与母体分子部分连接的-NRxRy基团。
在此所使用的术语″氧代″是指＝O。
在此所使用的术语″氮保护基″表示基团，其在合成步骤期间意欲保护氨基不发生不希望的反应。常见的N-保护基包含酰基如乙酰基、苯甲酰基、2-溴乙酰基、4-溴苯甲酰基、叔丁基乙酰基、甲醛(carboxaldehyde)、2-氯乙酰基、4-氯苯甲酰基、α-氯丁酰基、4-硝基苯甲酰基、o-硝基苯氧基乙酰基、邻苯二甲酰基、新戊酰基、丙酰基、三氯乙酰基和三氟乙酰基；磺酰基如苯磺酰基和对甲苯磺酰基；氨基甲酸酯形成基团如苄氧羰基、苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、对氯苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基等。
在此所使用的术语″磺酰基″是指-SO2-。
在本发明公开内容中的所有方法可以作为连续方法进行。在此所使用的术语″连续法″表示所述步骤的进行不需要分离中间体。
方案1
Figure GPA00001018175200141
方案1说明了式(I)化合物的合成。式(3)的化合物，其可以使用实施例中所述的方法进行合成，可以与式(4)的化合物(其是市场上可买到的或通过本领域普通技术人员已知的方法合成)在非亲核性碱存在下反应，得到式(5)的化合物。非亲核性碱的例子包括二异丙基乙胺、三乙胺、六甲基二硅烷和二异丙胺等。在此反应中使用的溶剂的实例包括乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲苯、四氢吡喃、丙酮、DMSO、DMF、DMA、NMP和二氯甲烷。该反应典型地在约20℃至约40℃的温度下进行，所述反应时间典型地约为1至约12小时。
通过用乙酸铵、甲酸铵、氨基磺酸铵、磷酸铵、柠檬酸铵、氨基甲酸铵或氨处理，式(5)的化合物可以被转化为式(6)的化合物。在此反应中使用的溶剂的实例包括甲苯、二甲苯、均三甲基苯和乙酸。该反应典型地在约85℃至约110℃的温度下进行，所述反应时间典型地约为10至约20小时。
通过含在式(6)化合物中的保护基的脱保护反应，可以制得式(7)的化合物。代表性的脱保护剂包括HCl(用于叔丁氧羰基保护基)，三甲基甲硅烷基碘(用于甲氧基-和乙氧羰基保护基)，和吗啉(用于9-芴基甲氧羰基保护基)。反应条件和时间随所选的脱保护剂而改变并且对本领域普通技术人员来说它们是已知的。
通过与适当取代的氨基酸在偶合剂如1，1’-羰基二咪唑、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(phosphinic chloride)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑、1-羟基苯并三唑水合物、3-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、4-硝基苯酚、五氟苯酚、2-羟基吡啶、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二酰胺、2-巯基苯并噁唑、三甲基乙酰氯、氯甲酸异丁酯、氯代二甲氧基三唑、草酰氯、2-羟基吡啶-N-氧化物、5-硝基-2-羟基吡啶、Boc-L-缬氨酸酐及其混合物存在下偶合，式(7)的化合物可以转化为式(I)的化合物。溶剂的实例包括乙酸异丙酯、丙酮、NMP、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯和乙腈。具体的条件将随偶合剂的性质而改变并且对本领域普通技术人员而言是已知的。
具体实施方式
下列非限制性实施例用于说明本发明公开内容。
实施例
Figure GPA00001018175200161
化合物(3)的制备
在装备有氮气管线、悬吊的搅拌器和热电偶的1升三颈圆底烧瓶中装入20g(83.9mmol，1当量)1，1′-(联苯-4，4′-二基)二乙酮，200mL CH2Cl2和8.7mL(27.1g，169.3mmol，2.02当量)溴。将所述混合物在氮气中在环境条件下搅拌约20小时。所得淤浆中加入200mL CH2Cl2，通过真空蒸馏浓缩至约150mL。然后，所述淤浆进行溶剂交换，换成四氢呋喃(THF)，通过真空蒸馏得到200mL的目标体积。将该淤浆在1小时内冷却至20-25℃，在20-25℃下再搅拌另一小时。过滤灰白色结晶固体，用150mL CH2Cl2洗涤。所述产物在真空中在60℃干燥，得到27.4g(69.2mmol，82％)所需产物：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95-7.85(m，4H)，7.60-7.50(m，4H)，4.26(s，4H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ191.0，145.1，133.8，129.9，127.9，30.8；IR(KBr，cm-1)3007，2950，1691，1599，1199；分析计算值C16H12Br2O2：C，48.52；H，3.05；Br，40.34.实测值：C，48.53；H，3.03；Br，40.53.HRMS计算值C16H13Br2O2(M+H；DCI+)：394.9282.实测值：394.9292.mp 224-226℃.
Figure GPA00001018175200171
化合物(5)的制备
向安装有氮气管线、热电偶和悬吊搅拌器的500mL夹套烧瓶中加入20g(50.5mmol，1当量)的化合物3、22.8g(105.9mole，2.10当量)1-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸和200mL乙腈。将所述淤浆冷却至20℃，接着加入18.2mL(13.5g，104.4mmol，2.07当量)二异丙基乙胺(DIPEA)。将所述淤浆温热至25℃并搅拌3小时。所得澄清有机溶液用3x100mL 13wt％NaCl水溶液洗涤。所述富含乙腈的溶液通过真空蒸馏将溶剂换成甲苯(目标体积＝215mL)，直到存在小于0.5vol％的乙腈为止。
Figure GPA00001018175200172
化合物(6)的制备
向化合物5的甲苯溶液中加入78g(1.011moles，20当量)乙酸铵并加热到95-100℃。将所述混合物在95-100℃下搅拌15小时。反应完成后，将所述混合物冷却至70-80℃，加入7mL乙酸、40mL正丁醇和80mL 5vol％的乙酸水溶液。将所得双相溶液进行相分离，同时保持温度＞50℃。向所述富集有机相中加入80mL 5vol％乙酸水溶液、30mL乙酸和20mL正丁醇，同时保持温度＞50℃。将所得双相溶液进行相分离，同时保持温度＞50℃，将所述富集有机相再用80mL 5vol％乙酸水溶液洗涤。然后，将富集有机相进行溶剂交换，换成甲苯，通过真空蒸馏得到215mL的目标体积。在保持温度＞60℃的同时，加入64mL甲醇。将所得淤浆加热至70-75℃并熟化1小时。将所述淤浆在1小时内冷却至20-25℃并在此温度下熟化另一小时。过滤淤浆，滤饼用200mL 10∶3甲苯∶甲醇洗涤。所述产物在真空中在70℃下进行干燥，得到19.8g(31.7mmol，63％)所需产物：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.00-11.00(s，2H)，7.90-7.75(m，4H)，7.75-7.60(m，4H)，7.60-7.30(s，2H)，4.92-4.72(m，2H)，3.65-3.49(m，2H)，3.49-3.28(m，2H)，2.39-2.1(m，2H)，2.10-1.87(m，6H)，1.60-1.33(s，8H)，1.33-1.07(s，10H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ154.1，153.8，137.5，126.6，125.0，78.9，78.5，55.6，55.0，47.0，46.7，33.7，32.2，28.5，28.2，24.2，23.5；IR(KBr，cm-1)2975，2876，1663，1407，1156，1125；HRMS计算值C36H45N6O4(M+H；ESI+)：625.3502.实测值：625.3502.mp 190-195℃(分解)。
Figure GPA00001018175200181
化合物(6)的另一种制备
向化合物5的甲苯溶液中加入78g(1.011moles，20当量)乙酸铵并加热到95-100℃。将所述混合物在95-100℃下搅拌15小时。反应完成后，所述混合物冷却至50-60℃，加入140mL 2∶1乙酸∶水。将所得双相溶液进行相分离，同时保持温度＞50℃。有机层用70mL 1∶1乙酸∶水洗涤。将富集水层混合，通过真空蒸馏移去残余的甲苯。在保持温度50-60℃的同时，加入50mL甲醇，接着加入68mL 10N NaOH。将所得淤浆在1小时内冷却至20-25℃并在此温度下熟化另一小时。过滤淤浆，滤饼用200mL水洗涤，接着用75mL MeOH洗涤。所述产物在真空中在70℃干燥，得到27.4g粗产物。在1L装备有氮气管线、悬吊搅拌器和热电偶的夹套烧瓶中装入63mL NMP和25g上述粗产物。所述混合物加热至50-60℃，加入83mL MeOH。将所得淤浆在50-60℃下搅拌18小时。然后，向所述淤浆中加入208mL MeOH，同时保持温度＞50℃。在1.5小时内将所述淤浆冷却至环境温度并再搅拌2小时。过滤固体，用75mL MeOH洗涤，在70℃下真空干燥，得到18.0g(28.8mmol，62％校准的)所需产物。
Figure GPA00001018175200191
化合物(7)的制备
向250mL装备有氮气管线和悬吊搅拌器的反应器中加入25.0g化合物6(40.01mmol，1当量)，接着加入250mL甲醇和32.85mL(400.1mmol，10当量)6M HCl水溶液。将温度增加到50℃并在50℃搅动5小时。将所得淤浆冷却至20-25℃并在搅拌下保持约18小时。过滤淤浆，得到一种固体，该固体依次用100mL 90％甲醇/水(V/V)和2x 100mL甲醇进行洗涤。所述湿滤饼在真空烘箱中在50℃干燥过夜，得到18.12g(31.8mmol，79.4％)所需产物。
Figure GPA00001018175200192
化合物(7)的另一种制备
向装备有机械搅拌器、热电偶和氮入口的夹套反应器中装入2.8L异丙醇、1.32L水和1kg化合物6(1.6moles，1当量)。然后，在环境温度下，在30min内，向所述淤浆中装入1.31L(1.58kg，16.0moles，10当量)浓盐酸。将所得溶液加热至50℃并搅拌2.5小时。通过加入7.2L异丙醇对产物结晶，接着将所述淤浆冷却至环境温度。过滤收集产物，用3.7L 20％水/异丙醇洗涤，接着用7.4L异丙醇洗涤。所述湿滤饼在真空烘箱中在50℃干燥，得到0.84kg(1.44moles，90％)所需产物。
化合物(7)的重结晶
向250mL装备有氮气管线和悬吊搅拌器的反应器中加入17.8g上述化合物7，接着加入72mL甲醇。将所得淤浆在50℃搅拌4小时，冷却至20-25℃并在20-25℃在搅拌下保持1小时。淤浆过滤，得到一种结晶固体，该结晶固体用60mL甲醇洗涤。所得湿滤饼在真空烘箱中在50℃干燥4天，得到14.7g(25.7mmol，82.6％)纯化产物：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.5-10.25(br，2H)，10.1-9.75(br，2H)，8.19(s，2H)，7.05(d，J＝8.4，4H)，7.92(d，J＝8.5，4H)，5.06(m，2H)，3.5-3.35(m，4H)，2.6-2.3(m，4H)，2.25-2.15(m，2H)，2.18-1.96(m，2H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ156.6，142.5，139.3，128.1，127.5，126.1，116.9，53.2，45.8，29.8，24.3；IR(KBr，cm-1)3429，2627，1636，1567，1493，1428，1028.分析计算值C26H32N6Cl4：C，54.75；H，5.65；Cl，24.86；用1.9％水调节：C，53.71；H，5.76；N，14.46；Cl，24.39.实测值：C，53.74；H，5.72；N，14.50；Cl，24.49；KF＝1.9.mp 240℃(分解)。
Figure GPA00001018175200201
化合物(I)的制备
在装备有氮气管线和悬吊搅拌器的1升夹套烧瓶中依次加入100mL乙腈、13.69g(89.4mmol，2.5当量)羟基苯并三唑水合物、15.07g(86mmol，2.4当量)N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸、16.46g(85.9mmol，2.4当量)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和另外100mL的乙腈。将所得溶液在20℃搅拌1小时，加入20.4g(35.8mmol，1当量)纯化的化合物7。将所述淤浆冷却至约0℃，在30分钟内加入18.47g(142.9mmol，4当量)二异丙基乙胺，同时保持温度低于10℃。在3小时内，将所述溶液缓慢地加热到15℃并在15℃保持12小时。向所得溶液中加入120mL 13wt％NaCl水溶液并加热到50℃达1小时。冷却至20℃后，加入100mL乙酸异丙酯。该双相溶液通过0.45μm过滤器过滤，将所述混合物分离。将富集有机相用2x 240mL 0.5N含13wt％NaCl的NaOH溶液洗涤，接着用120mL 13wt％NaCl水溶液洗涤。然后，所述混合物通过真空蒸馏将溶剂换成乙酸异丙酯，得到400mL的目标体积。将所得雾状溶液冷却至20℃并通过0.45μm过滤器过滤。然后，所述透明溶液通过真空蒸馏将溶剂换成乙醇，得到140mL的目标体积。在保持50℃的温度下，加入66.4mL(82.3mmol，2.3当量)1.24M在乙醇中的HCl。然后，向所述混合物中加入33mg(0.04mmol，0.001当量)的化合物(I)的晶种(参见下面制备)，所得淤浆在50℃搅拌3小时。将所述混合物在1小时内冷却至20℃并在此温度下再熟化22小时。将所述淤浆过滤，湿滤饼用100mL 2∶1丙酮∶乙醇洗涤。所述固体在真空烘箱中在70℃干燥，得到22.15g(27.3mmol，76.3％)所需产物。
Figure GPA00001018175200211
化合物(I)的另一种制备
向装备有机械搅拌器、热电偶和氮气入口的夹套反应器中依次装入10L乙腈、0.671kg(4.38moles，2.50当量)1-羟基苯并三唑、0.737kg(4.21moles，2.40当量)N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸和0.790kg(4.12moles，2.35当量)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐。将所述混合物在20℃搅拌1小时，冷却至5℃，加入1kg(1.75moles，1.00当量)化合物7。在保持温度＜10℃的同时，加入0.906kg(7.01moles，4当量)二异丙基乙胺。将所述混合物在2小时内加热至15-20℃并再搅动15小时。反应结束后，所述混合物用6.0L 13wt％NaCl水溶液洗涤一次，用6.1L(6.12moles，3.5当量)含13wt％NaCl的1.0M NaOH水溶液洗涤两次，接着用6.0L 13wt％NaCl水溶液洗涤一次。然后，通过共沸蒸馏从富集有机溶液中除去水。将所述混合物冷却至20℃，搅动1小时，过滤。然后，将富集有机溶液通过真空蒸馏进行溶剂交换，换成EtOH，得到5L的目标体积。在保持50℃的温度下，加入3.2L(4.0moles，2.3当量)在EtOH中的1.25M HCl。所述混合物用1.6g化合物(I)(参见下面制备)接种晶种并在50℃搅动3小时。将所得淤浆冷却至20℃并搅动至少3小时。过滤收集产物，用5L 2∶1丙酮∶EtOH洗涤，得到1.29kg(约90wt％产物)湿的粗产物。向装备有悬吊搅拌器、氮气入口和热电偶的反应器中装入1.11kg上述粗产物和7L甲醇。所得溶液用Cuno Zeta Carbon(TM)55SP处理。所述碳用15L MeOH洗涤，通过真空蒸馏将合并的滤液和洗涤液浓缩至4L。向所述浓缩溶液中加入5L丙酮并用1.6g化合物(I)(参见下面制备)接种晶种，同时保持温度50℃。加入额外10L丙酮，将所得淤浆在50℃搅拌3小时。将所述淤浆冷却至20℃并在20℃搅动3小时。过滤收集产物，用5L 2∶1丙酮∶EtOH洗涤，在真空中在50-60℃干燥，得到0.900kg(111moles，74％校准的)化合物(I)。
Figure GPA00001018175200221
化合物(I)的碳处理和重结晶
化合物(I)的溶液通过将3.17g上述化合物(I)溶解在22mL甲醇中制得。该溶液在～5psig以～58mL/min的流速通过47mm Cuno Zeta
Figure GPA00001018175200222
53SP过滤器。该碳过滤器用32mL甲醇漂洗。将该溶液通过真空蒸馏浓缩至16mL。在保持温度40-50℃的同时，加入15.9mL丙酮和5mg化合物(I)的晶种(参见下面的步骤)。然后，在30分钟内，向所得淤浆中加入32mL丙酮。将所述淤浆在50℃保持2小时，在约1小时内冷却至20℃并在20℃保持约20小时。将所述固体过滤，用16mL 2∶1丙酮∶甲醇洗涤，在真空烘箱中在60℃干燥，得到2.14g(67.5％)提纯的化合物(I)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：8.02(d，J＝8.34Hz，4H)，7.97(s，2H)，7.86(d，J＝8.34Hz，4H)，6.75(s，2H)，5.27(t，J＝6.44Hz，2H)，4.17(t，J＝6.95Hz，2H)，3.97-4.11(m，2H)，3.74-3.90(m，2H)，3.57(s，6H)，2.32-2.46(m，2H)，2.09-2.31(m，6H)，1.91-2.07(m，2H)，0.88(d，J＝6.57Hz，6H)，0.79(d，J＝6.32Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ170.9，156.9，149.3，139.1，131.7，127.1，126.5，125.9，115.0，57.9，52.8，51.5，47.2，31.1，28.9，24.9，19.6，17.7；IR(纯净，cm-1)：3385，2971，2873，2669，1731，1650.分析计算值C40H52N8O6Cl2：C，59.18；H，6.45；N，13.80；Cl，8.73.实测值C，59.98；H，6.80；N，13.68；Cl，8.77.mp 267℃(分解)。特征衍射峰位置如下(度2θ±0.1)@RT，基于用具有旋转毛细管的衍射仪(CuKα)收集的高质量图案，其中2θ用NIST其它适宜标准品进行校准：10.3，12.4，12.8，13.3，13.6，15.5，20.3，21.2，22.4，22.7，23.7.
化合物(I)的晶种的制备
在250mL圆底烧瓶中装入6.0g(10.5mmol，1当量)化合物5、3.87g(22.1mmol，2.1当量)N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸、4.45g(23.2mmol，2.2当量)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、0.289g(2.14mmol，0.2当量)1-羟基苯并三唑和30mL乙腈。然后，向所得淤浆中加入7.33mL(42.03mmol，4当量)二异丙基乙胺，在24-30℃下搅拌约18小时。向混合物中加入6mL水，加热到50℃达约5小时。将混合物冷却，向其中加入32mL乙酸乙酯和30mL水。分离层，富集有机层用30mL 10wt％NaHCO3水溶液、30mL水和20mL 10wt％NaCl水溶液洗涤。然后，将富集有机层在MgSO4中干燥，过滤，浓缩成一种残余物。然后，粗物质通过快速色谱法提纯(硅胶，0-10％甲醇，在二氯甲烷中)，得到化合物(I)的游离碱。
在20℃下，将化合物(I)的游离碱(0.03g)溶于1mL异丙醇中。加入无水HCl(70μL，溶于乙醇中，约1.25M浓度)，搅拌反应混合物。向所述溶液中加入甲基叔丁基醚(1mL)，所得淤浆在40℃至50℃剧烈搅拌12小时。将结晶淤浆冷却至20℃，并过滤。湿滤饼在20℃风干。获得白色结晶固体(化合物(I)的N-2晶型)。

Claims (22)

1.一种制备式(7)的化合物或其药学上可接受的盐的方法；
Figure FPA00001018175100011
其中
n是0、1或2；
s是0、1、2、3或4；
u和v各自独立地选自0、1、2或3；
X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHR5和C(R5)2；
条件是当n是0时，X选自CH2、CHR5和C(R5)2；
R1和R2各自独立地选自烷氧基、烷基和卤代；和
当s是2、3或4时，所述环上的每个R5独立地选自烷氧基、烷基和芳基，其中所述烷基可以任选形成具有相邻碳原子的稠合3-至6-元环，其中所述3-至6-元环任选被一个或两个烷基取代；
条件是取代所述咪唑环的两个杂环是相同的；
所述方法包含：
(a)将式(3)的化合物
Figure FPA00001018175100012
其中
u、v、R1和R2如式(7)所述；和
LG是离去基团；
与式(4)的化合物反应
Figure FPA00001018175100021
其中PG是氮保护基；
(b)步骤(a)的产物用选自乙酸铵、甲酸铵、氨基磺酸铵、磷酸铵、柠檬酸铵、氨基甲酸铵和氨的试剂处理；和
(c)步骤(b)的产物用脱保护剂处理。
2.权利要求1的方法，其中
n是1；
s是0；
u和v各自是0；和
X是CH2。
3.权利要求1的方法，其中LG是卤化物。
4.权利要求3的方法，其中所述卤化物是溴化物。
5.权利要求1的方法，其中步骤(a)用碱进行。
6.权利要求5的方法，其中所述碱是二异丙基乙胺。
7.权利要求1的方法，其中在步骤(b)中所使用的试剂是乙酸铵。
8.权利要求1的方法，其中PG通过下式表示：
其中
Figure FPA00001018175100023
表示与所述母体分子部分的连接点；和
R’选自烷基、芳基和芳基烷基。
9.权利要求8的方法，其中PG是叔丁氧羰基。
10.权利要求9的方法，其中步骤(c)的脱保护剂是酸。
11.权利要求10的方法，其中所述的酸是盐酸。
12.一种制备式(I)化合物的方法，
Figure FPA00001018175100031
其中
n是0、1或2；
s是0、1、2、3或4；
u和v各自独立地选自0、1、2或3；
X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHR5和C(R5)2；
条件是当n是0时，X选自CH2、CHR5和C(R5)2；
R1和R2各自独立地选自烷氧基、烷基和卤代；和
当s是2、3或4时，所述环上的每个R5独立地选自烷氧基、烷基和芳基，其中所述烷基可以任选形成具有相邻碳原子的稠合3-至6-元环，其中所述3-至6-元环任选被一个或两个烷基取代；
条件是取代所述咪唑环的两个杂环是相同的；和
R9选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基链烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、环烷基氧基烷基、卤代烷基、杂环基、杂环基链烯基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基氧基烷基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)链烯基、(NRcRd)烷基和(NRcRd)羰基；
所述方法包含：
(a)将式(3)的化合物
其中
u、v、R1和R2如式(7)所述；和
LG是离去基团；
与式(4)的化合物反应
Figure FPA00001018175100041
其中PG是氮保护基；
(b)步骤(a)的产物用选自乙酸铵、甲酸铵、氨基磺酸铵、磷酸铵、柠檬酸铵、氨基甲酸铵和氨的试剂处理；和
(c)步骤(b)的产物用脱保护剂处理，以得到式(7)的化合物
Figure FPA00001018175100042
(d)式(7)的化合物用式(8)的化合物处理
Figure FPA00001018175100043
其中R9如上所定义。
13.权利要求12的方法，其中
n是1；
s是0；
u和v各自是0；和
X是CH2。
14.权利要求12的方法，其中LG是卤化物。
15.权利要求14的方法，其中所述卤化物是溴化物。
16.权利要求12的方法，其中步骤(a)用碱进行。
17.权利要求16的方法，其中所述碱是二异丙基乙胺。
18.权利要求12的方法，其中在步骤(b)中所使用的试剂是乙酸铵。
19.权利要求12的方法，其中PG通过下式表示：
其中
Figure FPA00001018175100052
表示与所述母体分子部分的连接点；和
R’选自烷基、芳基和芳基烷基。
20.权利要求19的方法，其中PG是叔丁氧羰基。
21.权利要求20的方法，其中步骤(c)的脱保护剂是酸。
22.权利要求21的方法，其中所述酸是盐酸。
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