CN105753944A

CN105753944A - 达卡他韦及其衍生物的制备中间体

Info

Publication number: CN105753944A
Application number: CN201410799360.2A
Authority: CN
Inventors: 吉民; 刘飞; 宗玺; 王善春; 蔡进; 丰巍伟
Original assignee: SUZHOU SOUTHEAST PHARMACEUTICALS CO Ltd; Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2014-12-19
Filing date: 2014-12-19
Publication date: 2016-07-13
Anticipated expiration: 2034-12-19
Also published as: CN105753944B

Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及达卡他韦及其衍生物的制备中间体，以及它们的制备方法。该制备方法不仅简化了后处理过程，还出乎意料地提高每步反应的收率，进而提高了路线的总收率。此外，还提高了原料的利用率，节约成本，更适应工业化大生产。

Description

达卡他韦及其衍生物的制备中间体

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及达卡他韦及其衍生物的制备中间体，以及它们的制备方法。

背景技术

达卡他韦(Daclatasvir)是由百时美施贵宝公司开发的一种用于潜在治疗丙型肝炎的新药，其通过抑制丙型肝炎病毒NS5A蛋白来发挥作用，目前在欧洲已获批。达卡他韦对HCV的多种基因类型都达到了皮摩尔的抑制活性，其中以对1a，1b和4a的抑制活性最优。在针对慢性病毒型丙型肝炎患者的达卡他韦临床I期研究中，针对基因1b型HCV，单一的100mg剂量可以在24h达到3.3log10的病毒减少量。

对于达卡他韦的制备方法，现有文献报道不多，具体文献包括有WO2008021927、WO2009020825。其中WO2009020825公开的路线如下：

本发明致力于提供一种新的制备中间体用于优化达卡他韦的制备，进一步地，还可将它应用至其衍生物的制备中。

发明内容

本发明提供一种新的制备中间体化合物，结构如式I所示：

其中，R选自C_1-6烷基、全部氢被氘(D)取代的C_1-6烷基。

在一些实施方案中，R选自C_1-6烷基；优选地，R选自C_1-4烷基。

在一些实施方案中，R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基(-CH₂CH(CH₃)₂)、仲丁基(-CH(CH₃)CH₂CH₃)、叔丁基。优选地，R选自甲基；R选自乙基；R选自叔丁基。

在一些实施方案中，R选自全部氢被氘(D)取代的C_1-6烷基；优选地，R选自全部氢被氘(D)取代的C_1-4烷基。

在一些实施方案中，R选自-CD₃、-CD₂CD₃、-CD₂CD₂CD₃、-CD(CD₃)₂、-CD₂CD₂CD₂CD₃、-CD₂CD(CD₃)₂、-CD(CD₃)CD₂CD₃、-C(CD₃)₃。优选地，R选自-CD₃；R选自-CD₂CD₃；R选自-C(CD₃)₃。

进一步地，本发明提供式I化合物的制备方法，包括：在碱和缩合剂存在下，化合物a和化合物b反应生成式I化合物。

其中，所述碱选自N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、醋酸钾或三乙胺中的一种或多种。

其中，所述缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)。

其中，反应溶剂选自乙腈、二氯甲烷或DMF。

其中，化合物a和化合物b的摩尔比为1:2-6，优选1:2-3。

进一步地，本发明提供了式I化合物用于制备达卡他韦及其衍生物的用途。所述达卡他韦的衍生物优选为氘代衍生物，进一步优选为甲基氘代的达卡他韦。

另一方面，本发明提供一种新的制备式I化合物的中间体(化合物a)，结构如下所示：

本发明还提供另一种制备式I化合物的中间体(化合物b)，结构如下所示：

其中，化合物b中的R基团如上所定义。

进一步地，本发明提供一种化合物a的制备方法，包括：在酸的存在下，化合物5脱除保护基得到化合物a。

其中，所述酸选自三氟乙酸、盐酸或硫酸。

本发明还提供了一种化合物b的制备方法，包括：在碱的存在下，化合物3与化合物4(即L-缬氨酸)反应生成化合物b，所述碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、醋酸钾或三乙胺中的一种或多种。

其中化合物3的制备方法包括：在碱存在下，化合物1与化合物2进行取代反应，生成化合物3，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。

其中，对于化合物2，当R为C_1-6烷基，化合物2为R-OH；当R为全部氢被氘(D)取代的C_1-6烷基，化合物2为R-OD。

其中化合物1和化合物2可通过市售购买获得。

进一步地，本发明提供了化合物a和化合物b用于制备式I化合物，并更一步用于制备达卡他韦及其衍生物的用途。所述达卡他韦的衍生物优选为氘代衍生物，进一步优选为甲基氘代的达卡他韦。

本发明又一方面提供式I化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)在酸的存在下，化合物5脱除保护基得到化合物a；

(2)在碱和缩合剂存在下，化合物a和化合物b反应生成式I化合物；

其中，步骤(1)中的酸选自三氟乙酸、盐酸或硫酸；

其中，步骤(2)中的碱选自N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、醋酸钾或三乙胺中的一种或多种；

步骤(2)中的缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)；

步骤(2)中反应溶剂选自乙腈、二氯甲烷或DMF。

步骤(2)中化合物a和化合物b的摩尔比为1:2-6，优选1:2-3。

其中，R基团如上所定义。

本发明还提供了式I化合物进一步制备得到达卡他韦及其衍生物的方法，包括：

其中，反应溶剂选自甲苯或二甲苯。

其中，R基团如上所定义。

所述达卡他韦的衍生物优选为氘代衍生物，进一步优选为甲基氘代的达卡他韦。

本发明一方面提供了一种新的制备中间体式I化合物，其可用于制备得到达卡他韦及其衍生物；另一方面提供了一种新的制备达卡他韦及其衍生物的方法。本发明采用式I化合物制备达卡他韦及其衍生物，与WO2009020825报道的路线相比较，避免先合成咪唑环，选择最后一步合成咪唑环，得到了新中间体化合物，不仅简化了后处理过程，还出乎意料地提高每步反应的收率，进而提高了路线的总收率，例如以化合物5为起始原料经三步反应制备达卡他韦，与CN101778841公开的路线相比，本发明所提供新路线的总收率提高了近50％的比例。此外，还提高了原料的利用率，节约成本，更适应工业化大生产。

具体实施方式

下面的实施例可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。

化合物5的制备可参考CN101778841A。

实施例1达卡他韦的合成

1、化合物a的制备

将化合物5(1.38g,2.08mmol)溶于甲醇中，加入适量6mol/L的HCl水溶液，搅拌4～6个小时，用6mol/LNaOH的水溶液调节pH至碱性后，用二氯甲烷萃取，得到0.85g化合物a，产率88.08％。

APCI-MSm/z:465.2[M+H]⁺。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃):11.95(s,2H),7.91-7.45(m,8H),5.64-5.48(m,4H),4.43-4.24(m,2H),3.63-3.45(m,4H),2.55-2.11(m,8H)。

2、式I-1化合物的制备

将化合物a(0.25g,0.54mmol)溶于适量乙腈中，使用N,N-二异丙基乙胺(2.59mmol)调pH至8～9，加入化合物b-1(0.27g,1.57mmol)。溶解后加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.45g,1.17mmol)，TLC监测反应完成。反应液经饱和碳酸钠水溶液和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，后用硅胶柱层析(洗脱剂:V_乙酸乙酯:V_石油醚＝1:1)纯化得式I-1化合物0.34g，产率80.95％。

APCI-MSm/z:779.3[M+H]⁺。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃):8.10(d,J＝8.25Hz,4H),7.75(d,J＝8.15Hz,4H),7.35-7.33(m,2H),5.64-5.48(m,4H),4.33-4.24(m,2H),4.08-4.00(m,2H),3.73-3.65(m,4H),3.53(s,6H),2.24～1.98(m,10H),0.87(d,J＝3.6Hz,12H)。

3、达卡他韦的制备

在式I-1化合物(0.3g,0.39mmol)的甲苯溶液中加入过量乙酸铵(0.60g,7.8mmol)，将混合物在130℃下搅拌反应15小时。TLC监测反应完成。反应液经饱和碳酸钠水溶液和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，后用硅胶柱层析(洗脱剂:V_甲醇:V_二氯甲烷＝1:20)，得白色固体0.23g化合物daclatasvir，产率80.19％。

APCI-MSm/z:739.51(M+H)⁺。

¹HNMR(DMSO-d₆,500MHz)δ:11.56(s,2H),7.69～7.48(m,8H),7.26～7.03(m,4H),5.24～5.05(m,2H),4.09～4.04(m,2H),3.85～3.75(m,4H),3.58(s,6H,),2.24～1.98(m,10H),0.87(d,J＝3.6Hz,12H)。

实施例2甲基氘代的达卡他韦的合成

1、化合物3-2的制备

0℃下，双(三氯甲基)碳酸酯(4.97g,16.75mmol)于氯仿(30ml)中。搅拌下加入CD₃OD(2ml,46.96mmol)。后缓慢滴加三乙胺(50mmol)与氯仿(10ml)的混合溶液，期间保持温度于0℃。滴毕，继续搅拌1h，后升至室温搅拌2h，TLC监测反应完成。反应液经冰水洗涤，无水硫酸镁干燥，后过滤并减压蒸除溶剂，得化合物3-2，为无色油状物。

2、化合物b-2的制备

将碳酸钠(1.83g,17.2mmol)加到L-缬氨酸(3.9g,33.29mmol)的氢氧化钠(1.32g)水溶液(33ml，1mol/L)中。冰浴冷却至0℃后缓慢加入化合物3-2(40mmol)，后缓慢升至室温，继续搅拌4h，TLC监测反应完成。反应液经二氯甲烷洗涤，并用冰水浴冷却，浓盐酸调pH至1-2，后用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂得化合物b-2，为白色固体。

APCI-MSm/z:201.1(M+Na)⁺。

3、式I-2化合物的制备

将化合物a(0.25g,0.54mmol)溶于适量乙腈中，使用N,N-二异丙基乙胺(2.59mmol)调pH至8～9，加入化合物b-2(0.28g,1.57mmol)。溶解后加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.45g,1.17mmol)，反应过夜，TLC监测反应完成。反应液经饱和碳酸钠水溶液和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，后用硅胶柱层析(洗脱剂:V_乙酸乙酯:V_石油醚＝1:1)纯化得式I-2化合物0.34g，产率80.19％。

APCI-MSm/z:807.4[M+Na]⁺。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃):8.11(d,J＝8.25Hz,4H),7.76(d,J＝8.25Hz,4H),7.35-7.30(m,2H),5.64-5.49(m,4H),4.33-4.24(m,2H),4.12-4.00(m,2H),3.73-3.64(m,4H),2.24～1.99(m,10H),0.88(d,J＝3.7Hz,12H)。

4、甲基氘代的达卡他韦的制备

在式I-2化合物(0.31g,0.39mmol)的甲苯溶液中加入过量乙酸铵(0.60g,7.8mmol)，将混合物在130℃下搅拌反应15小时。TLC监测反应完成。反应液经饱和碳酸钠水溶液和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，后用硅胶柱层析(洗脱剂:V_甲醇:V_二氯甲烷＝1:20)，得白色固体0.24g甲基氘代的daclatasvir，产率81.63％。

APCI-MSm/z:767.40(M+Na)⁺。

¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ:11.76(s,2H),7.76～7.50(m,8H),7.26～7.05(m,4H),5.24～5.08(m,2H),4.09～4.04(m,2H),3.85～3.75(m,4H),2.24～1.98(m,10H),0.87(d,J＝3.6Hz,12H)。

Claims

1.式I化合物，

其中，R选自C_1-6烷基、全部氢被氘取代的C_1-6烷基。

2.权利要求1所述的式I化合物，其中R选自C_1-6烷基。

3.权利要求1所述的式I化合物，其中R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。

4.权利要求1所述的式I化合物，其中R选自全部氢被氘取代的C_1-6烷基。

5.权利要求1所述的式I化合物，其中R选自-CD₃、-CD₂CD₃、-CD₂CD₂CD₃、-CD(CD₃)₂、-CD₂CD₂CD₂CD₃、-CD₂CD(CD₃)₂、-CD(CD₃)CD₂CD₃、-C(CD₃)₃。

6.权利要求1-5中任一项所述的式I化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)在酸的存在下，化合物5脱除保护基得到化合物a；

其中，R基团如相应权利要求1-5中任一项所定义。

7.权利要求6所述的制备方法，其中步骤(1)中的酸选自三氟乙酸、盐酸或硫酸。

8.权利要求6所述的制备方法，其中步骤(2)中的碱选自N，N-二异丙基乙胺、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、醋酸钾或三乙胺中的一种或多种。

9.权利要求6所述的制备方法，其中步骤(2)中的缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐或N,N'-二环己基碳二亚胺。

10.权利要求6所述的制备方法，其中步骤(2)中化合物a与化合物b的摩尔比1:2-6。

11.权利要求1-5任一项所述式I化合物进一步制备达卡他韦及其衍生物的方法，包括：

其中，R基团如相应权利要求1-5中任一项所定义。

12.权利要求1-5中任一项所述的式I化合物用于制备达卡他韦及其衍生物的用途。