BRPI0815611B1 - Processo para sintetizar compostos úteis para tratar hepatite c - Google Patents

Processo para sintetizar compostos úteis para tratar hepatite c Download PDF

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BRPI0815611B1
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Shawn K. Pack
Peng Geng
Michael J. Smith
Jason Hamm
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Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
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Abstract

processo para sintetizar compostos úteis para tratar hepatite c. a presente invenção refere-se genericamente a um processo para sintetizar o sal dicloridrato ((1s)-1-(((2s)-2-(5-(4'-(2-((2s)-1-((2s)-2-( ( metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2 -pirrolid inil)-1 h-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 h-imidazol-2-il)-1-pirrolid inil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato demetila. a presente invenção refere-se também genericamente a intermediários úteis neste processo.

Description

(54) Título: PROCESSO PARA SINTETIZAR COMPOSTOS ÚTEIS PARA TRATAR HEPATITE C (51) lnt.CI.: C07D 403/14 (30) Prioridade Unionista: 08/08/2007 US 60/954,595 (73) Titular(es): BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND (72) Inventor(es): SHAWN K. PACK; PENG GENG; MICHAEL J. SMITH; JASON HAMM (85) Data do Início da Fase Nacional: 08/02/2010
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PROCESSO PARA SINTETIZAR COMPOSTOS ÚTEIS PARA TRATAR HEPATITE C. REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido de patente reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório n- de série US 60/954.595, depositado em 8 de agosto de 2007.
A presente invenção refere-se genericamente a um processo para sintetizar o sal dicloridrato de ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-(2S)-1-((2S)-2((metoxicarbonil)-amino)-3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4bifeniliI)-1 /7-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-carbonil)-2-metil-propil)-carbamato de metila. A presente invenção refere-se também genericamente a intermediários úteis neste processo.
O vírus da hepatite C (HCV) é um patógeno humano importante, infectando estimadamente 170 milhões de pessoas no mundo inteiro - aproximadamente cinco vezes o número infectado pelo vírus da imunodeficiência humana tipo 1. Uma fração substancial destes indivíduos infectados com HCV desenvolve doença hepática progressiva grave, incluindo cirrose e carcinoma hepatocelular.
Atualmente, a terapia de HCV mais eficaz emprega uma combinação de interferon-alfa e ribavirina, levando a uma eficácia prolongada em 40 por cento dos pacientes. Resultados clínicos recentes demonstram que interferon-alfa peguilado é melhor do que interferon-alfa não-modificado como monoterapia. Entretanto, mesmo com esquemas terapêuticos experimentais que envolvem combinações de interferon-alfa peguilado e ribavirina, uma fração substancial dos pacientes não tem uma redução duradoura na carga viral. Assim sendo, há uma necessidade clara e não atendida de se desenvolver produtos terapêuticos eficazes para o tratamento de infecção por HCV.
O composto dicloridrato de ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1((2S)-2-((metoxicarbonil)-amino)-3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1/7-imidazol-5il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-carbonil)-2-metil-propil)carbamato de metila é útil para o tratamento de infecção por HCV.
Figure BRPI0815611B1_D0001
Com o propósito de produção em larga escala, há uma necessidade de uma síntese de alto rendimento do Composto (I) e análogos afins, que seja eficiente e também rentável.
Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um processo para preparar um composto da fórmula (7)
Figure BRPI0815611B1_D0002
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que n é 0, 1, ou 2;
s é 0, 1, 2, 3, ou 4;
u e v são, cada um, selecionados independentemente entre 0, 1,
2, ou 3;
X é selecionado entre O, S, S(O), SO2, CH2, CHR5, e C(R5)2;
desde que, quando n é 0, X seja selecionado entre CH2, CHR5, e C(R5)2;
R1 e R2 são, cada um, selecionados independentemente entre alcoxi, alquila, e halogênio (halo); e quando s é 2, 3, ou 4, cada R5 no anel é selecionado independentemente entre alcoxi, alquila, e arila, em que a alquila pode opcionalmen20 te formar um anel fundido que tem três a seis membros com um átomo de carbono adjacente, em que o anel com três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
desde que os dois anéis heterocíclicos que substituem os anéis imidazol sejam idênticos;
sendo que o processo compreende:
(a) reagir um composto da fórmula (3)
Figure BRPI0815611B1_D0003
em que u, v, R1, e R2 são como descritos para a fórmula (7); e LG é um grupo de saída;
com um composto da fórmula (4)
Figure BRPI0815611B1_D0004
(4);
em que PG é um grupo protetor de nitrogênio;
(b) tratar o produto da etapa (a) com um reagente selecionado entre acetato de amônio, formiato de amônio, sulfamato de amônio fosfato de amônio, citrato de amônio, carbamato de amônio, e amônia; e (c) tratar o produto da etapa (b) com um agente desprotetor.
Em uma primeira modalidade do primeiro aspecto, n é 1; s é 0; u e v são, cada um, 0; e X é CH2.
Em uma segunda modalidade do primeiro aspecto, LG é um halogeneto. Em uma terceira modalidade do primeiro aspecto, o halogeneto é um brometo.
Em uma quarta modalidade do primeiro aspecto, a etapa (a) é conduzida com uma base. Em uma quinta modalidade do primeiro aspecto, a base é di-isopropiletilamina.
Em uma sexta modalidade do primeiro aspecto, o reagente usado na etapa (b) é acetato de amônio.
Em uma sétima modalidade do primeiro aspecto, PG é representado pela fórmula:
ο
Figure BRPI0815611B1_D0005
em que denota o ponto de anexação à porção molecular originária; e R' é selecionado entre alquila, arila, e arilalquila. Em uma oitava modalidade do primeiro aspecto, PG é terc-butoxicarbonila.
Em uma nona modalidade do primeiro aspecto, o agente desprotetor da etapa (c) é um ácido. Em uma décima modalidade do primeiro aspecto, o ácido é ácido clorídrico.
Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece um processo para preparar um composto da fórmula (I)
Figure BRPI0815611B1_D0006
em que n é 0, 1, ou 2; s é 0, 1,2, 3, ou 4;
u e v são, cada um, selecionados independentemente entre 0, 1,
2, ou 3;
X é selecionado entre O, S, S(O), SO2, CH2, CHR5, e C(R5)2; desde que, quando n é 0, X seja selecionado entre CH2, CHR5, e C(R5)2;
R1 e R2 são, cada um, selecionados independentemente entre alcóxi, alquila e halo; e quando s é 2, 3, ou 4, cada R5 no anel é selecionado independentemente entre alcóxi, alquila, e arila, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel fundido que tem três a seis membros com um átomo de carbono adjacente, em que o anel com três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
desde que os dois anéis heterocíclicos que substituem os anéis imidazol sejam idênticos; e
R9 é selecionado entre alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alquila, alquilcarbonilalquila, arila, arilalquenila, arilalcoxi, arilalquila, ariloxialquila, cicloalquila, (cicloalquil)-alquenila, (cicloalquil)alquila, cicloalquiloxialquila, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquenila, heterociclilalcóxi, heterociclilalquila, heterocicliloxialquila, hidroxialquila, NRcRd, (NRcRd)-alquenila, (NRcRd)alquila, e (NRcRd)carbonila;
sendo que o processo compreende:
(a) reagir um composto da fórmula (3) (R2)u (R1)v em que u, v, R1, e R2 são como descritos para a fórmula (7); e LG é um grupo de saída;
com um composto da fórmula (4)
PG
Figure BRPI0815611B1_D0007
em que PG é um grupo protetor de nitrogênio;
(b) tratar o produto da etapa (a) com um reagente selecionado entre acetato de amônio, formiato de amônio, sulfamato de amônio fosfato de amônio, citrato de amônio, carbamato de amônio, e amônia; e (c) tratar o produto da etapa (b) com um agente desprotetor para produzir um composto da fórmula (7) (R2)u (R1)v
Λ
H
N
Figure BRPI0815611B1_D0008
H
N
Figure BRPI0815611B1_D0009
(d) tratar o composto da fórmula (7) com um composto da fórmula (8) o
X
HO^R9 (8);
em que R9 é como definido acima.
Em uma primeira modalidade do segundo aspecto, n é 1; s é 0; u e v são, cada um, 0; e X é CH2.
Em uma segunda modalidade do segundo aspecto, LG é um halogeneto. Em uma terceira modalidade do segundo aspecto, o halogeneto é um brometo.
Em uma quarta modalidade do segundo aspecto, a etapa (a) é conduzida com uma base. Em uma quinta modalidade do segundo aspecto, a base é di-isopropiletilamina.
Em uma sexta modalidade do segundo aspecto, o reagente usado na etapa (b) é acetato de amônio.
Em uma sétima modalidade do segundo aspecto, PG é representado pela fórmula:
o em que denota o ponto de anexação da porção molecular originária; e
R* é selecionado entre alquila, arila, e arilalquila. Em uma quinta modalidade do segundo aspecto, PG é terc-butoxicarbonila.
Em uma oitava modalidade do segundo aspecto, o agente desprotetor da etapa (c) é um ácido. Em uma nona modalidade do segundo aspecto, o ácido é ácido clorídrico.
Outras modalidades da presente invenção podem compreender combinações apropriadas de duas ou mais das modalidades e/ou aspectos aqui descritos.
Ainda outras modalidades e aspectos da invenção ficarão evidentes de acordo com a descrição fornecida abaixo.
Os compostos da presente invenção existem também como tautômeros; portanto, a presente invenção engloba também todas formas tau7 toméricas.
Como utilizados no presente relatório descritivo, os termos que se seguem têm os significados indicados:
O termo alquenila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo com cadeia linear ou ramificada de dois a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono.
O termo alquenilóxi, como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquenila anexado à porção molecular originária através de um átomo de oxigênio.
O termo alqueniloxicarbonila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquenilóxi anexado à porção molecular originária através de um grupo carbonila.
O termo alcóxi, como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquila anexado à porção molecular originária através de um átomo de oxigênio.
O termo alcoxialquila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois, ou três grupos alcóxi.
O termo alcoxialquilcarbonila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo alcoxialquila anexado à porção molecular originária através de um grupo carbonila.
O termo alcoxicarbonila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo alcóxi anexado à porção molecular originária através de um grupo carbonila.
O termo alcoxicarbonilalquila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois, ou três grupos alcoxicarbonila.
O termo alquila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo derivado de um hidrocarboneto saturado com cadeia linear ou ramificada, contendo entre um e seis átomos de carbono. Nos compostos da presente invenção, quando m e/ou n é 1 ou 2; X e/ou Y é CHR5 e/ou CHR6, respectivamente, e R5 e/ou R6 é alquila, cada alquila pode formar opcionalmente um anel fundido que tem três a seis membros com um átomo de carbono adjacente para produzir uma das estruturas indicadas abaixo:
(R50)w
Figure BRPI0815611B1_D0010
onde z é 1, 2, 3, ou 4, w é 0, 1, ou 2, e R50 é alquila. Quando w é 2, os dois grupos alquila R50 podem ser iguais ou diferentes.
O termo alquilcarbonila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquila anexado à porção molecular originária através de um grupo carbonila.
O termo alquilcarbonilalquila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois três grupos alquilcarbonila.
O termo alquilcarbonilóxi, como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquilcarbonila anexado à porção molecular originária através de um átomo de oxigênio.
O termo alquilsulfanila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquila anexado à porção molecular originária através de um átomo de enxofre.
O termo alquilsulfonila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquila anexado à porção molecular originária através de um grupo sulfonila.
O termo arila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo fenila, ou um sistema anelar bicíclico fundido, em que um ou ambos anéis são um grupo fenila. Os sistemas anelares bicíclicos fundidos consistem em um grupo fenila fundido a um anel carbocíclico aromático ou não-aromático com quatro a seis membros. Os grupos arila da presente invenção podem ser anexados à porção molecular originária através de qualquer átomo de carbono substituível no grupo. Os exemplos representativos de grupos arila incluem, porém sem limitações, indanila, indenila, naftila, fenila, e tetrahidronaftila. Os grupos arila da presente invenção são opcionalmente substituídos com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes selecionados independentemente entre alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcar9 bonila, um segundo grupo arila, arilalcoxi, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halogênio, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRxRy, (NRxRy)alquila, oxo, e P(O)OR2, em que cada R é selecionado independentemente sentre hidrogênio e alquila; e em que a parte da alquila da arilalquila e heterociclilalquila é não-substituída e em que o segundo grupo arila, a parte da arila da arilalquila, a parte da arila da arilcarbonila, a heterociclila, e a parte da heterociclila da heterociclilalquila e da heterociclilcarbonila são ainda opcionalmente substituídas com um, dois, ou três substituintes selecionados independentemente entre alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro.
O termo arilalquenila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquenila substituído com um, dois, ou três grupos arila.
O termo arilalcoxi, como aqui utilizado, refere-se a um grupo arila anexado à porção molecular originária através de um grupo alcóxi.
O termo arilalcoxialquila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois, ou três grupos arilalcoxi.
O termo arilalcoxialquilcarbonila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo arilalcoxialquila anexado à porção molecular originária através de um grupo carbonila.
O termo arilalcoxicarbonila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo arilalcoxi anexado à porção molecular originária através de um grupo carbonila.
O termo arilalquila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois, ou três grupos arila. A parte da alquila da arilalquila é ainda opcionalmente substituída com um ou dois grupos adicionais selecionados independentemente entre alcóxi, alquilcarbonilóxi, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, hidróxi, e -NRcRd, em que a heterociclila é ainda opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados independentemente entre alcóxi, alquila, arila não-substituída, arilalcoxi não-substituído, arilalcoxicarbonila não-substituída, halo, haloalcóxi, haloalquila, hidróxi, e -NRxRy.
O termo arilalquilcarbonila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo arilalquila anexado à porção molecular originária através de um grupo carbonila.
O termo arilcarbonila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo arila anexado à porção molecular originária através de um grupo carbonila.
O termo arilóxi, como aqui utilizado, refere-se a a um grupo arila anexado à porção molecular originária através de um átomo de oxigênio.
O termo ariloxialquila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois, ou três grupos arilóxi.
O termo ariloxicarbonila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo arilóxi anexado à porção molecular originária através de um grupo carbonila.
O termo arilsulfonila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo arila anexado à porção molecular originária através de um grupo sulfonila.
O termo base, como aqui utilizado, refere-se a um reagente capaz de aceitar prótons durante o curso de uma reação sem atuar como um nucleófilo. Os exemplos de bases incluem dissililamidas tais como hexametildissilazida de lítio, aminas não-nucleofílicas tais como trietilamina, diisopropiletilamina, e di-isopropilamina; aminas heterocíclicas tais como imidazol, piridina, piridazina, e pirimidina; e aminas bicíclicas tais como DBN (1,5-diazabiciclo-[4.3.0]non-5-eno) e DBU (1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7eno. A base escolhida para uma conversão específica depende da natureza das matérias-primas, do solvente ou solventes nos quais a reação é conduzida, e da temperatura na qual a reação é conduzida.
O termo carbonila, como aqui utilizado, refere-se a -C(O)-.
O termo carbóxi, como aqui utilizado, refere-se a -CO2H.
O termo ciano, como aqui utilizado, refere-se a -CN.
O termo cicloalquila, como aqui utilizado, refere-se a um sistema anelar hidrocarbônico monocíclico saturado que tem três a sete átomos de carbono e zero heteroátomos. Os exemplos representativos de grupos cicloalquila incluem, porém sem limitações, ciclopropila, ciclopentila, e ciclo11 hexila. Os grupos cicloalquila da presente invenção são opcionalmente substituídos com um, dois, três, quatro, ou cinco substituintes selecionados independentemente entre alcóxi, alquila, arila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, e -NRxRy, em que a arila e a heterociclila são ainda opcionalmente substituídas com um, dois, ou três substituintes selecionados independentemente entre alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, hidróxi, e nitro.
O termo (cicloalquil)-alquenila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquenila substituído com um, dois, ou três grupos cicloalquila.
O termo (cicloalquil)alquila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois, ou três grupos cicloalquila. A parte da alquila da (cicloalquil)alquila é ainda opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados independentemente entre hidróxi e -NRcRd.
O termo cicloalquilóxi, como aqui utilizado, refere-se a um grupo cicloalquila anexado à porção molecular originária através de um átomo de oxigênio.
O termo cicloalquiloxialquila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos cicloalquilóxi.
O termo cicloalquilsulfonila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo cicloalquila anexado à porção molecular originária através de um grupo sulfonila.
O termo agente desprotetor, como aqui utilizado, refere-se a uma substância capaz de remover um grupo protetor de nitrogênio. Os exemplos onde grupos desprotetores incluem ácidos tais como ácido triflúoracético e ácido clorídrico; agentes silila tais como iodeto de trimetilsilila; e aminas cíclicas tais como morfolina. Os exemplos adicionais de agentes desprotetores, bem como os grupos protetores que estes agentes podem remover, podem ser encontrados em Greene, T.W. e Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3â edição.
O termo formila, como aqui utilizado, refere-se a -CHO.
Os termos halo e halogeneto, como aqui utilizados, referemse a F, Cl, Br, ou I.
O termo haloalcóxi, como aqui utilizado, refere-se a um grupo haloalquila anexado à porção molecular originária através de um átomo de oxigênio.
O termo haloalcoxicarbonila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo haloalcóxi anexado à porção molecular originária através de um grupo carbonila.
O termo haloalquila, como aqui utilizado, refere-se um grupo alquila substituído com um, dois, três ou quatro átomos de halogênio.
O termo heterociclila, como aqui utilizado, refere-se a um anel com quatro, cinco, seis ou sete membros, contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados índependentemente entre nitrogênio, oxigênio, e enxofre. O anel com quatro membros não tem ligações duplas, o anel com cinco membros tem zero a duas ligações duplas, e os anéis com seis e sete membros têm zero a três ligações duplas. O termo heterociclila inclui também grupos bicíclicos nos quais o anel heterociclila está fundido a outro grupo heterocíclico monocíclico, ou um anel carbocíclico aromático ou nãoaromático com quatro a seis membros; bem como grupos bicíclicos em ponte tais como 7-azabiciclo-[2.2.1]hept-7-ila, 2-azabiciclo-[2.2.2]oc-2-tila, e 2azabiciclo-[2.2.2]oc-3-tila. Os grupos heterociclila da presente invenção podem ser anexadoa à porção molecular originária através de qualquer átomo de carbono ou átomo de nitrogênio no grupo. Os exemplos de grupos heterociclila incluem, porém sem limitações, benzotienila, furila, imidazolila, indolinila, indolila, isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, oxazolila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinila, pirrolopiridinila, pirrolila, tiazolila, tienila, tiomorfolinila, 7-azabiciclo-[2.2.1]hept-7-ila, 2-azabiciclo-[2.2.2]oc-2-tila, e 2-azabiciclo-[2.2.2]oc-3-tila. Os grupos heterociclila da presente invenção são opcionalmente substituídos com um, dois, três, quatro, ou cinco substituintes selecionados independentemente entre alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, um segundo grupo heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRxRy, (NRxRy)alquila, e oxo, em que a parte alquila da arilalquila e da heterociclilalquila é não-substituída e em que a arila, a parte arila da arilalquila, a parte arila da arilcarbonila, o segundo grupo heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e da heterociclilcarbonila são ainda opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente entre alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro.
O termo heterociclilalquenila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquenila substituído com um, dois ou três grupos heterociclila.
O termo heterociclilalcóxi, como aqui utilizado, refere-se a um grupo heterociclila anexado à porção molecular originária através de um grupo alcoxi.
O termo heterociclilalcoxicarbonila, como aqui utilizado, referese a um grupo heterociclilalcóxi anexado à porção molecular originária através de um grupo carbonila.
O termo heterociclilalquila, como aqui utilizado, refere-se um grupo alquila substituído com um, dois, ou três grupos heterociclila. A parte alquila da heterociclilalquila é ainda opcionalmente substituída com um ou dois grupos adicionais selecionados independentemente entre alcoxi, alquilcarbonilóxi, arila, halo, haloalcóxi, haloalquila, hidróxi, e -NRcRd, em que a arila é ainda opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados independentemente entre alcoxi, alquila, arila não-substituída, arilalcoxi não-substituído, arilalcoxicarbonila não-substituída, halo, haloalcóxi, haloalquila, hidróxi, e -NRxRy.
O termo heterociclilcarbonila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo heterociclila anexado à porção molecular originária através de um grupo carbonila.
O termo heterociclilóxi, como aqui utilizado, refere-se a um grupo heterociclila anexado à porção molecular originária através de um átomo de oxigênio.
O termo heterocicliloxialquila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois, ou três grupos heterociclilóxi.
O termo heterocicliloxicarbonila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo heterociclilóxi anexado à porção molecular originária através de
um grupo carbonila.
O termo hidróxi, como aqui utilizado, refere-se a -OH.
O termo hidroxialquila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois, ou três grupos hidróxi.
O termo hidroxialquilacarbonila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo hidroxialquila anexado à porção molecular originária através de um grupo carbonila.
O termo grupo de saída, como aqui utilizado, refere-se a um grupo que é capaz de ser deslocado por um nucleófilo em uma reação SN2. Os grupos de saída representativos incluem sulfonatos tais como tosilato, mesilato, e benzilsulfonato; e halogenetos tais como bromo, cloro, e iodo.
O termo nitro, como aqui utilizado, refere-se a -NO2.
O termo -NRcRd, como aqui utilizado, refere-se a dois grupos, Rc e Rd, que são anexados à porção molecular originária através de um átomo de nitrogênio. Rc e Rd são selecionados independentemente entre hidrogênio, alqueniloxicarbonila, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, arila, arilalcoxicarbonila, arilalquila, arilalquilcarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, arilsulfonila, cicloalquila, cicloalquilsulfonila, formila, haloalcoxicarbonila, heterociclila, heterociclilalcoxicarbonila, heterociclilalquila, heterociclilalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, hidroxialquilacarbonila, (NReRf)alquila, (NReRf)alquilcarbonila, (NReRf)carbonila, (NReRf)sulfonila, -C(NCN)OR', e C(NCN)NRxRy, em que R' é selecionado entre alquila e fenila nãosubstituída, e em que a parte alquila da arilalquila, a arilalquilcarbonila, a heterociclilalquila, e a heterociclilalquilcarbonila são ainda opcionalmente substituídas com um grupo -NReRf; e em que a arila, a parte arila da arilalcoxicarbonila, da arilalquil, da arilalquilcarbonila, da arilcarbonila, da ariloxicarbonila, e da arilsulfonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalcoxicarbonila, da heterociclilalquila, da heterociclilalquilcarbonila, da heterociclilcarbonila, e da heterocicliloxicarbonila são ainda opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente entre alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro.
O termo (NRcRd)alquenila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquenila substituído com um, dois, ou três grupos -NRcRd.
O termo (NRcRd)alquila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos -NRcRd. A parte alquila da (NRcRd)alquila é ainda opcionalmente substituída com um ou dois grupos adicionais selecionados entre alcóxi, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilsulfanila, arilalcoxialquilcarbonila, carbóxi, heterociclila, heterociclilcarbonila, hidróxi, e (NReRf)carbonila; em que a heterociclila é ainda opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes selecionados independentemente entre alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro.
O termo (NRcRd)carbonila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo -NRcRd anexado à porção molecular originária através de um grupo carbonila.
O termo -NReRf, como aqui utilizado, refere-se a dois grupos, Re e Rf, anexados à porção molecular originária através de um átomo de nitrogênio. Re e Rf são selecionados independentemente entre hidrogênio, alquila, arila não-substituída, arilalquila não-substituída, cicloalquila não substituída, (cicloalquil)alquila são-substituída, heterociclila não-substituída, heterociclilalquila não-substituída, (NRxRy)alquila, e (NRxRy)carbonila.
O termo (NReRf)alquila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois, ou três grupos -NReRf.
O termo (NReRf)alquilcarbonila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo (NReRf)alquila anexado à porção molecular originária através de um grupo carbonila.
O termo (NReRf)carbonila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo -NReRf anexado à porção molecular originária através de um grupo carbonila.
O termo (NReRf)-sulfonila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo -NReRf anexado à porção molecular originária através de um grupo sulfonila.
O termo -NRxRy, como aqui utilizado, refere-se a dois grupos,
Rx e Ry, anexados à porção molecular originária através de um átomo de nitrogênio. Rx e Ry são selecionados independentemente entre hidrogênio, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila não-substituída, arilalcoxicarbonila não-substituída, arilalquila não-substituída, cicloalquila não-substituída, heterociclila não-substituída, e (NRxRy)carbonila, em que Rx e Ry são selecionados independentemente entre hidrogênio e alquila.
O termo (NRxRy)alquila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois, ou três grupos -NRxRy.
O termo (NRxRy)carbonila, como aqui utilizado, refere-se a um grupo -NRxRy anexado à porção molecular originária através de um grupo carbonila.
O termo oxo, como aqui utilizado, refere-se a =0.
O termo grupo protetor de nitrogênio, como aqui utilizado, representa grupos intencionados para proteger um grupo amino contra reações indesejáveis durante procedimentos de síntese. Os grupos comuns Nprotetores compreendem grupos acila tais como acetila, benzoíla, 2bromoacetila, 4-bromobenzoíla, terc-butilacetila, carboxaldeído, 2cloroacetila, 4-clorobenzoíla, a-clorobutirila, 4-nitrobenzoíla, onitrofenoxiacetila, ftalila, pivaloíla, propionila, tricloroacetila, e trifluoracetila; grupos sulfonila tais como benzenossulfonila, e p-toluenossulfonila; grupos formadores de carbamatos tais como benziloxicarbonila, benziloxicarbonila (Cbz), terc-butiloxicarbonila (Boc), p-clorobenziloxicarbonila, pmetoxibenziloxicarbonila, e similares.
O termo sulfonila, como aqui utilizado, refere-se a -SO2-.
Todos os processos na presente invenção podem ser conduzidos como processos contínuos. O termo processo contínuo, como aqui utilizado, representa etapas conduzidas sem isolamento do intermediário.
Esquema 1
PG
Figure BRPI0815611B1_D0011
(R5)s
O Esquema 1 ilustra a síntese de compostos da fórmula (I). Os compostos da fórmula (3), que podem ser sintetizados usando o método descrito nos Exemplos, podem ser reagidos com compostos da fórmula (4) (que estão disponíveis no mercado ou podem ser sintetizados por métodos conhecidos pelos versados nessas técnicas), na presença de uma base nãonucleofílica, para produzir compostos da fórmula (5). Os exemplos de bases não-nucleofílicas incluem di-isopropiletilamina, trietilamina, hexametildissilano, e di-isopropilamina. Os exemplos de solventes usados nesta reação incluem acetonitrila, tetra-hidrofurano, acetato de etila, acetato de isopropila, acetato de butila, tolueno, tetra-hidropirano, acetona, DMSO, DMF, DMA, NMP, e diclorometano. A reação é conduzida tipicamente em uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 40°C e os tempos da reação são tipicamente cerca de 1 a cerca de 12 horas.
Os compostos da fórmula (5) podem ser convertidos em compostos da fórmula (6) pelo tratamento com acetato de amônio, formiato de amônio, sulfamato de amônio, fosfato de amônio, citrato de amônio, carbamato de amônio, ou amônia. Os exemplos de solventes usados nesta reação incluem tolueno, xileno, mesitileno, e ácido acético. A reação é conduzida tipicamente em uma temperatura de cerca de 85°C a cerca de 110°C e os tempos da reação são tipicamente cerca de 10 a cerca de 20 horas.
Os compostos da fórmula (7) podem ser preparados por desproteção do grupo protetor contido nos compostos da fórmula (6). Os agentes desprotetores representativos incluem HCI (para grupos protetores tercbutoxicarbonila), iodeto de trimetilsilila (para grupos protetores metóxi e etóxicarbonila), e morfolina (para grupos protetores 9-fluorenilmetoxicarbonila). As condições e os tempos da reação variam com a escolha do agente desprotetor e devem ser conhecidos pelos versados nessas técnicas.
Os compostos da fórmula (7) podem ser convertidos em compostos da fórmula (I) acoplando com um aminoácido adequadamente substituído na presença de agentes acopladores tais como Ι,Γ-carbonildi-imidazol, cloreto de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico, 1-hidróxi-7-azabenzotriazol, hidratado de 1-hidróxibenzotriazol , 3-hidróxi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida, 4-nitrofenol, pentafluorfenol, 2-hidroxipiridina, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalamida, 2mercaptobenzoxazol, cloreto de trimetilacetila, cloroformiato de isobutila, clorodimetoxitriazol, cloreto de oxalila, N-óxido de 2-hidroxipiridina, 5-nitro-2hidroxipiridina, anidreto de Boc-L-valina, e misturas dos mesmos. Os exemplos de solventes incluem acetato de isopropila, acetona, NMP, diclorometano, 2-metil-tetra-hidrofurano, acetato de etila, e acetonitrila. As condições específicas variarão dependendo da natureza do reagente acopladora e devem ser conhecidas pelos versados nessas técnicas.
Os exemplos não-limitativos que se seguem são ilustrativos da descrição.
Exemplos
Figure BRPI0815611B1_D0012
Preparação do Composto (3)
Um frasco de 1 L com fundo redondo e três gargalos, equipado com uma linha de nitrogênio, agitador suspenso e termopar, foi carregado com 20 g (83,9 mmols, 1 equivalente (eq)) de 1,1'-(bifenil-4,4'-di-il)dietanona, 200 mL de CH2CI2 e 8,7 mL (27,1 g, 169,3 mmols, 2,02 eq) de bromo. A mistura foi deixada agitando sob nitrogênio por cerca de 20 horas sob condições ambientais. A pasta resultante foi carregada com 200 mL de CH2CI2 e concentrada até cerca de 150 mL por intermédio de destilação a vácuo. A pasta foi então submetida a troca de solvente por tetra-hidrofurano (THF) até um volume-alvo de 200 mL por intermédio de destilação a vácuo. A pasta foi resfriada até 20-25°C durante 1 hora e deixada agitando a 2025°C por mais uma hora. Os sólidos cristalinos esbranquiçados foram filtrados e lavados com 150 mL de CH2CI2. O produto foi seco sob vácuo a 60°C para produzir 27,4 g (69,2 mmols, 82%) do produto desejado: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,95-7,85 (m, 4H), 7,60-7,50 (m, 4H), 4,26 (s, 4H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) δ 191,0, 145,1, 133,8, 129,9, 127,9, 30,8; IR (KBr, cm-1) 3007, 2950, 1691, 1599, 1199; Análise calculada para Ci6Hi2Br2O2: C, 48,52; H, 3,05; Br, 40,34, Encontrado: C, 48,53; H, 3,03; Br, 40,53. HRMS calculada para CieHi3Br2O2 (Μ + H; DCI+): 394,9282. Encontrado: 394,9292. ponto de fusão (p.f.) 224-226°C.
Figure BRPI0815611B1_D0013
Preparação do Composto (5)
Um frasco de 500 mL encamisado, equipado com uma linha de nitrogênio, termopar e agitador suspenso, foi carregado com 20 g (50,5 mmols, 1 eq) do Composto 3, 22,8 g (105,9 mois, 2,10 eq) de 1-(t5 butoxicarbonil)-L-prolina e 200 mL de acetonitrila. A pasta foi resfriada até 20°C, e em seguida, adicionou-se 18,2 mL (13,5 g, 104,4 mmols, 2,07 eq) de di-isopropiletilamina (DIPEA). A pasta foi aquecida até 25°C e deixada agitando por 3 horas. A solução orgânica límpida resultante foi lavada 3 x com 100 mL de solução aquosa a 13% em peso de NaCI. A solução em acetoni10 trila rica foi submetida a troca de solvente por tolueno (volume-alvo = 215 mL) por destilação a vácuo até que houvesse menos do que 0,5% em volume de acetonitrila.
Figure BRPI0815611B1_D0014
A solução de tolueno do Composto 5 foi carregada com 78 g 15 (1,011 mois, 20 eq) de acetato de amônio e aquecida até 95-100°C. A mistura foi deixada agitando a 95-100°C por 15 horas. Depois de completada a reação, a mistura foi resfriada até 70-80°C e carregada com 7 mL de ácido acético, 40 mL de n-butanol, e 80 mL de solução aquosa a 5% em volume de ácido acético. A solução bifásica resultante foi dividida mantendo uma temperatura > 50°C. A fase orgânica rica foi carregada com 80 mL de solu21 ção aquosa de ácido acético a 5% em volume, 30 mL de ácido acético e 20 mL de n-butanol mantendo uma temperatura > 50°C. A solução bifásica resultante foi dividida mantendo uma temperatura > 50°C e a fase orgânica rica foi lavada com mais 80 mL de solução aquosa de ácido acético a 5% em volume. A fase orgânica rica foi então submetida a troca de solvente por tolueno até um volume-alvo de 215 mL por destilação a vácuo. Mantendo uma temperatura > 60°C, 64 mL de metanol foram carregados. A pasta resultante foi aquecida até 70-75°C e envelhecida por 1 hora. A pasta foi resfriada até 20-25°C durante 1 hora e envelhecida nesta temperatura por mais uma hora. A pasta foi filtrada e a torta foi lavada com 200 mL de tolueno:metanol de 10:3. O produto foi seco sob vácuo a 70°C, resultando em 19,8 g (31,7 mmols, 63%) do produto desejado: 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 13,0011,00 (s, 2H), 7,90-7,75 (m, 4H), 7,75-7,60 (m, 4H), 7,60-7,30 (s, 2H), 4,924,72 (m, 2H), 3,65-3,49 (m, 2H), 3,49-3,28 (m, 2H), 2,39-2,1 (m, 2H), 2,ΙΟΙ,87 (m, 6H), 1,60-1,33 (s, 8H), 1,33-1,07 (s, 10H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-cfe) δ 154,1, 153,8, 137,5, 126,6, 125,0, 78,9, 78,5, 55,6, 55,0, 47,0, 46,7, 33,7, 32,2, 28,5, 28,2, 24,2, 23,5; IR (KBr, cm-1) 2975, 2876, 1663, 1407, 1156, 1125; HRMS calculado para C36H45N6O4 (Μ + H; ESP): 625,3502. Encontrado: 625,3502. p.f. 190-195°C (decomposto).
Figure BRPI0815611B1_D0015
A solução de tolueno do Composto 5 foi carregada com 78 g (1,011 mol, 20 eq) de acetato de amônio e aquecida até 95-100°C. A mistura foi deixada agitando a 95-100°C por 15 horas. Depois de completada a reação, a mistura foi resfriada até 50-60°C e carregada com 140 mL de ácido acético:água de 2:1. A solução bifásica resultante foi dividida mantendo uma temperatura > 50°C. A camada orgânica foi lavada com 70 mL de ácido acético:água de 1:1. As camadas aquosas ricas foram combinadas e o tolueno residual foi removido por intermédio de destilação a vácuo. Mantendo uma temperatura de 50-60°C, 50 mL de metanol foram carregados, e em seguida, adicionou-se 68 mL de NaOH 10 N. A pasta resultante foi resfriada até 2025°C durante 1 hora e envelhecida nesta temperatura por mais uma hora. A pasta foi filtrada e a torta foi lavada com 200 mL de água, e em seguida, com 75 mL de MeOH. O produto foi seco sob vácuo a 70°C, resultando em 27,4 g do produto bruto. Um frasco de 1 L encamisado, equipado com uma linha de nitrogênio, misturador suspenso e termopar, foi carregado com 63 mL de NMP e 25 g do produto bruto acima. A mistura foi aquecida até 50-60°C e carregada com 83 mL de MeOH. A pasta resultante foi deixada agitando a 50-60°C por 18 horas. A pasta foi então carregada com 208 mL de MeOH, mantendo uma temperatura > 50°C. A pasta foi resfriada até a temperatura ambiente durante 1,5 hora e agitada por mais 2 horas. Os sólidos foram filtrados, lavados com 75 mL de MeOH e secos sob vácuo a 70°C, para dar 18,0 g (28,8 mmols, 62% ajustado) do produto desejado.
Figure BRPI0815611B1_D0016
Preparação do Composto (7)
Um reator de 250 mL, equipado com uma linha de nitrogênio e agitador suspenso, foi carregado com 25,0 g do Composto 6 (40,01 mmols, 1 eq), e em seguida com 250 mL de metanol e 32,85 mL (400,1 mmols, 10 eq) de solução aquosa a 6 M de HCl. A temperatura foi aumentada para 50°C e agitou-se a 50°C por 5 horas. A pasta resultante foi resfriada até 2025°C e mantida sob agitação por cerca de 18 horas. A filtração da pasta produziu um sólido que foi lavado sucessivamente com 100 mL de 90% de metanol/água (v/v) e 2 x 100 mL de metanol. A torta úmida foi seca em uma estufa a vácuo a 50°C durante a noite inteira, para dar 18,12 g (31,8 mmols, 79,4%) do produto desejado.
Figure BRPI0815611B1_D0017
Preparação Alternativa do Composto (7)
Um reator encamisado, equipado com um agitador mecânico, termopar e uma linha de nitrogênio foi carregado com 2,8 L ide álcool isopropílico, 1,32 L de água, e 1 kg do Composto 6 (1,6 mol, 1 eq). A pasta foi então carregada com 1,31 L (1,58 kg, 16,0 mols, 10 eq) de cloreto de hidrogênio concentrado à temperatura ambiente em 30 min. A solução resultante foi aquecida até 50°C e deixada agitando por 2,5 horas. O produto foi cristalizado pela adição de 7,2 L de álcool isopropílico e a pasta foi resfriada até a temperatura ambiente. O produto foi coletado por filtração e lavado com 3,7 L de 20% de água/álcool isopropílico, e em seguida, por 7,4 L de álcool isopropílico. A torta úmida foi seca em uma estufa a vácuo a 50°C, para dar 0,84 kg (1,44 mol, 90%) do produto desejado.
Recristalização do Composto (7)
Um reator de 250 mL, equipado com uma linha de nitrogênio e um agitador suspenso, foi carregado por cima com 17,8 g do Composto 7, e em seguida, com 72 mL de metanol. A pasta resultante foi agitada a 50°C por 4 horas, resfriada até 20-25°C e mantida sob agitação a 20-25°C por 1 hora. A filtração da pasta produziu um sólido cristalino que foi lavado com 60 mL de metanol. A torta úmida resultante foi seca em uma estufa a vácuo a 50°C por 4 dias para produzir 14,7 g (25,7 mmols, 82,6%) do produto purificado: 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 10,5-10,25 (br, 2H), 10,1-9,75 (br, 2H), 8,19 (s, 2H), 7,05 (d, J = 8,4, 4H), 7,92 (d, J = 8,5, 4H), 5,06 (m, 2H), 3,5-3,35 (m, 4H), 2,6-2,3 (m, 4H), 2,25-2,15 (m, 2H), 2,18-1,96 (m, 2H); 13C RMN (100 MHz, DMSO- cfe) δ 156,6, 142,5, 139,3, 128,1, 127,5, 126,1, 116,9, 53,2, 45,8, 29,8, 24,3; IR (KBr, cm’1) 3429, 2627, 1636, 1567, 1493, 1428, 1028. Análise calculada para C26H32N6CI4: C, 54,75; H, 5,65; Cl, 24,86; Ajustado para 1,9% de água: C, 53,71; H, 5,76; N, 14,46; Cl, 24,39. Encontrado: C, 53,74; H, 5,72; N, 14,50; Cl, 24,49; KF = 1,9. p.f. 240°C (decomposto).
Figure BRPI0815611B1_D0018
Preparação do Composto (I)
Um frasco de 1 L encamisado, equipado com uma limha de nitrogênio e um agitador suspenso, foi carregado sequenciamente com 100 mL de acetonitrila, 13,69 g (89,4 mmols, 2,5 eq) de hidratado de hidróxibenzotriazol, 15,07 g (86 mmol, 2,4 eq) de /V-(metoxicarbonil)-L-valina, 16,46 g (85,9 mmols, 2,4 eq) de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e mais 100 mL de acetonitrila. A solução resultante foi agitada a 20°C por 1 hora e carregada com 20,4 g (35,8 mmols, 1 eq) do Composto 7 purificado. A pasta foi resfriada até cerca de 0°C, e 18,47 g (142,9 mmols, 4 eq) de di-isopropiletilamina foram adicionados durante 30 minutos mantendo uma temperatura abaixo de 10 °C. A solução foi aquecida lentamente até 15°C durante 3 horas e mantida a 15°C por 12 horas. A solução resultante foi carregada com 120 mL de solução aquosa de NaCI a 13% em peso e aquecida até 50°C por 1 hora. Depois de resfriar até 20°C, 100 mL de acetato de isopropila foram adicionados. A solução bifásica foi filtrada através de um filtro de 0,45 μιη e a mistura foi dividida. A fase orgânica rica foi lavada 2 vezes com 240 mL de uma solução de NaOH a 0,5 N contendo 13% em peso de NaCI, e em seguida, 120 mL de solução aquosa de NaCI a 13% em peso. A mistura foi então submetida a troca de solvente por acetato de isopropila por destilação a vácuo com um volume-alvo de 400 mL. A solução turva resultante foi resfriada até 20°C e filtrada através de um filtro de 0,45 μιη. A solução límpida foi então submetida a troca de solvente por etanol por destilação a vácuo com um volume-alvo de 140 mL. Mantendo uma temperatura de 50°C, 66,4 mL (82,3 mmols, 2,3 eq) de solução 1,24 M de HCl em etanol foram adicionados. A mistura foi então submetida a troca de solvente com 33 mg (0,04 mmol, 0,001 eq) de cristais-semente do Composto (I) (vide preparação abaixo) e a pasta resultante foi agitada a 50°C por 3 horas. A mistura foi resfriada até 20°C durante 1 hora e envelhecida nesta temperatu25 ra por mais 22 horas. A pasta foi filtrada e a torta úmida foi lavada com 100 mL de acetona:etanol de 2:1. Os sólidos foram secos em uma estufa a vá-
Figure BRPI0815611B1_D0019
Um reator encamisado, equipado com um agitador mecânico, um termopar e uma entrada de nitrogênio foi carregado seqüencialmente com 10 L de acetonitrila, 0,671 kg (4,38 rnols, 2,50 eq) de 1hidróxibenzotriazol, 0,737 kg (4,21 rnols, 2,40 eq) de /\/-(metoxicarbonil)-Lvalina e 0,790 kg (4,12 rnols, 2,35 eq) de cloridrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida. A mistura foi agitada a 20°c por 1 hora, resfriada até 5°C e carregada com 1 kg (1,75 mol, 1,00 eq) do Composto 7. Mantendo uma temperatura < 10°C, 0,906 kg (7,01 rnols, 4 eq) de diisopropiletilamina foram adicionados. A mistura foi aquecida até 15-20°C durante 2 horas e agitada por mais 15 horas. Depois de completada a reação, a mistura foi lavada uma vez com 6,0 L de solução aquosa a 13% em peso de NaCI, duas vezes com 6,1 L (6,12 rnols, 3,5 eq)de solução aquosa a 1,0 M de NaOH, contendo 13% em peso de NaCI, e uma vez com 6,0 L de solução aquosa contendo 13% em peso de NaCI. A água foi então removida da solução orgânica rica por intermédio de destilação azeotrópica. A mistura foi resfriada até 20°C, agitada por 1 hora e filtrada. A solução orgânica rica foi então submetida a troca de solvente em EtOH por intermédio de destilação a vácuo até um volume-alvo de 5 L. Mantendo uma temperatura de 50°C, 3,2 L (4,0 rnols, 2,3 eq) de solução a 1,25 M de HCI em EtOH foram carregados. A mistura foi semeada com 1,6 g do Composto (I) (vide preparação abaixo) e agitada a 50°C por 3 horas. A pasta resultante foi resfriada até 20°C e agitada por pelo menos 3 horas. O produto foi coletado por filtração e lavado com 5 L de acetona: EtOH a 2:1 para dar 1,29 kg (cerca de 90% em peso do produto) do produto bruto úmido. Um reator equipado com um agitador suspenso, entrada de nitrogênio e termopar foi carregado com 1,11 kg do produto bruto acima e 7 L de metanol. A solução resultante foi tratada com Cuno Zeta Carbon® 55SP. O carbono foi lavado com 15 L de MeOH e o filtrado e a lavagem combinados foram concentrados até 4 L por intermédio de destilação a vácuo. A solução concentrada foi carregada com 5 L de acetona e semeada com 1,6 g do Composto (I) (vide preparação abaixo), mantendo uma temperatura de 50°C. Mais 10 L de acetona foram carregados e a pasta resultante foi agitada a 50°C por 3 horas. A pasta foi resfriada até 20°C e deixada agitando a 20°C por 3 horas. O produto foi coletado por filtração, lavado com 5 L de acetona:EtOH de 2:1 e seco sob vácuo a 50-60°C, para dar 0,900 kg (1,11 mol, 74% ajustado) do Composto (I).
Figure BRPI0815611B1_D0020
Tratamento com Carbono e Recristalização do Composto (I)
Uma solução do Composto (I) foi preparada dissolvendo 3,17 g do Composto (I) da etapa acima em 22 mL de metanol. A solução foi passada através de um filtro de 47 mm de Cuno Zeta Carbon® 53SP a ~35,75 kPa (~5 psig) em uma vazão de ~58 mL/min. O filtro carbono foi enxaguado com 32 mL de metanol. A solução foi concentrada até 16 mL por destilação a vácuo. Mantendo uma temperatura de 40-50°C, 15,9 mL de acetona e 5 mg de cristais-semente do Composto (I) (vide procedimento abaixo) foram adicionados. A pasta resultante foi então carregada com 32 mL de acetona durante 30 minutos. A pasta foi mantida a 50°C por 2 horas, resfriada até 20°C durante cerca de 1 hora e mantida a 20°C por cerca de 20 horas. Os sólidos foram filtrados, lavados com 16 mL de acetona:metanol de 2:1 e secos em uma estufa a vácuo a 60°C, para dar 2,14 g (67,5%) do Composto (I) purificado: 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 80°C): 8,02 (d, J=8,34 Hz, 4 H), 7,97 (s, 2 H), 7,86 (d, J=8,34 Hz, 4 H), 6,75 (s, 2 H), 5,27 (t, J=6,44 Hz, 2 H), 4,17 (t, J=Q,95 Hz, 2 H), 3,97 - 4,11 (m, 2 H), 3,74 - 3,90 (m, 2 H), 3,57 (s, 6 H), 2,32 - 2,46 (m, 2 H), 2,09 - 2,31 (m, 6 H), 1,91 - 2,07 (m, 2 H), 0,88 (d, J=6,57 Hz, 6 H), 0,79 (d, J=Q,32 Hz, 6 H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-cfe): δ 170,9, 156,9,
149,3, 139,1, 131,7, 127,1, 126,5, 125,9, 115,0, 57,9, 52,8, 51,5, 47,2, 31,1,
28,9, 24,9, 19,6, 17,7; IV (puro, cm'1): 3385, 2971, 2873, 2669, 1731, 1650. Análise Calculada para C40H52N8O6CI2: C, 59,18; H, 6,45; N, 13,80; Cl, 8,73. Encontrado C, 59,98; H, 6,80; N, 13,68; Cl, 8,77. mp 267°C (decomposto). Posições dos picos de difração característicos (graus 2Θ ± 0.1) à temperatura ambiente, baseado em um padrão de alta qualidade coletado com um difratômetro (CuKa) com um capilar em centrifugação com 2Θ calibrado com um outro padrão NIST apropriado, como se segue: 10,3, 12,4, 12,8, 13,3,
13,6, 15,5, 20,3, 21,2, 22,4, 22,7, 23,7.
Preparação de Cristais-semente do Composto (I)
Um frasco de 250 mL com fundo redondo foi carregado com 6,0 g (10,5 mmols, 1 eq) do Composto 5, 3,87 g (22,1 mmols, 2,1 eq) de N(metoxicarbonil)-L-valina, 4,45 g (23,2 mmols, 2,2 eq) de cloridrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida, 0,289 g (2,14 mmols, 0,2 eq) de 1hidróxibenzotriazol, e 30 mL de acetonitrila. A pasta resultante foi então carregada com 7,33 mL (42,03 mmols, 4 eq) de di-isopropiletilamina e deixada agitando a 24-30°C por cerca de 18 horas. A mistura foi carregada com 6 mL de água e aquecida a 50°C por cerca de 5 horas. A mistura foi resfriada e carregada com 32 mL de acetato de etila e 30 mL de água. As camadas foram separadas e a camada orgânica rica foi lavada com 30 mL de solução aquosa de NaHCC>3 a 10% em peso, 30 mL de água, e 20 mL de solução aquosa a 10% em peso de NaCI. A camada orgânica rica foi então seca com MgSO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo. O material bruto foi então purificado por intermédio de cromatografia rápida(sílica-gel, 0-10% de metanol em diclorometano), para produzir a base livre do Composto (I).
A base livre do Composto (I) (0,03 g) foi dissolvida em 1 mL de isopropanol a 20°C. HCl anidro (70 μί, dissolvido em etanol, concentração aproximadamente a 1,25 M) foi adicionado e a mistura reativa foi agitada. Adicionou-se metil-terc-butil-éter (1 mL) à solução e a pasta resultante foi agitada intensamente em uma temperatura de 40°C a 50°C por 12 horas. A pasta de cristais foi resfriada até 20°C e filtrada. A torta úmida foi seca ao ar a 20°C. Um sólido cristalino branco (Forma N-2 do Composto (I)) foi obtido.

Claims (12)

REIVINDICAÇÕES
1. Processo para preparar um composto da fórmula (7) (7);
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que
2, CHR5, e C(R5)2;
R1 e R2 são, cada um, selecionados independentemente de 10 alcóxi, alquila, e halo; e
R5 no anel é selecionado independentemente de alcóxi, alquila, e arila, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel fundido que tem três a seis membros com um átomo de carbono adjacente, em que o anel com três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois
15 grupos alquila;
desde que os dois anéis heterocíclicos dos substituintes nos anéis imidazol sejam idênticos;
caracterizado pelo fato de que compreende:
(a) reagir um composto da fórmula (3)
20 em que
Petição 870180038750, de 10/05/2018, pág. 4/13 u, v, R1, e R2 são como descritos para a fórmula (7); e LG é um grupo de saída;
com um composto da fórmula (4) (4);
em que PG é um grupo protetor de nitrogênio;
(b) tratar o produto da etapa (a) com um reagente selecionado de acetato de amônio, formiato de amônio, sulfamato de amônio fosfato de amônio, citrato de amônio, carbamato de amônio, e amônia; e (c) tratar o produto da etapa (b) com um agente desprotetor, em que:
o termo “alquila” refere-se a um grupo derivado de um hidrocarboneto saturado com cadeia linear ou ramificada, contendo entre um e seis átomos de carbono, o termo “alcóxi” refere-se a um grupo alquila anexado à porção molecular originária através de um átomo de oxigênio;
o termo “halo” refere-se a F, Cl, Br, ou I;
o termo “arila” refere-se a um grupo fenila, ou um sistema anelar bicíclico fundido, em que um ou ambos anéis são um grupo fenila, em que os sistemas anelares bicíclicos fundidos consistem em um grupo fenila fundido a um anel carbocíclico aromático ou não-aromático com quatro a seis membros.
(I).
em que
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que
X é CH2.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que LG é um halogeneto.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o halogeneto é um brometo.
5 porção molecular originária através de um átomo de nitrogênio e são selecionados independentemente entre hidrogênio, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila não-substituída, arilalcoxicarbonila não-substituída, arilalquila não-substituída, cicloalquila não-substituída, heterociclila não-substituída, e (NR^R^carbonila, em que Rx e R^ são selecionados independentemente
5 em que:
o termo “alquila” refere-se a um grupo derivado de um hidrocarboneto saturado com cadeia linear ou ramificada, contendo entre um e seis átomos de carbono, o termo “alcóxi” refere-se a um grupo alquila anexado à porção 10 molecular originária através de um átomo de oxigênio;
o termo “arila” refere-se a um grupo fenila, ou um sistema anelar bicíclico fundido, em que um ou ambos anéis são um grupo fenila, em que os sistemas anelares bicíclicos fundidos consistem em um grupo fenila fundido a um anel carbocíclico aromático ou não-aromático com quatro a seis
15 membros, o termo “arilalquila” refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois, ou três grupos arila. A parte da alquila da arilalquila é ainda opcionalmente substituída com um ou dois grupos adicionais selecionados independentemente entre alcóxi, alquilcarbonilóxi, halo, haloalcóxi, haloalquila,
20 heterociclila, hidróxi, e -NR°Rd, em que a heterociclila é ainda opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados independentemente entre alcóxi, alquila, arila não-substituída, arilalcoxi não-substituído, arilalcoxicarbonila não-substituída, halo, haloalcóxi, haloalquila, hidróxi, e -NRxRy,
Petição 870180038750, de 10/05/2018, pág. 7/13 o termo “-NR°Rd” refere-se a dois grupos, R° e Rd, que são anexados à porção molecular originária através de um átomo de nitrogênio e são selecionados independentemente entre hidrogênioe Ci-alcoxicarbonila,;
o termo “-NRxRy” refere-se a dois grupos, Rx e Ry, anexados à
5 R1 e R2 são, cada um, selecionados independentemente de alcóxi, alquila e halo; e
R5 no anel é selecionado independentemente de alcóxi, alquila, e arila, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel fundido que tem três a seis membros com um átomo de carbono adjacente, em que o
5 né 1;
s é 0;
u e v são, cada um independentemente 0;
X é selecionado de CH
6. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a etapa (a) é conduzida com uma base.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a base é di-isopropiletilamina.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o reagente usado na etapa (b) é acetato de amónio.
9. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado
25 pelo fato de que PG é representado pela fórmula:
o
R'O em que denota o ponto de ligação à porção molecular originária; e R' é selecionado de alquila, arila, e arilalquila.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que PG é terc-butoxicarbonila.
Petição 870180038750, de 10/05/2018, pág. 8/13
10 entre hidrogênio e alquila.
10 anel com três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
desde que os dois anéis heterocíclicos dos substituintes nos anéis imidazol sejam idênticos; e r9 θ selecionado de (NR°Rd) C4-alquila;
15 caracterizado pelo fato de que compreende:
(a) reagir um composto da fórmula (3) em que u, v, R1, e R2 são como descritos para a fórmula (7); e LG é um grupo de saída;
20 com um composto da fórmula (4)
PG H0 (R5)s (4);
em que PG é um grupo protetor de nitrogênio;
(b) tratar o produto da etapa (a) com um reagente selecionado de acetato de amônio, formiato de amônio, sulfamato de amônio, fosfato de amônio, citrato de amônio, carbamato de amônio, e amônia; e
25 (c) tratar o produto da etapa (b) com um agente desprotetor para
Petição 870180038750, de 10/05/2018, pág. 6/13 produzir um composto da fórmula (7) (7) ;e (d) tratar o composto da fórmula (7) com um composto da fórmula (8) o
Ã
HO^R9 (8) ;
em que R9 é como definido acima,
10/05/2018, pág. 5/13 n é 1; s é 0;
u e v são, cada um independentemente 0;
X é selecionado entre CH2, CHR5, e C(R5)2;
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o agente desprotetor da etapa (c) é um ácido.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o ácido é acido clorídrico.
Petição 870180038750, de 10/05/2018, pág. 9/13
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