ES2643851T3 - Procedimientos para la preparación de 3-((pirrol-2-il)metilen)-2-pirrolonas usando 2-sililoxi-pirroles - Google Patents

Description

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DESCRIPCION

Procedimientos para la preparacion de 3-((pirrol-2-il)metilen)-2-pirrolonas usando 2-sililoxi-pirroles Antecedentes de la invencion

1. Campo de la invencion

La presente invencion proporciona procedimientos sinteticos para hacer 3-((pirrol-2-il)metilen)-2-pirrolonas sustituidas, incluyendo sunitinib.

2. Descripcion de la tecnica relacionada

Las 3-((pirrol-2-il)metilen)-2-pirrolonas (3, figura 1) aparecen como unidades estructurales centrales en un numero significativo de estructuras qmmicas descritas1, muchas de las cuales se han sintetizado para el ensayo biologico de su potencial uso como farmacos. ^picamente la subunidad de 2-pirrolona se presenta ella misma como una 2- indolinona sustituida o no sustituida (es decir, 3-((pirrol-2-il)metilen)-2-indolinonas 3b), o como una 2-pirrolona condensada con un anillo aromatico heterodclico. Por conveniencia, se clasificaran las 3-((pirrol-2-il)metilen)-2- indolinonas 3b como 3-((pirrol-2-il)metilen)-2-pirrolonas 3. El grupo metileno que forma el puente entre los anillos de pirrolona y de pirrol puede estar parcialmente sustituido (es decir, R5 = H) o totalmente sustituido (p. ej., R5 = alquilo, arilo, COR). Como tal, el resto de 3-((pirrol-2-il)metilen-2-pirrolona se puede encontrar en compuestos biologicamente activos que se estan investigando para el tratamiento, o se ha sugerido que tienen potencial para el tratamiento, de una variedad de enfermedades que incluyen el cancer2, inflamacion, una variedad de enfermedades autoinmunitarias (que incluyen la artritis reumatoide y la esclerosis multiple3), enfermedad de Parkinson4, y enfermedad cardiovascular. El examen de la bibliograffa pone de manifiesto que el resto de 3-((pirrol-2-il)metilen)-2- pirrolona visto en compuestos biologicamente activos modula la actividad de protema quinasas. Las protema quinasas son reguladores cnticos de procesos celulares en tejidos normales y en tejido enfermo, incluyendo el cancer. Por lo tanto, la smtesis eficaz de este resto estructural es de importancia significativa para la identificacion, desarrollo y fabricacion de nuevos farmacos para tratar la enfermedad.

Un ejemplo particular de una 3-((pirrol-2-il)metilen)-2-pirrolona es la W-[2-(dietilamino)etil]-5-[(Z)-(5-fluoro-1,2-dihidro- 2-oxo-3H-indol-3-iliden)metil]2,4-dimetil-7H-pirrol-3-carboxamida) (C22H27FN4O2; PM 398,47 g/mol), conocida tambien como sunitinib (1) que se usa como su sal de acido L-malico (acido (2S)-hidroxi-butanodioico) 2 5 como el principio farmaceutico activo en SUTENT® (Figure 2). SUTENT®, conocido previamente como SU11248, lo comercializa Pfizer Inc. El principio activo es un molecula pequena inhibidora del receptor de tirosina quinasa (RTK) la primera de su clase, que se usa para el tratamiento del tumor de estroma gastrointestinal (GIST) y el carcinoma de celulas renales (RCC). Sunitinib y/o su sal tambien se estan evaluando en una amplia variedad de tumores solidos, incluyendo canceres de mama, pulmon, tiroideo y colorrectal.

Otros compuestos biologicamente activos de interes que tiene el resto de 3-((pirrol-2-il)metilen)-2-pirrolona incluyen los mostrados en la figura 3. Compuestos tales como SU5416 y SU6597 se han estudiado para el posible uso en la inhibicion de la proliferacion de tumores (“tales como SCLC, tumores de estroma gastrointestinales, seminomas y leucemias”6) y SU6577 para una "terapia que se dirige a una causa de la mastocitosis"7, y PHA665752 para la actividad antitumoral, y A-432411 como un inhibidor de microtubulos, y BX-5178 para el cancer.

Las 3-((aril)metilen)-2-pirrolonas tales como SU4984 tambien pueden ser utiles para tratamientos de enfermedades, y estos analogos de las 3-((pirrol-2-il)metilen)-2-pirrolonas pueden ser aplicables a la smtesis usando los procedimientos descritos en esta invencion.

1 Confirmado usando una busqueda en SciFinder sobre este resto molecular (24 de abril de 2010).

2 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12, 2153-2157.

3 Publicacion internacional WO2005058309A1; Medicinal Chemistry, 2005, 48, 5412-5414.

4 Publicacion internacional WO2009030270A1.

5 C26H33FN4O7, y un PM de 532,6 (g/mol).

6 Cancer Research 2001, 61, 3660-3668.

7 Journal of Investigative Dermatology 2000, 114, 392-394.

8 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12, 2153-2157. Resumen de la invencion

Parte 1: Un resumen de la tecnica anterior:

Las 3-((pirrol-2-il)metilen)-2-pirrolonas 3 normalmente se sintetizan por acoplamiento catalizado con base de 2-

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pirrolonas 4 y 2-formil-pirroles 5a (esquema 1). El acoplamiento es analogo a la condensacion de Knoevenagel del cual se obtienen olefinas en lugar de productos aldoles (es decir, compuestos p-hidroxi-carbonilo). Segun el conocimiento de los autores de la invencion, no se han descrito otros metodos a parte de uno descrito en el esquema 9 y una version catalizada por TiCU en la que el 2-formil-pirrol se sustituye por un 2-acil-pirrol 5b. Las bases usadas en la reaccion de acoplamiento incluyen aminas secundarias (p. ej., piperidina y pirrolidina) o terciarias (p. ej., Et3N y DIPEA), alcoxidos de metales alcalinos (p. ej., KOH) o carbonatos (p. ej., K2CO3) que se usan en cantidades subestequiometricas, estequiometricas o mayores que las estequiometricas. Los disolventes tipicamente incluyen disolventes polares proticos y aproticos tales como alcoholes (p. ej., EtOH) y DMF. Las reacciones se llevan a cabo tipicamente en presencia de una cantidad catalttica de base con calentamiento a temperaturas moderadas. Los rendimientos vanan de menos de 50% a altos.

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Esquema 1 - Smtesis de 3-((pirrol-2-il)metilen)-2-pirrolonas

Cuando R5 no es un hidrogeno (es decir, COR5 no es un grupo funcional aldetndo), los acoplamientos tfpicamente deben llevarse a cabo en condiciones considerablemente mas duras9 tal como en DMF a >100°C durante varios dfas o usando irradiacion de microondas, o incluso en un tubo sellado sin disolventes.10 Los rendimientos en general son bajos, tfpicamente alrededor de 50% o menos. En algunos ejemplos (5b; donde R5 * H) se pueden usar condiciones duras (>100°C) en presencia de >1 equivalente molar (con respecto al 2-acil-pirrol 5b) de acidos de Lewis metalicos tales como TiCU, SnCl2, SnCU ZnCl2, AlCU, BF3 en disolventes que incluyen piridina.11

9 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17, 3814-3818; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17, 3819-3825; documento US20050090541.

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Documento US20050090541A1.

11 Publicacion internacional WO2008067756A1.

Parte 2: Un resumen de la tecnica anterior para la smtesis de sunitinib

La retrosmtesis de sunitinib mostrada en el esquema 2 muestra que se puede sintetizar usando el acoplamiento catalizado por base convencional de una 2-pirrolona (mas espedficamente una 2-indolinona) y un 2-formil-pirrol. La unidad de amida situada en C4' del pirrol se puede formar por un acopamiento de amida convencional antes, despues o durante el acoplamiento catalizado por base de las unidades de 2-pirrolona y 2-formil-pirrol. De hecho, este procedimiento general se describe en la bibliograffa con diferentes permutaciones.

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La primera smtesis de sunitinib fue descrita por Sugen, Inc. en 2001 (esquema 3).12 La smtesis implicaba el acoplamiento de la 2-indolinona 8 con el 2-formil-pirrol 13 con el grupo funcional amida en C4' ya intacto.

12 Publicacion internacional WO2001060814A2 y Drugs Future 2005, 30, 785-792.

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Mas tarde Pharmacia y Upjohn13 (esquema 4) sintetizaron sunitinib usando un planteamiento de tres componentes en un solo matraz (amina, 2-indolinona y acido 2-formil-pirrol-4-carboxflico activado) de acoplamiento en presencia de exceso de Et3N. Esta ruta fue particularmente util en la fase de descubrimiento de farmacos del proyecto, ya que se podfan usar diferentes analogos, pero parece que no era bueno para fines de aumento de escala. Un problema de este planteamiento era que puesto que la reaccion de amidacion se llevaba a cabo en el acido carboxflico activado que tambien tiene un grupo aldehfdo, tambien se produda la formacion de imina in situ proporcionando el intermedio de reaccion 9 y por lo tanto era necesario un exceso de >2 eq de la diamina 7 lo que aumentaba los costes y conduda a problemas de tratamiento. Ademas el uso de un grupo activante (en este caso imidazol) y la necesidad previamente mencionada de un exceso de amina 7, se consideraba que no eran buenos basandose en el ahorro de atomos.

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Pharmacia y Upjohn14 describieron una segunda smtesis de sunitinib que usaba un planteamiento similar, en cuanto que era un acoplamiento catalizado por base, pero con mas ahorro de atomos (esquema 5). La smtesis del material de partida de pirrol mejoraba, y en lugar de proporcionar un 2-formil-pirrol daba un pirrol, es decir, 10, que carece de un sustituyente C2. El pirrol 10 despues se convertfa en una sal de iminio 12, por reaccion con la sal de Vilsmeier 11, que se podfa convertir in situ en el sunitinib (1). La sal de iminio 12 es simplemente una forma activada del 2- formil-pirrol 13 de Sugen, Inc. Un inconveniente de esta ruta es que la smtesis y uso de las sales de Vilsmeier a gran escala pueden ser potencialmente peligrosas.15 Mas tarde, este planteamiento sintetico general se modifico para hacer analogos del sunitinib enriquecidos en deuterio.16

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Documento US20030229229A1.

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Documento US20060009510A1; J. Org. Chem. 2003, 68, 6447-6450.

15 Organic Process Research & Development 2005, 9, 982-996.

Existen otras variantes relacionadas de la ruta en las que la cadena lateral de diamino se anad^a posteriormente a la

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etapa de acoplamiento, y se muestran en los esquemas 6 , 7 y 8 .

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Esquema 7 - Smtesis de sunitinib de la Universidad de Tecnolog^a de Nanjing usando un derivado de ester etilico

de 15 (es decir, 17)

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10 El planteamiento menos similar de todas las smtesis de sunitinib fue descrita por Generics [UK] Limited20 (esquema 9). Sintetizaron sunitinib con 94-96% de pureza por HPLC usando una cualquiera de dos rutas. Una ruta usaba la amida 10 y la otra usaba el acido carboxflico 29 seguido de acoplamiento de amida con la diamina 7. La diferencia clave de su planteamiento y todos los demas planteamientos era la necesidad de que el grupo funcional formilo estuviera colocado en el anillo de 2-indolinona, en lugar de en el anillo de pirrol.

15 16 Documento US20090062368A1.

17 J. Med. Chem. 2003, 46, 1116-1119.

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Documento CN101333215A.

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Documentos US20090247767A1; WO2009124037A1.

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Publicacion internacional WO2010001167.

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En una modificacion de la ruta original de Sugen, Inc. (esquema 3), Medichem, S.A.21 evita la base libre de sunitinib y obtiene directamente el malato de sunitinib (2), lo cual reivindican que es ventajoso. En su planteamiento la sal del acido malico del compuesto 13 (18), “que es un nuevo compuesto que no se ha descrito previamente” se acopla directamente con 8 para proporcionar el API, es decir, el malato de sunitinib (esquema 10). Declaran que “el procedimiento de la invencion es rapido, conciso y evita la obtencion, aislamiento y procesamiento de la base sunitinib, y por lo tanto supera uno o mas de los inconvenientes asociados con el menor perfil de solubilidad y la manipulacion dificil de la base de sunitinib".

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Esquema 10 - Smtesis directa de malato de sunitinib de Medichem, S.A. Documento US20090318525A1.

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Breve descripcion de los dibujos

Figura 1 - muestra las estructuras qmmicas de las 3-((pirrol-2-il)metilen)-2-pirrolonas Figura 2 - muestra las estructuras qmmicas de la base sunitinib 1 y malato de sunitinib 2

Figura 3 - muestra los compuestos biologicamente activos que tienen el resto 3-((pirrol-2-il)metilen)-2-pirrolona o 3- ((aril)metilen)-2-pirrolona

Figura 4 - muestra el patron de difraccion de rayos X de polvo XRPD del malato de sunitinib cristalizado en DMSO y MIBK en esta invencion.

Figura 5 - muestra el patron de difraccion de rayos X de polvo XRPD del polimorfo del malato de sunitinib Forma I (Documento US2007191458A1)

Figura 6 - muestra el patron de difraccion de rayos X de polvo XRPD de una forma cristalina del malato de sunitinib aislada por una realizacion descrita en la presente memoria que esta de acuerdo con la Forma U

Figura 7 - muestra la senal de DSC de otra forma cristalina del malato de sunitinib aislada por una realizacion descrita en la presente memoria

Figura 8 - muestra el patron de difraccion de rayos X de polvo XRPD de la forma U descrita en la publicacion

internacional WO2009067686A2

Figura 9 - muestra el patron de difraccion de rayos X de polvo del producto hecho en el ejemplo 19 Figura 10 - muestra la Calorimetna diferencial de barrido del producto hecho en el ejemplo 19 Descripcion detallada de las realizaciones presentes preferidas 5 Parte 3: Descripcion de las realizaciones:

En la realizacion preferida de esta invencion 2-pirrolonas sililadas 19 (tambien llamada 2-sililoxi-pirroles), que son formas activadas de las 2-pirrolonas 4, se acoplan con 2-carbonil-pirroles 5, tales como 2-formil-pirroles 5a (es decir, R5 = H) y 2-acil-pirroles 5b (es decir, R5 t H), para dar 3-((pirrol-2-il)metilen)-2-pirrolonas 3 (esquemall). En una realizacion preferida, y en contraste con las tecnicas anteriores en acoplamientos relacionados con 2-formil-pirroles, 10 se usa un catalizador acido en ausencia de un catalizador base para potenciar la velocidad de la reaccion. Se pueden usar acidos de Lewis y acidos de Br0nsted en la reaccion en una variedad de disolventes en un intervalo de temperaturas.

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Esquema 11 - Smtesis de 3-((pirrol-2-il)metilen)-2-pirrolonas en esta invencion

15 Se conoce de la smtesis de nucleosidos que los heterociclos sililados son mejores nucleofilos que sus derivados no sililados o sus derivados O-alquilados, y que presentan mejor solubilidad (Vorbruggen H. y Roh-Pohlenz C., "Handbook of Nucleoside Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., 2001, ISBN 0-471-09383-1). Ademas, debido a que los grupos sililo incluyendo el grupo TMS son muy moviles, tras la sililacion se producen los heterociclos sililados termodinamicamente mas estables. Estos fenomenos se usan en un protocolo sintetico de nucleosidos bien 20 conocido denominado glucosilacion de Vorbruggen. En la etapa de la reaccion de acoplamiento de la glucosilacion de Vorbruggen se acepta que el catalizador acido promueve la eliminacion del grupo labil carboxilato de la posicion C1 (tambien llamada posicion anomerica) del azucar (21) para formar el ion oxonio (22) que despues reacciona con un heterociclo O-sililado 23 para proporcionar el producto nucleosido 24 (parte superior del esquema, esquema 12). El ion oxonio 22 se puede considerar como un aldehudo alquilado de forma intramolecular. Mientras investigaban la 25 glucosilacion de Vorbruggen para otros propositos, los autores de la invencion se dieron cuenta que sena posible un tipo similar de acoplamiento usando 2-pirrolonas sililadas 19 y 2-formil-pirroles 5a (es decir, R5 = H) y 2-acil-pirroles 5b (es decir, R51 H), en los que el grupo carbonilo se podfa activar para el ataque nucleofilo bien por i) O-sililacion u otra coordinacion de acido de Lewis, o ii) O-protonacion, o iii) por formacion de sal de iminio (abajo en el esquema, esquema 12). Para los modos de activacion i y ii, se podfan usar acidos de Lewis incluyendo 30 trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (TMSOTf) o acidos de Br0nsted. Para el modo iii se consideraron varios planteamientos que inclman: a) la formacion de la sal de iminio directa usando una amina secundaria, o b) la formacion de imina usando una amina primaria seguido de /V-alquilacion para formar la sal de iminio, o c) reaccion de un pirrol no sustituido en C2 con una sal de Vislmeier. La activacion del grupo ester carboxflico por sililacion usando TMSOTf se usa normalmente en la qmmica de nucleosidos, como desarrollaron Helmut Vorbruggen.22

35 Glucosilacion de Vorbruggen:

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Esquema 12 - Analogfa de smtesis de nucleosidos (superior) y la adicion de aldol de Mukaiyama (medio) con la smtesis de SPK de 3-((pirrol-2-il)metilen)-2-pirrolonas (inferior)

22 Vorbruggen H. y Roh-Pohlenz C., "Handbook of Nucleoside Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., 2001, ISBN 05 471-09383-1, pag 15.

En otra realizacion de esta invencion, se pueden usar 2-pirrolonas sililadas 19 en el acoplamiento con sales de iminio 5c, derivadas de 2-formil-pirroles 5a o 2-acil-pirroles 5b por reaccion con aminas 36 (preferiblemente sales de acido de dialquilaminas 36a o aminas primarias 36b seguido de alquilacion) o de pirroles no sustituidos en 2 37 por reaccion con sales de cloroiminio sustituido 38 (tal como el reactivo de Vilsmeier), para dar las 3-((pirrol-2-il)metilen)- 10 2-pirrolonas 3 (esquema 13). Es de destacar que el acoplamiento 5c debena poder llevarse a cabo en ausencia de un catalizador acido de Lewis o acido de Bransted porque el centro reactivo carbonilo anterior de 5a o 5b en este modo de la invencion ya esta activado como un electrofilo.

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Esquema 13 - Smtesis de 3-((pirrol-2-il)metilen)-2-pirrolonas usando aldelmdos activados

15 En otra realizacion mas de esta invencion, las 2-pirrolonas sililadas 19 se pueden hacer reaccionar primero con sales de cloroiminio sustituido 38 (tal como el reactivo de Vilsmeier) para formar sales de iminio 39. Despues, las sales de iminio 39 se pueden hacer reaccionar con pirroles no sustituidos en 2 37 para dar las 3-((pirrol-2-il)metilen)- 2-pirrolonas 3 (esquema 14). Como la realizacion mostrada en el esquema 13, el acoplamiento se podfa llevar a cabo en ausencia de un catalizador acido de Lewis o acido de Br0nsted. Esta realizacion es una inversion en el 20 orden de union del grupo metileno de la realizacion mostrada en el esquema 13.

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Esquema 14 - Smtesis de 3-((pirrol-2-il)metilen)-2-pirrolonas usando un planteamiento inverso

En todas estas realizaciones, las unidades de pirrol/pirrolona estan unidas por puente por una unidad de metileno en la que el aldetudo, cetona, sal de iminio o sal de cloroiminio es un grupo metileno enmascarado.

Parte 4: Un resumen de esta invencion centrandose en la smtesis de sunitinib (1):

Espedficamente los autores de la invencion han centrado la solicitud de esta invencion en la smtesis de sunitinib (1). El sunitinib, y en particular su sal de acido L-malico23 2, han recibido una cantidad significativa de atencion en la bibliograffa de patentes a lo largo de la ultima decada, en particular en los ultimos anos, tanto en terminos de su smtesis pero tambien sus formas cristalinas y los modos de prepararlas. Esta invencion esta relacionada principalmente con su smtesis. Como con la mayona de las smtesis de sunitinib hay dos planteamientos principales que reflejan simplemente si un enlace amida clave se forma antes o despues de que las dos unidades de pirrol se unan por puente entre sf a traves del puente metileno. Los autores de la invencion han llamado a estos planteamientos 2 y 4 (esquema 16). Tambien se describe mas adelante otro planteamiento, planteamiento 5, que es similar al planteamiento 2.

En el planteamiento 4, la cadena lateral de diamino se anade posteriormente a la etapa de acoplamiento, y por lo tanto la 2-pirrolona sililada 20 se acopla con el compuesto de 2-formil-pirrol 14 que tiene un grupo acido carboxflico no protegido. Despues de la etapa de acoplamiento, el producto 3-((pirrol-2-il)metilen)-2-indolinona 15 se acopla con la diamina 7 para proporcionar sunitinib. En el planteamiento 2, 20 se acopla con el compuesto 2-formil-pirrol 13, en el que ya esta instalado el grupo funcional amida. El sunitinib bruto hecho usando este ultimo planteamiento (es decir, planteamiento 2) de la presente invencion es de alta pureza y no necesita purificacion cuando se usan las condiciones del mejor modo de los autores de la invencion. La pureza minima por HPLC del modo optimizado del sunitinib bruto del planteamiento 2 es >98,5%, pero tfpicamente es >99,0% sin impurezas individuales detectadas en >0,30%. El aspecto de alta pureza de la invencion es crucial puesto que el sunitinib es poco soluble y su purificacion no es eficaz en terminos de eliminacion de las impurezas de forma eficaz con respecto al rendimiento recuperado. Ademas, la conversion del sunitinib de pureza <98,5% por HPLC en su sal de acido malico proporcionaba el malato de sunitinib (2) que era diffcil de enriquecer mas en material de calidad API de forma eficaz, por lo tanto era primordial que el procedimiento de la invencion proporcionara la base sunitinib (1) bruta con alta pureza. El sunitinib bruto no purificado del planteamiento 2 se puede usar para sintetizar su sal de malato 2, el ingrediente usado en SUTENT®, que despues de una sola recristalizacion cumple la especificacion de pureza requerida para el consumo humano, y es pureza >99,5% por HPLC pero tfpicamente es >99,7% sin impurezas individuales detectadas >0,15%.

23 En lo sucesivo por conveniencia se hara referencia al acido L-malico, que es el enantiomero que se encuentra de forma natural, como acido malico.

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S^ntesis 15 - Smtesis de malato de sunitinib segun las realizaciones de esta invencion

Planteamiento 2 y 4 - Etapa 1 - sililacion: En la primera etapa, la 2-indolinona 8 se silila usando un agente de sililacion para proporciona un compuesto bis-sililado que se cree que es el /V-trimetilsilil-2-(trimetilsililoxi)-indol 20. Se confirmo que este compuesto tema dos grupos trimetilsililo (TMS) por analisis de GCMS, y se supuso que la estructura es lo mas probablemente como se ha dibujado y por conveniencia se representara como estructura 20. Se pueden usar tanto la A/,0-bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida (BSTFA) como el hexametildisilazano (HMDS) independientemente para sililar 8 para proporcionar 20. Tambien pueden ser aplicables otros agentes de sililacion tales como el cloruro de trimetilsililo (TMSCl) y la A/,0-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) asf como combinaciones de todos los mencionados. El agente de sililacion se puede usar en disolucion con un codisolvente, incluyendo MeCN o THF, o solo comportandose el agente de sililacion como un disolvente el mismo. Cuando se usa BSTFa, tfpicamente solo se requieren 3 equivalentes molares, se usa el disolvente MeCN (pero se pueden usar otros, incluyendo THF) y la reaccion tipicamente se lleva a cabo a temperatura de reflujo. Cuando se usa HMDS, tfpicamente se requieren 9 equivalentes molares junto con una cantidad catalttica de (NH^SO4, no se usa codisolvente y la reaccion tfpicamente se lleva a cabo a temperatura de reflujo.

Planteamiento 2 y 4 - Etapa 2 - disolventes: La segunda etapa, es decir, la etapa de acoplamiento, se puede llevar a cabo como una reaccion en un solo matraz junto con la etapa de sililacion, o se puede llevar a cabo como una etapa separada. Cuando las dos etapas se llevan a cabo en un solo matraz, el disolvente de la primera etapa, si se uso alguno, actua como un disolvente en la segunda etapa o se puede anadir un disolvente adicional. Cuando se usa el procedimiento en dos matraces y se uso 20 bruto en el acoplamiento con 13 o 14 usando TMSOTf como un catalizador, se pueden usar todos de acetona, DCE, DCM, CHCh, PhMe, DMF, EtOAc, MeCN, n-heptano, dioxano, acetona, MIBK y THF. El MeCN y DMF proporcionaban las reacciones mas rapidas y fueron de los que dieron las mejores purezas de sunitinib en el acoplamiento de 13, pero el MeCN era preferido basandose en la consideracion del rendimiento de la reaccion, velocidad y pureza del producto. En el acoplamiento de 14 y 20 para dar 15, los tiempos de reaccion en general eran mas largos, pero se prefena MIBK basandose en la consideracion del rendimiento de la reaccion, velocidad y pureza del producto. El MeCN tambien era aceptable en terminos de velocidad de reaccion, pero el DCE y DCM eran preferidos tanto por el rendimiento como por la pureza, pero los tiempos de reaccion eran mucho mas largos. Cuando se usa la version de dos etapas, un matraz, del planteamiento 2, no es necesario anadir disolvente para la etapa 2 (acoplamiento) ya que el HMDs en exceso de la etapa 1 actua como el disolvente. Si el HMDS no se elimina despues de la etapa 1, como en la version de dos etapas, un matraz, se puede anadir un segundo disolvente, pero puede ser necesario menos ya que el exceso de HMDS de la etapa 1 actua como un codisolvente. Antes de la etapa de acoplamiento, a veces se prefiere que el compuesto 13 o 14 se disuelva previamente en un disolvente polar tal como MeCN, DMF, THF o DMSo, y despues se anade a una mezcla de 20 y el catalizador de reaccion, a la temperatura de reaccion deseada, y esto puede ayudar al control de la formacion de impurezas. De este modo, se prefiere anadir gota a gota una disolucion en DMF de 13 a los otros reaccionantes (es decir, 20 y el catalizador en el disolvente de reaccion con calentamiento) a lo largo de un periodo de tiempo prolongado tal como varias horas, porque esto ayuda a minimizar la formacion de impurezas. Cuando se

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usa BSTFA como el reactivo de sililacion en MeCN en el planteamiento 2, etapa 1, se puede usar la disolucion bruta directamente en la etapa 2 con solo la adicion de algo mas de MeCN, TMSOTf y 13.

Planteamiento 2 - Etapa 2 - catalizadores: Los catalizadores usados en la segunda etapa pueden ser acidos de Lewis o acidos de Br0nsted, sin embargo, los mas preferidos son los acidos Lewis. Sin embargo, a parte de TMSOTf, pueden ser aplicables otros acidos de Lewis tales como el trifluorometanosulfonato de ferc-butildimetilsililo (TMSOTf) y los que se sabe que funcionan en las reacciones de aldoles de Mukaiyama tales como BF3.Et2O, SnCU, LiClO4, M(OTf)n (triflatos de lantanido y otros metales tales como Sc(OTf)3 y Hf(oTf)4), y ZnX2 (haluros de cinc tales como ZnCl2 Znh), asf como AlCl3, metanosulfonato de trimetilsililo (TMSOMs), y TiCU.

Cuando el catalizador es TMSOTf, se pueden usar entre 0,10 equivalentes molares y 1,00 equivalente molar o mas, pero se prefiere aproximadamente 0,2 eq. Cuando se usan cantidades menores los tiempos de reaccion se hacen mas largos, los cuales se pueden acortar usando temperaturas mas altas. Cuando el acoplamiento es catalizado por 0,2 eq de TMSOTf, la reaccion de acoplamiento a temperatura de reflujo en MeCN es 20 veces mas rapida que a t.a., pero el rendimiento y las purezas son similares en las dos condiciones de reaccion.

Los acidos de Br0nsted que se pueden usar en la reaccion incluyen acidos carboxflicos (que incluyen acido malico, y asf se puede aislar directamente el malato de sunitinib (2) si se usa el tratamiento adecuado) y acidos halogenocarboxflicos (que incluyen el acido trifluoroacetico (TFA)), acidos minerales (que incluyen H2SO4), y acidos sulfonicos (que incluyen el acido toluenosulfonico (TsOH), acido trifluorometanosulfonico (TfOH), acido metanosulfonico (MsOH) y acido canforsulfonico (CSA)).

Planteamiento 4 - Etapa 2 - Despues de usar 0,2 eq de TMSOTf como catalizador en el acoplamiento de 20 con 14, el producto 3-((pirrol-2-il)metilen)-2-indolinona 15 despues se acoplo con la diamina 7 para proporcionar el sunitinib basandose en el metodo descrito en la bibliograffa.24

24 J. Med. Chem. 2003, 46, 1116-1119.

Planteamiento 2 - Etapa 2 - Aislamiento de sunitinib: Despues de completarse la reaccion de acoplamiento, la mezcla de reaccion se ajusta a 25°C. La suspension resultante se puede tratar en una variedad de formas diferentes incluyendo la agitacion con disolucion acuosa de NaHCO3 (que es el tratamiento convencional y preferido; seguido de enfriamiento en un bano de hielo), o MeOH, o MeOH ac., /-PrOH, n-butanol, NaOMe en MeOH, agua (seguido de enfriamiento en un bano de hielo), MeNH2 en agua, MeNH2 en EtOH, o 3HF.Et3N, durante 0,5 a 3,5 horas, despues filtracion, lavado con agua y despues EtOH para proporcionar despues de secado en horno con vado, el sunitinib bruto. Los rendimientos y las purezas por HPLc del sunitinib usando estos metodos son constantes y aceptables y el sunitinib no requiere cristalizacion o ninguna otra purificacion. En un aspecto de esta realizacion, el aditivo de inactivacion es un disolvente que funciona para extraer impurezas del sunitinib solido a la fase de disolucion antes de filtracion. De este modo, la inactivacion tambien se puede considerar una purificacion por resuspension, y debe llevarse a cabo durante un periodo de tiempo que es suficiente para proporcionar una potenciacion de la pureza. Alternativamente, la mezcla de productos de reaccion se puede acidificar a aproximadamente pH 4-5 haciendo que se disuelvan los solidos, y despues ajustar a pH 8-9 haciendo que el sunitinib precipite. Despues se puede aislar por filtracion, lavar con agua y despues EtOH, y secar.

Aislamiento directo de las sales de sunitinib sin aislamiento de la base libre de sunitinib. Ademas de aislar el sunitinib de la etapa 2 en forma de su base libre 1, en otro aspecto de esta invencion, el sunitinib tambien se puede aislar directamente de la mezcla de productos de reaccion completada como otras sales 1.HX (etapa 16) incluyendo su malato (2), sales de canforsulfonato, tartrato, tirfluoroacetato, benzoato, acetato, mesilato, hidrocloruro e hidrobromuro por adicion de los acidos adecuados (es decir, acido malico, CSA, acido tartarico, acido trifluoroacetico, BzOH, AcOH, MsOH, HCl o HBr, respectivamente) a la mezcla de productos no tratada tfpicamente con >97% de pureza por HPLC. Las formas de sal opcionalmente se pueden recristalizar si se requiere o purificar por resuspension en disolventes que incluyen n-BuOH o MeOH. Las sales se pueden convertir en la base libre 1 por tratamiento con disolucion acuosa de NaOH (u otras bases acuosas tales como carbonatos o bicarbonatos) dando la forma de base libre 1 tfpicamente con >99% de pureza por HPLC.

Planteamiento 2/4 - Etapa 4 - formacion de la sal de malato: La base libre de sunitinib (1) de alta pureza proporcionada en procedimientos tales como el planteamiento 2 se puede usar directamente sin purificacion previa para formar la sal de malato del sunitinib (2) por tratamiento de la base libre de sunitinib con acido L-malico en disolventes que incluyen MeOH. La sal 2 despues se puede purificar para proporcionar el producto de calidad API por cristalizacion usando una variedad de combinaciones de disolventes. Sin embargo, los autores de la invencion han descubierto que era preferida una mezcla de DMSO y MIBK para proporcionar 2 con calidad alta con >99,5% de pureza por HPLC y tfpicamente >99,7% sin impurezas individuales detectadas en >0,15%. El analisis de XRPD muestra (figura 8) que el producto es cristalino y esencialmente es identico a la forma cristalina I (figura 9).

El uso de DMSO y MIBK para la cristalizacion de la Forma polimorfica I del malato de sunitinib (2) de la tecnica anterior, se describe en el documento WO2009104021A2 (Generics [UK] Limited), sin embargo, al contrario de lo que se ensena en el procedimiento del documento WO2009104021A2, se descubrio que era importante calentar el DMSO a aproximadamente 45°C pero no mas de aproximadamente 45°C antes de, pero no posteriormente a, la

adicion del malato de sunitinib. En el protocolo preferido de los autores de la invencion, que no se ensenaba en el documento WO2009104021A2, una vez que el disolvente estaba a esta temperature, se podfa anadir el malato de sunitinib permitiendo la disolucion rapida, antes de la adicion inmediatamente del antidisolvente (MIBK) y despues enfriamiento para lograr los cristales de la forma I. Es importante que se encontro que si se usaban temperatures del 5 DMSO mayores que aproximadamente 45°C, entonces se produda un aumento en la cantidad de una impureza diffcil de eliminar. Ademas, la cantidad de tiempo que se deja que el malato de sunitinib permanezca en DMSO caliente debe controlarse estrictamente, de lo contrario el producto cristalino 2 aislado resultante no cumple el conjunto de criterios de pureza para el API debido a un aumento en la cantidad de una impureza. Esto podna ser esencial en la escala de fabricacion, puesto que el tiempo para calentar un disolvente podna tardar mucho tiempo y 10 conducir a la degradacion del malato de sunitinib, conduciendo asf al producto de calidad inferior e inaceptable. La reivindicacion 63 del documento WO2009104021A2 especifica una temperatura entre 55-115°C, y el ejemplo 10 establece “Se observo una suspension. La mezcla de reaccion se calento a aproximadamente 55°C y despues se mantuvo a esta temperatura durante aproximadamente 5-10 minutos. Se observo una disolucion transparente”. Por lo tanto, en el contexto del uso de una cristalizacion en una mezcla de disolventes DMSO y MIBK en la presente 15 invencion, el documento WO2009104021A2 no ha ensenado como evitar el fenomeno indeseable de la formacion de impureza que se observaba. Esto podna ser mas importante en una escala de fabricacion donde el periodo de tiempo para las operaciones unitarias puede aumentar significativamente.

Para sorpresa de los autores de la invencion, en las condiciones de cristalizacion no ensenadas en el documento WO2009067686A2, se puede obtener una forma de malato de sunitinib, que el documento WO2009067686A2 20 propone que es una sal de hemimalato de sunitinib. Espedficamente, cuando el malato de sunitinib preparado en una realizacion de esta invencion se cristalizaba en DMSo y MIBK, se obterna la forma cristalina (vease la figura 6) sustancialmente de acuerdo con la forma descrita como forma U (una sal de hemimalato de sunitinib; figura 8) en el documento WO2009067686A2. Se confirmo que la forma no era una sal de malato 1:1 por la deteccion de una deficiencia de acido malico en la forma de sal, indicado por analisis espectroscopico de RMN de 1H y por valoracion. 25 Este fue un descubrimiento muy inesperado porque la sal de malato de sunitinib se usaba como material de partida en el experimento de cristalizacion. La senal de DSC se muestra en la figura 7. El pico endotermico a aproximadamente 218°C esta de acuerdo con la forma U descrita en el documento WO2009067686A2. Es importante que las condiciones descubiertas por los autores de la invencion, que es una realizacion de la presente invencion, son mucho mas faciles de llevar a cabo para la preparacion de la forma U que las descritas en el 30 documento WO2009067686A2, y por lo tanto son ventajosas.

Planteamiento 5 - uso de sales de iminio: La base libre sunitinib (1) se puede sintetizar por otra realizacion de esta invencion llamada planteamiento 5 (esquema 16). Este planteamiento implica el acoplamiento del W-trimetilsilil-2- (trimetilsililoxi)-indol 20 con la sal de iminio 42. Debido a que la sal de iminio 42 es un derivado activado de un 2- formil-pirrol, no se requiere catalizador en la etapa de acoplamiento con 20 (esquema 16). Como para el descrito en 35 el documento CN101333215A, el compuesto 17 se puede convertir en sunitinib por reaccion con la diamina 7.

imagen17

Esquema 16 - Smtesis del analogo de sunitinib 17 segun una realizacion de esta invencion

Los 2-acil-pirroles tambien se pueden acoplar con 2-sililoxi-pirroles para proporcionar analogos de sunitinib. Esto se demostro en la smtesis del analogo de sunitinib 44 que se preparo por el acoplamiento catalizado por TMSOTf del 240 sililoxi-pirrol 20 con 2-acetil-pirrol (43) (esquema 17).

imagen18

Esquema 17 - Smtesis de un analogo de sunitinib 44 a partir de un 2-acil-pirrol segun una realizacion de esta

invencion

Parte 5: Un resumen de las realizaciones de esta invencion:

45 Se han descrito antes una serie de realizaciones de esta invencion. Estas se resumen mas adelante. La invencion se desarrolla por las reivindicaciones.

1) La realizacion preferida (vease tambien el esquema 11)

5

imagen19

2) Otra realizacion estrechamente relacionada con la realizacion preferida (veanse tambien los esquemas 13, 15, 16 y 17)

imagen20

3) Una realizacion relacionada con la realizacion preferida (vease tambien el esquema 15).

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imagen22

imagen23

6) Otra realizacion implica la preparacion simplificada y ventajosa de una forma cristalina de sunitinib y acido malico que esta de acuerdo con la forma U descrita en el documento WO2009067686A2.

La ventaja o las caractensticas de esta invencion

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Los metodos de la tecnica anterior descritos para la smtesis de 3-((pirrol-2-il)metilen)-2-pirrolonas 3 por el acoplamiento de unidades de pirrolonas 4 y 2-formil-pirroles 5a requiere el uso de bases tales como bases de amina o alcoxidos o carbonatos de metal alcalino. Algunos grupos protectores y grupos funcionales no son estables a, o reaccionaran con estas bases, en particular cuando se requieren condiciones duras y por lo tanto existe la necesidad de condiciones alternativas no basicas para el acoplamiento. Ademas, algunas 2-pirrolonas tales como algunas 2- indolinonas tienen poca solubilidad requiriendo el uso de disolventes proticos polares tales como alcoholes o disolventes aproticos polares tales como DMF en sus reacciones de acoplamiento con 2-formil-pirroles o 2-acil- pirroles. Disolventes como la DMF pueden ser problematicos a escala de fabricacion puesto que son miscibles con el agua y tienen puntos de ebullicion altos que hacen mas diffcil recuperar el producto de reaccion. El uso de EtOH puede limitar la variedad de sustratos porque el EtOH de calidad industrial puede contener impurezas reactivas tales como MeOH y agua, y no es compatible con compuestos que tienen esteres no etflicos debido a la transesterificacion. Ademas, a menudo estos procedimientos requieren altas temperaturas de reaccion. Esta invencion proporciona una alternativa que comprende el acoplamiento de 2-pirrolonas sililadas 19 (es decir, 2- (trisustituido-sililoxi)-pirroles), con 2-formil-pirroles 5a o 2-acil-pirroles 5b en presencia de acido de Lewis o acidos de Br0nsted. En dichas condiciones el catalizador acido permite llevar a cabo la reaccion de acoplamiento en condiciones mas suaves y debido a la mayor solubilidad debido a la sililacion, en una gran variedad de disolventes y a temperatura desde por debajo de temperatura ambiente (se puede usar si se requiere debido a la inestabilidad de los materiales de partida) o a temperatura ambiente o mayor si se requiere. El uso de 2-pirrolonas sililadas proporciona mejor solubilidad y reactividad y pueden ser utiles para la reaccion de 2-acil-pirroles 5b menos reactivos. La mejor solubilidad de las 2-pirrolonas sililadas significa que es accesible una variedad mas diversa de disolventes, y la solubilidad se puede modular usando diferentes grupos sililo. Si el 2-formil-pirrol 5a o 2-acil-pirrol 5b tiene un alcohol libre, amino, amida, urea, acido carboxflico y otros grupos funcionales heteroatomicos, estos tambien se pueden presililar en el sitio antes de la reaccion de acoplamiento para proporcionar no solo proteccion de los grupos funcionales heteroatomicos proticos polares, sino tambien para proporcionar mejor estabilidad. Las etapas de sililacion y acoplamiento se pueden llevar a cabo en un modo en dos etapas, en un solo matraz, sin aislamiento de las pirrolonas sililadas, o en el modo en dos etapas, en dos matraces, si se requiere el aislamiento de las pirrolonas sililadas para fines de purificacion (tal como por destilacion o cristalizacion).

Esta invencion se puede usar para la smtesis de 3-(pirrol-2-il)metilen)-2-pirrolonas 3 con la formacion minima de impurezas como se demuestra en la smtesis de sunitinib que se uso para proporcionar el malato de sunitinib de alta calidad que es un farmaco. El sunitinib bruto era tan puro que no se requena una etapa de purificacion separada del sunitinib bruto y solo se requena una sola purificacion del malato de sunitinib por cristalizacion para obtener material con 99,8% de pureza por HPLC sin impurezas individuales en >0,10% por HPLC. Los procedimientos de las realizaciones en esta invencion evitan el uso de catalizadores de metales pesados y disolventes clorados y se pueden aplicar facilmente a la fabricacion a escala industrial. La invencion tiene aplicabilidad en una variedad de farmacos o precursores de farmacos.

Ejemplos

Ejemplo 1 - Smtesis de base de sunitinib en dos matraces Smtesis de la base sunitinib:

En atmosfera de N2, se cargaron 5-fluoroindolin-2-ona (8; 45,6 g, 0,301 mol, 1,0 eq), (NH^SO4 (3,96 g, 0,030 mol, 0,1 eq) y HMDS (437,2 g, 567,8 ml, 2,709 mol, 9,0 eq) en un matraz con un agitador mecanico y un termometro a temperatura ambiente. La mezcla se calento con agitacion a temperatura de reflujo hasta pasar el criterio de control durante el procedimiento (7 a 8 h). La mezcla se concentro a vacm (vacm relativo no menor de 0,095 MPa) a aproximadamente 60°C hasta que no se recogfa mas destilado. El 5-fluoro-1-(trimetilsilil)-2-(trimetilsililoxi)-1H-indol (20) bruto asf obtenido y MeCN (1685 g, 2160 ml, 27 P con respecto a la W-(2-(dietilamino)etil)-5-formil-2,4-dimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida (13)) se cargaron en un matraz de 5 litros con un agitador mecanico y un termometro a temperatura ambiente, la mezcla se agito, y se anadio gota a gota TMSOTf (13,38 g, 10,8 ml, 0,060 mol, 0,2 eq) en la mezcla anterior. La mezcla heterogenea se calento a reflujo y despues se anadio gota a gota una disolucion de 13 (80,0 g, 0,301 mol, 1,0 eq) en DMF (240 ml, 3 P con respecto a 13) que se preparo a aproximadamente 60°C con antelacion, a la mezcla a reflujo a lo largo de un periodo de 3 a 4 h. La mezcla de reaccion se agito mas a reflujo hasta que paso el criterio de control durante el procedimiento (de 1 a 2 h). La mezcla se enfrio a aproximadamente 25°C y se vertio en disolucion acuosa saturada de NaHCO3 (4 litros, 50 P con respecto a 13) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min y a aproximadamente 0°C durante 2 h, y se filtro a vacm a temperatura ambiente. La torta de filtracion se suspendio con agua (4 litros, 50 P con respecto a 13) durante 10-15 min a temperatura ambiente, se filtro a vacm a temperatura ambiente, y la torta de filtracion se suspendio en EtOH (315 g, 400 ml, 5 P con respecto a 13) durante aproximadamente 5 min a temperatura ambiente, se filtro a vacm a temperatura ambiente y se seco con vacm (vacm relativo no menor de 0,095 MPa) a aproximadamente 40°C durante 30 a 40 h para dar 99,8 g de sunitinib bruto con 99,2% de pureza por analisis por HPLC y LDD 0,37% con aproximadamente 82,4% de rendimiento. P.f. 214 - 216,0°C, RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,96-1,01 (t, 6H, J=7,2 Hz, 2*CHa), 2,43 (s. 3H, CH3), 2,45 (s. 3H, CH3), 2,48-2,58 (m, 6H, J=7,2 Hz, 6,9 Hz, 3*CH2), 3,28-3,33 (t, 2H, J= 6,9 Hz, CH2), 6,85 (dd, 1H, J=2,1 Hz, 9,4 Hz, 2,7 Hz CH), 6,98 (dd, 1H, J=2,1 Hz, 9,4 Hz, 2,7 Hz CH), 7,50-7,54 (1H, NH), 7,68 (s, 1H, CH), 7,69-7,73 (m, 1H, J=2,1 Hz, 9,4 Hz, CH), 13,62 (s, 1H, NH), RMN13C (300 MHz, DMSO-d6) 8: 11,25, 12,53, 13,93, 37,51, 47,15, 52,28, 106,58, 110,63, 115,33, 121,25, 125,40,

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126,36, 127,79, 130,80, 135,11, 137,15, 157,34, 160,44, 165,16, 170,13 Smtesis de malato de sunitinib:

En atmosfera de N2, se cargaron sunitinib bruto (98,5 g, 0,247 mol, 1,0 eq 99,2% por HPLC) y MeOH (3113 g, 3940 ml, 40 P con respecto a sunitinib bruto) en un matraz con un agitador mecanico y un termometro a temperatura ambiente. La mezcla heterogenea se agito durante 30 min a temperatura ambiente y se anadio acido L-malico (34,8 g, 0,259 mol, 1,05 eq) a aproximadamente 25°C. La mezcla se volvio transparente despues de 5 a 30 min y se filtro con vado. El filtrado se agito durante 8 h a aproximadamente 25°C. La mezcla se filtro a vado a temperatura ambiente, se lavo con MeOH (156 g, 197 ml, 2 P con respecto al sunitinib bruto) y se seco a vado (vado relativo no menor de 0,095 MPa) a aproximadamente 40°C durante 15 a 18 h para dar 118,0 g de malato de sunitinib bruto con 99,5% de pureza por analisis de HPLC y LDD 0,40% con 90% de rendimiento. P.f. de 195,0 a 196,0°C. En atmosfera de N2, se cargo DMSO (506 g, 460 ml, 4 P con respecto al malato de sunitinib bruto) en un matraz con un agitador mecanico y un termometro a temperatura ambiente y se calento a aproximadamente 45°C durante 5 a 10 min. Se cargo malato de sunitinib bruto (115 g, 0,216 mol, 1,0 eq) y se uso DMSO (64 g, 58 ml, 4 P con respecto al malato de sunitinib bruto) para ayudar a la transformacion y despues de 5 a 10 min, la mezcla casi se volvio transparente y se filtro con vado. Se cargo MIBK (1104 g, 1380 ml, 12 P con respecto al malato de sunitinib bruto) en el matraz, y la disolucion se dejo enfriar a aproximadamente 20°C y se agito durante 30 h adicionales a aproximadamente 20°C. La mezcla se filtro con vado y se lavo con MIBK (368 g, 460 ml, 4 P con respecto al malato de sunitinib bruto) y se seco con vado (vado relativo no menor de 0,095 MPa) a aproximadamente 40°C durante 30 a 40 h para dar 98,1 g de malato de sunitinib puro en forma de un polvo amarillo con 99,8% de pureza por analisis de HPLC y LDD 0,27% con 85,3% de rendimiento. No habfa impurezas individuales presentes en mas de 0,10% por analisis de HPLC. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8: 0,98 (t, 6H, J=7,2 Hz, CH3), 2,31-2,38 (dd,1H, J=5,8 Hz, 15,75 Hz, CH2), 2,43, 2,45 (s, 6H, CH3), 2,56-2,62 (m, 1H, CH2), 3,03-3,12 (m, 6H, 3*CH2), 3,51-3,55 (t, 3H, CH2), 3,95-3,99 (dd, 1H, CH).

Ejemplo 2 - Smtesis de la base sunitinib en un solo matraz

Un matraz de una boca de 25 ml se cargo con 0,57 g (1,0 eq) de 8, 0,05 g (0,1 eq) de (NH4)2SO4 y 7,1 ml (9 eq) de HMDS. La mezcla se calento a reflujo durante 5 h para dar una disolucion transparente, despues se anadieron MeCN (21 ml) y 13 (0,93 g, 1,0 eq) seguido de TMSoTf (127 pl, 0,2 eq) anadido gota a gota a lo largo de 0,5 min. La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 29,3 h y despues se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en 50 ml de disolucion saturada de NaHCO3. La suspension se agito en un bano de hielo durante 2 h y despues se filtro. La torta de filtracion se lavo con 50 ml de agua y despues se seco a 40°C con vado durante 8 h para dar un solido amarillo (1,24 g, 92,2% de pureza por HPLC) con 82% de rendimiento.

Ejemplo 3 - Smtesis de la base sunitinib en dos matraces con 1 eq de TMSOTf

Un matraz de una boca de 25 ml se cargo con 0,57 g (1,0 eq) de 8, 0,05 g (0,1 eq) de (NH4)2SO4 y 7,1 ml (9 eq) de HMDS. La mezcla se calento a reflujo durante 5 h para dar una disolucion transparente, que se destilo a 60°C con vado para separar el HMDS. El residuo de destilacion, MeCN (28 ml, 30 P) y 13 (0,93 g, 1,0 eq) se anadieron a un matraz de tres bocas de 50 ml. Despues se anadio gota a gota TMSOTf (636 pl, 1,0 eq) a lo largo de 0,5 min y la mezcla de reaccion se calento a 45 °C durante 4,9 h para pasar el criterio de control durante el procedimiento del acoplamiento. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en 50 ml de disolucion saturada de NaHCO3. La suspension se agito en un bano de hielo durante 2 h y despues se filtro. La torta de filtracion se lavo con 50 ml de agua y despues se seco a 40°C con vado durante 8 h para dar un solido amarillo (1,19 g, 95,0 de pureza por HPLC) con 81% de rendimiento.

Ejemplo 4 - Smtesis de la base sunitinib en dos matraces usando THF

Un matraz de una boca de 25 ml se cargo con 0,57 g (1,0 eq) de 8, 0,05 g (0,1 eq) de (NH4)2SO4 y 7,1 ml (9 eq) de HMDS. La mezcla se calento a reflujo durante 5 h para dar una disolucion transparente, que se destilo a 60°C con vado para separar el HMDS. El residuo de destilacion, THF (28 ml, 30 P) y 13 (0,93 g, 1,0 eq) se anadieron a un matraz de tres bocas de 50 ml. Despues se anadio gota a gota TMSOTf (127 pl, 0,2 eq) a lo largo de 0,5 min y la mezcla de reaccion se calento a temperatura de reflujo durante 30,7 h para pasar el criterio de control durante el procedimiento del acoplamiento. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en 50 ml de disolucion saturada de NaHCO3. La suspension se agito en un bano de hielo durante 2 h y despues se filtro. La torta de filtracion se lavo con 50 ml de agua y despues se seco a 40°C con vado durante 8 h para dar un solido amarillo (1,16 g, 92,6% de pureza por HPLC) con 77% de rendimiento.

Ejemplo 5 - Smtesis de la base sunitinib en un matraz usando BSTFA

En atmosfera de N2, se cargaron 5-fluoroindolin-2-ona (8, 2,0 g, 13,2 mmol, 1,0 eq), MeCN (60 ml, 3 P) y BSTFA (10,22 g, 39,6 mmol, 3,0 eq) en un matraz con un agitador magnetico y un termometro a temperatura ambiente. La mezcla se calento con agitacion a reflujo hasta pasar el criterio de control durante el procedimiento (aproximadamente 5 h). Al 20 asf preparado se anadio l3 ((3,58 g, 1,0 eq) y TMSOTf (0,67 ml, 0,3 eq). La mezcla se calento a temperatura de reflujo durante 18 h. La mezcla se enfrio a t.a., y se vertio en agua (60 ml) y se agito durante 13 h. La mezcla se filtro con vado y la torta de filtracion se lavo con agua y despues con EtOH y se seco a vado para dar 3,43 g de sunitinib bruto con 99,4% de pureza por analisis de HPLC con 73% de rendimiento.

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Ejemplo 6 - Smtesis de la base sunitinib en un solo matraz usando BSTFA

Se cargaron 13 (3,51 g, 1,0 eq), MeCN (40 ml) y TMSOTf (0,45 ml, 0,2 eq) en un matraz con un agitador mecanico y un termometro a temperatura ambiente. La mezcla heterogenea se calento a temperatura de reflujo, se anadio gota a gota 20 (1,0 eq) a temperatura de reflujo a lo largo de 1 h, y la mezcla de reaccion se agito mas a reflujo a lo largo de un periodo de 5 h. La mezcla se enfrio a t.a., se anadieron 10 ml de agua, se agito, filtro, lavo con etanol, la torta de filtracion se seco a vado para dar 2,35 g de sunitinib bruto con 98,3% de pureza por analisis de HPLC con 70% de rendimiento.

Ejemplo 7 - Smtesis de la base sunitinib en un solo matraz usando BSTFA, sin catalizador o usando Et3N

Se cargaron 20 (1,0 eq) en BSTFA/MeCN (preparado en el ejemplo 5) y 13 (3,51 g, 1,0 eq) en un matraz con un agitador mecanico y un termometro a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito mas sin ningun catalizador a temperatura de reflujo a lo largo de un periodo de 36 h. La mezcla se enfrio a t.a., y se ajusto el pH a 3~4 con HCl ac., se filtro, el pH del filtrado se ajusto a 9~10 con NaOH ac., se filtro, se lavo con H2O y despues con EtOH. La torta de filtracion se seco a vado para dar 2,35 g de sunitinib bruto con 95,3% de pureza por analisis de HPLC con 43% de rendimiento. Cuando este experimento se repitio con la adicion de Et3N (0,2 eq) a 20 y 13, se obtuvieron 2,9 g de sunitinib bruto con 89% de pureza por analisis de HPLC con 49% de rendimiento despues de 37 h a temperatura de reflujo.

Ejemplo 8 - Smtesis de la base sunitinib en un solo matraz usando BSTFA

Se cargaron 20 (1,0 eq) en BSTFA/MeCN (preparado como en el ejemplo 5) y 13 (14,04 g, 1,0 eq) en un matraz con un agitador mecanico y un termometro a temperatura ambiente, la mezcla se agito y se anadio TMSOTf (2,68 ml, 0,3 eq) a la mezcla anterior. La mezcla heterogenea se calento a temperatura de reflujo durante 17 h. La mezcla se enfrio a t.a. A una muestra de 50 ml de la mezcla de reaccion, se anadieron 80 ml de agua, y la mezcla se agito, se filtro y la torta de filtracion se seco a vado para dar 1,69 g de sunitinib bruto con 95,0% de pureza por analisis de HPLC con 37% de rendimiento. A una muestra identica de 50 ml se anadieron 80 ml de disolucion saturada de NaHCO3, y la mezcla se agito, se filtro y se lavo con agua. La torta de filtracion se seco a vado para dar 1,89 g de sunitinib bruto con 88,9% de pureza por analisis de HPLC con 38% de rendimiento. A otra muestra identica de 50 ml se anadio 3HF.Et3N (16,73 g), y la mezcla se agito, se filtro y se lavo con agua. La torta de filtracion se seco a vado para dar 1,36 g de sunitinib bruto con 95,4% de pureza por analisis de HPLC con 30% de rendimiento.

De una forma similar, a una muestra de 23 ml para una reaccion similar, se anadio /-PrOH (5 ml), y la mezcla se agito y se filtro. La torta de filtracion se seco a vado para dar 0,55 g de sunitinib bruto con 98,7% de pureza por analisis de HPLC con 41% de rendimiento. A otra muestra de 23 ml se anadio n-BuOH (5 ml), y la mezcla se agito y se filtro. La torta de filtracion se seco a vado para dar 0,72 g de sunitinib bruto con 98,4% de pureza por analisis de HPLC con 53% de rendimiento. A otra muestra de 23 ml se anadio MeNH2 al 30% en agua (5 ml), y la mezcla se agito y se filtro. La torta de filtracion se seco a vado para dar 1,28 g de sunitinib bruto con 97,9% de pureza por analisis de HPLC con 87% de rendimiento.

Ejemplo 9 - Smtesis de la base sunitinib en un solo matraz usando BSTFA y THF

Se cargaron 20 (1,0 eq) en BSTFA/THF (como en el ejemplo 5 excepto que se uso THF en lugar de MeCN) en THF (240 ml), 13 (14,04 g, 1,0 eq) y TMSOTf (2,68 ml, 0,3 eq) en un matraz con un agitador mecanico y un termometro por debajo de 50°C. La mezcla heterogenea se calento a 50~65°C, la mezcla de reaccion se agito mas a 50~65°C a lo largo de un periodo de 46 h. La mezcla se enfrio a t.a., se filtro, se lavo con THF, la torta de filtracion se seco a vado para dar 17,05 g de sunitinib bruto con 97,0% de pureza por analisis de HPLC con 78,5% de rendimiento

Ejemplo 10 - Smtesis de la base sunitinib en dos matraces usando TsOH y H2SO4 o acido malico

Un matraz de una boca de 25 ml se cargo con 0,57 g (1,0 eq) de 8, 0,05 g (0,1 eq) de (NH4)2SO4 y 15,7 ml (20 eq) de HMDS. La mezcla se calento a reflujo durante 7,5 h para dar una disolucion transparente, que se destilo a 60°C con vado para separar el HMDS. El residuo de destilacion, MeCN (20 ml, 14,2 P) y 13 (0,94 g, 0,2 eq) se anadieron a un matraz de tres bocas de 50 ml. Despues se anadio TFA (0,2 eq) o TsOH (0,12 g, 0,2 eq) o H2SO4 (38 pl, 0,2 eq) o acido malico (1,0 eq) y la reaccion se agito a 25°C durante 18,3 h o 24 ho 44 h o 21,4 h, respectivamente, para pasar el criterio de control durante el procedimiento de acoplamiento. En el caso del acido malico, la mezcla de reaccion despues se calento a la temperatura de reflujo durante 52 h. Aparte de para la reaccion con acido malico, la mezcla de reaccion se vertio en 30 ml de disolucion saturada de NaHCO3. La suspension se agito en un bano de hielo durante 2 h y despues se filtro. La torta de filtracion se lavo con 30 ml de agua y despues se seco a 40°C con vado durante 8 h para dar un solido amarillo (0,91 g, 97,5% de pureza por HPLC con 72% de rendimiento para la catalisis de TFA, o 1,13 g, 97,1% de pureza por HPLC con 77,7% de rendimiento para la catalisis de H2SO4 o 1,09 g, 93,8% de pureza por HPLC con 72% de rendimiento para TsOH). En el caso del acido malico, el producto se enfrio a temperatura ambiente y se filtro. La torta de filtracion se seco a 40°C con vado durante 8 h para dar un solido amarillo (1,40 g, 92,6% de pureza por HPLC con 57,7% de rendimiento).

Ejemplo 11 - Aislamiento directo del malato de sunitinib de la reaccion de acoplamiento

5

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15

20

25

30

35

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45

50

55

Se cargaron 13 (3,0 g), MeCN (35 ml) y TMSOTf (0,38 ml, 0,2 eq) en un matraz con un agitador mecanico y un termometro a temperatura ambiente. La mezcla heterogenea se calento a temperatura de reflujo, se anadio gota a gota 20 (preparado como en el ejemplo 5; 1,0 eq) en MeCN (35 ml) a temperatura de reflujo a lo largo de 1 h, y la mezcla de reaccion se agito mas a temperatura de reflujo a lo largo de un periodo de 12 h. La mezcla se enfrio a t.a., se anadio acido malico (3,03 g, 2,0 eq) en MeOH (23 ml) a la mezcla de reaccion anterior. La mezcla de reaccion se volvio transparente. Despues de 2 h, aparecio algo de solido; despues de 22 h, se filtro, se lavo con MeOH (10 ml). La torta de filtracion se seco a vado para dar 4,2 g de malato de sunitinib bruto con 97,3% de pureza por analisis de HPLC con 70,0% de rendimiento.

Ejemplo 12 - Aislamiento directo de sunitinib como sal de MsOH, acido tartarico, acido trifluoroacetico, CSA, AcOH, BzOH, HCl o HBr, de la reaccion de acoplamiento

Se cargaron 13 (5,3 g), MeCN (60 ml) y TMSOTf (1,01 ml, 0,3 eq) en un matraz con un agitador mecanico y un termometro a temperatura ambiente. La mezcla heterogenea se calento a temperatura de reflujo, se anadio gota a gota 20 (preparado como en el ejemplo 5; 1,0 eq) en MeCN (60 ml) a temperatura de reflujo a lo largo de 1,5 h, y la mezcla de reaccion se agito mas a temperatura de reflujo a lo largo de un periodo de 8 h. La mezcla se dividio y se trato como sigue:

En una muestra de 23 ml de lo anterior, se anadio MsOH (0,64 g, 2 eq) en MeOH (4 ml) a t.a. La mezcla de reaccion se volvio transparente. Despues de 16 h la mezcla se filtro, se lavo con MeOH y la torta de filtracion se seco a vado para dar 1,38 g de la sal de mesilato de sunitinib bruto con 98,4% de pureza por analisis de HPLC con 68,9% de rendimiento.

En una muestra de 23 ml de lo anterior, se anadio acido tartarico (1,0 g, 2 eq) en MeOH (4 ml) a t.a. La mezcla de reaccion se volvio transparente. Despues de 15 h, se filtro, se lavo con MeOH y la torta de filtracion se seco a vado para dar 1,06 g de la sal de tartrato de sunitinib bruto con 97,4% de pureza por analisis de HPLC con 56,5% de rendimiento.

En una muestra de 23 ml de lo anterior, se anadio TFA (0,76 g, 2 eq) en MeOH (4 ml) a t.a. La mezcla de reaccion se volvio transparente. Despues de 16 h, no habfa aparecido solido por lo que se separo algo de disolvente por evaporacion y la mezcla se enfrio en un bano de hielo-agua durante 2 h, se filtro y se lavo con MeOH. La torta de filtracion se seco a vado para dar 0,62 g de trifluoroacetato de sunitinib bruto con 98,6% de pureza por analisis de HPLC con 35,8% de rendimiento.

En una muestra de 23 ml de lo anterior, se anadio acido canforsulfonico (1,55 g, 2 eq) en MeOH (4 ml) a t.a. La mezcla de reaccion se volvio transparente. Despues de 15 h, la mezcla se filtro, se lavo con MeOH y la torta de filtracion se seco a vado para dar 1,39 g de canforsulfonato de sunitinib bruto con 98,6% de pureza por analisis de HPLC con 65,2% de rendimiento.

En una muestra de 23 ml de una reaccion similar a la anterior, se anadio AcOH (0,44 g, 2 eq) en MeOH (4 ml) a t.a. La mezcla de reaccion se volvio transparente pronto. Despues de 24 h la mezcla se filtro, se lavo con MeOH y la torta de filtracion se seco a vado para dar 0,7 g de acetato de sunitinib bruto con 98,5% de pureza por analisis de HPLC con 41,5% de rendimiento.

En una muestra de 23 ml de una reaccion similar a la anterior, se anadio acido benzoico (0,89 g, 2 eq) en MeOH (4 ml) a t.a. La mezcla de reaccion se volvio transparente. Despues de 2 h no habfan aparecido solidos, por lo que el disolvente de evaporo hasta formarse una suspension que se filtro y se lavo con MeOH. La torta de filtracion se seco a vado para dar 0,29 g de benzoato de sunitinib bruto con 98,3% de pureza por analisis de HPLC con 15,2% de rendimiento.

Una muestra de 35 ml de una reaccion similar a la anterior se evaporo, se anadieron MeOH (45 ml) y HCl (0,34 g 2,0 eq) en MeOH a t.a. La mezcla de reaccion se volvio transparente. Despues de 20 h, la mezcla se concentro y despues se filtro. La torta de filtracion se lavo con MeOH y se seco a vado para dar 1,58 g de hidrocloruro de sunitinib bruto con 98,6% de pureza por analisis de HPLC con 76,7% de rendimiento.

Una muestra de 40 ml de una reaccion similar a la anterior se concentro a vado y se anadieron MeOH (70 ml) y acido malico (1,59 g, 2 eq) a t.a. La mezcla de reaccion se volvio transparente pronto. Despues de 24 h la mezcla se concentro y se anadio n-BuOH (30 ml) y despues de 16 h la mezcla se filtro. La torta de filtracion se lavo con MeOH y se seco a vado para dar 2,29 g de malato de sunitinib bruto con 98,9% de pureza por analisis de HPLC con 71,8% de rendimiento.

Una muestra de 35 ml de una reaccion similar a la anterior se concentro a vado y se anadieron MeOH (45 ml) y HBr (0,75 g 2,0 eq) en MeOH a t.a. La mezcla de reaccion se volvio transparente. Despues de 20 h la mezcla se concentro y la mezcla se filtro. La torta de filtracion se lavo con MeOH y se seco a vado para dar 1,96 g del hidrobromuro de sunitinib bruto con 97,6% de pureza por analisis de HPLC con 86% de rendimiento.

Ejemplo 13 - Formacion de la base libre de las sales de sunitinib

5

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50

55

Se anadieron el metanosulfonato de sunitinib (1,0 g) y H2O (60 ml) en un matraz a t.a. y se calento a 80°C, la mezcla se volvio transparente. El pH de la mezcla se ajusto a 8~9 con NaOH 1 N y se enfrio a t.a., se agito durante la noche, se filtro, se lavo y se seco a vado para dar 0,65 g de sunitinib bruto con 99,2% de pureza por analisis de HPLC con 99,5% de rendimiento.

Se anadieron el hidrocloruro de sunitinib (1,0 g) y H2O (60 ml) en un matraz a t.a. y se calento a 90°C, la mezcla se volvio transparente, el pH de la mezcla se ajusto a 8~9 con NaOH 1 N y se enfrio a t.a., se agito durante la noche, se filtro, se lavo y se seco a vado para dar 0,67 g de sunitinib bruto con 99,0% de pureza por analisis de HPLC con 78,3% de rendimiento.

Ejemplo 14

Un matraz de una boca de 25 ml se cargo con 8 (1,14 g, 1,0 eq), (NH^SO4 (0,10 g, 0,1 eq) y HMDS (14,1 ml, 9 eq). La mezcla se calento a reflujo durante 7 h para dar una disolucion transparente, que despues se destilo a 60°C con vado para separar el HMDS. El residuo de destilacion y MeCN (44 ml, 22 P) se anadieron a un matraz de tres bocas de 100 ml. Despues se anadio gota a gota TMSOTf (2,74 ml, 2,0 eq) diluido con MeCN (10 ml, 5 P) a lo largo de aproximadamente 30 segundos, se anadio gota a gota una disolucion de 13 (2,0 g, 1 eq) en DMF (6 ml, 3 P) a lo largo de un periodo de 3 h. La mezcla de reaccion se dejo agitando a t.a. durante la noche. La mezcla de reaccion se vertio en disolucion saturada de NaHCO3 (100 ml) y se agito a t.a. durante 0,5 h y despues se enfrio en un bano durante 2 h. La suspension se filtro y la torta de filtracion se lavo con agua (100 ml) y despues se seco a 40°C con vado durante 8 h para dar el sunitinib en forma de un solido amarillo (2,80 g, 97,1% de pureza por HPLC) con 90,5% de rendimiento.

Ejemplo 15 - Smtesis de acido (Z)-5-((5-fluoro-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxflico (15) usando TMSOTf

Se anadio (NH4)2SO4 (0,05 g, 0,38 mmol) a una mezcla agitada de 8 (0,57 g, 3,77 mmol) en HMDS (7,1 ml, 12,5 P) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion despues se calento a temperatura de reflujo y se mantuvo a esa temperatura durante no menos de 5 horas. La reaccion se sigue por GC. Tras completarse la reaccion, la reaccion se destilo para separar aproximadamente la mitad del HMDS para dar 20 con aproximadamente 90% de pureza por GC. A la disolucion de 2o en HMDS (aproximadamente 3,5 ml, 6,25 P) a 45°C se anadio MeCN (30 ml, 52,6). Despues de agitar durante 15 minutos, se anadieron acido 5-formil-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxflico (14; 0,63 g, 3,77 mmol) y TMSOTf (0,16 g, 0,72 mmol). Despues la mezcla se agito durante mas de 4 horas, una vez completada la reaccion (indicado por el analisis de HPLC) se inactivo con agua (3 ml, 5 P). La mezcla se filtro y la torta de filtracion se lavo con etanol (5 ml), despues se seco a vado a 40°C durante la noche para dar el producto objetivo 15 (1,03 g, 91% de rendimiento) en forma de un polvo de amarillo a marron con aproximadamente 85% de pureza por HPLC. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8 2,48 (m, 6H, H-20, 21), 6,83 (m, 1H, H-6), 6,85 (m, 1H, H-4), 7,71 (m, 1H, H- 12), 7,73 (m, 1H, H-1), 10,98 (s, 1H, H-7), 13,95 (s, 1H, H-14). API-ESI (NEG): m/z 299,0

Ejemplo 16 - Smtesis de 15 usando TfOH

A una disolucion de 20 (preparado como en el ejemplo 16 a partir de 5 g de 8) en HMDS (aproximadamente 75 ml, 15 P) a t.a. se anadio MeCN (50 ml, 10 P). Despues de agitar durante 15 minutos, se anadieron 14 (5,55 g, 33,1 mmol) y TfOH (0,5 g, 3,3 mmol). Despues la mezcla se agito durante 24 horas, la reaccion se calento a 65°C durante otras 24 horas, una vez completada la reaccion (indicado por analisis de HPLC) se inactivo con agua (3 ml). La mezcla se filtro y la torta de filtracion se seco a vado a 40°C durante la noche para dar el producto objetivo 15 (9,7 g, 97% de rendimiento) en forma de un polvo de amarillo a marron con aproximadamente 88,9% de pureza por HPLC.

Ejemplo 17 - Smtesis de 15 usando TMSOTf en un solo matraz

Se anadio (NH4)2SO4 (0,09 g, 0,67 mmol) a una mezcla agitada de 8 (1,0 g, 6,61 mmol) en HMDS (20 ml, 20 P) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion despues se calento a temperatura de reflujo y se mantuvo a esa temperatura durante no menos de 5 horas. La reaccion se sigue por GC. Tras completarse la reaccion, se anadieron 14 (1,1 g, 3,77 mmol) y TMSOTf (0,29 g, 1,32 mmol). Despues la mezcla se agito, una vez completada la reaccion (indicado por analisis de HPLC) se inactivo con agua (6 ml, 6 P) y MeCN (30 ml). La mezcla se filtro y la torta de filtracion se lavo con MeCN (20 ml) y EtOH (5 ml), despues se seco a vado a 40°C durante la noche para dar el producto 15 (1,92 g, 97% de rendimiento) en forma de un polvo de amarillo a marron con aproximadamente 82,1% de pureza por HPLC.

Ejemplo 18 - Smtesis de sunitinib a partir de 15

Se suspendio 15 (10 g, 33,3 mmol) en DMF (50 ml, 5 P) y se agito durante 5 minutos. Despues se anadio DIPEA (9,0 ml, 54,5 mmol) y la mezcla se agito durante 10 minutos. Se anadio HATU (13,95 g, 36,7 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a 25°C para que se completara. Se aplico HPLC para detectar cuando se completaba la reaccion. Se separo la mayor parte de la DMF por evaporacion rotatoria y el residuo se suspendio en MeCN (100 ml, 10 P) y se agito durante 1 hora mas. El solido se recogio por filtracion, se lavo con MeCN, y se seco a vado a 40°C durante la noche. Se obtuvo el (Z)-5-((5-fluoro-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de 3H- [1,2,3]triazolo[4,5-6]piridin-3-ilo intermedio (15b) (12 g, 86,5% de rendimiento) con 86,8% de pureza por HPLC en

5

10

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20

25

30

35

40

45

50

55

forma de un polvo amarillo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 8 2,61 (s, 3H, H-31), 2,68 (s, 3H, H-16), 6,87 (m, 1H, H- 2), 7,01 (m, 1H, H-6), 7,64 (m, 1H, H-10), 7,85 (m, 1H, H-3), 8,73 (dd, J = 1,5, 1,2 Hz, 1H, H-28), 8,83 (dd, J = 1,2, 1,5 Hz,1H, H-27), 13,11 (s,1H, NH). A una disolucion de 15b (10,0 g, 23,9 mmol) en DMF se anadio N,N-dietiletano- 1,2-diamina (7; 3,33g, 28,7 mmol), la mezcla de reaccion se agito a 25°C para que se completara. Se aplico HPLC para detectar cuando se completaba la reaccion. Se separo la mayor parte de la DMF por evaporacion rotatoria y el residuo se suspendio en MeCN (100 ml, 10 P) y se agito durante 1 hora mas. El solido se recogio por filtracion, se lavo con MeCN, y se seco a vado a 40°C durante la noche para dar el sunitinib (8,38 g, 88% de rendimiento) con 77,6% de pureza por HPLC.

Ejemplo 19 - Smtesis de la nueva forma de sal de malato de sunitinib

Una disolucion de DMSO (440 ml, 4,50 P, contenido de agua por valoracion de Karl Fischer 907 ppm de H2O) se precalento a 45°C. Se cargo malato de sunitinib (98,0 g, 99,7% de pureza por HPLC, p.f. 191°C, LdD 0,32%) y la mezcla se agito durante 20 min a 45°C y despues se filtro. Al filtrado a 45°C se anadio MIBK (11,80 ml, 12 P, contenido de agua por valoracion de Karl Fischer 2018 ppm de H2O). La mezcla se enfrio a t.a. y se agito durante aproximadamente 62 h. La mezcla se filtro y la torta de filtracion se lavo con MIBK (390 ml, 4,0 P, contenido de agua por analisis de Karl Fischer 2018 ppm), despues se seco a vacm a 40°C durante la noche para dar la forma de sal de malato del producto (71,6 g, 73% de rendimiento) en forma de un polvo de naranja a rojo con 99,70% de pureza por analisis de HPLC. lDd 11,5%; p.f. 171 °C ~191°C. El patron de XRPD y la senal de DSC se muestran en las figuras 9 y 10, respectivamente.

Recristalizacion de la nueva forma de sal de malato de sunitinib

Se precalento DMSO (22,5 ml, 4,50 P, contenido de agua por valoracion de Karl Fischer 332 ppm de H2O) a 45°C y se anadio la nueva forma de sal de malato de sunitinib (5,0 g, 99,7% de pureza por analisis de HPLC de la etapa anterior) y se agito durante 5 min a 45°C. Se cargo MIBK (60 ml, 12 P, contenido de agua por valoracion de Karl Fischer 76 ppm de H2O) a 45°C y la mezcla se enfrio a 20°C y se agito durante aproximadamente 30 h. La mezcla se filtro y la torta de filtracion se lavo con MIBK (20 ml, 4,0 P, contenido de agua por analisis de Karl Fischer 97 ppm), despues se seco con vacfo a 40°C durante la noche para dar un polvo de naranja a rojo (3,70 g, 74% de rendimiento) con aproximadamente 99,8% de pureza por analisis de HPLC. LDD 0,43%; p.f. 215°C ~216°C.

Ejemplo 20 - Smtesis de una nueva forma de sal de malato de sunitinib

Una mezcla de DMSO (22,5 ml, 4,50 P, contenido de agua por analisis de Karl Fischer 303 ppm) y agua (0,1 ml, 0,02 P, 0,6 eq) se precalento a 55°C y se cargo malato de sunitinib (5,0 g, 99,48% de pureza por analisis de HPLC, 1,0 eq) en el disolvente y se agito durante 25 min a 55°C. Despues se cargo una mezcla de MIBK (60 ml, 12 P, contenido de agua por analisis de Karl Fischer 76 ppm) y agua (0,1 ml, 0,02 P, 0,6 eq) a 55°C. La mezcla se enfrio a 20°C y se agito mas durante aproximadamente 30 h. La mezcla se filtro y la torta de filtracion se lavo con MIBK (20 ml, 4,0 P, contenido de agua por analisis de Karl Fischer 76 ppm), despues se seco con vacfo a 40°C durante la noche para dar una nueva forma de sal de malato de sunitinib (3,70 g, 74,0% de rendimiento) en forma de un polvo de polvo de naranja a rojo con aproximadamente 99,58% de pureza por analisis de HPLC. p.f. 213°C ~216°C.

Ejemplo 21 - Preparacion de un analogo de sunitinib 17 por la sal de Vilsmeier y ester etflico del acido (2,4-dimetil)- 1H-pirrol-3-carboxflico (40)

Una mezcla de 8 (1,14 g, 1,0 eq), (NH4)2SO4 (0,10 g, 0,1 eq) y 14,1 ml (9 eq) de HMDS se calento a temperatura de reflujo durante 7 h para dar una disolucion transparente, que se destilo a 60°C con vacm para separar el HMDS proporcionando 20. A la mezcla enfriada con hielo de DMF (3,07 g) y DCM (50 ml) se anadio lentamente cloruro de oxalilo (5,23 ml). Se formo una suspension blanca la cual se agito en un bano de hielo durante 40 min. El DCM se evaporo a t.a. a presion reducida para dar un semisolido que se seco a 60°C a vacm durante 30 min para dar la sal de Vilsmeier 41 en forma de un polvo blanco. A una suspension de la sal de Vilsmeier (1,1 g) 41 y MeCN (10,8 ml) se anadio gota a gota ester etflico del acido (2,4-dimetil)-1H-pirrol-3-carboxflico (40) en MeCN (14,9 ml) a lo largo de un periodo de 20 min proporcionando una disolucion transparente rojo-marron seguido de la precipitacion de un solido blanco. La suspension resultante se agito a t.a. durante 40 min y despues se anadio 20 a la mezcla de reaccion proporcionando una disolucion transparente de color rojo-marron oscuro. Despues de aproximadamente 5 min precipito un solido amarillo que se agito a t.a. durante 2,5 h mas. El producto de reaccion se recogio por filtracion y la torta de filtracion se lavo tres veces con MeCN (5 ml cada vez) y se seco a vacm para dar 1,05 g (40%) de (Z)-5-((5-fluoro-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo (17) en forma de un solido amarillo con 93,4% de pureza por HPLC. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 13,84 (s, 1H, H17), 10,91 (s, 1H, H7), 7,72, (dd, J = 9,4, 2,5Hz, 1H, H3), 7,67 (s, 1H, H10), 6,93-6,87 (m, 1H, H6), 6,79 (dd, J = 8,5, 4,6 Hz, 1H, H2), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H, H22), 2,47 (s, 3H, H24), 2,44 (s, 3H, H25), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H, H23); RMN 13C (300 MHz, DMSO-d6) 8 170 (C8), 164 (C19) 159 (C1), 141 (C4), 135 (C13), 133 (C11), 127 (C5), 126 (C3), 125 (C10), 116 (C15), 114 (C9), 113 (C6), 110 (C14), 107 (C2), 59 (C22), 16(C24), 14(C25), 12 (C23); ESI-MS (modo positivo): 329 ([MH]+, 67%); ESI-MS (modo negativo): 327 ([M-H]+, 100%).

Ejemplo 22 - Preparacion de un analogo de sunitinib 44 por acoplamiento de 2-acetil-pirrol (43) y 20

Una mezcla de 8 (1,14 g, 1,0 eq), (NH4)2SO4 (0,10 g, 0,1 eq) y 14,1 ml (9 eq) de HMDS se calento a temperatura de

reflujo durante 7 h para dar una disolucion transparente, que se destilo a 60°C con vado para separar el HMDS proporcionando 20. A una disolucion de 20 (1 eq) preparado antes en MeCN (10 ml) se anadio TMSOTf (685 pl, 0,5 eq) seguido de una disolucion de 2-acetil-pirrol (43; 0,82 g, 1 eq) en MeCN (10 ml) gota a gota a t.a. La mezcla se agito a 45°C durante 1,5 h, y despues a temperatura de reflujo durante 0,5 h. Se anadio gota a gota una disolucion 5 de 43 (0,82 g, 1 eq) en MeCN (4 ml) y se agito durante aproximadamente otras 2 horas. El solido precipitado se filtro y se lavo con MeCN (2 ml) y se seco con vado dando un solido marron-amarillo (0,30 g) con 92% de pureza por HPLC. RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 8 11,03 (s, 1H, H17), 7,51 (dd, J = 11,0, 2,4 Hz, 1H, H13), 7,38 (dd, J = 2,2, 1,3 Hz, 1H, H3), 7,13 (dd, J = 3,9, 1,2 Hz, 1H, H6), 7,01 (td, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H, H2), 6,89 (dd, J = 8,5, 5,0 Hz, 1H, H15), 6,39 (dd, J = 3,9, 2,4 Hz, 1H, H14), 3,40 (s, 1H, H7), 2,75 (s, 3H, CH-ia); ESI-MS (modo positivo): 243: ([MH]+, 10 100%); ESI-MS (modo negativo): 241 ([M-H]+, 100%).

Claims (15)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   REIVINDICACIONES

   1.- Un procedimiento para preparar una 3-((pirrol-2-il)metilen)-2-pirrolona sustituida de formula (I) o una de sus sales:

   imagen1

   que comprende:

   a) hacer reaccionar un compuesto de formula (II) o un compuesto de formula (V):

   imagen2

   con un compuesto de formula (III):

   imagen3

   para obtener la 3-((pirrol-2-il)metilen)-2-pirrolona sustituida de formula (I), en donde R1 y R4 son opcionalmente e independientemente H, alquilo C1-C8, sililo; R2 y R3 juntos forman un anillo aromatico condensado sustituido; R independientemente es alquilo C1-C8; R5 es H o alquilo C1-C8; R6, R7 y R8 son independientemente H, alquilo C1-C8, sililo, o COR" en donde R" es H, alquilo C1-C8, OH, SH, NH2, O-alquilo C1-C8, NH-alquilo C1-C12, o N,N-di-alquiloC1- C12; y R9 y R10 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C12 o sililo; X es Cl, Br o I; y

   b) opcionalmente hacer reaccionar la 3-((pirrol-2-il)metilen)-2-pirrolona sustituida de formula (I), con un agente de formacion de sal para obtener la sal de la misma;

   en donde la reaccion entre el compuesto de formula (II) y el compuesto de formula (III) en la etapa de reaccion a) se lleva a cabo en presencia de un catalizador y en un disolvente.
2. 2. El procedimiento de la reivindicacion 1, en donde el catalizador es un catalizador acido de Lewis o acido de Br0nsted.
3. 3. El procedimiento de la reivindicacion 2, en donde el acido de Lewis se selecciona del grupo que consiste en trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (TMSOTf), trifluorometanosulfonato de ferc-butildimetilsililo (TMSOTf), metanosulfonato de trimetilsililo (TMSOMs), BF3.Et2O, SnCl4, LiClO4, M(OTf)3, donde OTf es triflato y M es un ion lantanido, o Bi, M(OTf)4, donde OTf es triflato y M es un ion de metal de transicion, ZnCl2, ZnBr2, ZnI2, AlCh, MgCh, MgBr2 y TiCU.
4. 4. El procedimiento de la reivindicacion 2, en donde el acido de Bransted se selecciona del grupo que consiste en acidos carboxflicos y acidos halogenocarboxflicos, acidos minerales y acidos sulfonicos.
5. 5. El procedimiento de la reivindicacion 1, que ademas comprende sililar un compuesto de formula (IV) con un

   agente de sililacion:

   imagen4

   R1

   (IV)

   en donde R1, R2 y R3 se definen como en la reivindicacion 1, para obtener el compuesto de formula (III).
6. 6. El procedimiento de la reivindicacion 5, en donde el agente de sililacion se selecciona del grupo de hexametildisilazano (HMDS), N,0-bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida (BSTFA), cloruro de trimetilsililo (TMSCl), N,0- 5 bis(trimetilsilil)acetamida (BSA), trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo (TBSOTf) y cloruro de terc- butildimetilsililo (TBSCl).
7. 7. El procedimiento de la reivindicacion 1, en donde el agente de formacion de sal se selecciona del grupo que consiste en acido D- o L-malico, acido canforsulfonico, acido tartarico, acido trifluoroacetico, acido benzoico (BzOH), acido acetico (AcOH), acido metanosulfonico (MsOH), HCl, HBr, H2SO4, HF y 3HF.Et3N.

   10
8. 8. El procedimiento de la reivindicacion 1, en donde el compuesto de formula (I) es sunitinib con la siguiente formula:

   imagen5

   o un compuesto de la siguiente formula (I'

   15

   o un compuesto de la siguiente formula (I"

   sunitinib,

   imagen6

   imagen7

   o un compuesto de la siguiente formula (I"

   imagen8

   20 9. El procedimiento de la reivindicacion 8, en donde el compuesto de formula (I) es sunitinib, el compuesto de

   formula (II) y el compuesto de formula (III) son respectivamente el compuesto de formula (IIb) y el compuesto de formula (IIIb) como sigue:

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   imagen9

   la etapa de reaccion a) comprende hacer reaccionar el compuesto de formula (IIb) con el compuesto de formula (IIIb), y el procedimiento ademas comprende las etapas de:

   i) inactivar el sunitinib bruto obtenido de la etapa de reaccion (a) con una base acuosa para dar una torta humeda;

   ii) volver a suspender la torta humeda con un alcohol y filtrar; y

   iii) secar la torta de filtracion para dar sunitinib sustancialmente puro.
9. 10. El procedimiento de la reivindicacion 1, en donde la sal de la 3-((pirrol-2-il)metilen)-2-pirrolona sustituida de formula (I) es L-malato de sunitinib, y la etapa b) se lleva a cabo para obtener una mezcla de reaccion que comprende L-malato de sunitinib, el procedimiento comprende ademas las etapas de:

   i) precalentar dimetilsulfoxido (DMSO) a aproximadamente 45°C;

   ii) aislar el L-malato de sunitinib bruto en forma solida de la mezcla de reaccion de la etapa b), y anadir el L-malato de sunitinib bruto en forma solida al dimetilsulfoxido (DMSO) precalentado;

   iii) anadir metilisobutilcetona (MIBK) en la mezcla de ii);

   iv) enfriar y filtrar la mezcla de iii) para proporcionar L-malato de sunitinib sustancialmente puro.
10. 11. El procedimiento de la reivindicacion 1, en donde la reaccion de los compuestos de formula (II) y (III) se lleva a cabo en el disolvente seleccionado de los grupos que consisten en nitrilos, halogenoalcanos, aromaticos, esteres, eteres, amidas, sulfoxidos, cetonas, alcanos y mezclas de los mismos.
11. 12. El procedimiento de la reivindicacion 11, en donde el disolvente se selecciona del grupo que consiste en 1,2-dicloroetano (DCE), diclorometano (DCM), cloroformo (CHCh), tolueno (PhMe), W,W-dimetilformamida (DMF), W,W-dimetilacetamida (DMAC), A/-metil-2-pirrolidona (NMP), dimetilsulfoxido (DmSo), acetato de etilo (EtOAc), acetonitrilo (MeCN), n-heptano, 1,4-dioxano, acetona, metilisobutilcetona (MIBK) y tetrahidrofurano (THF), y mezclas de los mismos.
12. 13. El procedimiento de la reivindicacion 1, en donde la etapa de reaccion a) de los compuestos de formula (II) y (III) se lleva a cabo a una temperatura entre 0°C y 200°C.
13. 14. El procedimiento de la reivindicacion 1, que ademas comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (VI):

    imagen10

    en donde R6 y R7 y R8 se definen como en la reivindicacion 1, con una sal de formula (VII):

    O V

    X r9'o'R10

    (VII)

    en donde X es Cl o Br, y X' es Cl, Br o triflato (OTf); R5 es H o alquilo C1-C8, R9 y R10 son independientemente alquilo C1-C12, para preparar un compuesto de formula (V).
14. 15. El procedimiento de la reivindicacion 1, que ademas comprende hacer reaccionar el compuesto de formula (II):

    imagen11

    en donde R5, R6, R7 y R8 se definen como en la reivindicacion 1, con un compuesto de formula (VIII) o una sal de acido (HX) del mismo:

    H

    r9'N'r10

    (VIII)

    5

    en donde R9 y R10 son independientemente alquilo C1-C12, y X es como se define en la reivindicacion 1, para obtener el compuesto de formula (V).
15. 16. El procedimiento de la reivindicacion 1, en donde el compuesto de formula (II) se selecciona del siguiente grupo de compuestos:

    10

    imagen12

    imagen13