KR100755625B1

KR100755625B1 - 신경이완 활성을 갖는 5-(2-(4-(1,2벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐)에틸)-6-클로로-1,3-디히드로-2ｈ-인돌-2-온의 아실 유도체

Info

Publication number: KR100755625B1
Application number: KR1020057006938A
Authority: KR
Inventors: 티모씨 노리스; 로베르토 콜론-크루즈
Original assignee: 화이자 프로덕츠 인크.
Priority date: 2002-10-24
Filing date: 2003-10-13
Publication date: 2007-09-04
Also published as: CN1705663A; HK1081185A1; NO20052475L; TW200418850A; ATE383357T1; RU2005112254A; PL376721A1; AU2003269331A1; CA2500485C; WO2004037819A1; CN100340557C; CO5550441A2; JP2006505578A; MXPA05002734A; NO20052475D0; EP1556378A1; PT1556378E; US20040138232A1; DE60318602D1; EP1556378B1

Abstract

본 발명은 5-(2-(4-(1,2 벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐)에틸)-6-클로로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 전구 약물로서의 아실 유도체 및 제약상 허용가능한 산 부가염의 제조 방법 및 항정신병제로서 사용하는 방법에 관한 것이다.

지프라시돈, 산 부가염, 전구약물, 신경이완제

Description

신경이완 활성을 갖는 5-(2-(4-(1,2 벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐)에틸)-6-클로로-1,3-디히드로-2Ｈ-인돌-2-온의 아실 유도체 {ACYL DERIVATIVES OF 5-(2-(4-(1,2 BENZISOTHIAZOLE-3-YL)-1-PIPERAZINYL)ETHYL)-6-CHLORO-1,3-DIHYDRO-2H-INDOL-2-ONE HAVING NEUROLEPTIC ACTIVITY}

본 발명은 화합물 5-(2-(4-(1,2 벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐)에틸)-6-클로로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (이하, 지프라시돈으로 언급함)의 아실 유도체인 전구약물, 이의 제약상 허용가능한 산 부가염, 이들의 제조법 및 이들의 사용을 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 신경이완 활성을 가지며, 따라서 항정신병제로서 유용하다.

미국 특허 제5,935,960호에서는 지프라시돈의 전구약물로서 화합물 1-[2-(6-클로로-2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌-5-일)에틸]-4-[이미노(2-메르캅토페닐)메틸] 피페라진을 개시하고 있다.

미국 특허 제5,312,925호에서는 지프라시돈의 염산염 일수화물, 이의 제조 방법, 이의 제약 조성물 및 정신병적 장애의 치료 방법을 개시하고 있다.

미국 특허 제5,206,366호에서는 지프라시돈의 제조를 위한 수계 방법을 개시하고 있다. 각각의 상기 언급한 미국 특허는 이의 전문이 참고문헌으로 본원에 인 용된다.

발명의 요약

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다.

상기 식 중,

R¹은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실로 이루어진 군으로부터 선택되고,

n은 1 내지 5의 정수이다.

화학식 I의 화합물의 바람직한 제약상 허용가능한 산 부가염은 클로라이드, 메실레이트, 아세테이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 베실레이트, 시트레이트, 타르트레이트 및 술페이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직한 염은 염산염이다.

화합물 I의 바람직한 하위군은 R¹이 메틸, 에틸, 이소-부틸 및 데실로 이루어진 군으로부터 선택되고, n이 2인 하위군이다.

본 발명에 따라 제조될 수 있는 가장 바람직한 화합물은 4-{5-[2-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-피페라진-1-일)에틸]-6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-일}-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르, 염산염이다.

또한, 본 발명은

하기 화학식 II의 화합물을 염기와 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

<화학식 I>

본 발명에 따라 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물을 진한 염산의 존재하에 화학식 R¹-OH (여기서, R¹은 수소 및 C₁ 내지 C₁₀ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)의 알콜과 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 식 중,

M은 Ba 또는 Ca이다.

본 발명에 따라 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 M(OH)₂ (여기서, M은 Ba 또는 Ca임)의 무기 염기와 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 식 중,

R²는 C₁-C₁₀ 알킬이고,

n은 1 내지 10의 정수이다.

본 발명에 따라 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물을 화학식 R²O₂C-(CH₂)_n-C(=O)-O-C(=O)-(CH₂)_nCO₂R² (여기서, R²는 C₁-C₁₀ 알킬이고, n은 1 내지 5 의 정수임)의 무수물 아실화제로 반응시켜 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물의 제조 방법에서, 바람직한 염기는 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 탄산염, 3급 아민, 예컨대 C-1 내지 C-6 트리알킬아민, 및 헤테로시클릭 약염기, 예컨대 피리딘, 루티딘 또는 피콜린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직한 염기는 중탄산나트륨의 수용액이다.

알콜 R¹-OH에서 R¹은 알킬 C-1 내지 C-10으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 알콜 R¹-OH에서 바람직한 R¹은 메틸, 에틸 및 이소-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직한 실시양태에서, R¹은 에틸이다.

화학식 IV의 디아실화 화합물의 화학식 III의 모노아실화 알칼리 토금속 염으로의 가수분해 전환은 승온에서 물 및 불활성 수혼화성 유기 용매 중의 알칼리 토금속 수산화물의 존재하에 수행한다. 바람직한 알칼리 토금속 수산화물은 수산화칼슘 또는 수산화바륨이다. 바람직한 온도는 약 45 ℃ 내지 약 80 ℃이고, 바람직한 용매는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸술폭시드, 알킬 에테르, N,N-디메틸포름아미드 및 그밖의 비양성자성 용매 또는 비점이 약 50 ℃ 내지 200 ℃의 범위인 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직한 용매는 테트라히드로 푸란이다.

화학식 III의 바륨 또는 칼슘 염은 본 발명의 아실 유도체의 제조에서 유용한 중간체이다. 바람직한 실시양태에서, n이 2인 경우, 아실 유도체는 숙시닐 유도체이고, 염은 칼슘 염이다.

4-{5-[2-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-피페라진-1-일)에틸]-6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-일}-4-옥소-부티르산 바륨 염,

가장 바람직한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 4-{5-[2-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-피페라진-1-일)에틸]-6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로인돌-1-일}-4-옥소-부티르산 칼슘 염이다.

화학식 IV의 화합물은 본 발명의 아실 유도체의 제조에서 유용한 중간체이다. 바람직하게는, n이 2이고, R¹은 C₂-C₄ 알킬이다.

가장 바람직한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 숙신산 5-[2-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-피페라진-1-일)에틸]-6-클로로-1-(3-에톡시카르보닐-프로피오닐)-1H-인돌릴-2-일 에스테르 에틸 에스테르이다.

무기 염기 M(OH)₂는 수혼화성 유기 용매, 바람직하게는 테트라히드로푸란 중에 화합물 IV와 반응한다.

화학식 M(OH)₂의 바람직한 염기는 M이 Ca 또는 Ba인 염기이다. 가장 바람직한 염기는 수산화칼슘이다.

바람직한 아실화제는 하기 화학식의 지방족 무수물 아실화제이다.

상기 식 중,

R²는 에틸이다.

아실화는 유기 염기 및 브롬화마그네슘의 디에틸 에테르 부가물의 존재하에 무수 염화메틸렌 중에서 수행한다.

바람직한 실시양태에서, 유기 염기는 트리에틸아민이다.

본 발명의 지프라시돈 전구약물에 대한 유효 투여량은 투여하고자 하는 경로, 치료할 징후 및 그밖의 요인, 예컨대 대상체의 연령 및 체중에 따라 다르다. 하기 투여량 범위에서, 용어 "mgA"는 전구약물의 유리 염기의 밀리그램을 언급한다. 경구 투여를 위한 권고되는 범위는 6 내지 400 mgA/일, 바람직하게는 50 내지 250 mgA/일, 보다 바람직하게는 50 내지 100 mgA/일이다. 비경구 투여, 예컨대 주사를 위한 권고되는 범위는 3.0 mgA/일 내지 200 mgA/일, 바람직하게는 6.0 내지 100 mgA/일이다.

지프라시돈의 아실 유도체를 하기 반응식 1에 나타낸 방법에 의해 합성한다. 반응식 1에서 R¹ 및 R², 및 n은 화학식 I, II 및 IV에 관하여 상기 정의한 바와 같다. 화학식 III에 관하여 금속 이온 M⁺²는 Ca⁺² 또는 Ba⁺²이다.

지프라시돈 (V)은 문헌 [Yamada et al., Tetrahedron Letters, 43, 647, (2002)]의 방법에 따라 완전 무수 조건하에 브롬화마그네슘 디에틸 에테레이트 부가물 및 트리에틸아민의 존재하에 아실 무수물 VI과 (인돌 고리의) 1-질소 및 2-옥소 위치 모두에서 아실화된다. 야마다(Yamada)에 따라 피발산 무수물로 옥스인돌을 아실화하는 것은 H 또는 O 원자에서 단지 일치환을 발생시키므로 이 방법을 사 용하여 디아실화 생성물을 수득한다는 것은 놀라운 일이었다.

아실화 반응에 사용되는 무수물은 하기 반응식 2에 따라 제조한다.

반응식 2에 따라, 선택된 아실 클로라이드는 무수 염화메틸렌 중의 수산화나트륨 펠렛과의 반응에 의해 자가-축합되어 목적하는 무수물을 형성한다. 반응식 1에서 아실화 단계는 2개의 개별적인 첨가 단계로 수행한다. 염화메틸렌 중 무수물 용액을 질소하에 무수 테트라히드로푸란 중 지프라시돈 용액, 브롬화마그네슘 디에틸 에테레이트 부가물 (MgBr₂ㆍEt₂O)의 용액 및 무수 디클로로메탄 중 트리에틸아민의 배합물로부터 사전에 제조된 용액에 첨가하였다. 반응 온도를 약 0 ℃ 내지 약 25 ℃의 범위로 조절하였다.

이어서, 상응하는 디아실화 생성물 IV을 수성 테트라히드로푸란 중의 수산화칼슘 또는 수산화바륨으로 가수분해하여 2-옥소 위치에서 아실기를 선택적으로 제거하고, 잔류하는 에스테르를 가수분해하여 상응하는 칼슘 또는 바륨염 (III)을 수득하고, 이를 여과로 단리하였다.

M⁺²가 Ca 또는 Ba 양이온인 화학식 III의 화합물은 신규 화합물이며, 이를 반응식 3에 따라 선택적인 조건하에 가수분해하여 화합물 II, VI 또는 VII을 수득할 수 있다.

반응식 3을 참고하여, 염산 중에서 화합물 III을 선택된 알콜 R¹OH과 반응시켜 반-에스테르 염산염 (II)의 화학형으로 지프라시돈의 아실 유도체를 수득한다.

임의로, 화합물 III은 물 및 염산과 반응시켜 쌍성이온 VI 또는 염산염 VII의 형태로 카르복실산을 수득할 수 있다.

지프라시돈의 전구약물을 신경이완제로서 투여할 수 있다. 인간 대상체에게 단독으로 또는 바람직하게는 표준 제약상 관행에 따라 제약 조성물 중에 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 투여할 수 있다. 지프라시돈의 전구약물을 경구, 또는 정맥내 또는 근육내를 비롯한 비경구 투여할 수 있다. 적합한 제약 담체는 고체 희석제 또는 충전제, 및 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 다음으로, 제약 조성물은 다양한 투여형, 예컨대 정제, 산제, 환제, 시럽 및 주사가능한 액제로 용이하게 투여된다. 이들 제약 조성물은 바람직한 경우, 추가 성분, 예컨대 향미제, 결합제 및 부형제를 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여를 위해 다양한 부형제, 예컨대 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산칼슘을 함유하는 정제는 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 함께 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정 착물 규산염과 함께 사용할 수 있다. 추가로, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트 및 탈크는 종종 정제화 목적을 위해 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물은 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐제에서의 충전제로서 사용될 수 있다. 이를 위한 바람직한 재료는 락토즈 및 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁제 또는 엘릭서가 경구 투여를 위해 바람직한 경우, 이의 본질적인 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료, 및 경우에 따라, 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이의 배합물과 함께 유화제 또는 현탁화제와 합할 수 있다.

본 발명의 지프라시돈 전구약물에 대한 유효 투여량은 투여하고자 하는 경 로, 치료할 징후 및 그밖의 요인, 예컨대 대상체의 연령 및 체중에 따라 다르다. 하기 투여량 범위에서, 용어 "mgA"는 전구약물의 유리 염기의 밀리그램을 언급한다. 경구 투여를 위한 권고되는 범위는 6 내지 400 mgA/일, 바람직하게는 50 내지 250 mgA/일, 보다 바람직하게는 50 내지 100 mgA/일이다. 비경구 투여, 예컨대 주입을 위한 권고되는 범위는 3.0 mgA/일 내지 200 mgA/일, 바람직하게는 6.0 내지 100 mgA/일이다.

본 발명의 전구약물은 지프라시돈과 비교하여 물에서의 이들의 용해성이 개선되었기 때문에 비경구 약물로서 제제화될 수 있다. 또 다른 이점으로서, 본 발명의 전구약물은 체내에서 서서히 가수분해되고; 따라서 지프라시돈은 연장된 기간에 걸쳐 점차적으로 환자 전신으로 방출된다. 이러한 느린 이용률의 결과로, 환자에게 투여하는 빈도가 바람직하게 감소된다. 비경구 투여를 위해, 참깨유 또는 땅콩유, 수성 프로필렌 글리콜, 또는 멸균 수용액 중의 지프라시돈의 전구약물의 용액 또는 현탁액을 사용할 수 있다. 상기 수용액은 필요한 경우, 적합하게 완충되어야 하며, 액체 희석제는 우선 충분한 염수 또는 글루코즈로 등장액이 되도록 하여야 한다. 이들 특정 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 투여에 특히 적합하다. 사용된 멸균 수성 매질은 모두 당업자에게 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 수득가능하다.

지프라시돈의 전구약물에 대한 유효 투여량은 일반적으로 공지된 바와 같이 투여하고자 하는 경로 및 그밖의 요인, 예컨대 대상체의 연령 및 체중에 따라 다르다.

본 발명의 전구약물의 하기 제법 및 실시예는 단지 추가 설명을 위하여 제공되며, 청구하는 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니다. 시판되는 시약은 추가 정제 없이 사용하였다. 융점은 보정되지 않았다. NMR 데이타는 백만분율 (δ)로 보고하였으며, 샘플 용매로부터의 중수소 잠금 신호가 바람직하다. 달리 진술하지 않는다면, 모든 질량 스펙트럼은 전자 충격 (EI, 70 eV) 조건을 사용하여 수행하였다. 달리 지시하지 않는 한, 크로마토그래피는 32-63 ㎛ 실리카겔을 사용하여 수행하는 컬럼 크로마토그래피를 언급하고, 질소 압력 (플래쉬 크로마토그래피) 조건하에 수행한다. 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)는 휴렛 패커드 1100 시리즈 (Hewlett Packard 1100 series) HPLC 상에서 수행하였다. 인너트실(Inertsil) 5μ C8 150 × 4.6 mm (메타켐, 테크놀로지즈 인크.(MetaChem, Technologies Inc.))를 HPLC 분석 (이동상: 1100 mL 아세토니트릴, 1000 mL 물, 2 mL H₃PO₄, 2 mL TEA)에 사용하였다; 유속 1.0 mL/분; 검출기 UV. 250 nm; 주입기: 10 ㎕; 컬럼 온도 35 ℃.

제법 1

숙신산 5-[2-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-피페라진-1-일)에틸]-6-클로로-1-(3-에톡시카르보닐-프로피오닐)-1H-인돌릴-2-일 에스테르 에틸 에스테르.

동일계에서 무수물 형성

파트 A:

에틸 숙시닐 클로라이드 [에틸 3-(클로로포르밀)프로프리오네이트] (57 mL, 381 mmol, 2.5 몰당량)를 15 내지 25 ℃의 온도 범위에서 질소 분위기 하에 무수 디클로로메탄 (610 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 수산화나트륨 펠렛 (3.1 g, 76 mmol, 0.5 몰당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 75분 동안 15 내지 25 ℃에서 질소하에 잘 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 파트 B에서 사용하기 위해 방치하였다.

아실화 반응

파트 B :

브롬화마그네슘 디에틸 에테레이트 부가물, MgBr₂ㆍEt₂O (82.3 g, 320 mmol, 2.1 몰비)를 질소 분위기 하에 15 내지 25 ℃의 온도 범위에서 무수 디클로로메탄 (1200 mL) 중에 교반하였다. 질소 분위기를 전체 절차 동안 유지하였다. 트리에틸아민 (54 mL, 3.81 mmol, 2.5 몰비)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 6.5 ℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물 온도를 6.5 ℃에서 유지시키면서, 냉각된 현탁액에 무수 테트라히드로푸란 (1100 mL) 중 지프라시돈 (63.0 g, 153 mmol, 1 몰비)의 용액을 20 분에 걸쳐 첨가하고, 첨가를 완료하였을 때 반응 혼합물을 6.5 ℃에서 추가로 40 분 동안 교반하였다. 다음으로, 파트 A에 기재한 사전에 제조된 무수물의 용액을 질소하에 30분에 걸쳐 첨가하여 대기의 수분이 시약 또는 반응 혼합물과 접촉하는 것을 막았다. 이 첨가 작업 동안, 반응 온도가 6.5 ℃에서 14 ℃로 상승하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 10 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 15 내지 25 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증류수 (1000 mL)를 첨가하 여 켄칭하고, 유기층을 분리하고, 잔류한 수성층을 디클로로메탄 (2 × 250 mL)으로 2회 추출하였다. 디클로로메탄층 및 추출액을 합하고, 감압하에 부피를 약 800 mL로 감소시켰다. 합한 농축 디클로로메탄 용액을 증류수 (2 × 400 mL)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 크림 갈색 고체로서 생성물 100.6 g을 수득하였다.

제법 2

4-{5-[2-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-피페라진-1-일)에틸]-6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-일}-4-옥소-부티르산 바륨 염.

제법 1의 생성물 (15.0 g, 22.4 mmol, 1 몰비), 테트라히드로푸란 (112 mL), 증류수 (280 mL) 및 수산화바륨 (12.0 g, 44.8 mmol. 2 몰비)을 함께 교반하여 반응 혼합물을 형성하고, 69 내지 71 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 기간 동안, 중질 슬러리가 형성되었다. 반응 기간이 완료되었을 때, 반응 혼합물을 15 내지 30 ℃로 냉각시키고, 물 (200 mL)을 첨가하고, 켄칭된 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과로 단리하고, 증류수 (500 mL)로 세척하고 진공하에 건조시켜 바륨 염과 잔류한 무기 바륨 염의 혼합물인 백색 고체 29 g을 수득하였다. 이 생성물을 실시예 3에 기재되는 다음 단계에서 추가 여과 없이 사용하였다.

제법 3

4-{5-[2-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-피페라진-1-일)에틸]-6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-일}-4-옥소-부티르산 칼슘 염.

제법 1의 생성물 (78.2 g, 116.9 mmol) 및 95％ 순수 수산화칼슘 (26.8 g, 140 mmol), 테트라히드로푸란 (585 mL) 및 물 (1460 mL)을 함께 합하고, 16시간 동안 65 ℃에서 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (600 mL)을 첨가하였다. 생성물이 침전되기 시작하였고, 20분 이상 실온에서의 과립화 기간 후에 완료되었다. 생성된 칼슘 염 생성물을 여과로 단리하고, 물 (400 mL)로 세척하고 진공하에 90 ℃에서 16시간 이상 건조시켰다. 이 생성물은 수화된 물 및 미량의 불순물을 함유하였다.

실시예 1

4-{5-[2-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-일}-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르, 염산염의 제조.

제법 1의 생성물 (27.8 g, 53.2 mmol), 에탄올 (530 mL) 및 32％ 진한 염산(20 mL, 약 4.5 당량)을 함께 합하였다. 이 혼합물을 환류하에 2시간 동안 79 ℃에서 끓였다 (반응 완료를 약 2.7 분에 관찰된 HPLC 생성물 피크에 의해 주의하여 모니터링하고, 약 5.3 분에 가능한 반응 부산물을 관찰하였음). 반응 혼합물을 약 70 ℃에서 여과하고, 잔류물을 약 70 ℃에서 뜨거운 에탄올 (50 mL)로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합하고, 실온으로 냉각시켰다. 물 (100 mL)을 첨가하자 결정화가 시작되었고, 실온에서 최소 15분의 과립화 기간 후에 생성물을 여과로 단리하고, 물 (100 mL)로 세척하고, 1일 동안 진공 오븐에서 75 ℃로 건조시켰다. 수율 19.8g, 64.4％. 회백색에서 붉은빛 연갈색 고체.

실시예 2

4-{5-[2-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-일)-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르.

실시예 1로부터의 화합물 (15.0 g, 26.0 mmol), 디클로로메탄 (150 mL) 및 5 ％ w/v 탄산수소나트륨 수용액 (150 mL)을 합하고, 생성된 혼합물을 35 ℃에서 25분 동안 잘 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄 (100 mL)을 첨가하고, 30 ℃에서 20 분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (2 × 100 mL)으로 추출하고, 수성층으로부터 분리하고, 합한 유기층을 물 (4 × 200 mL)로 세척하였다. 세척한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 약 100 mL로 농축하였다. 이에 따라 수득한 농축액에 아세토니트릴 (500 mL)을 첨가하고, 이 첨가 동안 결정화가 시작되었고, 생성된 결정 슬러리를 진공하에 추가로 농축시켜 디클로로메탄의 잔류물을 제거하였다. 이 고체를 여과하고, 진공 오븐에서 60 ℃로 건조시켰다.

재결정화: 처음으로 단리된 생성물을 최소량의 뜨거운 디클로로메탄 중에 용해시키고, 아세토니트릴을 결정화가 시작될 때까지 첨가하고, 생성된 결정 슬러리 를 진공하에 추가로 농축시켜 디클로로메탄의 잔류물을 제거하였다. 정제된 고체를 여과하고, 진공 오븐에서 60 ℃로 건조시켰다.

실시예 3

4-{5-[2-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-피페라진-1-일)에틸]-6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-일}-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르, 염산염.

제법 2에서 제조된 바륨 염 (21.0 g), 에탄올 (550 mL) 및 진한 염산 (6 mL)을 함께 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 환류하에 4시간 동안 78 내지 80 ℃에서 끓였다. 진한 염산 (4 mL)의 추가 일부를 반응 혼합물에 첨가하고, 환류하에 1시간 동안 계속 가열하였다. 에탄올 (100 mL)을 냉각시키지 않은 뜨거운 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가 냉각 없이 10분 동안 교반하였다. 침전된 바륨 염을 뜨거운 여과로 제거하고, 뜨거운 에탄올 (200 mL)로 세척하였다. 에탄올 여액 및 세척액을 함께 합하고, 감압하에 농축시켰다. 헥산을 용액으로부터 생성물 고체가 침전될 때까지의 담점까지 첨가하였다. 침전된 고체를 여과로 단리하고, 진공하에 건조시키고, 2개의 공정 단계를 거쳐 생성물 5.6 g (65％)을 수득하였다.

실시예 4

4-{5-[2-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-피페라진-1-일)에틸]-6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-일}-4-옥소-부티르산 이소부틸 에스테르, 염산염.

실시예 3의 생성물 (1.0 g, 1.7 mmol, 1 몰당량)을 2-메틸-1-프로판올 (27 mL) 중에 용해시키고, 진한 염산 (136 ㎕, 1 몰당량)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 4.5시간 동안 98 내지 100 ℃의 온도 범위에서 가열하였다. 반응 분취액을 15 내지 25 ℃ 범위의 실온으로 냉각시키고, 증류수 (10 mL)를 15 분의 과립화 기간 후에 첨가하고, 생성물을 여과로 단리하고 진공하에 건조시켰다. 수율 640 mg, (62％).

실시예 5

4-{5-[2-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-피페라진-1-일)에틸]-6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-일}-4-옥소-부티르산 메틸 에스테르, 염산염.

제법 2의 생성물 (1.0 g), 메탄올 (26 mL) 및 충분한 진한 염산을 반응 혼합물이 시험에 의해 산성이 될 때까지 함께 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 63 내지 65 ℃에서 24시간 동안 환류하에 끓였다. 반응 혼합물을 15 내지 25 ℃ 범위의 실온으로 냉각시키고, 증류수 (25 mL)를 첨가하고, 15 내지 25 ℃의 온도 범위에서 30 분 동안 교반하였다. 생성물 고체가 용액으로부터 침전되었고, 여과로 단리하고 진공하에 건조시켜 생성물 490 mg (49％)을 수득하였다.

실시예 6

실시예 5의 생성물 (611 mg, 1.1 mmol)을 에탄올 (27 mL) 및 진한 염산 (0.5 mL)과 혼합하고, 혼합물을 24시간 동안 78 내지 80 ℃의 온도 범위에서 환류하에 끓였다. 증류수 (20 mL)를 뜨거운 반응 혼합물에 첨가하고, 고체를 고온 여과 동안 제거하였다. 여액을 추가로 냉각시키고, 생성물 고체를 여과로 단리하고, 증류수 (20 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 200 mg (32％)을 수득하였다.

실시예 7

제법 3의 칼슘 염 생성물 (27.8 g, 53.2 mmol), 에탄올 (530 mL) 및 32％ 진한 염산 (20 mL, 약 4.5 당량)을 함께 합하고, 이 혼합물을 환류하에 2시간 동안 79 ℃에서 끓였다 (반응 완료를 약 2.7 분에 관찰된 HPLC 생성물 피크에 의해 주의하여 모니터링하고, 약 5.3 분에 가능한 반응 부산물을 관찰하였음). 반응 혼합물을 약 70 ℃에서 여과하고, 잔류물을 약 70 ℃에서 뜨거운 에탄올 (50 mL)로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합하고, 실온으로 냉각시켰다. 물 (100 mL)을 첨가하자 결정화가 시작되었고, 실온에서 최소 15분의 과립화 기간 후에 생성물을 여과로 단리하고, 물 (100 mL)로 세척하고, 1일 동안 진공 오븐에서 75 ℃로 건조시켰다. 수율 19.8 g (64.4％). 회백색에서 붉은빛 연갈색 고체.

실시예 8

4-{5-[2-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-일}-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르의 제조.

실시예 1 또는 실시예 7의 생성물 (15.0 g, 26.0 mmol), 디클로로메탄 (150 mL) 및 5 ％ w/v 탄산수소나트륨 수용액 (150 mL)을 합하고, 생성된 혼합물을 35 ℃에서 25분 동안 잘 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄 (100 mL)을 첨가하고, 30 ℃에서 20 분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (2 × 100 mL)으로 추출하고, 수성층으로부터 분리하고, 합한 유기층을 물 (4 × 200 mL)로 세척하였다. 세척한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 약 100 mL로 농축하였다. 이에 따라 수득한 농축액에 아세토니트릴 (500 mL)을 첨가하고, 이 첨가 동안 결정화가 시작되었고, 생성된 결정 슬러리를 진공하에 추가로 농축시켜 디클로로메탄의 잔류물을 제거하였다. 이 고체를 여과하고, 진공 오븐에서 60 ℃로 건조시켰다.

실시예 9

4-{5-[2-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-일}-4-옥소-부티르산, 염산염

제법 3의 칼슘 염 생성물 (20 g, 37.6 mmol), 진한 염산 (7.9 mL, 2.5 당량) 및 물 (750 mL)을 함께 합하고, 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 반응 혼합물은 슬러리였으며, 이를 실온으로 냉각시키고, 물 (250 mL)을 첨가하였다. 생성물을 실온에서 10분 이상 과립화시켰다. 생성된 생성물을 여과로 단리하고, 물 (100 mL)로 세척하고, 진공하에 90 ℃에서 16시간 이상 건조시켰다. 수율 15.2 g (74％). 회백색에서 밝은 갈색 고체.

실시예 10

4-{5-[2-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-6-클로로-2-옥소- 2,3-디히드로-인돌-1-일}-4-옥소-부티르산, 메실레이트 염.

제법 3의 칼슘 염 생성물 (10 g, 19.5 mmol), 테트라히드로푸란 (75 mL), 물 (75 mL) 및 메탄 술폰산 (9.5 mL, 7.5 당량)을 함께 합하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 생성된 생성물을 여과로 단리하고, thf/물 (30 mL)로 세척하고, 진공하에 45 ℃에서 16시간 이상 건조시켰다. 수율 5.4 g (54％). 회백색에서 담갈색 고체.

실시예 11

4-{5-[2-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-피페라진-1-일)-에틸]-6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-일}-4-옥소-부티르산 데실 에스테르, 염산염의 제조.

실시예 9의 생성물 (4.0 g, 7.28 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (800 mg, 6.55 mmol, 0.9 당량), N,N"디시클로헥실카르보디이미드 (2.0 g, 9.46 mmol, 1.3 당량) 및 디클로로메탄 (25 mL)을 함께 첨가하여 암색 용액을 형성하였다. 이어서, 1-데칸올 (1.5 mL, 8.0 mmol, 1.1 당량)을 상기 수득한 암색 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 3일 동안 40℃로 가열하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄 (40 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하여 생성물을 단리하였다. 유기층을 분리하고 추가로 물 (2 × 20 mL)로 세척하였다. 세척한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 회전 증발기에서 농축하여 건조시켰다. 생성된 흑색 검 (6.43 g)을 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다.

컬럼 크로마토그래피에 의한 정제:

부동상: 실리카겔 60 A, 이동상: 에틸 아세테이트

분획 1 내지 7을 모으고, 회전 증발로 에틸 아세테이트를 약 50 mL로 농축시켰다. 헥산을 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 4시간 동안 과립화하고, 여과하였다. 고체를 헥산 50 mL로 세척하였다. 여과된 고체를 진공 오븐에서 80 ℃로 18시간 동안 건조시켰다. 이로써 보라빛 갈색 미세 고체로서 생성물 (2.3 g)을 수득하였다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 산 부가염.

<화학식 I>

상기 식 중,

R¹은 수소 및 알킬 C₁ 내지 C₁₀으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

n은 1 내지 5의 정수이다.
제1항에 있어서, R¹이 에틸인 화합물.
하기 화학식 II의 화합물을 염기와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.

<화학식 I>

<화학식 II>

상기 식 중,

R¹은 수소 및 알킬 C₁ 내지 C₁₀으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

n은 1 내지 5의 정수이다.
제3항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물을 32％ 염산의 존재하에 화학식 R¹-OH (여기서, R¹은 수소 및 C₁ 내지 C₁₀ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)의 알콜과 반응시켜 제조하는 방법.

<화학식 III>

상기 식 중,

M은 Ba 또는 Ca이고,

n은 1 내지 5의 정수이다.
제4항에 있어서, 상기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물을 수산화칼슘 또는 수산화바륨과 반응시켜 제조하는 방법.

<화학식 IV>

상기 식 중,

R²는 C₁-C₁₀ 알킬이고,

n은 1 내지 5의 정수이다.
제5항에 있어서, 상기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물을 무수물 아실화제로 반응시켜 제조하는 방법.

<화학식 V>
제6항에 있어서, 상기 아실화제가 하기 화학식 VI의 무수물 아실화제인 방법.

<화학식 VI>

상기 식 중,

R²는 C₁-C₁₀ 알킬이고,

n은 1 내지 5의 정수이다.
제6항에 있어서, 상기 무수물 아실화제가 브롬화마그네슘-디에틸 에테르 에테레이트 및 유기 염기의 존재하에 화학식 V의 화합물과 반응하는 방법.
제7항에 있어서, 상기 무수물 아실화제가 하기 화학식 VII의 무수물인 방법.

<화학식 VII>
제8항에 있어서, 상기 유기 염기가 트리에틸아민인 방법.
제3항에 있어서, 상기 염기가 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 탄산염, C-1 내지 C-6 트리알킬아민; 피리딘, 루티딘 및 피콜린으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 염기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제11항에 있어서, 상기 염기가 중탄산나트륨인 방법.
정신병의 치료에 유효한 양의 제1항에 따른 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 정신병 치료용 제약 조성물.