PT1556378E - Derivados acil de 5-2-(4-(1,2 benzisotiazol-3-il)-1- piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona com actividade neuroléptica - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

DERIVADOS ACIL DE 5-(2-(4-(1,2 BENZISOTIAZOL-3-IL)-1-PIPERAZINIL)ETIL)-6-CLORO-l,3-DIHIDRO-2h-INDOL-2-ONA COM ACTIVIDADE NEUROLÉPTICA

Antecedentes da invenção

Esta invenção relaciona-se com pró-fármacos que são derivados acil do composto 5-(2-(4-(1,2 benzotiazol-3-il)-1-piperazinil)etil)-6-cloro-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona (daqui em diante designada de ziprasidona), sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, um processo para a sua preparação e um método para a sua utilização. Os compostos da invenção têm uma actividade neuroléptica e, consequentemente, são úteis como anti-psicóticos. A patente norte-americana n° 5.935.960 revela o composto 1-[2-(6-cloro-2,3,dihidro-2-oxo-lH-indol-5- il)etil]-4-[imino(2-mercaptofenil)metil]piperazina como um pró-farmaco de ziprasidona. A patente norte-americana n° 5.312.925 revela o sal cloridrato de ziprasidona mono-hidratado, um processo para a sua preparação, composições farmacêuticas do mesmo e um método para tratar perturbações psicóticas. 2 A patente norte-americana n° 5.206.366 revela um processo de base aquosa para preparar ziprasidona. Cada uma das patentes norte-americanas acima mencionadas está desta forma aqui incorporada, na sua totalidade, por referência.

Sumário da invenção A presente invenção refere-se a um composto novo da fórmula

e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, em que R1 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo e n é um número inteiro de 1 a 5.

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis preferidos de um composto da fórmula 1 são seleccionados do grupo que consiste em cloreto, 3 mesilato, acetato, fumarato, succinato, maleato, besilato, citrato, tartrato e sulfato. 0 sal mais preferido é o cloridrato.

Um subgrupo preferido do composto I é o subgrupo em que R1 é seleccionado do grupo que consiste em metilo, etilo, iso-butilo e decilo e n é 2. 0 composto preferido, que pode ser preparado em conformidade com a presente invenção é ácido etílico éster, sal hidrocloreto 4-{5 [2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperasino-l-il)etileno]-6-cloro-2-oxo-2,3-dihridro-indol-l-il}-4-oxo-butirico. A presente invenção refere-se também a um processo para preparar um composto da fórmula r\

que inclui a reacção de um composto da fórmula /"Λ

HCJ \

Ιΐ com uma base. Em conformidade com a invenção, um composto da fórmula II pode ser preparado através de reacção de um composto da fórmula

,{/ \

com um álcool da fórmula R1-OH na presença do ácido de hidrocloreto concentrado, em que M é Ba ou Ca; e R1 é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, e Ci a Cio de alcila.

Em conformidade com a invenção, o composto III pode ser preparado através de reacção de um composto da fórmula IV 5

d

Em que R2 é C1-C10 de alcila e n é uma unidade inteira de 1 a 10 com uma base inorgânica com a fórmula M(OH)2. M é Ba ou Ca.

Segundo a invenção, o composto da fórmula IV pode ser preparado através de reacção de um composto da fórmula

V

H com um agente anidrido acilante com a fórmula R202C-(CH2) n (=0)-0-C (=0) - (CH2) nC02R em que R2 é Ci-Ci0 de alcila e n é 1-5.

No processo para preparar compostos da fórmula 1, a base preferida é seleccionada do grupo, que consiste em bicarbonatos de metal de base alcalina, metal alcalino, carbonatos, aminas terciárias como aminas trialcila C-l a C-6, e fracas bases heterocíclicas como piridina, 6 lutidina ou picolina. A base preferida é uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. R1 no álcool R1-OH é seleccionado do grupo que consiste em alcila C-l a C-10. Um R1 preferido o no álcool R1 -OH é seleccionado do grupo que consiste em metileno, etilo e isso-butil. Na versão preferida R1 é etilo. A conversão hidrolitica do composto de di-acilato, tendo a fórmula IV no sal de metal terra alcalina de mono-acilato da fórmula III é levado a temperaturas elevadas à presença de um hidróxido de metal terra alcalina em água e um solvente orgânico inerte miscivel em água. Os hidróxidos metal terra alcalino preferidos são hidróxidos de cálcio ou de bário. A temperatura ideal situa-se aprox. entre 45°C e 80°C e o solvente preferido é seleccionado do grupo que consiste e, tetrahidrofurano, dioxane, dimetilsulfoxide, éteres alcilos, N, N-dimetilformamida e outros solventes apróticos ou éteres com pontos de ebulição na ordem dos 50°C a 200°C. 0 solvente preferido é tetrahidrofurano.

Os sais de bário ou cálcio com a fórmula III são intermediários úteis na preparação dos derivados acil da presente invenção. Numa versão privilegiada, em que n é 7 2, o derivado acil é o derivado de succinil e o sal é de cálcio.

Sal ácido de bário 4-{5-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazino-l-il) etilo]-6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il}-4-oxo-butirico.

Numa versão privilegiada, o composto com a fórmula III é sal ácido de bário 4 — {5 —[2-(benzo[d]isotiazol-3-il-piperazino-l-il)etilo]-6-cloro-2-oxo-2,3-dihidroindol-l-il}-4-oxo-butirico.

Os compostos da fórmula IV são intermediários úteis na preparação dos derivados acil da presente invenção. De preferência, n 2 e R1 é C2-C4 alcila.

Na versão privilegiada, o composto com a fórmula IV é ácido succinico 5-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il- piperazino-l-il)etilo]-6-cloro-l-(3-etoxicarbonil-propionil)-ltf-indoil-2-il éster etílico éster. A base inorgânica M(OH)2 reage com o composto IV num solvente orgânico miscível em água, preferencialmente tetrahidrofurano.

Uma base preferida com a fórmula M(OH)2 é a base, em que M é Ca ou Ba. A base preferida é hidróxido de cálcio. 8 0 agente acilante preferido é um anidrido alfático acilante da fórmula 8

2 em que R2 é etilo. A acilação é levada em cloreto de metileno sem água na presença de uma base orgânica e um aduto de éter dietilo de brometo de magnésio.

Numa versão privilegiada a base orgânica é trietiloamina. A dosagem efectiva para pró-fármacos ziprasidona da presente invenção depende da via pretendida para administração, das indicações a serem tratadas e outros factores como a idade e peso do sujeito. Nas seguintes dosagens o termo "mgA" refere-se a miligramas da base livre de pró-fármaco. A dosagem oral recomendada vai de 6 a 400 mgA/dia, preferencialmente 50 a 250 mgA/dia e, melhor ainda, 50 a 100 mgA/dia. Para administração parenteral, como injecção, recomenda-se 3.0 mgA/dia a 200mgA/dia e, de preferência, 6.0 a 100 mgA/dia. 9

Descrição detalhada da invenção

Os derivados acil de ziprasidona são sintetizados por um processo apresentado no esquema 1 em baixo. R1 e R2 e no esquema 1 são acima definidos com referência à fórmula I, II e IV. 0 ion de metal M+2 com referência à fórmula III é Ca+2 ou Ba+2. 10 η SCHEME1

Ziprasidona (V) é acilado na posição 1-nitrogéneo e 2-oxo (do anel indol) com acil anidrido VI na presença de aditivo de eterato dietilo brometo de magnésio e 11 trietilamina sob condições de total isenção de água de acordo com o método de Yamada et al., Tetrahedron Letters, 43, 647, (2002). Foi surpreendente obter o produto diacilado usando este método, uma vez que a acilação de oxindol com anidrido piválico de acordo com Yamada resultou apenas numa mono-substituição do átomo H ou O. O anidrido usado na reacção de acilação é preparação segundo o esquema 2. SCHEME2,0

NaOH

VI

Segundo o esquema 2, um cloreto de acil seleccionado é auto-condensante, formando o desejado anidrido através da reacção com comprimidos de hidróxido de sódio em cloreto de metileno sem água. A operação de acilação no esquema 1 é levada a cabo em duas fases de adição separadas. A solução de anidrido em cloreto de metileno foi adicionada a uma solução anteriormente preparada a 12 partir da combinação da solução de ziprasidona em tetrahidrofurano sem água e uma solução de aduto de eterato de dietilo de brometo de magnésio (MgBr2 · Et20) e trietilamina em diclorometano sem água sob nitrogénio. A temperatura da reacção foi controlada para se situar entre 0°C e 25°C aprox. 0 correspondente produto diacilado IV foi então hidrolisado com hidróxido de cálcio ou de bário em tetrahidrofurano aquoso para remover selectivamente o grupo acil na posição 2-oxo e hidrolisar o éster que resta para trazer ao cimo o correspondente sal de cálcio ou bário (III), que foi isolado por filtragem.

Os compostos da fórmula III, em que M+2 é o ion de carga positiva Ca ou Ba são compostos novos, que podem ser hidrolisados sob condições seleccionadas para compostos II, VI ou VII conforme o esquema 3. 13 SCHEME 3

Relativamente ao esquema 3, a reacção do composto III com o álcool seleccionado R1OH em ácido de hidrocloreto faz sobressair os derivados acil de ziprasidona na forma química de um sal ácido de hidrocloreto semi-éster (II). 14

Em alternativa, o composto III pode reagir com água e ácido de hidrocloreto para fazer sobressair um ácido carboxilico na forma de ião misto VI ou sal ácido de hidrocloreto, VII.

Os pró-fármacos de ziprasidona podem ser administrados como agentes neurolépticos. A administração a humanos pode ser feita isoladamente ou, de preferência, em combinação com carregadores farmaceuticamente aceitáveis ou diluentes numa composição farmacêutica em conformidade com a prática farmacêutica padrão. Os pró-fármacos de ziprasidona podem ser administrados por via oral ou parenteral, inclusive intravenoso ou intramuscular. Carregadores farmacêuticos adequados incluem diluentes ou enchimentos sólidos e soluções aquosas estéreis e vários solventes orgânicos. As composições farmacêuticas são então prontamente administradas numa variedade de formas de dosagem, como comprimidos, pós, pastilhas, xarope e soluções injectáveis. Estas composições farmacêuticas podem, se desejar, conter ingredientes adicionais como aromatizantes, aglomerantes e excipientes. Assim sendo e para efeitos da administração oral, os comprimidos com vários excipientes como citrato de sódio, carbonato de 15 cálcio e fosfato de cálcio podem ser utilizados juntamente com vários desintegrantes como amido, ácido alginico e certos silicatos complexos, juntamente com agentes aglomerantes como polivinilpirrolidone, sucrose, gelatina e acácia. Além disso, agentes lubrificantes como estearato de magnésio, sulfato laurilo de sódio e talco são frequentemente usados para comprimidos. As composições sólidas idênticas podem também ser aplicadas como enchimentos para cápsulas de gelatina com enchimento suave e duro. Os materiais preferidos para este efeito incluem lactose ou açúcar do leite e glicol polietileno de elevado peso molecular. Quando são requeridas suspensões aquosas ou elixires para administração oral, o ingrediente activo essencial pode ser combinado com vários agentes suavizantes ou aromatizantes, corantes e, se desejar, agentes emulsificantes ou de suspensão, juntamente com diluentes como a água, etanol, glicol propileno, glicerina e combinações disso. A dosagem eficaz para os pró-fármacos de ziprasidona da presente invenção depende do percurso pretendido de administração, as indicações e outros factores como a idade e peso do sujeito. Nas seguintes dosagens, o termo 16 "mgA" refere-se a miligramas da base livre do pró-fármaco. A dosagem oral adequada vai de 6 a 400 mgA/dia, de preferência 50 a 250 mgA/dia e, melhor ainda, 50 a 100 mgA/dia. A dosagem parenteral adequada, como a injecção, é de 3.0 mgA/dia a 200 mgA/dia e, de preferência, 6.0 a 100 mgA/dia.

Devido à sua melhorada solubilidade em água quando comparada com ziprasidona, os pró-fármacos da presente invenção podem ser formulados como medicamentos parenterais. Outra vantagem é o facto dos presentes pró-fármacos serem lentamente hidrolisados no corpo e, consequentemente, libertam gradualmente ziprosidone para o sistema do paciente através de um período prolongado de tempo. Como resultado desta taxa lenta de disponibilidade, a frequência da administração ao paciente é menor, tal como se pretende. Na administração parenteral pode usar-se uma solução ou suspensão de um pró-fármaco de ziprasidona em óleo de sésamo ou de amendoim, glicol propileno aquoso, ou numa solução aquosa esterilizada. Este tipo de soluções aquosas deve, se necessário, ser apropriadamente tamponado e o diluente líquido deve ser primeiro transformado em isotónico com suficiente salina ou glucose. Estas 17 particulares soluções aquosas são especialmente adequadas à administração intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. Os meios aquosos esterilizados utilizados estão todos disponíveis através das conhecidas técnicas padrão dominadas pelos técnicos entendidos. A dosagem efectiva para um pró-fármaco de ziprasidona depende do percurso de administração pretendido e outros factores como a idade e o peso do sujeito, como é geralmente sabido.

As seguintes Preparações e Exemplos dos pró-fármacos da presente invenção são fornecidos somente para efeitos de ilustração e não pretendem limitar o âmbito da invenção. Os reagentes comerciais foram utilizados sem sofrerem mais purificação. Os pontos de fundição estão incorrectos. Os dados NMR são registados em partes por milhão (δ) e são referenciados ao sinal fecho deutério a partir do solvente da amostra. Não havendo nada em contrário, todo o espectro de massa foi preparado sob condições de impacto de electrão (EI, 70 eV). Não havendo nada em contrário, a cromatografia refere-se à coluna de cromatografia preparada sob o uso de 32-63, ym gel silico e executada sob condições de pressão de 18 nitrogénio (cromatografia instantânea). High Pressure Liquid Chromatography (HPLC) - cromatografia liquida de elevada pressão - foi preparada na Hewlett Packard 1100 série HPLC. A Inertsil 5 μ C8 150 X 4.6mm (MetaChem, Technologies Inc.) foi usada para análises HPLC (fase móvel: IlOOmL acetonitrilo, lOOmL de água, 2mL H3PO4, 2mL TEA) ; baixa taxa de 1.0 mL/min; detector UV. 250 nm; injector: 10 uL; temperatura da coluna 35 C.

Preparação 1 Ácido succinico 5-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazina-l-il)etilo]-6-cloro-l-(3-etoxicarbonilo-propionilo)-1 H-indol-2-il éster etílico éster.

Formação de anidrido no ambiente natural

Parte A:

Cloreto de succino etílico [etilo (cloroformilo)propionato] (57mL, 381 mmol, 2.5 molar equivalentes), foi dissolvido em diclorometano sem água (610 mL) sob uma atmosfera de nitrogénio à temperatura de 15-25°C. Comprimidos de hidróxido de sódio (3.1 g, 19 mmol, 0.5 molar equivalentes) foram adicionados e a mistura resultante agitou-se bem sob o nitrogénio durante 75 min. a 15-25°C. A mistura foi guardada para ser usada na parte B.

Reacção de acilação

Parte B:

Aduto de eterato dietilo de brometo de magnésio, MgBr2_Et20 (82.3g, 320 mmol, 2.1 razão molar) foi agitada para dentro do diclorometano sem água (1200 mL) sob uma atmosfera de nitrogénio à temperatura de 15-25°C. A atmosfera de nitrogénio foi mantida durante todo o processo. Trietilamina (54 mL, 381 mmol, 2.5 razão molar) foi adicionada e a suspensão resultante foi arrefecida a 6.5°C. À suspensão arrefecida foi adicionada a solução de ziprasidona (63.Og, 153mmol, 1 razão molar) em tetrahidrofurano sem água (HOOmL) durante mais de 20 min., enquanto se mantinha a temperatura da mistura de reacção nos 6.5°C; quando terminou a adição, a mistura de reacção foi agitada durante mais 40 min a 6.5°C. 20 A seguir, a solução previamente preparada de anidrido descrita na parte A foi adicionada durante mais de 30 min. sob nitrogénio, de modo que a humidade atmosférica não conseguia entrar em contacto com o reagente ou mistura da reacção. Durante esta operação de adição, a temperatura da reacção aumentou de 6.5°C para 14°C. Uma vez terminada a adição, a mistura da reacção foi agitada durante 1 hora a 10°C e 6 horas a 15-25°C. A mistura da reacção foi então dissipada através da adição de água destilada (lOOOmL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa residual foi duas vezes extraída com diclorometano (2 x 250mL). A camada diclorometano e os extractos foram combinados e reduzidos em volume sob pressão reduzida para aprox. 800mL. A solução diclorometano concentrada combinada foi duas vezes lavada com água destilada (2 x 400mL), secada com o sulfato de sódio sem água, filtrada e evaporada até secar sob pressão reduzida para obter 100.6g de produto como um sólido castanho creme.

Preparação 2 21

Sal de bário ácido 4-{5- [2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazina-l-il)etilo]-6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il}-4-oxo-butírico 0 produto da Preparação 1 (15.Og, 22.4mmol, 1 razão de molar), tetrahidrofurano (112mL), água destilada (280mL) e hidróxido de bário (12.Og, 44.8mmol, 2 razão de molar) foram agitados em conjunto para formar uma mistura de reacção e agitados durante 24 horas a 69-71°C. Durante este período de reacção formou-se uma suspensão espessa. Terminado o período de reacção, a mistura da reacção é arrefecida para 15-30°C e é adicionada água (200mL) e a mistura dissipada da reacção é agitada durante 15 min. 0 produto precipitado foi isolado por filtragem, lavado com água destilada (500mL) e seco a vácuo para obter 29g de sólidos brancos, que é uma mistura de sal de bário e sais de bário inorgânicos residuais. Este produto é usado sem mais qualquer purificação no passo que se segue e é descrito no exemplo 3.

Preparações 3 22

Sal de cálcio ácido 4-{5-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazina-l-il)etilo]-6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il} - 4-oxo-butírico. 0 produto da Preparação 1 (78.2g, 116.9mmol) e 95% de hidróxido de cálcio puro (26.8g, 140mmol), tetrahidrofurano (585mL) e água (1460mL) foram combinados juntos e agitados durante 16 horas a 65°C. A mistura da reacção resultante foi arrefecida à temperatura ambiente e foi adicionada água (600mL). 0 produto começou a precipitar e foi completado após um período de granulação à temperatura ambiente de pelo menos 20 minutos. O resultante produto salino de cálcio foi isolado por filtragem, lavado com água (400mL) e seco a vácuo a 90°C durante pelo menos 16 horas. Este produto contém água de hidratação e traços de impurezas.

Exemplo 1 Éster etílico ácido 4-{5-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazina-l-il)etilo]-6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il}-4-oxo-butírico, sal hidrocloreto. O produto da Preparação 1 (27.8g, 53.2mmol), etanol (530mL) e 32% de ácido de hidrocloreto concentrado 23 (20mL, -4.5 equivalente) foram combinados juntos. Esta mistura foi fervida sob refluxo durante 2 horas a 79°C. (A conclusão da reacção foi cuidadosamente monitorizada pelo máximo HPLC do produto observado aos ~2.7 min e uma possivel reacção secundária do produto aos -5.3 min). A mistura da reacção foi filtrada aos -70°C e o remanescente foi lavado com etanol quente (50mL) aos ~70°C. A filtragem e lavagem foram combinadas e permitidas para arrefecer à temperatura ambiente. Foi adicionada água (lOOmL) para iniciar a cristalização, após um período de granulação de um mínimo de 15 minutos à temperatura ambiente o produto foi isolado por filtragem, lavado com água (lOOmL) e seco durante 1 dia num forno a vácuo a 75°C. Foi obtido 19.8g, 64.4%. Sólido branco "sujo" para castanho pálido avermelhado. C27H30CI2N4O4S requer: C,56.15; H,5.24; Cl, 12.28; N9.70; S,5.55. Encontrado: C,55.51; H,5.27; Cl,12.04; N,9.67; S,5.28 . FT-IR: 3149, 2954, 2430, 1728,1656, 1624, 1590, 1561, 1494, 1474, 1447, 1377, 1351, 1290, 1159, 1038, 1013, 993, 878, 736, 712, 596, 548. 1H-NMR (DMSO, 400 ΜΗζ):δ 11.41 (bs), 8.15-8.08 (m) , 7.64 (s), 7.58 (t) , 7.45 (t,), 6.95 (bs), 4.02 (q), 3.69 24 (bs), 3.53 (bs), 3.36 (bs), 3.33-3.30 (t,), 3.23-3.21 (m); 2.65 (t), 2.48 (t), 1.15 (t). 13C-NMR (DMSO, 400 MHz) : δ 172.51, 162.89, 152.81, 128.81, 127.66, 125.33, 124.74, 121.89, 60.79, 55.87, 51.27, 47.20, 28.15, 14.76.

Exemplo 2 Éster etílico ácido 4-{5- [2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazina-l-il)etilo]-6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il}-4-oxo-butírico. O composto (15.Og, 26.0mmol), do exemplo 1, diclorometano (150mL) e 5%w/v de solução de carbonato de hidrogénio de sódio aquoso (150mL) foram combinados e a mistura resultante foi bem agitada durante 25 min. A 35°C. Diclorometano (lOOmL) foi então adicionado e continuou a ser agitado durante 20 min a 30°C. A mistura da reacção foi extraída com diclorometano (2 x lOOmL), separada da camada aquosa e a camada orgânica combinada foi lavada com água (4 x 200mL) . A camada orgânica lavada secou através de sulfato de sódio sem água, filtrado e concentrado sob vácuo para aproximadamente lOOmL. Foi adicionado ao contratado assim obtido, 25 acetonitrilo (500mL), a cristalização foi iniciada durante esta adição e a suspensão espessa cristal resultante continuou a ser concentrada sob vácuo para remover o remanescente do diclorometano. Este sólido foi filtrado e seco num forno de vácuo a 60°C.

Recristalização: 0 produto inicialmente isolado foi dissolvido na quantidade mínima de diclorometano quente e foi adicionado acetonitrilo até a cristalização ser iniciada e a resultante suspensão espessa cristal continuou a ser concentrada sob o vácuo para remover o remanescente do diclorometano. 0 sólido purificado foi filtrado e seco num forno de vácuo a 60°C. C27H30CIN4O4S requer: C,59.94; H,5.40; Cl, 6.55; N, 10.35; S,5.93. Encontrado: C, 59.66; H,5.71; Cl,9.72; N,10.58; S,5.97. FT-IR: 2983, 2839, 2812, 1730, 1657, 1638, 1562, 1490, 1470, 1462, 1422, 1386, 1282, 1263, 1240, 1153, 1121, 1037, 1013, 991, 940, 892, 799, 739, 668, 646, 583. 1H-NMR (DMSO, 400 ΜΗζ):δ 8.10-8.05 (m), 7.69 (s), 7.55 (t), 7.43 (t), 6.75 (s), 4.01 (q) , 3.59 (s) , 3.13-3.08 (m), 2.95 (s), 2.54 (t), 2.48 (s), 1.14 (t). 26 13C-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 173.50, 163.54, 152.74, 135.41, 128.68, 127.84, 125.21, 124.79, 121.80, 60.41, 58.01, 52.33, 48.93, 31.95, 30.27, 29.88, 14.79.

Exemplo 3 Éster etílico ácido 4-{5-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazina-l-il)etilo]-6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il}-4-oxo-butírico, sal hidrocloreto. O sal de bário produzido na preparação 2, (21.Og), etanol (550mL) e ácido de hidrocloreto concentrado (6mL) foram adicionados em conjunto e a resultante mistura de reacção foi fervida sob refluxo a 78-80°C durante 4 horas. Outra porção do ácido de hidrocloreto concentrado (4mL) foi adicionada à mistura de reacção e manteve-se o aquecimento sob refluxo durante 1 hora. Foi adicionado etanol (lOOmL) à mistura de reacção quente não arrefecida e a mistura resultante foi agitada durante 10 min. sem arrefecer mais. Os sais de bário precipitados foram removidos por filtragem quente e lavados com etanol quente (200mL). A filtragem e lavagem do etanol foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. Foi adicionado hexano ao ponto de turvação até saírem 27 sólidos de produto da solução. Os sólidos precipitados foram isolados por filtragem e secos sob vácuo para obter produto, 5.6g 65% durante duas fases do processo.

Exemplo 4 Éster isobutil ácido 4-{5- [2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazina-l-il)etilo]-6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-l-il}-4-oxo-butírico, sal hidrocloreto. 0 produto do exemplo 3, (l.Og, 1.7mmol, 1 molar equivalente) foi dissolvido em 2-metil-l-propanol (27mL) e foi adicionado ácido d hidrocloreto concentrado (136yL, 1 molar equivalente) e a mistura da reacção resultante foi aquecida à temperatura de 98-100°C durante 4.5 horas. Foi possível arrefecer o licor da reacção à temperatura ambiente entre 15-25°C e foi adicionada água destilada (lOmL) e após um período de 15 min. de granulação, o produto foi isolado por filtragem e seco sob vácuo. Foi obtido 640mg, (62%). 28

Exemplo 5 Éster metílico ácido 4-{5-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazina-l-il)etilo]-6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-l-il}-4-oxo-butírico, sal de hidrocloreto. 0 produto da preparação 2, (l.Og), metanol (26mL) e suficiente ácido de hidrocloreto concentrado foram adicionados até a mistura da reacção ficar acetosa por meio de teste. A resultante mistura da reacção foi fervida sob refluxo a 63-65°C durante 24 horas. A mistura da reacção foi arrefecida à temperatura ambiente entre os 15-25°C e foi adicionada água destilada (25mL) e a mistura foi agitada durante 30 min. à temperatura de 15-25°C. Sairam sólidos do produto da solução, isolado por filtragem e seco sob vácuo para obter o produto, 490mg. (49%) .

Exemplo 6 Éster etilico ácido 4-{5-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazina-l-il)etilo]-6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il}-4-oxo-butírico, sal de hidrocloreto. 29 0 produto do exemplo 5, (611mg, l.lmmol) foi misturado com etanol (27 mL) e o ácido de hidrocloreto concentrado (0.5mL) e a mistura foram fervidos sob refluxo durante 24 horas à temperatura entre 78-80°C. Foi adicionada água destilada (20mL) à mistura de reacção quente e foram removidos sólidos durante a filtragem quente. 0 filtrado continuou a ser arrefecido e os sólidos do produto foram isolados por filtragem, lavados com água destilada (20mL) e secos sob vácuo para obter 200mg (32%) .

Exemplo 7

Preparação de sal hidrocloreto de éster etílico ácido 4-{5-[2- (4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazina-l-il)etilo]-6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-l-il}-4-oxo-butírico. 0 produto de sal de cálcio da preparação 3 (27.8g, 53.2mmol), etanol, (530mL) e 32% de ácido de hidrocloreto concentrado (20mL, -4.5 equivalente) foram combinados juntos e esta mistura foi fervida sob refluxo durante 2 horas a 79°C. (A conclusão da reacção foi cuidadosamente monitorizada pelo máximo HPLC do produto 30 observado aos -2.7 min. e uma possível reacção secundária do produto aos -5.3 min). A mistura da reacção foi filtrada aos ~70C e o resíduo foi lavado com etanol quente (50mL) aos ~70°C. A filtragem e a lavagem foram combinadas e conseguiram arrefecer para a temperatura ambiente. Foi adicionada água (lOOmL) para iniciar a cristalização, após um período de granulação de um mínimo de 15 min. à temperatura ambiente, o produto foi isolado por filtragem, lavado com água (lOOmL) e seco durante 1 dia num forno a vácuo a 75°C. Foi obtido 19.8g, 64,4%. Sólido branco "sujo" para castanho pálido avermelhado. C27H30CI4O4S requer: C,56.15; H,5.24; Cl,12.28; N,9.70; S,5.55. Encontrado: C,55.51; H,5.27; Cl,12.04; N,9.67; S,5.28. FT-IR: 3149, 2954, 2508, 2430, 1728, 1656, 1624, 1590, 1561, 1494, 1474, 1447, 1377, 1351, 1290, 1159, 1038, 1013, 993, 878, 736, 712, 596, 548. 1H-NMR (DMSO, 400 ΜΗζ):δ 11.41 (bs), 8.15-8.08 (m) , 7.64 (s), 7.58 (t), 7.45 (t), 6.95 (bs), 4.02 (q) , 3.69 (bs), 3.53 (bs), 3.36 (bs), 3.33-3.30 (t,), 3.23-3.21 (m), 2.65 (t), 2.48 (t), 1.15 (t) . 31 13C-NMR (DMSO, 400 MHz) : δ 172.51, 162.89, 152.81, 128.81, 127.66, 125.33, 124.74, 121.89, 60.79, 55.87, 51.27, 47.20, 28.15, 14.76.

Exemplo 8

Preparação de éster etílico ácido 4 — {5— [2— (4 — benzo[d]isotiazol-3-il-piperazina-l-il)etilo]-6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-l-il}-4-oxo-butírico. 0 produto do exemplo 1 ou exemplo 7 (115.Og, 26.0mmol), diclorometano (150mL) e 5%w/v de solução de carbonato de hidrogénio de sódio aquoso (150mL) foram combinados e a resultante mistura foi bem agitada durante 25 min. a 35°C. Foi então adicionado diclorometano (lOOmL) e continuou-se a agitar durante 20 min. a 30°C. A mistura da reacção foi extraída com diclorometano (2 x lOOmL), separada da camada aquosa e a camada orgânica combinada foi lavada com água (4 x 200mL). A camada orgânica lavada foi seca através de sulfato de sódio sem água , filtrada e concentrada a vácuo para aprox. lOOmL. Ao concentrado assim obtido foi adicionado acetonitrilo (500mL), a cristalização foi iniciada durante esta adição e a resultante suspensão 32 espessa cristal continuou a ser concentrada a vácuo para remover os remanescentes do diclorometano. Este sólido foi filtrado e seco num forno a vácuo a 60°C.

Recristalização: 0 produto inicialmente isolado foi dissolvido na quantidade minima de diclorometano quente e foi adicionado acetonitrilo até a cristalização ser iniciada e a resultante suspensão espessa cristal continuou a ser concentrada sob o vácuo para remover o remanescente do diclorometano. 0 sólido purificado foi filtrado e seco num forno de vácuo a 60°C. C27H29CIN4O4S requer: C,59.94; H,5.40; Cl, 6.55; N,10.35; S,5.93. Encontrado: C, 59.66; H,5.71; Cl,9.72; N,10.58; S,5.97. IR: (cm-1) 2983, 2839, 2812, 1730, 1657, 1638, 1490, 1470, 1462, 1422, 1386, 1282, 1263, 1240, 1121, 1037, 1013, 991, 940, 892, 799 , 739, 668, 646, 583. 'H- -NMR (DMSO, 400 MHz) :δ 8.10-8.05 (m), 7.69 (s), 7.55 (t) , 7.43 (t) , 6.75 (s) , - 4.01 (q), 3.59 (s), 3.13-3.08 (m), 2.95 (s) , 2.54 (t), 2.48 (s), 1. ,14 (t). 13C-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 173.50, 163.54, 152.74, 135.41, 128.68, 128.68, 127.84, 125.21, 124.79, 121.80, 60.41, 58.01, 52.33, 48.93, 31.95, 30.27, 29.88, 14.79. 33

Exemplo 9

Sal hidrocloreto ácido 4-{5-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazina-l-il)etilo]-6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-l-il}-4-oxo-butírico. 0 produto de sal de cálcio da preparação 3 (20g, 37.6mmol) e o ácido hidrocloreto concentrado (7.9mL, 2.5 equivalente) e água (750mL) foram combinados e agitados durante a noite a 50°C. A resultante mistura da reacção foi uma suspensão espessa, arrefecida para a temperatura ambiente e foi adicionada água (250mL). O produto foi granulado à temperatura ambiente durante pelo menos 10 minutos. 0 produto resultante foi isolado por filtragem, lavado com água (lOOmL) e seco a vácuo a 90°C durante pelo menos 16 horas. Foi obtido 15.2g, 74%. Sólido branco "sujo" para castanho claro. 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) : δ 10 .24 (bs), 9 .55 (bs), 8.07- 8.03 (m) , 7.73 (s), 7.55 (t) , 7.42 (t,), 7.27 (bs), 6.84 (bs) , 6. 63 (bs), 3. .47 i (bs) , 3.20 (bs), 2.95-2.84 (m) , 2.73 (bs), 2.59 (bs), 2.49 (bs), 2.39 (bs). 34

Exemplo 10

Sal mesilato ácido 4-{5-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazina-l-il)etilo]-6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il}-4-oxo-butírico. O produto de sal de cálcio da preparação 3 (lOg, 19.5mmol), tetrahidrofurano (75mL, água (75mL), e ácido sulfónico de metano (9.5mL; 7.5 equivalente) foram combinados e agitados durante a noite à temperatura ambiente. O produto resultante foi isolado por filtragem, lavado com thf/água (30mLs) e seco a vácuo a 45°C durante pelo menos 16 horas. Foi obtido 5.4g, 54%. Sólido branco "sujo" para castanho claro. 1H-NMR (DMSO, 300 ΜΗζ):δ 9.85 (bs), 8.20-8.12 (m), 7.65-7.60 (m), 7.50 (t), 6.98 (bs), 4.17 (d,), 3.87-3.73 (m), 3.50-3.33 (m) , 3.24-3.12 (m) , 2.63-2.57 (m) , 2.53-2.50 (m), 2.43 (s, 2.35 (s) , 2.09 (s) , 1.36 (s) .

Exemplo 11

Preparação de sal hidrocloreto éster decilico ácido 4-{5-[2 - (4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazina-l-il)etilo]-6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-l-il}-4-oxo-butírico. 35 0 produto do exemplo 9 (4.0g, 7.28mmol), 4- dimetilaminapiridina (800mg, 6.55mmol, 09. equivalente), N, N"diciclohexilcarbodiimida (2.0g, 9.46mmol, 1.3 equivalente) e diclorometano (25mL) foram adicionados para formar uma solução escura. A seguir foi adicionado -decanol (1.5mL; 8.0mmol, 1.1 equivalente) à solução escura anteriormente obtida. A resultante mistura da reacção foi aquecida a 40°C durante 3 dias. O produto foi isolado, adicionando diclorometano (40mL) e água (20mL) à mistura da reacção. A camada orgânica foi separada e mais adiante foi lavada com água (2 x 20mL) . A camada orgânica lavada foi seca através de sulfatos de sódio sem água, filtrada e concentrada até secar num evaporador rotativo a vácuo. O resultante black tupelo (6.43g) dói seco num forno a vácuo durante a noite.

Purificação por Column Chromatography:

Fase estacionária: gel sílico 60 A, fase móvel: acetato etílico A fracção 1 a 7 foram coleccionadas e concentradas para aprox. 50mL de acetato etílico por evaporação rotativa. Foram adicionados hexanos até saírem precipitados. Granula durante 4 horas e filtra. Lava 36 sólidos com 50mL de hexanos. Seca sólidos filtrados num forno a vácuo a 80°C durante 18 horas. Isto transforma o produto (2.3g) num sólido delicado castanho violeta. FT-IR: (cm-1) v 3320, 2924, 2850, 1724, 1609, 1473, 1454, 1420, 1381, 1350, 1258, 1162, 1024, 907, 863, 735, 703, 666, 584. NMR (DMSO, 400 MHz):δ 10 .29 (bs) t 8.04(d), 7 . 70 (bs) , 7. 54 (t) , 7.41 (t,), 7. 25 (bs) , 7 . .19 (s) , 6. 82 (bs) , 6. 62 (bs) , 5.58 (d), 3. 93 (bs) , 3. .47 (s) , 3. 35 (bs) , 2 . 99- 2.96 (m) , 2.87 (bs) , 2 .73 (bs! 1 , 2.62 (bs ), 2.49 (s) , 1 .71 (d), 1.59 (d) , 1 .49 (bs) , . 1. 17 (bs) , 0. 81 (t) . 37

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DOCUMENTOS APRESENTADOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista dos documentos apresentados pelo requerente foi exclusivamente recolhida para informação do leitor e não faz parte do documento europeu da patente. Foi elaborada com o máximo cuidado; o EPA não assume, porém, qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos da patente apresentados na descrição • US 5935960 A [0002] • US 5312925 AI [0003] • US 5206366 A [0004]

Literatura (que não é da patente) citada na descrição • YAMADA e al. Tetrahedron Letters, 2002, vol. 43, 647 [0027]

Lisboa, 11/02/2008

Claims (4)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula geral

ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, em que R1 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo Ci a Cio; e em que n é um número inteiro de 1 a 5.

2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é etilo.

3. Um processo para preparar um composto de fórmula geral ΓΛ

que compreende a reacção de um composto de fórmula geral 2 /~~Λ

consiste em hidrogénio e alquilo Ci a Cio; e em que n é um número inteiro de 1 a 5. 4. 0 processo da reivindicação 3, em que o referido composto de fórmula geral II é preparado por reacção de um composto de fórmula geral

com um álcool de fórmula geral R1OH na presença de ácido clorídrico concentrado, em que M é Ca ou Ba; e R1 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo Ci a Cio; e em que n é 1 a 5. 5. 0 processo da reivindicação 4, em que o composto da fórmula geral III é preparado por reacção de um composto da fórmula .2 3

Ο ,C-(CH2)nCOOR' com hidróxido de cálcio ou hidróxido de bário, em que R2 é alquilo C1-C10 e n é um número inteiro de 1 a 5. 6. 0 processo da reivindicação 5, em que o composto de fórmula geral IV é preparado por reacção de um composto de fórmula geral

H com um agente de acilação anidrido. 7. 0 processo da reivindicação 6, em que o agente de acilação é um anidrido com a fórmula geral

VI 0 O em que R2 é alquilo Ci-Cio e n é um número inteiro de 1 a 5. 4 8.0 processo da reivindicação 6, em que o agente de acilação anidrido reage com o composto da fórmula geral V, na presença de eterato de éter dietilico de brometo de magnésio e de uma base orgânica. 9. 0 processo da reivindicação 7, em que o agente de acilação anidrido é o anidrido com a fórmula Vlt ctfWKCHjjrjj j—{ch2}2-C02c2h5 o c 10. 0 processo da reivindicação 8, em que a referida base orgânica é trietilamina. 11. 0 processo da reivindicação 3, em que a referida base é seleccionada do grupo que consiste em bicarbonatos de metais alcalinos, carbonatos de metal de base alcalina, trialquilaminas C-l a C-6; e bases heterociclicas seleccionadas do grupo que consiste em piridina, lutidina e picolina. 12. 0 processo da reivindicação 11, em que a referida base é bicarbonato de sódio.

13. .Uma composição farmacêutica com actividade neuroléptica incluindo o composto de acordo com a reivindicação 1 numa quantidade eficaz para o 5 tratamento de doenças neurolépticas e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Lisboa 11/02/2008