JPS61267542A

JPS61267542A - アミノベンズアミド化合物

Info

Publication number: JPS61267542A
Application number: JP60280428A
Authority: JP
Inventors: Tosaku Miki; 三木　藤作; Masahide Asano; 浅野　昌英; Tooru Hosogami; 細上　徹
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-12-18
Filing date: 1985-12-13
Publication date: 1986-11-27
Also published as: US4985595A; DK169068B1; YU195185A; CA1276639C; NO167796C; JPH0437073B2; DK580185D0; PH21269A; IE58684B1; YU45289B; FI854981A0; NO167796B; ES550059A0; IE853190L; ES8800891A1; EP0185368A3; AU5141285A; FI854981A; FI82927C; AU578506B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〈産業上の利用分野〉本発明は一般式（り［式中、Ｒ，及びＲ２は独立して低級アルコキシ基を、
Ｙは水素原子、ハロゲン原−子又は低級アルコキシ基を
、Ｒ４はアミノ基、アルキル部位に水酸基が置換するこ
ともある低級アルキルアミノ基又はモルホリノ基を、Ｒ
３は水素原子、低級アシル基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシカルボニル基又は−Ｒ，ＳＯ，Ｚを（式中、Ｒ
２は低級アルキレン基を、２はアルカリ金属又はアルカ
リ土類金属を意味する。）、　ｎはＬ〜６の整数を意味
する。但し、Ｒ３が水素原子でＲ４がアミノ基である組
合わせを除く。］で表わされる化合物及びその塩に関す
る。

上記式中においてアルキルアミノ基とはモノアルキルア
ミノ基又はジアルキルアミノ基を意味し、該ジアルキル
アミノ基のアルキル基は同じ又は異なフていてもよい。

低級アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル等があげられる。又、低級アシル基としてはアセチル
、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、
イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等があげられ
る。

式（Ｉ）の化合物の塩としては塩酸、硫酸等の無機酸及
びピクリン酸等の有機酸との酸付加塩をあげることがで
きる。

本発明化合物は優れた抗潰瘍作用を有し、抗消化性潰瘍
剤として極めて有用な化合物である。なかんずく式（Ｉ
）で示される化合物中２−［［２−［［２−（３，４−
ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］−２−オキソエ
チルコアミノ］−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミ
ド、［（３−カルバモイルフェニル）−［２−［（２−
（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］−２
−オキソエチル］アミノ］メタンスルホン酸ナトリウム
及び３−［［２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）エチル］アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］−
Ｎ−メチルベンズアミドは優れた抗潰瘍作用を有するも
のである。

〈従来の技術〉本発明者等は、先に、式（ＩＩ）で示されるフェネチルアセトアミド誘導体又はその酸付
加塩が優れた抗潰瘍作用を呈するこ°とを見い出した。

（特開昭５．５−３１０２７号）更に、本発明者等は前
記式（ｒりの化合物の代表例、即ち、　２−（３−カル
バモイルフェニルアミノ）　−Ｎ−（３、４−ジメトキ
シフェネチル）アセトアミドの三水和物（以下、引例化
合物と略称す）が製剤技術上優れた性状を呈することを
見い出した。

（特開昭５６−１８９４７号）〈発明が解決しようとする問題点〉その後、本発明者等は抗消化性潰瘍剤として、特に経口
投与剤として優れた化合物を鋭意検討した結果、本発明
の式（Ｉ）で示される化合物が極めて優れた抗潰瘍作用
を呈し、特に経口投与による抗潰瘍作用については、引
例化合物に比し、優れた活性を呈することを見い出した
。更に式（Ｉ）の化合物の性状は、物理化学的安定性が
優れているなど、医薬品として各種製剤、特に経口投与
剤等を製するための要件を十分溝していることを確認し
本発明を完成した。

〈発明の構成〉本発明の式（Ｉ）の化合物は置換基Ｒ６及びＲ４の定義
に従い以下の式（Ｉａ）及び（Ｉｂ　）に表わすごとが
できる。

（式中、Ｒ４１はアルキル部位に水酸基が置換すること
もある低級アルキルアミノ基又はモルホリノ基を意味し
、Ｒ１、Ｒ塩２）Ｙ及びｎは前記に同じ。

）（式中、Ｒ３１は低級アルキル基、低級アシル基、低
級アルコキシカルボニル基又は−ＲｓＳＯ３Ｚを意味し
、Ｒ１，Ｒ塩２）ｎ、　Ｙ　％Ｒ４、Ｒ３及び２は前記
に同じ。）次に本発明の化合物の製造法を説明する。

ａ）式（Ｉａ）の化合物の製造法（式中、Ｒ１、Ｒ塩２）Ｒ４１、Ｙ及びｎは前記に同じ
であり、ＸＩはハロゲン原子を意味する。

）即ち、式（Ｈ！ａ）の化合物と式（ｒｔ／ａ　）・の
化合物を無溶媒あるいは適当な溶媒中、好ましくは適当
な脱酸剤の存在下、所望の温度、通常は４０〜８０℃に
加温反応させればよい。又、所望によりヨウ化ナトリウ
ム等のヨウ化水素酸塩を添加することにより反応を一層
有利に進行させることも可能である。式（ＩＶａ　）の
化合物は、脱酸剤を使用する場合には通常式（Ｉｌｌａ
）の化合物に対し等モル−２倍モル使用されるが、脱酸
剤を使用しない場合にはモル過剰、例えば２倍モル〜数
倍モル使用すればよい、脱酸剤としてはアルカリ金属又
はアルカリ土類金属の炭酸塩、水酸化物、酸化物等が繁
用される。脱酸剤は通常式（−ｍａ）の化合物に対し等
モル−２倍モル使用すればよい。溶媒としては反応に関
与しない有機溶媒、例えばクロロホルム等のハロゲン化
炭化水素類、エーテル類、ベゾゼン等の芳香族炭化水素
類、ピリジン類及びジメチルホルムアミド等が繁用され
る。ヨウ化水素酸塩は通常式（Ｉｌｌａ）の化合物に対
し等モル−２倍モル使用される。

ｂ）式（Ｉｂ）の化合物の製造法（式中、Ｒ１％　Ｒ塩２）Ｒ３１ｓ　Ｒ４、Ｙ及びｎ、
は前記に同じであり、×２はハロゲン原子を意味する。

）即ち、式（Ｉｌｌｂ）と式（ＩＶｂ　）の化合物を適
当な溶媒中、好ましくは適当な脱酸剤の存在下、反応さ
せることにより式（Ｉｂ　）の化合物を製造することが
できる。反応は通常４０〜６０℃で５〜２４時間行われ
る。式（ｒＶｂ　）の化合物は通常式（Ｉｌｌｂ）の化
合物に対し等モル〜５倍モル又、脱酸剤は式（ｒＶｂ　
）の化合物に対し当量〜２倍当量使用される。脱酸剤と
してはアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、水
酸化物、酸化物等が繁用される。溶媒としては通常゛ク
ロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ピリジン、ジメ
チルホルムアミド等が繁用される。これらの溶媒を含水
溶媒として使用した場合には反応を一層有利に進行させ
ることができる。

式（Ｉｂ　）においてＲ３１が低級アシル基である化合
物は以下のようにして製造することもできる。

即ち、式（Ｉｌｌｂ）の化合物を対応するカルボン酸の
酸無水物と脱酸剤の存在下、室温〜約８０℃で約５〜約
２４時間反応させることにより目的とするＲ３１が低級
アシル基である式（Ｉｂ　）の化合物を製造することが
できる。

又、式（Ｉｂ）においてＲ３１が−ＲｓＳＯ３Ｚである
化合物は以下のようにして製造することができる。

即ち、式（Ｉｌｌｂ）の化合物をヒドロキシアルカンス
ルホン酸のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩と適
当な溶媒、例えば水の存在下、所望の温度、例えば約１
００℃で約５〜約２４時間反応させることによりＲ３１
が−Ｒ５５ＯｓＺである式（Ｉｂ　）の化合物を製造す
ることができる。ヒドロキシアルカンスルホン酸の塩は
式（Ｉｌｌｂ）の化合物に対し通常当量又は当量よりわ
ずかに過剰に使用される。

このようにして製造された式（Ｉ）の化合物は通常の精
製方法、例えば再結晶法、カラムクロマトグラフィー又
はこれらを組合わせて容易に精製することができる。

原料である式（Ｉｌｌａ）の化合物は公知の方法（ジャ
ーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー、　１９３１
．３６−４９）により、又、式（ｒＶａ　）の化合物は
公知の方法（バイオケミカル・ジャーナル１８５巻、　
７７５（１９８０）　）に従って製造することができる
。

更に式（ｍｂ）の化合物は特開昭５５−３１０２７号公
報に記載の方法又は前記ａ）の方法に従って製造するこ
とができる。

〈発明の効果〉本発明の式（Ｉ）の化合物の優れた抗潰瘍作用は高木、
開部等の水浸拘束ストレス潰瘍法（ジャパニーズ・ジャ
ーナル・オブ・ファーマコロジイ１８巻、　９頁、　１
９６８年参照）に準じん抗潰瘍作用試験等により確認さ
れた。即ち、実験動物として−群７匹のラット（体重３
００ｇ前後）を選び、水温２１℃で７時間、水浸拘束し
て作成した実験潰瘍に対する本発明化合物の抑制効果を
表１に例示し、引例化合物と対比する。

表１　ストレス潰瘍抑制効果中　有意差あり（ｐ＜ｏ、ｏｓ）傘中　有意差あり（Ｐ＜Ｏ，Ｑｌ）０本発明化合物−１；　３−［［２−［［２−（３，４
−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］−２−オキソ
エチル］アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド０本発明化
合物−２；　３−［［２−［［２−（３，４−ジメトキ
シフェニル）エチル］アミノ］−２−オキソエチル］ア
ミノ］−Ｎ−エチルベンズアミドＯ本発明化合物−３：
　３−［［２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル
）エチル］アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］−Ｎ
、Ｎ−ジメチルベンズアミド０木発明化合物−４；　３
−［［２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チル］アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］−Ｎ−（
２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド０本発明化合物−５；　Ｎ−（２−（３，４−ジメトキ
シフェニル）エチル］−２−［（３−モルホリノカルボ
ニルフェニル）アミノコアセトアミドＯ本発明化合物−８；　２−［［２−［［２−（３，４
−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］−２−オキソ
エチル］アミノ］−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズア
ミド０本発明化合物−７、２−［［２−［［２−（３，４−
ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］−２−オキソエ
チル］アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミ
ド０木発明化合物−ａ　：　＋−［［Ｚ−［［２−（＋、
４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］−２−オキ
ソエチル］アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミドＯ本発明
化合物−９；［（３−カルバモイルフェニル）−［２−
［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミ
ノ］−２−オキソエチル］アミノ］メタンスルホン酸ナ
トリウム表１に示される通り、本発明化合物は対照化合物である
引例化合物に比し非常に優れたストレス潰瘍抑制効果を
示し、本発明化合物が極めて優れた抗潰瘍作用を有する
ことは明らかである。

又、本発明化合物のマウスによる急性毒性試験（経口投
与）を行った結果、ＬＤｓ。値は２ｇ／ｋｇ以上であり
、本発明化合物は極めて低毒性のものであることが判明
した。

又、本発明化合物は種々の剤型、例えば経口投与剤、注
射剤、受刑等の任意の型に公知の製剤技術により製剤化
して使用することが可能である。

更に、本発明化合物は抗消化性潰瘍剤として繁用される
経口投与剤、即ち、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤等
を製するに適した化合物の性状、例えば優れた物理化学
的安定性などを有していることが確認された。

本発明化合物の投与量は投与方法によっても異るが、通
常は３０〜６００ｍｇ　７８７人の投与量で十分有効で
ある。

以下、参考例及び実施例を挙げて本発明を説明する。

参考例１（１）３−ニトロ安息香酸３５．Ｏｇにチオニルクロリ
ド９９．９ｇを加えて２時間加熱還流後、過剰のチオニ
ルクロリドを留去する。残漬に乾燥ベンゼンを加えて留
去する。残漬にクロロホルム６０ｍ１を加えて溶かし、
これを７０にエチルアミン水溶液１５０ｍ１とクロロホ
ルム１０１００Ｏの混液に水冷攪拌下、滴下する。

滴下終了後そのまま３０分間攪拌し、水１００ｆｆｉｌ
を加えて振りまぜ、クロロホルム溶液を分取する。

このクロロホルム溶液を１０零塩酸で洗浄し、次いで３
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後水洗し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。クロロホルム溶液を濃縮乾固
し、黄色結晶を得る。これをエタノールより再結晶し、
Ｎ−エチル−３−ニトロベンズアミド３４．７ｇを得る
。黄色柱状晶融点　１１８〜１１９．５℃ （２）上記化合物１７．０ｇをメタノール６００ｍ１に
溶解し、ラネーニッケル１７＋ａｌを加え、接触還元を
行う、還元終了後触媒を濾去する。濾液を濃縮し、３−
アミノ−Ｎ−エチルベンズアミド１３．４ｇを得る。

無色油状物ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：δ１．０９　
（：＋ｏ、ｔ、８Ｈｚ）３．０７〜３．４６（２Ｈ，ｍ）５．１２　（２Ｈ，ｂｒ）６．５６〜７．１６（４Ｈ，ｍ）８．１１（ＬＨ，ｂｒ）参考例２（１）４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸１９．０ｇに
チオニルクロリド３４．５ｇを加えて２時間加熱還流す
る。過剰のチオニルクロリドを留去し、残漬に乾燥ベン
ゼンを加えて留去する。残渣にベンゼン７０ｍ１を加え
て溶かし、４０＊メチルアミン水溶液８０ｍＩ中に水冷
攪拌下、滴下する。室温で３時間攪拌した後、析出した
結晶を濾取し、水洗する。得られた結晶をエタノールよ
り再結晶し、４−メトキシ−Ｎ−メチル−２−二トロペ
ンズアミド１８．６ｇを得る。

淡黄色針状晶融点　１６４〜１６６℃ （２）前記化合物１１１．４ｇをメタノール４５０ｍ１
にｉ解し、ラネーニッケル１８ｍ１を加え、接触還元を
行う、還元終了後、触媒を濾去し、濾液を濃縮し、残漬
をエタノールより再結晶し、２−アミノ−４−メトキシ
−Ｎ−メチルベンズアミド　１１．９ｇを得る。無色針
状晶融点　１３６〜１３７℃ 参考例１又は２の方法に従い、以下の式（Ｖ）及び（Ｖ
ｌ）で表わされる化合物を得た。

（Ｖ）　　　　　　　　　　眉）実施例１２−クロロ−Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニル
）エチル］アセトアミド６８．６ｇ　　（以下、化合物
Ｃと称す）、３−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド４０
．０ｇ　。

沃化ナトリウム３９．９ｇ及び炭酸カルシウム５３．８
ｇの混合物にジメチルホルムアミド２５０ｍ１を加え、
４５〜５０℃に７時間加熱攪拌する。冷握不溶物を濾去
し、濾液を減圧濃縮する。残漬をクロロホルム６００ｍ
１を用いて抽出し、クロロホルム溶液を５＊亜硫酸ナト
リウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄する。水溶液をクロ
ロホルム１００ｍ１で洗い、このクロロホルム溶液を先
のクロロホルム溶液に合せて無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去する。

残渣をメタノール１００ｍ１に溶解し、濃塩酸５０ｍ１
をゴえ減圧濃縮する。残渣にエタノールを加え水を共沸
除去し、残渣をエタノール１００ｍ１に溶解後エーテル
を加えて結晶を析出させる。結晶を濾取し、エタノール
−エーテル（１：２）で洗浄後、乾燥する。この結晶に
ジクロルエタンＩＪＺを加えて懸濁し、１０零炭酸ナト
リウム水溶液でアルカリ性とした後、ジクロルエタン溶
液を分取する。ジクロルエタン溶液を飽和食塩水で洗浄
する。水溶液をジクロルエタン４００ｍ１で洗い、この
ジクロルエタン溶液を先のジクロルエタン溶液に合せて
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣に
メタノール−エーテルを加えて結晶化させ、結晶を濾取
する。これをメタノール−エーテルより再結晶し、３−
［［２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル］アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］−Ｎ−メチ
ルベンズアミド５１．０ｇを得る。無色針状晶融点　９
３〜９６．５℃ 元素分析　Ｃ２゜Ｈ２ＳＮ３０４として計算値　（：　
６４．６７、　Ｈ６，７８，Ｎ　１１．３１実験値　Ｃ
６４，５９，Ｈ６，［１３，Ｎ　１１．３ＯＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄａ）　：δ ２．６０　（２Ｈ，ｔ、７Ｈｚ）２．７２　（３Ｈ，ｄ、５Ｈ２）３．２７　（２Ｈ，ｑ、７Ｈｚ）３．６３　（２Ｈ，ｄ、６Ｈｚ）３．６９　（６Ｈ，ｓ）５．９７（１）１．ｔ、６Ｈ２）８．４９〜７．２２（７Ｈ，ｍ）７．７６（ＩＨ，ｂｒ）８．１３（ＬＨ，ｂｒ）ＩＲｖに”　ｃｍ−’　：１６５０（Ｃ−０）ａｘ３３２０．３３７０（−ＮＨ）実施例２化合物ｃ　１５．ｏｇ　、　３−アミノ−Ｎ−エチルベ
ンズアミド９．５ｇ、沃化ナトリウム８．７ｇ及び炭酸
カルシウム１１．６ｇの混合物にジメチルホルムアミド
７５ｍ１を加え、５５〜６０℃に４．５時間加熱攪拌す
る。冷後不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣を
クロロホルム５００ｍ１を用いて抽出する。クロロホル
ム溶液を１０９６亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩
水で洗浄する。水溶液をクロロホルム５００ｍ１で洗浄
し、このクロロホルム溶液を先のクロロホルム溶液に合
せて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残
渣にＬｏｔ塩酸１２０ｍ１を加えて溶解し、ジクロルエ
タン３０ｍ１で６回洗浄する。塩酸溶液を炭酸ナトリウ
ムを用いてアルカリ性とし、遊離するアメ状物をジクロ
ルエタン３００ｍ１で抽出する。ジクロルエタン溶液を
飽和食塩水で洗浄する。水溶液をジクロルエタン２００
ｍ１で洗い、このジクロルエタン溶液を先のジクロルエ
タン溶液と合せて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去する。残渣をシリカゲル３９０ｇのカラムクロマト
で精製しく展開液；酢酸エチル−エタノール（１０：１
））、得られる主フラクションを濃縮する。残渣をメタ
ノール−エーテルより再結晶し、３−［［２−［［２−
（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］−２
−オキソエチル］アミノ］−Ｎ−エチルベンズアミド１
０．０ｇを得る。無色針状晶融点　９９〜１０１℃ 元素分析　ｈ＋Ｈ２ｔＮｓｏ４として計算値　Ｃ８５，４３，Ｈ７，０６，Ｎ　１０．９０実
験値　Ｃ６５，５５，Ｈ７，１７，Ｎ　１０．７８ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：δ １．０９　（３）１．ｔ、７．５Ｈｚ）２．６１　（２
Ｈ，ｔ、７Ｈｚ）３．０５〜３．４３（４Ｍ、ｍ）３．６３（２Ｈ，Ｓ）３、［１９（６Ｈ，Ｓ）６．４１３〜７．２０（７Ｈ，ｍ）７．７３　（ＩＨ，ｂｒ）８．１３（ＩＨ，ｂｒ）実施例３化合物ＣＩ７．０ｇ、　２−アミノ−４−メトキシ−Ｎ
−メチルベンズアミド１１．８４ｇ、沃化ナトリウム１
３．７ｇ及び炭酸カルシウム１３．３ｇの混合物にジメ
チルホルムアミド８０ｍ１を加え、５０〜６０℃で１日
攪拌し、更に８０℃で１日攪拌する。冷後不溶物を濾去
し、濾液を減圧濃縮する。残渣をクロロホルム１５０ｍ
１を用いて抽出し、りσロホルム溶液を繋亜硫酸ナトリ
ウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄する。クロロホルム溶
液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残
渣をメタノール２００ｍ１に溶解し、濃塩酸１５ｍ１を
加えて振りまぜ、結晶を析出させる。結晶を濾取し、エ
タノールで洗浄後乾燥し、２−　［［２−［［２−（３
，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］−２−オ
キソエチル］アミノ］−４−メトキシ−Ｎ−メチルベン
ズアミド塩酸塩を１５ｇ得る。淡黄色結晶融点　１３２〜１３９℃（分解点）元素分析　Ｃ＊ｔＨｚａＮ３０ｓＣＩとして計算値　Ｃ
５７，７３，Ｈ６，４６，Ｎ　９．６２．　Ｃ１８，１
１実験値　Ｃ５７，３９，Ｈ６，５１，Ｎ　９．３４．
　（：１７．９２この結晶１５ｇを１０零炭酸ナトリウ
ム水溶液に加えて振りまぜ、アルカリ性とした後、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣をエタ
ノール２００ｍ１に溶解後、活性炭で脱色処理し、５０
ｍ１まで減圧濃縮する。これにエーテル１００ｍ１を加
えて結晶を析出させ、結晶を濾取する。この結晶をエタ
ノール−エーテルで再結晶し、２−［［２−［（２−（
３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］−２−
オキソエチル］アミノ］−４−メトキシ−Ｎ−メチルベ
ンズアミド１２．０ｇを得る。無色結晶２点　　１２１
３〜１２９℃ 元素分析　Ｃ２１Ｈ２？Ｎ３０５として計算値　Ｃ６２
，８３，Ｈ６，７８，、Ｎ　１０．４７実験値　Ｃ６２
，８５，Ｈ８，７９，Ｎ　ＩＱ、３５ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄｓ）　：δ ２．６３　（２Ｈ，ｔ、６Ｈｚ）２．７２　（３Ｈ，ｄ、５Ｈｘ）３Ｊ３　（２Ｈ，ｂｒ）３．７０（２Ｈ，ｓ）３．７１（６Ｈ，Ｓ）５．９２　（ＬＨ，ｄ、３Ｈｚ）６．１５　（ＬＨ，ｄｄ、９および３Ｈｚ）６．５３〜
［１，８８（３Ｈ劃）７．４５　（ＩＨ，ｄ、９Ｈ２）７．８〜８．１＜２８．ｍ）８．４（１８，ｍ）実施例１．２又は３の方法に準じて式（Ｉａ　）で表わ
される実施例４〜１５の化合物を製した。

田１・実施例１６３−［［２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）
エチル］アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］ベンズ
アミド（以下、化合物Ａと称す）　１０．０ｇ、沃化メ
チル１９．９ｇ及び炭酸カリウム３１．０ｇの混合物に
ジメチルホルムアミド５０ｍ１を加え、５０〜６０℃に
５時間加熱攪拌する。冷後不溶物を濾去し、濾液を減圧
濃縮する。残漬をクロロホルム５００ｍ１を用いて抽出
する。クロロホルム溶液を１峙亜硫酸ナトリウム水溶液
及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去する。残漬にエタノール−エーテルを加えて結晶化
させ、結晶を濾取する。これをエタノールより再結晶し
、３−［［２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル
）エチル］アミノ］−２−オキソエチル］メチルアミノ
］ベンズアミド２．７ｇを得る。無色結晶融点　１５８．５〜１５９．５℃ 元素分析　Ｃ２゜Ｈ２Ｊ３０４として計算値　Ｃ６４，６７、Ｈ６，７＋１．　Ｎ　１１．３
１実験値　Ｃ６４，２Ｂ、　Ｈ６，７５，Ｎ　１１．１
５ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ ２．６１　（２Ｈ，ｔ、７．５Ｈｚ）２．９５（３）１．ｓ）３．１３〜３．４７（２Ｈ，ｍ）３．６９（６Ｈ，Ｓ）３．８７（２Ｈ，ｓ）８．５０〜７．３０（８Ｈ，ｍ）７．６４〜７．８８（２）１．ｂｒ）実施例１７化合物Ａ　５．１ｇ、ピリジン６０ｍ１及び無水酢酸４
０ｍ１の混合物を室温に１５時間攪拌する。その後反応
液を減圧濃縮し、更にトルエンを加えて数回共沸し、溶
媒を留去する。残渣にエーテルを加えて結晶化させ、結
晶を濾取する。これをクロロホルムから再結晶し、３−
［アセチル−［２−［［２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）エチル］アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］
ベンズアミド４．２ｇを得る。無色結晶融点　１１１〜１１３℃ 元素分１ｆｒ　　ｈＩｔｈｓＮｓＯｓとして。

計算値　ＣＢ３．１４．　Ｈ６，３１，Ｎ　１Ｇ、５２
実験値　に　６３．０５．　Ｈ６，２８，Ｎ　１Ｇ、５
２ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ １．８３（３Ｈ，ｓ）２．６０（２Ｈ，ｔ、６Ｈｚ）３．１〜３．５（２）１．ａｔ）３．６８（６）１．ｓ）４．１６（２Ｈ，ｓ）６．４〜６．９（３Ｈ，ｍ）７．２５〜８．０５（７Ｈ，ｍ）実施例１８化合物Ａ　７．０ｇ及びクロロホルム２０Ｇ＋ａｌの混
合液に室温で攪拌しつつ、クロロギ酸エチル８．１ｇ及
び水酸化ナトリウム２．４ｇを水４００１１に溶解した
水溶液を同時に滴下した後、更に１５時間室温で攪拌す
る。その後反応液のクロロホルム層を分取し、希塩酸、
炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄する。

無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣を
シリカゲル２３０ｇのカラムクロマトグラフィー（展開
液：クロロホルム−メタノール（１９７：１）　）にて
精製し、得られる主フラクションを濃縮する。残漬に酢
酸エチルを加えて結晶化させ、その結晶を酢酸エチルよ
り再結晶し、３−［［２−［［２−（３，４−ジメトキ
シフェニル）エチル］アミノ］−２−オキソエチル］−
（エトキシカルボニル）アミノコベンズアミド　２．８
５ｇを得る。無色結晶融点　１０４〜１０５℃ 元素分析　Ｃ２２）１２７Ｎ３０６として計算値　Ｃ６
１，５３，Ｈ６，３４，Ｎ　９．７Ｂ実験値　Ｃ８１，
７６、Ｈ６，４８，Ｎ　９．６８ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
ａ）　：δ １．１１　（３Ｈ，ｔ、７Ｈｚ）２．６１（２Ｈ，ｔ、７Ｈｚ）３．３　（２１（劃）３．８８（６Ｈ，ｓ）４．０３　（２Ｈ，Ｑ、７Ｈｚ）４．１５（２Ｈ，Ｓ）６．５〜６．９　（３Ｈ，ｍ）７．３　（１Ｍ、ｂｒ）７．２〜７．８（４Ｈ，ｍ）７．９　（２）１．ｂｒ）実施例１９化合物Ａの三水和物２００ｇ、ヒドロキシメタンスルホ
ン酸ナトリウム６５゜２ｇ、水４００ｍ１の混合液を攪
拌しつつ、おだやかに１５時間加熱還流させる。

冷後、反応液から未反応の原料をクロロホルムの連続抽
出により完全に除去した後、減圧濃縮する。残渣を水ｓ
ｏｏｍｔ　、エタノール５ＱＯｍｌの混液で熱時溶解後
放置して結晶化させ、結晶を濾取する。これを含水エタ
ノールより再結晶し、［（３−カルバモイルフェニル）
−［２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル］アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］メタンスル
ホン酸ナトリウム・二水和物５９．２ｇを得る。無色結
晶融点　２５３〜２５５℃（分解点）元素分析　Ｃ２ｏＨｚＪｓＯｔＳＮａ・２ＨｚＯとして
計算値　Ｃ４７，１５，Ｈ５，５４，Ｎ　８．２５実験
値　Ｃ４７，１１，Ｈ５，３９，Ｎ　８．３４ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：δ ２．５７　（２Ｈ，ｔ、６）ＩＺ）３．１　〜３．４　（２１（、ｂｒ）３．６７（６８，Ｓ）４．０５（２Ｈ，ｂｒ）４．２０（２Ｈ，ｂｒ）６．４７〜７．３３（８Ｈ，ｍ）７．７５（ＩＨ，ｂｒ）８．２６（ＬＨ，ｂｒ）実施例２０実施例１９の方法に準じて化合物Ａの三水和物及びヒド
ロキシメタンスルホン酸カルシウムからビス［［（３−
カルバモイルフェニル）−［２−［［２−（３，４−ジ
メトキシフェニル）エチル］アミノ］−２−オキソエチ
ル］アミノ］メタンスルホン酸カルシウム・１／２水和
物を得る。無色結晶融点　２６５〜２６７℃（分解点）元素分析　Ｃ４ｏＨ４ａＮａＯ＋４ＳｚＣａ４／２Ｈｚ
Ｏとして計算値　Ｃ５０，５７，Ｈ５，２０，Ｎ　８．
８５実験値　Ｃ５０，５８，Ｈ５，０７，Ｎ　８．８１
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：δ ２．５９（４）１．ｔ、７Ｈ２）３．２８（４Ｈ，ｂｒ）３．７０（１２Ｈ，Ｓ）４．０７（４Ｈ，ｂｒ）４．３０（４）１．ｂｒ）ｆｉ、５０〜７．３４（１６Ｈ，ｍ）７．７３（２）１．ｂｒ）８．２９（２Ｈ，ｂｒ）実施例２１実施例１９の方法に準じて３−　［［２−［［２−（３
，，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］−２−
オキソエチル］アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド（以
下化合物Ｂと称す）から［［３−（メチルアミノカルボ
ニル）フェニル］−［２−［［２−（３，４−ジメトキ
シフェニル）エチル］アミノ］−２−オキソエチル］ア
ミノ］メタンスルホン酸ナトリウムを得る。無色結晶融点　１８７〜１９０℃ 元素分析　ｈ＋Ｈ２ａＮｓｏｔｓＮａとして計算値　Ｃ
５１，７４，Ｈ５，３８，Ｎ　８．６２実験値　Ｃ５１
，４Ｂ、　）Ｉ　５．３４．　Ｎ　８．６５ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄｓ）　　：δ ２．５８（２Ｈ，ｍ）２．７６（３）１．ｄ、４Ｈｚ）３．２５（２Ｈ，ｂｒ）３．６８（６Ｈ，ｓ）４．０７（２Ｈ，ｂｒ）４．３０（２Ｈ，ｂｒ）１ｉ、４８〜７．３２　（７８，ｍ）８．１２〜８．４０（２）１．ｂｒ）実施例２２化合物Ｂ　２．Ｏｇをエタノール５ｍｌに溶解し、濃塩
酸１ｍｌを加えた後、減圧濃縮する。残渣にエタノール
を加えて共沸により水を除く。残渣をエタノール−エー
テルより結晶化させる。析出結晶を濾取し、エタノール
−エーテル（１：２）で洗浄後乾燥すると３−［［２−
［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミ
ノ］−２−オキソエチル］アミノ］−Ｎ−メチルベンズ
アミド・塩酸塩２．１ｇ！得る。無色結晶融点　１１８〜１３０℃（分解点）元素分析　（：２ａ）ｌｔｓＮｓｏ、・Ｈｃｌとして計
算値　Ｃ５８，８９，Ｈ６，４３，Ｎ　１Ｇ、３Ｇ実験
値　Ｃ５８，８１，Ｈ６，４１，Ｎ　１０．３０実施例
２２の方法に準じて式（■）で示される実施例２３〜２
５の化合物を製した。

実施例２６化合物Ｃ６８，８ｇと３−アミノ−Ｎ−メチルベンズア
ミド４０．０ｇを実施例１の方法に準じて反応処理し、
化合物Ｂの粗結晶６０．３ｇを得る。このものを無水エ
タノール１００ｍ１から再結晶すると精製晶５３．３ｇ
が得られる。無色プリズム晶融点　１３３〜１３４．５
℃ 元素分析　Ｃ２゜Ｈ２ＳＮ３０４として計算値　Ｃ６４
，６７、Ｈ６，７Ｂ、　Ｎ　１１．３１・実験値　ＣＢ
４．４３．　Ｈ６，７３，Ｎ　１１．２５ＩＲｖＫＢ’
ｃｍ−’：１６３５，１６６５（Ｃ−０）ｍａ× ３３５Ｇ（−ＮＨ）尚、ＮＭＲスペクトルは実施例１で得られた化合物のそ
れと一致した。

本実施例で得られた化合物は実施例１で得られた化合物
と上記のようにＮＭＲスペクトル、元素分析値等におい
ては一致するが、融点及びＩＲスペクトルにおいて異な
ることから化学構造上は一致するが、結晶形において異
なっているものである。

実施例２７実施例１で得られた結晶３．０ｇに精製水５０ｍ１を加
え、室温で４．５時間激しく振とうする。−夜放置後析
出結晶を濾取する。４日間風乾し、化合物Ｂの一水和物
２．８ｇを得る。無色プリズム晶融点　８５〜８８　　
℃（約８０℃より湿潤）元素分析　Ｃ２ｏＨ２ｓＮｓ０
４・ＨｚＯとして計算値　に　６１．６８．　Ｈ６，９
９，Ｎ　１０．７９実験値　Ｃ６１，６Ｂ、　Ｈ８，９
７，Ｎ　１０．７８ＩＲｖ”’ｃｍ−’　：３５５０，
３３５０ｍａ×

Claims

【特許請求の範囲】１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は独立して低級アルコキシ基
を、Ｙは水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基
を、Ｒ＿４はアミノ基、アルキル部位に水酸基が置換す
ることもある低級アルキルアミノ基又はモルホリノ基を
、Ｒ＿３は水素原子、低級アシル基、低級アルキル基、
低級アルコキシカルボニル基又は−Ｒ＿５ＳＯ＿３Ｚを
（式中、Ｒ＿５は低級アルキレン基を、Ｚはアルカリ金
属又はアルカリ土類金属を意味する。）、ｎは１〜６の
整数を意味する。但し、Ｒ＿３が水素原子でＲ＿４がア
ミノ基である組合わせを除く。］で表わされる化合物及
びその塩２）特許請求の範囲第１項記載の化合物である２−［［
２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］
アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］−４−メトキシ
−Ｎ−メチルベンズアミド及びその塩３）特許請求の範囲第１項記載の化合物である［（３−
カルバモイルフェニル）−［２−［［２−（３，４−ジ
メトキシフェニル）エチル］アミノ］−２−オキソエチ
ル］アミノ］メタンスルホン酸ナトリウム４）特許請求の範囲第１項記載の化合物である３−［［
２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］
アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］−Ｎ−メチルベ
ンズアミド及びその塩