JPH03261778A

JPH03261778A - 新規ベンゾフラン誘導体、尿酸排泄剤及びその製法

Info

Publication number: JPH03261778A
Application number: JP5950090A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Tomiyama; 剛冨山; Itaru Tomiyama; 冨山　格; Tadashi Shirai; 忠白井; Shuichi Wakabayashi; 修一若林; Masayuki Futamura; 二村　雅之; Senju Ichikawa; 市川　千寿
Original assignee: Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1990-03-09
Filing date: 1990-03-09
Publication date: 1991-11-21
Anticipated expiration: 2014-03-24
Also published as: JP2873599B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、新規なベンゾフラン誘導体及びその製法なら
びに高尿酸血症治療剤に関する。

［従来技術］高尿酸血症は、痛風、心血管病の誘因をなすもので、近
年ますます増加する傾向にあり、その治療剤として尿酸
排泄作用を有する医薬上有用な活性を示す新規化合物の
創製と、それに基づくより優れた尿酸排泄剤の実用化が
強く望まれている。

この種の物質として先に本出願人によって特開昭５９−
７３５７９号、開平１−２１６９８４号公報において優
れた尿酸排泄作用を示す一連の新規化合物が開示されて
いる。

［発明の構成］本発明は、このような背景のもとになされたもので、新
規ベンゾフラン誘導体、尿酸排泄剤及びその製法に関す
るものである。

本発明に係る化合物は、一般式（１）：［但し、式中、
Ｒ１は低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、ハロゲ
ン基、モノ−、ジー若しくはトリハロゲノメチル基、水
酸基、ニトロ基又はＮ−置換アミノ基を、Ｒ２は低級ア
ルキル基を。

Ｒｓ、Ｒ４は各々、水素基又は低級アルキル基を、夫々
表す。以下同じ。］で示されるベンゾフラン誘導体、またはその医薬として
許容される塩である。

上記一般式Ｃ′１）における低級アルキル基としては炭
素数が１〜４の低級アルキル基が望ましく、又、医薬品
として許容される塩としては、一般式（Ｉ）の化合物と
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリとの反
応によって得られる塩で、前記の他、カルシウム塩、ア
ルミニウム塩などを例示することができる。又、一般式
（１）の化合物は、前述の特開昭５９−７３５７９号公
報において開示されている製造方法に準じた方法により
得られる。

すなわち、一般式（ＩＩ）ンゾフラン誘導体とし、さらに２位アシル基をＷｏｌｆ
ｆ　Ｋ１５ｈｎｅｒ還元して６位置換−２−アルキルベ
ンゾフラン誘導体（ＩＩＩ）を得ることができる。

（Ｒ６：　−ＣＨｏの場合）・　　・　（ｎ）［但し、式中、Ｒ１は前記に同じ、Ｒ１はメチル基又は
アルデヒド基を表わす。］で示される化合物を出発原料とし、Ｒ６がアルデヒド基
の場合は、α−ハロゲノケトンと、炭酸カリウム等の塩
基存在下、６位置換−２−アシルベ（ｍ）［但し、Ｒコは低級アルキル基を表わす。］一方、Ｒ５
がメチル基の場合は、トリエチルアミン、ピリジン等、
弱塩基存在下、プロピオン酸ハライドによりアシル化し
、次に、８４位のメチル基をＮＢＳ　（Ｎ−プロモサク
シニミド）によりブロム化し、更にトリフェニルホスフ
ィンとアセトニトリル又はトルエン中、加熱還流してホ
スホニウム塩とする。このホスホニウム塩を、分子内ｗ
ｉｔｔｉｇ反応により、６ａ！換−２−二チルベンゾフ
ラン（ＩＩＩ）として得ることができる。

（Ｒ１：メチル基の場合）Ｒよこのようにして得られる６位置換ベンゾフランにカルボ
ン酸の活性誘導体（ｒｖ）をＳｎに１４又は、ＡｌＣｌ
５などのルイス酸存在下で反応させて、化合物（Ｖ）を
得る。

［但し、Ｒ１、Ｒｓ　、Ｒｓ　、Ｒ４は前記に同じ、Ｒ
６は低級アルキル基を、又Ｘはハロゲン基を、夫々表わ
す。］得られた化合物（Ｖ）を加水分解し、本願化合物を得る
ことができる。

上述の如くにして得られる本願化合物は、顕著な尿酸排
泄作用を有し、痛風その他の高尿酸血症の治療剤として
有用である。

本願化合物は製剤上許容される溶剤に溶解後、注射剤と
して、或は製剤上許容される賦形剤を使用して１錠剤、
顆粒剤、細粒剤、カプセル剤等の経口剤として用いるこ
とができる。投与量番よ、成人−日当たり、２０ａ＋ｇ
〜２００ｍｇの使用により所期の効果が期待され得る。

以下に薬理試験例及び製造実施例を掲げるが、本発明が
、実施例に限定されるものではないことは勿論のことで
ある。

［実施例１］［２−メチル−４−（２−エチル−６−クロル−３−ベ
ンゾフロイル）フェノキシ］アセチックアシド（化合物
７）の製造第１工程４−クロルサリチルアルデヒド８．Ｏｇを入れたアセト
ン溶液５０ｍ１に、クロロアセトン４．７ｇ、炭酸カリ
ウム６．９ｇを加え、加熱還流を２時間行なう。反応終
了後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮する。

残渣をエーテル５０ｍ１にて抽出、水洗、脱水乾燥後、
減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液：へキサン：エーテル＝２　：　ｌ）にて精製し、
２−アセチル−６−クロルベンゾフラン４．７ｇを得る
。

（ＩＲ）　　ＫＢｒ法ｖ　ＩＩＩａｘ　ａｍ−’　　：
　１６７１．１６１１．１５４ｇ。

１３１１、１０７７１０７７（／Ｚ　：　１９４（Ｍ”）、　１８１（Ｂ、
Ｐ、）、　１２３．８９．６２第２工程第１工程で得られた２−アセチルー６−クロルベンゾフ
ラン３．８８ｇ、ジエチレングリコール５Ｇ＋ａｌの溶
液にヒドラジン１永和物１．５６ｇを加え、１６０℃に
て３０分間加熱撹拌する。さらにこの温度にて水酸化カ
リウム１．６８ｇを少量づつ加える。１７０℃にて３０
分間撹拌した後、反応液を氷水中にあけ、エーテル５０
ｍ１にて抽出して有機層を水洗、脱水、乾燥後、減圧濃
縮し、２−エチル−６−クロル−ベンゾフラン２．８ｇ
を得る。

（ＩＲｌ　ＫＢｒ法ｖ　ａ＋ａｘ　ｃｍ−’　　：　１
６０２．１４２５．１２７８゜１２１５、７５３（ＭＳ）ａ＋／ｚ　：　１６０２．１４６７、１４２５
．１２７８．１２１５．７５３第３工程第２工程で得られた２−エチル−６−クロルベンゾフラ
ン５４０ｍｇ　、　４−メトキシカルボニルメチルオキ
シ−３−メチルベンゾイルクロライド７２６ｍｇをジク
ロルメタン２０ｍ１に溶解し一２０℃冷却下、無水塩化
第２スズ１．２８ｍ１を徐々に滴下し１２時間撹拌する
０反応後、反応液を氷−希塩Ｍ混液中にあけ、エーテル
５０ｍ１にて抽出する。有機層は水洗、乾燥、減圧濃縮
し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：エーテル＝３　：　２）により精製
して、メチル［２−メチル−４−（２−エチル−６−ク
ロルベンシフロイル）フェノキシ］アセテート８８０＋
＋＋ｇを得る。

（ＭＳ）Ｉ１１／’Ｚ　：　３８６（Ｍ”−１）、　２
９７．２６９．２３８（Ｂ、Ｐ）。

１７９、１２１．８９（ＩＲｌ　ＫＢｒ法ｖ　ＩＩＩａｘ　ｃｍ−’　　：　
１７４６．１６Ｇ５．１４６２゜１２９０、１０６２さらにこの化合物８８０ｍｇをＴ　ＨＦ　１０ｍ１に溶
解し、水冷撹拌下、０．Ｉ　Ｎ水酸化ナトリウム５．９
ｍ＋１を加え、２時間撹拌する。反応終了後、反応液に
１Ｎ塩酸を加え弱酸性とし、酢酸エチル５０＋ａｌにて
抽出する。有機層は水洗、乾燥、減圧、１ａａｔ、、得
られた粗結晶は酢酸エチル：エーテル（２：ｌ）混液よ
り再結晶して目的化合物５００ａ＋ｇを得る。

ｍ　、ｐ、　１６５〜１６６℃ （ＭＳ）ｍ／ｚ　　：　３７２（Ｍ”−１，Ｂ、Ｐ）、
　２９７．１９３．　１３５．７７（ＩＲ）　ＫＢｒ法
ｖ　ｗａｘ　ｃｍ−’　　：　３４００．１７４０．１
６２３゜１５０３、　１４１６．　１２７８．　１０６
２［実施例２］［４−（２−エチル−６−クロロ−３−ベンゾフロイル
）フェノキシ］アセチックアシド（化合物２）の製造実施例１の第３工程における４−メトキシカルボニルメ
チルオキシ−３−メチルベンゾイルクロライドに代えて
、４−メトキシカルボニルメチルオキシベンゾイルクロ
ライドを用いる以外は、実施例１の第３工程と全く同一
に行ない、目的化合物を得る。

ｍ　ｐ、１９９〜２００℃ （ＩＲ）　ＫＢｒ法ｖ　ｗａｘ　ｃｔｍ−’　　＝　３
４００．１７４９．１６３ｇ。

１５６３．１３６２．１１７３．８９７（ＭＳ＞ａ＋／
ｅ　：　３５ｇ（Ｍ”）、　２７９．２０５．１７９．
１１１゜８４　（Ｂ、　Ｐ）［実施例３］［２，６−シメチルー４−（２−エチル−６−クロロ−
３−ベンゾフロイル）フェノキシ］アセチックアシド（
化合物３）の製造実施例１の第３工程における４−メトキシカルボニルメ
チルオキシ−３−メチルベンゾイルクロライドに代えて
、４−メトキシカルボニルメチルオキシ−３，５−ジメ
チルベンゾイルクロライドを用いる以外は、実施例１の
第３工程と全く同一に行ない目的化合物を得る。

ｍｐ、　１６５〜１６７℃ （ＩＲｌ　ＫＢｒ法ｖ　ａ＋ａｘ　ｃｍ−’　　：　３
４０Ｇ、　１７２２．１６４４゜１４６７、１１６７（ＭＳ）ｍ／ｅ　：　３８６（Ｍ”）、　３１１．２７
９．２０７．１７９．１４９［実施例４］［２−メチル−４−（２−エチル−６−フロロ−３−ベ
ンゾフロイル）フェノキシ〕アセチックアシド（化合物
４）の製造実施例１における４−クロルサリチルアルデヒドに代え
て、４−フロロサリチルアルデヒドを用いる以外は実施
例１と全く同一に行ない、目的化合物を得る。

ｍｐ、　１６１−１６３℃ （ＭＳ）’ｍ／ｅ　：　３５６（Ｍ”）、　３２７．２
５３．１９３．１６２．１３５゜７（ＩＲ）　ＫＢｒ法ｓｔ　ｗａｘ　ｃａｂ−’　　：　
３４０Ｇ、　１？４０．１６２３゜１５５１、１２４２
．１１Ｇ４．　ａｌｅ［実施例５］［２−メチル−４−（２−エチル−６−メチル−３−ベ
ンゾフロイル）フェノキシ］アセチックアシド（化合物
５）の製造実施例１における４−クロルサリチルアルデヒドに代え
て、４−メチルサリチルアルデヒドを用いる以外は実施
例１と全く同一に行ない、目的化合物を得る。

ｍｐ、　１４９〜１５１　’Ｃ（ＩＲ）　ＫＢｒ法ｖ　ｗａｘ　ｃｍ−’　　：　３４
００．１７３１．１６Ｇ２゜１４９７．１２４５．１１
２２（ＭＳ）ｍ／ｅ　　：　３５２（Ｍ”、Ｂ、Ｐ）、　３
０７．２４９．　１９３．　１０５［実施例６］［４−（２−エチル−６−メチル−３−ベンゾフロイル
）フェノキシ］アセチックアシド（化合物６）の製造実施例１の第３工程における２−エチル−６−クロロベ
ンゾフラン及び４−メトキシカルボニルメチルオキシ−
３−メチルベンゾイルクロライドに代えて、２−エチル
−６−メチルベンゾフラン及び４−メトキシカルボニル
メチルオキシベンゾイルクロライドを用いる以外は、実
施例１の第３工程と全く同一に行ない目的化合物を得る
。

ｍ　ｐ、　１６４〜１６５℃ （ＩＲ）　ＫＢｒ法ｖ　ｓ＋ａｘ　ｃｒａ−’　　：　
３４Ｇ０．１７３７．１７１３゜１６３２、１３６５．
１０７４．８９４（ＭＳ）ｍ／ｅ　　二３３８（Ｍ”）
、　　３００．　２０５（Ｂ、Ｐ）、　　１６１．　１
２１【実施例７］【２．６−シメチルー４−（２−エチル−６−メチル−
３−ベンゾフロイル）フェノキシ］アセチックアシド（
化合物７）の製造実施例１の第３工程における、２−エチル−６−クロロ
ベンゾフラン及び、４−メトキシカルボニルメチルオキ
シ−３−メチルベンゾイルクロライドに代えて、２−エ
チル−６−メチル−ベンゾフラン及び４−メトキシカル
ボニル−３゜５−ジメチルオキシベンゾイルクロライド
を用いる以外は、実施例１の第３工程と全く同一に行な
い、目的化合物を得る。

ｍｐ、　１４５〜１４８℃ （ＭＳ）ｍ／ｚ　：　３６６（Ｍ”）、　３０８．２０
５（Ｂ、Ｐ）、　１６５．１３３゜１（ＩＲ）　ＫＢｒ法ｖ　ｗａｘ　ｃａｂ−’　　：　３
４２４．１？１９．１６３５゜１４８２、１３８０．１
１８２．１０５６［実施例８］【２−メチル−４−（２−エチル−６−トリフロロメチ
ル−３−ベンゾフロイル）フェノキシ］アセチックアシ
ド（化合物８）の製造実施例１における４−クロルサリチルアルデヒドに代え
て、４−トリフロロメチルサリチルアルデヒドを用いる
以外は実施例１と全く同様に行ない、目的化合物を得る
。

ｍｐ、９３“９４℃ （ＩＲ）　ＫＢｒ法ｖ　ｗａｘ　ｃｍ−’　　：　３４
００．１７３４．１６６２゜１４３１、１２４２．１１
２０（ＭＳ）ｍ／ｅ　：　４０６（Ｍ”、　Ｂ、Ｐ）、　３
７７、３０３．２７３．１９３゜３５〔実施例９〕〔２−メチル−４−（２−エチル−６−ヒドロキシ−３
−ベンゾフロイル）フェノキシ］アセチックアンド（化
合物９）の製造第１工程・イーメトキシサリチルアルデヒド６０．８６　ｇ、ク
ロロアセトン３５．０４　ｇ、アセトン３００ｍ１を入
れ、撹拌下、炭酸カリウムを加え、加熱還流を２時間行
なう。反応後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、現
われた結晶を濾取して、２−アセチル−６−メトキシベ
ンゾフラン６６．７ｇを得る。

ｍ　ｐ　、　９８．５〜１００℃ （ＩＲ）　ＫＢｒ法ｖ　ｗａｘ　ｃａ＋−’　　：　１
６６５．１６１７．１５４７゜１３２３、１２２１．１
１７０．８１６（ＭＳ）ｍ／ｅ　：　１９０（Ｍ”）、
　１７５（Ｂ、Ｐｌ、　１４７．１１９．７６゜０第２工程第１工程で得られた２−アセチル−６−メドキシベンゾ
フラン３１．３ｇ、ジエチレングリコール１２０ｍ１の
溶液にヒドラジン−水和物１２．３６　ｇを加え、１６
０℃にて３０分間加熱撹拌する。さらにこの温度にて水
酸化カリウム２０．２８　ｇを少量づつ加える。１７０
℃にて３０分間撹拌した後２反応液を氷水中にあけエー
テル２００耐にて抽出、有機層を水洗、脱水、乾燥後、
減圧ａＪｌ！ｉｔ、、２−エチル−６−メドキシベンゾ
フラン２７．３　ｇを得る。

（ＩＲＩ　ＫＢｒ法ｖ　ＩＩＩａｘ　Ｃｍ−’　　＝　
１６２３．１５８７．１４４０゜１１９４、１０２６．
８１９（ＭＳ１ｍ／ｅ　：　１７６（Ｍ”）、　１６１（Ｂ、
Ｐ）、　ＩＩＬ　６９この化合物２１．７９　ｇをジク
ロロメクン８（１ｍｌに溶解し、−７５℃に冷却する。

これに撹拌下、トリブロモボラン１５．２２　ｍｌ／ジ
クロロメタン２０ａｌの混液を滴下する。滴下終了後、
−１０℃にて４時間撹拌し、反応液を氷水中にあけ、エ
ーテル１００ｓｓｌ抽出、水洗、脱水、乾燥し、減圧濃
縮シリカゲ、ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル＝５／１）にて精製し、２−エチル−６−ヒ
ドロキシベンゾフラン１０．３ｇを得る。

（ＩＲ）　ＫＢｒ法ｙ　ｗａｘ　ｃａ＋−’　　：　３
４００．１４４６．１２７５゜１１４０、９６０ＥＭＳ）ｒｎ／ｅ　：　１６２（Ｍ”）、　１４７（、
Ｂ、Ｐ）、　１１ｇ、　９１．６３この２−エチル−６
−ヒドロキシベンゾフラン１２、１　ｇをエーテル１０
０ｎ＋１に溶解し、水冷撹拌下、アセチルクロライド５
．８ＳＪ１１、トリエチルアミン１１．４６ｍ１を滴下
する。３０分間撹拌した後、反応液を氷水中にあけ、有
１ｊｉＮを分取する。さらに水洗、脱水、乾燥後、減圧
濃縮し、２−エチル−６−アセトキシベンゾフラン１２
．１　ｇを得る。

ｊＩＲ）　ＫＢｒ法ｙ　ｗａｘ　ｃｇａ−’　　：　１
７６１．１４３１．１２０９゜１１０７、９６３（ＭＳ）ｗ／ｅ　：　２０４（Ｍ”）、　１４７（Ｂ、
Ｐ）、　１１８．７７、５１第３工程第２工程で得られた２−エチル−６−アセ、トキシベン
ゾフラン１５．５ｇ、４−メトキシカルボニルメチルオ
キシ−３−メチルベンゾイルクロライド２２ｇ？ジクロ
ロメタン１００ａ＋１に溶解し、−２０”Ｃ冷却撹拌下
、無水塩化第一スズ２１＋＋１を徐々に滴下し、１２時
間撹拌する。反応後、反応液を氷−希塩酸混液中にあけ
、エーテル２００ａ＋１にて抽出する。

有機層は水洗、乾燥、減圧濃縮し、得られた粗生成物を
シリカゲルマカムクロマトグラフィー（ヘキサン：エー
テル＝３　：　２）により精製してメチル［２−メチル
−４−（２−エチル−６−アセトキシベンゾフランル）
フェノキシ］アセテート２３．２７　ｇを得る。

ｍ　ｐ、　１０５〜１０６．５℃ （ＩＲ）　ＫＢｒ法ｖ　ＩＩＩａｘ　ｃｓａ−’　　：
　１７５８．１７４３．１６４１゜１５８１、１２０’
）、　１１１６（ＭＳ）ｍ／ｅ　：　４１０（Ｍ”）、　３６８．２７
９．２５１．２０７（Ｂ、Ｐ）。

１６０、１３１．７７さらにこの化合物２６．５ｇをＴ　ＨＦ　２００ｍ１に
溶解し、水冷撹拌下、０．Ｉ　Ｎ水酸化ナトリウム５０
−１を加え２時間撹拌する。反応終了後、反応液にＩＮ
塩酸を加え、弱酸性とし、減圧濃縮する。残渣を酢酸エ
チル２００■１に溶解し、水洗、乾燥、減圧濃縮し、得
られた粗結晶は酢酸エチル−エーテル（２：ｌ）混液よ
り再結晶して目的化合物２０．９ｇを得る。

ｍｐ、　１９５〜１９６℃ ＣＩＲＩ　ＫＢｒ法ｖ　ｗａｘ　ｃｍ−’　　：　３３
ｇ２．１７５ｇ、　１６２９゜１４９４、１２３０．１
１４６（ＭＳ９ｍ／ｅ　：　３５４（Ｍ”、　Ｂ、Ｐ）、　３
２５．２７９．２２１．１９３゜１６０、７７［実施例１０］〔２−メチル−４−（２−エチル−６−メドキシー３−
ベンゾフロイル）フェノキシ〕アセチックアシド（化合
物１０）の製造実施例９で示した如くして得られた［２−メチル−４−
（２−エチル−６−ヒドロキシ−３，−ベンゾフロイル
）フェノキシ］アセチックアシド７００ａ＋ｇ、ヨウ化
メチル７３０ｍｇ　、炭酸カリウム５ｏ。

Ｂ、アセトン２０ｍ１の混合液を２時間加熱還流を行な
う６反応液を濾過し濾液を減圧濃縮後、エーテル３０ａ
１で抽出、水洗、脱水、乾燥し、減圧濃縮する。次いで
Ｔ　ＨＦ　１０ｍ１に溶解し、水冷撹拌下、０、ＩＮ水
酸化ナトリウム５．Ｏａ＋１を加え、２時間撹拌する。

反応終了後、反応液にＩＮ塩酸を加え。

弱酸性とし、酢酸エチル５０ａ＋１にて抽出する。有機
層は水洗、乾燥、減圧濃縮し、得られた粗結晶は酢酸エ
チル：エーテル（２：１）混液より再結晶し、目的物２
８０ｍｇを得る。

ｍｐ、　１４９〜１５１　℃ （ＩＲ）　ＫＢｒ法ｖ　ｗａｘ　ｃｍ−’　　＝　３４
２４．１７４３．１６２３゜１５５７、１２８４．１２
４５（ＭＳ）ｍ／ｅ　：　３６８（Ｍ”、　Ｂ、Ｐ）、　２
９３．２５１．１９３．１６１゜７〔実施例１１〕Ｃ２−メチル−４−（２−エチル−６−二トキシー３−
ベンゾフロイル）フェノキシ］アセチックアシド（化合
物１１）の製造実施例１０と同様な方法により、目的化合物を得る。

ｍｐ、　１３５〜１３６℃ （ＩＲ）　ＫＢｒ法ｙ　ｗａｘ　ｃｍ−’　　：　３４
０Ｇ、　１７３４．１６２０．１４７６．１１４９（ＭＳ）ｍ／ｅ　：　３８２（Ｍ”、　Ｂ、Ｐｌ、　３
５３．２５１．１９３．１６０゜３５【実施例１２］［２−メチル−４−（２−エチル−６−ニトロ−３−ペ
ンゾフロイルンフエノキシュアセチックアシド（化合物
１２）の製造２−ヒドロキシ−４−二トロトルエン１５．３ｇをエー
テル２００ｍ１に溶解し、水冷撹拌下、プロピオニルク
ロライド９．４ｇ、トリエチルアミン１４．０ｍｌを滴
下する。３０分間撹拌後、反応液を氷水中↓こあけ有機
層を分取する。水洗、乾燥後、減圧２１縮して現われた
結晶を濾取し、２−プロピオニルオキシ−４−二トロト
ルエン１８４ｇを得る。

（ＩＲ）　　ＫＢｒｉ＊ｖ　　ｔｒｒａｘ　　ｃｔａ−
’　　二　１７４９．　１５２１．　１３４７゜１４６（ＭＳ）ｍ／ｅ　：　２Ｇ９（Ｍ”）、　１５３．８９
．５７（Ｂ、Ｐ）この化合物１４．６ｇ％Ｎ−ブロモコ
ハク酸イミド１２．４６　ｇを四塩化炭素１００ｍ１に
溶解し、１０時間加熱還流する。次いで反応液を氷水中
にあけ、有機層を分取する。水洗、乾燥し、減圧濃縮し
た残渣にトリフェニルホスフィン１８．３６　ｇ、　　
トルエン１０ｈ＋１を加溶解し加熱還流を２時間行なう
。水冷後攻われた結晶を濾取し、トルエン２０ｍ１で濾
取物を洗浄する。この結晶を再びトルエン１００ｍ１に
懸濁、しトリエチルアミン４．０＋ａｌを加え４時間加
熱還流する。反応後１反応液を氷水中にあけエーテル１
００ｍ１で抽出、水洗、脱水して、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧ａ縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：エーテル＝５：１＞にて精製
し、２−エチル−６−ニトロベンゾフラン４．１　ｇを
得る。

（ＩＲ）　ＫＢｒ法ｖ　ｗａｘ　ｃｖａ−’　　：　１
５８１．１５０９．１４２８．１３３５　１２２７（ＵＳ）ｍ／ｅ　：　１９１（Ｍ”、　Ｂ、Ｐ）、　１
６１．１１５．９１この化合物３８２ｍｇ、４−メトキ
シカルボニルメチルオキシ−３−メチルベンゾイルクロ
ライド５３４ｍｇをジクロロメタン２０膓１に溶解し、
水冷撹拌下、塩化アルミニウム５８７ｍｇを加え４時間
撹拌する。反応後、反応液を氷−希塩酸混液中にあけ。

エーテル５０ｍ１にて抽出する。有機層は、水洗、乾燥
、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝３　：　２）
により精製してメチル［２−メチル−４−（２−エチル
−６−ニトロベンゾフランル）フェノキシ］７セテート
２５０＋ａｇを得る。

（ＩＲ）　ＫＢｒ法ｖ　ｗａｘ　ｃｍ−’　　：　１７
６７、１６３５．１５１２゜１３４１、１２１５．１１
１９（ＭＳ）ｇｏ／ｅ　：　３９７（Ｍ”）、　３６７、３
０８（Ｂ、Ｐ）、　２７０．２０７゜１４７、９１さらにこの化合物４１０ｍｇをＴ　ＨＦ　１Ｇａ＋１に
溶解し、水冷撹拌下、０．Ｉ　Ｎ水酸化ナトリウム５．
０ｍｌを加え２時間撹拌する。反応終了後、反応液に１
Ｎ塩酸を加え１弱酸性とし、酢酸エチル５０ｍ１にて抽
出する。有機層は水洗、乾燥、減圧濃縮する。得られた
粗結晶を酢酸エチル：エーテル＝（２：１）にて再結晶
して目的化合物２６０ｔａｇを得る。

ｍｐ、　１９５〜１９６℃ （ＩＲ）　ＫＢｒ法ｖ　　ｗａｘ　ＣＤｌ−’　　：　
３４００．１７３４．’１５１５゜１３３８、１２２４（Ｉｓ）ｓ／ｅ　：　３８３（Ｍ”）、　３０８．２６
２．１７２．１１５．８４（Ｂ、Ｐ）［実施例１３］［２−メチル−４−（２−エチル−６−アセチルアミノ
−３−ベンゾフロイル）フェノキシ］アセチックアシド
（化合物１３）の製造実施例１２の中間体化合物２−エチル−６−二トロベン
ゾフラン１．９１ｇをエタノール３０ａ＋１に溶解し、
１Ｎ塩酸２０ｍ１を加え、水冷撹拌下、塩化第二スズ＝
水和物７．４５ｇを少量づつ加える。２時間撹拌した後
、反応液に炭酸カリウムを加え、中性とし、反応液を減
圧濃縮する。残渣をエーテル５０ｍ１にて抽出、水洗、
乾燥、減圧濃縮し、現われた結晶を濾取し、２−エチル
−６−アミノベンゾフラン１．５２ｇを得る。

（ＩＲ）　ＫＢｒ法ｙ　ｗａｘ　ｃｍ−’　　：　１６
２６．１４９７．１１６０゜１６（ＭＳ）ｍ／ｅ　：　１６１（Ｍ”）、　１４６（Ｂ、
Ｐ）、　１１７．７７この化合物６４４ｍｇをエーテル
２０ｍ＋１に溶解し、水冷撹拌下アセチルクロライド３
１２ａ＋ｇ　、　　トリエチルアミン０．６ｍｌを滴下
する。３０分間撹拌した後、反応液を氷水中にあけ、有
機層を分取する。水洗、乾燥、減圧ｍ縮し、現われた結
晶を濾取し、２−エチル−４−アセチルアミノベンゾフ
ラン７６０ｔａｇを得る。

（ＩＲ）　ＫＢｒ法ｖ　ａ＋ａｘ　ａｇｏ−’　　：　
１６５Ｇ、　１５４８．１４２２゜１２６６、８２８（ＭＳ）ｍ／ｅ　：　２６３（Ｍ”）、　１６０．１４
６（Ｂ、Ｐ）、　１１８．７７この化合物４０６ｍｇ　
、　４−メトキシカルボニルメチルオキシ−３−メチル
ベンゾイルクロライド４８４ｍｇをジクロロメタン２０
ｍ１に溶解し、−２０℃冷却撹拌下、無水塩化第二スズ
０．５５ｍ１を滴下する。

１２時間撹拌した後、反応液を氷−希塩酸混液中にあけ
、エーテル５０＋＋１にて抽出する。有機層は水洗、乾
燥、減圧ｉ１縮する。残渣にＴ　ＨＦ　１０ａ＋１を加
え溶解し、水冷撹拌下、０．Ｉ　Ｎ水酸化ナトリウム５
．０ｍｌを加え、２時間撹拌する。反応後、反応液にＩ
Ｎ塩酸を加え、弱酸性とし、酢酸エチル５０ａ＋１にて
抽出する。この有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮し、得ら
れた粗結晶を酢酸エチル；エーテル（２：１）より再結
晶し、目的化合物４８０−ｇを得る。

ｍｐ、２１２〜２１３℃ （ＩＲ）　ＫＢｒ法ｖ　ｇｉａｘ　ｃｍ−’　　：　３
４００．１７３４．１６４１゜１５３６、１４１９．１
１２２（ＭＳ）ａ＋／ｅ　　：　３９５（Ｍ’）、　　３５３
．２７７、２５１．１８６．１０６［実施例１４コ［２−メチル−４−（２−エチル−６−メシルアミノ−
３−ベンゾフロイル）フェノキシ］アセチックアシド（
化合物１４）の製造実施例１３の中間体化合物２−エチル−６−アミノベン
ゾフラン３２２−ｇをエーテル２０ｓ＋１に溶解し、水
冷下、トリエチルアミン０．４２ｍ１、メタンスルホニ
ルクロライド０．１７■ｌを滴下する。１時間撹拌後、
反応液を氷水中にあけ、有機層を分取し、水洗、乾燥、
減圧濃縮し、２−エチル−６−メシルアミノベンゾフラ
ン１５０−ｇを得る。

（ＩＲ）　ＫＢｒ法ｙ　ｓ＊ａｘ　ｃｍ−’　　：　３
２７４．１４５８．１３５０゜１２８７９８４（ＭＳ）ｍ／ｅ　：　２３９（Ｍ”３．１６０（Ｂ、Ｐ
）、　ＩＩＬ　７７この化合物６５０ｍｇ　、　４−メ
トキシカルボニルメチルオキシ−３−メチルベンゾイル
クロライド６８２ｔａｇをジクロロメタン２０＠ｌに溶
解し、−２０℃冷却撹拌下、無水塩化第二スズ０．６ｔ
ｓｌを滴下する。

１８時間撹拌した後、反応液を氷−希塩酸混液中にあけ
、エーテル５０ｍ１にて抽出する。有機層は水洗、乾燥
、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝７０：１）にて精製
し、メチル［２−メチル−４−（２−エチル−６−メシ
ルアミノ−３−ベンゾフロイル）フェノキシ］アセテー
ト８５０ｓａｇを得る。（ＩＲ）　ＫＢｒ法ｖ　ｗａｘ
　ｃｓｗ−’　　：　１７５５．１５９９゜１４９４、
１２１２．１１１９（ＭＳ）ｍ／ｅ　：　４４５（Ｍ”）、　３６６、２７
８．２２４．１５１（Ｂ、Ｐ）。

１Ｇ？この化合物６５０ａ＋ｇをＴ　ＨＦ　１Ｇｓ＋１に溶解
し、水冷撹拌下、０．Ｉ　Ｎ水酸化ナトリウム５５ｍ１
を滴下する。２時間撹拌した後、反応液にｌＮ塩酸を加
え、弱酸性とし、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル５０
ｇ＋１にて抽出する。この有機層を水洗、乾燥、減圧ｃ
ｍ縮し、得られた粗結晶を酢酸エチル二二一テル＝　（
２：　ｌ）より再結晶し、目的化合物４４７ｍｇを得る
。

ｍｐ、　１６５〜１６６℃ （ＩＲｌ　ＫＢｒ法ｙ　ｗａｘ　ｃｔａ−’　　：　３
４００．１？３７．１６３５゜１３２０、１２２４．１
１２２（ＭＳ）ｆｆｉ／ｅ　：　４３１（Ｍ”）、　３５２．
２９４．１８６．９１（Ｂ、Ｐ）［実施例１５］［２−メチル−４−（２−エチル−６−ヅメシルアミノ
−３−ベンゾフロイル）フエノキシコアセチックアシド
（化合物１５）の製造実施例１３の中間体化合物２−エチル−６−アミノベン
ゾフラン３２２■ｇをエーテル２０ｍ１に溶解し、水冷
下、トリエチルアミン０．８４麿ｌ、メタンスルホニル
クロライド０．３５ｍ１を滴下する。１時間撹拌後、反
応液を氷水中にあけ、有機層を分取し。

水洗、乾燥、減圧濃縮し、２−エチル−６−ジメシルア
ミノベンゾフラン３４０■ｇを得る。

この化合物６３４１ｇ、４−メトキシカルボニルメチル
オキシ−３−メチルベンゾイルクロライド５３４ｍｇを
ジクロロメタン２０−１に溶解し、−２０℃冷却撹拌下
、無水第二スズ０．５１ｍ１を滴下する。１８時間撹拌
した後、反応液を氷−希塩酸混液中にあけ、エーテル５
０ｍ１にて抽出する。有機層は水洗、乾燥、減圧濃縮し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール＝７０：１）にて精製し、メチル［
２−メチル−４−（２−エチル−６−ヅメシルアミノ−
３−ベンゾフロイル）フェノキシ］アセテート６２０ｍ
ｇを得る。

（ＩＲ）　ＫＢｒ法ｖ　ＩＩＩａｘ　ｃｍ−’　　：　
１７５２．１６３２．１３７１゜１１２２、９１２（ＭＳ）ｍ／ｅ　：　５２３（Ｍ”）、　４４４．２３
８（Ｂ、Ｐ）、　１５９．７９この化合物６００ｍｇを
ＴＨＦｌＯａｌに溶解し２水冷撹拌下、　０．Ｉ　Ｎ水
酸化ナトリウム５ｍｌを滴下する。２時間撹拌した後、
反応液にｌＮ塩酸を加え、弱酸性とし減圧ａｍする。残
渣を酢酸エチル５０ｍ１にて抽出し、水洗、乾燥、減圧
ＩＭ縮し、得られた粗結晶を酢酸エチル：エーテル＝（
２：ｌ）より再結晶し、目的化合物３９７ｏ＋ｇを得る
。

ｍ　ｐ　、　１６７〜１６９℃ ＣＩＲＩ　ＫＢｒ法ｖ　ｗａｘ　ａｍ−’　　：　３４
００．１７３７．１５９９゜１３２０、１１２２（ＭＳ）ｍ／ｅ　：　４３１（Ｍ”−ＭＳ）、　３８７
．３５２（Ｂ、Ｐ）、　２５０゜１８６、１０７［尿酸排泄作用（フェノール・レッド法）］（試験例）ウィスター系雄性ラット（体ｆｉ　：　１３０〜２００
ｇ）を用い、ジャーナル　才ブ　メディシナルケミスト
リー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２）　互、　ｌ）、１７５）
に記載されている方法に準じて行なった。この方法は、
被験物質をラットに前投与し１尾静脈より注入したフェ
ノールレッドの貯留を見るものであり、尿酸排泄促進作
用が強いもの程、フェノールレッドの血中からの消失が
遅くなる。

本試験例においては、本願物質１００ｍｇ／ｋｇを経口
投与し、３０分後にフェノールレッド７５ｓ＋ｇ／ｋｇ
を尾静脈より注入し、さらに６０分後に眼窩叢より血液
を採取し、その中に含まれるフェノールレッドを常法に
より測定し、薬物非投与の比較対照部の血中フェノール
レッド濃度に対する本願物質投与群のそれの百分率を求
めた。比較時点は上記したようにフェノールレッド注入
後６０分である。

結果を表１に示す。

（以下、余白）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し、式中、Ｒ＿１は低級アルキル基、低級アルキル
オキシ基、ハロゲン基、モノ−、ジ−若しくはトリハロ
ゲノメチル基、水酸基、ニトロ基又はＮ−置換アミノ基
を、Ｒ＿２は低級アルキル基を、Ｒ＿３、Ｒ＿４は各々
、水素基又は低級アルキル基を、夫々表す。］で示されるベンゾフラン誘導体、又は、薬理上許容され
るその塩。
（２）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し、式中、Ｒ＿１はＣ＿１〜＿４のアルキル基、Ｃ
＿１〜＿４のアルキルオキシ基、クロル基、フルオロ基
、トリハロゲノメチル基、水酸基、ニトロ基、アシルア
ミノ基、又は、モノ若しくはジメシルアミノ基を、Ｒ＿
２はＣ＿１〜＿３のアルキル基を、Ｒ＿３、Ｒ＿４は各
々Ｃ＿１〜＿４のアルキル基又は水素基を、夫々表わす
。］で示されるベンゾフラン誘導体又は薬理上許容されるそ
の塩。
（３）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し、式中、Ｒ＿１はメチル基、クロル基、フルオロ
基、トリフルオロメチル基、水酸基、ニトロ基、メトキ
シ基、エトキシ基、アセチルアミノ基、メシルアミノ基
、又はジメシルアミノ基を表す。］で示されるベンゾフラン誘導体、又は、医薬製造上許容
されるその塩。
（４）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し、式中、Ｒ＿１は、メチル基又はクロル基を、Ｒ
＿３はメチル基又は水素基を表わす。］で示されるベン
ゾフラン誘導体又は医薬製造上許容されるその塩。
（５）特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の化
合物を有効成分として含有する尿酸排泄剤。
（６）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但し、式中、Ｒ＿１は低級アルキル基、低級アルキル
オキシ基、ハロゲン基、モノ−、ジ−若しくはトリハロ
ゲノメチル基、水酸基、ニトロ基又はＮ−置換アミノ基
を、Ｒ＿２は低級アルキル基を、表わす。以下この項に
おいて同じ。］で示される化合物と、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し、上式中、Ｘはハロゲン基、Ｒ＿３、Ｒ＿４は各
々水素基又は低級アルキル基を、Ｒ＿５は低級アルキル
基を、夫々表わす。以下、この項において同じ。］で示される化合物とを、フリーデル−クラフツ反応によ
って、反応させて得られる、一般式：▲数式、化学式、
表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５は、
前記に同じ。］で示される化合物を加水分解することを特徴とする、一
般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し、上式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４は、
前記に同じ。］で示されるベンゾフラン誘導体の製造方法。