SU880251A3 - Способ получени производных тиохромана или их солей - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к усовершенствованному способу получени  производных тиохромана общей формулы II +Вг -S 0-CH -ЙHOH-dHгNHR где А - водород или атом галоида; водород или низший алкильный радикал,содержащий от 1 до 5 j атомов углерода в пр мой или разветвленной цепи; низший алкильный радикал, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, или циклоалкильный 20 радикал, который включает от 3 до 6 атомов углерода, а также солей этих соединений с неорганической или органической кислотой , предпочтительно с терапевтичес- 25 ки совместимой органической или неорганической кислотой, обладаницих биологической активностью. Известен способ получени  соединений формулы 1 или их солей, заклю- 30 ающийс  в том, что окситиохроман общей фортиулы где R и А имеют вышеуказанные значени , подвергают взаимодействию с эпихлоргидрином формулы di-CH,-CH-dJi; в присутствии соды при 50-60 0 в водной среде и полученный при этом 2,3-эпоксипропилокситиохроман общей формулы ( та} o-dH -dH-dH, где Pi   имеют указанные выше значени , подвергают взаимодействию с первичным амином общей формула RaNH-t где R,2 имеет вышеуказанные значени , в среде диоксана fl. Недостатком известного способа в котором используетс  значительный избыток амина общей формулы IV ,  вл етс  длительное врем  реакции на каждом этапе. Кроме того, когда нуж но получить соединение в оптически активной форме, то требуетс  прибегать к дополнительному этапу расщеп лени . Целью изобретени   вл етс  упровдение процесса. Цель достигаетс  тем, что в спос бе получени  соединений формулы 1 на основе окситиохромана формулы П с использованием О-алкилирующего агента или их солей в качестве последнего примен ют,1-галоген-2,3-ди оксипропан в присутствии сильного щелочного агента при 50-150°С в среде инертного или пол рного раств рител  и полученное при этом 2,3-ди оксипропилпроизводное общей формулы Afl S, 0-ОНг- ОНОН- где А и R имеют вышеуказанные значени , подвергают взайме действию с амином общей формулы . av) где R имеет вышеуказанные значени  в присуствии галогенаминофосфони  общей формулы (S) . (H -P-Nxje; где R и R2 - одинаковые или различ ные и представл ют собой низший алкильный радикал или фенильный радикал , Х-галоген, в среде инертного и пол рного растворител . Предпочтительные услови  осущест лени  способа: в качестве сильного щелочного аг та используют соду, поташ, амид натри  или гидрид натри ; реакцию между окситиохроманом и 1-галоген-2,3-диоксипропаном осущес вл ют при нагревании до 50-15СР, пре почтительно до 75-125 с; реакцию между окситиохроманом и 1-галоген-2,3-диоксипропаном провод т в инертном растворителе или пол рном растворителе, например в диметилформамиде , диметилацетамиде, диметилсульфоксиде или ацетонитриле инертным растворителем может быть ацетон,.этанол или бутанол; реакцию аминировани  осуществл ют в инертном растворителе, но, предпочтительно в пол рном растворителе. Пригодными растворител ми  вл ютс , например, ароматический углеводород типа бензола или толуола, пол рными растворител ми - диметилформамид, диметилсульфоксид или гексаметилфосфортриамид . Предпочтительной солью фосфони  формулы V  вл етс  галоидное соединение N-мeтил-N-фeнилaминoтpифeнилфосфони , например йодид Ь1-метил-Ы-фениламинофосфони . Соли соединений формулы Т получают добавлением к последним неорганической или органической кислоты типа сол ной, серной, азотной, фосфорной, муравьиной, масл ной, салициловой, тиазолкарбоксиловой, пирролидокарбоксиловой или изотионовой. Оксипропоксилова  цепь асимметрично содержит атом углерода и поэтому можно осуществить расщепление молекулы путем образовани  соли с ПОМОЩЬЮ оптически активной кислоты типа (3-винной, ди-о-толуолвинной или d-камфосульфокислоты либо посредством этерификации с Помощью оптически активной кислоты типа камфановой. Преимущество предлагаемого способа состоит также в том, что при использовании orpajiH4eHHoro количества амина формулы W можно осуществить селективное аминирование, направленное на первичную спиртовую функцию, но не затрагивающее вторичную спиртовую функцию или не действующее на обе спиртовые функции одновременно . Кроме того, можно использовать первичный амик формулы IV сразу в оптически активной форме, что к получению соединени  формулы i. в оптически активной форме. Следующие оптически активные амины пригодны дл  этой реакции: сухйи оптически активный бутиламин, (| |-этил-2-пирролидинил )-метиламин, 2-метил- . циклопропиламин, 3, З-диметил-2-аминобутан , 2-амино-З-метилгексан, с -камфиламин и т.д. Пример 1. dG -8-(3-трет.-бутиламино-2-оксипропокси; )-тиохроман . А. В трехгорлую колбу последовательно ввод т 4 г соды в таблетках, 20 мл воды и затем после растворени  16,6 г 8-окситиохромана, растворенного предварительно в 200 мл этанола. Смесь в течение 15 мин нагревают при перемешивании до 50°С и, продолжа  перемешивание , по капл м добавл ют к ней 12,1 г 1-хлор-2,3-диоксипропана . Реакционную смесь выдерживают 3 ч при 50°С, добавл   в течение каждого часа дополнительное количество 1-хлор-2,3-диоксипропана .

Реакционную смесь нагревают 5 ч при ,охлаждают до обычной температуры и затем досуха испар ют растворитель в вакууме. Сухой остаток снова раствор ют в воде и сильно перемешивают. Нерастворимую часть отдел ют фильтрацией, промывают водой до нейтральной реакции и высушивают в вакууме над фосфорной кислотой . Полученный таким образом неочищенный продукт весит 16 г, т.е. выход составл ет 66%. Неочищенный 8-(2,3-диоксипропокси)-тиохроман плавитс  при 115-120 С. После перекристаллизации в этилацетате он плавитс  при 118-120°С.

Б. 2,4 г 8-(2,3-диоксипропокси -тиохромана внос т в 10 мл диметил- формамида. Добавл ют раствор 0,2.4 г гидрида натри  и нагревают смесь до 80°С в течение 30 мин. Затем приливают раствор 4,25 г йодидаN-метил-1 |-фениламинотрифенилфосфони  в 40 м диметилформамида и далее раствор 1,46 г трет.-бутиламина в 15 мл диметилформамида .

Реакционную смесь снова нагревают 2 ч до 80°С, а затем оставл ют охлаждатьс  при обычной температуре Растворитель испар ют путем дистилл ции при пониженном давлении и остаток снова внос т в хлороформ. Органический раствор 3 раза извлекают 0,1 н. сол ной кислотой. Кислые растворы объедин ют, сильно подщелачивают их добавлением соды и снова извлекают эфиром.

Эфирные растворы промывают водой, высушивают на сульфате магни , фильтруют и испар ют досуха. Получают масл нистый остаток 2,4 г . Его очищают с помощью хроматографии на колонке двуокиси кремни  и элюировани  смесью равных частей бензола и метанола . Испарение раствора элюата позвол ет получить dC -8-(3-трет.-бутиламино-2-оксипропокси )-тиохроман с выходом 60%. Он плавитс  при 7072°С .

dC -8-(З-трет.-бутиламино-2-оксипропокси )-тиохроман может быть превращен в соль путем растворени  его в метаноле и добавлени  к раствору сол ной кислоты дл  образовани  хлоргидрата или метансульфокислоты дл  получени  метансульфоната, или малеиновой кислоты дл  образовани  малеата .

Пример 2. 8-(З-сек.-бутиламино-2-оксипропокси )-тиохроман.

Аналогично примеру 1 (стади  Б), но исход  из 8-(2,3-диоксипропокси -тиохромана и из ( +) сек.-бутиламина , получают 8-(3-сек.-бутиламино-2-оксипропокси}-тиохроман (правовра щаю1г1ий изомер) с выходом 55%, т.пл. 80-880С. WV° +4,1° (с 1, метанол)

г1тЗО .ло-.о л

+11° /с 1, метанол).

Пример 3. 8-(3-ceк.-бyтилaминo-2-6кcипpoпoкcи ) -тиохроман.

Действу  так же, как и на стадии Б примера 1, но исход  из 8- (2,3-диоксипропокси -тиохромана и (- ) сек.-бутиламкна , получают с выходом 55% 8-(3-сек.-бутил-2-оксипропокси)-тиохроман (левовращающий изомер . C(iJ -4,1° tc 1, метанол), -llo{S 1 метанол).°

Получение исходного 8-окситиохромана .

300 г полифосфорной кислоты нагревают до 40с в вод ной бане и добавл ют в нее за 90 мин. 30 г (0-метоксифенил -тиопропионовой кислоты. Смесь перемешивают в течение 2 ч при 40°С, затем выливают на колотый лед. После полного гидролиза реакционной смеси продукт отдел ют фильтрацией, обезвоживают , промывают водой и высушивают в печи. Получают 21,9 г 8-метокситиохромана в виде светло-желтого порошка, окисл ющегос  на воздухе. Чистый продукт плавитс  при 98-100с выход 80%.

В баллон ввод т 23,96 г 8-метокситиохромана в смеси с 27,4 мл гидразингидрата и 112 мл гликол , нагревают с обратным холодильником 2 ч, затем реакционную смесь охлаждают до обычной температуры и добавл ют к ней при перемешивании 15,8 г поташа в таблетках. После растворени  поташа нагревают с обратным холодильником , полностью удал   воду путем дистилл ции. Далее постепенно нагревают , до 205-210 С и оставл ют на 6 ч при этой температуре. По прошествии этого времени добавл ют 10 мл гидразингидрата и возобновл ют нагревание В конце этого второго периода нагревани  реакционную смесь выливают в холодную воду. Смесь подкисл ют сол ной кислотой, а затем извлекают 3 раза хлороформом. Объединенные хлореформовые фазы 3 раза промывают 200 м воды, высушивают и испар ют досуха. Сухой остаток очищают фракционной дистилл цией. Собирают чистую фракцию , перегон ющуюс  при 104-106°С при давлении 0,1 мм рт.ст. Выход 13,61 г, т.е. 67%. 8-Окситиохроман плавитс  при 86-88 С.

Дистилл ты воды и гликол  рекуперируют , разбавл ют водой. Кротче того , извлекают хлсроборгпом. Хлороформовые растворы промывают разбавленной сол ной кислотой, водой, высушивают на сульфате натри  и окончательно досушивают. Получают 3,11 г 8-метокситиохромана в виде густой жидкости, т,кип.115-113°С/0,06 мм рт.ст,, 1,6110.

Затем 8-метокситиохроман диметилируют , действу  комплексом фторид бора- уксусна  кислота в метиленхлориде . Таким образом получают вторую фракцию 8-окситиохромана.

Claims (3)

1. Способ получени  производных тиохромана общей формулы

O-eHr OR- ntRt

водород или атом галогена; водород или низший алкильный радикал, содержащий от 1 до 5 атомов углерода в пр мой или разйетвленной цепи;

низший алкильный радикал, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, или циклоалкильный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, е окситиохромана общей форгде А и R имеют вышеуказанные значени ,

с использованием Оталкилирующего агента, или их солей, отличающийс  тем, что, с целью упрйщени  процесса, в качестве О-алкилирующего агента примен ют 1-галоген-2 ,3-диоксипропан в присутствии сильного щелочного агента при 5015о С в среде инертного или пол рного растворител  и полученное при этом 2,3-диоксипропилпроизводное общей формулы

Л -Г г 4 Xf o-dH.- иной- CHfOH

где А и R имеют вышеуказанные значени ,

подвергают взаимодействию с амином общей формулы

RjiNMc.

где Ri; имеет вышеуказанные значени , в присутствии галогенаминофосфони  общей формулы

Х.

где R и R/j - одинаковые или различные и представл ют собой низший алкильный радикал или фенильный радикал, Х-галоген,

в среде инертного или пол рного растворител .

2.Способ по п.1,отличающий с   тем, что в качестве сильного щелочного агента используют соду , поташ, амид или гидрид натри .

3.Способ по пп.1,2, о т л и чающийс  тем, что в качестве пол рного растворител  используют диметилформамид, диметилсул1,фоксид, диметилацетамид или ацетонитрил, а

в качестве инертного растворител  ацетон , этанол или бутанол.

Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе

1. Патент Франции № 2092004, кл. А 61 К 27/00, 1972 ( прототипh