JPH06184132A - ベンゾフラン誘導体及びその製造方法並びに尿酸排泄剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】一般式： 【化１】 〔式中、Ｒ₁は水素基又はハロゲン基、Ｒ₂は低級アルキ
ル基、Ｒ₃は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ₄は水酸
基、アミノ基又は低級アルキルオキシ基、Ａは硫黄原子
又は＝Ｎ−Ｒ₅（Ｒ₅は水素原子又は低級アルキル基）を
表す。〕で示されるベンゾフラン誘導体又はその医薬と
して許容される塩。 【効果】この化合物は、尿酸排泄作用を示し、高尿酸血
症治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なベンゾフラン誘
導体及びその製造方法に関する。また、このベンゾフラ
ン誘導体を高尿酸血症の予防、治療に使用することに関
する。

【０００２】

【従来の技術】高尿酸血症は、通風、心血管病の誘因を
なすもので、近年ますます増加する傾向にある。そのた
め高尿酸血症の治療剤として、尿酸排泄作用を有する医
薬上有用な活性を示す新規化合物の創製、またより優れ
た尿酸排泄剤の実用化が強く望まれている。本出願人
は、先に特開昭５９−７５５７９号公報、特開平１−２
１６９８４号公報、特開平３−２６１７７８号公報にお
いて優れた尿酸排泄作用を示す一連の新規化合物を提案
した。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、新規なベン
ゾフラン誘導体を見出し、強力で持続的な活性を有する
尿酸排泄剤を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、より強力
で持続的な活性を有する尿酸排泄剤について鋭意研究し
た結果、下記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフラン誘導
体及びその医薬として許容される塩が優れた尿酸排泄作
用を示すことを見出して本発明を完成した。すなわち本
発明は、一般式（Ｉ）

【０００５】

【化８】

【０００６】〔式中、Ｒ₁は水素原子又はハロゲン原
子、Ｒ₂は低級アルキル基、Ｒ₃は水素原子又は低級アル
キル基、Ｒ₄は水酸基、アミノ基又は低級アルキルオキ
シ基、Ａは硫黄原子又はＮ−Ｒ₅（Ｒ₅は水素原子又は低
級アルキル基である）を表す。〕で示されるベンゾフラ
ン誘導体又はその医薬として許容される塩である。上記
一般式（Ｉ）における低級アルキル基としては、炭素数
が１〜４の低級アルキル基が好ましく、また医薬品とし
て許容される塩としては、一般式（Ｉ）のナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩などを
例示することができる。

【０００７】一般式（Ｉ）で示される化合物及びこれの
中間体化合物は、特開昭５９−７５５７９号公報、特開
平１−２１６９８４号公報、特開平３−２６１７７８号
公報において開示されている製造方法に一部準じて、以
下に示す方法で製造することが出来る。 （ｉ）すなわち、Ａが硫黄原子である一般式（Ｉ）で示
される化合物は、上記公開公報に開示の方法で合成され
た一般式

【０００８】

【化９】

【０００９】〔式中、Ｒ₁は水素原子又はハロゲン原
子、Ｒ₂は低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子を表
す。〕で示される化合物と一般式

【００１０】

【化１０】

【００１１】〔式中、Ｒ₃は水素原子又は低級アルキル
基、Ｒ₄は低級アルキルオキシ基又はアミノ基を表
す。〕で示される化合物とを、ルイス酸触媒下、フリ−
デルクラフツ反応を行うことにより、本発明の次の一般
式

【００１２】

【化１１】

【００１３】（式中、Ｒ₁は水素原子又はハロゲン原
子、Ｒ₂は低級アルキル基、Ｒ₃は水素原子又は低級アル
キル基、Ｒ₄は低級アルキルオキシ基又はアミノ基を表
す。）の化合物を得ることができる。また、この化１１
でＲ₄が低級アルキルオキシ基である化合物を、常法に
より加水分解してＲ₄を水酸基に変えて、本発明の次ぎ
の一般式

【００１４】

【化１２】

【００１５】（式中、Ｒ₁は水素原子又はハロゲン原
子、Ｒ₂は低級アルキル基、Ｒ₃は水素原子又は低級アル
キル基を表す。）の化合物を得ることができる。 （ii）また、ＡがＮ−Ｒ₅（Ｒ₅は水素原子又は低級アル
キル基である）である一般式（Ｉ）で示される化合物
は、次の一般式

【００１６】

【化１３】

【００１７】（式中、Ｒ₁は水素原子又はハロゲン原
子、Ｒ₂は低級アルキル基を表す。）で示される化合物
とｐ−ニトロ安息香酸又はｐ−ニトロ−ｍ又はｏ−低級
アルキル置換化合物の酸ハライドとをルイス酸触媒下で
フリ−デルクラフツ反応させることにより、一般式

【００１８】

【化１４】

【００１９】（式中、Ｒ₁は水素原子又はハロゲン原
子、Ｒ₂は低級アルキル基、Ｒ₃は水素原子又は低級アル
キル基を表す。）で示される化合物を得る。更に上記の
化１４の化合物を、パラジウム炭素触媒による水素原子
添加又は塩化第一スズ、鉄粉等により還元反応させて、
一般式

【００２０】

【化１５】

【００２１】（式中、Ｒ₁は水素原子又はハロゲン原
子、Ｒ₂は低級アルキル基、Ｒ₃は水素原子又は低級アル
キル基を表す。）で示されるアミノ体化合物に変換す
る。次いで、この化１５の化合物とα−ハロゲノ酢酸低
級アルキルエステル又はα−ハロゲノ酢酸アミドとを、
炭酸カリウム、炭酸水素原子カリウム、あるいは水酸化
ナトリウム等の塩基の存在下において反応させて、本発
明の次ぎの一般式

【００２２】

【化１６】

【００２３】（式中、Ｒ₁は水素原子又はハロゲン原
子、Ｒ₂は低級アルキル基、Ｒ₃は水素原子又は低級アル
キル基、Ｒ₄は低級アルキルオキシ基又はアミノ基を表
す。）で示される化合物を得ることができる。また、化
１６の化合物を塩基の存在下で、低級アルキルハライド
又はジエチル硫酸等のアルキル化剤又はホルムアルデヒ
ド、ギ酸による還元的アルキル化により、本発明の次ぎ
の一般式

【００２４】

【化１７】

【００２５】（式中、Ｒ₁は水素原子又はハロゲン原
子、Ｒ₂は低級アルキル基、Ｒ₃は水素原子又は低級アル
キル基、Ｒ₄は低級アルキルオキシ基又はアミノ基、Ｒ₅
は低級アルキル基を表す。）の化合物を得ることができ
る。更に、上記化１６又は化１７のＲ₄が低級アルキル
オキシ基の化合物を、常法により加水分解することによ
り、Ｒ₄を水酸基に変えて、本発明の次ぎの一般式

【００２６】

【化１８】

【００２７】（式中、Ｒ₁は水素原子又はハロゲン原
子、Ｒ₂は低級アルキル基、Ｒ₃は水素原子又は低級アル
キル基、Ｒ₅は水素原子又は低級アルキル基を表す。）
で示される化合物を得ることができる。上述の如くにし
て得られる本発明の新規な化合物は、顕著な尿酸排泄作
用を有し、痛風その他の高尿酸血症治療剤として有用で
ある。本発明の化合物は、製剤上許容される溶剤に溶解
後、注射剤として、或いは、製剤上許容される賦形剤を
使用して、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤等の径口
剤として用いることができる。投与量は成人一日当た
り、２０〜２００ｍｇの使用により所期の効果が期待で
きる。

【００２８】

【実施例】以下に製造実施例及び薬理試験をあげるが、
本発明が実施例に限定されるものではないことは勿論の
ことである。 実施例１． 〔２−メチル−４−（２−エチル−６−フロロベンゾフ
ロイル）フェニルチオ〕アセチックアシド（化合物１）
の製造例。

【００２９】第１工程 ２−エチル−６−フロロベンゾフラン（３．２８ｇ、２
０ｍｍｏｌ）、ジクロロメチルメチルエ−テル（１．９
９ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍｌに溶
解し、氷冷撹拌下、塩化第二スズ（２．５７ｍｌ、２２
ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃にて３０分間撹拌した後、
反応液を氷水中にあけ、エ−テル１００ｍｌにて抽出し
た。水洗、脱水、乾燥後減圧濃縮しシリカゲルクロマト
グラフィ−（ヘキサン：エ−テル＝５：１）にて精製し
２−エチル−３−ホルミル−６−フロロベンゾフラン
（３．１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を収率８０．６％にて
得た。 MS(m/z) :192(M)，177，163，149(B.P.)，13
3，120，101，81 IR υ cm-1(KBr) :3424，1668，1581，1491，1425，138
0，1098，921，822 NMR δppm(CDCl3):1.44(3H，t，J=7.6Hz)，3.12(2H，
q，J=7.6Hz)，7.10-8.0(3H，m)，10.20(1H，s)

【００３０】第２工程 第１工程で得られた２−エチル−３−ホルミル−６−フ
ロロベンゾフラン（１．９２ｇ，１０ｍｍｏｌ）をアセ
トン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下Ｊｏｎｅ’ｓ試
薬（５．０ｍｌ）を滴下した。０℃にて３０分間撹拌し
た。反応終了後、反応液を氷水中にあけエ−テル５０ｍ
ｌにて抽出、水洗、脱水、乾燥減圧濃縮し現われた結晶
を濾取し２−エチル−３−カルボキシ−６−フロロベン
ゾフラン（１．２ｇ、５７．６％）を得た。 MS(m/z) :208(M)，193，156，139，110，82，5
7(B.P.) IR υ cm-1(KBr) :2968，1674，1620，1593，1440，126
6，1128，1098，840 NMR δppm(CDCl3):1.38(3H，t，J=7.6Hz)，3.23(2H，
q，J=7.6Hz)，6.65-7.15(m，3H)

【００３１】第３工程 第２工程で得られた２−エチル３−カルボキシ−６−フ
ロロベンゾフラン（１．０４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をベ
ンゼン１０ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下チオニルクロライ
ド（０．７３ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を滴下した。加熱還
流２時間行った後、反応液を減圧濃縮した。残渣にメチ
ル２−メチルフェニルチオアセテ−ト（１．０８ｇ、
５．５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷撹拌下塩化アルミニウム
（１．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃にて
２時間撹拌した後、反応液を氷水中にあけ、酢酸エチル
５０ｍｌにて抽出した。水洗、脱水、乾燥後減圧濃縮し
残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エ
チル＝５：１）にて精製しメチル〔２−メチル−４−
（２−エチル−６−フロロベンゾフロイル）フェニルチ
オ〕アセテ−ト（８６０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を収
率８５．３％にて得た。 MS(m/z) :388(M+2)，339，309，281(B.P.)，2
50，225，191，121，59 IR υ cm-1(CHCl3):1734，1626，1593，1488，1278，12
54，906 NMR δ ppm(CDCl3):1.31(3H，t，J=7.6Hz)，2.40(3H，
s)，2.85(2H，q，J=7.6Hz)，3.69(2H，s)，3.76(3H，
s)，6.60-7.10(6H，m)

【００３２】第４工程 第３工程で得られたメチル〔２−メチル−４−（２−エ
チル−６−フロロベンゾフロイル）フェニルチオ〕アセ
テ−ト（８５０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）をメタノ−ル
（５．０ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下にて０．１Ｎ水酸
化ナトリウム（２．０ｍｌ）を加え２時間撹拌した。反
応終了後、反応液を氷水中にあけ、０．１Ｎ塩酸３．０
ｍｌにて酸性とし酢酸エチル３０ｍｌにて抽出、水洗、
脱水、乾燥後減圧濃縮し現われた結晶を濾取し〔２−メ
チル−４−（２−エチル−６−フロロベンゾフロイル）
フェニルチオ〕アセチックアシド（５４０ｍｇ，１．４
５ｍｍｏｌ）を得た。 MS(m/z) :372(M)，320，281，229，191，139
(B.P.)，83 IR υ cm-1(KBr) :3408，1728，1620，1590，1545，126
0，1152，1101，813 ppm(CDCl3) :1.31(3H，t，J=7.6Hz)，2.41(3H，
s)，2.84(2H，q，J=7.6Hz)3.80(3H，s)，6.60-7.10(6
H，m)

【００３３】実施例２． Ｎ−〔４−（２−エチル−３−ベンゾフロイル）フェニ
ル〕グリシン（化合物２）の製造例。

【００３４】第１工程 ２−エチルベンゾフラン（７．３１ｇ、５０ｍｍｏ
ｌ）、ｐ−ニトロベンゾイルクロライド（１０.２１
ｇ、５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解
し、氷冷撹拌下塩化アルミニウム（１４．７ｇ、０．１
１ｍｏｌ）を添加した。０℃にて２時間撹拌した後、反
応液を氷水中にあけ、酢酸エチル２００ｍｌにて抽出し
た。水洗、脱水、乾燥後減圧濃縮し現われた結晶を濾過
し２−エチル−３−（４−ニトロベンゾイル）ベンゾフ
ラン（１２．６ｇ，４２．７ｍｍｏｌ）を収率８５．３
％にて得た。 MS(m/z) :295(M)，277，248，205，173(B.
P.)，150，104，84，50 IR υ cm-1(CHCl3):1650，1566，1452，1238，1174，90
0 NMR δ ppm(CDCl₃):1.35(3H，t，J=7.4Hz)，2.94(2H，
q，J=7.4Hz)，7.12-7.65(4H，m)，7.94(2H，d，J=8.8H
z)，8.33(2H，d，J=8.8Hz)

【００３５】第２工程 第１工程で得られた２−エチル−３−（４−ニトロベン
ゾイル）ベンゾフラン（１２．５５ｇ、４２．５ｍｍｏ
ｌ）をメタノ−ルに溶解し、パラジウム炭素（８００ｍ
ｇ）を入れ、水素原子置換下激しく撹拌した。２時間撹
拌した後、反応液をセライト（２０ｇ）にて濾過し濾液
を減圧濃縮した。残渣を、再び、エ−テル１００ｍｌに
て抽出、水洗、脱水、乾燥後減圧濃縮し２−エチル−３
−（４−アミノベンゾイル）ベンゾフラン粗生成物
（８．６ｇ、７６．３％）を得た。

【００３６】第３工程 第２工程で得られた２−エチル−３−（４−アミノベン
ゾイル）ベンゾフラン（４．５１ｇ、１７ｍｍｏｌ）、
メチルブロモアセテ−ト（２．８４ｍｌ，３０ｍｍｏ
ｌ）をヂメチルスルホキシド（１５ｍｌ）に溶解し、炭
酸カリウム（２．７６ｇ）を加え、８０℃にて２時間加
熱撹拌した。反応終了後、反応液を１Ｎ塩酸１０ｍｌ氷
水中にあけ、エ−テル５０ｍｌにて抽出、水洗、脱水、
乾燥減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィ（２０ｇ
ヘキサン：エ−テル＝５：１）を行いＮ−〔４−（２−
エチル−３−ベンゾフロイル）フェニル〕グリシンメチ
ルエステル（３．４ｇ、５９．３％）を得た。 MS(m/z) :337(M)，278(B.P.)，249，223，19
2，164，132，105，77 IR υ cm-1(CHCl3):1743，1632，1530，1440，1281，12
48，1215，909 NMR δ ppm(CHCl₃):1.35(3H，t，J=7.4Hz)，2.94(2H，
q，J=7.4Hz)，3.80(3H， s)，3.98
(2H，d，J=4Hz)，6.60(2H，d，J=8.8Hz)，7.12-7.
82(6H，m)

【００３７】第４工程 第３工程で得られたＮ−〔４−（２−エチル−３−ベン
ゾフロイル）フェニル〕グリシンメチルエステル（３．
３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を加
えて、室温にて２時間撹拌した。反応終了後、反応液を
氷水中にあけ、１Ｎ塩酸１５ｍｌにて酸性とし酢酸エチ
ル５０ｍｌにて抽出、水洗、脱水、乾燥後減圧濃縮し、
現われた結晶を濾取しＮ−〔４−（２−エチル−３−ベ
ンゾフロイル）フェニル〕グリシン（化合物５）（２．
４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を得た。 MS(m/z) :323(M)，278，249，178，150，105，
84，66(B.P.)，46 IR υ cm-1(KBr) :3406，1719，1629，1527，1452，143
4，1326，1173 NMR δ ppm(DMSO):1.24(3H，t，J=7.4Hz)，2.81(2H，
q，J=7.4Hz)，3.93(2H，s)， 6.62-7.
65(8H，m)

【００３８】実施例３． Ｎ−〔２−メチル−４−（２−エチルベンゾフロイル）
フェニル〕グリシン（化合物３）、及びＮ−メチル−Ｎ
−〔２−メチル−４−（２−エチルベンゾフロイル）フ
ェニル〕グリシン（化合物４）の製造例。

【００３９】第１工程 ２−エチルベンゾフラン（７．３１ｇ、５０ｍｍｏ
ｌ）、３−メチル−４−ニトロベンゾイルクロライド
（１０．９８ｇ、５５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第
１工程と同様な操作を行い、２−エチル−３−（３−メ
チル−４−ニトロベンゾイル）ベンゾフラン（１３．１
ｇ、４２．３５ｍｍｏｌ）を収率８５．３％にて得た。 MS(m/z) :309(M)，248，205，173，145，10
5，77(B.P.)，51 IR υ cm-1(CHCl₃):1650，1584，1524，1452，1350，13
08，1215，1173，855 NMR δ ppm(CDCl₃):1.34(3H，t，J=7.5)，2.64(3H，
s)，2.84(2H，q，J=7.5)7. 24-8.0
7，(7H，m)

【００４０】第２工程 第１工程で得られた２−エチル−３−（３−メチル−４
−ニトロベンゾイル）ベンゾフラン（１３．０ｇ、４
２．５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第２工程と同様な
操作を行うことにより、２−エチル−３−（３−メチル
−４−アミノベンゾイル）ベンゾフラン粗精製物（１
０．２ｇ，３２．４１ｍｍｏｌ）を収率８６．０１％に
て得た。

【００４１】第３工程 第２工程で得られた２−エチル−３−（３−メチル−４
−アミノベンゾイル）ベンゾフラン（５．６１ｇ、２０
ｍｍｏｌ）、メチルブロモアセテ−ト（２．３７ｍｌ、
２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第３工程と同様な操
作を行うことにより、Ｎ−〔２−メチル−４−（２−エ
チルベンゾフロイル）フェニル〕グリジンメチルエステ
ル（３．４ｇ、５９．３％）を得た。 MS(m/z) :351(M)，292(B.P.)，263，234，20
6，173，146，119，91 IR υ cm-1(CHCl₃):1743，1596，1215，753

【００４２】第４工程 第３工程で得られたＮ−〔２−メチル−４−（２−エチ
ルベンゾフロイル）フェニル〕グリシンメチルエステル
（１．７６ｇ、５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第４工
程と同様な操作を行うことにより、Ｎ−〔２−メチル−
４−（２−エチルベンゾフロイル）フェニル〕グリシン
（化合物３）（１．２６ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を収率
７４．７％にて得た。 Ms(m/z) :337(M)，292，263，224，173，14
6，117，91(B.P.)，65 IR υ cm-1(KBr) :3412，1725，1596，1566，1530，12
99，1242 NMR δ ppm(CDCl₃):1.34(3H，t，J=7.5)，2.64(3H，
s)，2.84(2H，q，J=7.5)4.42(2H，s)，7.24-8.40(8H，
m)

【００４３】第５工程 第４工程で得られたＮ−〔２−メチル−４−（２−エチ
ルベンゾフロイル）フェニル〕グリシン（０．６７ｇ、
２ｍｍｏｌ）をギ酸（５ｍｌ）に溶解し、ホルムアルデ
ヒド（０．５ｍｌ）を加え、１４０℃にて２時間加熱撹
拌する。反応終了後、反応液を減圧濃縮する。残渣を酢
酸エチル２０ｍｌにて抽出、水洗、脱水、乾燥後減圧濃
縮し、現われた結晶を濾取しＮ−メチル−Ｎ’−〔２−
メチル−４−（２−エチルベンゾフロイル）フェニル〕
グリシン（化合物４）（３８０ｍｇ，１．０８ｍｍｏ
ｌ）を収率５４．０７％にて得た。 Ms(m/z) :351(M)，306(B.P.)，263，238，20
5，173，146，115，91， 65 IR υ cm-1(KBr) :3406，1737，1641，1590，1452，14
13，1374，1236，1170 NMR δ ppm(CDCl₃):1.34(3H，t，J=7.5)，2.64(3H，
s)，2.84(2H，q，J=7.5)2.96(3H，s)，3.89(2H，s)，7.
05-7.70(7H，m)

【００４４】実施例４． Ｎ−〔４−（２−エチル−６−フロロ−３−ベンゾフロ
イル）フェニル〕グリシン（化合物５）、Ｎ−メチル−
Ｎ’−〔４−（２−エチル−６−フロロ−３−ベンゾフ
ロイル）フェニル〕グリシン（化合物６）の製造例。

【００４５】第１工程 ２−エチル−６−フロロベンゾフラン（８．２１ｇ、５
０ｍｍｏｌ）、ｐ−ニトロベンゾイルクロライド（１
０．２１ｇ、５５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第１工
程と同様な操作を行い、２−エチル−３−（４−ニトロ
ベンゾイル）−６−フロロベンゾフラン（１２．４ｇ、
３９．６ｍｍｏｌ）を収率７９．２％にて得た。 Ms(m/z) :313(M，B.P.)，252，223，191，16
3，133，104，76 IR υ cm-1(KBr) :1652，1602，1563，1521，1488，13
80，1122，981，831 NMR δ ppm(CDCl₃):1.33(3H，t，J=7.6Hz)，2.87(2H，
q，J=7.6Hz)，6.96-7.35(3H，m)，7.93(2H，d，J=11.7H
z)，8.35(2H，d，J=11.7Hz)

【００４６】第２工程 第１工程で得られた２−エチル−３−（４−ニトロベン
ゾイル）−６−フロロベンゾフラン（１２．２２ｇ、４
２．５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第２工程と同様な
操作を行うことにより、２−エチル−３−（４−アミノ
ベンゾイル）−６フロロベンゾフラン粗生成物（１０．
６ｇ、９６％）を得た。

【００４７】第３工程 第２工程で得られた２−エチル−３−（４−アミノベン
ゾイル）−６−フロロベンゾフラン（１０．６ｇ，３
７．４ｍｍｏｌ）とメチルブロモアセテ−ト（５．３１
ｍｌ，５６．１ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第３工程
と同様な操作を行うことにより、Ｎ−〔４−（２−エチ
ル−６−フロロ−３−ベンゾフロイル）フェニル〕グリ
シンメチルエステル（５．６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を
収率４２．１％にて得た。 Ms(m/z) :355(M)，296，237，178(B.P.)，15
0，104，77 IR υ cm-1(KBr) :1728，1698，1575，1488，1374，12
72，1173，1098 NMR δ ppm(CDCl₃):1.31(3H，t，J=7.6Hz)，2.87(2H，
q，J=7.6Hz)，3.81(3H，s)，4.00，(2H，s)，6.59(2H，
d，J=9Hz)，7.21(m，3H)，7.76(2H，d，J=9Hz)

【００４８】第４工程 第３工程で得られたＮ−〔４−（２−エチル−６−フロ
ロ−３−ベンゾフロイル）フェニル〕グリシンメチルエ
ステル（３．５５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を用い、実施例２
の第４工程と同様な操作を行うことにより、Ｎ−〔４−
（２−エチル−６−フロロ−３−ベンゾフロイル）フェ
ニル〕グリシン（化合物５）（２．７ｇ、７．９ｍｍｏ
ｌ）を収率７８．９％にて得た。 Ms(m/z) :341(M-1)，296，267，223，178，13
2，105(B.P.)，77 IR υ cm-1(KBr) :3316，1722，1593，1485，1431，13
77，1266，1173 NMR δ ppm(CDCl₃):1.31(3H，t，J=7.6Hz)，2.87(2H，
q，J=7.6Hz)，4.06(s，2H)，6.1(bs，1H)，6.61(2H，
d，J=9Hz)，7.1(m，3H)，7.76(2H，d，J=9Hz)

【００４９】第５工程 第４工程で得られたＮ−〔４−（２−エチル−６−フロ
ロ−３−ベンゾフロイル）フェニル〕グリシン（０．６
８ｇ、２ｍｍｏｌ）を用い、実施例３の第５工程と同様
な操作を行うことにより、Ｎ−メチル−Ｎ’−〔４−
（２−エチル−６−フロロ−３−ベンゾフロイル）フェ
ニル〕グリシン（化合物６）（１６０ｍｇ，０．４５ｍ
ｍｏｌ）を収率２２．５％にて得た。 MS(m/z) :355(M)，310(B.P.)，267，223，19
1，162，133，77 IR υ cm-1(KBr) :3418，1632，1596，1488，1377，11
79，1119，1101 NMR δ ppm(DMSO) :1.35(3H，t，J=7.6Hz)，2.90(2H，
q，J=7.6Hz)，3.19(s，3H)，4.34(2H，s)，6.84-7.80
(m，7H)

【００５０】実施例５． Ｎ−〔３−メチル−４−（２−エチル−６−フロロ−３
−ベンゾフロイル）フェニル〕グリシンメチルエステル
（化合物１０）、Ｎ−〔３−メチル−４−（２−エチル
−６−フロロ−３−ベンゾフロイル）フェニル〕グリシ
ン（化合物７）、及びＮ−メチル−Ｎ’−〔３−メチル
−４−（２−エチル−６−フロロ−３−ベンゾフロイ
ル）フェニル〕グリシン（化合物８）の製造例。

【００５１】第１工程 ２−エチル−６−フロロベンゾフラン（８．２１ｇ，５
０ｍｍｏｌ）、３−メチル−４−ニトロベンゾイルクロ
ライド（１０．２１ｇ、５５ｍｍｏｌ）を用い、実施例
２の第１工程と同様な操作を行い、２−エチル−３−
（３−メチル−４−ニトロベンゾイル）−６−フロロベ
ンゾフラン（１０．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を収率６
１．２％にて得た。 Ms(m/z) :327(M)，266，223，191，164(B.
P.)，118，89，63 IR υ cm-1(KBr) :1664，16.5，1578，1488，1377，11
19，1098，837 NMR δ ppm(CDCl₃):1.33(3H，t，J=7.6Hz)，2.34(3H，
s)，2.87(2H，q，J=7.6Hz)，6.96-8.20(6H，m)

【００５２】第２工程 第１工程で得られた２−エチル−３−（３−メチル−４
−ニトロベンゾイル）−６−フロロベンゾフラン（１
０．０ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第２
工程と同様な操作を行うことにより、２−エチル−３−
（３−メチル−４−アミノベンゾイル）−６−フロロベ
ンゾフラン粗生成物（９．１ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を
定量的に得た。

【００５３】第３工程 第２工程で得られた２−エチル−３−（３−メチル−４
−アミノベンゾイル）−６−フロロベンゾフラン（２．
９７ｇ、１０ｍｍｏｌ）とメチルブロモアセテ−ト
（１．０４ｍｌ，１１ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第
３工程と同様な操作を行うことにより、Ｎ−〔３−メチ
ル−４−（２−エチル−６−フロロ−３−ベンゾフロイ
ル）フェニル〕グリシンメチルエステル（化合物１０）
（２．６２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を収率７１％にて得
た。 Ms(m/z) :370(M+1)，310，282，253，224，19
1，162，134，105，77(B.P.) IR υ cm-1(KBr) :3010，1743，1596，1488，1212，75
3 NMR δ ppm(CDCl₃):1.31(3H，t，J=7.6Hz)，2.34(3H，
s)，2.87(2H，q，J=7.6Hz)，3.81(3H，s)，4.00(2H，
s)，6.7-7.85(m，6H)

【００５４】第４工程 第３工程で得られたＮ−〔３−メチル−４−（２−エチ
ル−６−フロロ−３−ベンゾフロイル）フェニル〕グリ
シンメチルエステル（２．６２ｇ，７．１ｍｍｏｌ）を
用い、実施例２の第４工程と同様な操作を行うことによ
り、Ｎ−〔３−メチル−４−（２−エチル−６−フロロ
−３−ベンゾフロイル）フェニル〕グリシン（化合物
７）（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を収率８２．１％に
て得た。 Ms(m/z) :355(M)，310，281，253，224，19
2，148，120，77(B.P.)， 51 IR υ cm-1(KBr) :3412，1734，1524，1425，1341，12
27，1122 NMR δ ppm(CDCl₃):1.31(3H，t，J=7.6Hz)，2.38(3H，
s)，2.87(2H，q，J=7.6Hz)，4.06(s，2H)，6.1(bs，1
H)，6.61-7.76(6H，m)

【００５５】第５工程 第４工程で得られたＮ−〔３−メチル−４−（２−エチ
ル−６−フロロ−３−ベンゾフロイル）フェニル〕グリ
シン（１．６ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を用い、実施例３の
第５工程と同様な操作を行うことにより、Ｎ−メチル−
Ｎ’−〔３−メチル−４−（２−エチル−６−フロロ−
３−ベンゾフロイル）フェニル〕グリシン（化合物８）
（１．２ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を収率７２．２％にて
得た。 Ms(m/z) :369(M)，324，281，238，191，16
2，133，105，77(B.P.) IR υ cm-1(KBr) :3402，1743，1641，1593，1455，12
66，1173，11.1，834 NMR δ ppm(DMSO) :1.35(3H，t，J=7.6Hz)，2.38(3H，
s)，2.90(2H，q，J=7.6Hz)，3.19(s，3H)，4.34(2H，
s)，6.82-7.78(m，6H)

【００５６】実施例６． Ｎ−〔３−メチル−４−（２−エチル−６−フロロ−３
−ベンゾフロイル）フェニル〕グリシンアミド（化合物
９）の製造例。 実施例５の第２工程で得られた２−エチル−３−（３−
メチル−４−アミノベンゾイル）−６−フロロベンゾフ
ラン（２．９７ｇ、１０ｍｍｏｌ）とα−ブロモアセト
アミド（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の
第３工程と同様な操作を行うことにより、Ｎ−〔３−メ
チル−４−（２−エチル−６−フロロ−３−ベンゾフロ
イル）フェニル〕グリシンアミド（化合物９）（２．３
ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を収率６４．５％にて得た。 Ms(m/z) :354(M)，310，(B.P.)，266，223，1
91，146，119，89 IR υ cm-1(KBr) :1704，1668，1620，1589，1534，14
48，1395，1272 NMR δ ppm(CDCl₃):1.31(3H，t，J=7.6Hz)，2.34(3H，
s)，2.87(2H，q，J=7.6Hz)，4.00(2H，s)，4.62(2H，b
s)，6.7-7.85(m，6H)

【００５７】試験例 上記の実施例で得た化合物１〜化合物１０について、フ
ェノ−ルレッド法によって尿酸排泄作用を試験した。本
試験は、ウィスタ−系雄性ラット（体重：１００〜１４
０ｇ）を用い、ジャ−ナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリ−、５，１７５（１９７２）に記載されている方
法に準じて行った。この方法は、被検物質をラットに前
投与し、尾静脈より注入したフェノ−ルレッドの貯留を
見るものであり、尿酸排泄作用が強いものほどフェノ−
ルレッドの血中からの消失が遅くなる。本試験例におい
ては、本発明の化合物２５ｍｇ／Ｋｇを経口投与し、各
々の場合について６時間後に、フェノ−ルレッド７５ｍ
ｇ／Ｋｇを尾静脈より注入し、更に６０分後に腹腔下大
動脈より血液を採取し、その中に含まれるフェノ−ルレ
ッドを常法により測定し、薬物非投与の比較対照群の血
中フェノ−ルレッド濃度に対する本願物質投与群のそれ
の百分率を求めた。結果を表１に示す。

【００５８】

【表１】

【００５９】

【発明の効果】本発明の新規なベンゾフラン誘導体は、
強力且つ持続性のある尿酸排泄作用を有し、痛風その他
の高尿酸血症治療剤として有用である。そして、製剤上
許容される溶剤に溶解後、注射剤として、或いは、製剤
上許容される賦形剤を使用して、錠剤、顆粒剤、細粒
剤、カプセル剤等の径口剤として用いることができる。
投与量は成人一日当たり、２０〜２００ｍｇの使用によ
り所期の効果が期待できる。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成５年１月１１日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５８

【補正方法】変更

【補正内容】

【００５８】

【表１】

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次式の一般式 【化１】 〔式中、Ｒ₁は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ₂は低級ア
   ルキル基、Ｒ₃は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ₄は水
   酸基、アミノ基又は低級アルキルオキシ基、Ａは硫黄原
   子又はＮ−Ｒ₅（Ｒ₅は水素原子又は低級アルキル基であ
   る）を表す。〕で示されるベンゾフラン誘導体又はその
   医薬として許容される塩。
2. 【請求項２】一般式 【化２】 （式中、Ｒ₁は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ₂は低級ア
   ルキル基、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される化合
   物と、一般式 【化３】 （式中、Ｒ₃は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ₄は低級
   アルキルオキシ基又はアミノ基を表す。）で示される化
   合物とをフリ−デルクラフツ反応させ、場合により加水
   分解することを特徴とする一般式 【化４】 （式中、Ｒ₁は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ₂は低級ア
   ルキル基、Ｒ₃は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ₄は水
   酸基、低級アルキルオキシ基又はアミノ基を表す。）で
   示されるベンゾフラン誘導体又はその医薬として許容さ
   れる塩の製造方法。
3. 【請求項３】一般式 【化５】 （式中、Ｒ₁は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ₂は低級ア
   ルキル基、Ｒ₃は水素原子又は低級アルキル基を表
   す。）で示される化合物と、一般式 Ｘ−ＣＨ₂ＣＯＲ₄ （式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ₄は低級アルキルオキシ
   基又はアミノ基を表す。）で示される化合物とを反応さ
   せ一般式 【化６】 （式中、Ｒ₁は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ₂は低級ア
   ルキル基、Ｒ₃は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ₄は低
   級アルキルオキシ基又はアミノ基を表す。）で示される
   化合物を得、場合によりこの化合物を還元的アルキル化
   及び／又は加水分解することを特徴とする、一般式 【化７】 （式中、Ｒ₁は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ₂は低級ア
   ルキル基、Ｒ₃は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ₄は水
   酸基、低級アルキルオキシ基又はアミノ基、Ｒ₅は水素
   原子又は低級アルキル基を表す。）で示されるベンゾフ
   ラン誘導体又はその医薬として許容される塩の製造方
   法。
4. 【請求項４】請求項１記載のベンゾフラン誘導体又はそ
   の医薬として許容される塩を有効成分として含有する尿
   酸排泄剤。