JP2000191654A - ５―リポキシゲナ―ゼ阻害剤を製造するための方法及び中間体 - Google Patents
５―リポキシゲナ―ゼ阻害剤を製造するための方法及び中間体Info
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- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【解決手段】下記式
（式中、Ａは、Ｃ1 〜 Ｃ6アルキル、あるいは一置換又
は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ
3，Ｃ1 〜 Ｃ3アルキル又はベンジルである）を示す）
で表される化合物を製造する方法及びその中間体。好ま
しい化合物では、ＡはＣＨ3である。 【効果】本発明にしたがって製造される５−リポキシゲ
ナーゼ阻害剤は、リポキシゲナーゼ酵素の作用を選択的
に阻害し、哺乳動物における炎症性疾患、アレルギー及
び心血管病を治療又は緩和するのに有用である。
は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ
3，Ｃ1 〜 Ｃ3アルキル又はベンジルである）を示す）
で表される化合物を製造する方法及びその中間体。好ま
しい化合物では、ＡはＣＨ3である。 【効果】本発明にしたがって製造される５−リポキシゲ
ナーゼ阻害剤は、リポキシゲナーゼ酵素の作用を選択的
に阻害し、哺乳動物における炎症性疾患、アレルギー及
び心血管病を治療又は緩和するのに有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、５−リポキシゲナ
ーゼ阻害剤を製造するための方法及び中間体に関する。
本発明にしたがって製造される５−リポキシゲナーゼ阻
害剤は、放棄された１９９７年６月１３日に出願された
０８／８０９，９０１の継続出願である米国特許出願第
０９／０２０，０１４０号において開示されている。こ
の係属出願の名称は「５−リポキシゲナーゼ阻害剤」で
あり、参照として本明細書に完全に取り入れられる。
ーゼ阻害剤を製造するための方法及び中間体に関する。
本発明にしたがって製造される５−リポキシゲナーゼ阻
害剤は、放棄された１９９７年６月１３日に出願された
０８／８０９，９０１の継続出願である米国特許出願第
０９／０２０，０１４０号において開示されている。こ
の係属出願の名称は「５−リポキシゲナーゼ阻害剤」で
あり、参照として本明細書に完全に取り入れられる。
【０００２】本発明にしたがって製造される５−リポキ
シゲナーゼ阻害剤は、リポキシゲナーゼ酵素の作用を選
択的に阻害し、哺乳動物における炎症性疾患、アレルギ
ー及び心血管病を治療又は緩和するのに有用である。
シゲナーゼ阻害剤は、リポキシゲナーゼ酵素の作用を選
択的に阻害し、哺乳動物における炎症性疾患、アレルギ
ー及び心血管病を治療又は緩和するのに有用である。
【０００３】本発明は、下式
【０００４】
【化１８】
【０００５】（式中、Ａは、Ｃ1 〜 Ｃ6アルキル、ある
いは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，
Ｂｒ，ＯＣＨ3，Ｃ1 〜 Ｃ3アルキル又はベンジルであ
る）である）で表される化合物を製造する方法に関する
ものであり、当該方法は、下式
いは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，
Ｂｒ，ＯＣＨ3，Ｃ1 〜 Ｃ3アルキル又はベンジルであ
る）である）で表される化合物を製造する方法に関する
ものであり、当該方法は、下式
【０００６】
【化１９】
【０００７】（式中、Ａは、Ｃ1 〜 Ｃ6アルキル、ある
いは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，
Ｂｒ，ＯＣＨ3，Ｃ1 〜 Ｃ3アルキル又はベンジルであ
る）である）で表される化合物を、Ｃ1 〜 Ｃ5アルキル
アルコール中スルホン酸と反応させる工程；及びアルコ
ールに比べてより極性の低い有機溶媒を添加することに
よって、式Ｉで表される化合物を沈殿させる工程を含
む。
いは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，
Ｂｒ，ＯＣＨ3，Ｃ1 〜 Ｃ3アルキル又はベンジルであ
る）である）で表される化合物を、Ｃ1 〜 Ｃ5アルキル
アルコール中スルホン酸と反応させる工程；及びアルコ
ールに比べてより極性の低い有機溶媒を添加することに
よって、式Ｉで表される化合物を沈殿させる工程を含
む。
【０００８】酸はメタンスルホン酸であり、有機溶媒は
ジイソプロピルエーテル又は酢酸エチルである。本発明
の更なる態様では、式ＩＩで表される化合物は、アルコ
ール溶媒中において、下式
ジイソプロピルエーテル又は酢酸エチルである。本発明
の更なる態様では、式ＩＩで表される化合物は、アルコ
ール溶媒中において、下式
【０００９】
【化２０】
【００１０】（式中、Ａは、Ｃ1 〜 Ｃ6アルキル、ある
いは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，
Ｂｒ，ＯＣＨ3，Ｃ1 〜 Ｃ3アルキル又はベンジルであ
る）である）で表される化合物を、水酸化物と反応させ
ることによって製造される。
いは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，
Ｂｒ，ＯＣＨ3，Ｃ1 〜 Ｃ3アルキル又はベンジルであ
る）である）で表される化合物を、水酸化物と反応させ
ることによって製造される。
【００１１】水酸化物は水酸化カリウムであり、アルコ
ールは第三ブチルアルコールである。本発明の更なる態
様では、式ＩＩＩで表される化合物は、下式
ールは第三ブチルアルコールである。本発明の更なる態
様では、式ＩＩＩで表される化合物は、下式
【００１２】
【化２１】
【００１３】（式中、Ａは、Ｃ1 〜 Ｃ6アルキル、ある
いは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，
Ｂｒ，ＯＣＨ3，Ｃ1 〜 Ｃ3アルキル又はベンジルであ
る）である）で表される化合物を、有機酸又は無機酸と
反応させることによって製造される。
いは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，
Ｂｒ，ＯＣＨ3，Ｃ1 〜 Ｃ3アルキル又はベンジルであ
る）である）で表される化合物を、有機酸又は無機酸と
反応させることによって製造される。
【００１４】酸は、酢酸、硫酸、蟻酸又はＰ−トルエン
スルホン酸である。好ましい酸は、蟻酸である。本発明
の更なる態様では、式ＩＶで表される化合物は、下式
スルホン酸である。好ましい酸は、蟻酸である。本発明
の更なる態様では、式ＩＶで表される化合物は、下式
【００１５】
【化２２】
【００１６】（式中、Ａは、Ｃ1 〜 Ｃ6アルキル、ある
いは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，
Ｂｒ，ＯＣＨ3，Ｃ1 〜 Ｃ3アルキル又はベンジルであ
る）であり、Ｘは、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ又はＯＣＨ3であ
る）で表される化合物を、過剰のアミノアセトアルデヒ
ドアセタールと反応させることによって製造される。
いは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，
Ｂｒ，ＯＣＨ3，Ｃ1 〜 Ｃ3アルキル又はベンジルであ
る）であり、Ｘは、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ又はＯＣＨ3であ
る）で表される化合物を、過剰のアミノアセトアルデヒ
ドアセタールと反応させることによって製造される。
【００１７】アミノアセトアルデヒドアセタールは、ア
ミノアセトアルデヒドジメチルアセタール又はアミノア
セトアルデヒドジエチルアセタールである。本発明の更
なる態様では、式Ｖで表される化合物（式中、ＸはＣ
ｌ，Ｂｒ又はＩである）は、不活性溶媒中で、下式
ミノアセトアルデヒドジメチルアセタール又はアミノア
セトアルデヒドジエチルアセタールである。本発明の更
なる態様では、式Ｖで表される化合物（式中、ＸはＣ
ｌ，Ｂｒ又はＩである）は、不活性溶媒中で、下式
【００１８】
【化２３】
【００１９】（式中、Ａは、Ｃ1 〜 Ｃ6アルキル、ある
いは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，
Ｂｒ，ＯＣＨ3，Ｃ1 〜 Ｃ3アルキル又はベンジルであ
る）である）で表される化合物を、五ハロゲン化燐と反
応させることによって製造される。式Ｖで表される化合
物は、式ＶＩで表される化合物を(ＣＨ3)3Ｏ+ＢＦ4 -と
反応させて、ＸがＯＣＨ3である中間体を生成させるこ
とによって製造することもできる。
いは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，
Ｂｒ，ＯＣＨ3，Ｃ1 〜 Ｃ3アルキル又はベンジルであ
る）である）で表される化合物を、五ハロゲン化燐と反
応させることによって製造される。式Ｖで表される化合
物は、式ＶＩで表される化合物を(ＣＨ3)3Ｏ+ＢＦ4 -と
反応させて、ＸがＯＣＨ3である中間体を生成させるこ
とによって製造することもできる。
【００２０】五ハロゲン化物は五塩化燐、五沃化燐又は
五臭化燐であり、溶媒はトルエンである。好ましいＡは
ＣＨ3である。本発明の更なる態様では、式ＶＩで表さ
れる化合物は、不活性溶媒中で、塩基と一緒に、下式
五臭化燐であり、溶媒はトルエンである。好ましいＡは
ＣＨ3である。本発明の更なる態様では、式ＶＩで表さ
れる化合物は、不活性溶媒中で、塩基と一緒に、下式
【００２１】
【化２４】
【００２２】（式中、Ｘは、Ｃｌ，Ｂｒ又はＩである）
で表される化合物を、過剰の４−アミノ−チオペノール
と反応させて、下式
で表される化合物を、過剰の４−アミノ−チオペノール
と反応させて、下式
【００２３】
【化２５】
【００２４】で表される化合物を生成させ、更に、式Ｖ
ＩＩで表される化合物を、酸ハロゲン化物又は酸無水物
によるアシル化によって処理することにより製造され
る。式ＶＩで表される化合物を製造する別の更に好まし
い方法は、不活性溶媒中で、塩基と一緒に、下式ＶＩＩ
Ｉ
ＩＩで表される化合物を、酸ハロゲン化物又は酸無水物
によるアシル化によって処理することにより製造され
る。式ＶＩで表される化合物を製造する別の更に好まし
い方法は、不活性溶媒中で、塩基と一緒に、下式ＶＩＩ
Ｉ
【００２５】
【化２６】
【００２６】（式中、Ｘは、Ｃｌ，Ｂｒ又はＩである）
で表される化合物を、過剰の４−アミノチオペノールと
反応させる方法である。４−アミノチオフェノールは、
４−アセトアミドチオフェノールである。溶媒は、ＮＭ
Ｐ又はＤＭＳＯである。
で表される化合物を、過剰の４−アミノチオペノールと
反応させる方法である。４−アミノチオフェノールは、
４−アセトアミドチオフェノールである。溶媒は、ＮＭ
Ｐ又はＤＭＳＯである。
【００２７】塩基は、炭酸ナトリウム／炭酸セシウムで
ある。本発明の更なる態様では、式ＶＩＩＩで表される
化合物は、不活性溶媒中において、下式
ある。本発明の更なる態様では、式ＶＩＩＩで表される
化合物は、不活性溶媒中において、下式
【００２８】
【化２７】
【００２９】（式中、Ｘは、Ｂｒ，Ｃｌ又はＩである）
で表される化合物を、ビス２−クロロエチルエーテル、
アルカリ金属塩基（alkaline base）及び相間移動触媒
と一緒に反応させることによって、製造することができ
る。
で表される化合物を、ビス２−クロロエチルエーテル、
アルカリ金属塩基（alkaline base）及び相間移動触媒
と一緒に反応させることによって、製造することができ
る。
【００３０】相間移動触媒は、硫酸水素テトラブチルア
ンモニウムである。塩基は、水酸化ナトリウムである。
不活性溶媒は、テトラヒドロフランと水との混合物であ
る。
ンモニウムである。塩基は、水酸化ナトリウムである。
不活性溶媒は、テトラヒドロフランと水との混合物であ
る。
【００３１】また、本発明は、下式
【００３２】
【化２８】
【００３３】で表される新規な化合物にも関する。ま
た、本発明は、下式
た、本発明は、下式
【００３４】
【化２９】
【００３５】（式中、Ａは、Ｃ1 〜 Ｃ6アルキル、ある
いは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，
Ｂｒ，ＯＣＨ3，Ｃ1 〜 Ｃ3アルキル又はベンジルであ
る）である）で表される新規な化合物にも関する。
いは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，
Ｂｒ，ＯＣＨ3，Ｃ1 〜 Ｃ3アルキル又はベンジルであ
る）である）で表される新規な化合物にも関する。
【００３６】また、本発明は、下式
【００３７】
【化３０】
【００３８】（式中、Ａは、Ｃ1 〜 Ｃ6アルキル、ある
いは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，
Ｂｒ，ＯＣＨ3，Ｃ1 〜 Ｃ3アルキル又はベンジルであ
る）であり、Ｘは、Ｉ，Ｂｒ，Ｃｌ又はＯＣＨ3であ
る）で表される新規な化合物にも関する。
いは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，
Ｂｒ，ＯＣＨ3，Ｃ1 〜 Ｃ3アルキル又はベンジルであ
る）であり、Ｘは、Ｉ，Ｂｒ，Ｃｌ又はＯＣＨ3であ
る）で表される新規な化合物にも関する。
【００３９】また、本発明は、下式
【００４０】
【化３１】
【００４１】（式中、Ａは、Ｃ1 〜 Ｃ6アルキル、ある
いは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，
Ｂｒ，ＯＣＨ3，Ｃ1 〜 Ｃ3アルキル又はベンジルであ
る）であり、Ｒは、Ｃ1 〜 Ｃ6アルキルである）で表さ
れる新規な化合物にも関する。
いは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，
Ｂｒ，ＯＣＨ3，Ｃ1 〜 Ｃ3アルキル又はベンジルであ
る）であり、Ｒは、Ｃ1 〜 Ｃ6アルキルである）で表さ
れる新規な化合物にも関する。
【００４２】また、本発明は、下式
【００４３】
【化３２】
【００４４】（式中、Ａは、Ｃ1 〜 Ｃ6アルキル、ある
いは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，
Ｂｒ，ＯＣＨ3，Ｃ1 〜 Ｃ3アルキル又はベンジルであ
る）である）で表される新規な化合物にも関する。
いは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，
Ｂｒ，ＯＣＨ3，Ｃ1 〜 Ｃ3アルキル又はベンジルであ
る）である）で表される新規な化合物にも関する。
【００４５】好ましい化合物は、
【００４６】
【化３３】
【００４７】である。これらの新規な化合物は、哺乳動
物における炎症性疾患、アレルギー及び心血管病の治療
又は緩和に有用である５−リポキシゲナーゼ阻害剤及び
それらの医薬組成物の製造において用いられる。
物における炎症性疾患、アレルギー及び心血管病の治療
又は緩和に有用である５−リポキシゲナーゼ阻害剤及び
それらの医薬組成物の製造において用いられる。
【００４８】新しいプロセス合成は、下記の反応スキー
ム１に示してある。
ム１に示してある。
【００４９】
【化３４】
【００５０】
【化３５】
【００５１】テトラヒドロフラン中３−ブロモフェニル
アセトニトリルを、水酸化ナトリウム水溶液、硫酸水素
第三ブチルアンモニウム及び２−クロロ−エチルエーテ
ルで処理して、式ＶＩＩＩで表される臭化アリール化合
物を生成させる。
アセトニトリルを、水酸化ナトリウム水溶液、硫酸水素
第三ブチルアンモニウム及び２−クロロ−エチルエーテ
ルで処理して、式ＶＩＩＩで表される臭化アリール化合
物を生成させる。
【００５２】臭化アリール化合物ＶＩＩＩを、エーテル
４−アミノチオフェノールで処理して、アニリン化合物
ＶＩＩを生成させ、次に、アシル化によって、又は４−
アミノチオフェノールによって、アミド化合物ＶＩを生
成させる。五ハロゲン化燐と一緒に化合物ＶＩを加熱す
ることによって、式ＶＩのアミド基を移動させてイミダ
ゾール官能基を組込み、化合物Ｖを生成させ、次に、ア
ミノアセトアルデヒドアルキルアセタールで処理して、
アミジン化合物ＩＶを提供する。アミジン化合物ＩＶ
は、単離されない互変異性体の混合物として存在し、直
ちに酸誘発環化されて、イミダゾール化合物ＩＩＩを提
供する。続いて、イミダゾール化合物ＩＩＩのニトリル
官能基を加水分解して、５−リポキシゲナーゼ阻害剤化
合物ＩＩを生成させる。好ましい塩形態は、化合物ＩＩ
をメタンスルホン酸で処理して、化合物Ｉを生成させる
ことによって得られる。
４−アミノチオフェノールで処理して、アニリン化合物
ＶＩＩを生成させ、次に、アシル化によって、又は４−
アミノチオフェノールによって、アミド化合物ＶＩを生
成させる。五ハロゲン化燐と一緒に化合物ＶＩを加熱す
ることによって、式ＶＩのアミド基を移動させてイミダ
ゾール官能基を組込み、化合物Ｖを生成させ、次に、ア
ミノアセトアルデヒドアルキルアセタールで処理して、
アミジン化合物ＩＶを提供する。アミジン化合物ＩＶ
は、単離されない互変異性体の混合物として存在し、直
ちに酸誘発環化されて、イミダゾール化合物ＩＩＩを提
供する。続いて、イミダゾール化合物ＩＩＩのニトリル
官能基を加水分解して、５−リポキシゲナーゼ阻害剤化
合物ＩＩを生成させる。好ましい塩形態は、化合物ＩＩ
をメタンスルホン酸で処理して、化合物Ｉを生成させる
ことによって得られる。
【００５３】本発明の新規な方法では、参照として完全
に本明細書に取り入れられる米国特許出願第０９／０２
０，０１４０号において記載されているように、スルフ
ィド結合を分子において誘発させるための従来の２つの
高価なパラジウム（Ｏ）カップリング反応が排除され
る。更に、上記の好ましい硫黄原子は、ＴＩＰＳ−チオ
ール試薬（ＴＩＰＳはTRISOPROPYL SILYLである）によ
って、前以て導入した。ＴＩＰＳ−チオール試薬は、毒
性のある硫化水素と高価なＴＩＰＳ−クロリドとから製
造される。
に本明細書に取り入れられる米国特許出願第０９／０２
０，０１４０号において記載されているように、スルフ
ィド結合を分子において誘発させるための従来の２つの
高価なパラジウム（Ｏ）カップリング反応が排除され
る。更に、上記の好ましい硫黄原子は、ＴＩＰＳ−チオ
ール試薬（ＴＩＰＳはTRISOPROPYL SILYLである）によ
って、前以て導入した。ＴＩＰＳ−チオール試薬は、毒
性のある硫化水素と高価なＴＩＰＳ−クロリドとから製
造される。
【００５４】ＡがＣＨ3である化合物Ｉは、哺乳動物に
おける炎症性疾患、アレルギー及び心血管病の治療又は
緩和に有用である５−リポキシゲナーゼ阻害剤の好まし
い塩形態である。特に、化合物Ｉは、炎症性疾患の治療
又は緩和に有用である。
おける炎症性疾患、アレルギー及び心血管病の治療又は
緩和に有用である５−リポキシゲナーゼ阻害剤の好まし
い塩形態である。特に、化合物Ｉは、炎症性疾患の治療
又は緩和に有用である。
【００５５】これらの有用な５−リポキシゲナーゼ阻害
剤は、広範な用量で投与することができる。上記の様々
な状態を治療するために、当該化合物及びそれらの薬学
的に許容できる塩を、単独で、又は好ましくは標準的な
薬学的習慣にしたがう医薬組成物において薬学的に許容
できる担体又は希釈剤と組合せて、ヒト被験者に対して
投与することができる。当該化合物は、従来の方法で、
経口又は非経口のいずれでも投与することができる。
剤は、広範な用量で投与することができる。上記の様々
な状態を治療するために、当該化合物及びそれらの薬学
的に許容できる塩を、単独で、又は好ましくは標準的な
薬学的習慣にしたがう医薬組成物において薬学的に許容
できる担体又は希釈剤と組合せて、ヒト被験者に対して
投与することができる。当該化合物は、従来の方法で、
経口又は非経口のいずれでも投与することができる。
【００５６】当該化合物を、炎症性疾患を治療又は緩和
するためにヒト被験者に投与する場合、経口用量は、１
日当たり、治療される被験者の体重当たり、約０．１
〜 １０mg/kgであり、好ましくは約０．１ 〜 ４mg/kg
であり、１日に単回投与又は分割投与する。非経口投与
が望ましい場合、有効投与量は、１日当たり、治療され
る被験者の体重当たり約０．０５ 〜 ５mg/kgである。
用量は、個々の患者の年齢、重量ならびに症状の重症
度、及び投与される特定の化合物の力価にしたがって必
然的に変わるので、いくつかの場合では、これらの制限
外の用量を用いる必要があるかもしれない。
するためにヒト被験者に投与する場合、経口用量は、１
日当たり、治療される被験者の体重当たり、約０．１
〜 １０mg/kgであり、好ましくは約０．１ 〜 ４mg/kg
であり、１日に単回投与又は分割投与する。非経口投与
が望ましい場合、有効投与量は、１日当たり、治療され
る被験者の体重当たり約０．０５ 〜 ５mg/kgである。
用量は、個々の患者の年齢、重量ならびに症状の重症
度、及び投与される特定の化合物の力価にしたがって必
然的に変わるので、いくつかの場合では、これらの制限
外の用量を用いる必要があるかもしれない。
【００５７】経口投与するためには、本発明の化合物及
びそれらの薬学的に許容できる塩は、例えば錠剤、粉
末、トローチ剤、シロップ又はカプセル又は水溶液又は
水性懸濁液の形態で投与することができる。経口使用の
錠剤の場合、通常用いられる担体としては、ラクトース
及びコーンスターチが挙げられる。更に、通常、滑沢
剤、例えばステアリン酸マグネシウムが添加される。カ
プセルの場合では、有用な希釈剤はラクトース及び乾燥
コーンスターチである。経口での使用のために水性懸濁
液が必要な場合、活性成分を乳化剤及び懸濁化剤と組合
せる。所望ならば、ある種の甘味料及び／又は香味料を
添加することができる。筋肉内、腹膜内、皮下及び静脈
内投与のためには、通常、活性成分の滅菌溶液が製造さ
れ、その溶液のｐＨは、適当に、調整され、緩衝剤で処
理されるべきである。静脈内投与のためには、溶液の全
濃度を調節して、製剤を等張にすべきである。
びそれらの薬学的に許容できる塩は、例えば錠剤、粉
末、トローチ剤、シロップ又はカプセル又は水溶液又は
水性懸濁液の形態で投与することができる。経口使用の
錠剤の場合、通常用いられる担体としては、ラクトース
及びコーンスターチが挙げられる。更に、通常、滑沢
剤、例えばステアリン酸マグネシウムが添加される。カ
プセルの場合では、有用な希釈剤はラクトース及び乾燥
コーンスターチである。経口での使用のために水性懸濁
液が必要な場合、活性成分を乳化剤及び懸濁化剤と組合
せる。所望ならば、ある種の甘味料及び／又は香味料を
添加することができる。筋肉内、腹膜内、皮下及び静脈
内投与のためには、通常、活性成分の滅菌溶液が製造さ
れ、その溶液のｐＨは、適当に、調整され、緩衝剤で処
理されるべきである。静脈内投与のためには、溶液の全
濃度を調節して、製剤を等張にすべきである。
【００５８】更に、特に喘息を治療するためには、本発
明の式Ｉで表される化合物を吸入法によってヒト被験者
に投与することができる。このために、当該化合物は、
標準的な習慣にしたがって、スプレー又ミストとして投
与される。
明の式Ｉで表される化合物を吸入法によってヒト被験者
に投与することができる。このために、当該化合物は、
標準的な習慣にしたがって、スプレー又ミストとして投
与される。
【００５９】以下、実施例を掲げて、本発明を更に説明
するが、本発明は以下の実施例によって限定されない。 実施例Ｉ ４−（３−ブロモ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン
−４−カルボニトリル
するが、本発明は以下の実施例によって限定されない。 実施例Ｉ ４−（３−ブロモ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン
−４−カルボニトリル
【００６０】
【化３６】
【００６１】ＴＨＦ（３００ｍＬ）中３−ブロモフェニ
ルアセトニトリル（５１ｇ）を、４０％水酸化ナトリウ
ム（４７０ｍＬ）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウ
ム（９ｇ）で処理し、そこにビス−２−クロロエチルエ
ーテル（３２ｍＬ）を滴下して加えた。その反応混合物
を、還流下で４時間加熱してから、冷却した。その混合
物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、５％塩酸（２
００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリ
ウムで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶
媒を除去して、ワックス状固体として粗ＣＰ−３９９，
５５４（７５．４ｇ）を得た。その固体を、イソプロピ
ルエーテルとヘキサンとの１：１混合物（１００ｍＬ）
中にスラリーにして、４−（３−ブロモ−フェニル）−
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル（５５．３
ｇ，収率８０％）を得た。
ルアセトニトリル（５１ｇ）を、４０％水酸化ナトリウ
ム（４７０ｍＬ）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウ
ム（９ｇ）で処理し、そこにビス−２−クロロエチルエ
ーテル（３２ｍＬ）を滴下して加えた。その反応混合物
を、還流下で４時間加熱してから、冷却した。その混合
物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、５％塩酸（２
００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリ
ウムで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶
媒を除去して、ワックス状固体として粗ＣＰ−３９９，
５５４（７５．４ｇ）を得た。その固体を、イソプロピ
ルエーテルとヘキサンとの１：１混合物（１００ｍＬ）
中にスラリーにして、４−（３−ブロモ−フェニル）−
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル（５５．３
ｇ，収率８０％）を得た。
【００６２】実施例ＩＩ ４−［３−（４−アミノ−フェニルスルファニル）−フ
ェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル
ェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル
【００６３】
【化３７】
【００６４】４−（３−ブロモ−フェニル）−テトラヒ
ドロ−ピラン−４−カルボニトリル（１３３．４ｇ）、
炭酸ナトリウム（３６３．６ｇ）炭酸セシウム（２２
３．１ｇ）及びアミノチオフェノール（６２．８ｇ）
を、Ｎ−メチルピロリジノン（２．３Ｌ）中で、２４時
間１３０℃で加熱した。更に、アミノチオフェノール
（３５．６ｇ）を加え、更に８時間、加熱し続けた。そ
の混合物を室温まで冷却し、氷水（６．８Ｌ）中に注
ぎ、濾別した。生成物を水（２．５Ｌ）中にスラリーに
し、再び濾別し、４０℃／２０ミリバールで乾燥させ
て、４−［３−（４−アミノ−フェニルスルファニル）
−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニト
リル（１３４．３ｇ，８６％）を得た。
ドロ−ピラン−４−カルボニトリル（１３３．４ｇ）、
炭酸ナトリウム（３６３．６ｇ）炭酸セシウム（２２
３．１ｇ）及びアミノチオフェノール（６２．８ｇ）
を、Ｎ−メチルピロリジノン（２．３Ｌ）中で、２４時
間１３０℃で加熱した。更に、アミノチオフェノール
（３５．６ｇ）を加え、更に８時間、加熱し続けた。そ
の混合物を室温まで冷却し、氷水（６．８Ｌ）中に注
ぎ、濾別した。生成物を水（２．５Ｌ）中にスラリーに
し、再び濾別し、４０℃／２０ミリバールで乾燥させ
て、４−［３−（４−アミノ−フェニルスルファニル）
−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニト
リル（１３４．３ｇ，８６％）を得た。
【００６５】実施例ＩＩＩ Ｎ−｛４−［３−（４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン
−４−イル）−フェニルスルファニル］−フェニル｝ア
セトアミド ４−（３−ブロモ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン
−４−カルボニトリル（１．３３ｇ）を、Ｎ−メチルピ
ロリジノン（１５ｍＬ）中で、炭酸ナトリウム（１．５
９ｇ）炭酸セシウム（０．６５１ｇ）及び４−アセドア
ミドチオフェノール（１ｇ）と混合した。その反応混合
物を１３０℃で一晩加熱した。冷却した後、その混合物
を氷水に注いだ。生成物が固体として沈殿した。それを
吸引濾過して集めた。その固体を、ＥｔＯＡｃとヘキサ
ンとの混合物から再結晶させて、Ｎ−｛４−［３−（４
−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニ
ルスルファニル］−フェニル｝アセトアミド（１．４
ｇ，収率８０％）を得た。
−４−イル）−フェニルスルファニル］−フェニル｝ア
セトアミド ４−（３−ブロモ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン
−４−カルボニトリル（１．３３ｇ）を、Ｎ−メチルピ
ロリジノン（１５ｍＬ）中で、炭酸ナトリウム（１．５
９ｇ）炭酸セシウム（０．６５１ｇ）及び４−アセドア
ミドチオフェノール（１ｇ）と混合した。その反応混合
物を１３０℃で一晩加熱した。冷却した後、その混合物
を氷水に注いだ。生成物が固体として沈殿した。それを
吸引濾過して集めた。その固体を、ＥｔＯＡｃとヘキサ
ンとの混合物から再結晶させて、Ｎ−｛４−［３−（４
−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニ
ルスルファニル］−フェニル｝アセトアミド（１．４
ｇ，収率８０％）を得た。
【００６６】実施例ＩＩ及びＩＩＩの組合せ Ｎ−｛４−［３−（４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン
−４−イル）−フェニルスルファニル］−フェニル｝ア
セトアミド
−４−イル）−フェニルスルファニル］−フェニル｝ア
セトアミド
【００６７】
【化３８】
【００６８】４−［３−（４−アミノ−フェニルスルフ
ァニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−カルボ
ニトリル（９３．５７ｇ）及びＥｔ3Ｎ（５３．１ｍ
Ｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１．２３Ｌ）中に溶かし、５０℃
〜 ６０℃まで加熱した。この溶液に対して、ＥｔＯＡ
ｃ（７３ｍＬ）中塩化アセチル（２７．７ｍＬ）を３０
分間にわたって加えた。得られた懸濁液を濾過し、Ｅｔ
ＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で濾過ケークを洗浄した。合
わせたＥｔＯＡｃ溶液を、水（０．５Ｌ）、不完全飽和
炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ０．５Ｌ）、水（０．５
Ｌ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（０．２５Ｌ）で洗
浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、４０℃で
蒸発させた。得られた粗生成物を、還流しているＥｔＯ
Ｈ（０．５２Ｌ）から再結晶させ、冷却し、濾過し、４
０℃／２０ミリバールで乾燥させて、Ｎ−｛４−［３−
（４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フ
ェニルスルファニル］−フェニル｝アセトアミド（５
５．２７ｇ，収率５２％）を得た。
ァニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−カルボ
ニトリル（９３．５７ｇ）及びＥｔ3Ｎ（５３．１ｍ
Ｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１．２３Ｌ）中に溶かし、５０℃
〜 ６０℃まで加熱した。この溶液に対して、ＥｔＯＡ
ｃ（７３ｍＬ）中塩化アセチル（２７．７ｍＬ）を３０
分間にわたって加えた。得られた懸濁液を濾過し、Ｅｔ
ＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で濾過ケークを洗浄した。合
わせたＥｔＯＡｃ溶液を、水（０．５Ｌ）、不完全飽和
炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ０．５Ｌ）、水（０．５
Ｌ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（０．２５Ｌ）で洗
浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、４０℃で
蒸発させた。得られた粗生成物を、還流しているＥｔＯ
Ｈ（０．５２Ｌ）から再結晶させ、冷却し、濾過し、４
０℃／２０ミリバールで乾燥させて、Ｎ−｛４−［３−
（４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フ
ェニルスルファニル］−フェニル｝アセトアミド（５
５．２７ｇ，収率５２％）を得た。
【００６９】実施例ＩＶ ４−｛３−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イ
ル）−フェニルスルファニル］−フェニル｝−テトラヒ
ドロ−ピラン−４−カルボニトリル
ル）−フェニルスルファニル］−フェニル｝−テトラヒ
ドロ−ピラン−４−カルボニトリル
【００７０】
【化３９】
【００７１】Ｎ−４−［３−（４−アミノ−フェニルス
ルファニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−カ
ルボニトリル（４９．７７ｇ）を、トルエン（５４５ｍ
Ｌ）中に溶かし、共沸混合物下で６０℃まで加熱した。
この溶液から、溶媒２０ｍＬを共沸させて、残留水を除
去した。その溶液に対して、五塩化燐（３５．０ｇ）を
数回に分けて加えた。６０℃で１時間撹拌した後、溶媒
を蒸留して除去した。残留物を１０℃まで冷却し、そこ
に、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中Ｅｔ3Ｎ（１９．８ｍ
Ｌ）とアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１
５．２ｍＬ）との混合物を加えた。得られた懸濁液を１
０℃で３０分間撹拌し、更にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）
を加えた。その混合物を、水（３６０ｍＬ）で洗浄し、
次に飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し
た。有機層を、硫酸ナトリウム（５２ｇ）で乾燥させ、
５０℃で蒸発させた。残留物を蟻酸（２５０ｍＬ）中に
溶かし、１時間、加熱して還流した。その反応混合物を
５０℃／１００ミリバールで濃縮して、油状物を得た。
その油状物を、１０％クエン酸水溶液（４００ｍＬ）及
びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶かし、水性層をＥｔ
ＯＡｃ（３５０ｍＬ）で抽出した。水性層のｐＨを、不
完全飽和炭酸カリウム溶液（１７５ｍＬ）で９ 〜 １０
に調整し、その溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出
した。その抽出物を硫酸ナトリウム（４８ｇ）で乾燥さ
せ、５０℃／１００ミリバールで蒸発させ、次に、溶離
剤としてＣＨ2Ｃｌ2／メタノール１０％を用いて、シリ
カのパッドで濾過して、４−｛３−［４−（２−メチル
−イミダゾール−１−イル）−フェニルスルファニル］
−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニト
リル（２７．６ｇ，総収率５５％）を得た。
ルファニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−カ
ルボニトリル（４９．７７ｇ）を、トルエン（５４５ｍ
Ｌ）中に溶かし、共沸混合物下で６０℃まで加熱した。
この溶液から、溶媒２０ｍＬを共沸させて、残留水を除
去した。その溶液に対して、五塩化燐（３５．０ｇ）を
数回に分けて加えた。６０℃で１時間撹拌した後、溶媒
を蒸留して除去した。残留物を１０℃まで冷却し、そこ
に、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中Ｅｔ3Ｎ（１９．８ｍ
Ｌ）とアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１
５．２ｍＬ）との混合物を加えた。得られた懸濁液を１
０℃で３０分間撹拌し、更にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）
を加えた。その混合物を、水（３６０ｍＬ）で洗浄し、
次に飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し
た。有機層を、硫酸ナトリウム（５２ｇ）で乾燥させ、
５０℃で蒸発させた。残留物を蟻酸（２５０ｍＬ）中に
溶かし、１時間、加熱して還流した。その反応混合物を
５０℃／１００ミリバールで濃縮して、油状物を得た。
その油状物を、１０％クエン酸水溶液（４００ｍＬ）及
びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶かし、水性層をＥｔ
ＯＡｃ（３５０ｍＬ）で抽出した。水性層のｐＨを、不
完全飽和炭酸カリウム溶液（１７５ｍＬ）で９ 〜 １０
に調整し、その溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出
した。その抽出物を硫酸ナトリウム（４８ｇ）で乾燥さ
せ、５０℃／１００ミリバールで蒸発させ、次に、溶離
剤としてＣＨ2Ｃｌ2／メタノール１０％を用いて、シリ
カのパッドで濾過して、４−｛３−［４−（２−メチル
−イミダゾール−１−イル）−フェニルスルファニル］
−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニト
リル（２７．６ｇ，総収率５５％）を得た。
【００７２】実施例Ｖ ４−｛３−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イ
ル）−フェニルスルファニル］−フェニル｝−テトラヒ
ドロ−ピラン−４−カルボン酸アミド
ル）−フェニルスルファニル］−フェニル｝−テトラヒ
ドロ−ピラン−４−カルボン酸アミド
【００７３】
【化４０】
【００７４】５０℃において、４−｛３−［４−（２−
メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルスルファ
ニル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カル
ボニトリル（２７．３５ｇ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（２８０
ｍＬ）中に溶かした。その溶液に対して、水酸化カリウ
ム（１２．２８ｇ）を加え、その混合物を一晩撹拌し
た。その懸濁液を室温まで冷却し、水（１８０ｍＬ）を
加えた。得られた懸濁液を濾過し、その濾過ケークを５
０℃で乾燥させて、４−｛３−［４−（２−メチル−イ
ミダゾール−１−イル）−フェニルスルファニル］−フ
ェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸アミ
ド（１７．５２ｇ，収率５５％）を得た。
メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルスルファ
ニル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カル
ボニトリル（２７．３５ｇ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（２８０
ｍＬ）中に溶かした。その溶液に対して、水酸化カリウ
ム（１２．２８ｇ）を加え、その混合物を一晩撹拌し
た。その懸濁液を室温まで冷却し、水（１８０ｍＬ）を
加えた。得られた懸濁液を濾過し、その濾過ケークを５
０℃で乾燥させて、４−｛３−［４−（２−メチル−イ
ミダゾール−１−イル）−フェニルスルファニル］−フ
ェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸アミ
ド（１７．５２ｇ，収率５５％）を得た。
【００７５】実施例ＶＩ ４−｛３−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イ
ル）−フェニルスルファニル］−フェニル｝−テトラヒ
ドロ−ピラン−４−カルボン酸アミドメチルスルホネー
ト
ル）−フェニルスルファニル］−フェニル｝−テトラヒ
ドロ−ピラン−４−カルボン酸アミドメチルスルホネー
ト
【００７６】
【化４１】
【００７７】室温において、４−｛３−［４−（２−メ
チル−イミダゾール−１−イル）−フェニルスルファニ
ル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボ
ン酸アミド（５．０５ｇ）を、メタノール（３９ｍＬ）
中に懸濁させた。その懸濁液に対して、メタンスルホン
酸を、すべての材料が溶解するまで滴下して加えた。得
られた溶液を濾過し、その濾液をメタノール（２０ｍ
Ｌ）で洗浄した。合せたメタノール溶液を、室温におい
て、ジイソプロピルエーテル（２８０ｍＬ）で処理し
た。形成された結晶を一晩撹拌した後、濾過して集め、
４０℃／１９ミリバールで乾燥させて、４−｛３−［４
−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル
スルファニル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−
４−カルボン酸アミドメチルスルホネート（４．８５
ｇ，収率７７％）を得た。
チル−イミダゾール−１−イル）−フェニルスルファニ
ル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボ
ン酸アミド（５．０５ｇ）を、メタノール（３９ｍＬ）
中に懸濁させた。その懸濁液に対して、メタンスルホン
酸を、すべての材料が溶解するまで滴下して加えた。得
られた溶液を濾過し、その濾液をメタノール（２０ｍ
Ｌ）で洗浄した。合せたメタノール溶液を、室温におい
て、ジイソプロピルエーテル（２８０ｍＬ）で処理し
た。形成された結晶を一晩撹拌した後、濾過して集め、
４０℃／１９ミリバールで乾燥させて、４−｛３−［４
−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル
スルファニル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−
４−カルボン酸アミドメチルスルホネート（４．８５
ｇ，収率７７％）を得た。
フロントページの続き (72)発明者 ラヴィ・ミソア・シャンカー アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロートン，マリデアン・ストリート・エク ステンション 600，アパートメント・ナ ンバー 816 (72)発明者 ダクラス・ジョン・メルドラム・アレン アメリカ合衆国コネチカット州06320，ニ ュー・ロンドン，オーシャン・アベニュー 549
Claims (30)
- 【請求項１】 下式 【化１】 （式中、Ａは、Ｃ1 〜 Ｃ6アルキル、あるいは一置換又
は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ
3，Ｃ1 〜 Ｃ3アルキル又はベンジルである）である）
で表される化合物を製造する方法であって、 ａ．下式 【化２】 （式中、Ａは、Ｃ1 〜 Ｃ6アルキル、あるいは一置換又
は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ
3，Ｃ1 〜 Ｃ3アルキル又はベンジルである）である）
で表される化合物を、Ｃ1 〜 Ｃ5アルキルアルコール中
において、スルホン酸と反応させる工程；及び ｂ．上記アルコールに比べて極性の低い有機溶媒を添加
することによって、式Ｉで表される化合物を沈殿させる
工程 を含む前記方法。 - 【請求項２】 酸が、メタンスルホン酸である請求項1
記載の方法。 - 【請求項３】 有機溶媒が、ジイソプロピルエーテル又
は酢酸エチルである請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 式ＩＩの当該化合物を、アルコール溶媒
中において、下式 【化３】 （式中、Ａは、Ｃ1 〜 Ｃ6アルキル、あるいは一置換又
は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ
3，Ｃ1 〜 Ｃ3アルキル又はベンジルである）である）
で表される化合物と水酸化物とを反応させることによっ
て製造する請求項1記載の方法。 - 【請求項５】 水酸化物が、水酸化カリウムである請求
項４記載の方法。 - 【請求項６】 アルコールが、第三ブチルアルコールで
ある請求項４記載の方法。 - 【請求項７】 式ＩＩＩの当該化合物を、下式 【化４】 （式中、Ａは、Ｃ1 〜 Ｃ6アルキル、あるいは一置換又
は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ
3，Ｃ1 〜 Ｃ3アルキル又はベンジルである）である）
で表される化合物と有機酸又は無機酸とを反応させるこ
とによって製造する請求項４記載の方法。 - 【請求項８】 酸が、酢酸、硫酸、蟻酸、又はｐ−トル
エンスルホン酸である請求項７記載の方法。 - 【請求項９】 好ましい酸が、蟻酸である請求項８記載
の方法。 - 【請求項１０】 式ＩＶの当該化合物を、下式 【化５】 （式中、Ａは、Ｃ1 〜 Ｃ6アルキル、あるいは一置換又
は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ
3，Ｃ1 〜 Ｃ3アルキル又はベンジルである）であり、
Ｘは、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ又はＯＣＨ3である）で表される
化合物と、過剰のアミノアセトアルデヒドアセタールと
を反応させることによって製造する請求項７記載の方
法。 - 【請求項１１】 アミノアセトアルデヒドアセタール
が、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール又はア
ミノアセトアルデヒドジエチルアセタールである請求項
１０記載の方法。 - 【請求項１２】 式Ｖの当該化合物（式中、ＸはＣｌ，
Ｂｒ又はＩである）を、下式 【化６】 （式中、Ａは、Ｃ1 〜 Ｃ6アルキル、あるいは一置換又
は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ
3，Ｃ1 〜 Ｃ3アルキル又はベンジルである）である）
で表される化合物と、五ハロゲン化燐とを、不活性溶媒
中で反応させることによって製造するか；又は式Ｖの当
該化合物（式中、ＸはＯＣＨ3である）を、上式ＶＩで
表される化合物と(ＣＨ3)3Ｏ+ＢＦ4 -とを反応させて中
間体を生成させることによって製造する請求項１０記載
の方法。 - 【請求項１３】 五ハロゲン化物が、五塩化燐、五沃化
燐又は五臭化燐であり、溶媒がトルエンである請求項１
２記載の方法。 - 【請求項１４】 式ＶＩで表される化合物を、下式 【化７】 （式中、Ｘは、Ｃｌ，Ｂｒ又はＩである）で表される化
合物と、過剰の４−アミノ−チオペノールとを、不活性
溶媒中において、塩基と一緒に反応させて、下式 【化８】 で表される化合物を生成させ、更に、式ＶＩＩで表され
る化合物を、酸ハロゲン化物又は酸無水物とのアシル化
によって処理することにより製造する請求項１２記載の
方法。 - 【請求項１５】 アシル化剤が、塩化アセチルである請
求項１４記載の方法。 - 【請求項１６】 当該化合物ＶＩを、下式ＶＩＩＩ 【化９】 （式中、Ｘは、Ｃｌ，Ｂｒ又はＩである）で表される化
合物と、過剰の４−アミド−チオフェノールとを、不活
性溶媒中において、塩基と一緒に反応させることによっ
て製造する請求項１２記載の方法。 - 【請求項１７】 ４−アミノチオフェノールが、4−ア
セトアミドチオフェノールである請求項１７記載の方
法。 - 【請求項１８】 塩基が、ＮＭＰ又はＤＭＳＯである請
求項１６記載の方法。 - 【請求項１９】 塩基が、炭酸ナトリウム／炭酸セシウ
ムである請求項１６記載の方法。 - 【請求項２０】 塩基が、炭酸ナトリウム／炭酸セシウ
ムである請求項１４記載の方法。 - 【請求項２１】 当該溶媒が、ＤＭＳＯ又はＮＭＰであ
る請求項１４記載の方法。 - 【請求項２２】 式ＶＩＩＩの当該化合物を、下式 【化１０】 （式中、式中、Ｘは、Ｃｌ，Ｂｒ又はＩである）で表さ
れる化合物と、ビス２−クロロエチルエーテル、アルカ
リ金属塩基及び相間移動触媒とを、不活性溶媒中で反応
させることによって製造することができる請求項１６記
載の方法。 - 【請求項２３】 不活性溶媒がテトラヒドロフランと水
との混合物であり、塩基が水酸化ナトリウムであり、相
間移動触媒が硫酸水素テトラブチルアンモニウムである
請求項２２記載の方法。 - 【請求項２４】 下式 【化１１】 で表される化合物。
- 【請求項２５】 下式 【化１２】 （式中、Ａは、Ｃ1 〜 Ｃ6アルキル、あるいは一置換又
は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ
3，Ｃ1 〜 Ｃ3アルキル又はベンジルである）である）
で表される化合物。 - 【請求項２６】 下式 【化１３】 （式中、Ａは、Ｃ1 〜 Ｃ6アルキル、あるいは一置換又
は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ
3，Ｃ1 〜 Ｃ3アルキル又はベンジルである）であり、
Ｘは、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ又はＯＣＨ3である）で表される
化合物。 - 【請求項２７】 下式 【化１４】 （式中、Ａは、Ｃ1 〜 Ｃ6アルキル、あるいは一置換又
は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ
3，Ｃ1 〜 Ｃ3アルキル又はベンジルである）であり、
ＲはＣ1 〜 Ｃ6アルキルである）で表される化合物。 - 【請求項２８】 下式 【化１５】 （式中、Ａは、Ｃ1 〜 Ｃ6アルキル、あるいは一置換又
は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ
3，Ｃ1 〜 Ｃ3アルキル又はベンジルである）である）
で表される化合物。 - 【請求項２９】 下式 【化１６】 で表される化合物。
- 【請求項３０】 下式 【化１７】 （式中、ＸはＢｒ又はＣｌである）で表される化合物。
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