JPS5834471B2 - 化学化合物類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式： （式中Ｒ１は炭素原子３乃至９をもつ直鎖又は分枝鎖ア
ルキニル基を表わす）をもつ抗−潰瘍剤の製造に中間体
として有用な式： （式中者Ｒ１は同じであり共に上に定義したとおりとす
る）で示されるある新規のＮ−Ｎ’−ビス−Ｃ（Ｎ−シ
アノ−Ｎ′−アルキニル）メタンイミダミジル〕−シス
タミン類に関する。

胃又は十二指腸潰瘍症治療の臨床的目標は”酸なければ
潰瘍なし”の原理に基づいて胃酸分泌の減少にある。

在来の胃潰瘍症治療は食物調整および制酸剤やアンチコ
リナージックス （ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃｓ ） の使用に
よるのである。

ヒスタミンが胃酸分泌刺戟の一般最終方法だろうことを
示す証拠がある。

このヒスタミンの効果はＨ２受容体によって伝達されま
たＨｌ 受容体妨害剤である在来の抗−ヒスタミン類に
よって妨げられない。

多数の特殊Ｈ２受容体妨害剤（Ｈ２受容体抑制剤）は現
在知られている。

これらの化合物類は根本の酸分泌並びに他の知られた胃
酸刺戟剤による分泌を抑制し胃潰瘍治療に有用である。

ブリムアミド（Ｖａ）は臨床的に効果あるＨ２受容体抑
制剤の最初のものであった。

（Ｖａ ； Ｒ２＝ Ｈ，Ｚ ＝ ＣＨ２、Ｘ＝Ｓ
ブリムアミド ■ｂ ；Ｒ２−ＣＨ３、ｚ＝ｓ、ｘ＝ｓ メチアミド
Ｖｃ ；Ｒ２−ＣＨ３、Ｚ＝Ｓ、Ｘ＝ＮＣＮ シメチ
ジン） それは動物および人間の胃分泌を抑制するが、経口吸収
は少ない。

あとで評価されたＨ２抑制剤、メチアミド（■ｂ）はブ
リムアミドよりも効力があり人間に対し経口的に効力が
ある。

しかし毒性（顆粒細胞消失症）の為臨床使用は限定され
た。

シメチジン（Ｖｃ）は顆粒細胞消失症を起すことなくメ
チアミドと同様Ｈ２抑制剤として効果があり、最近抗−
潰瘍剤として市販されている。

シメチジンの半減期は比較的短かいので、錠剤日量２０
０−３００■を数日治療養生する必要がある。

故ニジメチシンよりも長（作用しおよび（又は）より効
力ある抗−潰瘍剤が要請されている。

Ｈ２抑制剤開発に関する文献は上記に論述した処も含め
てＣ，Ｒ，ガネリンらのＦｅｄｅｒａｔｉｏｎＰｒｏｃ
ｅｅｄｉｎｇｏ、３５．１９２４（１９７６）、Ｄｒｕ
ｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆ ｕｔｕｒｅ １．１３
（１９７６）およびそこにのっている関係文献に見られ
る。

出願人らの同僚の１９７７年１１月７日出願の米国特許
出願第８４８９５９号（その記述は本明細書の関係文献
に加えられる）は式Ｉ： （式中Ｒ１は炭素原子３乃至９をもっ直鎖又は分枝鎖ア
ルキニル基を表わす）をもつ新規のヒスタミンＨ２受容
体抑制剤およびそれらの製薬上許容される無毒塩類を記
載し特許請求している。

それらは人間を含む動物の胃分泌に対し有効な抑制剤で
あり胃潰瘍症治療に有用なものである。

出願人らの同僚の１９７８年５月８日出願の米国特許出
願第９０６９０１号（その記述は本明細書の関係文献に
加えられる）は式■： （式中Ｒ１は上に定義したとおりとする）をもつ新規の
中間体および式■をもっ化合物を式■：（式中Ｘ２は普
通の離脱基であり、式■をもっ化合物は酸付加塩の形で
あることが望ましい）と反応させることによる式■をも
っ抗−潰瘍性化合物類の新規製法を記載し特許請求して
いる。

シスタミン（ＶＩ）は、例えばメルク索引９版（１９７
６）の３６３ページに化合物２７７５として と記載されている知られた化合物である。

式： をもつシスタミンの誘導体、バンチスインはメルク索引
９版（１９７６）に化合物６８１７として記載されてい
る。

式： をもつ化合物Ｎ−Ｎ’−ビス（ｐ−）リルスルフォニル
ーカルバモイル）シスタミンはアルフレッド・ケミカル
・カンパニーのアルフレッドベイターの稀薬品文庫（１
９７１）中１１４ページに構造が、また２７５ページに
名がのっている。

Ｊ、 ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍ、 Ｓｏ
ｃ、 、７９．５６６３−６（１９５７）に式： をもつグアニジノエチルジサルファイドＣＮ−Ｎ’ビス
−（グアニル）シスタミン〕が発表されている。

本発明はその広範な形態において式■： （式中者Ｒ１は同じでありかつ炭素原子３乃至９をもつ
直鎖又は分枝鎖アルキニル基を表わす）をもつ新規のＮ
−Ｎ’−ビス［（Ｎ−シアノ−Ｎ′−アルキニル）メタ
ンイミダミジル〕−シスタミン類およびそれらの酸付加
塩類に関する。

好ましい実施態様における式■をもっ化合物類は構造： （式中者Ｒ４ は同じでありかつ水素又はメチルを 表わす）をもつもの又はその酸付加塩である。

他の好ましい実施態様における式■をもつ化合物類は構
造： （式中者Ｒ４は同じでありかつ水素又はメチルを表わし
またｎは１乃至６の整数を表わす）をもつもの又はその
酸付加塩である。

更に他の好ましい実施態様における式■をもっ化合物類
は構造： （式中者Ｒ４は同じでありかつ水素又はメチルを表わす
）をもつもの又はその酸付加塩である。

より好ましい実施態様における式■をもっ化合物はＮ−
Ｎ’−ビスＣ（Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ブチン−１−
イル））−メタンイミダミジル〕シスタミン又はその酸
付加塩である。

他のより好ましい実施態様におげろ式■をもっ化合物は
Ｎ−Ｎ’−ビス［（Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３ブチン−１
−イル））−メタンイミダミジル〕シスタミン又はその
酸付加塩である。

他のより好ましい実施態様における式■をもっ化合物は
Ｎ −Ｎ’−ビス［（Ｎ−シアノ−Ｎ′−（４ペンチン
−１−イル））−メチンイミダミジル〕シスタミン又は
その酸付加塩である。

なお他のより好ましい実施態様におげろ式■をもつ化合
物はＮ −Ｎ’−ビス−［（Ｎ−シアノ−Ｎ′（２−メ
チル−３−ブチン−２−イル））メタンイミダミジル〕
シスタミン又はその酸付加塩である。

他の更に好ましい実施態様におげろ式■をもっ化合物は
Ｎ−Ｎ’−ビス［（Ｎ−シアノ−Ｎ′−（３ブチン−２
−イル））−メタンイミダミジル〕シスタミン又はその
酸付加塩である。

最も好ましい実施態様における式■をもっ化合物はＮ−
Ｎ’−ビス［（Ｎ−シアノ−Ｎ′−プロパルギル）メタ
ンイミダミジル〕−シスタミン又はその酸付加塩である
。

式■をもつ化合物類はシスタミン（Ｖｌ）又はその酸付
加塩を不活性有機溶媒中で式： （式中Ｒ１は上に定義した゛とおりとする）をもつＮ−
シアノ−Ｎ’−アルキニル−８−メチルイソチオウレア
又はその酸付加塩と化合物■モル当り化合物■約２モル
の比率で反応させて製造できる。

適当する不活性有機溶媒には例えば低級アルカノール類
、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトン等があ
る。

通常ＤＭＦ中で反応させることが好ましい。

反応温度は精密を要しない。

反応は約０乃至約２００°で行なうことが出来る。

低温においては反応はおそいが、通常高温では分解およ
び副成物生成の為生成物純度がおちる。

通常室温で反応させることが好ましい。

式■をもつ化合物を生成する為化合物■を式■をもつＮ
−シアノ−Ｎ−アルキニル−８−メチルイソチオウレア
と反応させる場合、反応を少量の・・イドロキノンの存
在で反応混合物中に窒素を吹き込んで行なうとよいこと
が発見されている。

この反応条件は式■をもっ化合物類を高純度で高収率で
生成することがわかったのである。

窒素吹込みは反応で生成されたメチルメルカプタンを除
去しそれによって炭素−炭素３重結合にメチルメルカプ
タンが付加しておこる二次反応を防ぐと信じられる。

ハイドロキノンは遊離基の生成およびその存在からおこ
る二次反応を防ぐと信じられる。

本明細書に記述された式■をもつ化合物類を含む化合物
類の酸付加塩類はその様な化合物類と普通の無機又は有
機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミノ酸
、りん酸、硝酸、マレイン酸、フマル酸、こは（酸、蓚
酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、くえん酸、カンファ
ースルフォン酸等との化合物塩類を包含する。

この酸付加塩類は普通の方法で製造される。

本明細書で使用する６低級アルカノール”とは炭素原子
１乃至６をもつ直鎖又は分枝鎖脂肪族アルコールを意味
する。

Ｄ■゛およびＤＭＳＯの記号はそれぞれジメチルフォル
ムアミドおよびジメチルズルフオキシドを表わす。

本明細書中の温度は全部摂氏塵（℃）で表わしている。

セライトはジョンスーマンビル・プロダクツ・コーポレ
イションのげい藻土についての商品名である。

出発物質の製造 本明細書で使用する式■をもつＮ−シアノ−Ｎ′−アル
キニル−８−メチルイソチオウレア出発物質は出願人ら
の同僚の出願通し番号８４８９５９号に記載のとおりジ
メチルシアノジチオイミノカーボネイトを約等モル量の
適当なアルキニルアミンと反応させて製造できる。

Ｎ−シアノ−Ｎ′−アルキニル−８−メチルイソチオウ
レアの製造用出発物質として使われるジメチルシアノジ
チオイミノカーボネイトはそれ自体Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃ
ｈｅｍｌ、３２．１５６６（１９６７）に記載の方法に
より製造できる。

アルキニルアミン出発物質は市販入手できるし、またＢ
ｕｌｌ、 Ｓｏｃ、 Ｃｈｉｍ、 Ｆｒ、、４９０（１
９５８）；Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ、Ｆｒ０．５９
２（１９６７）およびＡｎｎａｌｅｓ ｄｅ Ｃｈｉｍ
ｉｃ（パリ）、３．６５６（１９５８）に記載の方法で
製造できる。

式■をもつ化合物類はＪ、Ｊ、ダミコによるＪ。

Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍｏ、２６．３４３６（１９６１）に
記載されているとおり２硫化物のチオール類への一般還
元法により式■をもつ化合物類に転化できるが、次の反
応式で示される： 但し上式中Ｒ１は上に定義したとおりとする。

式■をもつ化合物類は次いで出願人らの同僚の米国特許
出願第９０６９０１号（米国特許第４１５８０１３号）
に記載の方法により式■をもつ抗−潰瘍剤に転化できる
。

この反応式は次のとおりである： 但し上式中Ｒ１は上に定義したとおりとする。

式■をもつ化合物の式■をもつ化合物への還元およびそ
れに次ぐ式■をもつ抗−潰瘍剤生成の為の式■をもつ化
合物と式■をもつ化合物との反応は更に次の参考例に記
載する。

参考例 Ｉ Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−［（４−メチル−５イミダゾ
リル）メチルチオツーエチル）Ｎ“プロパルキルグアニ
ジン Ａ、 Ｎ−シアノ−Ｎ′−プロパルギル−Ｎ／／ （
２−メルカプトエチル）−グアニジン エタノ−／Ｌ／ Ｊ ｒｕｌ中にＮ−Ｎ’−ビス〔（Ｎ
−シアノ−Ｎ′−プロパルギル）メタンイミダミジル〕
シスタミン０．０８２Ｐ（０，２２６ミリモル）を含む
溶液にエタノール２ｍｌ中にほう水素化ナトリウム０．
０８２ｆを含む溶液を加え混合物を室温で１．５時間攪
拌した。

酢酸１ ｒｕｌを加えて過剰のほう水素化物を分解させ
液を８％重炭酸ナトリウム水溶液５０ＷＬｌ中に注入し
クロロフォルムで抽出した。

（３Ｘ１５ｍｌ）クロロフォルム液をＮａ２ＳＯ４を用
いて乾燥した後蒸発乾固してシロップ状首題生成物０．
０５６ｆを得た。

Ｉ、Ｒｏ（ｎｕｊｏｌ ） ：３４１０および３２７０
（ＮＨ）、２５４０（ＳＨ）、２１６０（ＣミＮ）、１
５９０（Ｃ＝Ｎ ）ｃＩｎ’ ；Ｎ、Ｍ、 Ｒ，（ＣＤ
ＣＬ３ＣＨ３０Ｄ）δ、４．２１ （ＮＨ）、４．０３
（ｄ、２Ｈ，ＣＨ２ＣミＣ，Ｊ＝２５Ｈｚ ）、３．
４３ （ｍ。

２Ｈ，ＣＨ２Ｎ） 、２．７３ （ｍ、２Ｈ，５ＣＨ２
）、２．４５（ｔ、ＩＨ，ＣミＣＨ，Ｊ＝２．５Ｈｚ
）この生成物は更に精製せず工程Ｂに用いた。

Ｂ、Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−Ｃ（４−メチル−５イミ
ダゾリル）−メチルチオツーエチル）Ｎ“ −プロパル
ギルグアニジン ナトリウムエチラート０．４２ミリモルを含むエタノー
ル１ｒＩＬｌ中に工程Ａ（７）生成物０．０２９ｒ（０
，１６ミリモル）を含む液を窒素雰囲気のもとで４℃に
冷却しながら攪拌した。

５分径０．０３５５’ （０，２１モル）ノ固体４−メ
チルー５−クロロメチルイミダゾールを加えた。

混合物を４０分間攪拌し塩水３Ｏｒｕｌ中に注入した後
クロロフォルムで抽出した。

（３Ｘ１５ｍ７）Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥後クロロフ
ォルム液を蒸発し溶媒を除去した。

残渣をシリカゲル板上薄層クロマトグラフ法でメタノー
ル−クロロフォルム（１：４）溶媒系を用いて精製しシ
ロップ状首題化合物０．０２２Ｐ（５０％）を得た。

室温で放置しておいた処晶出した。

クロロフォルムとすりつぶして結晶性生成物を得た。

融点１４７−１４９℃ｏ １． Ｒ，（ｎｕｊｏｌ
） ：３３６０（ＮＨ）、３３００（ＣミＣＨ）、２
１６０（ＣミＮ）、１６００および １５８５（Ｃ＝Ｎ）ｃｒｌｌ ’ ；Ｎ、Ｍ、Ｒ，（７
セトンＤ ６Ｃδ８．５３（ＩＨ，ＮＨ）、７．６８
（ｓ、ＩＨ）、７．００ （ＩＨ，ＮＨ）、４．１３
（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ ）、３．７３ （ｓ、
２Ｈ）、３．５３（ｍ。

２Ｈ）、２．７３ （ｍ、 ３Ｈ）、２．２１（ｓ。

３Ｈ） 参考例 ２ 参考例１の一般法を反復した。

但し１で用いたＮ−Ｎ’−ビス［（Ｎ−シアノ−Ｎ′−
プロパルギル）メタンイミダミジル〕−シスタミンの代
りにＮ−Ｎ’−ビスＣＡＮ−シアノ−Ｎ’−（２−ブチ
ン−１−イル））メタンーイミダミジル〕シスタミン Ｎ−Ｎ’−ビス［（Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３−ブチン−
１−イル））メタンーイミダミジル〕シスタミン Ｎ−Ｎ’−ビス［（Ｎ−シアノ−Ｎ’−（４−ペンチン
−１−イル））メタンーイミダミジル〕シスタミン Ｎ−Ｎ’−ビスＣ（Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−メチル−
３−ブチン−２−イル））−メタンイミダミジル〕シス
タミンおよび Ｎ−Ｎ’−ビス［（Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３−ブチン−
２−イル））メタンーイミダミジル〕シスタミンをそれ
ぞれ用いてそれぞれ Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−Ｃ（４−メチル−５イミダゾ
リル）メルカプトエチル）−Ｎ’（２−ブチン−１−イ
ル）グアニジン、 Ｎ−シアノ−Ｎ’−１２−［（４−メチル−５−イミダ
ゾリル）メチルチオツーエチル）−Ｎ“（３−ブチン−
１−イル）グアニジン、 Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−Ｃ（４−メチル−５−イミダ
ゾリル）メチルチオツーエチル） Ｎ１１（４−ペン
チン−１−イル）グアニジン、Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２
−［（４−メチル−５−イミダゾリル）メチルチオツー
エチル）−Ｎ“（２−メチル−３−ブチン−２−イル）
グアニジンおよび Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−Ｃ（４−メチル−５−イミダ
ゾリル）メチルチオツーエチル）−Ｎ“（３−７”チン
−２−イル）グアニジンを得た。

本発明を次の実施例により例証するが、本発明カ実施例
により限定されるものではない。

実施例 Ｉ Ｎ−Ｎ’−ビス［（Ｎ−シアノ−Ｎ′−プロパルギル）
メタンイミダミジル〕−シスタミン シスタミン塩酸塩２．２５ｒ（１０ミリモル）（アルド
リッヒケミカル社）をＩＮ水酸化ナトリウム液２０ｒｎ
ｌで処理して塩基を遊離させた後蒸発乾固した。

残渣を２−プロパツールと攪拌し懸濁液をセライト沢過
助剤床をとおし沢過し無機塩類を除去した。

Ｆ液を蒸発乾固して油状シスタミン遊離塩基を得た。

この油をＤＭＦ５ｒＩＬｌに溶解しＤＭＦ５ｒＩＬｌ中
にＮ−シアノ−Ｎ′−プロパルギル−８−メチルイソチ
オウレア３．０６ｙ（２０ミリモル）およびハイドロキ
ノンｏ、１１ｆを含む液に加え反応混合物中に窒素を吹
込みながら室温で１６時間おいた。

反応混合物を水で飽和した酢酸エチル１５０ｒｎｌ！で
稀釈し先づ酢酸エチルで飽和した水（２ｘｔ００ｍ）、
次イテ塩水１００Ｗ１１で洗ツタ。

硫酸ナトリウム上をとおし乾燥し蒸発して溶媒を除去し
た。

固体残渣を４塩化炭素５０ＷＬｌとすりつぶし沢過し４
塩化炭素５０ＷＬｌで洗い首題生成物２．６８Ｓ’を得
た。

融点１３４−１３６℃。硫酸ナトリウム乾燥剤をメタノ
ール１５０ｒＩＬｌで抽出して更に首題生成物０．４１
１を得たので収量は３．ｏ９ｙ′（８５，５％）となっ
た。

１． Ｒ，（ｎｕｊｏｌ ）、３２９０（Ｃ＝ＥＣＨ）
、３２７０（ＮＨ）、２１６０（Ｃ−＝：Ｎ）、１５９
５および１５８０（Ｃ＝Ｎ）ｃｍ ’ ： Ｎ、Ｍ
、Ｒ，（ＣＤ３０Ｄ）：δ、４．００（ｄ。

４Ｈ，Ｎ−ｃａ２ｃ＝ｃＨ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、３．６
０（ｍ、４Ｈ，ＣＨ２Ｎ）、２．９０（ｍ、４Ｈ１−８
ＣＨ２−）、２−６６（ｔ、２Ｈ，Ｃ＝＝ＣＨ，Ｊ＝２
．５Ｈｚ） Ｃ１４Ｈ１８Ｎ８Ｓ２に対する分析値％：計算値：Ｃ，
４６゜３８ ：Ｈ，５，００；Ｎ、 ３０．９１ ；
Ｓ、 １７．６９測定値：Ｃ１４６，１２；Ｈ，４９
１； Ｎ、３１．２１ ；５１１７．４１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中の各Ｒ１は同じでありかつ炭素原子３乃至９をも
   つ直鎖又は分枝鎖アルキニル基である）で示されること
   を特徴とする化合物又はその酸付加塩。 ２ 式： （上式において各Ｒ４は同じでありかつ水素又はメチル
   を表わす）をもつ特許請求の範囲第１項に記載の化合物
   又はその酸付加塩。 ３式： （上式中容Ｒ４は同じでありかつ水素又はメチルを表わ
   しまたｎは１乃至６の整数を表わす）をもつ特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物又はその酸付加塩。 ４式： （上式中容Ｒ４は同じでありかつ水素又はメチルを表わ
   す）をもつ特許請求の範囲第１項に記載の化合物又はそ
   の酸付加塩。 ５式： をもつ特許請求の範囲第１項に記載の化合物又はその酸
   付加塩。 ６ 式： をもつ特許請求の範囲第１項に記載の化合物又はその酸
   付加塩。 ７ 式： をもつ特許請求の範囲第 その酸付加塩。 ８ 式： １項に記載の化合物又は をもつ特許請求の範囲第１項に記載の化合物又はその酸
   付加塩。 ９式： をもつ特許請求の範囲第１項に記載の化合物又はその酸
   付加塩。 １０式： をもつ特許請求の範囲第１項に記載の化合物又はその酸
   付加塩。 １１ 不活性有機溶媒中において式■：（式中Ｒ１は
   炭素原子３乃至９をもつ直鎖又は分枝鎖アルキニル基を
   表わす）をもつ化合物を式■：をもつ化合物と化合物■
   モル当り化合物■約２モルの比率で反応させかつ必要な
   らば得た式■：（式中者Ｒ１は同じであり上に定義した
   とおりとする）をもつ塩基型化合物又はその酸付加塩を
   対応する酸付加塩又は遊離塩基型化合物に転化すること
   を特徴とする上記式■で示される化合物の製法。 １２ 不活性有機溶媒中において式■：（式中Ｒ１は
   炭素原子３乃至９をもつ直鎖又は分枝鎖アルキニル基を
   表わす）をもつ化合物を式■：をもつ化合物と化合物■
   モル当り化合物■約２モルの比率で、ハイドロキノンの
   存在下に反応混合物中に窒素ガスを吹込みつつ反応させ
   、かつ必要ならば得た式■ （式中者Ｒ１は同じであり上に定義したとおりとする）
   をもつ塩基型化合物又はその酸付加塩を対応する酸付加
   塩又は遊離塩基型化合物に転化することを特徴とする上
   記式■で示される化合物の製法。 １３ 反応を行わせる温度がＯ乃至２００℃の範囲内
   である特許請求の範囲第１１項に記載の方法。