JPH0639466B2 - ウレア誘導体 - Google Patents
ウレア誘導体Info
- Publication number
- JPH0639466B2 JPH0639466B2 JP63168887A JP16888788A JPH0639466B2 JP H0639466 B2 JPH0639466 B2 JP H0639466B2 JP 63168887 A JP63168887 A JP 63168887A JP 16888788 A JP16888788 A JP 16888788A JP H0639466 B2 JPH0639466 B2 JP H0639466B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- general formula
- formula
- compound
- represented
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規な置換ウレア誘導体に関し、更に詳しく
は、消化性潰瘍治療に有用なヒスタミンＨ２受容体拮抗
性胃酸分泌抑制作用のみならず細胞保護作用を併有する
ウレア誘導体及びその医薬的に許容される酸付加塩並び
にその製造方法に関するものである。
は、消化性潰瘍治療に有用なヒスタミンＨ２受容体拮抗
性胃酸分泌抑制作用のみならず細胞保護作用を併有する
ウレア誘導体及びその医薬的に許容される酸付加塩並び
にその製造方法に関するものである。
ヒスタミンＨ２受容体におけるその作用を遮断すること
によって胃酸の分泌が抑制され、更にこの受容体の拮抗
作用を有する物質を用いて、動物及び人の胃酸分泌を抑
制できることは従来よりよく知られており（ブライブル
コール等，J.Int.Med.Res.,3,86(1975)）。現在この系
統の薬剤としてはシメチジン等、数種が市販されてい
る。
によって胃酸の分泌が抑制され、更にこの受容体の拮抗
作用を有する物質を用いて、動物及び人の胃酸分泌を抑
制できることは従来よりよく知られており（ブライブル
コール等，J.Int.Med.Res.,3,86(1975)）。現在この系
統の薬剤としてはシメチジン等、数種が市販されてい
る。
また、塩酸またはエタノール胃病変を抑制または治癒す
る物質は細胞保護作用を有することもよく知られている
（ロバート等，Gatroen.,77,433(1979)）。
る物質は細胞保護作用を有することもよく知られている
（ロバート等，Gatroen.,77,433(1979)）。
胃粘膜細胞保護作用は、通常胃酸分泌抑制作用とは関係
がなく、実際これまでのヒスタミンＨ２受容体拮抗薬で
は、無水エタノールや0.6規定塩酸による胃粘膜損傷は
抑えることができない。
がなく、実際これまでのヒスタミンＨ２受容体拮抗薬で
は、無水エタノールや0.6規定塩酸による胃粘膜損傷は
抑えることができない。
また、本発明化合物に類似の構造を有する化合物として
は、アレン＆ハンバリー社の公開（特開昭53-149936
号）が知られているが、この公報に開示されているウレ
ア誘導体は、ジメチルアミノメチルフェノキシ基を有す
るもので、本発明化合物のようにピペリジノメチルフェ
ノキシ基を有するウレア誘導体は記載されておらず、ま
た、薬理作用もヒスタミンＨ２受容体拮抗作用の記載の
みで、胃粘膜細胞保護作用については記載されていな
い。
は、アレン＆ハンバリー社の公開（特開昭53-149936
号）が知られているが、この公報に開示されているウレ
ア誘導体は、ジメチルアミノメチルフェノキシ基を有す
るもので、本発明化合物のようにピペリジノメチルフェ
ノキシ基を有するウレア誘導体は記載されておらず、ま
た、薬理作用もヒスタミンＨ２受容体拮抗作用の記載の
みで、胃粘膜細胞保護作用については記載されていな
い。
現在まで、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬は数多く開発さ
れており、臨床の場で高い治癒率を示すものもあるが、
再発，再燃が問題となっており、最近、その副作用軽減
のため、いわゆる細胞保護作用を有する抗潰瘍薬の併用
が試みられるようになっている。
れており、臨床の場で高い治癒率を示すものもあるが、
再発，再燃が問題となっており、最近、その副作用軽減
のため、いわゆる細胞保護作用を有する抗潰瘍薬の併用
が試みられるようになっている。
また、細胞保護作用を主作用とする抗潰瘍薬の治癒率は
十二指腸潰瘍に対するよりも胃潰瘍に対して優れてお
り、一方、ヒスタミンＨ２受容体拮抗性抗潰瘍薬は、逆
に胃潰瘍に対するよりも十二指腸潰瘍に対して治癒率が
高いことが知られている。
十二指腸潰瘍に対するよりも胃潰瘍に対して優れてお
り、一方、ヒスタミンＨ２受容体拮抗性抗潰瘍薬は、逆
に胃潰瘍に対するよりも十二指腸潰瘍に対して治癒率が
高いことが知られている。
従って、ヒスタミンＨ２受容体拮抗性胃酸分泌抑制作用
のみならず細胞保護作用の両作用を併有する抗潰瘍薬は
再発，再燃が生じにくいと同時に作用点が異なるので、
胃潰瘍及び十二指腸潰瘍の治癒率及び治癒速度を更に改
善するものと期待される。
のみならず細胞保護作用の両作用を併有する抗潰瘍薬は
再発，再燃が生じにくいと同時に作用点が異なるので、
胃潰瘍及び十二指腸潰瘍の治癒率及び治癒速度を更に改
善するものと期待される。
本発明者らはヒスタミンＨ２受容体拮抗作用薬の欠点で
ある再発，再燃を改善するため、顕著な胃酸分泌抑制効
果を有すると共に、細胞保護作用を併せ持つ化合物につ
いて鋭意研究を重ねた結果、一般式［Ｉ］で示される新
規化合物が優れた胃酸分泌抑制効果を有するヒスタミン
Ｈ２受容体拮抗作用物質であると同時に、細胞保護作用
を併有する物質であることを発見し、本発明を完成する
に至った。
ある再発，再燃を改善するため、顕著な胃酸分泌抑制効
果を有すると共に、細胞保護作用を併せ持つ化合物につ
いて鋭意研究を重ねた結果、一般式［Ｉ］で示される新
規化合物が優れた胃酸分泌抑制効果を有するヒスタミン
Ｈ２受容体拮抗作用物質であると同時に、細胞保護作用
を併有する物質であることを発見し、本発明を完成する
に至った。
（式中、Ｒ１はピペリジノ基を示し、Ａはプロピレン基
又はブテニレン基を示し、Ｒ２は炭素数１〜20の直鎖又
は分岐状のアルキル基を示し、Ｘは酸素原子を示す） で表されるウレア誘導体、水和物又はその酸付加塩。
又はブテニレン基を示し、Ｒ２は炭素数１〜20の直鎖又
は分岐状のアルキル基を示し、Ｘは酸素原子を示す） で表されるウレア誘導体、水和物又はその酸付加塩。
本発明によれば、一般式［Ｉ］で表わされる化合物は以
下に示す種々の経路により製造される。
下に示す種々の経路により製造される。
(1)一般式［Ｉ］で表わされる化合物は、一般式［II］ （式中、Ｒ１及びＡは前記と同じ） で表わされる化合物に一般式［III］ XCN-R2 ［III］ （式中Ｘ及びＲ２は前記と同じ） で表わされるイソシアネート類を作用させることにより
製造することができる。典型的には一般式［II］で表わ
される化合物に一般式［III］で表わされるイソシアネ
ート類を有機溶媒、例えばアルコール，ベンゼン，クロ
ロホルム，塩化メチレン等の中で反応温度は、例えば室
温〜溶媒還流温度で反応させることが好ましい。更に、
トリエチルアミン等を触媒として添加してもよい。
製造することができる。典型的には一般式［II］で表わ
される化合物に一般式［III］で表わされるイソシアネ
ート類を有機溶媒、例えばアルコール，ベンゼン，クロ
ロホルム，塩化メチレン等の中で反応温度は、例えば室
温〜溶媒還流温度で反応させることが好ましい。更に、
トリエチルアミン等を触媒として添加してもよい。
(2)一般式［Ｉ］ （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ａ及びＸは前記に同じ） で表わされる化合物は、一般式［II］で表わされる化合
物と一般式［IV］ H2N-R2 ［IV］ （式中Ｒ２は前記と同じ） で表わされる化合物を、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダ
ゾールの存在下に反応させることにより製造することが
できる。一般式［II］で表わされるアミン類とＮ，Ｎ′
−カルボニルジイミダゾールを反応させて、イミダゾー
ルカルボニルアミド体を得、これを直接、一般式［IV］
で表わされるアミン類と反応させることにより得られ
る。または一般式［IV］で表わされるアミン類とＮ，
Ｎ′−カルボニルジイミダゾールを反応させて、イミダ
ゾールカルボニルアミド体を得、これを直接、一般式
［II］で表わされるアミン類と反応させることにより得
られる。いずれの場合でもイミダゾールカルボニルアミ
ド体は単離しても、単離せずに実施してもよい。反応溶
媒としては、有機溶媒、例えばベンゼン，テトラヒドロ
フラン，クロロホルム，塩化メチレン等の中で、反応温
度としては０℃〜溶媒還流温度で反応させることが好ま
しい。
物と一般式［IV］ H2N-R2 ［IV］ （式中Ｒ２は前記と同じ） で表わされる化合物を、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダ
ゾールの存在下に反応させることにより製造することが
できる。一般式［II］で表わされるアミン類とＮ，Ｎ′
−カルボニルジイミダゾールを反応させて、イミダゾー
ルカルボニルアミド体を得、これを直接、一般式［IV］
で表わされるアミン類と反応させることにより得られ
る。または一般式［IV］で表わされるアミン類とＮ，
Ｎ′−カルボニルジイミダゾールを反応させて、イミダ
ゾールカルボニルアミド体を得、これを直接、一般式
［II］で表わされるアミン類と反応させることにより得
られる。いずれの場合でもイミダゾールカルボニルアミ
ド体は単離しても、単離せずに実施してもよい。反応溶
媒としては、有機溶媒、例えばベンゼン，テトラヒドロ
フラン，クロロホルム，塩化メチレン等の中で、反応温
度としては０℃〜溶媒還流温度で反応させることが好ま
しい。
(3)一般式［Ｉ］で表わされる化合物は、一般式［Ｖ］ （式中、Ｒ１は前記と同じ） で表わされるフェノール類と一般式[VI］ （式中、Ｒ２，Ａ及びＸは前記と同じ、Ｙ３は脱離基を
示す） で表わされる化合物を反応させることにより製造するこ
とができる。反応溶媒としては有機溶媒例えば、メタノ
ール，エタノール，プロパノール，イソプロパノール，
3-メトキシブタノール等の中で、反応温度は例えば０℃
〜溶媒還流温度で反応させることが好ましい。
示す） で表わされる化合物を反応させることにより製造するこ
とができる。反応溶媒としては有機溶媒例えば、メタノ
ール，エタノール，プロパノール，イソプロパノール，
3-メトキシブタノール等の中で、反応温度は例えば０℃
〜溶媒還流温度で反応させることが好ましい。
また、触媒として塩基性触媒例えば、金属ナトリウム，
カセイソーダ，カセイカリ，重曹，炭素ソーダ等が好ま
しい（この場合、一般式［VI］で表わされる化合物の脱
離基Ｙ３は例えばハロゲン原子、特に塩素又は臭素原子
であることが好ましい）。
カセイソーダ，カセイカリ，重曹，炭素ソーダ等が好ま
しい（この場合、一般式［VI］で表わされる化合物の脱
離基Ｙ３は例えばハロゲン原子、特に塩素又は臭素原子
であることが好ましい）。
また、一般式［Ｉ］のウレア誘導体の酸付加塩として
は、例えば塩酸，臭化水素酸，硫酸，リン酸等の無機酸
との塩，酢酸，プロピオン酸，クエン酸，乳酸，マレイ
ン酸，フマル酸，コハク酸，酒石酸，メタンスルホン酸
等の有機酸との塩が挙げられる。更に、これらの塩は通
常の方法により容易に製造することができる。
は、例えば塩酸，臭化水素酸，硫酸，リン酸等の無機酸
との塩，酢酸，プロピオン酸，クエン酸，乳酸，マレイ
ン酸，フマル酸，コハク酸，酒石酸，メタンスルホン酸
等の有機酸との塩が挙げられる。更に、これらの塩は通
常の方法により容易に製造することができる。
以下、実施例をあげて本発明を更に詳細に説明するが、
本発明はこれに限定されるものではない。
本発明はこれに限定されるものではない。
参考例１ Ｎ−（4-メトキシフェニル）−Ｎ′−［3-(3-ピペリジ
ノメチルフェノキシ）プロピル］ウレア 3-(3-ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルアミン3.1
ｇをエタノール31mlに溶解させ、氷冷しながら4-メトキ
シフェニルイソシアネート1.9ｇをゆっくり滴下した。
氷冷浴を取り、室温にて2.5時間攪拌した。溶媒を減圧
下で留去し、得られた残渣を塩化メチレン50mlに溶解
し、希塩酸水溶液，飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留
去し粗結晶3.3ｇ（収率66.0％）を得た。エタノールか
ら再結晶して、目的物2.1ｇを得た。融点111〜112℃。
ノメチルフェノキシ）プロピル］ウレア 3-(3-ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルアミン3.1
ｇをエタノール31mlに溶解させ、氷冷しながら4-メトキ
シフェニルイソシアネート1.9ｇをゆっくり滴下した。
氷冷浴を取り、室温にて2.5時間攪拌した。溶媒を減圧
下で留去し、得られた残渣を塩化メチレン50mlに溶解
し、希塩酸水溶液，飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留
去し粗結晶3.3ｇ（収率66.0％）を得た。エタノールか
ら再結晶して、目的物2.1ｇを得た。融点111〜112℃。
元素分析値（Ｃ23Ｈ31Ｎ３Ｏ３として） 実施例１〜13 参考例１の方法に従い、実施例１〜13の化合物を得た。
分析データを表１に示す。
分析データを表１に示す。
参考例２ Ｎ−（3,4-メチレンジオキシフェニル）−Ｎ′−［3-(3
-ピペリジノメチルフェノキシ）プロピル］ウレア Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール4.0ｇを塩化メチ
レン60mlに溶解させ、3,4-メチレンジオキシアニリン3,
4ｇを含む塩化メチレン溶液20mlを０〜５℃で滴下し、
同温度で１時間、更に室温で１時間反応させた。更に０
℃で、3-(3-ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルア
ミン6.1ｇを含む塩化メチレン溶液30mlを加え、氷冷下
で１時間、室温で１時間反応させた。ついで水60mlを加
え、有機層を分取し、有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をエーテルに懸濁し
た後、濾取して粗結晶6.7ｇ（収率67.0％）を得た。エ
タノールから再結晶して、目的物5.0ｇを得た。融点128
〜130℃。
-ピペリジノメチルフェノキシ）プロピル］ウレア Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール4.0ｇを塩化メチ
レン60mlに溶解させ、3,4-メチレンジオキシアニリン3,
4ｇを含む塩化メチレン溶液20mlを０〜５℃で滴下し、
同温度で１時間、更に室温で１時間反応させた。更に０
℃で、3-(3-ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルア
ミン6.1ｇを含む塩化メチレン溶液30mlを加え、氷冷下
で１時間、室温で１時間反応させた。ついで水60mlを加
え、有機層を分取し、有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をエーテルに懸濁し
た後、濾取して粗結晶6.7ｇ（収率67.0％）を得た。エ
タノールから再結晶して、目的物5.0ｇを得た。融点128
〜130℃。
元素分析値（Ｃ23Ｈ29Ｎ３Ｏ４として） 実施例14〜17 参考例２の方法に従い、実施例14〜17の化合物を得た。
分析データを表２に示す。
分析データを表２に示す。
実施例18 Ｎ−メチル−Ｎ′−［3-(3-ピペリジノメチルフェノキ
シ）プロピル］ウレア ＤＭＦ10mlに氷冷しながら、水素化ナトリウム（60％in
oil）0.7ｇを加え、さらに3-ピペリジノメチルフェノ
ール3.3ｇを含むＤＭＦ溶液７mlを滴下し、室温で１時
間反応させた。さらに室温で、Ｎ−（3-クロロプロピ
ル）−Ｎ′−メチルウレア2.6ｇを加え、室温で３時間
反応させた。反応溶液を水に注ぎ、塩化メチレンで注出
する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を留去した。残渣を石油エーテルに懸濁して濾取し、
粗結晶2.8ｇを得た。酢酸エチルより再結晶して目的物
0.5ｇを得た。
シ）プロピル］ウレア ＤＭＦ10mlに氷冷しながら、水素化ナトリウム（60％in
oil）0.7ｇを加え、さらに3-ピペリジノメチルフェノ
ール3.3ｇを含むＤＭＦ溶液７mlを滴下し、室温で１時
間反応させた。さらに室温で、Ｎ−（3-クロロプロピ
ル）−Ｎ′−メチルウレア2.6ｇを加え、室温で３時間
反応させた。反応溶液を水に注ぎ、塩化メチレンで注出
する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を留去した。残渣を石油エーテルに懸濁して濾取し、
粗結晶2.8ｇを得た。酢酸エチルより再結晶して目的物
0.5ｇを得た。
このものは、実施例５で得たものと機器分析データが一
致した。
致した。
実施例19 Ｎ−エチル−Ｎ′−［3-(3-ピペリジノメチルフェノキ
シ）プロピル］ウレア ＤＭＦ５mlに氷冷しながら、水素化ナトリウム（60％in
oil）0.5ｇを加え、さらに3-ピペリジノメチルフェノ
ール2.3ｇを含むＤＭＦ溶液７mlを滴下し、室温で１時
間反応させた。
シ）プロピル］ウレア ＤＭＦ５mlに氷冷しながら、水素化ナトリウム（60％in
oil）0.5ｇを加え、さらに3-ピペリジノメチルフェノ
ール2.3ｇを含むＤＭＦ溶液７mlを滴下し、室温で１時
間反応させた。
さらに室温で、Ｎ−エチル−Ｎ′−（3-クロロプロピ
ル）ウレア2.0ｇを加え、室温で３時間反応させた後、
一夜放置する。反応溶液を氷水に注ぎ、塩化メチレンで
注出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を留去した。残渣を石油エーテルより結晶化
し、目的物（0.6ｇ）を得た。母液は、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒アセトン）で精製し、
更に目的物（0.8ｇ）を得た。
ル）ウレア2.0ｇを加え、室温で３時間反応させた後、
一夜放置する。反応溶液を氷水に注ぎ、塩化メチレンで
注出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を留去した。残渣を石油エーテルより結晶化
し、目的物（0.6ｇ）を得た。母液は、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒アセトン）で精製し、
更に目的物（0.8ｇ）を得た。
このものは、実施例２で得たものと機器分析データが一
致した。
致した。
〔発明の効果〕 実験１．胃酸分泌抑制作用 ドンリュウ系(Donryu)雄性ラット（200ｇ前後）を24時
間絶食後、ウレタン1.25g/kg(i.p.)麻酔下で、急性胃瘻
管(acute fistula)法を用い、ヒスタミン刺激胃酸分泌
に対する被検化合物とシメチジンの効力を比較検討し
た。薬物は、第２回目の胃液採取後に十二指腸内に投与
した。結果を表３に示す。
間絶食後、ウレタン1.25g/kg(i.p.)麻酔下で、急性胃瘻
管(acute fistula)法を用い、ヒスタミン刺激胃酸分泌
に対する被検化合物とシメチジンの効力を比較検討し
た。薬物は、第２回目の胃液採取後に十二指腸内に投与
した。結果を表３に示す。
実験２．ヒスタミンＨ２受容体作働薬に対する拮抗作用 ハートレー系(Hartley)雄性モルモット（300〜400ｇ）
の心臓を摘出し、心房標本の運動を等尺性にポリグラフ
に記録し、ヒスタミンの心拍数増強反応に対する被検化
合物の効力をシメチジンと比較検討した。結果を表４に
示す。なお、ｐＡ２はアゴニストの濃度作用曲線を２倍
高濃度へ平行移動させるに必要な拮抗薬の濃度のネガテ
ィブ・ロガリズム(negative logarithm)である。
の心臓を摘出し、心房標本の運動を等尺性にポリグラフ
に記録し、ヒスタミンの心拍数増強反応に対する被検化
合物の効力をシメチジンと比較検討した。結果を表４に
示す。なお、ｐＡ２はアゴニストの濃度作用曲線を２倍
高濃度へ平行移動させるに必要な拮抗薬の濃度のネガテ
ィブ・ロガリズム(negative logarithm)である。
実験３．細胞保護作用 ドンリュウ系(Donryu)雄性ラットを24時間絶食，絶水
後、被検薬を経口投与した。60分後に0.6Ｎ塩酸(1.0ml/
rat)を経口投与して更に60分後ラットをエーテル麻酔下
で放血致死し、胃を摘出して、塩酸胃病変に対する被検
化合物及びシメチジンの効果を比較検討した。結果を表
５に示す。
後、被検薬を経口投与した。60分後に0.6Ｎ塩酸(1.0ml/
rat)を経口投与して更に60分後ラットをエーテル麻酔下
で放血致死し、胃を摘出して、塩酸胃病変に対する被検
化合物及びシメチジンの効果を比較検討した。結果を表
５に示す。
以上から、本発明による化合物はヒスタミンＨ２受容体
作働薬に対する拮抗作用を有し、シメチジンよりも胃酸
分泌抑制作用が強く、更に細胞保護作用を併有するの
で、シメチジンよりも強力な抗潰瘍作用が期待される。
作働薬に対する拮抗作用を有し、シメチジンよりも胃酸
分泌抑制作用が強く、更に細胞保護作用を併有するの
で、シメチジンよりも強力な抗潰瘍作用が期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 関口 治男 埼玉県上尾市大字井戸木１―５―４ (72)発明者 濱田 佳津宏 栃木県下都賀郡野木町友沼5932
Claims (5)
- 【請求項１】一般式［Ｉ］ （式中、Ｒ１はピペリジノ基を示し、Ａはプロピレン基
又はブテニレン基を示し、Ｒ２は炭素数１〜20の直鎖又
は分岐状のアルキル基を示し、Ｘは酸素原子を示す） で表されるウレア誘導体、水和物又はその酸付加塩。 - 【請求項２】一般式［II］ （式中、Ｒ１はピペリジノ基を示し、Ａはプロピレン基
又はブテニレン基を示す） で表される化合物と、一般式［III］ XCN-R2 ［III］ （Ｒ２は炭素数１〜20の直鎖又は分岐状のアルキル基を
示し、Ｘは酸素原子を示す） で表される化合物を反応させることを特徴とする、一般
式［Ｉ］ （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ａ及びＸは前記と同じ）で表され
る化合物、水和物又はその酸付加塩の製造方法。 - 【請求項３】一般式［II］ （式中、Ｒ１はピペリジノ基を示し、Ａはプロピレン基
又はブテニレン基を示す） で表される化合物と、一般式［IV］ H2N-R2 ［IV］ （Ｒ２は炭素数１〜20の直鎖又は分岐状のアルキル基を
示す） で表される化合物をＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾー
ルの存在下に反応させることを特徴とする、一般式
［Ｉ］ （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ａ及びＸは前記と同じ） で表される化合物、水和物又はその酸付加塩の製造方
法。 - 【請求項４】一般式［Ｖ］ （式中、Ｒ１はピペリジノ基を示す） で表される化合物と、一般式［VI］ （Ａはプロピレン基又はブテニレン基を示し、Ｒ２は炭
素数１〜20の直鎖又は分岐状のアルキル基を示し、Ｘは
酸素原子を示し、Ｙ３は脱離基を示す） で表される化合物を反応させることを特徴とする、一般
式［Ｉ］ （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ａ及びＸは前記と同じ） で表される化合物、水和物又はその酸付加塩の製造方
法。 - 【請求項５】一般式［Ｉ］ （式中、Ｒ１はピペリジノ基を示し、Ａはプロピレン基
又はブテニレン基を示し、Ｒ２は炭素数１〜20の直鎖又
は分岐状のアルキル基を示し、Ｘは酸素原子を示す） で表されるウレア誘導体、水和物又はその酸付加塩を含
有することを特徴とする抗潰瘍剤。
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63168887A JPH0639466B2 (ja) | 1987-08-03 | 1988-07-08 | ウレア誘導体 |
| US07/222,520 US4952591A (en) | 1987-08-03 | 1988-07-21 | Anti-ulcer urea derivatives |
| CA000573335A CA1327200C (en) | 1987-08-03 | 1988-07-28 | Urea derivatives |
| DE3886125T DE3886125T2 (de) | 1987-08-03 | 1988-07-29 | Harnstoff-Derivate. |
| ES88112393T ES2061571T3 (es) | 1987-08-03 | 1988-07-29 | Derivados de urea. |
| AU20247/88A AU611705B2 (en) | 1987-08-03 | 1988-07-29 | Urea derivatives |
| EP88112393A EP0302422B1 (en) | 1987-08-03 | 1988-07-29 | Urea derivatives |
| CN88104754A CN1019889C (zh) | 1987-08-03 | 1988-07-30 | 脲衍生物的制备方法 |
| HU884066A HU201304B (en) | 1987-08-03 | 1988-08-02 | Process for production of derivatives of heterocyclic carbamide and medical compositions containing them |
| KR1019880009841A KR960008246B1 (ko) | 1987-08-03 | 1988-08-02 | 우레아 유도체 |
| US07/523,542 US5077302A (en) | 1987-08-03 | 1990-05-15 | Urea derivatives |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19406087 | 1987-08-03 | ||
| JP62-194060 | 1987-08-03 | ||
| JP63168887A JPH0639466B2 (ja) | 1987-08-03 | 1988-07-08 | ウレア誘導体 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3185841A Division JPH0525132A (ja) | 1987-08-03 | 1991-07-01 | ウレア誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01139563A JPH01139563A (ja) | 1989-06-01 |
| JPH0639466B2 true JPH0639466B2 (ja) | 1994-05-25 |
Family
ID=26492411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63168887A Expired - Lifetime JPH0639466B2 (ja) | 1987-08-03 | 1988-07-08 | ウレア誘導体 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4952591A (ja) |
| EP (1) | EP0302422B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0639466B2 (ja) |
| KR (1) | KR960008246B1 (ja) |
| CN (1) | CN1019889C (ja) |
| AU (1) | AU611705B2 (ja) |
| CA (1) | CA1327200C (ja) |
| DE (1) | DE3886125T2 (ja) |
| ES (1) | ES2061571T3 (ja) |
| HU (1) | HU201304B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2092111A1 (en) * | 1992-03-23 | 1993-09-24 | Hiroshi Fukumi | Anti-ulcer pyridyloxy derivatives, their preparation and uses |
| EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1604674A (en) * | 1977-05-17 | 1981-12-16 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl-benzene derivatives |
| IE46886B1 (en) * | 1977-05-17 | 1983-10-19 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl-benzene derivatives |
| US4233302A (en) * | 1977-12-23 | 1980-11-11 | Glaxo Group Limited | Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| GB2038322B (en) * | 1978-11-16 | 1982-11-24 | Glaxo Group Ltd | Amine derivatives |
| JPS568352A (en) * | 1979-07-03 | 1981-01-28 | Shionogi & Co Ltd | Aminoalkylvenzene derivative |
| US4293557A (en) * | 1979-07-03 | 1981-10-06 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Antiulcer phenoxypropylamine derivatives |
| EP0029306B1 (en) * | 1979-10-23 | 1984-07-25 | Glaxo Group Limited | Aminoalkyl compounds, their production and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS57102852A (en) * | 1980-12-19 | 1982-06-26 | Shionogi & Co Ltd | Dicarboxylic acid diamide |
| EP0057981A3 (en) * | 1981-02-09 | 1982-08-25 | Beecham Group Plc | Aromatic compounds, processes for their preparation and their use |
| CA1254212A (en) * | 1982-11-12 | 1989-05-16 | Shiro Hirai | Amine derivatives, salts thereof, process for preparing the same and an anti-ulcer agent containing the same |
| DE3438073A1 (de) * | 1984-10-17 | 1986-04-24 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | Butenylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1988
- 1988-07-08 JP JP63168887A patent/JPH0639466B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-21 US US07/222,520 patent/US4952591A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-28 CA CA000573335A patent/CA1327200C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-29 AU AU20247/88A patent/AU611705B2/en not_active Ceased
- 1988-07-29 DE DE3886125T patent/DE3886125T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-29 ES ES88112393T patent/ES2061571T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-29 EP EP88112393A patent/EP0302422B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-30 CN CN88104754A patent/CN1019889C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-02 KR KR1019880009841A patent/KR960008246B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 HU HU884066A patent/HU201304B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-05-15 US US07/523,542 patent/US5077302A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR890003690A (ko) | 1989-04-17 |
| CA1327200C (en) | 1994-02-22 |
| JPH01139563A (ja) | 1989-06-01 |
| EP0302422A2 (en) | 1989-02-08 |
| CN1032009A (zh) | 1989-03-29 |
| US4952591A (en) | 1990-08-28 |
| KR960008246B1 (ko) | 1996-06-21 |
| US5077302A (en) | 1991-12-31 |
| EP0302422B1 (en) | 1993-12-08 |
| ES2061571T3 (es) | 1994-12-16 |
| HU201304B (en) | 1990-10-28 |
| DE3886125D1 (de) | 1994-01-20 |
| HUT47906A (en) | 1989-04-28 |
| DE3886125T2 (de) | 1994-06-23 |
| AU2024788A (en) | 1989-02-09 |
| EP0302422A3 (en) | 1990-02-07 |
| CN1019889C (zh) | 1993-02-10 |
| AU611705B2 (en) | 1991-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS609713B2 (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
| US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
| SU1380614A3 (ru) | Способ получени производных арилтиазолов или их хлористоводородных или бромистоводородных солей | |
| JP4704353B2 (ja) | ５−ｈｔ４受容体アゴニスト活性を有するキノリンカルボン酸化合物 | |
| CA2013037C (en) | Aminobenzenesulfonic acid derivative | |
| US4857644A (en) | Aryl sulfonopiperazines as anti-inflammatory agents | |
| JP2707936B2 (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
| EP0376223A2 (en) | Azaazulene derivative, process for preparing the same, and antiallergic agent and antiinflammatory agent containing the same | |
| JPH0639466B2 (ja) | ウレア誘導体 | |
| JPS58164577A (ja) | ４―ベンジル―１―（２ｈ）イソキノロン誘導体 | |
| JPH0667919B2 (ja) | 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法 | |
| US4157340A (en) | N,N'-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives | |
| HU197566B (en) | Process for producing 2-benzimidazolyl-alkyl-thiosulfinyl and -sulfonyl derivatives and pharmaceuticals comprising same as active ingredient | |
| US4287211A (en) | Derivatives of phenylethylamines, processes for their preparation and related pharmaceutical compositions | |
| JPS6355512B2 (ja) | ||
| US4590192A (en) | Benzisothiazoles, their pharmaceutical compositions, and method of use | |
| EP0287971B1 (en) | Benzimidazole derivatives and process for their preparations | |
| JPH0525132A (ja) | ウレア誘導体 | |
| JPH04257581A (ja) | ピペリジノメチルピリジン誘導体 | |
| KR920005828B1 (ko) | 2-[(2-아미노에틸)-티오메틸]-5-디메틸아미노메틸 푸란의 산부가염의 제조방법 | |
| GB2173187A (en) | Condensed 2-substituted thiazole derivatives | |
| JPH06298733A (ja) | ３−オキソ−３−（ピリジン）プロパンチオアミド誘導体 | |
| JPH083167A (ja) | ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体 | |
| SU472504A3 (ru) | Способ получени производных бензимидазола | |
| JPH0481985B2 (ja) |