JPH01139563A - ウレア誘導体 - Google Patents

ウレア誘導体

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JPH01139563A
JPH01139563A JP63168887A JP16888788A JPH01139563A JP H01139563 A JPH01139563 A JP H01139563A JP 63168887 A JP63168887 A JP 63168887A JP 16888788 A JP16888788 A JP 16888788A JP H01139563 A JPH01139563 A JP H01139563A
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松久保　浩
Toyomi Matsumoto
松本　豊實
Mitsutomo Miyashita
宮下　三朝
Hisaya Okamura
岡村　久也
Fukutaro Taga
多賀　福太郎
Haruo Sekiguchi
関口　治男
Katsuhiro Hamada
濱田　佳津宏
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、ｖＦｒ規な置換ウレア誘導体に関し、更に詳
しくは、消化性潰瘍治療に有用なヒスタミンＨ２受容体
拮抗性胃酸分泌抑制作用のみならず細胞保護作用を併有
するウレア誘導体及びその医薬的に許容される酸付加塩
並びにその製造方法に関するものである。
〔従来の技術〕
ヒスタミンＨ２受容体におけるその作用を遮断すること
によって胃酸の分泌が抑制され、更にこの受容体の拮抗
作用を有する物質を用いて、動物及び人の胃酸分泌を抑
制できることは従来よりよく知られており（ブライプル
コール等。
Ｊ、Ｉｎｔ、　Ｈｅｄ、　Ｒｅｓ、、３．８６　（１９
７５）　）　。現在この系統の薬剤としてはシメチジン
等、数種か市販されている。
また、塩酸またはエタノール胃病変を抑制または治癒す
る物質は細胞保護作用を有することもよく知られている
（ロバート等、　Ｇａ５ｔｒＯｅｎ、。
７７、４３３　（１９７９））。
胃粘膜細胞保護作用は、通常胃酸分泌抑制作用とは関係
がなく、実際これまでのヒスタミンＨ２受容体拮抗薬で
は、無水エタノールや０．６規定塩酸による胃粘膜損傷
は抑えることができない。
また、本発明化合物に類似の構造を有する化合物として
は、アレン＆バンバリー社の公開（特開昭５３−１４９
９３６号）が知られているが、この公報に開示されてい
るウレア誘導体は、ジメチルアミノメチルフェノキシ基
を有するもので、本発明化合物のようにピペリジノメチ
ルフェノキシ基やピロリジノメチルフェノキシ基を有す
るウレア誘導体は記載されておらず、また、薬理作用も
ヒスタミンＨ２受容体拮抗作用の記載のみで、胃粘膜細
胞保護作用については記載されていない。
（発明が解決しようとする課題） 現在まで、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬は数多く開発さ
れており、臨床の場で高い治癒率を示すものもあるが、
再発、再燃が問題となっており、最近、その副作用軽減
のため、いわゆる細胞保護作用を有する抗潰瘍薬の併用
が試みられるようになっている。
また、細胞保護作用を主作用とする抗潰瘍薬の治癒率は
十二指腸潰瘍に対するよりも胃潰瘍に対して優れており
、一方、ヒスタミンＨ２受容体拮抗性抗潰瘍薬は、逆に
胃潰瘍に対するよりも十二指腸潰瘍に対して治癒率が高
いことが知られている。
従って、ヒスタミンＨ２受容体拮抗性胃酸分泌抑制作用
のみならず細胞保護作用の両件用を併有する抗潰瘍薬は
再発、再燃が生じにくいと同時に作用点が異なるので、
胃潰瘍及び十二指腸潰瘍の治癒率及び治癒速度を更に改
善するものと期待される。
〔課題を解決するための手段〕
本発明者らはヒスタミンＨ２受容体拮抗作用薬の欠点で
ある再発、再燃を改善するため、顕著な胃酸分泌抑制効
果を有すると共に、細胞保護作用を併せ持つ化合物につ
いて鋭意研究を重ねた結果、一般式［Ｉ］で示−される
新規化合物が優れた胃酸分泌抑制効果を有するヒスタミ
ンＨ２受容体拮抗作用物質であると同時に、細胞保護作
用を併有する物質であることを発見し、本発明を完成す
るに至った。
（式中、Ｒ１はヒドロキシ基又は炭素数１〜３の低級ア
ルキル基で置換されていてもよいピペリジノ基又はピロ
リジノ基を示し、Ａはエチレン基、プロピレン基、ブチ
レン基又はブテニレン基を示し、陶は炭素数１〜２０の
直鎖又は分岐状のアルキル基、炭素数３〜６のシクロア
ルキル基、ベンジル基又は炭素数１〜３の低級アルキル
基、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、
トリフルオロメチル基、アミノ基又はニトロ基のうち１
〜３個か又はメチレンジオキシ基によって置換されてい
てもよいフェニル基を示し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子
を示す） で表されるウレア誘導体、水和物又はその酸付加塩。
本発明によれば、一般式［Ｉ］で表わされる化合物は以
下に示す種々の経路により製造される。
（１）一般式［Ｉ］で表わされる化合物は、一般式［Ｉ
Ｉ］ （式中、Ｒ１及びＡは前記と同じ） で表わされる化合物に一般式［Ｉ［１］％式％［［］ （式中Ｘ及びＮは前記と同じ） で表わされるイソシアネート類を作用させることにより
製造することができる。典型的には一般式［Ｉ［］で表
わされる化合物に一般式［１１１］で表わされるイソシ
アネート類を有機溶媒、例えばアルコール、ベンゼン、
クロロホルム、塩化メチレン等の中で反応温度は、例え
ば室温〜溶媒還流温度で反応させることが好ましい。更
に、トリエチルアミン等を触媒として添加してもよい。
（２）−服代［Ｉａ］ ［Ｉａ］ （式中、Ｘ′は酸素原子を示し、ＲＬＲ２及びＡは前記
に同じ） で表わされる化合物は、−服代［ＩＩ］で表わされる化
合物と一般式［１■］ ｔ−１ｚ　Ｎ　−Ｒ？　　　　　　　　　［ＩＶ　］（
式中陽は前記と同じ） で表わされる化合物を、Ｎ、Ｎ’　−カルボニルジイミ
ダゾールの存在下に反応させることにより製造すること
ができる。−服代［ＩＩ］で表わされるアミン類とＮ、
Ｎ’　−カルボニルジイミダゾールを反応させて、イミ
ダゾールカルボニルアミド体を１９、これを直接、−服
代［ＩＶ］で表わされるアミン類と反応させることによ
りえられる。または−服代［１］で表わされるアミン類
とＮ、Ｎ’　−カルボニルジイミダゾールを反応させて
、イミダゾールカルボニルアミド体を得、これを直接、
−服代［ｎ］で表わされるアミン類と反応させることに
より得られる。いずれの場合でもイミダゾールカルボニ
ルアミド体は単離しても、単離せずに実施してもよい。
反応溶媒として　１は、有機溶媒、例えばベンゼン、テ
トラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン等の中
で、反応温度としてはＯ℃〜溶媒還流温度で反応させる
ことが好ましい。
（３）−服代［Ｉａ］で表わされる化合物は、−服代［
ＩＩ］で表わされる化合物、−服代［Ｖ］Ｙ＋　Ｃ００
Ｙ２　　　　　　　ＩＶ］（式中、Ｙｌ及びＹ２はそれ
ぞれ脱離基を示す） で表わされる化合物及び−服代［ＩＶ］で表わされる化
合物を反応させることにより製造することができる。こ
の反応は、−服代［ｆｆ］で表わされる化合物と一般式
［ＶＩで表わされる化合物を反応させウレタン体を得、
これに直接−服代［ＩＶ］で表わされるアミン類を反応
させることにより得られる。または、−服代［１ｖ］で
表わされるアミン類と一般式［ＶＩで表わされる化合物
を反応させウレタン体を得、これに直接−服代［ｎ］で
表わされるアミン類を反応させることによっても得られ
る。いずれの場合でも、ウレタン体を単離しても単離せ
ず実施してもよい。反応溶媒としては、有機溶媒例えば
ベンゼン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メ
チレン。
ジメチルホルムアミド等の中で、反応温度としてはＯ′
Ｃ〜溶媒還流温度が好ましい。また、触媒として例えば
ピリジン、トリエチルアミン等を添加することも好まし
いくこの場合、−服代［ＶＩで表わされる化合物の脱離
基Ｙ１は、例えばハロゲン原子、特に塩素又は臭素原子
であることが好ましく、また、脱離基Ｙ２は低板アルキ
ル基であることが好ましい）。
（４）−服代［Ｉ］で表わされる化合物は、−服代［Ｖ
Ｉ］ （式中、Ｒ１は前記と同じ〉 で表わされるフェノール類と一般式［ＶＩ［］Ｙ３−Ａ
−ＮＨ−ＣＮＨ−Ｒ２［ＶＩ［］（式中、Ｒ２，Ａ及び
Ｘは前記と同じ、Ｙ３は脱離基を示す） で表わされる化合物を反応させることにより製造するこ
とができる。反応溶媒としては有機溶媒例えば、メタノ
ール、エタノール、プロパツール、イソプロパツール、
３−メトキシブタノール等の中で、反応温度は例えばＯ
℃〜溶媒還流温度で反応させることが好ましい。
また、触媒として塩基性触媒例えば、金属ナトリウム、
カセイソーダ、カゼイカ９１重曹。
炭素ソーダ等が好ましいくこの場合、−服代［ＶＩＩ］
で表わされる化合物の脱離基Ｙ３は例えばハロゲン原子
、特に塩素又は臭素原子であることが好ましい）。
（５）−服代［Ｉ］で表わされる化合物は、−服代［■
］ （式中Ｒ１，Ａ及びＸは前記と同じ） で表わされる化合物と一般式［１１１］で表わされる化
合物を反応させることにより製造することができる。反
応溶媒としては、有機溶媒例えば、エタノール、ベンゼ
ン、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン
、ジメチルホルムアミド等の中で、反応温度は例えば室
温〜溶媒還流温度で反応させることが好ましい。更にト
リエチルアミン等を触媒として添加してもよい。
（６）−服代「１Ｃ」 （式中、Ｒ１，Ａ及びＸは前記と同じ、閏はアミノフェ
ニル基を示す） で表わされる化合物は、−服代［１ｂ］（式中、Ｒ＊、
Ａ及びＸは前記と同じ、＆はニトロフェニル基を示す） で表わされる化合物を還元することにより製造すること
ができる。還元剤としては金属例えば、鉄、スズ等を用
い、濃塩酸、酢酸等を添加して還元する場合には、反応
溶媒としては有機溶媒例えば、エタノール、イソプロパ
ツール、ジオキサン等が好ましく、反応温度としては室
温〜溶媒還流温度が好ましい。更にまた、還元触媒とし
てパラジウム−炭素等を用い、水素添加して還元する場
合には、反応溶媒として有機溶媒例えば、エタノール。
イソプロパツール、３−メトキシブタノール。
ジオキザン、ジメチルホルムアミド等が好ましく、反応
温度としては室温〜溶媒還流温度が好ましい。
また、−服代［Ｉ］のウレア誘導４本の酸付加塩として
は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸
との塩、酢醒、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、マレイ
ン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸
等の有機酸との塩が挙げられる。更に、これらの塩は通
常の方法により容易に製造することができる。
〔実施例〕
以下、実施例をあげて本発明を更に詳細に説明するが、
本発明はこれに限定されるものではない。
実施例１ Ｎ−（４−メトキシフェニル）　−Ｎ’　−［３−（３
−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピル］ウレア ３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルアミ
ン３，１ｇをエタノール３１１ｎＲに溶解させ、水冷し
なから４−メトキシフェニルイソシアネート１．９ｇを
ゆっくり滴下した。水冷塔を取り、至温にて２．５時間
撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣を塩化
メチレン５０ｄに溶解し、希塩酸水溶液、飽和重傅水及
び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を留去し粗結晶３．３　ｇ（収率６６
、Ｏ％）を得た。エタノールから再結晶して、目的物２
．１ｇを得た。融点１１１〜１１２°Ｃ０元素分析値（
Ｃ２３Ｈ３！　Ｎ３０３として）ＨＮ 計算値（％）　　６９．４９　　　７．８６　　１０．
５７実測１ｍ（％＞　　６９．２８　　　７，８６　　
１０．５４実施例２〜５０ 実施例１の方法に従い、実施例２〜５０の化合物を得た
。分析データを表１に示す。
実施例５１ Ｎ−（４−エトキシフェニル）　−Ｎ’　−［３−（３
−ピペリジニルメチルフェノキシ）プロピル］ウレア （１）４−フェネチジン４．６ｇ及びトリエチルアミン
３．４ｇを塩化メチレン４６ｍ１に溶解させ、氷冷しな
がらクロル炭酸エチル３．６ｇを滴下した。水冷塔を取
り、室温にて１時間撹拌し、反応混合液を水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して粗結晶
を得た。
石油エーテルに懸濁し、濾集してエチルＮ−（４−エト
キシフェニル）カルバメート４．０ｇ（収率５６．９％
）を得た。融点９０〜９２℃。
（２）　３−　（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プ
ロピルアミン４．７９及びエチルＮ−（４−エトキシフ
ェニル）カルバメート４、Ｏｔｊを３−メ１〜キシー２
−ブタノール２０威に溶解させ、６時間還流した。溶媒
を減圧下で留去し、得られた残漬を塩化メチレンに溶解
し、水、８塩酸水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で順
次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を留去し油状物を得、これをシリカゲル・フラッシュク
ロマトグラフィーに付し、０．９９（収率１１．４％）
を得た。エタノールから再結晶して、目的物０．５ｇを
得た。融点１０９〜１１１°Ｃ０ 元素分析値（Ｃ２Ａ　Ｎ３３　Ｎ３０３として）ＨＮ 計算値（％）　　７０．０４　　８．０８　１０．２１
実測値（％＞　　７０．１８　　８．０６　１０．２０
実施例５２ Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ’−［
３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピル］ウ
レア Ｎ、Ｎ’　−カルボニルジイミダゾール４．０９を塩化
メチレン６（７に溶解させ、３，４−メチレンジオキシ
アニリン３．４Ｊを含む塩化メチレン溶液２０ｍ１を０
〜５°Ｃで滴下し、同温度で１時間、更に室温で１時間
反応させた。更にＯｏＣで、３−（３−ピペリジノメチ
ルフェノキシ）プロビルアミン６．１ｇを含む塩化メチ
レン溶液３０ｒｄを加え、水冷下で１時間、室温で１時
間反応させた。ついで水６０ＩＩＩｌを加え、有機層を
分取し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を留去した。残渣をエーテルに懸濁した債、濾取し
て粗結晶６．７　ｇ（収率６７ｏＯ％）を得た。エタノ
ールから再結晶して、目的物５．０　ｇを得た。融点１
２８〜１３０℃。
元素分析値（Ｃ２３１−１２９Ｎ３０４として）ＨＮ 計算値（％）　　６７．１３　　７．１０　１０．２１
実測値（％）　　６７．１３　　７．０８　１０．１７
実施例５３〜６０ 実施例５２の方法に従い、実施例５３〜６０の化合物を
得た。分析データを表２に示す。
実施例６１ Ｎ−（３−アミノフェニル）　−Ｎ’　−［３−（３−
ピペリジノメチルフェノキシ）プロピル］ウレアＮ−（
３−ニトロフェニル）　−Ｎ’　−［３−（３−ピペリ
ジノメチルフェノキシ）プロピル］ウレア４．６９をエ
タノール４６威に溶解させ、スズ２．６ｇを加えた。撹
拌下、室温にてｍ塩Ｍ１．９蛇を滴下し、続いで湯浴加
温しながら濃塩酸１８．２威を滴下し、その後６時間速
流した。溶媒を減圧下に留去し、水１００　ｄを加え水
酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とし塩化メチレン
２００　ｄで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、粗結晶３．
８９　（収率８８，４％）を得た。エタノールから２回
再結晶して、目的物１．８ｇを得た。
融点１１６〜１１８°Ｃ８ 元素分析値（ＣηＨ３ＯＮ４０２として〉ＨＮ 計算値（％）　　６９．０８　　７．９１　１４．６５
実測値（％）　　６８．９１　　７．９０　１４．５４
実施例６２ Ｎ−メチル−Ｎ’　−［３−（３−ピペリジノメチルフ
ェノキシ）プロピル］ウレア ＤＭＦｌｏｍｉに氷冷しながら、水素化ナトリウム（６
０％ｉｎ　ｏｉｌ　）　０．７　ｔ３を加え、ざらに３
−ピペリジノメチルフェノール３．３９を含むＤＭＦ溶
液溶液７含ｌ下し、室温で１時間反応させた。
ざらに室温で、Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ′−メ
チルウレア２．６ｇを加え、室温で３時間反応させた。
反応溶液を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した
。残渣を石油エーテルに懸濁して濾取し、粗結晶２．８
９を得た。酢酸エチルより再結晶して目的物０５５Ｊを
得た。
このものは、実施例２１で得たものと機器分析データが
一致した。
実施例６３ 実施例６２の方法に従い、実施例６３の化合物を得た。
分析データを表３に示す。
実施例６４ Ｎ−エチル−Ｎ’　−［３−（３−ピペリジノメチルフ
ェノキシ）プロピル］ウレア ＤＭＦ５−に氷冷しながら、水素化ナトリウム（６０％
ｉｎ　ｏｉｌ　＞　０．５　ｇを加え、さらに３−ピペ
リジノメチルフェノール２．３ｇを含むＤＭＦ溶液７ｄ
を滴下し、室温で１時間反応させた。
ざらに室温で、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−クロロプロピ
ル）ウレア２、Ｏｇを加え、室温で３時間反応させた後
、−夜装置する。反応溶液を氷水に注ぎ、塩化メチレン
で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を留去した。残渣を石油エーテルより結晶化し
、目的物（０，６ｇ＞を得た。母液は、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒アセトン）で精製し、
更に目的物（０，８ｇ）を得た。
このものは、実施例１６で得たものと機器分析データが
一致した。
〔発明の効果〕
実験１．胃酸分泌抑制作用 ドンリュウ系（Ｄｏｎｒｙｕ）雄性ラット（２００ｇ前
後）を２４時間絶食後、ウレタン１．２５ｇ／Ｋｇ（ｉ
、ｐ、）麻酔下で、急性胃痩管（ａｃｕｔｅ　ｆｉｓｔ
ｕｌａ）法を用い、ヒスタミン刺激胃酸分泌に対する被
検化合物とシメチジンの効力を比較検討した。薬物は、
第２回目の胃液採取後に十二指腸内に投与した。結果を
表４に示す。
実験２．ヒスタミンＨ２受容体作動薬に対する拮抗作用 ハートレー系（Ｈａｒｔｌｅｙ）雄性モルモット（３０
０〜４００ｇ）の心臓を摘出し、心房標本の運動を等尺
性にポリグラフに記録し、ヒスタミンの心拍数増強反応
に対する被検化合物の効力をシメチジンと比較検討した
。結果を表５に示す。なお、ｐＡ２はアゴニストの濃度
作用曲線を２倍高濃度へ平行移動させるに必要な拮抗薬
の濃度のネガティブ・ロガリズム（ｎｅｇａｔｉｖｅ　
Ｉｏｏａｒｉｔｈｍ）である。
実験３．細胞保護作用 ドンリュウ系（Ｄｏｎｒｙｕ）雄性ラットを２４時間絶
食、給水後、被検薬を経口投与した。６０分侵に０．６
Ｎ＠酸（１，０ｍｉ／ｒａｔ）を経口投与して更に６０
分後室ットをエーテル麻酔下で放血致死し、胃を摘出し
て、塩酸胃病変に対する被検化合物及びシメチジンの効
果を比較検討した。結果を表、６に示す。
以上から、本発明による化合物はヒスタミンＨ２受容体
作働薬に対する拮抗作用を有し、シメチジンよりも胃酸
分泌抑制作用が強く、更に細胞保護作用を併有するので
、シメチジンよりも強力な抗潰瘍作用が期待される。
表　　　４ 表　　　５ 表　　　６

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｉ］ （式中、Ｒ＿１はヒドロキシ基又は炭素数１〜３の低級
    アルキル基で置換されていてもよいピペリジノ基又はピ
    ロリジノ基を示し、Ａはエチレン基、プロピレン基３ブ
    チレン基又はブテニレン基を示し、Ｒ＿２は炭素数１〜
    ２０の直鎖又は分岐状のアルキル基、炭素数３〜６のシ
    クロアルキル基、ベンジル基又は炭素数１〜３の低級ア
    ルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、ハロゲン
    原子、トリフルオロメチル基、アミノ基又はニトロ基の
    うち１〜３個か又はメチレンジオキシ基によって置換さ
    れていてもよいフェニル基を示し、Ｘは酸素原子又は硫
    黄原子を示す） で表されるウレア誘導体、水和物又はその酸付加塩。
  2. （２）一般式［ I ］においてＲ＿１がピペリジノ基で
    あることを特徴とする請求項１記載の化合物、水和物又
    はその酸付加塩。
  3. （３）一般式［ I ］においてＲ＿１が４−メチルピペ
    リジノ基であることを特徴とする請求項１記載の化合物
    、水和物又はその酸付加塩。
  4. （４）一般式［ I ］においてＲ＿１が４−ヒドロキシ
    ピペリジノ基であることを特徴とする請求項１記載の化
    合物、水和物又はその酸付加塩。
  5. （５）一般式［ I ］おいてＲ＾２が炭素数１〜６の直
    鎖又は分岐状のアルキル基であることを特徴とする請求
    項１記載の化合物、水和物又はその酸付加塩。
  6. （６）一般式［ I ］においてＲ＾２が炭素数３〜６の
    シクロアルキル基であることを特徴とする請求項１記載
    の化合物、水和物又はその酸付加塩。
  7. （７）一般式［ I ］においてＡがプロピレン基又はブ
    テニレン基であることを特徴とする請求項１記載の化合
    物、水和物又はその酸付加塩。
  8. （８）一般式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ （式中、Ｒ＿１はヒドロキシ基又は炭素数１〜３の低級
    アルキル基で置換されていてもよいピペリジノ基又はピ
    ロリジノ基を示し、Ａはエチレン基、プロピレン基、ブ
    チレン基又はブテニレン基を示す） で表される化合物と、一般式［III］ ＸＣＮ−Ｒ＿２［III］ （Ｒ＿２は炭素数１〜２０の直鎖又は分岐状のアルキル
    基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、ベンジル基、又
    は炭素数１〜３の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級
    アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、
    アミノ基又はニトロ基のうち１〜３個か又はメチレンジ
    オキシ基によって置換されていてもよいフェニル基を示
    し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示す） で表される化合物を反応させることを特徴とする、一般
    式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ａ及びＸは前記と同じ）で表
    される化合物、水和物又はその酸付加塩の製造方法。
  9. （９）一般式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ （式中、Ｒ＿１はヒドロキシ基又は炭素数１〜３の低級
    アルキル基で置換されていてもよいピペリジノ基又はピ
    ロリジノ基を示し、Ａはエチレン基、プロピレン基、ブ
    チレン基又はブテニレン基を示す） で表される化合物と、一般式［IV］ Ｈ＿２Ｎ−Ｒ＿２［IV］ （Ｒ＿２は炭素数１〜２０の直鎖又は分岐状のアルキル
    基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、ベンジル基、又
    は炭素数１〜３の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級
    アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、
    アミノ基又はニトロ基のうち１〜３個か又はメチレンジ
    オキシ基によって置換されていてもよいフェニル基を示
    す） で表される化合物をＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾー
    ルの存在下に反応させることを特徴とする、一般式［
    I ａ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ａ］ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＡは前記と同じ、Ｘ′は酸
    素原子を示す） で表される化合物、水和物又はその酸付加塩の製造方法
    。
  10. （１０）一般式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ （式中、Ｒ＿１はヒドロキシ基又は炭素数１〜３の低級
    アルキル基で置換されていてもよいピペリジノ基又はピ
    ロリジノ基を示し、Ａはエチレン基、プロピレン基、ブ
    チレン基又はブテニレン基を示す） で表される化合物と、一般式［Ｖ］ Ｙ＿１ＣＯＯＹ＿２［Ｖ］ （式中、Ｙ＿１及びＹ＿２はそれぞれ脱離基を示す）で
    表される化合物及び一般式［IV］ Ｈ＿２Ｎ−Ｒ＿２［IV］ （Ｒ＿２は炭素数１〜２０の直鎖又は分岐状のアルキル
    基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、ベンジル基、又
    は炭素数１〜３の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級
    アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、
    アミノ基又はニトロ基のうち１〜３個か又はメチレンジ
    オキシ基によつて置換されていてもよいフェニル基を示
    す） で表される化合物をを反応させることを特徴とする、一
    般式［ I ａ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ａ］ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＡは前記と同じ、Ｘ′は酸
    素原子を表す） で表される化合物、水和物又はその酸付加塩の製造方法
    。
  11. （１１）一般式［VI］ ▲数式、化学式、表等があります▼［VI］ （式中、Ｒ＿１はヒドロキシ基又は炭素数１〜３の低級
    アルキル基で置換されていてもよいピペリジノ基又はピ
    ロリジノ基を示す） で表される化合物と、一般式［VII］ ▲数式、化学式、表等があります▼［VII］ （Ａはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基又はブテ
    ニレン基を示し、Ｒ＿２は炭素数１〜２０の直鎖又は分
    岐状のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、
    ベンジル基、又は炭素数１〜３の低級アルキル基、炭素
    数１〜３の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフル
    オロメチル基、アミノ基又はニトロ基のうち１〜３個か
    又はメチレンジオキシ基によつて置換されていてもよい
    フェニル基を示し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、
    Ｙ＿３は脱離基を示す） で表される化合物を反応させることを特徴とする、一般
    式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ａ及びＸは前記と同じ）で表
    される化合物、水和物又はその酸付加塩の製造方法。
  12. （１２）一般式［VIII］ ▲数式、化学式、表等があります▼［VIII］ （式中、Ｒ＿１はヒドロキシ基又は炭素数１〜３の低級
    アルキル基で置換されていてもよいピペリジノ基又はピ
    ロリジノ基を示し、Ａはエチレン基、プロピレン基、ブ
    チレン基又はブテニレン基を示し、Ｘは酸素原子又は硫
    黄原子を示す） で表される化合物と、一般式［IV］ Ｈ２Ｎ−Ｒ＿２［IV］ （Ｒ＿２は炭素数１〜２０の直鎖又は分岐状のアルキル
    基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、ベンジル基、又
    は炭素数１〜３の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級
    アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、
    アミノ基又はニトロ基のうち１〜３個か又はメチレンジ
    オキシ基によつて置換されていてもよいフェニル基を示
    す） で表される化合物を反応させることを特徴とする、一般
    式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ａ及びＸは前記と同じ）で表
    される化合物、水和物又はその酸付加塩の製造方法。
  13. （１３）一般式［ I ｂ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ｂ］ （式中、Ｒ＿１はヒドロキシ基又は炭素数１〜３の低級
    アルキル基で置換されていてもよいピペリジノ基又はピ
    ロリジノ基を示し、Ａはエチレン基、プロピレン基、ブ
    チレン基又はブテニレン基を示し、Ｒ＿４はニトロフェ
    ニル基を示し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示す） で表される化合物を還元することを特徴とする、一般式
    ［ I ｃ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ｃ］ （式中、Ｒ＿１、Ａ及びＸは前記と同じ、Ｒ＿３はアミ
    ノフェニル基を示す） で表される化合物、水和物又はその酸付加塩の製造方法
    。
  14. （１４）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中、Ｒ＿１はヒドロキシ基又は炭素数１〜３の低級
    アルキル基で置換されていてもよいピペリジノ基又はピ
    ロリジノ基を示し、Ａはエチレン基、プロピレン基、ブ
    チレン基又はブテニレン基を示し、Ｒ＿２は炭素数１〜
    ２０の直鎖又は分岐状のアルキル基、炭素数３〜６のシ
    クロアルキル基、ベンジル基又は炭素数１〜３の低級ア
    ルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、ハロゲン
    原子、トリフルオロメチル基、アミノ基又はニトロ基の
    うち１〜３個か又はメチレンジオキシ基によつて置換さ
    れていてもよいフェニル基を示し、Ｘは酸素原子又は硫
    黄原子を示す） で表されるウレア誘導体、水和物又はその酸付加塩を含
    有することを特徴とする抗潰瘍剤。
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