JPH0413666A - １―（アルコキシフェニル）―３―（４，５，６，７―テトラヒドロベンズイミダゾリル）ウレア - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、医薬として有用な１−（アルコキシフェール
）　−３−（４，５，６，７−チトラヒドロベ／ズイミ
ダゾリル）ウレアおよびその塩に関する。本発明の化合
物は、５−ＨＴ、拮抗作用な有する新規化合物である。

（発明の背景） 従来、　５−ＨＴ、拮抗剤としては特開昭５９−３６６
７５号公報、特開昭５９−６７２８４号公報に記載のア
ザビシクロ化合物、特開昭６０−２１４７８４号公報に
記載のテトラヒドロカルバゾール誘導体、特開昭６１−
２７５２７６号公報に記載のアザビシクロ化合物等が知
られている。

（解決手段） 本発明者らは、優れた５−ＨＴ、拮抗作用を有する化合
物の探索を目的として９種々の新規化合物を創製し、そ
のスクリーニングを進めてきたところ、下記−数式（Ｉ
）で示される４、５，６．７−チトラヒドロペンズイミ
ダゾール誘導体等がすぐれた５−ＨＴ、拮抗活性を有す
ることをつきとめ９本発明を完成させるに至った。すな
わち。

本発明は、−数式（Ｉ） （式中Ｒは、低級アルキル基を意味する。以下同じ。） で示される１−（アルコキシフェニル）−３−（４＃５
＃６＃７−　テ）　５ヒドロベンズイミダゾリル）ウレ
アまたはその塩に関する。

本明細書の一般式の基の定義において「低級アルキル基
」とは、特に断らない限り炭素数１乃至６個を有する直
鎖又は分岐状の炭素鎖を意味し２代表的なものとしては
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチルＬ　ｔｅ
ｒｔ−フチル基、インペンチル基、　ｔａｒｔ　−ヘン
チル基、イソヘキシル基等が挙げられる。

また９本発明化合物は塩を形成することもできる。かか
る塩としては９例えば塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン
酸、硫酸等の無機酸との塩並びに酢酸、酒石酸、マレイ
ン酸、７マル酸。

クエン酸、コノ・り酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等の有機酸との塩が挙げられる。

更に１本発明化合物はテトラヒドロイミダゾール骨格を
有しており、また分子中に不整炭素原子を有しており、
−数式（Ｉ）に含まれる化合物には互変異性体や不整炭
素原子に基づ（光学異性体などの異性体が存在する。

本発明にはこれら異性体の単離されたものあるいは混合
物が含まれる。

以下に本発明化合物の製造法について具体的に説明する
。

製法　１゜ ジメチルスルホキシド等が挙げられる。これらの溶媒は
適宜混合して使用してもよい。

製法　２゜ （ｎ） （Ｉｆ） 本発明化合物（Ｉ）は、−数式（ｎ）で示されるインシ
アナート化合物に式＠）で示されるアミノ化合物を反応
させることにより得ることができる。−数式（ｎ）で示
されるイソシアナート化合物は９式ａ［［）で示される
アミノ化合物に対し。

通常等モルが用いられる。

反応は１通常溶媒中室温乃至加温下で行われる。溶媒は
反応に関与しない溶媒であれば特に制限はない。通常使
用されるものとしては、メタノール、アセトン、ジオキ
サン、エーテル。

テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、クロロホル
ム、ジクロロエタン、ジクロロメタン。

酢酸エチル、ギ酸エチル、ジメチルホルムアミド。

（式中、Ｘはハロゲン原子を、Ａはフェニル基または低
級アルキル基を示す。） 本発明の化合物（Ｉ）は、−数式ＧＶ）で示されるアミ
ノ化合物に一般式（Ｖ）で示される炭酸ハロゲン化合物
を反応させ、カルバミン酸エステルとしたのち、更に式
（ｍ）で示されるアミノ化合物を反応させることによっ
ても得ることができる。−数式（Ｖ）で示される炭酸ハ
ロゲン化合物としては１例えばイソブチル炭酸クロライ
ド。

メチル炭酸クロライド、エチル炭酸−ロマイト。

フェニル炭酸クロライド等である。また１反応を促進さ
せるために炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアニリンの如き塩基の存在下に行なうのが有利
な場合がある。

反応溶媒としては、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ク
ロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサ
ン、エーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン等の不活性溶媒であれば
いずれでもよい。反応温度は、一般式（ＩＶ）で示され
るアミノ化合物と炭酸ノ・ロゲン化合物の反応において
は冷却下乃至室温下に、また、ここで得られたカルバミ
ン酸エステルと化合物＠）の反応においては室温下乃至
加温下に設定される。

製法３゜ 本発明の化合物（Ｉ）は一般式ａ［Ｉ）で示されるアミ
ン化合物と一般式（ＶＤで示される）・ロゲン化合物と
を反応させることによっても得ることができる。

反応は、一般式（ｍ）で示されるアミン化合物と等モル
のノ・ロゲン化合物（資）とをＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、エーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、
ジクロロエタン。

ｎ−ヘキサン等の不活性溶媒中で反応させることにより
行われる。反応温度は原料化合物や溶媒の種類により適
宜調節されるが９通常、室温下乃至加温下に設定される
。

このようにして製造された本発明化合物は遊離のままあ
るいはその塩として単離され精製される。単離、精製は
、抽出、結晶化、再結晶。

各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して
行われる。

また、ラセミ化合物は適当な原料化合物を用いることに
より、あるいは−数的なラセミ分割法により［たとえば
、−数的な光学活性酸（酒石酸等）とのジアステレオマ
ー塩に導き、光学分割する方法等］立体化学的に純粋な
異性体に導くことができる。

（発明の効果） 本発明化合物又はその塩は麻酔ラットにお−・てセロト
ニンによる一過性の徐脈を特異的に抑制したことから５
−ＨＴ、拮抗作用を有することが確認された。従って１
本発明化合物はシスプラチンなどの制癌剤および放射線
による嘔吐を抑制し、扁頭痛、複合頭痛、三叉神経痛、
不安症状、胃腸運動障害、消化性潰瘍、過敏性腸症候群
等の予防・治療に有用であると考えられる。

本発明化合物の薬理効果は１次の様にして確認されたも
のである。

１）５−ＨＴ、受容体拮抗作用 生後９週令のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラット
をウレタンＩｇ／ｋｇの腹腔内投与により麻酔し１人工
呼吸下血圧および心拍数を測定した。セロトニンあるい
は５−ＨＴ、の選択的作動薬である２−メチルセロトニ
ンを静脈内投与することにより起こる一過性の心拍数の
減少および血圧の下降を５−ＨＴ、受容体を介した反応
の指標とした（　Ｂｅｚｏｌｄ　−Ｊａｒｉｓｈ反射；
Ｐ、ａｉｎｔａｌ　Ａ、Ｓ、、　Ｐｈｙｉｉｏｌ、　Ｒ
ｅｖ、、　　５３．１５９．、１９７３）。

本発明化合物又はその塩は、セロトニンおよび２−メチ
ルセロトニン投与の１ｏ分前に静脈内投与（０，０３〜
３μｇ／ｋｇ　）あるいは６０分前に経口投与（１〜３
０μｇ／ｋｇ）することにより、セロトニンおよび２−
メチルセロトニンによる心拍数の減少および血圧の下降
を用量依存的に抑制した。

２）制癌剤誘発嘔吐抑制作用 体重１〜１．５ｋｇの雄性フエレットに９本発明化合物
０．０１〜０．３■／ｋｇを皮下あるいは経口投与する
ことにより、シスプラチン１１０ｆｆ１／ｋｇ腹腔内投
与により発現する嘔吐は抑制された。

３）ストレス便排出抑制作用 生後９週令のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラット
拘束ストレス用ケージに収容し、排出される便の数を測
定した。

本発明化合物又はその塩は、静脈内投与（１〜１００μ
ｇ／ｋｇ）することにより、拘束ストレスによる便排出
の亢進を用量依存的に抑制した。

（実施例） 以下に実施例を掲記し１本発明を更に詳細に説明する。

尚、実施例で使用する原料化合物の製法を参考例に示す
。

実施例　１ ・ＨＣＩ 参考例 ・２ＨＣ１・２Ｈｃ１ ５−アミノベンズイミダゾール・２塩酸塩（１，０５ｇ
）を３Ｎ塩酸（１０ｍｌ）中、５％ロジウム−炭素（０
，５７ｇ）を触媒とし、４０℃で３０時間接触還元した
。反応液の触媒な炉去後、Ｐ液を減圧下濃縮した。残留
物にメタノールを加え不溶物（原料）をテ去後。

Ｆ液を減圧下濃縮して、５−アミノ−４，５，６，７−
テトラヒドロベンズイミダゾール・２塩酸塩の粗結晶（
０，７３ｇ）を得、精製せず実施例１の反応に用いた。

酸化ナトリウムでフリー化し、混合液を濾過後、Ｐ液を
濃縮した。残渣のジメチルポルムアミド（３１１Ｉｌ）
溶液に、０−メトキシフェニルインシアネー）（０，６
０ｇ）を加え室′温で１時間攪拌した。反応液を濃縮後
、残渣に希塩酸を加え、水層を塩化メチレンで洗浄後炭
酸カリウムでアルカリ性とし、１０％メタノール−クロ
ロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ）に
付した。アンモニア水−メタノ−ルークロロホルム（１
：５：１００）で溶出して、■−（０−メトキシフェニ
ル）　−３−（４；５，６．７−テトラヒドロ−５−ベ
ンズイミダゾリル）ウレア（０，１７ｇ）を得た。

融点　１４８−１５０℃（クロロホルム）元素分析値（
Ｃｌ５Ｈ１１１Ｎ４０２として）Ｃ（％）　　　Ｈ（％
）　　Ｎ（％） 計算値　　６２．９２　　６．３４　　１９．５７実験
値　　６２．６９　　６．２４　　１９．３８Ｍ５（Ｅ
ｌ）　：　ｍ／ｚ　　２８６　（Ｍ”）特許出願人　山
之内製薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは、低級アルキル基を意味する。）で示される
   １−（アルコキシフェニル）−３−（４，５，６，７−
   テトラヒドロベンズイミダゾリル）ウレア又はその塩