CZ2018248A3

CZ2018248A3 - Způsob přípravy tenapanoru

Info

Publication number: CZ2018248A3
Application number: CZ2018248A
Authority: CZ
Inventors: Jindřich Richter; Ludmila Hejtmánková; Petr Lustig; Michal Douša
Original assignee: Zentiva Ks
Priority date: 2018-05-29
Filing date: 2018-05-29
Publication date: 2019-12-11

Abstract

Řešení se týká nového způsobu přípravy tenapanoru, který je založen na využití diaminu vzorce VIII jako vstupní látky. Nový způsob přípravy tenapanoru vede v každém kroku ke krystalickému produktu, a tedy zvyšuje jak čistotu tak výtěžek výsledného produktu. Dále postup dovoluje vstup drahé chirálně čisté vstupní látky ()-3-(6,8-dichlor-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-yl)benzensulfonyl chloridu vzorce III do postupu v pozdější fázi, a tedy dále výrazně zvyšuje výtěžek celého postupu vzhledem k této vstupní látce.

Description

Předkládaný vynález se týká přípravy stabilní krystalické formy tenapanoru a jejího použití v lékové formě.

Dosavadní stav techniky

Tenapanor, což je chemicky 17-[[[3-[(4S)-6,8-dichlor-l,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4isochinolinyl ] feny 1] sulfonyl ]amino |-/V-|2-|2-|2-|||3-| (45)-6.8-dichlor-l ,2,3,4-tetrahydro-2methyl-4-isochinolinyl] fenyl] sulfonyl] amino] ethoxy] ethoxy] ethyl] - 8 -oxo-12,15 -dioxa-2,7,9 triazaheptadekanamid, je selektivní inhibitor sodno-protonového antiportéru NHE3. Při perorálním podání tenapanor selektivně inhibuje absorpci sodíku ve střevě. To vede ke zvýšení obsahu vody v trávicím traktu, zlepšení průchodnosti střeva a normalizaci frekvence pohybu střev a formy stolice. Současně vykazuje antinociceptivní aktivitu a schopnost snižovat hladinu fosfátů v séru. Kvůli těmto vlastnostem je klinicky testován pro léčbu syndromu dráždivého střeva, a to zejména pokud je provázen zácpou, léčbu hyperfosfatémie, a to zejména u pacientů na dialýze s konečným stadiem selhání ledvin, léčbu chronického onemocnění ledvin, a pro prevenci nadbytku sodíku u pacientů s onemocněním ledvin a srdce. Molekula tenapanoru, která byla poprvé popsána v mezinárodní patentové přihlášce WO 2010/078449, má následující strukturní vzorec I:

V tomto dokumentu byl tenapanor připraven ve formě bishydrochloridové soli. K přípravě byl použit proces založený na přípravě 3-(6,8-dichlor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4yl)benzen-l-sulfonyl chloridu vzorce (III) ze 4-(3-bromfenyl)-6,8-dichlor-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu vzorce II postupem podle Schématu 1.

- 1 CZ 2018 - 248 A3

V uvedeném dokumentu je také popsáno štěpení vstupního tetrahydroisochinolinu vzorce II pomocí L nebo D kyseliny dibenzoyl vinné podle Schématu 2.

Schéma 2

(R-II)

Podle popsaného postupu se dále při přípravě tenapanoru postupuje podle Schématu 3.

Schéma 3

Popisované syntetické stupně podle Schématu 3 mají jen nízké výtěžky: 42 % reakce chloridu vzorce III s 2-(2-(2-aminoetoxy)etoxy)ethylaminem vzorce IV a 59 % následná reakce s 1,4diisokyanatobutanem vzorce V. Oba syntetické stupně se izolují pomocí preparativní chromatografie, která je z technologického hlediska zcela nevhodnou izolační nebo čistící

-2 CZ 2018 - 248 A3 technikou. Důvodem nízkého výtěžku a nutnosti použít k izolaci preparativní chromatografie je zejména množství vedlejších produktů a nečistot a neochota meziproduktů i produktu poskytovat krystalickou formu.

Předkládaný vynález si klade za cíl poskytnout takový postup přípravy tenapanoru, který bude ekonomicky efektivní, zejména vzhledem k drahé vstupní látce 4-(3-bromfenyl)-6,8-dichlor-2methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, a zároveň bude umožňovat snadné provádění v průmyslovém měřítku, tedy zejména odstraní kroky, které do průmyslového měřítka nelze převést vůbec nebo jen neefektivně.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje efektivní způsob přípravy tenapanoru vzorce I. Na rozdíl od postupu známého ze stavu techniky vyniká popsaná metoda vysokým výtěžkem, menším počtem kroků syntézy, omezenou možností uplatnění vedlejších nežádoucích reakcí a snadným způsobem izolace a čištění meziproduktu i cílového tenapanoru. Tyto výhody jsou zejména dosaženy díky tomu, že ve všech stupních postupu podle vynálezu se získají krystalické látky. Tento vynález je zejména výhodný s ohledem na efektivitu využití drahého chirálně čistého intermediátu 4-(3-bromfenyl)-6,8-dichlor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu. Další výhodou je, že tímto způsobem lze připravit tenapanor v krystalické formě.

Předmětem vynálezu je způsob přípravy tenapanoru vzorce I

(I), zahrnující kroky:

a) reakce diaminu vzorce VIII í ·*

O--·' >

y—^y <

(VIII) kde Pg je chránící skupina, s výhodou vybraná z t-butyloxykarbonylu (BOC), benzyloxykarbonylu (CBZ), acetylu nebo trifluoracetylu, s 1,4-diisokyanatobutanem vzorce V

C-CN ' ' ' (V) odstranění chránící skupiny z produktu,

-3 CZ 2018 - 248 A3 a následné reakce vzniklé l,r-(butan-l,4-diyl)bis(3-(2-(2-(2-aminoetoxy)etoxy)etyl)močoviny) vzorce VII

..--o r-HR ' \ ) <'

NH hm~4 / o

HsN.. Γ (VII) nebo její soli s (5)-3-(6,8-dichlor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-yl)benzensulfonyl chloridem vzorce III

Qlx _cí ,s.

CL es (III) nebo jeho solí za vzniku tenapanoru vzorce I, nebo

b) reakce diaminu vzorce VIII p(VIII) vybraná z t-butyloxykabonylu (BOC), kde Pg je chránící skupina, s výhodou benzyloxykarbonylu (CBZ), acetylu nebo trifluoracetylu, s (5)-3-(6,8-dichlor-2-methyl-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-yl)benzensulfonyl chloridem vzorce III

Ci f b

Cí (III) nebo jeho solí, odstranění chránící skupiny z produktu, a následné reakce vzniklého (5)-A-(2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)ethyl)-3-(6,8-dichloro-2-methyll,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-yl)benzensulfonamidu vzorce IX

-4CZ 2018 - 248 A3 et ,α

Η ..

C>(ix) nebo jeho soli s 1,4-diisokyanatobutanem vzorce V (V) za vzniku tenapanoru vzorce I.

Společným činitelem reakčních sekvencí podle předkládaného vynálezu je využití jednostranně chráněného diaminu vzorce VIII jako výchozí suroviny. S výhodou je tímto chráněným diaminem vzorce VIII komerčně dostupný t-butyl 2-(2-(2-aminoetoxy)etoxy)etylkarbamát (Pg = t-butyloxykabonyl).

Preferována je sekvence reakcí a), protože umožňuje do reakce zavést drahou opticky čistou vstupní látku (5)-3-(6,8-dichlor-2-methyl-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-yl)benzensulfonyl chlorid až v pozdější fázi reakční sekvence.

Všechny reakce se s výhodou provádějí za přítomnosti báze, kterou může být s výhodou uhličitan alkalického kovu nebo tri(Cl-C4)alkylamin, kde alkyly jsou stejné nebo různé. Zejména preferované báze jsou triethylamin, Α,Α-diisopropylethylamin, K2CO3, NazCO;.

Reakce se s výhodou provádějí v bezvodém polárním aprotickém rozpouštědle. Výhodněji je rozpouštědlo vybráno ze skupiny zahrnující dimethylsulfoxid, dimethylformamid, diamethylacetamid, acetonitril, /V-mcthylpyrrolidon. dichlormethan. Nejvýhodněji je rozpouštědlem /V-mcthyl pyrrol idon nebo dichlormethan.

Soli meziproduktů jsou s výhodou soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, výhodněji soli s halogenovodíky, nej výhodněji hydrochloridy.

Finální produkt, tenapanor, se s výhodou rekrystalizuje ze systému aceton/methanol.

Ve výhodném provedení vynálezu se (5)-3-(6,8-dichlor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin4-yl)benzen-l-sulfonyl chlorid vzorce III, popřípadě ve formě soli, zejména hydrochloridu, připraví C-S kaplingem (5)-4-(3-bromfenyl)-6,8-dichlor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu vzorce II s benzylmerkaptanem a následnou oxidací chlorem.

(S-S) (lil)

-5 CZ 2018 - 248 A3

Krok C-S kaplingu se s výhodou provede v dioxanu za katalýzy solí nebo komplexem palladia za přítomnosti báze. Krok oxidace chlorem se s výhodou provádí v systému dichlormethan - voda.

Chlor pro oxidaci může být do reakční směsi zaváděn v plynném stavu nebo ve formě chloračního činidla, jako je například NCS, kyanurchlorid, PC15, POC13, chlornan sodný, chlornan vápenatý.

Popis použitých zkratek

AcOH	kyselina octová
DBTA	kyselina dibenzoyl vinná
DCM	dichlormethan
DIPEA	N, /V-d i i sopropy 1 cth ylamin
DMF	dimethylformamid
DMS	dimethylsulfoxid
EtOH	ethanol
NCS	/V-chlorsukcinimid
NMP 1	-methyl-2-pyrrolidon
Pd₂(dba)₃	Tris(dibenzylideneaceton)dipalladium(0)
TEA	triethylamin

Příklady uskutečnění vynálezu

Následující příklady provedení slouží pouze k ilustraci a vysvětlení vynálezu, a nejsou v žádném případě zamýšleny k omezení rozsahu ochrany, která je vymezena pouze zněním patentových nároků.

Srovnávací příklad

Tenapanor volná báze ve formě amorfní tuhé pěny byl připraven podle postupu zveřejněného v patentové přihlášce WO 2010/078449, příkladu 202. Struktura tenapanoru byla ověřena pomocí MS a 'H a ¹³C NMR spektra.

Krok A

Příprava (S)-4-(3-(benzylthio)fenyl)-6,8-dichlor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu

-

Do reakční nádoby byl předložen uhličitan draselný (9,30 g) a bezvodý xylen (500 ml). Do míchané směsi byl za chlazení ledem přikapán benzylmerkaptan (25 g). Výsledná směs byla míchána Ih při 25 °C.

V druhé reakční nádobě byl smíchán pod inertní atmosférou (>S')-4-(3-bromfenyl)-6,8-dichlor-2methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin 50g v bezvodém xylenu (500 ml), Pdzídbap (3 g) a Xantphos (3 g). Výsledný roztok byl míchán 30 minut při 25 °C a poté přidán k roztoku

-6CZ 2018 - 248 A3 benzylmerkaptanu. Výsledná reakční směs byla udržována 16 h při 140 °C. Po té byla směs zahuštěna a záhustek podroben preparativní chromatografii na silikagelu s mobilní fází etylacetát/petroleum eter (1:100-1:50). Bylo získáno 20 g produktu ve formě žlutého oleje (výtěžek 36 %).

Krok B

Příprava (5)-3-(6,8-dichlor-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-yl)benzensulfonyl chlorid hydrochloridu

CVAcOH-lbO

V reakční nádobě byl rozpuštěn (5)-4-(3-(benzylthio)fenyl)-6,8-dichlor-2-methyl-l, 2,3,4tetrahydroisochinolin (16 g) ve směsi kyselina octová/voda (160 ml: 16 ml). Směs byla ochlazena v ledové lázni a po té byl do dobře míchané směsi zaváděn plynný Cb. Po vymizení výchozí látky byla reakční směs probublána dusíkem a za pomoci vakua zahuštěna. Byl získán produkt 10 g (66,6 %) ve formě okrově zbarvené látky.

Krok C

Příprava (5)-A-(2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)ethyl)-3-(6,8-dichlor-2-methyl-l, 2,3,4tetrahydroisochinolin-4-yl)benzensulfonamidu

V dichlormethanu (500 ml) byl rozpuštěn 2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)ethylamin HC1 (30 g; 0,2 mol) s triethylaminem (5,2 g; 52 mmol) a směs byla ochlazena v ledové lázni. K ochlazené reakční směsi byl během 40 minut po částech přidán (5)-3-(6,8-dichlor-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolin-4-yl)benzensulfonyl chlorid hydrochlorid (10 g; 26 mmol). Chlazení bylo odstaveno a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě ještě dalších 30 minut.

Dichlormethanový roztok byl třikrát extrahován solankou (3x 250 ml), vysušen síranem sodným a zahuštěn za vakua. Získaný zbytek byl čištěn pomocí preparativní chromatografie na silikagelu s mobilní fází dichlormethan-methanol.

Výtěžek 7,2 g (55,7 %). HRMS 502,1247 [M+H]⁺, C22H29CI2N3O4S.

Krok D

-7 CZ 2018 - 248 A3

Příprava 17- [ [ [3 - [(4S) -6,8 -dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4isochinolinyl]fenyl]sulfonyl]amino]-A-[2-[2-[2-[[[3-[(4_lS')-6,8-dichlor-l,2,3,4-tetrahydro-2methyl-4-isochinolinyl] fenyl] sulfonyl] amino] ethoxy] ethoxy] ethyl] - 8 -oxo-12,15 -dioxa-2,7,9 triazaheptadekanamidu (tenapanor volná báze)

(S)-A-(2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)ethyl)-3-(6,8-dichlor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin4-yl)benzensulfonamid (5 g; 10 mmol) připravený v kroku C byl rozpuštěn v dichlormethanu (50 ml). K roztoku byl přidán triethylamin (1,5 g; 14,9 mmol) a 1,4-diisokyanatobutan (0,48 g; 3,4 mmol). Reakční směs byla ochlazena ledem a míchána přes noc. Výsledná jemná suspenze byla odfiltrována. Filtrát byl zahuštěn a získaný produkt byl čištěn pomocí preparativní chromatografie na silikagelu se směsí methanolu a dichlormethanu jako mobilní fází.

Výtěžek byl 2 g (35,2 %) tenapanoru ve formě tuhé amorfní pěny. HPLC ukázala čistotu 96,5 %.

HRMS 1143,3186 [M+H]⁺, C50H66CI4N8O10S2. Ή NMR (500MHz, DMSO, ppm):7,69-7,66 (m, 6H), 7,54-7,50 (m, 6H), 6,89 (bs, 2H), 5,9 (t, 2H), 5,79 (t, 2H), 4,4 (dd, 2H), 3,7 (dd, 4H), 3,443,44 (m, 8H), 3,35 (dd, 8H), 3,12 (dd, 4H), 2,96-2,64 (m, 12H), 2,37 (s, 6H), 1,31 (bs, 4H)

Příklad 1

Pdjfdba)j / Xanlphos

Do reakční nádoby byl předložen DIPEA (9,6 ml) a bezvodý dioxan (100 ml). Do míchané směsi byl za chlazení ledem přikapán benzylmerkaptan (8,1 ml). Výsledná směs byla míchána Ih pn 25 °C.

Ve druhé reakční nádobě byl smíchán pod inertní atmosférou (>S')-4-(3-bromfenyl)-6,8-dichlor-2methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (21,2 g) v bezvodém dioxanu (140 ml), Pd2(dba)3 (835 mg) a Xantphos (835 mg). Výsledný roztok byl míchán 30 minut při 25 °C a poté přidán k roztoku benzylmerkaptanu. Výsledná reakční směs byla udržována při mírném refluxu po dobu 3 hodin.

Po ochlazení byla získaná suspenze přefiltrována přes tenkou vrstvu celitu. K filtrátu byla přidána HC1. Vyloučený hydrochlorid byl izolován filtrací, dobře promyt a vysušen. Bylo získáno 21 g narůžovělého produktu (výtěžek 81,6 %).

Příklad 2

-8CZ 2018 - 248 A3

C1₂/»CM-11₂O

V reakční nádobě byl rozmíchán (5)-4-(3-(benzylthio)fenyl)-6,8-dichlor-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolin hydrochlorid (11,1 g) ve směsi DCM/2M HC1 (70 ml:6 ml). Směs byla ochlazena v ledové lázni a po té byl do dobře míchané směsi zaváděn plynný C12. Po vymizení výchozí látky byla vzniklá suspenze probublána dusíkem a produkt byl odfiltrován a promyt DCM. Bylo získáno 9,2 g bílého produktu (výtěžek 82,7 %).

Příklad 3

Příprava l,l'-(butan-l,4-diyl)bis(3-(2-(2-(2-aminoetoxy)etoxy)ethyl)močovina)*2HCl

V reakční nádobě byl rozmíchán t-butyl 2-(2-(2-amionoetoxy)etoxy)etylkarbamát (21,8 g) v DCM. Směs byla ochlazena v ledové lázni pod inertní atmosférou. Do vychlazeného roztoku byl přidán 1,4-diisokyanatobutan (6,14 g) a TEA (0,1 ml). Chladící lázeň byla odstavena a reakční směs byla dále míchána 2 h.

Do reakční směsi byla přidána 35% HC1 a směs byla míchána za mírného refluxu přes noc. Po ochlazení byl vyloučený produkt odfiltrován a promyt DCM.

Produkt byl rekrystalován z propan-2-olu. Získáno bylo 22,3 g bílého produktu (výtěžek 80 %).

Příklad 4

Příprava (5)-A-(2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)ethyl)-3-(6,8-dichlor-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolin-4-yl)benzensulfonamidu

-9CZ 2018 - 248 A3

V dichlormethanu (100 ml) byl rozmíchán (5)-3-(6,8-dichlor-2-methyl-l, 2,3,4tetrahydroisochinolin-4-yl)benzensulfonyl chlorid hydrochlorid (11,7 g) připravený v příkladu 2 a suspenze byla ochlazena v ledové lázni. Do vychlazené suspenze byl přidán roztok t-butyl 2-(2(2-amionoetoxy)etoxy)etylkarbamátu (6,8 g) a DIPEA (14 ml) v DCM (50 ml). Vzniklý roztok byl míchán 2 h v ledové lázni. Reakční směs byla dvakrát extrahována vodou.

K dichlormetanovému roztoku byla přidána koncentrovaná HC1 (15 ml) a směs zahřívána 2h při mírném refluxu.

Vyloučený produkt byl po ochlazení směsi extrahován do vody. Vodná fáze byla oddělena a alkalizována NazCOs. Produkt jako volná báze byl extrahován do DCM a dichlormethanový roztok byl vysušen síranem sodným a zahuštěn za vakua. Bylo získáno 12,9 g produktu.

Výtěžek 93,4 %. HRMS 502,1247 [M+H]⁺, C22H29CI2N3O4S.

Příklad 5

Příprava 17- [ [ [3 - [(45) -6,8 -dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4isochinolinyl ] feny 1] sulfonyl ]amino |-/V-|2-|2-|2-|||3-| (45)-6.8-dichlor-l ,2,3,4-tetrahydro-2methyl-4-isochinolinyl] fenyl] sulfonyl] amino] ethoxy] ethoxy] ethyl] - 8 -oxo-12,15 -dioxa-2,7,9 triazaheptadekanamidu (tenapanor volná báze)

(5)-A-(2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)ethyl)-3-(6,8-dichloro-2-methyl-l, 2,3,4tetrahydroisochinolin-4-yl)benzensulfonamid (12,9 g) připravený v příkladu 4 byl rozpuštěn v dichlormethanu (150 ml). K roztoku byl přidán triethylamin (0,3 ml) a 1,4-diisokyanatobutan (1,7 g). Reakční směs byla při 25 °C míchána 2 h. Výsledná reakční směs byla extrahována vodou a vodným roztokem Na2CC>3. Dichlormetanový roztok produktu byl vysušen síranem sodným a zahuštěn do tuhé pěny. Výtěžek 13,9 g. Surový produkt byl vymíchán v acetonu (100 ml) a poté rekrystalován z metanolu (80 ml). Bylo získáno 7,3 g bílého krystalického produktu.

Výtěžek 49,8 %.

- 10CZ 2018 - 248 A3

HRMS 1143,3186 [M+H]⁺, C₅oH₆6Cl₄N₈OioS2. 1H NMR (500MHz, DMSO, ppm):7,69-7,66 (m, 6H), 7,54-7,50 (m, 6H), 6,89 (bs, 2H), 5,9 (t, 2H), 5,79 (t, 2H), 4,4 (dd, 2H), 3,7 (dd, 4H), 3,443,44 (m, 8H), 3,35 (dd, 8H), 3,12 (dd, 4H), 2,96-2,64 (m, 12H), 2,37 (s, 6H), 1,31 (bs, 4H)

Příklad 6

Příprava 17- [ [ [3 - [(45) -6,8 -dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4isochinolinyl ] feny 1] sulfonyl |amino |-/V-|2-|2-|2-|||3-| (45)-6.8-dichlor-1 ,2,3,4-tetrahydro-2methyl-4-isochinolinyl] fenyl] sulfonyl] amino] ethoxy] ethoxy] ethyl] - 8 -oxo-12,15 -dioxa-2,7,9 triazaheptadekanamidu (tenapanor volná báze)

V suchém NMP (10 ml) byl rozmíchán (5)-3-(6,8-dichlor-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolin-4-yl)benzensulfonyl chlorid hydrochlorid (0,81 g) připravený podle příkladu 2 a 1,1 '-(butan-l,4-diyl)bis(3-(2-(2-(2-aminoetoxy)etoxy)etyl)močovina) dihydrochlorid připravený podle příkladu 3 (0,48 g). K suspenzi byl přidán DIPEA (2 ml) a vzniklý roztok byl 1,5 h míchán při 60 °C. Do reakční směsi byla přikapána voda (10 ml) a směs byla ochlazena na 5 °C. Vyloučený produkt byl izolován a míchán v acetonu při 5 °C přes noc. Béžový produkt byl odfiltrován (0,67 g) a rekrystalován z metanolu (12 ml).

Bylo získáno 0,53 g bezbarvého krystalického produktu.

Výtěžek 78,7 %. HRMS 502,1247 [M+H]⁺, C22H29CI2N3O4S. DSC analýzou byla zjištěna teplota tání 130,5 °C.

Seznam analytických metod

Spektra nukleární magnetické rezonance (NMR) byla naměřena na přístroji Bruker Avance 500. Ή spektra byla měřena při frekvenci 500,13 MHz, ¹³C při frekvenci 125,8 MHz. Vzorek byl měřen v deuterovaném rozpouštědle, standardně při 25 °C (pokud není u konkrétní analýzy uvedeno jinak). Chemický posun δ je vyjádřen jako ppm, interakční konstanty J jsou uvedeny v Hz. Spektra byla standardně reference vána na zbytkový signál rozpouštědla.

Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (40 pL) byla mezi 2-4 mg a rychlost ohřevu 10 °C / min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 300 °C rychlostí ohřevu 10 °C / min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.

Pro kontrolu průběhu reakcí a kvality získaných produktů byla použita HPLC na koloně XSelect C18, 2.5 pm. 4.6x100 mm s použitím gradientově metody a mobilní fází acetonitrilpufr (lOrnM (NH₄)₂HPO₄- pH 7,8). Průtok mobilní fáze 1,2 ml/min.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Způsob přípravy tenapanoru vzorce I

- 11 CZ 2018 - 248 A3

vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

a) reakce diaminu vzorce VIII

(VIII) kde Pg je chránící skupina, s výhodou vybraná z t-butyloxykabonylu (BOC), benzyloxykarbonylu (CBZ), acetylu nebo trifluoracetylu, s 1,4-diisokyanatobutanem vzorce V ocn^\^--^nco (V) za vzniku chráněného diaminu vzorce Vila

odstranění chránících skupin z diaminu vzorce Vila, a následné reakce vzniklé l,r-(butan-l,4-diyl)bis(3-(2-(2-(2-aminoetoxy)etoxy)etyl)močoviny) vzorce VII,

- 12CZ 2018 - 248 A3

(VII) nebo její soli, s (5)-3-(6,8-dichlor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4yljbenzensulfonyl chloridem vzorce III

Ci (III) nebo jeho solí za vzniku tenapanoru vzorce I, nebo

b) reakce diaminu vzorce VIII

(VIII) kde Pg je chránící skupina, s výhodou vybraná z t-butyloxykabonylu (BOC), benzyloxykarbonylu (CBZ), acetylu nebo trifluoracetylu, s (5)-3-(6,8-dichlor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-yl)benzensulfonyl chloridem vzorce III

(III) nebo jeho solí, odstranění chránící skupiny z produktu, a následné reakce vzniklého (5)V-(2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)ethyl)-3-(6,8-dichloro-2-methyl-l, 2,3,4tetrahydroisochinolin-4-yl)benzensulfonamidu vzorce IX

- 13CZ 2018 - 248 A3

(ix) nebo jeho soli s 1,4-diisokyanatobutanem vzorce V

OCN^^*¹⁰⁰ (V) za vzniku tenapanoru vzorce I.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že reakce se provádějí za přítomnosti báze, kterou je s výhodou uhličitan alkalického kovu nebo tri(Cl-C4)alkylamin, kde alkyly jsou stejné nebo různé.

3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že reakce se provádějí v bezvodém polárním aprotickém rozpouštědle, s výhodou vybraném ze skupiny zahrnující dimethylsulfoxid, dimethylformamid, diamethylacetamid, acetonitril, A-methylpyrrolidon, dichlormethan.

4. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačený tím, že soli meziproduktů jsou soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, výhodněji soli s halogenovodíky, nej výhodněji hydrochloridy.

5. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačený tím, že finální produkt tenapanor se rekrystalizuje ze systému aceton/methanol.

6. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačený tím, že se (5)-3-(6,8dichlor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-yl)benzen-l-sulfonyl chlorid vzorce III, popřípadě ve formě soli, zejména hydrochloridu, připraví C-S kaplingem (5)-4-(3-bromfenyl)6,8-dichlor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu vzorce II s benzylmerkaptanem a následnou oxidací chlorem.

7. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, že krok C-S kaplingu se provede v dioxanu za katalýzy solí nebo komplexem palladia za přítomnosti báze.

8. Způsob podle nároku 6 nebo 7, vyznačený tím, že krok oxidace chlorem se provede v systému dichlormethan - voda.

9. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 6 až 8, vyznačený tím, že chlor pro oxidaci je do reakční směsi zaváděn v plynném stavu nebo ve formě chloračního činidla, s výhodou vybraného ze skupiny zahrnující A-chlorsukcinimid, kyanurchlorid, PCI5, POCI3, chlornan sodný, chlornan vápenatý.

10. Použití intermediátu vybraného ze skupiny sloučenin

- 14CZ 2018 - 248 A3

NH

(Vila)

(VIII) a solí uvedených sloučenin, kde Pg je chránící skupina, s výhodou vybraná z t-butyloxykabonylu (BOC), benzyloxykarbonylu (CBZ), acetylu nebo trifluoracetylu, pro přípravu tenapanoru.