CZ2018248A3 - Způsob přípravy tenapanoru - Google Patents
Způsob přípravy tenapanoru Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2018248A3 CZ2018248A3 CZ2018248A CZ2018248A CZ2018248A3 CZ 2018248 A3 CZ2018248 A3 CZ 2018248A3 CZ 2018248 A CZ2018248 A CZ 2018248A CZ 2018248 A CZ2018248 A CZ 2018248A CZ 2018248 A3 CZ2018248 A3 CZ 2018248A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- dichloro
- tenapanor
- process according
- Prior art date
Links
- DNHPDWGIXIMXSA-CXNSMIOJSA-N tenapanor Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C[C@H]1C1=CC=CC(S(=O)(=O)NCCOCCOCCNC(=O)NCCCCNC(=O)NCCOCCOCCNS(=O)(=O)C=2C=C(C=CC=2)[C@H]2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 DNHPDWGIXIMXSA-CXNSMIOJSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 229950007506 tenapanor Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 t-butyloxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OVBFMUAFNIIQAL-UHFFFAOYSA-N 1,4-diisocyanatobutane Chemical compound O=C=NCCCCN=C=O OVBFMUAFNIIQAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- JMSQXKPISJKOJN-AWEZNQCLSA-N 3-[(4s)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl]benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1([C@@H]2CN(CC3=C(Cl)C=C(Cl)C=C32)C)=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 JMSQXKPISJKOJN-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LJCWTVCXFOSCRP-AWEZNQCLSA-N (4s)-4-(3-bromophenyl)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1([C@@H]2CN(CC3=C(Cl)C=C(Cl)C=C32)C)=CC=CC(Br)=C1 LJCWTVCXFOSCRP-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N Calcium hypochlorite Chemical compound [Ca+2].Cl[O-].Cl[O-] ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 2
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- KTNLNWMYMCIHHU-UQKRIMTDSA-N 3-[(4s)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl]benzenesulfonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CN(CC3=C(Cl)C=C(Cl)C=C32)C)=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 KTNLNWMYMCIHHU-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GESBVZUPCNQZOP-NRFANRHFSA-N (4S)-4-(3-benzylsulfanylphenyl)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline Chemical compound CN1C[C@@H](c2cccc(SCc3ccccc3)c2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 GESBVZUPCNQZOP-NRFANRHFSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- IASCRFCWPXPWTQ-FQEVSTJZSA-N n-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-3-[(4s)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1([C@@H]2CN(CC3=C(Cl)C=C(Cl)C=C32)C)=CC=CC(S(=O)(=O)NCCOCCOCCN)=C1 IASCRFCWPXPWTQ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJCWTVCXFOSCRP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromophenyl)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC(Br)=C1 LJCWTVCXFOSCRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- IWBOPFCKHIJFMS-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl) ether Chemical compound NCCOCCOCCN IWBOPFCKHIJFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- XFQNWPYGEGCIMF-HCUGAJCMSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].[Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 XFQNWPYGEGCIMF-HCUGAJCMSA-N 0.000 description 1
- IWNWUGLDOVFZHJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-3-[4-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethylcarbamoylamino]butyl]urea Chemical compound C(CCCNC(=O)NCCOCCOCCN)NC(=O)NCCOCCOCCN IWNWUGLDOVFZHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPPRLJOKJOUBPW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-3-[4-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethylcarbamoylamino]butyl]urea dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCOCCOCCNC(=O)NCCCCNC(=O)NCCOCCOCCN CPPRLJOKJOUBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVODTGURFNTEKX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(2-bromoethyl)-n-(thiophen-2-ylmethyl)ethanamine;hydrobromide Chemical compound Br.BrCCN(CCBr)CC1=CC=CS1 MVODTGURFNTEKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMSQXKPISJKOJN-UHFFFAOYSA-N 3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 JMSQXKPISJKOJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100074988 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) nmp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091006649 SLC9A3 Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100030375 Sodium/hydrogen exchanger 3 Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002337 anti-port Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 201000005991 hyperphosphatemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OCUICOFGFQENAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCOCCOCCN OCUICOFGFQENAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká nového způsobu přípravy tenapanoru, který je založen na využití diaminu vzorce VIII jako vstupní látky. Nový způsob přípravy tenapanoru vede v každém kroku ke krystalickému produktu, a tedy zvyšuje jak čistotu tak výtěžek výsledného produktu. Dále postup dovoluje vstup drahé chirálně čisté vstupní látky ()-3-(6,8-dichlor-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-yl)benzensulfonyl chloridu vzorce III do postupu v pozdější fázi, a tedy dále výrazně zvyšuje výtěžek celého postupu vzhledem k této vstupní látce.
Description
Předkládaný vynález se týká přípravy stabilní krystalické formy tenapanoru a jejího použití v lékové formě.
Dosavadní stav techniky
Tenapanor, což je chemicky 17-[[[3-[(4S)-6,8-dichlor-l,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4isochinolinyl ] feny 1] sulfonyl ]amino |-/V-|2-|2-|2-|||3-| (45)-6.8-dichlor-l ,2,3,4-tetrahydro-2methyl-4-isochinolinyl] fenyl] sulfonyl] amino] ethoxy] ethoxy] ethyl] - 8 -oxo-12,15 -dioxa-2,7,9 triazaheptadekanamid, je selektivní inhibitor sodno-protonového antiportéru NHE3. Při perorálním podání tenapanor selektivně inhibuje absorpci sodíku ve střevě. To vede ke zvýšení obsahu vody v trávicím traktu, zlepšení průchodnosti střeva a normalizaci frekvence pohybu střev a formy stolice. Současně vykazuje antinociceptivní aktivitu a schopnost snižovat hladinu fosfátů v séru. Kvůli těmto vlastnostem je klinicky testován pro léčbu syndromu dráždivého střeva, a to zejména pokud je provázen zácpou, léčbu hyperfosfatémie, a to zejména u pacientů na dialýze s konečným stadiem selhání ledvin, léčbu chronického onemocnění ledvin, a pro prevenci nadbytku sodíku u pacientů s onemocněním ledvin a srdce. Molekula tenapanoru, která byla poprvé popsána v mezinárodní patentové přihlášce WO 2010/078449, má následující strukturní vzorec I:
V tomto dokumentu byl tenapanor připraven ve formě bishydrochloridové soli. K přípravě byl použit proces založený na přípravě 3-(6,8-dichlor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4yl)benzen-l-sulfonyl chloridu vzorce (III) ze 4-(3-bromfenyl)-6,8-dichlor-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu vzorce II postupem podle Schématu 1.
- 1 CZ 2018 - 248 A3
V uvedeném dokumentu je také popsáno štěpení vstupního tetrahydroisochinolinu vzorce II pomocí L nebo D kyseliny dibenzoyl vinné podle Schématu 2.
Schéma 2
(R-II)
Podle popsaného postupu se dále při přípravě tenapanoru postupuje podle Schématu 3.
Schéma 3
Popisované syntetické stupně podle Schématu 3 mají jen nízké výtěžky: 42 % reakce chloridu vzorce III s 2-(2-(2-aminoetoxy)etoxy)ethylaminem vzorce IV a 59 % následná reakce s 1,4diisokyanatobutanem vzorce V. Oba syntetické stupně se izolují pomocí preparativní chromatografie, která je z technologického hlediska zcela nevhodnou izolační nebo čistící
-2 CZ 2018 - 248 A3 technikou. Důvodem nízkého výtěžku a nutnosti použít k izolaci preparativní chromatografie je zejména množství vedlejších produktů a nečistot a neochota meziproduktů i produktu poskytovat krystalickou formu.
Předkládaný vynález si klade za cíl poskytnout takový postup přípravy tenapanoru, který bude ekonomicky efektivní, zejména vzhledem k drahé vstupní látce 4-(3-bromfenyl)-6,8-dichlor-2methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, a zároveň bude umožňovat snadné provádění v průmyslovém měřítku, tedy zejména odstraní kroky, které do průmyslového měřítka nelze převést vůbec nebo jen neefektivně.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje efektivní způsob přípravy tenapanoru vzorce I. Na rozdíl od postupu známého ze stavu techniky vyniká popsaná metoda vysokým výtěžkem, menším počtem kroků syntézy, omezenou možností uplatnění vedlejších nežádoucích reakcí a snadným způsobem izolace a čištění meziproduktu i cílového tenapanoru. Tyto výhody jsou zejména dosaženy díky tomu, že ve všech stupních postupu podle vynálezu se získají krystalické látky. Tento vynález je zejména výhodný s ohledem na efektivitu využití drahého chirálně čistého intermediátu 4-(3-bromfenyl)-6,8-dichlor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu. Další výhodou je, že tímto způsobem lze připravit tenapanor v krystalické formě.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy tenapanoru vzorce I
(I), zahrnující kroky:
a) reakce diaminu vzorce VIII í ·*
O--·' >
y—y <
(VIII) kde Pg je chránící skupina, s výhodou vybraná z t-butyloxykarbonylu (BOC), benzyloxykarbonylu (CBZ), acetylu nebo trifluoracetylu, s 1,4-diisokyanatobutanem vzorce V
C-CN ' ' ' (V) odstranění chránící skupiny z produktu,
-3 CZ 2018 - 248 A3 a následné reakce vzniklé l,r-(butan-l,4-diyl)bis(3-(2-(2-(2-aminoetoxy)etoxy)etyl)močoviny) vzorce VII
..--o r-HR ' \ ) <'
NH hm~4 / o
HsN.. Γ (VII) nebo její soli s (5)-3-(6,8-dichlor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-yl)benzensulfonyl chloridem vzorce III
Qlx _cí ,s.
CL es (III) nebo jeho solí za vzniku tenapanoru vzorce I, nebo
b) reakce diaminu vzorce VIII p(VIII) vybraná z t-butyloxykabonylu (BOC), kde Pg je chránící skupina, s výhodou benzyloxykarbonylu (CBZ), acetylu nebo trifluoracetylu, s (5)-3-(6,8-dichlor-2-methyl-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-yl)benzensulfonyl chloridem vzorce III
Ci f b
Cí (III) nebo jeho solí, odstranění chránící skupiny z produktu, a následné reakce vzniklého (5)-A-(2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)ethyl)-3-(6,8-dichloro-2-methyll,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-yl)benzensulfonamidu vzorce IX
-4CZ 2018 - 248 A3 et ,α
Η ..
C>(ix) nebo jeho soli s 1,4-diisokyanatobutanem vzorce V (V) za vzniku tenapanoru vzorce I.
Společným činitelem reakčních sekvencí podle předkládaného vynálezu je využití jednostranně chráněného diaminu vzorce VIII jako výchozí suroviny. S výhodou je tímto chráněným diaminem vzorce VIII komerčně dostupný t-butyl 2-(2-(2-aminoetoxy)etoxy)etylkarbamát (Pg = t-butyloxykabonyl).
Preferována je sekvence reakcí a), protože umožňuje do reakce zavést drahou opticky čistou vstupní látku (5)-3-(6,8-dichlor-2-methyl-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-yl)benzensulfonyl chlorid až v pozdější fázi reakční sekvence.
Všechny reakce se s výhodou provádějí za přítomnosti báze, kterou může být s výhodou uhličitan alkalického kovu nebo tri(Cl-C4)alkylamin, kde alkyly jsou stejné nebo různé. Zejména preferované báze jsou triethylamin, Α,Α-diisopropylethylamin, K2CO3, NazCO;.
Reakce se s výhodou provádějí v bezvodém polárním aprotickém rozpouštědle. Výhodněji je rozpouštědlo vybráno ze skupiny zahrnující dimethylsulfoxid, dimethylformamid, diamethylacetamid, acetonitril, /V-mcthylpyrrolidon. dichlormethan. Nejvýhodněji je rozpouštědlem /V-mcthyl pyrrol idon nebo dichlormethan.
Soli meziproduktů jsou s výhodou soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, výhodněji soli s halogenovodíky, nej výhodněji hydrochloridy.
Finální produkt, tenapanor, se s výhodou rekrystalizuje ze systému aceton/methanol.
Ve výhodném provedení vynálezu se (5)-3-(6,8-dichlor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin4-yl)benzen-l-sulfonyl chlorid vzorce III, popřípadě ve formě soli, zejména hydrochloridu, připraví C-S kaplingem (5)-4-(3-bromfenyl)-6,8-dichlor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu vzorce II s benzylmerkaptanem a následnou oxidací chlorem.
(S-S) (lil)
-5 CZ 2018 - 248 A3
Krok C-S kaplingu se s výhodou provede v dioxanu za katalýzy solí nebo komplexem palladia za přítomnosti báze. Krok oxidace chlorem se s výhodou provádí v systému dichlormethan - voda.
Chlor pro oxidaci může být do reakční směsi zaváděn v plynném stavu nebo ve formě chloračního činidla, jako je například NCS, kyanurchlorid, PC15, POC13, chlornan sodný, chlornan vápenatý.
Popis použitých zkratek
| AcOH | kyselina octová |
| DBTA | kyselina dibenzoyl vinná |
| DCM | dichlormethan |
| DIPEA | N, /V-d i i sopropy 1 cth ylamin |
| DMF | dimethylformamid |
| DMS | dimethylsulfoxid |
| EtOH | ethanol |
| NCS | /V-chlorsukcinimid |
| NMP 1 | -methyl-2-pyrrolidon |
| Pd2(dba)3 | Tris(dibenzylideneaceton)dipalladium(0) |
| TEA | triethylamin |
Příklady uskutečnění vynálezu
Následující příklady provedení slouží pouze k ilustraci a vysvětlení vynálezu, a nejsou v žádném případě zamýšleny k omezení rozsahu ochrany, která je vymezena pouze zněním patentových nároků.
Srovnávací příklad
Tenapanor volná báze ve formě amorfní tuhé pěny byl připraven podle postupu zveřejněného v patentové přihlášce WO 2010/078449, příkladu 202. Struktura tenapanoru byla ověřena pomocí MS a 'H a 13C NMR spektra.
Krok A
Příprava (S)-4-(3-(benzylthio)fenyl)-6,8-dichlor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu
-
Do reakční nádoby byl předložen uhličitan draselný (9,30 g) a bezvodý xylen (500 ml). Do míchané směsi byl za chlazení ledem přikapán benzylmerkaptan (25 g). Výsledná směs byla míchána Ih při 25 °C.
V druhé reakční nádobě byl smíchán pod inertní atmosférou (>S')-4-(3-bromfenyl)-6,8-dichlor-2methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin 50g v bezvodém xylenu (500 ml), Pdzídbap (3 g) a Xantphos (3 g). Výsledný roztok byl míchán 30 minut při 25 °C a poté přidán k roztoku
-6CZ 2018 - 248 A3 benzylmerkaptanu. Výsledná reakční směs byla udržována 16 h při 140 °C. Po té byla směs zahuštěna a záhustek podroben preparativní chromatografii na silikagelu s mobilní fází etylacetát/petroleum eter (1:100-1:50). Bylo získáno 20 g produktu ve formě žlutého oleje (výtěžek 36 %).
Krok B
Příprava (5)-3-(6,8-dichlor-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-yl)benzensulfonyl chlorid hydrochloridu
CVAcOH-lbO
V reakční nádobě byl rozpuštěn (5)-4-(3-(benzylthio)fenyl)-6,8-dichlor-2-methyl-l, 2,3,4tetrahydroisochinolin (16 g) ve směsi kyselina octová/voda (160 ml: 16 ml). Směs byla ochlazena v ledové lázni a po té byl do dobře míchané směsi zaváděn plynný Cb. Po vymizení výchozí látky byla reakční směs probublána dusíkem a za pomoci vakua zahuštěna. Byl získán produkt 10 g (66,6 %) ve formě okrově zbarvené látky.
Krok C
Příprava (5)-A-(2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)ethyl)-3-(6,8-dichlor-2-methyl-l, 2,3,4tetrahydroisochinolin-4-yl)benzensulfonamidu
V dichlormethanu (500 ml) byl rozpuštěn 2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)ethylamin HC1 (30 g; 0,2 mol) s triethylaminem (5,2 g; 52 mmol) a směs byla ochlazena v ledové lázni. K ochlazené reakční směsi byl během 40 minut po částech přidán (5)-3-(6,8-dichlor-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolin-4-yl)benzensulfonyl chlorid hydrochlorid (10 g; 26 mmol). Chlazení bylo odstaveno a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě ještě dalších 30 minut.
Dichlormethanový roztok byl třikrát extrahován solankou (3x 250 ml), vysušen síranem sodným a zahuštěn za vakua. Získaný zbytek byl čištěn pomocí preparativní chromatografie na silikagelu s mobilní fází dichlormethan-methanol.
Výtěžek 7,2 g (55,7 %). HRMS 502,1247 [M+H]+, C22H29CI2N3O4S.
Krok D
-7 CZ 2018 - 248 A3
Příprava 17- [ [ [3 - [(4S) -6,8 -dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4isochinolinyl]fenyl]sulfonyl]amino]-A-[2-[2-[2-[[[3-[(4lS')-6,8-dichlor-l,2,3,4-tetrahydro-2methyl-4-isochinolinyl] fenyl] sulfonyl] amino] ethoxy] ethoxy] ethyl] - 8 -oxo-12,15 -dioxa-2,7,9 triazaheptadekanamidu (tenapanor volná báze)
(S)-A-(2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)ethyl)-3-(6,8-dichlor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin4-yl)benzensulfonamid (5 g; 10 mmol) připravený v kroku C byl rozpuštěn v dichlormethanu (50 ml). K roztoku byl přidán triethylamin (1,5 g; 14,9 mmol) a 1,4-diisokyanatobutan (0,48 g; 3,4 mmol). Reakční směs byla ochlazena ledem a míchána přes noc. Výsledná jemná suspenze byla odfiltrována. Filtrát byl zahuštěn a získaný produkt byl čištěn pomocí preparativní chromatografie na silikagelu se směsí methanolu a dichlormethanu jako mobilní fází.
Výtěžek byl 2 g (35,2 %) tenapanoru ve formě tuhé amorfní pěny. HPLC ukázala čistotu 96,5 %.
HRMS 1143,3186 [M+H]+, C50H66CI4N8O10S2. Ή NMR (500MHz, DMSO, ppm):7,69-7,66 (m, 6H), 7,54-7,50 (m, 6H), 6,89 (bs, 2H), 5,9 (t, 2H), 5,79 (t, 2H), 4,4 (dd, 2H), 3,7 (dd, 4H), 3,443,44 (m, 8H), 3,35 (dd, 8H), 3,12 (dd, 4H), 2,96-2,64 (m, 12H), 2,37 (s, 6H), 1,31 (bs, 4H)
Příklad 1
Příprava (S)-4-(3-(benzylthio)fenyl)-6,8-dichlor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu
Pdjfdba)j / Xanlphos
Do reakční nádoby byl předložen DIPEA (9,6 ml) a bezvodý dioxan (100 ml). Do míchané směsi byl za chlazení ledem přikapán benzylmerkaptan (8,1 ml). Výsledná směs byla míchána Ih pn 25 °C.
Ve druhé reakční nádobě byl smíchán pod inertní atmosférou (>S')-4-(3-bromfenyl)-6,8-dichlor-2methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (21,2 g) v bezvodém dioxanu (140 ml), Pd2(dba)3 (835 mg) a Xantphos (835 mg). Výsledný roztok byl míchán 30 minut při 25 °C a poté přidán k roztoku benzylmerkaptanu. Výsledná reakční směs byla udržována při mírném refluxu po dobu 3 hodin.
Po ochlazení byla získaná suspenze přefiltrována přes tenkou vrstvu celitu. K filtrátu byla přidána HC1. Vyloučený hydrochlorid byl izolován filtrací, dobře promyt a vysušen. Bylo získáno 21 g narůžovělého produktu (výtěžek 81,6 %).
Příklad 2
-8CZ 2018 - 248 A3
Příprava (5)-3-(6,8-dichlor-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-yl)benzensulfonyl chlorid hydrochloridu
C12/»CM-112O
V reakční nádobě byl rozmíchán (5)-4-(3-(benzylthio)fenyl)-6,8-dichlor-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolin hydrochlorid (11,1 g) ve směsi DCM/2M HC1 (70 ml:6 ml). Směs byla ochlazena v ledové lázni a po té byl do dobře míchané směsi zaváděn plynný C12. Po vymizení výchozí látky byla vzniklá suspenze probublána dusíkem a produkt byl odfiltrován a promyt DCM. Bylo získáno 9,2 g bílého produktu (výtěžek 82,7 %).
Příklad 3
Příprava l,l'-(butan-l,4-diyl)bis(3-(2-(2-(2-aminoetoxy)etoxy)ethyl)močovina)*2HCl
V reakční nádobě byl rozmíchán t-butyl 2-(2-(2-amionoetoxy)etoxy)etylkarbamát (21,8 g) v DCM. Směs byla ochlazena v ledové lázni pod inertní atmosférou. Do vychlazeného roztoku byl přidán 1,4-diisokyanatobutan (6,14 g) a TEA (0,1 ml). Chladící lázeň byla odstavena a reakční směs byla dále míchána 2 h.
Do reakční směsi byla přidána 35% HC1 a směs byla míchána za mírného refluxu přes noc. Po ochlazení byl vyloučený produkt odfiltrován a promyt DCM.
Produkt byl rekrystalován z propan-2-olu. Získáno bylo 22,3 g bílého produktu (výtěžek 80 %).
Příklad 4
Příprava (5)-A-(2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)ethyl)-3-(6,8-dichlor-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolin-4-yl)benzensulfonamidu
-9CZ 2018 - 248 A3
V dichlormethanu (100 ml) byl rozmíchán (5)-3-(6,8-dichlor-2-methyl-l, 2,3,4tetrahydroisochinolin-4-yl)benzensulfonyl chlorid hydrochlorid (11,7 g) připravený v příkladu 2 a suspenze byla ochlazena v ledové lázni. Do vychlazené suspenze byl přidán roztok t-butyl 2-(2(2-amionoetoxy)etoxy)etylkarbamátu (6,8 g) a DIPEA (14 ml) v DCM (50 ml). Vzniklý roztok byl míchán 2 h v ledové lázni. Reakční směs byla dvakrát extrahována vodou.
K dichlormetanovému roztoku byla přidána koncentrovaná HC1 (15 ml) a směs zahřívána 2h při mírném refluxu.
Vyloučený produkt byl po ochlazení směsi extrahován do vody. Vodná fáze byla oddělena a alkalizována NazCOs. Produkt jako volná báze byl extrahován do DCM a dichlormethanový roztok byl vysušen síranem sodným a zahuštěn za vakua. Bylo získáno 12,9 g produktu.
Výtěžek 93,4 %. HRMS 502,1247 [M+H]+, C22H29CI2N3O4S.
Příklad 5
Příprava 17- [ [ [3 - [(45) -6,8 -dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4isochinolinyl ] feny 1] sulfonyl ]amino |-/V-|2-|2-|2-|||3-| (45)-6.8-dichlor-l ,2,3,4-tetrahydro-2methyl-4-isochinolinyl] fenyl] sulfonyl] amino] ethoxy] ethoxy] ethyl] - 8 -oxo-12,15 -dioxa-2,7,9 triazaheptadekanamidu (tenapanor volná báze)
(5)-A-(2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)ethyl)-3-(6,8-dichloro-2-methyl-l, 2,3,4tetrahydroisochinolin-4-yl)benzensulfonamid (12,9 g) připravený v příkladu 4 byl rozpuštěn v dichlormethanu (150 ml). K roztoku byl přidán triethylamin (0,3 ml) a 1,4-diisokyanatobutan (1,7 g). Reakční směs byla při 25 °C míchána 2 h. Výsledná reakční směs byla extrahována vodou a vodným roztokem Na2CC>3. Dichlormetanový roztok produktu byl vysušen síranem sodným a zahuštěn do tuhé pěny. Výtěžek 13,9 g. Surový produkt byl vymíchán v acetonu (100 ml) a poté rekrystalován z metanolu (80 ml). Bylo získáno 7,3 g bílého krystalického produktu.
Výtěžek 49,8 %.
- 10CZ 2018 - 248 A3
HRMS 1143,3186 [M+H]+, C5oH66Cl4N8OioS2. 1H NMR (500MHz, DMSO, ppm):7,69-7,66 (m, 6H), 7,54-7,50 (m, 6H), 6,89 (bs, 2H), 5,9 (t, 2H), 5,79 (t, 2H), 4,4 (dd, 2H), 3,7 (dd, 4H), 3,443,44 (m, 8H), 3,35 (dd, 8H), 3,12 (dd, 4H), 2,96-2,64 (m, 12H), 2,37 (s, 6H), 1,31 (bs, 4H)
Příklad 6
Příprava 17- [ [ [3 - [(45) -6,8 -dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4isochinolinyl ] feny 1] sulfonyl |amino |-/V-|2-|2-|2-|||3-| (45)-6.8-dichlor-1 ,2,3,4-tetrahydro-2methyl-4-isochinolinyl] fenyl] sulfonyl] amino] ethoxy] ethoxy] ethyl] - 8 -oxo-12,15 -dioxa-2,7,9 triazaheptadekanamidu (tenapanor volná báze)
V suchém NMP (10 ml) byl rozmíchán (5)-3-(6,8-dichlor-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolin-4-yl)benzensulfonyl chlorid hydrochlorid (0,81 g) připravený podle příkladu 2 a 1,1 '-(butan-l,4-diyl)bis(3-(2-(2-(2-aminoetoxy)etoxy)etyl)močovina) dihydrochlorid připravený podle příkladu 3 (0,48 g). K suspenzi byl přidán DIPEA (2 ml) a vzniklý roztok byl 1,5 h míchán při 60 °C. Do reakční směsi byla přikapána voda (10 ml) a směs byla ochlazena na 5 °C. Vyloučený produkt byl izolován a míchán v acetonu při 5 °C přes noc. Béžový produkt byl odfiltrován (0,67 g) a rekrystalován z metanolu (12 ml).
Bylo získáno 0,53 g bezbarvého krystalického produktu.
Výtěžek 78,7 %. HRMS 502,1247 [M+H]+, C22H29CI2N3O4S. DSC analýzou byla zjištěna teplota tání 130,5 °C.
Seznam analytických metod
Spektra nukleární magnetické rezonance (NMR) byla naměřena na přístroji Bruker Avance 500. Ή spektra byla měřena při frekvenci 500,13 MHz, 13C při frekvenci 125,8 MHz. Vzorek byl měřen v deuterovaném rozpouštědle, standardně při 25 °C (pokud není u konkrétní analýzy uvedeno jinak). Chemický posun δ je vyjádřen jako ppm, interakční konstanty J jsou uvedeny v Hz. Spektra byla standardně reference vána na zbytkový signál rozpouštědla.
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (40 pL) byla mezi 2-4 mg a rychlost ohřevu 10 °C / min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 300 °C rychlostí ohřevu 10 °C / min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Pro kontrolu průběhu reakcí a kvality získaných produktů byla použita HPLC na koloně XSelect C18, 2.5 pm. 4.6x100 mm s použitím gradientově metody a mobilní fází acetonitrilpufr (lOrnM (NH4)2HPO4- pH 7,8). Průtok mobilní fáze 1,2 ml/min.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (10)
1. Způsob přípravy tenapanoru vzorce I
- 11 CZ 2018 - 248 A3
vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:
a) reakce diaminu vzorce VIII
(VIII) kde Pg je chránící skupina, s výhodou vybraná z t-butyloxykabonylu (BOC), benzyloxykarbonylu (CBZ), acetylu nebo trifluoracetylu, s 1,4-diisokyanatobutanem vzorce V ocn^\^--nco (V) za vzniku chráněného diaminu vzorce Vila
odstranění chránících skupin z diaminu vzorce Vila, a následné reakce vzniklé l,r-(butan-l,4-diyl)bis(3-(2-(2-(2-aminoetoxy)etoxy)etyl)močoviny) vzorce VII,
- 12CZ 2018 - 248 A3
(VII) nebo její soli, s (5)-3-(6,8-dichlor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4yljbenzensulfonyl chloridem vzorce III
Ci (III) nebo jeho solí za vzniku tenapanoru vzorce I, nebo
b) reakce diaminu vzorce VIII
(VIII) kde Pg je chránící skupina, s výhodou vybraná z t-butyloxykabonylu (BOC), benzyloxykarbonylu (CBZ), acetylu nebo trifluoracetylu, s (5)-3-(6,8-dichlor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-yl)benzensulfonyl chloridem vzorce III
(III) nebo jeho solí, odstranění chránící skupiny z produktu, a následné reakce vzniklého (5)V-(2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)ethyl)-3-(6,8-dichloro-2-methyl-l, 2,3,4tetrahydroisochinolin-4-yl)benzensulfonamidu vzorce IX
- 13CZ 2018 - 248 A3
(ix) nebo jeho soli s 1,4-diisokyanatobutanem vzorce V
OCN^^*100 (V) za vzniku tenapanoru vzorce I.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že reakce se provádějí za přítomnosti báze, kterou je s výhodou uhličitan alkalického kovu nebo tri(Cl-C4)alkylamin, kde alkyly jsou stejné nebo různé.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že reakce se provádějí v bezvodém polárním aprotickém rozpouštědle, s výhodou vybraném ze skupiny zahrnující dimethylsulfoxid, dimethylformamid, diamethylacetamid, acetonitril, A-methylpyrrolidon, dichlormethan.
4. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačený tím, že soli meziproduktů jsou soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, výhodněji soli s halogenovodíky, nej výhodněji hydrochloridy.
5. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačený tím, že finální produkt tenapanor se rekrystalizuje ze systému aceton/methanol.
6. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačený tím, že se (5)-3-(6,8dichlor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-yl)benzen-l-sulfonyl chlorid vzorce III, popřípadě ve formě soli, zejména hydrochloridu, připraví C-S kaplingem (5)-4-(3-bromfenyl)6,8-dichlor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu vzorce II s benzylmerkaptanem a následnou oxidací chlorem.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, že krok C-S kaplingu se provede v dioxanu za katalýzy solí nebo komplexem palladia za přítomnosti báze.
8. Způsob podle nároku 6 nebo 7, vyznačený tím, že krok oxidace chlorem se provede v systému dichlormethan - voda.
9. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 6 až 8, vyznačený tím, že chlor pro oxidaci je do reakční směsi zaváděn v plynném stavu nebo ve formě chloračního činidla, s výhodou vybraného ze skupiny zahrnující A-chlorsukcinimid, kyanurchlorid, PCI5, POCI3, chlornan sodný, chlornan vápenatý.
10. Použití intermediátu vybraného ze skupiny sloučenin
- 14CZ 2018 - 248 A3
NH
(Vila)
(VIII) a solí uvedených sloučenin, kde Pg je chránící skupina, s výhodou vybraná z t-butyloxykabonylu (BOC), benzyloxykarbonylu (CBZ), acetylu nebo trifluoracetylu, pro přípravu tenapanoru.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2018248A CZ2018248A3 (cs) | 2018-05-29 | 2018-05-29 | Způsob přípravy tenapanoru |
| PCT/CZ2018/050055 WO2019091503A1 (en) | 2017-11-13 | 2018-11-12 | Solid forms of tenapanor and method of preparation of tenapanor |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2018248A CZ2018248A3 (cs) | 2018-05-29 | 2018-05-29 | Způsob přípravy tenapanoru |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2018248A3 true CZ2018248A3 (cs) | 2019-12-11 |
Family
ID=68768742
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2018248A CZ2018248A3 (cs) | 2017-11-13 | 2018-05-29 | Způsob přípravy tenapanoru |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2018248A3 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US12122762B2 (en) | 2019-03-14 | 2024-10-22 | Shenzhen Rentai Pharmatech Ltd. | Crystal form a of NHE3 inhibitor, preparation method therefor and application thereof |
-
2018
- 2018-05-29 CZ CZ2018248A patent/CZ2018248A3/cs unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US12122762B2 (en) | 2019-03-14 | 2024-10-22 | Shenzhen Rentai Pharmatech Ltd. | Crystal form a of NHE3 inhibitor, preparation method therefor and application thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1218352B1 (en) | Benzimidazolone derivatives having mixed serotonine and dopamine receptors affinity | |
| CA3136745A1 (en) | Dosage forms and regimens for amino acid compounds | |
| CA2684563C (en) | 2-[4-(pyrazol-4-ylalkyl)piperazin-1-yl]-3-phenyl pyrazines and pyridines and 3-[4-(pyrazol-4-ylalkyl)piperazin-1-yl]-2-phenyl pyridines as 5-ht7 receptor antagonists | |
| US8518936B2 (en) | Method for preparing acid addition salts of polyacidic basic compounds | |
| US5389630A (en) | Diamine compound and brain protecting agent containing the same | |
| CZ282919B6 (cs) | Nové N-alkylenpiperidinové sloučeniny a jejich enantiomery, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| US5686458A (en) | Quinazoline deriviates for treating peptic ulcer | |
| CZ285994B6 (cs) | Arylalkylaminy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto arylalkylaminy obsahující | |
| MX2011010079A (es) | Proceso para la preparacion de alogliptina. | |
| SK281418B6 (sk) | Deriváty piperazínu, spôsob ich prípravy, medziprodukt na ich prípravu, ich použitie ako 5ht1a antagonistov a farmaceutický prípravok s ich obsahom | |
| JP2013532164A (ja) | トロンビン特異的インヒビターを調製する方法 | |
| AU2003257300B2 (en) | Amino benzothiazole compounds with NOS inhibitory activity | |
| NO324750B1 (no) | Substituerte N-benzylindol-3-yl-glyokylinsyrederivater med anti-tumoreffekt, og farmasoytiske preparater som inneholder slike. | |
| SK89693A3 (en) | New 4,5-dihydro-4-oxopyrolo[1,2-a]-quinoxalines and responsive azaanalogues and method of their preparation | |
| WO2019091503A1 (en) | Solid forms of tenapanor and method of preparation of tenapanor | |
| RU2120435C1 (ru) | Производные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина или их фармацевтически приемлемые соли и композиция, обладающая кардиоваскулярной активностью | |
| CZ2018248A3 (cs) | Způsob přípravy tenapanoru | |
| CA2383751C (en) | Intermediates for the production of quinolone carboxylic acid derivatives | |
| CN101456862B (zh) | 含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途 | |
| EP0594883A1 (en) | Imidazo(1,2-c) quinazoline derivatives as antihypertensives and anti dysurics | |
| EP1165543B1 (en) | PROCESS FOR PREPARING S-(R*,S*)] -$g(b) - 1- 1-OXO-3- (4-PIPERIDINYL) PROPYL] -3-PIPERIDINYL] CARBONYL] AMINO] -3- PYRIDINEPROPANOIC ACID AND DERIVATIVES | |
| EP0111397B1 (en) | Isoindole derivatives, preparation, and uses | |
| DK153487B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(perhydro-1,4-diazino)-pyrimidooe5,4-daapyrimidinderivater | |
| US2934533A (en) | Substituted thiophenyl pyridyl amines | |
| KR101959711B1 (ko) | 치환된 페닐 화합물 |