CZ282919B6 - Nové N-alkylenpiperidinové sloučeniny a jejich enantiomery, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Nové N-alkylenpiperidinové sloučeniny a jejich enantiomery, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ282919B6
CZ282919B6 CS921328A CS132892A CZ282919B6 CZ 282919 B6 CZ282919 B6 CZ 282919B6 CS 921328 A CS921328 A CS 921328A CS 132892 A CS132892 A CS 132892A CZ 282919 B6 CZ282919 B6 CZ 282919B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
group
compound
preparation
ntz
Prior art date
Application number
CS921328A
Other languages
English (en)
Inventor
Xavier Dr. Emonds-Alt
Serge Martinez
Vincenzo Ing. Proietto
Broeck Didier Dr. Van
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of CS132892A3 publication Critical patent/CS132892A3/cs
Publication of CZ282919B6 publication Critical patent/CZ282919B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, kde obecné symboly mají v patentových nárocích uvedený význam, jejich soli s minerálními nebo organickými kyselinami nebo jejich kvarterní amoniové soli na piperidinovém dusíku jsou použitelné jako antagonisté receptorů neurokininů.ŕ

Description

N-Alkylenpiperidinové deriváty, způsoby jejich přípravy, meziprodukt pro jejich přípravu a farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových aromatických derivátů substituovaných amino-skupinou a různými amidovými a aminovými funkčními skupinami, jakož i jejich enantiomerů. Vynález se rovněž týká způsobu přípravy těchto sloučenin, který může být rovněž realizován enantioselektivně, a použití těchto sloučenin ve farmaceutických kompozicích, určených pro léčení patologických stavů, u kterých se uplatňuje systém neurokininů, mezi které patří bolest, alergie a záněty, oběhová nedostatečnost, gastrointestinální poruchy a respirační potíže.
Dosavadní stav techniky
Pro receptory neurokininů byly popsány endogenní ligandy, mezi které patří především látka P a neurokinin B. Receptory neurokininů byly zjištěny v četných preparátech a v současnosti se klasifikují do tří typů: NKi, NK2 aNK3. Zatímco většina dosud studovaných preparátů vykazuje několik typů receptorů, například ileum morčete (NKj, NK2 aNK3), některé z nich mají jen jeden typ receptorů, například psí krkavice (ΝΚβ, králičí pulmonální tepna zbavená endotelu (NK2) a myší vrátnice (NK3). Přesnější charakterizaci různých typů receptorů umožňuje nedávno realizovaná syntéza selektivních antagonistů. Takto jsou /Sar9, Met-(O2)n/SP, Nlel0/NKA4.i0, a /MePhe7/-NKB selektivní pro receptory NKb NK2 resp. NK3.
Nyní bylo nově zjištěno, že určité aromatické amino sloučeniny mají zajímavé farmakologické vlastnosti a projevují se jako antagonisté receptorů neurokininů a jako takové jsou tedy vhodné zejména pro léčení patologických stavů, u kterých se uplatňuje látka P a neurokininy (patologické stavy dependentní na látce P a neurokininech).
Předmětem vynálezu jsou N-alkylenpiperidinové deriváty obecného vzorce I
N— /
QR
II (CH2)^— C- CH—N—T—
Ar' v racemické formě nebo obecného vzorce I*
QR
II (CHjV- c* - ch2- n—τ—z
Ar‘ (I) (I*) v opticky čisté formě, přičemž v uvedených obecných vzorcích * znamená, že takto označený uhlíkový atom má absolutní konfiguraci (+) nebo (-) m je rovno 2,
Ar znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- nebo disubstituovaná substituentem zvoleným z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu
- 1 CZ 282919 B6 obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, trifluormethylovou skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, hydroxylovou skupinu a methylendioxy-skupinu, pyridylovou skupinu a imidazolylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,
Ar' znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- nebo di-substituovaná substituentem zvoleným z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, trifluormethylovou skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, hydroxylovou skupinu a methylendioxyskupinu, nebo naftylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem,
X znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu -NH-, skupinu -N-CO-Alk nebo skupinu -N-Alk,
I I ve kterých Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,
Q znamená atom vodíku,
R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
T znamená skupinu
O
-CZ znamená fenylovou, benzylovou nebo naftylovou skupinu, které jsou nesubstituovaná nebo mono- nebo di-substituované substituentem zvoleným z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo pyridylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo některá z jejich solí s minerálními nebo organickými kyselinami nebo některá z jejich kvartémích amoniových solí tvořených s dusíkem piperidinu, přičemž skupina vzorce
potom znamená skupinu
ve které
Q' znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo benzylovou skupinu a
A' znamená anion zvolený z množiny zahrnující chloridový, bromidový, jodidový, acetátový, methansulfonátový a paratoluensulfonátový anion.
Výhodnými N-alkylepiperidinovými deriváty obecného vzorce I jsou:
N-/2-(3,4-dichlorfenyl)-4-(4-(2-pyridylthio)-l-piperidinyl)butyl/-2,4-dichlorbenzamid nebo některá z jeho farmaceuticky přijatelných solí,
N-/4-(N'-4-acetylanilino-1 -piperidinyl)-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl/-N-methylbenzamid nebo některá z jeho farmaceuticky přijatelných solí a
N-/4-( 1 -methyl-2-imidazolyl)-4-thio-1 -piperidinyl-1 -nafitylbuty l/-2,4-dimethoxybenzamid nebo některá z jeho farmaceuticky přijatelných solí.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy N-alkylen piperidinových derivátů podle vynálezu obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) uvede v reakci volný amin obecného vzorce II
Q R
E-(CH2)m-C-CH2-NH (II)
Ar' ve kterém m, Ar' aQ mají významy uvedené výše, R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a E znamená hydroxy-skupinu nebo tetrahydropyranyl-2-oxy-skupinu, s funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce III
HO-CO-Z (III) ve kterém Z má význam uvedený výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
Q R
E-(CH2)m-C-CH2-N-T-Z (IV)
Ar'
b) načež se v případě, že E znamená tetrahydropyranyl-2-oxy-skupinu, odstraní tetrahydropyranylová skupina kyselou hydrolýzou, přičemž tato hydrolýza může být alternativně provedena ve stupni a) na výchozím aminu obecného vzorce II,
c) a takto získaný N-substituovaný alkanolamin obecného vzorce V
Q R
HO-(CH2)m-C-CH2-N-T-Z (V)
Ar' se uvede v reakci s methansulfonylchloridem,
-3CZ 282919 B6 (VI)
d) načež se takto získaný mesylát obecného vzorce VI
Q R
I
CH3-SO2-O-(CH2)m-C-CH2-N-T-Z
Ar' uvede v reakci se sekundárním aminem obecného vzorce VII
(VII) ve kterém Ar a X maj í významy uvedené výše,
e) a takto získaný produkt se případně převede na některou z jeho solí.
Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy N-alkylenpiperidinových derivátů obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) uvede v reakci volný amin obecného vzorce Π
Q R
I I
E-(CH2)m-C-CH2-NH
Ar' (Π) ve kterém m, Ar' a O mají významy uvedené výše, R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a E znamená methansulfonyloxy-skupinu, s funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce III
HO-CO-Z (ΠΙ) ve kterém Z má význam uvedený výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
Q R
CH3-S07-0-(CHo)m-C-CHo-N-T-Z
I
Ar' která se uvede v reakci se sekundárním aminem obecného vzorce VII (VI)
ve kterém Ar a X maj í významy uvedené výše a
b) takto získaný produkt se případně převede na některou z jeho solí.
(VII)
-4CZ 282919 B6
Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy N-alkylenpiperidinových derivátů obecného vzorce
I, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) uvede v reakci volný amin obecného vzorce II
Q R
I I
E-(CH2)m-C-CH,-NH
I
Ar' (II) ve kterém m, Ar' aQ mají významy uvedené výše, R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a E znamená skupinu obecného vzorce
ve kterém Ar a X mají významy uvedené výše, s funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce III
HO-CO-Z ve kterém Z má význam uvedený výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
Q R
I I
E-(CH2)m-C-CH2-N-T-Z
I
Ar’ (ΠΙ) (IV)
b) načež se případně takto získaný produkt převede na některou z jeho solí.
Předmětem je také způsob přípravy N-alkylenpiperidinových derivátů obecného vzorce I*, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce XVII*
CH—NHR (XVII* ) ve kterém m, Q, Ar' a R mají významy uvedené výše v rozpouštědle uvede do styku s kyselým prostředím za vzniku aminokyseliny obecného vzorce XVIII*
Q
HO-C-(CH2)m.,-C*-CH2-NHR
O Ar' (XVIII* ) která se potom esterifikuje v alkanolu obecného vzorce AlkOH, ve kterém Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, v kyselém prostředí, načež se odpovídající ester obecného vzorce XIX*
Q
I
Alk-O-C-(CH,)m.i-C*-CH7-NHR
II I
O Ar' ( XIX* ) ve kterém Alk má výše uvedený význam aQ, Ar', R am mají významy uvedené výše, uvede v reakci s funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce III
HO-CO-Z ve kterém Z má význam uvedený výše, nebo se takto získaný ester obecného vzorce XX*
Alk-O-C-(CH2)m.1-C*-CH7-N-T-Z
II I
O Ar' vystaví účinku redukčního činidla a odpovídající alkohol obecného vzorce V*
Q R
I I
HO-(CH2)m-C * -CH->-N-T-Z
I
Ar' (III) (XX*) (V*) se převede působením methansulfonylchloridu na odpovídající methansulfonátester obecného vzorce VI*
QR
II
CH3-SO7-O-(CH2)m-C*-CH?-N-T-Z(VI*)
I
Ar’ který reakcí s aminem obecného vzorce VII
Ar—X
(VII) ve kterém Ar a X mají významy uvedené výše, poskytne sloučeninu obecného vzorce I*.
Předmětem vynálezu je rovněž meziprodukt pro přípravu N-alkylenpiperidinových derivátů obecného vzorce I mající obecný vzorec II
-6CZ 282919 B6
Q R
I I
E-(CH,)m-C-CH7-NH
I
Ar' (Π) ve kterém E znamená skupinu obecného vzorce
m, Q, Ar', Ar a X mají významy uvedené výše aR znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Předmětem vynálezu je konečně farmaceutická kompozice pro léčení patologických stavů dependentních na látce P nebo/a neurokininech, jejíž podstata spočívá vtom, že jako účinnou látku obsahuje N-alkylenpiperidinový derivát obecného vzorce I nebo I*. Farmaceutická kompozice podle vynálezu má výhodně formu jednotkové dávky, ve které je účinná látka ve směsi s alespoň jednou farmaceutickou pomocnou látkou. Výhodně farmaceutická kompozice podle vynálezu obsahuje 2,5 až 1000 mg účinné látky.
Při způsobu podle vynálezu se jako funkční derivát kyseliny obecného vzorce III používá samotná kyselina, vhodně aktivovaná například cyklohexylkarbodiimidem nebo hexafluorfosfátem benzotriazolyl-N-oxytrisdimethylaminofosfonia (BOP), nebo funkční deriváty, které reagují s aminy, například anhydrid, smíšený anhydrid, chlorid nebo aktivní ester. Je-li Z skupina OM, je danou kyselinou karboxylová kyselina a jako funkční derivát se používá monochlorid, tj. chlorformiát Cl-CO-OM.
N-ochranné skupiny, přítomné popřípadě ve skupině R sloučeniny vzorce II, jsou klasické Nochranné skupiny, známé odborníkům, výhodně ty, které jsou odstranitelné kyselou hydrolýzou, jako je tritylová, methoxytritylová skupina nebo skupina BOC.
Používá-li se jako výchozí produkt sloučenina vzorce II, kde E představuje skupinu
je možno postup podle vynálezu znázornit schématem 1:
Schéma 1
V uvedeném vzorci lila se chlorid kyseliny považuje za reaktivní funkční derivát kyseliny (III). Chlorid kyseliny se používá, požaduje-li se příprava sloučeniny Γ, kde Z je OM. Reakce s chloridem kyseliny se provádí v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo benzen, v přítomnosti báze, jako je například triethylamin, při teplotě místnosti.
V konkrétním případě, kdy Z = OM, se reakce sloučeniny ΙΓ s chlorformiátem vzorce
Cl-C-OM
II o
provádí běžnými postupy.
Je-li Z jiné než OM, je možno použít jiného funkčního derivátu nebo je možno vycházet z volné kyseliny III a provést reakci ΙΓ s BOP /hexafluorofosfát benzotriazolyl-N-oxytrisdimethylaminofosfonia/, následovanou přídavkem kyseliny III v přítomnosti organické báze, jako je například triethylamin v rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, při teplotě místnosti, načež se získané sloučeniny Γ izolují a čistí běžnými postupy, například chromatografií nebo překrystalováním.
Je rovněž možno nechat ΙΓ reagovat s iso/thio/kyanátem W=C=N-Z (ΙΙΓ) v inertním bezvodém rozpouštědle, jako je například benzen, přes noc při teplotě místnosti, a pak zpracovat reakční směs známými postupy na sloučeniny I.
Používá-li se jako výchozí produkt sloučenina vzorce II, kde E představuje tetrahydropyranyloxyskupinu, je možno postup podle vynálezu znázornit schématem 2.
Reakce sloučeniny II se sloučeninami lila a III' probíhají stejně jako ve schématu l a chlorid kyseliny lila může být nahrazen jiným funkčním derivátem nebo volnou kyselinou, aktivovanou například BOP.
Schéma 2
(II )
Cl—CO—Z W=C=N-Z
R'
I CH2—NH--HO—
mírná hydrolýza H+/
CH3SO2CI
T
Q R
CH3SO2—O—(CH2)—c— ch2—N—T— Z ( VI)
Ar (VII) + sejmutí ochr. skupiny
T (I)
Ze získaného meziproduktu (IV) se kyselou hydrolýzou odstraní ochranná skupina, což vede k volné hydroxylované sloučenině V. Hydrolýzu k odstranění tetrahydropyranyloxyskupiny je možno provést přímo na sloučenině II. Získá se tak hydroxylovaná sloučenina ΙΓ, která se, jak je znázorněno na schématu 2, nechá reagovat přímo s látkami lila nebo III' za vzniku sloučeniny V. Pak se připraví mesylát VI, který se substituuje sekundárním aminem VII a pak se po případném odstranění ochranné skupiny aminu L získá sloučenina I podle vynálezu.
Má-li produkt, získaný reakcí mezi sloučeninou II a sloučeninou III (jako funkčním derivátem) nebo ΙΙΓ, vzorec IV, kde E představuje skupinu
kde Ar a X mají výše uvedený význam, může tento produkt bud’ představovat konečný produkt, nebo obsahovat amino-ochrannou skupinu L. V tomto případě se N-ochranné skupiny hydrolyzují běžnými metodami.
-9CZ 282919 B6
Odstranění ochranných skupin se provádí běžným způsobem; zejména používá-li se jako Oochranná skupina tetrahydropyranylová skupina, je možno provádět hydrolýzu za mírných podmínek zředěnou kyselinou p-toluensulfonovou. Pokud molekula produktu IV obsahuje současně tetrahydropyranyloxyskupinu a tritylaminoskupinu, může být takto hydrolýza první z nich provedena s ohledem na N-ochrannou skupinu, a kyselina mravenčí pak odstraňuje současně obě ochranné skupiny.
Takto získané produkty vzorce I se izolují ve formě volné báze nebo soli klasickým způsobem.
Pokud se sloučenina vzorce I získá ve formě volné báze, provádí se převedení na sůl působením zvolené kyseliny v organickém rozpouštědle. Působením volné báze, rozpuštěné například v alkoholu, jako je isopropylalkohol, na roztok zvolené kyseliny ve stejném rozpouštědle, se získá odpovídající sůl, která se izoluje klasickou metodou. Takto se připravuje například hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogensíran, dihydrogenfosforečnan, methansulfonát, oxalát, maleát, fumarát, 2-naftalensulfonát.
Po skončení reakce je možno sloučeniny vzorce I izolovat ve formě některé soli, například hydrochloridu nebo oxalátu; vtom případě, je-li to nezbytné, je možno volnou bázi získat neutralizací této soli minerální nebo organickou bází, jako je hydroxid sodný nebo triethylamin, nebo alkalickým uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem, jako je uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný.
Kvartemí amonné soli, tvořené na piperidinovém dusíku, se připravují reakcí volných bází sloučenin I, v nichž jsou ostatní případně přítomné aminoskupiny chráněny běžnou N-ochrannou skupinou, s přebytkem alkylačního činidla vzorce
A-Q' kde A představuje snadno odštěpitelnou skupinu a má význam, uvedený výše pro (I), výhodně chlorid nebo jodid, a Q' má význam, uvedený výše pro (I), přičemž se reakční směs zahřívá v rozpouštědle, zvoleném například z dichlormethanu, chloroformu, acetonu nebo acetonitrilu, na teplotu, ležící mezi teplotou místnosti arefluxem, po dobu jedné až několika h a pak se po zpracování běžnými metodami a případném odstranění chránících skupin získá směs axiálních a ekvatoriálních konformerů kvartemích amonných solí.
Ve výhodném provedení představuje Αθ jodid, který může být vyměněn za jiný anion nebo za anion farmaceuticky přijatelný, například chlorid, vymýváním sloučeniny I na ionexové pryskyřici, například Amberlite IRA68 nebo Duolite A375.
Konformery se dělí běžnými metodami, například chromatografií nebo překrystalováním.
Všechny axiální i ekvatoriální konformery sloučenin I ve formě racemických směsí nebo ve formě opticky čistých enantiomerů R nebo S jsou součástí vynálezu.
Štěpení racemických směsí I umožňuje izolovat enantiomery, které jsou součástí vynálezu.
Za účelem přípravy enantiomerů produktů vzorce Ije možno rovněž provádět štěpení racemických směsí produktů vzorce II, zejména produktů vzorce ΙΓ a ΙΓ nebo jejich prekursorů.
Štěpení produktů vzorce II se provádí podle EP-A-428434.
- 10CZ 282919 B6
Výchozí sloučeniny vzorce II se připravují z nitrilů vzorce VIII
Q
E-(CH2)m-C-CN (VIII)
Ar' kde m, E, Q a Ar' mají výše uvedený význam, redukcí a případnou alkylací získaného aminu.
Za účelem přípravy sloučenin vzorce II, kde R je vodík, se výchozí nitrily vzorce VIII podrobují hydrogenaci v alkanolu, jako je ethanol, v přítomnosti katalyzátoru, jako je například Raneyův nikl, a volný primární amin může být izolován klasickými postupy.
Požaduje-li se příprava sloučenin vzorce II, kde R je methyl, působí se na volný amin, získaný hydrogenaci nitrilu VIII, jak popsáno výše, chlorformiátem, například chlorformiátem vzorce ClCO-OAlk, kde Alk je CrC3alkyl, výhodně ethyl, za vzniku karbamátů vzorce
Q
E-(CH2)m-C-CH2-NH-C-OAlk
Ar' O které se pak redukují známými prostředky, jako je působení redukčního činidla, jako je například kovový hydrid, jako je hydrid sodíku a hliníku, hydrid lithia a hliníku, nebo hydridu boru, jako je dimethylsulfid boranu. Redukce se provádí v rozpouštědle, jako je ether nebo toluen, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do 60 °C. Takto získaný methylamin vzorce
Q CH3
E-(CH2)m-C-CH2-N-H (II, R = CH3)
Ar’ se izoluje obvyklým způsobem.
Za účelem přípravy sloučenin vzorce II, kde R je skupina -(CH2)n-L, kde n aL mají výše uvedený význam, se na volný amin, získaný výše popsaným způsobem hydrogenaci nitrilu VIII, působí reaktivním funkčním derivátem kyseliny vzorce IX
L -(CH2)n.1-COOH (IX ) za vzniku aminu vzorce X
Q
I
E-(CH2)m-C-CH7-NH-CO-(CH,)n.,-L ( X )
I
Ar' kde m, η, E, Ar', Q a L mají výše uvedený význam.
- 11 CZ 282919 B6
Amid X poskytuje redukcí za stejných podmínek jako výše pro nitril VIII požadovanou sloučeninu vzorce
Q
E-(CH2)ra-C-CH,-NH-(CH,)n-L
I
Ar' (II, R =(CH2)n-L)
Nitrily vzorce VIII se připravují z obchodně dostupných nitrilů nebo ze známých nitrilů, připravovaných známými způsoby, vzorce XI
Q
Ar'-CH-CN (XI) které alkylací sloučeninou vzorce XII
E-(CH2)m-J (XII) kde m aE mají výše uvedený význam aJ je atom halogenu, například bromu, poskytují požadované sloučeniny VIII.
Výhodně se syntéza nitrilů vzorce VIII, kde E je tetrahydropyranyloxyskupina, provádí s použitím tetrahydropyranyloxyderivátu /ΊΉΡ-Ο-/, získaného reakcí alkanolu vzorce Br-(CH2)mOH, kde m má výše uvedený význam, s dihydropyranem, vedoucí ke sloučenině vzorce
Br--(CH2)ffí—O
( XII, E = THP-O-, J = Br) která se pak v přítomnosti alkalického hydridu uvádí do reakce s derivátem acetonitrilu XI za vzniku meziproduktu
H
O—(CH2)m—C—CN
Ar ( VIII, E = THP-O-, Q = H ) odpovídajícího sloučeninám vzorce VIII, které jsou prekursory sloučenin ΙΓ z uvedeného schématu 1, kde Q je vodík, který pak může být alkylován.
Syntéza nitrilů vzorce VIII, kde E představuje skupinu
kde Ar aX mají výše uvedený význam, se provádí známými metodami reakcí chlorovaných derivátů vzorce XIII
- 12CZ 282919 B6 s nitrilem vzorce XIV
(CH2)ffl~θΙ (XIII)
Q
I
H-C-CN
Ar' (XIV) v přítomnosti natriumamidu v rozpouštědle, jako je toluen, při teplotách v rozmezí 30 až 80 °C.
Chlorovaný derivát XIII se připravuje působením chloračního činidla, jako je například thionylchlorid, na hydroxyderivát vzorce XV
\
N—(CH2)^OH (XV) který se připravuje z aminu vzorce VII'
( VII') reakcí, je-li m = 2, s ethylenoxidem, a je-li m = 3, s 3-halogenpropanolem.
Výchozí aminy vzorce II, kde skupinou E je skupina vzorce
jsou nové sloučeniny, které jsou rovněž součástí vynálezu.
Jak bylo výše uvedeno, meziprodukty, které jsou schopné poskytovat soli s opticky aktivními kyselinami, je možno štěpit, a tak získávat enantiomery sloučenin vzorce I.
Je rovněž možno předpokládat stereospecifickou syntézu meziproduktů, které neposkytují sůl, umožňující dělení.
Meziproduktem zvlášť vhodným pro takovou stereospecifickou syntézu je alkohol výše uvedeného vzorce V.
Podle dalšího aspektu se tedy vynález týká enantiomerů a přípravy enantiomerů sloučenin vzorce I a jejich solí; tyto enantiomery odpovídají vzorci I*
- 13 CZ 282919 B6
, Q R \ 1* i
N—(CH2)^C—CH2-N—T— Z
Ať (Γ) kde Ar, Ar', Z, X, Q, R, T a m mají výše uvedený význam a hvězdička * značí, že takto označený atom uhlíku má určitou absolutní konfiguraci (+) nebo (-).
Postup přípravy spočívá v tom, že se na sloučeninu vzorce XVII*
Η HQ
L ii
C*— N—C—(CH2)=rrC—CH2-NHR I III
CH3 O Ať (XVII* ) v rozpouštědle, jako je například dioxan, působí v kyselém prostředí, například v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové, za vzniku aminokyseliny vzorce XVIII*
Q
HO-C-(CH2)m_rC*-CH2-NHR
II i
O Ar' (XVIII* ) která se esterifikuje alkanolem AlkOH, kde Alk je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, v kyselém prostředí, načež se na odpovídající ester vzorce XIX*
Q
AlkO-C-(CH2)m.rC*-CH2-NHR
O Ar' (XIX* ) kde Alk, Q, Ar', R am mají výše uvedený význam, působí buď funkčním derivátem kyseliny vzorce III
HO-CO-Z (III) nebo iso/thio/kyanátem vzorce ΙΙΓ
W=C=N-Z (ΙΙΓ) kde ZaW mají výše uvedený význam, za stejných podmínek jako při výše uvedené přípravě derivátů IV, za vzniku esteru vzorce XX*
- 14CZ 282919 B6
Q R
I I
AlkO-C-(CH2)ra.i-C*-CH2-N-T-Z
O Ar' který se pak redukuje na alkohol, odpovídající vzorci V*
Q R
HO-(CH2)m-C*-CH2-N-T-Z
Ar'
Alkohol V* se převádí na methansulfonátový derivát vzorce VI*
Q R
I I
CH3SO2-O-(CH2)m-C*-CH2-N-T-Z
Ar' (XX* ) (V*) (VI*) za stejných podmínek jako při přípravě výše uvedených derivátů VI.
Substituce mesylátu VI* aminem vzorce VII
(VII) za podmínek, popsaných výše pro přípravu sloučeniny I, umožňuje, po případném odstranění ochranné skupiny, přípravu derivátů I*, které se pak popřípadě převádějí známými metodami na své soli nebo na kvartemí amonné soli.
Sloučeniny vzorce XVII* jsou známé nebo mohou být snadno připraveny způsobem, popsaným G. Helmchenem a d., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1979,1, 18, 65, podle tohoto schématu:
- 15 CZ 282919 B6
Schéma 3
Q
I H—C—CN
Ar’ (CH3)3 (CH3)3—C—O—C—
II o
Hal—(CH^C—O—C—
I Q O (CH2)^C—CN
Ar’ h2
V Q
I (CH3)3—c—O—C—(CH2)^c—ch2nh2
O Ar’
CF3COOH v
Q
HO—C—(CHz^C—CH2NH3@CF3CO2O
O Ar’
BOC2O
V
Q
I
HO—C—(CH2)=t-C—NHBOC II I
O Ar'
(X\ZII* R*= BOC) £h—NH2 ch3
Takto získané produkty vzorce I* se izolují běžnými metodami ve formě volné báze nebo soli.
Získá-li se sloučenina vzorce I* ve formě volné báze, převádí se na sůl působením zvolené kyseliny v organickém rozpouštědle. Působením volné báze, rozpuštěné například v alkoholu, jako je isopropylalkohol, na roztok zvolené kyseliny ve stejném rozpouštědle se získá ío odpovídající sůl. která se izoluje běžnými metodami. Připravuje se tak například hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogensíran, dihydrogenfosforečnan, methansulfonát, methylsulfát, oxalát, maleát, ťumarát nebo 2-naftalensulfonát.
Po skončení reakce je možno sloučeniny vzorce I* izolovat ve formě solí, například 15 hydrochloridu nebo oxalátu, nebo ve formě některé kvarterní amonné soli; v tomto případě, je-li to nutné, může být volná báze připravena neutralizací této soli minerální nebo organickou bází.
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny biochemickým testům.
- 16CZ 282919 B6
V pokusech, prováděných na membránách myší kůry nadledvinek a na lymfoblastových buňkách IM9 podle M. A. Cascieriho ad., J. Biol. Chem., 1983, 258, 5158-5164, aD. D. Payi ad., J. Immunol., 1984, 133, 3260-3265, prokázaly sloučeniny I a I* a jejich soli antagonistní vlastnosti vazby substance P.
Stejné sloučeniny a jejich soli prokázaly antagonistní vlastnosti vazby NKA v pokusech, prováděných na myších dvanáctníkových membránách podle L. Bergstoma a d., Mol. Pharmacol., 1987, 32, 764-771.
Tyto sloučeniny a jejich soli prokázaly antagonistní vlastnosti vazby eledoisinu v pokusech, prováděných na myších membránách podle A. C. Fostera a d., Br. J. Pharmacol., 1988, 94, 602608.
Eledoisin je peptid, pocházející z obojživelníků, ekvivalentní neurokininu B.
Sloučeniny podle vynálezu jsou antagonisty substance P, neurokininu A nebo neurokininu B.
Tak například sloučenina 4 antagonizuje vazbu substance P s 41 nM Ki, sloučenina 8 antagonizuje vazbu neurokininu A s 5,5 nM Ki a sloučenina 9 antagonizuje vazbu eledoisinu se 400 nM Ki.
Sloučeniny podle vynálezu se obvykle podávají v jednotkových dávkách. Tyto jednotkové dávky jsou výhodně formulovány do farmaceutických prostředků, v nichž je účinná látka smísena s farmaceutickým vehikulem.
Podle dalšího aspektu jsou tedy předmětem vynálezu farmaceutické prostředky, obsahující jako účinnou složku sloučeninu vzorce I nebo I* nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Výše uvedené sloučeniny vzorce I nebo I* ajejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být používány v denní dávce 0,01 až 100, výhodně 0,1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti ošetřovaného savce. U lidí se dávka může výhodně pohybovat od 0,5 do 4000, přednostně od 2,5 do 1000 mg podle věku pacienta nebo typu léčby - profylaktické nebo kurativní.
Ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu pro orální, sublingvální, subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, transdermální, topickou nebo rektální aplikaci mohou být účinné látky podávány ve formě jednotných dávek ve směsi s klasickými farmaceutickými nosiči zvířatům a lidem. Vhodné jednotné dávky zahrnují orální formy, jako jsou tablety, kapsle, prášky, granule a orální roztoky nebo suspenze, formy sub lingvální a bukální aplikace, formy subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, intranasální nebo intraokulámí aplikace a formy rektální aplikace.
Připravuje-li se pevný prostředek ve formě tablet, mísí se hlavní účinná složka s farmaceutickým vehikulem, jako je želatina, škrob, laktóza, stearát hořečnatý, mastek, arabská guma apod. Tablety je možno obalovat sacharózou nebo jinými vhodnými látkami neboje lze zpracovat tak, aby měly prodlouženou nebo zpožděnou účinnost a aby kontinuálně uvolňovaly předem stanovené množství účinné složky.
Prostředky ve formě kapslí se získávají míšením účinné složky s ředidlem a uzavřením získané směsi do měkkých nebo tvrdých kapslí.
Prostředek ve formě sirupu nebo elixíru může obsahovat účinnou složku ve spojení se sladidlem, výhodně nekalorickým, s methylparabenem a propylparabenem jako antiseptikem a s přísadami, dodávajícími chuť a barvu.
- 17CZ 282919 B6
Prášky nebo granule, dispergovatelné ve vodě, mohou obsahovat účinnou složku ve směsi s dispergátory nebo smáčedly nebo látkami, vytvářejícími suspenzi, jako je polyvinylpyrrolidon, jakož i sladidla nebo chuťové přísady.
Pro rektální aplikaci se počítá s čípky, které se připravují s pojivý, tajícími při teplotě rekta, například s kakaovým máslem nebo polyethylenglykoly.
Pro parenterální, intranasální nebo intraokulámí aplikaci se používají vodné suspenze, solné isotonické roztoky nebo sterilní injekční roztoky, které obsahují dispergátory a/nebo smáčedla, farmakologicky kompatibilní, například propylenglykol nebo butylenglykol.
Pro inhalační aplikaci se používá aerosol, obsahující například sorbitantrioleát nebo kyselinu olejovou, stejně jako trichlormethan, dichlorfluormethan, dichlortetrafluormethan nebo jakýkoli jiný biologicky kompatibilní hnací plyn.
Účinná složka může být rovněž formulována ve formě mikrokapslí, popřípadě s jedním nebo několika nosiči nebo přísadami.
Výše uvedené prostředky mohou dále obsahovat jiné účinné produkty, jako jsou například bronchodilatační prostředky, antitusiva nebo antihistaminika.
Příklady provedení vynálezu
Teploty tání nebo rozkladu produktů byly měřeny na Kofflerově bloku. Nukleární magnetická resonanční spektra !3C byla zjišťována při 50 MHz v dimethylsulfoxidu.
Příklad 1
Hydrochlorid N[4-/4-fenoxy-l-piperidinyl/-2-/3,4-dichlorfenyl/butyl]-2,4-dichlorbenzamidu
a) Příprava aminu
60,6 g 4-hydroxypiperidinu se rozpustí ve směsi 320 ml dioxanu a 80 ml vody. Pak se rychle přidá 144 g BOC2O a reakční směs se po tomto přídavku zahřívá 1,5 h na 80 °C. Směs se zahustí za vakua, zbytek se vyjme do etheru, promyje třikrát vodou, etherová fáze se dekantuje, produkt se suší nad síranem sodným, přefiltruje a zahustí za vakua a získá se 116 g nažloutlého oleje, který se rozpustí ve 300 ml hexanu a překrystalováním se získá 100 g krystalů.
- 18CZ 282919 B6
Teplota tání 68-70 °C.
100 g předešle připravených krystalů a 55,5 g triethylaminu se rozpustí v 500 ml dichlormethanu. Pak se po kapkách přidá 60,1 g mesylchloridu za chlazení ledem. Po skončení přídavku se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a ponechá se přes noc. Dichlormethan se zahustí za vakua a zbytek se vyjme do vody a extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se promyjí vodou, pak 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pak nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se zahustí za vakua za vzniku krystalů, které se překrystalují z 250 ml ethylacetátu s přídavkem 500 ml hexanu.
Hmotnost 135,2 g, teplota tání 99 °C.
0,83 g 55 % hydridu sodného v oleji se suspenduje ve 150 ml dimethylformamidu, pak se rychle přidá 3,67 g fenolu v roztoku v 10 ml dimethylformamidu. Směs se míchá 30 min při teplotě místnosti, pak se přidá 8,37 g předešlého produktu a reakční směs se zahřívá 4 h na 80 °C. Rozpouštědlo se odpaří za vakua, zbytek se rozpustí v 10% roztoku hydroxidu sodného a extrahuje etherem. Etherová fáze se promyje postupně 5% roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí ve vakuu. Na získaný zbytek se 1 h působí roztokem 30 ml methanolu, 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 10 ml vody, ohřátým na 50 až 60 °C, a pak se směs zahustí za vakua a překrystaluje ze 100 ml ethylacetátu.
Hmotnost 3,44 g.
b) Příprava 1 -/2,4-dichlorbenzoylamino/-2-/3,4-dichlorfenyl/-4-mesyloxybutanu
i) 3-/3,4-dichlorfenyl/-l-/2-tetrahydropyranyl/-3-kyanpropan g 55-60 % hydridu sodného v oleji se suspenduje ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu. Během 30 min se po kapkách přidá při 20 °C roztok 85 g 3,4-dichlorfenylacetonitrilu v 500 ml tetrahydrofuranu a pak se reakční směs míchá 2 h při teplotě místnosti. Směs se ochladí na -20 °C a přidá se roztok 98 g l-brom-2-tetrahydropyranyloxyethanu ve 100 ml tetrahydrofuranu, směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a po 2 h se přidá roztok 50 g chloridu amonného ve 3 1 vody. Provede se extrakce 1,5 1 etheru, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, dekantuje se, suší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu.
Zbytek se chromatografuje na silikagelu s elucí dichlormethanem. Frakce čistého produktu se zahustí za vakua a získá se 83,6 g oleje.
ii) l-amino-2-/3,4-dichlorfenyl/-4-/2-tetrahvdropyranyloxy/butan
83,6 g předešle získaného nitrilu se rozpustí ve 100 ml absolutního ethanolu. Přidá se 350 mg koncentrovaného amoniaku a pak se za vyplachování dusíkem přidá Raneyův nikl (10 % množství výchozího aminu). Směs se pak hydrogenuje v atmosféře vodíku při teplotě místnosti a za normálního tlaku.
Za 3 h se absorbuje 11,9 1 vodíku. Katalyzátor se oddělí filtrací na celitu, filtrát se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do nasyceného roztoku chloridu sodného. Po extrakci etherem a sušení nad síranem hořečnatým se získá 82,5 g oleje.
iii) l-/2,4-dichlorbenzoylamino/-2-/3,4-dichlorfenyl/-4-/2-tetrahydropyranyloxy/butan
- 19CZ 282919 B6 g předešle získaného aminu se rozpustí v 800 ml dichlormethanu. Roztok se ochladí na 0 °C, přidá se 38,4 ml triethylaminu a pak 55 g chloridu kyseliny 2,4-dichlorbenzoové. Reakční směs se pak míchá 1 h při teplotě místnosti a promyje se vodou. Organická fáze se dekantuje, suší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu za vzniku 120 g oleje.
iv) l-/2,4-dichlorbenzoylamino/-2-/3,4-dichlorfenvl/-4-butanol
120 g předešle získaného produktu se rozpustí v 1 1 methanolu v přítomnosti 12 g kyseliny ptoluensulfonové. Reakční směs se míchá 18 h při teplotě místnosti a pak zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme do dichlormethanu a promyje 10% roztokem uhličitanu sodného. Organická fáze se dekantuje a suší nad síranem hořečnatým za vzniku 106 g oleje.
v) l-/2,4-dichlorbenzoylamino/-2-/3,4-dichlorfenyl/-4-mesyloxybutan
106 g předešle získaného alkoholu se rozpustí ve 2 1 dichlormethanu a pak se k roztoku, ochlazenému na 0 °C, přidá 44 ml triethylaminu a 24,2 ml mesylchloridu. Reakční směs se míchá 45 min při 0 °C, promyje třikrát ledovou vodou, dekantuje, suší nad síranem hořečnatý, a zahustí ve vakuu.
Zbytek se překrystaluje z isopropyletheru.
Hmotnost 95 g.
c) Sloučenina 1
Připraví se roztok 3,6 ml triethylaminu ve 2 ml dimethylformamidu a pak se pomalu přidá 2,1 g
4-fenoxypiperidinu, připraveného podle odstavce a) a uvolněného hydroxidem sodným. K tomuto roztoku se pak přidá 2,2 g methansulfonátu, připraveného podle stupně b)iv), reakční směs se 1 h zahřívá na 60 °C, přidá se 0,1 g 4-fenoxypiperidinu a zahřívá se znovu 30 min na 60 °C. Reakční směs se vlije do vody, extrahuje několikrát etherem, etherické fáze se dekantují, suší nad síranem sodným, přefiltrují a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu s eluentem dichlormethan/methanol 93/3 objemově a pak 95/5 objemově. Zahuštěním čistých frakcí se získá 1,9 g očekávaného produktu ve formě báze; hydrochlorid se pak připraví v ethylacetátu.
Hmotnost 1,5 g, teplota tání 210 °C.
Příklad 2
Hydrochlorid N-[4-/4-fenylthio-l-piperidinyl/-2-/3,4-dichlorfenyl/butyl]-4-fluor-l-naftalenamidu
-20CZ 282919 B6
a) Příprava aminu
20,2 g 4-hydroxypiperidinu se rozpustí v 80 ml dioxanu a 20 ml vody. Rychle se přidá 48 g BOC2O a reakční směs se přes noc zahřívá k refluxu. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z hexanu.
Získá se 30 g krystalů.
9,0 g předešle připraveného produktu a 5 g triethyiaminu se rozpustí v 60 ml dichlormethanu, pak se po kapkách přidá roztok 5,4 g mesylchloridu ve 20 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 2 h při teplotě místnosti a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme do vody a extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se oddělí a promyjí postupně 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem sodným a zahustí ve vakuu. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetát/hexan.
Získá se 10,4 g krystalů.
1.5 g 55 % hydridu sodného voleji se suspenduje ve 150 ml dimethylformamidu a pak se při teplotě místnosti přidá 4,29 g thiofenolu. Po 30 min míchání se přidá 8,37 g předešle připraveného produktu a směs se ponechá přes noc při teplotě místnosti. Za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo, zbytek se vyjme do roztoku hydroxidu sodného a extrahuje etherem. Organická fáze se oddělí a promyje postupně 5% roztokem hydroxidu sodného, jednou vodou a pak nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem sodným a zahustí ve vakuu.
Získá se 8,56 g olejovitého zbytku.
8.5 g výše uvedeného produktu se zahřívá na 40 až 50 °C ve směsi 50 ml methanolu, 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 10 ml vody po dobu 1,5 h. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu.
Hmotnost 5,42 g, teplota tání 159-161 °C.
b) Příprava 1 -/4-fluor-1 -naftoylamino/-2-/3,4-dichlorfenyl/-4-mesyloxybutanu
i) 3-/3,4-dichlorfenyl/-l-/2-tetrahydropyranyloxy/-3-kyanpropan g 55-60 % hydridu sodného voleji se suspenduje v 200 ml suchého tetrahydrofuranu. Při 20 °C během 30 min se po kapkách přidá roztok 85 g 3,4-dichlorfenylacetonitrilu v 500 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá 2 h při teplotě místnosti. Směs se ochladí na -20 °C a přidá se roztok 98 g l-brom-2-tetrahydropyranyloxyethanu ve 100 ml tetrahydrofuranu, směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a po 2 h se přidá roztok 50 g chloridu amonného ve 3 1 vody. Směs se extrahuje 1,5 1 etheru, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, dekantuje, suší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu.
Zbytek se chromatografuje na silikagelu s eluentem dichlormethanem. Frakce čistého produktu se zahustí ve vakuu na 83,6 g oleje.
ii) l-amino-2-/3,4-dichlorfenyl/-4-/2-tetrahydropyranyloxy/butan
-21 CZ 282919 B6
83,6 g předešle získaného nitrilu se rozpustí ve 100 ml absolutního ethanolu. Přidá se 350 ml koncentrovaného amoniaku a pak za proplachování dusíkem se přidá Raneyův nikl (10 % množství výchozího aminu). Pak se provádí hydrogenace v atmosféře vodíku při teplotě místnosti a za normálního tlaku.
11,9 1 vodíku se absorbuje za 3 h. Katalyzátor se oddělí filtrací na celitu, filtrát se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do nasyceného roztoku chloridu sodného. Po extrakci etherem a sušení nad síranem hořečnatým se získá 82,5 g oleje.
iii) 2-/3,4-dichlorfenyl/-l-/4-fluor-l-maftoylamino/-4-/2-tetrahydropyranyloxy/butan
4,8 g předešle připraveného aminu a 3 ml triethylaminu se rozpustí v 50 ml methylenchloridu. Pak se po kapkách přidá roztok 5 g chloridu kyseliny 4-fluomaftoové v 10 ml dichlormethanu. Poté se reakční směs zahřívá 15 min k refluxu a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme do vody a extrahuje etherem. Etherická fáze se oddělí a promyje postupně 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad síranem sodným a odpaření ve vakuu se získá 7,35 g olejovitého produktu.
iv) 2-/3,4-dichlorfenyl/-1 -/4-fluor-1 -naftoylamino/-4-butanol
K roztoku 13 g sloučeniny, získané podle předešlého stupně iii), v 80 ml methanolu se přidají 4 ml kyselé pryskyřice Amberlyst A, směs se míchá 1 h při teplotě místnosti a 30 min zahřívá k refluxu. Pryskyřice se oddělí filtrací na celitu a filtrát se zahustí ve vakuu.
Hmotnost 10,7 g.
v) 2-/3,4-dichlorfenyl/-1 -/4-fluor- 1-naftoy lam ino/-4-mesyloxybutan
K roztoku 10,5 g předešle získaného alkoholu ve 100 ml dichlormethanu se přidá 4,3 g triethylaminu a pak 3,5 g mesylchloridu. Poté se směs promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se oddělí dekantací, suší nad síranem sodným a zahustí ve vakuu. Získaný olej krystaluje z etheru.
Hmotnost 10,15 g.
c) Sloučenina 2
2,3 g aminu 4-fenylthiopiperidinu, připraveného podle stupně a) a uvolněného hydroxidem sodným, a 1,4 ml triethylaminu se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu a pak se přidá 2,8 g mesylátu, připraveného předešlým postupem, a směs se zahřívá 45 min na 80 °C. Pak se směs vlije do vody a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší nad síranem sodným a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu s eluentem dichlormethan/methanol 93/7 objemově a pak 92/8 objemově. Zahuštěním čistých frakcí se získá olej, který se rozpustí v ethylacetátu. Přídavek etheru nasyceného kyselinou chlorovodíkovou umožňuje přípravu hydrochloridu, který krystalizuje.
Hmotnost 1 g, teplota tání 211 °C.
Postupem podle příkladů 1 nebo 2 se připraví sloučeniny, uvedené v tabulce 1.
-22CZ 282919 B6
Tabulka 1
příklad
Ar Z t.t. °C sůl
NC1
2HC1
2HC1
2HC1
-23 CZ 282919 B6
Příklad 7
Dihydrochlorid N-[4-/4-anilino-l-piperidinyl/-2-/3,4-dichlorfenyl/butyl]-2,4-dichlorbenzamidu
je obchodné dostupný.
b) Sloučenina 7 g l-/2,4-dichlorbenzoylamino/-2-/3,4-dichlorfenyl/-4-mesyloxybutanu, připraveného podle příkladu lb, a 0,8 g 4-aminopiperidinu /obchodně dostupného/ se rozpustí vl ml dimethylformamidu a reakční směs se 1 h zahřívá na 60 °C. Pak se roztok vlije do vody, extrahuje ethylacetátem, oddělí se organická fáze, která se promyje vodou, suší nad síranem sodným a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu s eluentem dichlormethan/methanol 97/3 objemově.
Zahuštěním čistých frakcí se získá zbytek, který se převede na hydrochlorid a překrystaluje z ethanolu.
Hmotnost 0,25 g, teplota tání 214 °C.
Příklad 8
Hydrochlorid N-[4-/N'-4-acetylanilino-l-piperidinyl/-2-/3,4-dichlorfenyl/butyl]-N-methylbenzamidu (I): Ar—X---
a) 3-/3,4-dichlorfenyl/-l-/2-tetrahydropyranyloxy/-3-kyanpropan g 55-60% hydridu sodného voleji se suspenduje ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu. Po kapkách se při 20 °C v průběhu 30 min přidá roztok 85 g 3,4-dichlorfenylacetonitrilu v 500 ml tetrahydrofuranu a pak se reakční směs míchá 2 h při teplotě místnosti. Směs se ochladí na
-24CZ 282919 B6
-20 °C a přidá se roztok 98 g l-brom-2-tetrahydropyranyloxyethanu ve 100 ml tetrahydrofuranu, načež se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a po 2 h se přidá roztok 50 g chloridu amonného ve 3 1 vody. Směs se extrahuje 1,5 1 etheru, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, dekantuje, suší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu.
Zbytek se chromatografuje na silikagelu s eluentem dichlormethanem. Frakce čistého produktu se zahustí ve vakuu a získá se 83,6 g oleje.
b) l-amino-2-/3,4-dichlorfenyl/-4-/2-tetrahydropyranyloxy/butan
83.6 g předešle získaného nitrilu se rozpustí ve 100 ml absolutního ethanolu. Přidá se 350 ml koncentrovaného amoniaku a pak se za proplachování dusíkem přidá Raneyův nikl (10 % množství výchozího aminu). Pak se provádí hydrogenace v atmosféře vodíku při teplotě místnosti a za normálního tlaku.
11,9 1 vodíku se absorbuje za 3 h. Katalyzátor se oddělí filtrací na celitu, filtrát se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do nasyceného roztoku chloridu sodného. Po extrakci etherem a sušení nad síranem hořečnatým se získá 82,5 g oleje.
c) l-ethoxykarboxamido-2-/3,4-dichlorfenyl/-4-/2-tetrahydropyranyloxy/butan
K 31,8 g předešle získaného produktu v roztoku ve 150 ml dichlormethanu se přidá 10,1 g triethylaminu, pak 10,8 g ethylchlorformiátu. Směs se míchá 0,5 h při teplotě místnosti, promyje se vodou, suší nad síranem sodným a odpaří do sucha.
d) 1 -methylamino-2-/3,4-dichlorfenyl/-4-/2-tetrahydropyranyloxy/butan
Předešle získaný olej v roztoku ve 150 ml tetrahydrofuranu se přidá za refluxu k suspenzi 7,6 g hydridu lithnohlinitého ve 100 ml tetrahydrofuranu. Po dvou h za refluxu se směs ochladí, přidá se 30 ml 5 N hydroxidu sodného, sraženina se odfiltruje a roztok se odpaří.
e) N-1 -methylbenzoylamino-2-/3,4-dichlorfenyl/-4-/2-tetrahydropyranyloxy/butan
14,05 g benzoylchloridu v roztoku v 50 ml dichlormethanu se po kapkách přidá k roztoku předešle získaného produktu a 10,1 g triethylaminu ve 150 ml dichlormethanu. Směs se míchá 0,5 h při teplotě místnosti, suší nad síranem sodným a odpaří k suchu. Pak se čistí chromatografií na silikagelu s eluentem dichlormethan/ethylacetát 9/1 objemově.
Získá se 28,5 g bezbarvého oleje.
f) N-l-methylbenzoylamino-2-/3,4-dichlorfenyl/-4-hydroxybutan
K roztoku 21,7 g předešle získaného produktu ve 150 ml methanolu se přidá 15 ml roztoku etheru nasyceného kyselinou chlorovodíkovou, míchá se 0,5 h při teplotě místnosti, odpaří se k suchu a produkt se překrystaluje z etheru.
Získá se tak 16,9 g, teplota tání 137-139 °C.
g) N-l-methylbenzoylamino-2-/3,4-dichlorfenyl/-4-mesyloxybutan
4.6 g mesylchloridu v roztoku ve 25 ml dichlormethanu se po kapkách přidá ke 14 g předešle získaného produktu a 4 g triethylaminu v roztoku ve 100 ml dichlormethanu. Směs se míchá 1 h při teplotě místnosti, odpaří se k suchu, vyjme do ethylacetátu a promyje etherem.
-25 CZ 282919 B6
Získá se tak 15,4 g, teplota tání 100-102 °C.
h) Sloučenina 8
Ke 2 g N-4-acetylanilinopiperidinu se přidá 1 g předešle získaného produktu, pak se směs rozpustí v 5 ml dimethylformamidu. Reakční směs se 2 h zahřívá na 80 °C, pak se přidá led, provede se extrakce etherem, etherová fáze se promyje vodou, suší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu s eluentem dichlormethan/methanol 92/8 objemově.
Zahuštěním čistých frakcí se získá zbytek, který se vyjme do dichlormethanu a pak se přidá ether nasycený kyselinou chlorovodíkovou a hydrochlorid se oddělí filtrací.
Hmotnost 0,92 g, teplotě tání 108 °C.
Postupem podle příkladů 7 a 8 se připraví sloučeniny 9, 10 a 11, uvedené v tabulce 2.
Tabulka 2
příklad Z Ar-X-R t.t. °C sůl
-26CZ 282919 B6
Tabulka 2 (pokračování) příklad Z
Příklad 12
Dihydrochlorid N-[4-/2-methyl-2-imidazolylthio/-l-piperidinyl/-2-naftylbutyl]-2,4-dimethoxybenzamidu.
a) Příprava aminu
Uvedený amin se připraví postupem podle příkladu la, při němž se fenol nahradí l-methyl-2merkapto imidazo lem.
Teplota tání 209 °C /hydrochlorid/.
b) Sloučenina 12
2,8 g l-/2,4-dimethoxybenzoylamino/-2-/l-naftyl/-4-mesyloxybutanu, připraveného postupem podle příkladu 1, se 1,5 h zahřívá na 80 °C v přítomnosti 1,35 g výše připraveného aminu a 2,02 g triethylaminu v 8 ml dimethylformamidu. Reakční směs se pak nechá vychladnout a pak se přidá ledová voda. Získaná sraženina se odfiltruje a rozpustí v dichlormethanu. Směs se promyje vodou a organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu s eluentem dichlormethan/methanol 100/2 objemově.
-27CZ 282919 B6
Zahuštěním čistých produktů se získá zbytek, který se vyjme do dichlormethanu a pak se přidá ethylchlorid. Hydrochlorid se oddělí filtrací.
Hmotnost 0,25 g, teplota tání 146-150 °C.
Postupem podle příkladu 12 se připraví sloučeniny, uvedené v tabulce 3.
Tabulka 3
příklad
t.t. °C sůl
215
2HC1
186 2HC1
-28CZ 282919 B6
Příklad 15
Dihydrochlorid N-methyl[4-/4-anilino-l-piperidinyl/-2-/3,4-dichlorfenyl/butyl]-4-fluor-l-naftalenkarboxamidu
Enantiomer (-) uvedené sloučeniny se připraví z racemického aminoalkoholu, z něhož se enantiomery rozdělí metodou, popsanou, jak uvedeno výše, v patentové přihlášce EP-A-428434.
Enantiomer (+) l-amino-2-/3,4-dichlorfenyl/-4-butanolu
K. 59,65 g kyseliny D (-)vinné v roztoku ve 2 1 methanolu, zahřívaném k refluxu, se přidá 93 g racemického aminoalkoholu v roztoku ve 300 ml methanolu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, krystaly se odfiltrují, promyjí methanolem a suší ve vakuu nad oxidem fosforečným při 50 °C.
Hmotnost 64,8 g, [alfa]D 20 = -5,2° (c = 1 ve vodě).
Produkt se pak překrystaluje z 2,96 1 methanolu, krystaly se odfiltrují, promyjí methanolem a suší ve vakuu nad oxidem fosforečným při 50 °C.
Hmotnost 45,3 g, [alfa]D 20 = -4,5° (c = 1 ve vodě), teplota tání 201 °C.
D (-) vinan se vyjme do 250 ml vody, alkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje 3krát dichlormethanem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, dekantuje, suší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme do isopropyletheru, směs se míchá 1 h při teplotě místnosti, krystaly se odfiltrují a promyjí isopropyletherem.
Hmotnost 24,7 g, [alfa]D 20 = +9,0° (c = 1 v methanolu), teplota tání 79-80 °C.
Enantiomer (-) l-amino-2-/3,4-dichlorfenyl/-4-butanolu
Stejným postupem jako předešle s použitím kyseliny L /+/ vinné se získá enantiomer (-).
[alfa]D 20 = -9,2° (c = 1 v methanolu), teplota tání 79-80 °C.
a) l-amino-2-/3,4-dichlorfenyl/-4-/2-tetrahydropyranyloxy/butan
12,50 g (+) l-amino-2-/3,4-dichlorfenyl/-4-butanolu se rozpustí ve směsi 150 ml dichlormethanu a 50 ml dimethylformamidu. Přidá se ether nasycený kyselinou chlorovodíkovou do pH = 12 a pak 5,39 g tetrahydropyranu a reakční směs se zahřívá 1 h k refluxu. Ve vakuu se odpaří rozpouštědla, zbytek se vyjme do etheru a sraženina se odfiltruje.
-29CZ 282919 B6
Hmotnost 15,5 g.
b) 2-/3,4-dichlorfenyl/-4-/2-tetrahydropyranyloxy/-4-fluor-l-naftalenkarboxamid
15,5 g předešle připraveného produktu se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu v přítomnosti
13,3 g triethylaminu. Přidá se 10,6 g chloridu kyseliny 4-fluomaftoové v roztoku v 10 ml dichlormethanu a pak se reakční směs ponechá za míchání 3 h při teplotě místnosti. Za vakua se odpaří rozpouštědla, zbytek se vyjme do vody, extrahuje ethylacetátem a promyje postupně 10% roztokem hydroxidu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organické fáze se suší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu.
Hmotnost 21 g.
c) N-methyl[2-/3,4-dichlorfenyl/-4-/2-tetrahydropyranyloxy/butan]-4-fluor-l-naftalenkarboxamid
1,56 g hydridu sodného se suspenduje v 60 ml dimethylformamidu a pak se pomalu přidá 21,3 g předešle připraveného produktu v roztoku ve 120 ml dimethylformamidu. Směs se míchá 15 min a pak se po kapkách přidá 12,3 g methyljodidu v roztoku ve 20 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá půl hodiny při teplotě místnosti a pak se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme do vody, promyje se vodou a pak nasyceným roztokem chloridu sodného. Etherická fáze se suší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu.
Hmotnost 18,6 g.
d) N-methyl[2-/3,4-dichlorfenyl/-4-butanol]-4-fluor-l-naftalenkarboxamid
18,57 g předešle připraveného produktu se rozpustí ve 300 ml methanolu, přidají se 2 ml etheru nasyceného kyselinou chlorovodíkovou a reakční směs se zahřívá 5 h k refluxu. Ve vakuu se odpaří rozpouštědla, zbytek se vyjme do 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, extrahuje etherem a promyje postupně vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Fáze se zahustí ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu s eluentem methylenchlorid/methanol 97/3 objemově. Frakce čistého produktu se zahustí ve vakuu.
Hmotnost 9,31 g, [alfa]D 20 = -31,8° (c = 1 v methanolu), teplota tání 125-127 °C.
Příklad 16
Jodid 4-/alfa-methylanilino/-N/a/-methyl[2-/3,4-dichlorfenyl/-4-/4-fluor-l-naftalenkarboxamino/N'-methylbutyl]piperidinia (-)
-30CZ 282919 B6
2,41 g sloučeniny, připravené podle příkladu 15, ve formě volné báze, 24 ml methyljodidu a 1 ml acetonu se míchá 24 h při teplotě místnosti.
Reakční směs se zahustí ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu s eluentem methylenchlorid/methanol 97/3 objemově.
Nejdříve vymývaný produkt odpovídá sloučenině, v níž je methyl na piperidinovém dusíku v axiální poloze. Zahuštěním odpovídající frakce se získá zbytek, který se sráží etherem.
Hmotnost 1,11 g, teplota tání 152-154 °C, [alfajo20 = -28,3° (c = 1 v methanolu).
Příklad 17
Jodid 4-/alfa-methylanilino/-N/a/-methyl[2-/3,4-dichlorfenyl/-4-/3-isopropoxyfenylacetylkarboxamino/-N'-methylbutyl]piperidinia
Postupem podle příkladu 16 se ze sloučeniny, popsané v příkladu 10, ve formě volné báze připraví výše uvedená sloučenina.
Teplota tání: 131-133 °C.
13C-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
axiální: delta = 68ppm.
-31 CZ 282919 B6
V následující tabulce jsou uvedeny výsledky biologické účinnosti sloučenin podle vynálezu, ze kterých je patrná antagonizující účinnost uvedených sloučenin na vazbu látky P kjejím receptorům. Test byl proveden na membránách myší kůry nadledvinek a na lymfoblastových buňkách IM9 za použití protokolů podle M.A. Cascierriho a kol., J. Biol. Chem., 1983, 258, 5158-5164 a podle B.D. Payinyakol., J. Immunol., 1984, 133,3260-3265.
Vazba (Ki nM)
Příklad č. SP NKA Ki (nM)
Myší membrána IM9
1 160 120 >1000
2 50 8.5 >5000
3 110 80 >5000
4 41 15 >1000
5 27 20 1000
6 46 3.2 >1000
7 61 40 >5000
8 10 000 400 5.5
9 150 4 >5000
10 0.33 2.7 >1000
11 2 16 600
12 100 4000 >1000
13 790 200 >1000
14 100 10 >1000
15 500 1.2 70
16 200 0.17 100
17 0.87 0.4 400
PATENTOVÉ NÁROKY
1. N-Alkylenpiperidinové deriváty obecného vzorce I

Claims (12)

1. N-Alkylenpiperidinové deriváty obecného vzorce I
R
I
N—T—Z (I) v racemické formě nebo obecného vzorce I*
-32CZ 282919 B6 v opticky čisté formě, přičemž v uvedených obecných vzorcích * znamená, že takto označený uhlíkový atom má absolutní konfiguraci (+) nebo (-) m je rovno 2,
Ar znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- nebo disubstituovaná substituentem zvoleným z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, trifluormethylovou skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, hydroxylovou skupinu a methylendioxy-skupinu, pyridylovou skupinu a imidazolylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,
Ar' znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- nebo di-substituovaná substituentem zvoleným z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, trifluormethylovou skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, hydroxylovou skupinu a methylendioxyskupinu, nebo naftylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem,
X znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu -NH-, skupinu -N-CO-Alk nebo skupinu -N-Alk, ve kterých Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,
Q znamená atom vodíku,
R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
T znamená skupinu
Z znamená fenylovou, benzylovou nebo naftylovou skupinu, které jsou nesubstituovaná nebo mono- nebo di-substituované substituentem zvoleným z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo pyridylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo některá z jejich solí s minerálními nebo organickými kyselinami nebo některá z jejich kvartémích amoniových solí tvořených s dusíkem piperidinu, přičemž skupina vzorce potom znamená skupinu ve které
Q' znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo benzylovou skupinu a
A’ znamená anion zvolený z množiny zahrnující chloridový, bromidový, jodidový, acetátový, methansulfonátový a paratoluensulfonátový anion.
2. N-Alkylenpiperidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-/2-(3,4dichlorfenyl)-4-(4-(2-pyridylthio)-l-piperidinyl)butyl/-2,4-dichlorbenzamid nebo některá zjeho farmaceuticky přijatelných solí.
3. N-Alkylenpiperidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-/4-(N'-4acetylanilino-l-piperidinyl)-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl/-N-methylbenzamid nebo některá zjeho farmaceuticky přijatelných solí.
4. N-Alkylenpiperidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-/4-(l-methyl2-imidazolyl)-4-thio-l-piperidinyl-l-naftylbutyl/-2,4-dimethoxybenzamid nebo některá zjeho farmaceuticky přijatelných solí.
5. Způsob přípravy N-alkylenpiperidinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačený tím, že se
a) uvede v reakci volný amin obecného vzorce II
Q R
E-(CH2)m-C-CH2-NH (Π)
Ar' ve kterém m, Ar' aQ mají významy uvedené v nároku 1, R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a E znamená hydroxy-skupinu nebo tetrahydropyranyl-2-oxy-skupinu, s funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce III
HO-CO-Z(III) ve kterém Z má význam uvedený v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
QR
II
E-(CH2)m-C-CH2-N-T-Z(IV)
Ar' ve kterém T má shora uvedený význam,
b) načež se v případě, že E znamená tetrahydropyranyl-2-oxy-skupinu, odstraní tetrahydropyranylová skupina ky selou hydrolýzou, přičemž tato hydrolýza může být alternativně provedena ve stupni a) na výchozím aminu obecného vzorce II,
-34CZ 282919 B6 (V)
c) a takto získaný N-substituovaný alkanolamin obecného vzorce V
Q R
HO-(CH2)m-C-CH2-N-T-Z
Ar' se uvede v reakci s methansulfonylchloridem,
d) načež se takto získaný mesylát obecného vzorce VI
Q R
CH3-SO2-O-(CH2)m-C-CH2-N-T-Z
Ar' uvede v reakci se sekundárním aminem obecného vzorce VII (VI) (VII) ve kterém Ar a X mají významy uvedené v nároku 1,
e) a takto získaný produkt se případně převede na některou z jeho solí.
6. Způsob přípravy N-alkylenpiperidinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačený tím, že se
a) uvede v reakci volný amin obecného vzorce II
QR
II
E-(CH2)m-C-CH2-NH(II)
Ar' ve kterém m, Ar' a Q mají významy uvedené v nároku 1, R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a E znamená methansulfonyloxy-skupinu, s funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce III
HO-CO-Z (III) ve kterém Z má význam uvedený v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
-35 CZ 282919 B6 (VI)
Q ΐ
CH3-SO2-O-(CH2)m-C-CH2-N-T-Z
I
Ar' ve kterém T má shora uvedený význam, která se uvede v reakci se sekundárním aminem obecného vzorce VII (VII) ve kterém Ar a X mají významy uvedené v nároku 1 a
b) takto získaný produkt se případně převede na některou z jeho solí.
7. Způsob přípravy N-alkylepiperidinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačený tím, že se
a) uvede v reakci volný amin obecného vzorce II
Q R
I I
E-(CH2)m-C-CH2-NH
I
Ar' (Π) ve kterém m, Ar' aQ mají významy uvedené v nároku 1, R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a E znamená skupinu obecného vzorce ve kterém Ar a X mají významy uvedené v nároku 1, s funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce III
HO-CO-Z ve kterém Z má význam uvedený v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
Q R
I I
E-(CH2)m-C-CH?-N-T-Z
I
Ar’ (III) (IV) ve kterém T má shora uvedený význam,
-36CZ 282919 B6
b) načež se případně takto získaný produkt převede na některou z jeho solí.
8. Způsob přípravy N-alkylenpiperidinových derivátů obecného vzorce I* podle nároku 1, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce XVII* ( XVII* ) ve kterém m, Q, Ar' aR mají významy uvedené v nároku 1 v rozpouštědle uvede do styku s kyselým prostředím za vzniku aminokyseliny obecného vzorce XVIII*
Q
HO-C-(CH,)m.i -C *-CH2-NHR
II I
O Ar' ( XVIII* ) která se potom esterifikuje v alkanolu obecného vzorce AlkOH, ve kterém Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, v kyselém prostředí, načež se odpovídající ester obecného vzorce XIX*
Q
Alk-O-C-(CH7)m.rC*-CH,-NHR
II I
O Ar' ( XIX* ) uvede v reakci s funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce III
HO-CO-Z (ΠΙ) ve kterém Z má význam uvedený v nároku 1, nebo se takto získaný ester obecného vzorce XX*
QR
II
Alk-O-C-(CH,)m-i-C*-CH7-N-T-Z
III
O Ar' (XX* ) ve kterém T má shora uvedený význam, vystaví účinku redukčního činidla a odpovídající alkohol obecného vzorce V*
Q R
I I
HO-(CH2)m-C*-CH2-N-T-Z
Ar' (V*)
-37CZ 282919 Β6 se převede působením methansulfonylchloridu na odpovídající methansulfonátester obecného vzorce VI*
CH3-SO2-O-(CH2)m-C*-CH2-N-T-Z (VI*) který reakcí s aminem obecného vzorce VII (VII) ve kterém Ar a X mají významy uvedené v nároku 1, poskytne sloučeninu obecného vzorce I*.
9. Meziprodukt pro přípravu N-alkylenpiperidinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 obecného vzorce II
QR
II
E-(CH2)m-C-CH2-NH(II)
Ar' ve kterém E znamená skupinu obecného vzorce m, Q, Ar', Ar a X mají významy uvedené v nároku 1 a R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
10. Farmaceutická kompozice pro léčení patologických stavů dependentních na látce P nebo/a neurokininech, jakými jsou bolest, zánět, nedostatečnost krevního oběhu, gastrointestinální poruchy arespirační obtíže, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje Nalkylenpiperidinový derivát obecného vzorce I nebo I*.
11. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačená tím, že má formu jednotkové dávky, ve které je účinná látka ve směsi s alespoň jednou farmaceutickou pomocnou látkou.
12. Farmaceutická kompozice podle nároku 11, vyznačená tím, že obsahuje 2,5 až 1000 mg účinné látky.
CS921328A 1991-05-03 1992-04-30 Nové N-alkylenpiperidinové sloučeniny a jejich enantiomery, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují CZ282919B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9105486A FR2676054B1 (fr) 1991-05-03 1991-05-03 Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS132892A3 CS132892A3 (en) 1992-11-18
CZ282919B6 true CZ282919B6 (cs) 1997-11-12

Family

ID=9412519

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS921328A CZ282919B6 (cs) 1991-05-03 1992-04-30 Nové N-alkylenpiperidinové sloučeniny a jejich enantiomery, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5411971A (cs)
EP (1) EP0515240B1 (cs)
JP (1) JP3108719B2 (cs)
KR (1) KR100244063B1 (cs)
AT (1) ATE158574T1 (cs)
AU (1) AU657321B2 (cs)
BR (1) BR9201655A (cs)
CA (1) CA2067924C (cs)
CZ (1) CZ282919B6 (cs)
DE (1) DE69222352T2 (cs)
DK (1) DK0515240T3 (cs)
ES (1) ES2109987T3 (cs)
FI (1) FI103041B (cs)
FR (1) FR2676054B1 (cs)
GR (1) GR3025277T3 (cs)
HU (1) HU213915B (cs)
IE (1) IE921365A1 (cs)
IL (1) IL101762A (cs)
MX (1) MX9202026A (cs)
MY (1) MY113018A (cs)
NO (1) NO178572C (cs)
NZ (1) NZ242584A (cs)
RU (1) RU2089547C1 (cs)
TW (1) TW201733B (cs)
UA (1) UA26894C2 (cs)
ZA (1) ZA923176B (cs)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5583134A (en) * 1992-09-30 1996-12-10 Sanofi 1-azoniabicyclo[2.2.2] octanes and pharmaceutical compositions in which they are present
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
FR2700472B1 (fr) 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
US5512680A (en) 1993-02-26 1996-04-30 Sanofi Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
GB9319534D0 (en) * 1993-09-22 1993-11-10 Boots Co Plc Therapeutic agents
AU7947594A (en) * 1993-10-27 1995-05-22 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amides as tachykinin antagonists
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
GB9325074D0 (en) * 1993-12-07 1994-02-02 Zeneca Ltd Bicyclic heterocycles
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
FR2717478B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-21 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717477B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-07 Sanofi Elf Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2719311B1 (fr) * 1994-03-18 1998-06-26 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
TW432061B (en) * 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
FR2725986B1 (fr) * 1994-10-21 1996-11-29 Adir Nouveaux derives de piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2725900B1 (fr) * 1994-10-21 1997-07-18 Sanofi Sa Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice
EP0709375B1 (en) * 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
GB9421709D0 (en) * 1994-10-27 1994-12-14 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
CA2162786A1 (en) * 1994-11-22 1996-05-23 Philip Arthur Hipskind Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2729952B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9502644D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9508786D0 (en) * 1995-04-29 1995-06-21 Zeneca Ltd Substituted heterocycles
US5654316A (en) * 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
GB9516709D0 (en) * 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
FR2738819B1 (fr) * 1995-09-14 1997-12-05 Sanofi Sa Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
RU2135494C1 (ru) 1995-12-01 1999-08-27 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
NZ325581A (en) * 1995-12-20 2000-03-27 Hoechst Marion Roussel Inc Substituted 4-(1h-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
GB9602166D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
EP0880501A1 (en) 1996-02-02 1998-12-02 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
DK0882038T3 (da) * 1996-02-21 2003-04-14 Aventis Pharma Inc Substituerede N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamider til behandling af allergisygdomme
BR9707652A (pt) * 1996-02-21 1999-07-27 Hoechst Marion Roussel Inc Novas n-metil-n-(4(4-(1h-benzimadazol-2-il-amino)piperidin-1-il)-2-(aril)butil)benzamidas substituídas úteis para o tratamento de doenças alérgicas
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
SK18499A3 (en) * 1996-08-14 1999-07-12 Zeneca Ltd Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
WO1998035956A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
US6391880B1 (en) 1997-02-13 2002-05-21 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
FR2759585B1 (fr) 1997-02-17 1999-06-11 Sanofi Sa Formulations pharmaceutiques presentees sous forme seche pour l'administration orale d'un compose ammonium quaternaire cyclique
FR2759584B1 (fr) * 1997-02-17 1999-06-11 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale de composes heterocycliques sous forme ammonium quaternaire
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
DE19815026A1 (de) * 1998-04-03 1999-10-07 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
PL343406A1 (en) * 1998-04-10 2001-08-13 Searle & Co Heterocyclic glycyl beta-alanine derivatives as vitronectin antagonists
US6316445B1 (en) 1998-05-15 2001-11-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives
EP1097137A1 (en) 1998-07-10 2001-05-09 AstraZeneca AB N-substituted naphthalene carboxamides as neurokinin-receptor antagonists
GB9922521D0 (en) * 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
GB9922519D0 (en) * 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
CA2353972A1 (en) * 1998-12-16 2000-06-22 Masashi Nagai Processes for the preparation of novel naphthyridine derivatives
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
BR0010607A (pt) * 1999-05-04 2002-02-13 Schering Corp Derivados de piperidina úteis como antagonistas de ccr5
GB0004152D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
GB0004153D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0004151D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0013060D0 (en) 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR028948A1 (es) * 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
GB0021670D0 (en) 2000-09-04 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
IL157456A0 (en) 2001-03-21 2004-03-28 Pharmacopeia Inc Pharmacopeia Aryl and biaryl compounds having mch modulatory activity
GB0108876D0 (en) * 2001-04-09 2001-05-30 Novartis Ag Organic Compounds
EP1377293B1 (en) 2001-04-12 2010-03-10 Pharmacopeia, LLC Aryl and biaryl piperidines used as mch antagonists
GB0117899D0 (en) 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0102640D0 (sv) 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200303304A (en) * 2002-02-18 2003-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0400208D0 (sv) * 2004-02-02 2004-02-02 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2005278469A1 (en) * 2004-09-01 2006-03-09 Astellas Pharma Inc. Piperidine derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3998834A (en) * 1975-03-14 1976-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl)-n-phenylamides and -carbamates
US4179569A (en) * 1975-03-14 1979-12-18 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl)-N-phenylamides
FR2361880A1 (fr) * 1976-04-29 1978-03-17 Science Union & Cie Nouvelles 4-amino piperidines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
US4134982A (en) * 1977-09-26 1979-01-16 Warner-Lambert Company Antipsychotic 1-[4,4-Bis(4-fluorophenyl) butyl]-4-phenoxy-1,2,3,6-tetrahydropyridines
FI97540C (fi) * 1989-11-06 1997-01-10 Sanofi Sa Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi

Also Published As

Publication number Publication date
DK0515240T3 (da) 1998-05-11
FR2676054B1 (fr) 1993-09-03
MY113018A (en) 2001-11-30
ES2109987T3 (es) 1998-02-01
AU1591892A (en) 1992-11-05
CS132892A3 (en) 1992-11-18
FR2676054A1 (fr) 1992-11-06
DE69222352T2 (de) 1998-04-09
FI103041B1 (fi) 1999-04-15
JPH05140103A (ja) 1993-06-08
HUT65273A (en) 1994-05-02
CA2067924A1 (en) 1992-11-04
NZ242584A (en) 1995-04-27
UA26894C2 (uk) 1999-12-29
AU657321B2 (en) 1995-03-09
TW201733B (cs) 1993-03-11
FI921950A0 (fi) 1992-04-30
HU213915B (en) 1997-11-28
DE69222352D1 (de) 1997-10-30
NO921733L (no) 1992-11-04
US5606065A (en) 1997-02-25
BR9201655A (pt) 1992-12-15
RU2089547C1 (ru) 1997-09-10
GR3025277T3 (en) 1998-02-27
ATE158574T1 (de) 1997-10-15
US5411971A (en) 1995-05-02
NO921733D0 (no) 1992-04-30
EP0515240A1 (fr) 1992-11-25
FI103041B (fi) 1999-04-15
CA2067924C (en) 2004-03-30
NO178572B (no) 1996-01-15
ZA923176B (en) 1993-04-28
IE921365A1 (en) 1992-11-04
FI921950L (fi) 1992-11-04
IL101762A (en) 1996-10-16
MX9202026A (es) 1992-11-01
JP3108719B2 (ja) 2000-11-13
IL101762A0 (en) 1992-12-30
KR100244063B1 (ko) 2000-03-02
NO178572C (no) 1996-04-24
EP0515240B1 (fr) 1997-09-24
KR920021511A (ko) 1992-12-18
HU9201459D0 (en) 1992-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ282919B6 (cs) Nové N-alkylenpiperidinové sloučeniny a jejich enantiomery, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
RU2070196C1 (ru) Арилалкиламины и фармацевтическая композиция на их основе
RU2083574C1 (ru) Полициклические аминосодержащие соединения или их соли, их оптически чистые изомеры, способ получения полициклических аминосодержащих соединений, циклические аминосодержащие соединения или их соли, их оптически чистые изомеры и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью к рецепторам нейрокинина
US5942523A (en) Compounds which are selective antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
AU625511B2 (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
JP4488891B2 (ja) Ｎ−［フェニル（ピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、その製造法、およびその治療用途
US5885985A (en) Guanidine derivatives useful in therapy
JP4700007B2 (ja) Ｎ−［フェニル（ピロリジン−２−イル）メチル］ベンズアミドおよびｎ−［（アゼパン−２−イル）フェニルメチル］ベンズアミド誘導体、この調製方法および治療法における使用
PL166565B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych PL PL
HU217838B (hu) Eljárás 4-szubsztituált piperidinek kvaterner ammóniumsói, és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
NO178966B (no) Nye dialkylenpiperidinoforbindelser og deres enantiomere og farmasöytiske blandinger inneholdende dem
SK283463B6 (sk) Indolínové deriváty, spôsob ich prípravy, medziprodukty tohto spôsobu a farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto deriváty
JP2003528046A (ja) フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造および治療的使用
SK121397A3 (en) Di-substituted 1,4-piperidine esters and amides having 5-ht4 antagonistic activity, producing method and their use
US5179108A (en) Derivatives of 4-(aminomethyl) piperidine, their preparation and their therapeutic application
KR20000005505A (ko) 피페리딘 및 피롤리딘
JP2005530809A (ja) フェニルシクロヘキシルプロパノールアミン誘導体、その製造法、およびその治療的適用
CZ285696B6 (cs) Deriváty hexahydroazepinů
EP0325406A2 (en) Diamine compounds
US6063964A (en) 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents
GB2142021A (en) 1 4-dihydropyridine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2006513151A (ja) ４−アミノピペリジン誘導体、その製造方法及び医薬品としての使用
US5472966A (en) Antidepressant heteroarylaminoalkyl derivatives of naphthyl-monazines
JP3094450B2 (ja) 神経保護特性を有するピペリジン誘導体
JPS6317860A (ja) 化合物

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050430