HU217838B - Eljárás 4-szubsztituált piperidinek kvaterner ammóniumsói, és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás 4-szubsztituált piperidinek kvaterner ammóniumsói, és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU217838B
HU217838B HU9300580A HU9300580A HU217838B HU 217838 B HU217838 B HU 217838B HU 9300580 A HU9300580 A HU 9300580A HU 9300580 A HU9300580 A HU 9300580A HU 217838 B HU217838 B HU 217838B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methyl
compound
group
hydrogen
Prior art date
Application number
HU9300580A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9300580D0 (en
HUT70167A (en
Inventor
Jean-Claude Breliere
Didier Broeck
Xavier Emonds-Alt
Vincenzo Proietto
Original Assignee
Elf Sanofi Sa.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9202542A external-priority patent/FR2688218A1/fr
Application filed by Elf Sanofi Sa. filed Critical Elf Sanofi Sa.
Publication of HU9300580D0 publication Critical patent/HU9300580D0/hu
Publication of HUT70167A publication Critical patent/HUT70167A/hu
Publication of HU217838B publication Critical patent/HU217838B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

A jelen találmány (I) általános képletű kvaterner ammóniumsókelőállítására vonatkozik – a képletben J jelentése (a) általánosképletű csoport, ahol Ar jelentése fenilcsoport; X jelentésehidrogénatom; X’ jelentése hidrogénatom; X’’ jelentése hidrogénatomvagy (b) általános képletű csoport, ahol Ar jelentése fenilcsoport; xjelentése 0 vagy 1; X1 jelentése hidrogénatom, amennyiben x jelentése0, hidroxil- csoport, –NH–CO–Alk általános képletű csoport, amelybenAlk jelentése alkilcsoport; Q jelentése 1–6 szénatomos alkilcsoport;A– jelentése halogénatomból képezett anion; m jelentése 2 vagy 3; Ar’jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport,naftilcsoport vagy indolilcsoport, amely adott esetben anitrogénatomján 1–4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített; Rjelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; T jelentése karbonilcsoport;és Z jelentése adott esetben halogénatommal, alkil- vagyalkoxicsoporttal helyettesített naftil-, benzil-, alfa-hidroxi--benzil- vagy fenilcsoport, továbbá benzil-oxi-csoport vagytienilcsoport. A találmány szerinti vegyületek neurokinin-receptorantagonista hatással rendelkeznek, és így különösen a Panyagtól és neurokinintől függő bármilyen patológiás állapotkezelésére használhatók. ŕ

Description

A leírás terjedelme 24 oldal (ezen belül 7 lap ábra)
HU 217 838 Β
A találmány tárgya eljárás az I általános képletű szubsztituensek jelentését lásd alább - 4-szubsztituált piperidinek kvatemer ammóniumsói és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti vegyületek és gyógyszerkészítmények közelebbről a neurokininrendszert érintő patológiás jelenségek, így fájdalom (D. Regoli és munkatársai, Life Sciences, 1987, 40,109—117), allergia és gyulladás (J. E. Morlay és munkatársai, Life Sciences, 1987, 41, 527-544), keringési elégtelenségek (J. Losay és munkatársai, 1977, Substance P, Von Euler, U. S. és Pemow ed., 287-293, Raven Press, New York), gasztrointesztinális rendellenességek (D. Regoli és munkatársai, Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481-484) és légzési rendellenességek (J. Mizrahi és munkatársai, Pharmacology, 1982,25, 39-50) kezelésére alkalmasak.
A neurokininreceptorok endogén ligandumait már leírták, ilyen a P anyag (SP), a neurokinin A (NKA) (S. J. Bailey és munkatársai, 1983, Substance P., P. Skrabanck ed., 16-17, Boole Press, Dublin) és a neurokinin Β (NKB) (S. P. Watson, Life Sciences, 1983, 25, 797-808).
A neurokininreceptorokat számos preparátumon felismerték és jelenleg három típusba sorolják, ezek a típusok az NK[, NK2 és NK3. Míg az eddig tanulmányozott preparátumok nagyobb részén több típus található, például a tengerimalac-íleumon NKj, NK2 és NK3, néhányukon csak egy típus figyelhető meg, ilyen a kutya nyaki verőere (NKj), a nyúl endotéliumtól megszabadított tüdőartériája (NK2) és a patkány-kapuvisszér (NK3) (D. Regoli és munkatársai, Trends Pharmacol. Sci., 1988,38, 1-15).
A receptorok különbözőségének pontosabb jellemzését a közelmúltban szintetizált szelektív antagonisták tették lehetővé. így a [Sar9,Met-(O2)>']—SP, a [Nle10]-NK4_,0 és a [MePhe7]-NKB anyagokról azt mondják, hogy szelektívek az NK,, NK2, illetve NK3 receptorokra (lásd D. Regoli, 1988. és 1989. évben megjelent, fentebb idézett publikációit).
Az NK2-receptor és a neurokinin A például a légzőtraktus neurogén gyulladásos folyamataiban vesz részt (P. J. Bames, Arch. Int. Pharmacodyn., 1990, 303, 67-82 és G. F. Joos és munkatársai, Arch. Int. Pharmacodyn., 1990, 303, 132-146).
Az EP-A-336230 számú európai szabadalmi iratban olyan peptidszármazékokat írnak le, amelyek a P anyagnak és a neurokinin A-nak antagonistái és asztma kezelésére és megelőzésére alkamasak.
A WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/09844 és WO 91/18899 számú nemzetközi és az EP-A-436334, EP-A-429466 és EP-A-430771 számú európai szabadalmi iratokban P anyag antagonistákat ismertetnek.
Azt találtuk, hogy aromás aminvegyületek bizonyos kvatemer ammóniumsói neurokinin-receptorantagonistákként értékes farmakológiai tulajdonsággal bírnak és így különösen a P anyagtól és neurokinintől függő, bármilyen patológiás állapot kezelésére használhatók.
A CP 96,345 jelű nem peptid P anyag antagonista alkalmazásáról Snider és munkatársai (Sciences, 1991,
251, 435-347) kimutatták, hogy az ilyen antagonistának a P anyaghoz való affinitása nagyon nagy mértékben függ az állat fajától. így, ezen szerzők szerint, a CP 96,345 Κ,-értéke 240 nM a patkányreceptor esetében (3H-SP kötés patkány kortikális membránokon), de 3 nM marhareceptorra vonatkozóan (3H-SP kötés marhafarkvégi membránon). Más szerzők megmutatták, hogy a CP 96,345 Κ,-értéke 0,4 nM az IM9 és U373 MG humán limfoblasztsejteken végzett P anyag kötődési vizsgálatokban (Gitter és munkatársai, Eur. J. Pharmacol., 1991,197, 237-238).
Közelebbről azt találtuk, hogy bizonyos kvatemer ammóniumsók, beleértve különösen az EP-A-428434 és az EP 474561 számú európai szabadalmi irat oltalmi igényében szereplő vegyületeket, a humán IM9-vonal sejtjeinek P anyag receptoraival szemben megnövekedett affinitást mutatnak.
Teljesen meglepő módon azt figyeltük meg, hogy ezen kvatemer ammóniumsóknak a humán sejtek (IM9) P anyag receptoraival szembeni affinitása, a megfelelő tercier aminokkal összehasonlítva, figyelemre méltó növekedést mutat anélkül, hogy a patkánykéreg P anyag receptoraival szembeni affinitásuk lényegesen csökkenne.
Végül, a várakozással ellentétben, ezek a kvatemer sók in vivő és orálisan adagolva hatásosak, és ez a hatás a központ idegrendszerre is kifejthető.
A jelen találmány eljárás I általános képletű vegyületek előállítására - a képletben
J jelentése a általános képletű csoport, ahol Árjelentése fenilcsoport,
X jelentése hidrogénatom,
X’ jelentése hidrogénatom,
X” jelentése hidrogénatom, vagy b általános képletű csoport, ahol Árjelentése fenilcsoport, x jelentése 0 vagy 1,
X, jelentése hidrogénatom, amennyiben x jelentése 0, hidroxilcsoport, -NH-CO-Alk általános képletű csoport, amelyben Alk jelentése 1 -6 szénatomos alkilcsoport;
Q jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
A jelentése halogénatomból képzett anion, előnyösen klorid-, bromid- vagy jodidion; m jelentése 2 vagy 3;
Ar’ jelentése adott esetben halogénatommal, előnyösen klóratommal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők azonosak vagy különbözőek lehetnek, naftilcsoport vagy indolilcsoport, amely adott esetben a nitrogénatomján 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített;
R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
T jelentése karbonilcsoport; és
Z jelentése adott esetben halogénatommal, 1 -4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal helyettesített naftil-, benzil-, alfa-hidroxi-benzil- vagy fenilcsoport, továbbá benzil-oxi-csoport vagy tienilcsoport oly módon, hogy
HU 217 838 Β
a) egy A-Q általános képletű alkilezőszerrel - a képletben A és Q jelentése a fentiekben megadott egy la általános képletű amint reagáltatunk - a képletben J, m, Ar’, R, T és Z jelentése a fentiekben megadott, majd a reakcióelegyet metilén-diklorid, kloroform, aceton vagy acetonitril oldószerek közül választott oldószerben szobahőmérséklet és a refluxhőmérséklet közötti hőfokon, egy órától több óráig tartó ideig melegítjük,
b) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetében, melyek képletében Q, m, A~, Ar’, R, T és Z jelentése a fentiekben megadott, és J jelentése egy b általános képletű csoport, egy VI általános képletű mezilátot - a képletben m, Ar’, R, T és Z jelentése a fentiekben megadott - egy Vlla általános képletű szekunder aminnal reagáltatunk, majd a kapott la általános képletű vegyületet egy A-Q általános képletű alkil-halogeniddel - a képletben A jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, és Q jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport kvatemer ammóniumsójává, azaz I általános képletű vegyületté alakítjuk, majd kívánt esetben a szokásos kezelést és az adott esetben jelen lévő védőcsoportok eltávolítását követően az I általános képletű kvatemer ammóniumsók axiális és ekvatoriális konformereit átkristályosítással vagy kromatográfiás eljárással elkülönítjük.
A jelen leírásban az alkilcsoportok vagy alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó láncúak. A Q helyettesítők axiális vagy ekvatoriális helyzetűek.
Az I általános képletű, találmány szerinti kvatemer aminok tercier amin prekurzorait a továbbiakban la általános képletű vegyületeknek nevezzük.
Ezen prekurzorok között azok az la általános képletű vegyületek, amelyekben m, Ar’, R, T és Z jelentése a fenti, és J b általános képletű csoport, amelyben Ar jelentése a fenti, x értéke 0, és X, hidrogénatom, és sóik, különösen gyógyászatilag elfogadható sóik újak és a találmány részét képezik.
Közelebbről, azok az la’ általános képletű prekurzorok, amelyekben m, Ar’, R, T és Z jelentése a fenti, és savaddíciós sóik, különösen gyógyászatilag elfogadható sóik, előnyösek.
Más prekurzorok, nevezetesen azok az la általános képletű vegyületek, amelyekben m, Ar’, R és J jelentése a fenti, T jelentése -C(O)- csoport, és Z jelentése alfa-hidroxi-benzil-csoport, amelyben az aromás csoport helyettesítetlen vagy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, és sóik, előnyösen a gyógyászatilag elfogadható sóik újak és a találmány részét képezik.
Különösen az la” általános képletű vegyületek, amelyekben J, m, Ar’, R, T és Z jelentése a fenti, és savaddíciós sóik, mindenekelőtt a gyógyászatilag elfogadható sóik, nagyon előnyösek.
Az la, la’ és la” általános képletű vegyületek sói az olyan ásványi vagy szerves savakkal képezett sók, amelyek az la, la’ és la” általános képletű vegyületek megfelelő elválasztását vagy kristályosítását teszik lehetővé, ilyenek a pikrinsavval vagy oxálsavval vagy valamely optikailag aktív savval, így mandulasavval vagy kámforszulfonsavval képezett sók vagy a gyógyászatilag elfogadható savakkal képezett sók, például a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, hidrogén-szulfát, dihidrogén-foszfát, metánszulfonát, metilszulfonát, maleát, fumarát, naftalin-2-szulfonát, glikolát, glukonát, citrát vagy izetionát.
Z előnyösen helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenilcsoport, helyettesítetlen vagy helyettesített naftilcsoport, vagy benzilcsoport, amely helyettesítetlen vagy az aromás gyűrűn halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített.
Amikor Z jelentése fenilcsoport, ez előnyösen egyszeresen vagy kétszeresen, különösen a 2,4-helyzetben, de például a 2,3-, 4,5-, 3,4- vagy 3,5-helyzetben is, háromszorosan, különösen a 2,4,6-helyzetben, de például a 2,3,4-, 2,3,5-, 2,4,5- vagy 3,4,5-helyzetben is, négyszeresen, például a 2,3,4,5-helyzetben vagy ötszörösen is helyettesített lehet. A fenilcsoport helyettesítői előnyösen a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.
Z biciklusos aromás csoportot is jelenthet. Amikor Z például naft-1- vagy -2-il-csoport, ez a csoport helyettesítetlen vagy adott esetben egy vagy több helyettesítővei, így halogénatomokkal és alkil- vagy alkoxicsoporttal helyettesített lehet, az említett csoportokban az alkilcsoportok 1 -4 szénatomosak.
Az I általános képletben T előnyösen karbonilcsoportot jelent.
Az Ar’ helyettesítő előnyösen fenilcsoport, amely előnyösen két klóratommal, különösen a 3- és 4-helyzetben helyettesített.
Ugyanezen I általános képletben m értéke előnyösen 2.
Az I általános képletben J jelentése előnyösen b általános képletű csoport, amelyben Ar jelentése fenilcsoport, x értéke 0, és X, hidrogénatom vagy acetil-aminocsoport. Az előnyös vegyületekben Z naftil-, benzilvagy fenilcsoport, amelyek helyettesítetlenek vagy az aromás gyűrűben klór- vagy fluoratommal és 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal helyettesítettek. Z előnyösen benzilcsoport, amely izopropoxicsoporttal, előnyösen a 3-helyzetben helyettesített vagy naft-1-ilcsoport, amely halogénatommal, előnyösen a 4-helyzetben fluoratommal helyettesített. Ezekben az előnyös vegyületekben T karbonilcsoport, R hidrogénatom vagy metilcsoport, és Ar’ 3,4-diklór-fenil-csoport.
Különösen előnyösek azok a jelen találmány szerinti, I általános képletű kvatemer vegyületek, amelyekben egyidejűleg:
- Z 3-izopropoxi-benzil- vagy 4-fluor-naft-1 -il-csoport;
- T karbonilcsoport;
- R és Q egyaránt metilcsoport;
- Ar’ 3,5-diklór-fenil-csoport;
- m értéke 2; és
- A- egy gyógyászatilag elfogadható anion, különösen előnyösen klorid vagy metánszulfonát.
Ezen termékek között azok az Γ általános képletű vegyületek, amelyekben iPr jelentése izopropilcsoport, és A- jelentése a fenti, különösen metánszulfonát, jo3
HU 217 838 Β did vagy klorid, hatásos P anyag antagonisták, és azok a vegyületek, amelyekben a metilcsoport axiális helyzetű, különösen előnyösek.
Más I” általános képletű vegyületek, amelyekben A~ gyógyászatilag elfogadható anion, különösen metánszulfonát, jodid és klorid, rendkívül értékesek.
Az Γ és I” általános képletű vegyületek kiváló hatással bírnak, és a neurokinin-2- és/vagy -1-receptorokkal szemben nagy affinitást mutatnak. Emiatt ezek a vegyületek a jelen találmány előnyös tárgyát képezik.
Az I’b képletű N-metil-N-[4-(4-fenil-piperidin-lil)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-3-izopropoxi-fenil-acetamid az Γ általános képletű vegyületek előállításának kulcsintermedierje, és maga is nagy affinitással rendelkezik a neurokininreceptorokkal szemben.
A jelen találmány egy további tárgya eljárás az I általános képletű vegyületek előállítására, amely abban áll, hogy egy la általános képletű vegyületet, amelyben az aminocsoport, amely a Z helyettesítőn lehet jelen, egy A-Q általános képletű alkilezőszerrel reagáltatunk, ebben az A anion képzésére képes csoport és jelentése az I általános képletre fentebb megadott, előnyösen klorid vagy jodid, és Q jelentése az I általános képletre megadott, oly módon, hogy a reakcióelegyet szerves oldószerben, például metilén-dikloridban, kloroformban, acetonban vagy acetonitrilben szobahőmérséklet és a forrás hőmérséklete közötti hőfokon egy vagy több órán át melegítjük, és a szokásos módszereknek megfelelően végzett kezelés és adott esetben a védőcsoport eltávolítása után a kvatemer ammóniumsók axiális és ekvatoriális konformereinek keverékét kapjuk.
Amennyiben A~ gyógyászatilag nem elfogadható anion vagy esetleg a kvatemer vegyület előállítási eljárásban képződöttől eltérő aniont kívánunk kapni, ezt az aniont egy másik anionnal, például kloriddal kicserélhetjük oly módon, hogy a megfelelő savval reagáltatjuk, adott esetben az I általános képletű vegyületet ioncserélő, például Amberlite IRA68R vagy Duolite A375R márkanevű gyantáról eluáljuk.
A konformereket ismert módszerek alkalmazásával, például kromatográfiás eljárással vagy átkristályosítással választjuk el.
Az axiális vagy ekvatoriális konformerek, racemátok vagy optikailag tiszta R- vagy S-enantiomerek formájában lévő I általános képletű vegyületek egyaránt a találmány részét képezik.
Az la általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) egy II általános képletű szabad amint, a képletben m, Ar’ és R jelentése a fenti, és E egy Ο-védő-, például tetrahidropiran-2-il-oxi-csoport vagy egy d általános képletű csoport, amelyben J jelentése a fenti, és amikor J olyan b általános képletű csoport, amelyben Xj hidroxilcsoport, ez a hidroxilcsoport védett;
- vagy egy III általános képletű savval vagy annak reakcióképes származékával reagáltatunk, amennyiben T helyén -CO- csoportot tartalmazó la általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, a képletben Z jelentése a fenti, és ha Z hidroxilcsoportot tartalmaz, ez a hidroxilcsoport védett;
b) ezután, ha E jelentése tetrahidropiran-2-il-oxicsoport, a tetrahidropiran-2-il-csoportot savas kezeléssel eltávolítjuk;
c) a képződött V általános képletű N-helyettesített alkanol-amint metán-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk;
d) a kapott VI általános képletű mezilátot egy VII általános képletű szekunder aminnal visszük reakcióba, a képletben J jelentése a fenti; és
e) az X! helyén lévő hidroxilcsoport szabaddá tétele után, amennyiben ez szükséges, a képződött terméket kívánt esetben valamelyik gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.
Az új la általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben J b általános képletű csoport, és ebben Ar jelentése a fenti, x értéke 0, és X! hidrogénatom, a VI általános képletű vegyületet a d) lépésben egy 4-Ar-piperidin általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben Árjelentése a fenti.
Közelebbről, az la’ általános képletű előnyös vegyületek előállítására a VI általános képletű 4-fenil-piperidinnel (VII általános képlet, J=benzilidéncsoport) reagáltatjuk, amely az irodalomban jól ismert.
A III általános képletű sav reakcióképes származékaként akár magát a savat, alkalmasan aktivált, például ciklohexil-karbodiimiddel, benzotriazolil-N-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluoro-foszfonáttal (BOP) aktivált formában, vagy olyan reakcióképes származékát, amely aminokkal reagál, például anhidridjét, vegyes anhidridjét, sav-kloridját vagy aktív észterét használjuk.
Amikor olyan II általános képletű vegyületből indulunk ki, amelyben E jelentése d általános képletű csoport, az la általános képletű vegyületek előállítási eljárását részleteiben az 1. reakcióvázlat szemlélteti.
A reakcióvázlaton a Illa általános képletű vegyület, azaz a sav-klorid a III általános képletű sav reakcióképes származékának tekintendő. Lehetőség van azonban arra, hogy más funkciós származékot használjunk, vagy magából a III általános képletű szabad savból induljunk ki, ekkor úgy járunk el, hogy a ΙΓ általános képletű vegyületet BOP-tal kapcsoljuk, és aztán hozzáadjuk a III általános képletű savat szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében, oldószerben, például metiléndikloridban vagy dimetil-formamidban, szobahőmérsékleten; a kapott I’a általános képletű vegyületeket a szokásos módon, például kromatográfiás eljárással vagy átkristályosítással különítjük el és tisztítjuk.
A II’ általános képletű vegyületet egy III’ általános képletű izotiocianáttal is reagáltathatjuk vízmentes oldószerben, például benzolban, egy éjszakán át, szobahőmérsékleten, és aztán a reakcióelegyet a szokásos módon kezelve I” általános képletű vegyülethez jutunk.
Amikor olyan II általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk, amelyben E tetrahidropiran-2-il-oxicsoport, a jelen találmány szerinti eljárást a 2. reakcióvázlat szemlélteti.
A II” általános képletű vegyület Illa és III’ általános képletű vegyületekkel való reakciói az 1. reakcióvázlaton szemléltetett módon mennek végbe, a Illa általános képletű sav-kloridot azonban más reakcióképes
HU 217 838 Β származékkal vagy az aktivált, például BOP-tal aktivált szabad savval is helyettesíthetjük.
Az ily módon előállított IV’ általános képletű közbenső termékből enyhe savas hidrolízissel a védőcsoportot eltávolítjuk, így az V általános képletű szabad hidroxilcsoportot tartalmazó vegyülethez jutunk, amelyből a VI általános képletű mezilátot készítjük el, hogy aztán azt a VII általános képletű szekunder aminnal helyettesítsük, így végül la általános képletű vegyületet kapunk (lásd 2. reakcióvázlat).
Az ily módon előállított la általános képletű vegyületeket szabad bázis vagy só formájában, a szokásos módszerekkel különítjük el.
Ha az la általános képletű vegyületet szabad bázis formájában kapjuk, tisztítása vagy kristályosítása úgy történhet, hogy szerves oldószerben valamely savval sóvá alakítjuk. Ezt úgy végezhetjük, hogy a szabad bázist például alkoholban, így izopropanolban oldjuk, és a kiválasztott sav ugyanazon oldószerrel készült oldatát adjuk hozzá, majd a megfelelő sót ismert módon elkülönítjük. Ily módon állítjuk elő például a hidrokloridot, hidrobromidot, szulfátot, hidrogén-szulfátot, dihidrogén-foszfátot, metánszulfonátot, metil-szulfátot, oxalátot, maleátot, fumarátot és naftalin-2-szulfonátot.
Amikor a reakció végbement, az la általános képletű vegyületet vagy inkább az la’ általános képletű vegyületet valamely sója, például hidrokloridja vagy oxalátja formájában különítjük el. A szabad bázist a fenti sóból ásványi vagy szerves bázissal, így nátrium-hidroxiddal vagy trietil-aminnal vagy alkálifém-karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal, így nátrium- vagy kálium-karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal való semlegesítéssel állíthatjuk elő.
A racém elegy formájában lévő la általános képletű vegyületet vagy még inkább az la’ általános képletű vegyületet rezol válással enantiomerjeire bonthatjuk.
Azt is megtehetjük, hogy a II általános képletű, különösen a II” és II”’ általános képletű racém elegyeket vagy prekurzoraikat rezolváljuk az la vagy különösen az la’ általános képletű vegyületek enantiomerjeinek előállítása érdekében.
A II általános képletű kiindulási vegyületeket VIII általános képletű nitrilekből állítjuk elő redukcióval, a képletben m, E és Ar’ jelentése a fenti.
Olyan II általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R hidrogénatom, a VIII általános képletű kiindulási nitrileket alkoholban, például etanolban, katalizátor, így Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük, és a szabad primer amint a szokásos módon elkülönítjük.
Amikor olyan II általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R metilcsoport, a VIII általános képletű nitril fenti módon végzett hidrogénezésével kapott szabad amint klór-formiáttal, például C1-C0-0R! általános képletű klór-formiáttal reagáltatjuk, a képletben R, jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, így IX általános képletű karbamátot kapunk, amelyet aztán ismert módon, például redukálószerrel, így nátrium-alumínium-hidriddel vagy lítium-alumínium-hidriddel vagy bór-hidriddel, így borán-dietil-szulfiddal redukálunk. A redukciót oldószerben, például dietil-éterben, toluolban vagy tetrahidrofüránban, szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az így kapott, R helyén metilcsoportot tartalmazó II általános képletű aminvegyületet a szokásos módszerekkel különítjük el.
Úgy is eljárhatunk, hogy egy R helyén hidrogénatomot tartalmazó IV általános képletű vegyületet, a képletben η, E, Ar’, T és Z jelentése a fenti, erős bázis, például fém-hidrid, így nátrium-hidrid jelenlétében, közömbös oldószerben, így tetrahidrofüránban alkil-halogeniddel forrásig melegítünk olyan IV általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése hidrogénatomtól eltérő.
A VIII általános képletű nitrileket XI általános képletű nitrilekből állítjuk elő, amelyeket XII általános képletű vegyülettel alkilezünk, a képletben m és E jelentése a fenti, és G halogénatom, például brómatom vagy védett hidroxilcsoport, így a kívánt VIII általános képletű vegyületekhez jutunk.
Az E helyén tetrahidropiran-2-il-oxi-csoportot tartalmazó VIII általános képletű vegyületeket úgy kapjuk, hogy egy Br-(CH2)m-OH általános képletű alkanolt, a képletben m jelentése a fenti, dihidropiránnal reagáltatunk, ekkor E helyén tetrahidropiran-2-il-oxi (THP-O-) csoportot és G helyén brómatomot tartalmazó XII általános képletű vegyületet kapunk, amit ezt követően alkálifém-hidrid jelenlétében egy XI általános képletű acetonitrilszármazékhoz adunk az E helyén THP-O- csoportot tartalmazó VIII általános képletű vegyület előállítása céljából.
Az olyan VIII általános képletű nitrileket, amelyekben E d általános képletű csoportot jelent, ebben J jelentése a fenti, ismert módszerekkel úgy szintetizálhatjuk, hogy egy XIV általános képletű nitrilt nátriumamid jelenlétében, oldószerben, például toluolban, 30 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten egy XIII általános képletű klórozott származékhoz adunk.
A XIII általános képletű klórozott származékot egy klórozószer, például tionil-klorid és egy XV általános képletű hidroxilszármazék reakciójával kapjuk, ez utóbbit pedig egy VII általános képletű aminból állítjuk elő, amelyben ha X[ hidroxilcsoportot jelent, a hidroxilcsoport adott esetben szokásos módon egy O-védőcsoporttal védett, amit amino-etilén-oxiddal reagáltatunk, ha m értéke 2, és 3-halogén-propanollal reagáltatunk, ha m értéke 3.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek előállításának egy másik módja abban áll, hogy egy VII’ általános képletű tercier amint, a képletben J és Q jelentése az I általános képletre megadott, VI általános képletű metánszulfonát-vegyülettel reagáltatunk, így közvetlenül olyan I általános képletű kvatemer ammóniumvegyületet kapunk, amelyben A~ metánszulfonátanion. Ezt a reakciót a szakember által jól ismert módon végezzük. Az így kapott metánszulfonát-aniont aztán adott esetben másik A- anionra, például kloridanionra cseréljük ioncserélő gyanta felhasználásával, mint arra már korábban utaltunk.
A VII és VII’ általános képletű aminok az irodalomban ismertek. Előállításukra az 1 060 160 számú
HU 217 838 Β nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetnek eljárást.
A találmány szerinti vegyületekkel biokémiai és farmakológiai vizsgálatokat végeztünk.
A találmány szerinti vegyületek a P anyagnak a receptoraihoz való kötődését patkány-kéregállományon végzett kísérletben 0,1 és 800 nM közötti és IM9 limfoblaszt sejtvonallal végzett kísérletben 0,01 és 30 nM közötti Kj-értékkel antagonizálják [például a 8. és 22. példa szerinti vegyület esetén az IC50 (pM)-érték 0,2, míg ez az érték 0,6, illetve 4 a megfelelő tercier aminoknál],
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatásosságára további eredményeket adunk meg a vegyületek előállítását taglaló részt követően.
A jelen találmány szerinti vegyületek toxicitása kicsi; akut toxicitásuk lehetővé teszi a gyógyszerként való alkalmazásukat. Ilyen célból az I általános képletű vegyület hatásos mennyiségét adjuk be az emlősnek.
A jelen találmány szerinti vegyületeket általában dózisegységek formájában adagoljuk. Ezek a dózisegységek előnyösen gyógyászati készítmények, amelyek a hatóanyag és gyógyszerészeti segédanyagok keverékéből állnak.
így a találmány további tárgyát gyógyászati készítmények képezik, amelyek hatóanyagként I általános képletű vegyületet tartalmaznak.
A fenti I általános képletű vegyületek napi dózisa 0,01 és 100 mg/kg, előnyösen 0,1 és 50 mg/kg közötti mennyiség a kezelendő emlős testtömegére vonatkoztatva. Ember esetében a dózis 0,5 és 4000 mg/nap között, előnyösen 2,5 és 1000 mg/nap között változhat a kezelendő egyén korától vagy attól függően, hogy a kezelés megelőző vagy gyógyító.
A találmány szerinti, orálisan, szublinguálisan, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, transzdermálisan, topikálisan vagy rektálisan alkalmazható gyógyászati készítményekben a hatóanyagot az állatoknak és embereknek adagolási egységek formájában, hagyományos gyógyszerészeti hordozókkal keverve adjuk be. A megfelelő adagolási egységkapszulák, porok, granulátum és az orálisan bevehető oldatok vagy szuszpenziók, szublinguális és bukkális adagolási formák, a szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intranazális vagy intraokuláris adagolási formák és a rektális adagolási formák.
Amikor a szilárd készítményt tabletta formájában készítjük el, a hatóanyagot gyógyszerészeti hordozóanyaggal, így zselatinnal, keményítővel, tejcukorral, magnézium-sztearáttal, talkummal, arab mézgával vagy hasonlóval keverjük. A tablettákat szacharózzal vagy más megfelelő anyaggal bevonhatjuk, vagy oly módon kezelhetjük, hogy nyújtott vagy késleltetett hatásúak legyenek, és a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét folyamatosan adják le.
A zselatinkapszula formájú készítményt úgy kapjuk, hogy a hatóanyagot hígítóanyaggal összekeveijük, és az így készült keveréket lágy vagy kemény zselatinkapszulákba töltjük.
A szirup vagy elixír alakú készítmény a hatóanyagot édesítőszerrel, amely előnyösen kalóriaszegény, metil-parabénnel és propil-parabénnel mint antiszeptikummal, ízesítőanyaggal és megfelelő színezékkel együtt tartalmazza.
A vízben diszpergálható granulátum vagy por a hatóanyag mellett diszpergáló- vagy nedvesítőszert, szuszpendálószert, így poli(vinil-pirrolidon)-t, valamint édesítőszert vagy ízjavító anyagot tartalmaz.
Rektális adagolásra kúpokat használunk, amelyeket a végbél hőmérsékletén olvadó kötőanyagokkal, így például kakaóvajjal vagy polietilénglikolokkal készítünk.
Parenterális, intranazális vagy intraokuláris beadásra vizes szuszpenziókat, izotóniás sóoldatokat vagy steril és injektálható oldatokat alkalmazunk, amelyek gyógyászati szempontból összeférhető diszpergálóanyagokat és/vagy nedvesítőszereket, például propilénglikolt tartalmaznak.
Inhalálás céljára aeroszolt készítünk, amely például szorbitán-trioleátot vagy olajsavat, valamint triklórfluor-metánt, diklór-fluor-metánt, diklór-tetrafluor-etánt vagy más biológiailag kompatibilis hajtógázt tartalmaz.
A hatóanyagot egy vagy több hordozóval vagy szükséges esetben adalékanyagokkal mikrokapszulákká is formálhatjuk.
Elkészíthetjük a hatóanyag ciklodextrin-, például α-, β- vagy γ-ciklodextrin-, 2-(hidroxi-propil)-6-ciklodextrin- vagy metil^-ciklodextrin-komplexét is.
A fentebb említett készítmények más hatóanyagot, például hörgőtágítókat, köhögéscsillapítókat vagy antihisztaminokat is tartalmazhatnak.
Minden dózisegységben az I általános képletű hatóanyag olyan mennyiségben van jelen, amely megfelel a napi dózisnak. Általában minden dózisegységet az adagolásnak és az adagolás módjának megfelelően állítunk be, például a tabletták, zselatinkapszulák és hasonlók, tasakos készítmények, ampullák, szirupok és hasonlók, valamint a cseppek 0,5 és 1000 mg közötti, előnyösen
2,5 és 250 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, amit napi 1-4 alkalommal adunk be.
A jelen találmány egy másik tárgyát az I általános képletű vegyületek alkalmazása olyan fiziológiai rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, amely rendellenességeket tachikininek, különösen P anyag feleslegének megjelenése kísér, ilyenek különösen a központi idegrendszer rendellenességei, a neurodegeneratív betegségek, légzési rendellenességek, gyulladásos betegségek, a gyomor-bél rendszer rendellenességei, keringési rendellenességek, fájdalom és migrén. A jelen találmány kiteljed a fenti panaszok kezelési eljárására is az említett dózisok alkalmazásával.
Az la általános képletű közbenső termékeket a jelen leírásban megadott és az EP-A-428434 és EP-A-0474561 számú európai szabadalmi iratokban leírt módon állítjuk elő. A szintézis aminocsoportot tartalmazó közbenső termékeit ismert módon, például az EP-A-512901 európai szabadalmi iratban foglaltak szerint védjük.
Az optikailag tiszta la általános képletű vegyületeket szintén az EP-A-428434 és EP-A-0474561 számú európai szabadalmi iratokban ismertetett módszerrel állítjuk elő.
HU 217 838 Β
Az olyan la általános képletű vegyületek, amelyekben J jelentése b általános képletű csoport, ebben Árjelentése a fenti, x értéke 0, és Xi hidrogénatom, különösen az la’ általános képletű vegyületek, maguk is erőteljes P anyag antagonisták, leginkább az I’b képletű vegyület, amelynek patkány-kéregállományon és IM9 limfoblaszt sejtvonalon végzett vizsgálatokban mutatott Κ,-értéke 0,3 és 0,6 nM között van.
Az >H magmágneses rezonanciaspektrumokat 200 MHz-en vettük fel. A 13C magmágneses spektrumok 50 MHz-en készültek. A kémiai eltolódásokat ppm-ben fejezzük ki.
Az olvadáspontokat Koffler-készülékben határoztuk meg.
Az a vagy e jel a Q helyettesítő axiális vagy ekvatoriális helyzetére utal.
A következő példák a találmányt szemléltetik, a korlátozás szándéka nélkül.
A kiindulási anyagok előállítása
A) Amino-alkoholok
I. előállítás (a) a-[2-(Tetrahidropiranil-oxi)-etil]-2-(3,4-diklór-fenil)-acetonitril
16,5 g 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót 200 ml száraz tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 100 g 3,4-diklór-fenil-acetonitril 500 ml tetarhidrofuránnal készült oldatát 20 °C-on, 30 perc alatt hozzácsepegtetjük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az elegyet -20 °C-ra hűtjük és 118 g l-bróm-2-(tetrahidropiraniloxi)-etán 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 2 óra eltelte után 50 g ammónium-klorid 3 liter vízzel készült oldatát öntjük hozzá. Ezután 1,5 liter dietil-éterrel extraháljuk, és az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd elválasztás után magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéladszorbensen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-diklorid és etilacetát 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta terméket tartalmazó farkciókat vákuumban bepároljuk, így 118 g olajat kapunk.
(b) 2-[2-(Tetrahidropiranil-oxi)-etil]-2-(3,4-diklór-fenil)-etil-amin
Az előző lépésben kapott 118 g nitrilt 700 ml abszolút etanolban oldjuk. 300 ml tömény vizes ammóniaoldatot és aztán a kiindulási nitril mennyiségére számítva 10% Raney-nikkelt adunk hozzá nitrogén átfúvatása közben. A hidrogénezést hidrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten és környezeti nyomáson végezzük.
óra alatt 16 liter hidrogén abszorbeálódik. A katalizátort celiten kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot telített nátrium-klorid-oldatban felvesszük. Éterrel végzett extrakciót követően az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárlás után 112 g olajat kapunk.
(c) 2-(2-Hidroxi-etil)-2-(3,4-diklór-fenil)-etil-amin g (b) lépésben kapott terméket 38 ml metanolban oldunk, és miközben a hőmérsékletet 20 °C és 25 °C között tartjuk, 80 ml hidrogén-kloriddal telített dietil-étert adunk az oldathoz. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 250 ml vízben oldjuk, dietil-éterrel két alkalommal mossuk, nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és aztán metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és aztán vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 800 ml diizopropil-éterben felvesszük, az oldatlan anyagot celiten kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban körülbelül 300 ml térfogatra bepároljuk, amino-alkohol-kristályokkal beoltjuk, majd egy éjszakán át keverjük. A kristályokat kiszűrjük és izopropil-éterrel, majd n-pentánnal utánöblítjük, így 30,2 g várt terméket kapunk, amely 90-91 °C-on olvad.
(d) (+)-2-(2-Hidroxi-etil)-2-(3,4-diklór-fenil)-etil-amin
A (c) lépésben kapott termékből 44,7 g-ot 300 ml metanolban oldunk, és az oldatot 29 g D-(-)-borkősav 800 ml metanollal készült forró oldatához adjuk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és 4 órán át keverjük. A terméket kiszűrjük, etanollal, majd dietiléterrel utánöblítjük, így 34,1 g tartarátot kapunk. Ezt 1,75 liter metanolból átkristályosítva 26,6 g tartaráthoz jutunk.
[a]j) = -4,2° (c= 1, H2O).
Ezt a tartarátot 120 ml vízben oldjuk, az oldatot nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és két alkalommal metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kevés diizopropil-éterben felvesszük, az oldathoz n-pentánt adunk, ezután az elegyet szűrjük, így 15,4 g várt terméket különítünk el, amely 79-80 °C-on olvad.
[a]25= + 9,4° (c=l, CHjOH).
(e) (+)-N-Metil-2-(2-hidroxi-etil)-2-(3,4-diklór-fenil)etil-amin-hidroklorid (el) Etil-[4-hidroxi-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]karbamát
A fenti (d) lépésben kapott termékből 15 g-ot 200 ml metilén-dikloridban oldunk. Az oldathoz 9,9 ml trietil-amint adunk és 0 °C-ra való hűtés után 6,3 ml etil-klór-formiát 30 ml metilén-dikloriddal készült oldatát csepegtetjük hozzá. 15 perccel később az elegyet vízzel, majd híg hidrogén-klorid-oldattal és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Magnézium-szulfáton való szárítás után az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 20 g terméket kapunk olajos anyag formájában.
(e2) Az etoxi-karbonil-csoport metilcsoporttá való redukciója
Az (el) lépésben kapott termékből 20 g-ot 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot 5,1 g lítium-alumínium-hidrid 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához adjuk. Az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 20 ml vízzel hidrolizáljuk. A szervetlen anyagot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat 100 ml acetonban oldjuk. Hidrogén-kloriddal telített dietil-éterrel az oldat pH-ját 1-re állítjuk, majd zavarosodásig további dietil-étert adunk az elegyhez. 1 órán át való keverés után a kristályokat kiszűrjük, kevés acetonnal és aztán dietil-éterrel utánmossuk, így N7
HU 217 838 Β metil-2-(2-hidroxi-etil)-2-(3,4-diklór-fenil)-etil-aminhidrokloridot kapunk, amely 129 °C-on olvad.
(f) (-)-N-Metil-2-(2-hidroxi-etil)-2-(3,4-diklór-fenil)etil-amin-hidroklorid
A (-)-enantiomert a fenti eljárást követve L-(+)borkősavból kiindulva kapjuk. Olvadáspont: 129 °C.
[a]2D5=-8,4° (c=1,CH3OH).
B) Fenil-ecetsavak
II. 1. előállítás
3-Izopropoxi-fenil-ecetsav
A 3-izopropoxi-fenil-ecetsav az irodalomban nem ismert, de az alkoxi-fenil-ecetsavak előállítására szokásosan használt eljárásokkal előállítható.
(a) Etil-3-hidroxi-fenil-acetát g 3-hidroxi-fenil-ecetsavat 400 ml 100°-os etanolban oldunk, és az oldatot néhány csepp tömény kénsav jelenlétében egy éjszakán át forraljuk. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot dietil-éterben felvesszük, majd vízzel és telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Magnézium-szulfáton való szárítás és bepárlás után 58 g olajat kapunk.
(b) Etil-3-izopropoxi-fenil-acetát
Az előző lépésben kapott 58 g terméket, 88 g kálium-karbonátot és 108 g 2-jód-propánt 300 ml dimetilformamidban, 80-100 °C hőmérsékleten 8 órán át melegítünk. A dimetil-formamidot aztán vákuumban lepároljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk, majd 10%-os vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk. Magnéziumszulfáton való szárítás után az oldatot bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-dikloridot használunk. Ily módon 61 g olajos anyagot kapunk.
(c) 3-Izopropoxi-fenil-ecetsav
Az előző lépésben kapott termékből 31 g-ot és 20 g nátrium-hidroxidot 400 ml etanolban oldunk, és az oldatot 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A szárazra párlás után visszamaradó anyagot vízben felvesszük, és az oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. így 27 g várt savat kapunk, amely 33-35 °C-on olvad.
A 3-etoxi-fenil-ecetsavat is hasonlóképpen állítjuk elő.
II.2. előállítás
3-(Izopropoxi-fenil)-hidroxi-ecetsav (a) 3-Izopropoxi-benzaldehid g 3-hidroxi-benzaldehidet nitrogén alatt 250 ml dimetil-formamidban oldunk, és 60 g kálium-karbonátot, majd 60 ml 2-jód-propánt adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 18 órán át 50 °C-on melegítjük, aztán
2.5 liter vízbe öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist híg nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
53.5 g olajos anyagot kapunk maradékként.
(b) (3-Izopropoxi-fenil)-hidroxi-acetonitril
Az előző lépésben kapott termékből 1 g-ot 3 ml vízben szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 0,72 g nátrium-hidrogén-szulfitot adunk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd 0,85 g káliumcianid 2 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá és 30 percig keverjük. Ezután dietil-éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1,2 g várt terméket kapunk olaj alakjában.
(c) (3-Izopropoxi-fenil)-hidroxi-ecetsav g fentiekben kapott termék 1,1 ml vízben készült oldatának és 1,1 ml tömény sósav elegyét egy órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot hűlni hagyjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk és híg nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázist sósavval megsavanyítjuk, aztán dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A savat diizopropil-éter és pentán 50:50 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk. 0,42 kívánt terméket kapunk, amely 94 °C-on olvad.
C) Acilszármazékok és szulfonil-oxi-származékok
III. előállítás
1. Acilezés savval
2-(2-Hidroxi-etil)-2-(3,4-diklór-fenil)-N-(3-izopropoxi-fenil)-N-metil-acetamid
2,8 g 3-izopropoxi-fenil-ecetsav 50 ml metiléndikloriddal készült oldatához 6,05 g trietil-amint, majd 5,05 g, az EP-A-474561 szabadalmi iratban leírtak szerint előállított N-metil-2-(2-hidroxi-etil)-2-(3,4-diklór-fenilj-etil-amint és 7,08 g ΒΟΡ-ot adunk. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük és egymást követően vízzel, híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-diklorid és etil-acetát 96:4 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókból bepárlás után 7,0 g várt, acilezett vegyületet kapunk.
2. Acilezés sav-kloriddal (-)-2-(2-Hidroxi-etil)-2-(3,4-diklór-fenil)-N-metiltiofén-2-karboxamid
8,1 g, az I. előállítás (e) lépésében kapott termék 120 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához 8,4 ml trietil-amint adunk. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük és 2,97 g 2-tenoil-klorid 35 ml metilén-dikloriddal készült oldatát csepegtetjük hozzá. 15 perc eltelte után az elegyet vízzel, híg hidrogén-klorid-oldattal, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Magnéziumkloridon való szárítás után szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. 9,0 g szilárd anyag marad vissza, amelyet dietil-éterrel felveszünk, majd szűrünk, így 107-108 °C-on olvadó terméket kapunk.
[apD5 = -47,2° (c=CH3OH).
IV. előállítás
1. N- {4-[2-(Metánszulfonil-oxi)-etil]-2-(3,4-diklórfenil-butil}-N-metil-3-izopropoxi-fenil-acetamid
A III. 1. előállítás termékéből 11,7 g-ot 100 ml metilén-dikloridban, 6,68 g trietil-amin jelenlétében oldunk. Az oldathoz 6,94 g metánszulfonil-kloridot csepegtetünk, az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd vákuumban bepároljuk. A mara8
HU 217 838 Β dékot etil-acetátban felvesszük, és egymást követően vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradék olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-diklorid és metanol 99:3 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciók bepárlásával 11,04 g várt mezilátot kapunk.
2. (-)-N-Metil-N- {4-[2-(metánszulfonil-oxi)-etil]2-(3,4-diklór-fenil)-butil} -tiofén-2-karboxamid
A III.2. előállításban leírt módon kapott 10,71 g terméket 120 ml metilén-dikloridban oldunk, és az oldathoz 4,8 ml trietil-amint adunk. A keveréket 0 °C-ra hűtjük és 2,7 ml metánszulfonil-kloridot csepegtetünk hozzá. 15 perccel később az elegyet két alkalommal vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. Maradékként habot kapunk.
D) Aminszármazékok
V. előállítás
1. N-[4-(4-Fenil-piperidin-1 -il)-2-(3,4-diklór-fenil)butil]-N-metil-3-izopropoxi-fenil-acetamid-hidroklorid
A IV. 1. előállítás szerint kapott 2 g vegyületet és
I, 41 g 4-fenil-piperidint 10 ml dimetil-formamidban oldunk, és a reakcióelegyet 3 órán át 70 °C-on melegítjük. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük és egymást követően vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metiléndiklorid és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk, így a bázis olaj formájában marad vissza. Ezt aztán dietil-éterben oldjuk, és hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk az oldatba a bázis hidrogénkloridjának előállítása céljából. 0,27 g várt terméket kapunk, amely 89-91 °C-on olvad.
2. (-)-N-[4-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-2(3,4-diklór-fenil)-butil]-N-metil-tiofén-2-karboxamid
Az előző lépésben kapott termékből 12,12 g-ot és
II, 8 g 4-hidroxi-4-fenil-piperidint 30 ml dimetilformamidban oldunk és 70 °C-on másfél órán át melegítünk. Az oldatot ezután 30 ml jeges vízbe öntjük, és a csapadékot kiszűijük, szárítjuk, majd szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként metilén-diklorid és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. Olvadáspont: 120-121 °C.
A hidrokloridot acetonban állítjuk elő oly módon, hogy hidrogén-kloriddal telített dietil-étert adagolunk az oldathoz 1-es pH-ig. A kivált anyagot kiszűrjük és szárítjuk.
[α]]) = -51,0° (c=l, CHjOH).
3. N-[4-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-2-(3,4-dik lór-fenil)-butil]-N-metil-4-fluor-1 -naftilamidhidroklorid
1,5 g N-Metil-N-{4-[2-(metánszulfonil-oxi)-etil]-2(3,4-diklór-fenil)-butil}-4-fluor-l-naftilamidot és 1,28 g 4-hidroxi-4-fenil-piperidint 8 ml dimetil-formamidban 80-90 °C-on 3 órán át melegítünk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist egymást követően vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagél H adszorbensen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-diklorid és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókból a hidrokloridot előállítjuk, amelyet aztán aceton és etil-acetát elegyéből átkristályosítunk. így 2,1 g várt terméket kapunk, amely 180 °C-on olvad.
4. N-[4-(4-Benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklór-feml)-butil]-N-metil-3-etoxi-l-fenil-acetamid-hidroklorid g butil-amint és 0,8 g 3-etoxi-fenil-ecetsavat 40 ml metilén-kloridban oldunk és 2 ml trietil-amint, majd 2,2 g BOP-ot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, egymást követően vízzel, híg nátriumhidroxid-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 100:1,7 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókból hidrogén-kloridot állítunk elő, így 1,65 g várt hidrokloridot kapunk, amely 130 °C-on olvad.
5. N-[4-(4-Benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)butil]-N-metil-3,5-dimetoxi-fenil-acetamid-hidroklorid
A várt terméket az V.4. előállításban leírt eljárást követve és a Tetrahedron Letters, 1991, 32(23), 2663-2666 irodalmi helyen közölt módon előállított
3,5-dimetoxi-fenil-ecetsavból kiindulva állítjuk elő. Olvadáspont: 150 °C.
Az A. táblázatban felsorolt la általános képletű vegyületeket, amelyek a találmány szerinti I általános képletű vegyületek nem kvatemer prekurzorai, a fenti előállításoknak megfelelő eljárásokkal állítjuk elő.
A. táblázat la általános képletű vegyületek (ahol T mindig=CO)
/ J \ m Ar’ R z Olvadáspont
Őr h3c'c-° 3 1 l σ -ch3 CH->0- 6 121
HU 217 838 Β
A. táblázat (folytatás)
z m Ar’ R Z Olvadáspont
2 Cl -ch3 O-iPr 123
HO YCH?< 2 α -ch3 O-iPr 134
z Of' 2 α ch3 éo F enantiomer (-) 140
©T1 2^ 3 H ιφ'”· och3 121
/ igr ' 2 H »3C°A/°CH3 V och3 132
2 .00 h3c^ H φ'··' och3 124
1. példa
1-es számú vegyület [I, J jelentése Ar-CXX’-CX” = C6H5-CH2-CH; Q=-CH3, axiális; m=2; Ar’=3,4-diklór-fenil-; R=H; T=-C(O)-; Z=4fluor-naft-l-il-; A- = I ] g N-[4-(4-benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklórfenil)-butil]-4-fluor-l-naftilamidot, amelyet az EP-A-428434 számú európai szabadalmi iratban leírtak szerint állítunk elő, 20 ml metil-jodidban oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként először metiléndiklorid és metanol 97:3, majd metilén-diklorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. Az először eluálódó vegyületben a piperidingyűrű nitrogénjéhez kapcsolódó, 1-helyzetű metilcsoport axiális. A megfelelő frakciókat vákuumban bepároljuk, így 1,3 g l-[3(3,4-diklór-fenil)-4-(4-fluor-l-naftoil-amino)-butil]-4benzil-N(a)-metil-l-piperidínium-jodidot kapunk, amely 120-122 °C-on olvad.
'H-NMR: 7 H 1,3 és 2,4 között (2CH2 és CH a piperidinben, CH2p); 14 H 2,45 és 3,9 között (2CH2N a piperidinben, CH2 Ar, N+-CH3, N+-CH2, CH Ar’, NH-CH2); 14 H 7 és 8,2 között (mind aromás H); 1 H
8.5- nél (NH); DMSO 2,49-nél.
példa
2-es számú vegyület [I, J jelentése Ar-CXX’-CX”=C6H5-CH2-CH; O=-CH3, ekvatoriális; m=2; Ar’ = 3,4-diklór-fenil-; R=H; T=-C(O)-; Z=4-fluor-naft-l-il-; A =I ]
0,3 g l-[3-(3,4-diklór-fenil)-4-(4-fluor-l-naftoilamino)-butil]-4-benzil-N(e)-metil-l-piperidínium-jodidot kapunk, amelyben a piperidingyűrű nitrogénatomjához kapcsolódó, 1 -helyzetű metilcsoport ekvatoriális helyzetű, ha az 1. példa szerinti eljárásban a másodjára eluálódó anyagot tartalmazó frakciókat összegyűjtjük. Olvadáspont: 120-122 °C.
'H-NMR: 7 H 1,3 és 2,4 között (2CH2 és CH a piperidinben, CH2p); 14 H 2,45 és 4,0 között (2CH2N a piperidinben, CH2 Ar, N+-CH3, N+-CH2, CH Ar’, CH2-NH); 14 H 7 és 8,3 között (mind aromás H); 1 H
8.6- nál (NH); DMSO 2,49-nél.
HU 217 838 Β
3. példa
3- as számú vegyület [I, J jelentése Ar-CXX’-CX”=C6H5-CH2-CH; Q=-CH3, axiális; m=2; Ar’=3,4-diklór-fenil-; R=-CH3; T=-C(O)-; Z = 3-etoxi-benzil-; A-=I~]
Az 1. példában leírt eljárást követve és N-[4-(4benzil-piperidin-1 -il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-N-metil-3-etoxi-l-fenil-acetamidból kiindulva 1-(3-(3,4-diklór-fenil)-4-(N-metil-3-etoxi-fenil-l-acetamido)-butil]-4-benzil-N(a)-metil-l-piperidínium-jodidot kapunk, amely 90 °C-on olvad.
4. példa
4- es számú vegyület [I, J jelentése Ar-CXX’-CX” = C6H5-CH2-CH; Q = -CH3, ekvatoriális; m = 2; Ar’= 3,4-diklór-fenil-; R=-CH3; T=-C(O)-; Z=3-etoxi-benzil-; A~=I~]
A 2. példában leírt eljárást követve és N-[4-(4-benzil-piperidin-1 -il)-3-(3,4-diklór-fenil)-butil]-N-metil-3etoxi-1-fenil-acetamidból kiindulva 1-(3-(3,4-diklór-fenil)-4-(N-metil-3-etoxi-fenil-l-acetamido)-butil]-4-benzil-N(e)-metil-l-piperidínium-jodidot kapunk, amely 105 °C-on olvad.
5. példa
5- ös számú vegyület [I, J jelentése Ar-CXX’-CX”=C6H5-CH2-CH; Q=-CH3, axiális; m=2; Ar’=3,4-diklór-fenil-; R=-CH3; T = -C(O)-; Z=3-etoxi-benzil-; A =C1 ]
A 3. példa szerint előállított jodidból (3-as számú vegyületből) 1 g-ot 5 ml 95 °C-os etanolban oldunk. 40 ml Duolite A375R gyantát kloridformába viszünk, és az ebből készült oszlopon a fenti oldatot átengedjük, majd az oszlopot 95 °C-os alkohollal utánöblítjük. Az eluátumot vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éterben felvesszük. Az elegyet szűrjük, így 0,69 g 1-(3-(3,4-diklór-fenil)-4-(N-metil-3-etoxi-fenil-l-acetamido)-butil]-4-benzil-N(a)-metil-1 -piperidínium-kloridot kapunk, amely 105 °C-on olvad.
6. példa
6- os számú vegyület [I, J jelentése Ar-(CH2)x-CX,=C6H5-C(OH); Q=-CH3, axiális; m=2; Ar’=3,4-diklór-fenil-; R=-CH3; T = -C(O)-; Z=tien-2-il-; A-=b]
Az 1. példa szerinti eljárást követve az V.2. előállításban leírt módon előállított (-)-N-[4-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1 -il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-N-metiltiofén-2-karboxamid piperidínium-jodidját metil-jodiddal való alkilezéssel kapjuk. Az a vegyület, amelyben a piperidingyűrű nitrogénatomjához kapcsolódó metilcsoport axiális helyzetű, azaz a (-)-1-(3-(3,4-diklór-fenil)-4-(N-metil-2-tenoil-amino)-butil]-4-hidroxi-4-fenil-N(a)-metil-l-piperidínium-jodid eluálódik először. Olvadáspont: 150 °C.
[a]2o =-44,9° (c=l, CH3OH).
7. példa
7- es számú vegyület [I, J jelentése Ar-(CH2)x-CX[ =C6H5-C(OH); Q = -CH3, ekvatoriális; m = 2; Ar’=3,4-diklór-fenil-; R=-CH3
T=-C(O)-; Z=tien-2-il-; A-=I ]
A (-)-1-(3-(3,4-diklór-fenil)-4-(N-metil-2-tenoil· amino)-butil]-4-hidroxi-4-fenil-N(e)-metil-1 -piperidínium-jodid kvatemer sót, amelyben a piperidingyűrű nitrogénatomjához kapcsolódó, 1-helyzetű metilcsoport ekvatoriális helyzetben van, a 6. példa szerinti eljárást követve állítjuk elő, és a másodikként eluálódó vegyületet gyűjtjük össze. Olvadáspont: 130 °C.
[a]2D° = -5,1° (c=l, CH3OH).
8. példa
8- as számú vegyület [I, J jelentése Ar-(CH2)x-CX,=C6H5-CH<; Q = -CH3, axiális; m=2; Ar’ = 3,4-diklór-fenil-; R=-CH3; T=-C(O)-; Z = 3-izopropoxi-benzil-]
1,1 g, az V.l. előállítás szerinti eljárással kapott N[4-(4-fenil-piperidin-1 -il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil] -N metil-3-izopropoxi-fenil-acetamid kiindulási anyagot az 1. példában leírtaknak megfelelően 10 ml metil-jodiddal reagáltatunk, így 0,53 g 1 -(3-(3,4-diklór-fenil)4-(N-metil-3-izopropoxi-fenil-acetil-amino)-butil]-4fenil-N(a)-metil-l-piperidínium-jodidot kapunk, amely 105-107 °C-on olvad.
i’C-NMR: N+-CH3: 33;N+-CH2: 56.
példa
9- es számú vegyület [I, J jelentése Ar-(CH2)x-CX!=C6H5-CH<; Q=-CH3, ekvatoriális; m=2; Ar’=3,4-diklór-fenil-; R=-CH3; T=-C(O)-; Z = 3-izopropoxi-benzil-]
A 8. példa szerinti eljárást követve és a másodikként eluálódó frakciókat összegyűjtve 1 -(3-(3,4-diklórfenil)-4-(N-metil-3-izopropoxi-fenil-acetil-amino)butil]-4-fenil-N(e)-metil-l-piperidínium-jodidot kapunk, amely 112-114 °C-on olvad.
I3C-NMR: N+-CH3: 44;N+-CH2: 46.
10. példa
10- es számú vegyület [I, J jelentése Ar-(CH2)x-CX, =C6H5-CH<; Q = -CH3, axiális; m=2; Ar’ = 3,4-diklór-fenil-; R=-CH3; T=-C(O)-; Z=3-izopropoxi-a-hidroxi-benzil-]
A) 6 g di(terc-butil)-dikarbonát 25 ml etil-acetáttal készült oldatát 5,85 g, az I. előállítás (c) lépése szerinti 2-(2-hidroxi-etil)-2-(3,4-diklór-fenil)-etil-amin 150 ml etil-acetáttal készült oldatához adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 percig állni hagyjuk, majd 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Vákuumban való bepárlás után 8,35 g terc-butil-N[4-hidroxi-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-karbamátot kapunk.
B) 8,35 g, az előző lépésben kapott karbamát 100 ml metilén-dikloriddal készült oldatához -20 °C-on 4 ml trietil-amint és 2,14 ml mezil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 0 °C-on 2 órán át keverjük, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Ily módon 9,87 g terc-butil-N-[4-(metánszulfonil-oxi)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-karbamátot kapunk.
HU 217 838 Β
C) Az előző lépésben előállított 9,87 g mezilátot és 8,05 g 4-fenil-piperidint 20 ml dimetil-formamidban oldunk, és a reakcióelegyet 2 órán át 60 °C-on melegítjük. Ezután 100 ml vizet adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd nát- 5 rium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 11,8 g terc-butil-N-[4-(4-fenil-piperidin-l-il)-2(3,4-diklór-fenil)-butil]-karbamátot kapunk.
D) Az előző lépésben előállított 11,8 g terméket 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk és 2,9 g lítium- 10 alumínium-hidrid 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához adjuk, majd a reakcióelegyet órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 15 ml vízzel hidrolizáljuk, a szervetlen anyagot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml 15 metilén-dikloridban felvesszük és 10 ml hidrogén-kloriddal telített dietil-étert adunk hozzá, majd az elegyet vákuumban bepároljuk. 6,7 g N-[4-(4-fenil-piperidin1 -il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-N-metil-amint kapunk, amely acetonból kristályosodik. 20
E) 3 g előző lépésben előállított amin 60 ml metiléndikloriddal készült oldatához 3,17 ml trietil-amint,
1,40 g, a II.2. előállítás szerinti (3-izopropoxi-fenil)hidroxi-ecetsavat és 3,14 g BOP-ot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten hidrogén-karbonát- 25 oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk.
A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-diklorid és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, az olajos maradékhoz hidrogén-kloriddal telített dietil-étert adunk, így 2 g N-[4-(4-fenilpiperidin-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-N-metil-ahidroxi-(3-izopropoxi-fenil)-acetamid-dihidrokloridot kapunk.
F) Az E) lépésben előállított acetamidhoz metil-jodidot adunk, és az előző példákban leírt körülmények között
I- [3-(3,4-diklór-fenil)-4-(N-metil-a-hidroxi-3-izopropoxi-fenil)-acetil-amino-butil]-4-fenil-N(a)-metil-lpiperidínium-jodidot állítunk elő, amely 130 °C-on olvad.
11. példa
II- es számú vegyület [I, J jelentése Ar-(CH2)x-CX[ = a-acetil-amino-benzilidén; Q=-CH3, axiális/ekvatoriális; m=3; Ar’=3,4-diklórfenil-; R=-CH3; T=-C(O)-; Z=benzil-oxi-]
Benzil-N-metil-N-{5-[4-(acetil-amino)-4-fenil-piperidin-l-il]-2-(3,4-diklór-fenil)-pentil}-N-karbamátot az előző példák szerinti körülmények között metil-jodiddal reagáltatva 133 °C-on olvadó l-[4-(3,4-diklór-feml)-5-(benzil-N-metil-karbamát)-pentil]-4-fenil-4-aceti 1-amino-N(a,e)-metil-1 -piperidínium-jodidot kapunk.
Az előállítások és az 1-11. példák szerinti eljárásokkal állítjuk elő az 1. és 2. táblázatban leírt 12-36-os számú vegyületeket.
1. táblázat
Hivatkozott képlet a T, általános képlet
A példa száma Z J \ Q1 C2 R Z Olvadáspont
12. -CH3 (a) (+,-) -CH3 (ά® F 127
13. grCH2^ CH, (a) -25,6 -ch3 F 158-160
14. grCH^ -CH3 (a) (+,-) -ch3 „CH,- ιφτ O-iPr 129-145
15. ©rCH2^ CH, (e) (+,-) -CHj O-iPr 136-155
HU 217 838 Β
1. táblázat (folytatás)
A példa száma Z Q1 C2 R Z Olvadáspont
16. -CH3 (a) (+,-) CHj och3 100
17. ^CH2-á -CH3 (e) (+,-) CHj OCH3 115
18. ígrCH2 CHj (a) (+,-) -CHj O-iPr 125-127
19. HO\/ tgr -CHj (e) (+,-) -CHj CH,- χ O-iPr 162-164
20. z 01' -CHj (a) 35,5 -CHj ty O-iPr 101-103
21. z Z' -CHj (e) -7,6 CHj CH,- z O-iPr 105-107
22. z X\/CH Oi' -CHj (a) -31,9 -CHj F 162-164
23. z 01' -CHj (e) + 1,9 -CHj F 154-156
24. H°\/ -CHj (a) (+,-) CHj yO F 157
1 A Q helyettesítő konfigurációja: (a)=axiális, (e)=ekvatoriális 2 Az aszimmetriás szénatom abszolút konfigurációja cs [a] értéke °-ban kifejezve 25 “C-on, c= 1 koncentrációjú metanolos oldatban mérve
HU 217 838 Β
2. táblázat
Hivatkozott képlet a T2 általános képlet
A példa száma X Q1 m Ar’ z Olvadáspont
25. 0 -CH3 (a) 2 pg p och3 130-132
26. 0 -CH3 (e) 2 pg p och3 125-127
27. 1 CH3 (e) 3 pg p och3 132
28. 1 -CH3 (a) 3 pg p och3 123
29. 1 -CH3 (a) 2 pg p och3 128-130
30. 1 -CH3 (e) 2 pg p· och3 116-118
31. 1 -CH3 (a) 2 pg I,3CO^A^OCH3 och3 124
32. 1 -CH3 (e) 2 H3CO\g^/°CH3 V OCH3 143
33. 1 -CH3 (a) 2 w 1 ch3 p och3 134
34. 1 -CH3 (e) 2 w 1 ch3 P och3 138
HU 217 838 Β
2. táblázat (folytatás)
A pclda száma X Q1 m Ar’ z Olvadáspont
35. 1 -CH3 (a) 2 W 1 H Z'· och3 135-140
36. 1 -CH3 (e) 2 w 1 H (oy“' och3 98
1 A Q helyettesítő konfigurációja: (a)=axiális, (e)=ekvatoriális
1. tesztpélda
Fájdalomstimulációra adott válasz
A talamuszneuronoknak fájdalomstimulációra adott válaszát a következő műben leírt kísérleti protokoll szerint vizsgáltuk: Eur. J. Pharmacol., 1933, 250, 403-413. Az I. táblázatban mutatjuk be a 8. példa szerinti kvaterner ammóniumsó hatását. Bemutatjuk továbbá egy kontrollcsoportban tapasztalt talamuszneuronválaszt, továbbá a 8. példa szerinti vegyületnek megfelelő tercieramin-homológok esetén tapasztalt válaszait. A kísérletek eredményeit %-os válaszgátlás-értékekben adtuk meg, melyekből látható, hogy a találmány szerinti kvaterner ammóniumsó lényegesen jobb hatást mutat, mint a megfelelő tercier amin.
I. táblázat
A vegyület A termék vagy oldat adagolásától eltelt idő (perc)
15 25 35 45 55
8. példa vegyülete, 0,125 mg/kg iv. (n = 4) -97% -94% -78% -82% -50%
Kontroll (n=7) + 19% -3% +5% 0% +3%
Amin (A. táblázat, 2. vegyület), 0,125 mg/kg iv. (n=6) -17% -13% -19% -18% -24%
2. tesztpélda
Indukált nyálkaképződésre kifejtett hatás
A [Sar9Met(O2)1'] SP által patkányokban indukált nyáladzásra kifejtett hatást vizsgáltunk a következő cikkben leírt kísérleti protokoll szerint eljárva: Neuropharmacol., 1994, 33(2), 167-179.
A II. táblázat mutatja be a 8. példa szerinti vegyület által kifejtett hatást.
Feltüntettük továbbá a 8. példa vegyületének megfelelő tercier amin által mutatott lényegesen gyengébb hatást. Az értékek a nyáladzás %-os csökkenését mutatják, melyekből kitűnik, hogy a találmány szerinti kvatemer ammóniumsók nem várt mértékben csökkentik a nyáladzást a megfelelő tercieramin-vegyületekhez viszonyítva.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben J jelentése
    45 (a) általános képletű csoport, ahol
    Ar jelentése fenilcsoport,
    X jelentése hidrogénatom,
    X’ jelentése hidrogénatom,
    X” jelentése hidrogénatom, vagy
    50 (b) általános képletű csoport, ahol
    Ar jelentése fenilcsoport, x jelentése 0 vagy 1,
    Xi jelentése hidrogénatom, amennyiben x jelentése 0, hidroxilcsoport, -NH-CO-Alk álta55 lános képletű csoport, amelyben Alk jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    Q jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    A- jelentése halogénatomból képezett anion, előnyösen klorid-, bromid- vagy jodidion;
    60 m jelentése 2 vagy 3;
    HU 217 838 Β
    Ar’ jelentése adott esetben halogénatommal, előnyösen klóratommal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők azonosak vagy különbözőek lehetnek, naftilcsoport vagy indolilcsoport, amely adott esetben a nitrogénatomján 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített;
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    T jelentése karbonilcsoport; és
    Z jelentése adott esetben halogénatommal, 1 -4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal helyettesített naftil-, benzil-, alfa-hidroxi-benzil- vagy fenilcsoport, továbbá benzil-oxi-csoport vagy tienilcsoport -, azzal jellemezve, hogy
    a) egy A-Q általános képletű alkilezőszerrel - a képletben A és Q jelentése a fentiekben megadott egy (la) általános képletű amint reagáltatunk - a képletben J, m, Ar’, R, T és Z jelentése a fentiekben megadott -, majd a reakcióelegyet metilén-diklorid, kloroform, aceton vagy acetonitril oldószerek közül választott oldószerben, szobahőmérséklet és a refluxhőmérséklet közötti hőfokon, egy órától több óráig tartó ideig melegítjük,
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetében, melyek képletében Q, m, A-, Ar’, R, T és Z jelentése a fentiekben megadott, és J jelentése egy (b) általános képletű csoport, egy (VI) általános képletű mezilátot - a képletben m, Ar’, R, T és Z jelentése a fentiekben megadott - egy (Vlla) általános képletű szekunder aminnal reagáltatunk, majd a kapott (la) általános képletű vegyületet egy A-Q általános képletű alkil-halogeniddel - a képletben A jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, és Q jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - kvatemer ammóniumsójává, azaz (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, majd kívánt esetben a szokásos kezelést és az adott esetben jelen lévő védőcsoportok eltávolítását követően az (I) általános képletű kvatemer ammóniumsók axiális és ekvatoriális konformereit átkristályosítással vagy kromatográfiás eljárással elkülönítjük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R hidrogénatom vagy metilcsoport, Ar’ 3,4-diklór-fenil-csoport, T karbonilcsoport, és m, Q, J és A~ jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet által felölelt l-[3-(3,4-diklór-fenil)-4-(N-metil3-izopropoxi-fenil-acetil-amino)-butil]-4-fenil-N(a)metil-l-piperidínium-jodid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet által felölelt l-[3-(3,4-diklór-fenil)-4-(N-metil-3izopropoxi-fenil-acetil-amino)-butil]-4-fenil-N(e)-metil-l-piperidínium-jodid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet által felölelt l-[3-(3,4-diklór-fenil)-4-(N-metilalfa-hidroxi-fenil-acetil-amino)-butil]-4-fenil-N(a)-metil-l-piperidínium-jodid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  6. 6. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, 1-5. igénypont szerint előállított vegyületet legalább egy szokásos segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítményt dózisegység formájában szereljük ki.
HU9300580A 1992-03-03 1993-03-03 Eljárás 4-szubsztituált piperidinek kvaterner ammóniumsói, és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU217838B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9202542A FR2688218A1 (fr) 1992-03-03 1992-03-03 Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR9212941A FR2688219B1 (fr) 1992-03-03 1992-10-29 Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9300580D0 HU9300580D0 (en) 1993-05-28
HUT70167A HUT70167A (en) 1995-09-28
HU217838B true HU217838B (hu) 2000-04-28

Family

ID=26229302

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9300580A HU217838B (hu) 1992-03-03 1993-03-03 Eljárás 4-szubsztituált piperidinek kvaterner ammóniumsói, és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (10)

Country Link
US (2) US5674881A (hu)
EP (1) EP0559538B1 (hu)
JP (1) JPH06507425A (hu)
AT (1) ATE193015T1 (hu)
CA (1) CA2090785A1 (hu)
DE (1) DE69328643T2 (hu)
FR (1) FR2688219B1 (hu)
HU (1) HU217838B (hu)
MX (1) MX9301158A (hu)
WO (1) WO1993018002A1 (hu)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
FR2700472B1 (fr) 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
US5512680A (en) 1993-02-26 1996-04-30 Sanofi Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol
US5635510A (en) * 1993-05-06 1997-06-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
AU7947594A (en) * 1993-10-27 1995-05-22 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amides as tachykinin antagonists
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
GB9325074D0 (en) * 1993-12-07 1994-02-02 Zeneca Ltd Bicyclic heterocycles
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
US5610165A (en) * 1994-02-17 1997-03-11 Merck & Co., Inc. N-acylpiperidine tachykinin antagonists
FR2717478B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-21 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717477B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-07 Sanofi Elf Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2719311B1 (fr) * 1994-03-18 1998-06-26 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2717804B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Sels de composés hétéroaromatiques azotés substitués, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2718136B1 (fr) * 1994-03-29 1996-06-21 Sanofi Sa Composés aromatiques aminés, procédé pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
CN1067385C (zh) 1994-08-25 2001-06-20 默里尔药物公司 用于治疗变应性疾病的新的取代的哌啶类化合物
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
EP0709375B1 (en) * 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
GB9421709D0 (en) * 1994-10-27 1994-12-14 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
CA2162786A1 (en) * 1994-11-22 1996-05-23 Philip Arthur Hipskind Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2729952B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
DE69633442T2 (de) * 1995-04-13 2006-01-05 Aventis Pharmaceuticals Inc. Neue substituierte piperazinderivate mit tachykininrezeptor-antagonistischer wirkung
GB9508786D0 (en) * 1995-04-29 1995-06-21 Zeneca Ltd Substituted heterocycles
FR2738245B1 (fr) * 1995-08-28 1997-11-21 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2738819B1 (fr) * 1995-09-14 1997-12-05 Sanofi Sa Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
FR2759584B1 (fr) * 1997-02-17 1999-06-11 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale de composes heterocycliques sous forme ammonium quaternaire
FR2759585B1 (fr) * 1997-02-17 1999-06-11 Sanofi Sa Formulations pharmaceutiques presentees sous forme seche pour l'administration orale d'un compose ammonium quaternaire cyclique
US6339087B1 (en) 1997-08-18 2002-01-15 Syntex (U.S.A.) Llc Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
CA2336806A1 (en) * 1998-07-10 2000-01-20 Keith Russell N-substituted naphthalene carboxamides as neurokinin-receptor antagonists
GB9922519D0 (en) * 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
GB9922521D0 (en) * 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
FR2784377B3 (fr) 1998-10-09 2000-11-17 Sanofi Sa Nouveaux composes derives d'ureidopiperidine, antagonistes selectifs des recepteurs nk3 humains, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1131290B1 (en) 1998-11-20 2008-02-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine ccr-3 receptor antagonists
SE0004827D0 (sv) * 2000-12-22 2000-12-22 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
CA2441235C (en) 2001-03-21 2011-05-24 Pharmacopeia, Inc. Aryl and biaryl compounds having mch modulatory activity
CA2443672C (en) 2001-04-12 2011-03-29 Pharmacopeia, Inc. Aryl and biaryl piperidines used as mch antagonists
CZ2009385A3 (cs) * 2009-06-16 2010-07-28 Zentiva, K. S. Zpusob výroby (S)-4-methylamino-3-(3,4-dichlorfenyl)butan-1-olu
MA55320A (fr) 2019-03-11 2022-01-19 Nocion Therapeutics Inc Bloqueurs de canaux ioniques substitués par un ester et méthodes d'utilisation
US10968179B2 (en) * 2019-03-11 2021-04-06 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
EP3937945A4 (en) 2019-03-11 2023-01-04 Nocion Therapeutics, Inc. CHARGED ION CHANNEL BLOCKERS AND METHODS OF USE
US10933055B1 (en) 2019-11-06 2021-03-02 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1060160A (en) 1964-08-05 1967-03-01 Allen & Hanburys Ltd 4-phenylpiperidine derivatives
FR2613719B1 (fr) * 1987-04-10 1991-03-22 Sanofi Sa Derives aromatiques, leur preparation et leur utilisation comme antimicrobiens
GB8807921D0 (en) 1988-04-05 1988-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Ws-9326 & its derivatives
WO1990005525A1 (en) 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
IE903957A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
FR2654725B1 (fr) 1989-11-23 1992-02-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2654726B1 (fr) 1989-11-23 1992-02-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolone et leur preparation.
UA41251C2 (uk) 1990-01-04 2001-09-17 Пфайзер, Інк. Гідровані азотвмісні гетероциклічні сполуки, похідні піперидину, фармацевтична композиція та спосіб пригнічення активності речовини р в організмі
HUT62891A (en) 1990-06-01 1993-06-28 Pfizer Process for producing 3-amino-2-arylquinuclidine compounds and pharmaceuticql composition comprising such compounds
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FR2676055B1 (fr) 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
HU9300580D0 (en) 1993-05-28
EP0559538B1 (fr) 2000-05-17
JPH06507425A (ja) 1994-08-25
EP0559538A1 (fr) 1993-09-08
ATE193015T1 (de) 2000-06-15
DE69328643D1 (de) 2000-06-21
CA2090785A1 (en) 1993-09-04
FR2688219B1 (fr) 1994-07-08
DE69328643T2 (de) 2000-12-28
WO1993018002A1 (fr) 1993-09-16
MX9301158A (es) 1993-09-01
FR2688219A1 (fr) 1993-09-10
HUT70167A (en) 1995-09-28
US5674881A (en) 1997-10-07
US5773620A (en) 1998-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU217838B (hu) Eljárás 4-szubsztituált piperidinek kvaterner ammóniumsói, és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
RU2089547C1 (ru) Производные n-алкиленпиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, оптически чистые производные n-алкиленпиперидина
US5686609A (en) Aromatic amine compounds, Their method of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
AU657272B2 (en) Arylalkylamines, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
JP3242980B2 (ja) ポリサイクリックアミン化合物、そのエナンショマー、その製造方法、およびこれらを含有する薬剤組成物
US5300648A (en) Dialkylenepiperidino compounds and their enantiomers, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
HUT72065A (en) Selective antagonistic compounds of human nk3 receptor and their use in pharmaceutical and diagnostical compositions
IE83893B1 (en) Polycyclic amine compounds and their enantiomers, their method of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US5625060A (en) Polycyclic amine compounds and their enantiomers, their method of preparation and pharmaceutical compositions on which they are present
FR2663329A1 (fr) Composes aromatiques amines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
NZ245411A (en) Aromatic substituted amines, amides and ureas
FR2729952A1 (fr) Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: SANOFI-SYNTHELABO, FR

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees