DE69328643T2 - Quartäre Salze 4-substituierter Piperidine, ihre Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Quartäre Salze 4-substituierter Piperidine, ihre Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel

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DE69328643T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft quartäre Ammoniumsalze aromatischer Verbindungen, die mit einer Aminogruppe und verschiedenen Ester-, Amin- oder Amidgruppen substituiert sind, sowie ihre Enantiomeren.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Zusammensetzungen für die therapeutische Anwendung und genauer bei krankhaften Zuständen, die mit dem Neurokinin-System zusammenhängen, wie Schmerzen (D. Regoli et al., Life Sciences, 1987, 40, 109-117), Allergien und Entzündungen (J. E. Morlay et al., Life Sciences, 1987, 41, 527-544), Kreislaufschwäche (J. Losay et al., 1977, Substanz P, Von Euler, U. S. und Pernow, Hrsg., 287-293, Raven Press, New York), gastrointestinale Störungen (D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481-484), respiratorische Störungen (J. Mizrahi et al., Pharmacology, 1982, 25, 39-50).
  • Endogene Liganden für die Neurokinin-Rezeptoren sind beschrieben worden, wie Substanz P (SP), Neurokinin A (NKA) (S. J. Bailey et al., 1983, Substanz P. P. Skrabanck, Hrsg., 16-17 Boole Press, Dublin) und Neurokinin B (NKB) (S. P. Watson, Life Sciences, 1983, 25, 797-808).
  • Neurokinin-Rezeptoren wurden in zahlreichen Präparaten nachgewiesen und werden gegenwärtig in drei Typen unterteilt: NK&sub1;, NK&sub2; und NK&sub3;. Während die meisten der bislang untersuchten Präparate mehrere Rezeptor-Typen aufweisen, wie z. B. das Ileum des Meerschweinchens (NK&sub1;, NK&sub2; und NK&sub3;), weisen andere Präparate nur einen einzigen Rezeptortypus auf, wie z. B. die Arterea carotis des Hundes (NK&sub1;), die Lungenarterie des Hasen ohne Endothelium (NK&sub2;) und die Pfortader (Senae portae) der Ratte (NK&sub3;) (D. Regoli et al., Trends Pharmacol., Sci., 1988, 38, 1-15).
  • Eine genauere Charakterisierung der verschiedenen Rezeptoren wird durch die kürzlich erfolgte Synthese selektiver Agonisten ermöglicht. So weisen [Sar&sup9;, Met-(O&sub2;)¹¹] SP [Nle¹&sup0;]NK&sub4;&submin;&sub1;&sub0; und [Me Phe&sup7;]-NKB jeweils eine Selektivität gegenüber den NK&sub1;-, NK&sub2;- und NK&sub3;-Rezeptoren auf (siehe D. Regoli, 1988 und 1989, bereits oben zitiert).
  • Der NK&sub2;-Rezeptor und das Neurokinin A sind beispielsweise an neurogenen Entzündungen der Atemwege beteiligt (P. J. Barnes, Arch. Int. Pharmacodyn., 1990, 303, 67-82 und G. F. Joos et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 1990, 303, 132-146).
  • In der Patentanmeldung EP-A-336 230 sind Peptidderivate als Antagonisten der Substanz P und von Neurokinin A beschrieben, die für die Asthmabehandlung und die Vorbeugung vor Asthma brauchbar sind.
  • In den internationalen Patentanmeldungen WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/09844, WO 91/18899 und den europäischen Patentanmeldungen EP-A-436 334, EP-A-429 466 und EP-A-430 771 sind Antagonisten der Substanz P beschrieben.
  • Es wurde nun festgestellt, daß bestimmte quartäre Ammoniumsalze aminhaltiger aromatischer Verbindungen interessante pharmakologische Eigenschaften als Antagonisten der Rezeptoren von Neurokininen aufweisen und insbesondere für die Behandlung aller krankhaften Zustände, die mit der Substanz P und Neurokininen im Zusammenhang stehen, brauchbar sind.
  • Snider et al. (Sciences, 1991, 251, 435-437) haben durch Verwendung eines nicht peptidischen Antagonisten der Substanz P, CP 96 345, gezeigt, daß die Affinität eines derartigen Agonisten für die Rezeptoren der Substanz P sehr stark von der Tierart abhängt. So weist gemäß dieser Autoren das CP 96 345 ein Ki von 240 nM für den Rezeptor der Ratte (3H-SP-Bindung an den Membranen der Hirnrinde der Ratte), aber nur ein Ki von 3 nM für den Rezeptor vom Rind (3H-SP-Bindung an der Cauda-Membran des Rindes). Andere Autoren haben gezeigt, daß CP 96 345 ein Ki von 0,4 nM bei Versuchen zur Anbindung der Substanz P an lymphoblastische Zellen des Menschen IM9, U373 MG aufweist (Gitter et al., Eur. J. Pharmacol., 1991, 197, 237-238).
  • Genauer wurde festgestellt, daß bestimmte quartäre Ammoniumsalze, darunter insbesondere die Verbindungen, die in den Patentanmeldungen EP-A-428 434 und EP-A-474 561 beansprucht werden, eine erhöhte Affinität gegenüber den Rezeptoren der Substanz P menschlicher Zellen aus der Zell-Linie IM9 aufweisen.
  • Es wurde ferner festgestellt, daß diese quartären Ammoniumsalze, bezogen auf die entsprechenden tertiären Amine, in völlig überraschender Weise eine beträchtliche Zunahme der Affinität gegenüber den Rezeptoren der Substanz P auf menschlichen Zellen (IM9) zeigen, ohne daß ihre Affinität für die Rezeptoren der Substanz P der Hirnrinde der Ratte merklich abnimmt.
  • Schließlich wurde festgestellt, daß diese quartären Salze entgegen dem Ergebnis, das erwartet werden konnte, in vivo und bei oraler Verabreichung wirksam sind, und daß sich diese Wirksamkeit ferner beim Zentralnervensystem zeigen kann.
  • Nach einem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung demnach die quartären Ammoniumsalze vielfältig substituierter aminhaltiger aromatischer Verbindungen der Formel
  • in der bedeuten:
  • der Rest J
  • - eine Gruppe
  • , worin
  • - Ar nicht substituiertes Phenyl oder Phenyl, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unter Wasserstoff, Halogenatomen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub3;- Alkoxy, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, Trifluormethyl ausgewählt sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Pyridyl oder Thienyl bedeutet,
  • - X Wasserstoff darstellt,
  • - X' Wasserstoff bedeutet oder mit dem weiter unten angegebenen X" unter Bildung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung vereinigt ist oder zusammen mit X eine Oxogruppe bildet,
  • - X" Wasserstoff darstellt oder mit X' eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bildet,
  • - eine Gruppe
  • , worin
  • - Ar wie weiter oben definiert ist,
  • - x die Zahl 0 oder 1 ist,
  • - X&sub1; Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Acyloxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub4;- Carbalkoxy, Cyano, -NH-CO-Alk, worin Alk C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt, Mercapto, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio bedeutet, wobei X&sub1; nur dann Wasserstoff darstellt, wenn x die Zahl Null ist, oder X&sub1; mit dem Kohlenstoffatom, mit dem es verbunden ist, und dem benachbarten Kohlenstoffatom in dem Piperidin eine Doppelbindung bildet,
  • - Q C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Benzyl,
  • - A ein Anion, das unter Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat ausgewählt ist,
  • - m die Zahl 2 oder 3,
  • - Ar' nicht substituiertes Phenyl oder Phenyl, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unter Wasserstoff, Halogenatomen, vorzugsweise Chlor oder Fluor, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind, Thienyl, Benzothienyl, Naphthyl, Indolyl, das gegebenenfalls am N-Atom mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl substituiert ist,
  • - R Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
  • - T eine Gruppe, die ausgewählt ist unter
  • und
  • worin W ein Sauerstoff oder Schwefelatom ist, und
  • - Z Naphthyl, Benzyl, α-Hydroxybenzyl, Phenyl, wobei diese Gruppen gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert sind, der unter Chlor, Fluor, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy ausgewählt ist.
  • In der vorliegenden Beschreibung handelt es sich bei den Alkylgruppen und den Alkoxygruppen um geradkettige oder verzweigte Gruppen, und die Substituenten Q befinden sich entweder in axialer oder in äquatorialer Stellung.
  • Die tertiären Amine, die die Vorläufer der erfindungsgemäßen quartären Ammoniumsalze (I) sind, werden im folgenden als Verbindungen der Formel (Ia) bezeichnet.
  • Die Verbindungen der Formel (Ia), in der J eine Gruppe
  • ist, sind in EP-A2-0 428 434 beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel (Ia), in der J eine Gruppe
  • ist, worin x gleich 1 ist, sind in EP-A1-0 474 561 beschrieben.
  • Dem gegenüber sind die Verbindungen der Formel (Ia), in der m, Ar', R, T und Z die weiter oben definiert sind und J eine Gruppe
  • ist, worin Ar wie weiter oben definiert ist, x gleich Null ist und X&sub1; Wasserstoff ist, sowie ihre Salze, vorzugsweise ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, neu und Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Vor allem sind die Vorläufer der Formel (Ia')
  • in der m, Ar', R, T und Z wie weiter oben definiert sind, sowie ihre Säureadditionssalze, vorzugsweise pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze, bevorzugt.
  • Weitere Vorläufer, nämlich die der Formel (Ia), in der m, Ar', R und J wie weiter oben definiert sind, die Gruppe T-C(O)- bedeutet und Z α-Hydroxybenzyl darstellt, deren aromatische Gruppe nicht substituiert ist oder einfach oder mehrfach mit Chlor, Fluor, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy substituiert ist, sowie ihre Salze, vorzugsweise ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, neu und gehören zum Gegenstand der Erfindung. Insbesondere sind die Verbindungen der Formel (Ia")
  • in der J, m, Ar', R, T und Z wie weiter oben definiert sind, sowie ihre Säureadditionssalze, vorzugsweise ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze, bevorzugt.
  • Bei den Salzen der Verbindungen der Formeln (Ia), (Ia') und (Ia") handelt es sich um die Salze, die mit anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden, die eine geeignete Abtrennung oder Kristallisation der Verbindungen der Formeln (Ia), (Ia') und (Ia") ermöglichen, wie Pikrinsäure oder Oxalsäure oder eine optisch aktive Säure, beispielsweise eine Mandelsäure oder Camphersulfonsäure, und um pharmazeutisch akzeptable Salze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Methansulfonat, Methylsulfat, Maleat, Fumarat, 2-Naphthalinsulfonat, Glykolat, Gluconat, Citrat, Isethionat.
  • In der Formel (I) ist T vorzugsweise eine Carbonylgruppe.
  • Bei dem Substituenten Ar' handelt es sich vorzugsweise um eine Phenylgruppe, die vorteilhaft mit zwei Chloratomen, insbesondere in 3- und 4-Stellung, substituiert ist.
  • In der gleichen Formel (I) ist m vorzugsweise die Zahl 2.
  • Der Substituent J der Formel (I) ist vorteilhaft eine Gruppe
  • in der Ar Phenyl bedeutet, x Null ist und X&sub1; Wasserstoff oder Acetylamino bedeutet. Bei diesen vorteilhaften Verbindungen stellt Z Naphthyl, Benzyl, Phenyl dar, die gegebenenfalls am aromatischen Ring mit einem Substituenten substituiert sind, der unter Chlor, Fluor, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy ausgewählt ist. Z ist vorzugsweise eine Benzylgruppe, die mit einer Isopropoxygruppe substituiert ist, und zwar vorteilhaft in 3-Stellung, oder eine 1-Naphthylgruppe, die mit einem Halogenatom substituiert ist, und zwar vorteilhaft mit einem Fluoratom in 4-Stellung.
  • Bei diesen vorteilhaften Verbindungen handelt es sich insbesondere bei der Gruppe T um eine Carbonylgruppe, der Gruppe R um Wasserstoff oder Methyl und bei Ar' um 3,4- Dichlorphenyl.
  • Erfindungsgemäß besonders bevorzugte quartäre Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in der gleichzeitig darstellen:
  • - Z die 3-Isopropoxybenzyl- oder 4-Fluor-1-naphthylgruppe,
  • - T eine Carbonylgruppe,
  • - R und Q beide Methyl,
  • - Ar' 3,4-Dichlorphenyl,
  • - m die Zahl 2,
  • - A ein pharmazeutisch akzeptables Anion, wobei das Chlorid und das Methansulfonat besonders bevorzugt sind.
  • Von diesen Verbindungen sind die Verbindungen der Formel
  • in der iPr Isopropyl darstellt und A wie weiter oben definiert ist und insbesondere das Methansulfonat-, Iodid- oder Chloridion darstellt, sehr wirksame Antagonisten der Substanz P, wobei die Verbindung, bei der sich die Methylgruppe in axialer Stellung befindet, besonders bevorzugt ist.
  • Verbindungen der Formel
  • in der A ein pharmazeutisch akzeptables Anion, insbesondere das Methansulfonat-, Iodid- und Chlorid-Anion darstellt, sind von größtem Interesse.
  • Die Verbindungen der Formeln (I') und (I") sind besonders hoch wirksam und zeigen eine große Affinität für die Rezeptoren des Neurokinins 2 und/oder 1. Sie bilden demnach den besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Gegenstand.
  • Das N-Methyl-N-[4-(phenyl-1-piperidinyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl]-3-isopropoxyphenylacetamid der Formel
  • ist ein Schlüsselzwischenprodukt, das die Herstellung der Verbindung (I') ermöglicht, und weist selbst eine sehr große Affinität für die Neurokinin-Rezeptoren auf. Diese Verbindung, ihre Enantiomeren und Säureadditionssalze, von denen die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze besonders vorteilhaft sind, stellen einen weiteren bevorzugten erfindungsgemäßen Gegenstand dar.
  • Nach einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel (Ia) mit einem Überschuß eines Alkylierungsmittels der Formel
  • A-Q
  • behandelt wird, in der A eine Gruppe darstellt, die ein Anion zu bilden vermag und die wie weiter oben für (I) definiert ist, vorzugsweise ein Chlorid- oder ein Iodidion, und in der Q wie weiter oben für (I) definiert ist, und daß das Reaktionsgemisch in einem organischen Lösungsmittel, das beispielsweise unter Dichlormethan, Chloroform, Aceton und Acetonitril ausgewählt wird, für eine bis mehrere Stunden auf eine Temperatur im Bereich von Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur erwärmt wird, um nach einer Behandlung nach herkömmlichen Verfahren und gegebenenfalls der Entfernung von Schutzgruppen ein Gemisch der axialen und der äquatorialen Konformere der quartären Ammoniumsalze zu erhalten.
  • Wenn A ein pharmazeutisch nicht akzeptables Anion darstellt oder wenn ein Anion enthalten sein soll, das verschieden ist von dem am Ende der Quaternisierungsreaktion erhal tenen Anion, kann dieses Anion gegen ein anderes Anion ausgetauscht werden, beispielsweise ein Chlorid durch Einwirkung der geeigneten Säure, gegebenenfalls durch Elution der Verbindung (I) auf einem Ionenaustauscherharz, wie dem Harz Amberlite IRA68® oder Duolite® A375.
  • Die Konformere werden nach herkömmlichen Verfahren getrennt, beispielsweise durch Chromatographie oder Umkristallisation.
  • Sowohl die axialen als auch die äquatorialen Konformere der Verbindungen (I) in racemischer Form oder in Form der optisch reinen Enantiomeren R und S gehören zum Gegenstand der Erfindung.
  • Die Verbindungen (Ia) werden nach einem Verfahren hergestellt, bei dem
  • a) ein freies Amin der Formel
  • in der m, Ar' und R wie weiter oben definiert sind, und E eine O-geschützte Gruppe darstellt, wie z. B. 2-Tetrahydropyranyloxy oder eine Gruppe
  • in der J wie weiter oben definiert ist, mit der Maßgabe, daß, wenn 3 die Gruppe
  • darstellt, in der X&sub1; eine Hydroxygruppe ist, diese Hydroxygruppe geschützt ist, behandelt wird:
  • - mit einem funktionellen Derivat einer Säure der Formel
  • HO-CO-Z (III),
  • in der Z wie weiter oben definiert ist mit der Maßgabe, daß, wenn die Gruppe Z eine Hydroxygruppe enthält, diese Hydroxygruppe geschützt ist, wenn eine Verbindung der Formel (Ia) hergestellt werden soll, in der T die Gruppe -CO- bedeutet,
  • - mit einem Iso(thio)cyanat der Formel
  • W=C=N-Z (III'),
  • worin W und Z wie weiter oben definiert sind, wenn eine Verbindung der Formel (Ia) hergestellt werden soll, in der T die Gruppe -S(W)-NH- ist,
  • um die Verbindung der Formel
  • zu erzeugen,
  • b) anschließend, wenn E eine 2-Tetrahydropyranyloxy-Gruppe bedeutet, diese Gruppe durch Einwirkung einer Säure entfernt wird,
  • c) das so erhaltene N-substituierte Alkanolamin der Formel
  • mit Methansulfonylchlorid behandelt wird,
  • d) das so erhaltene Mesylat der Formel
  • mit einem sekundären Amin der Formel
  • in der J wie weiter oben definiert ist, umgesetzt wird, und
  • e) nach gegebenenfalls erforderlicher Abspaltung der Schutzgruppe von der durch X&sub1; dargestellten Hydroxygruppe das so erhaltene Produkt gegebenenfalls in eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze umgewandelt wird.
  • Für die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (Ia), worin J eine Gruppe
  • ist, in der Ar wie weiter oben definiert ist, x gleich Null ist und X&sub1; Wasserstoff bedeutet, wird in Schritt (d) die Verbindung (VI) mit einem 4-Ar-Piperidin (wobei Ar wie weiter oben definiert ist) umgesetzt.
  • Insbesondere wird für die Herstellung der bevorzugten Verbindungen der Formel (Ia') das Mesylat der Formel (VI) mit 4-Phenylpiperidin (Formel VII, J = Benzyliden), das in der Literatur wohlbekannt ist, umgesetzt.
  • Als funktionelles Derivat der Säure (III) wird die Säure selbst verwendet, die geeigneterweise beispielsweise mit Cyclohexylcarbodiimid oder Benzotriazolyl-N-oxytrisdimethylaminophosphoniumhexafluorophosphonat (BOP) aktiviert ist, oder eines ihrer funktionellen Derivate, die mit den Aminen reagieren, beispielsweise ein Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid, das Säurechlorid oder ein aktivierter Ester.
  • Wenn als Ausgangsverbindung eine Verbindung der Formel (II) verwendet wird, in der E eine Gruppe
  • darstellt, kann das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (Ia) durch das folgende Schema 1 dargestellt und detailliert veranschaulicht werden: Schema 1
  • In der obigen Formel (IIIa) handelt es sich bei dem reaktiven funktionellen Derivat der Säure (III) um das Säurechlorid. Es kann jedoch ein anderes funktionelles Derivat verwendet werden, oder man kann die freie Säure (III) einsetzen, indem eine Verbindung von (II') mit BOP erfolgt wird und anschließend die Säure (III) in Gegenwart einer organischen Base, wie z. B. Triethylamin, in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Dimethylformamid, bei Umgebungstemperatur zugegeben wird; die erhaltenen Verbindungen (Ia') werden nach herkömmlichen Methoden isoliert und gereinigt, beispielsweise durch Chromatographie oder Umkristallisieren.
  • Die Verbindung der Formel (II') kann außerdem mit einem Iso(thio)cyanat W=C=N-Z (III') in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, während einer Nacht bei Umgebungstemperatur umgesetzt werden, wonach das Reaktionsgemisch zur Herstellung der Verbindungen (Ia") nach herkömmlichen Verfahren behandelt werden kann.
  • Wenn als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet wird, in der E eine 2-Tetrahydropyranyloxy-Gruppe darstellt, kann das erfindungsgemäße Verfahren anhand des Schemas 2 dargestellt und veranschaulicht werden.
  • Die Umsetzung der Verbindung (II') mit den Reagenzien (IIIa) bzw. (III') erfolgt wie bereits weiter oben für Schema 1 beschrieben, wobei das Säurechlorid (IIIa) durch ein anderes funktionelles Derivat oder die beispielsweise mit BOP aktivierte freie Säure ersetzt werden kann.
  • Von dem so erhaltenen Zwischenprodukt (IV') wird durch milde saure Hydrolyse die Schutzgruppe abgespalten, was zur Verbindung (V) führt, die die freie Hydroxygruppe enthält, aus der das Mesylat (VI) hergestellt wird, das schließlich durch Substitution mit einem sekundären Amin der Formel (VII) zu den Verbindungen (Ia) führt. Schema 2
  • Die so erhaltenen Produkte der Formel (Ia) werden nach herkömmlichen Techniken in Form der freien Base oder des Salzes isoliert.
  • Wenn die Verbindung der Formel (Ia) in Form der freien Base erhalten wird, kann sie durch Behandlung mit einer Säure in einem organischen Lösungsmittel unter Salzbildung gereinigt oder kristallisiert werden. So erhält man durch Behandlung der freien Base, die beispielsweise in einem Alkohol, wie Isopropanol, gelöst ist, mit einer Lösung der gewählten Säure in dem gleichen Lösungsmittel das entsprechende Salz, das nach herkömmlichen Techniken isoliert wird. Auf diese Weise wurden beispielsweise das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Methansulfonat, Methylsulfat, Oxalat, Maleat, Fumarat, 2-Naphthalinsulfonat hergestellt.
  • Am Ende der Reaktion können die Verbindungen der Formel (Ia) oder vor allem der Formel (Ia') in Form eines ihrer Salze, beispielsweise als Hydrochlorid oder Oxalat, isoliert werden. Die freie Base kann durch Neutralisation des entsprechenden Salzes mit einer anorganischen oder organischen Base, wie Natriumhydroxid oder Triethylamin, oder mit einem Alkalicarbonat oder Alkalihydrogencarbonat, wie Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, hergestellt werden.
  • Durch Auflösen der racemischen Gemische (Ia) oder vor allem (Ia') können die Enantiomere isoliert werden.
  • Außerdem kann eine Racemattrennung der racemischen Gemische der Produkte der Formel (II), insbesondere der Produkte der Formel (II") und (II''') oder ihrer Vorläufer durchgeführt werden, um die Enantiomere der Produkte der Formel (Ia) oder vor allem der Formel (Ia') zu erhalten.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) werden aus Nitrilen der Formel
  • in der m, E und Ar' wie weiter oben definiert sind, durch Reduktion des Nitrils hergestellt.
  • Für die Herstellung der Verbindungen der Formel (II), worin R Wasserstoff bedeutet, werden die Ausgangsnitrile der Formel (VIII) einer Hydrierung in einem Alkanol, wie Ethanol, in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel, unterzogen, und das freie primäre Amin kann nach herkömmlichen Verfahren isoliert werden.
  • Wenn die Verbindungen der Formel (II), worin R Methyl bedeutet, hergestellt werden sollen, wird das freie Amin, das wie oben beschrieben durch Hydrierung des Nitrils (VIII) erhalten wird, mit einem Chlorformiat, wie z. B. mit dem Chlorformiat der Formel Cl-CO- OR&sub1;, worin R&sub1; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet, unter Erhalt der Carbamate der Formel
  • behandelt, die anschließend mit bekannten Mitteln, wie die Einwirkung eines Reduktionsmittels, wie z. B. eines Metallhydrids, wie Natriumaluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, oder eines Borhydrids, wie Dimethylsulfid-Boran, reduziert werden. Die Reduktion wird in einem Lösungsmittel, wie Ether, Toluol oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von Umgebungstemperatur bis 60ºC durchgeführt. Das so erhaltene Amin der Formel
  • (II, R = CH&sub3;)
  • wird nach herkömmlichen Verfahren isoliert.
  • Außerdem kann die Verbindung der Formel
  • (IV, R = H)
  • in der m, E, Ar', T und Z wie weiter oben definiert sind, mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer starken Base, wie z. B. eines Metallhydrids, beispielsweise Natriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, das unter Rückfluß erhitzt wird, behandelt werden, um die Verbindungen (IV), in denen R verschieden von Wasserstoff ist, zu erhalten.
  • Die Nitrile der Formel (VIII) werden aus Nitrilen der Formel
  • Ar'-CH&sub2;-CN (XI)
  • hergestellt, die durch Alkylierung mit einer Verbindung der Formel
  • E-(CH&sub2;)m-G (XII)
  • worin m und E wie oben definiert sind und G ein Halogenatom, beispielsweise ein Bromatom, oder eine geschützte Hydroxygruppe darstellt, die gewünschten Verbindungen (VIII) ergeben.
  • Die Synthese der Nitrile der Formel (VIII), worin E eine 2-Tetryhydropyranyloxy-Gruppe ist, erfolgt ausgehend von einem 2-Tetrahydropyranyloxy-Derivat (THP-O), das durch Umsetzung eines Alkanols der Formel Br-(CH&sub2;)m OH, worin m wie weiter oben definiert ist, mit dem Dihydropyran unter Erhalt der Verbindung
  • (XII, E) = THP-O-, G = Br),
  • die anschließend unter Addition in Gegenwart eines Alkalihydrids mit dem Acetonitril- Derivat (XI) unter Erhalt des Zwischenprodukts der Formel
  • (VII, E = THP-O-)
  • reagiert.
  • Die Synthese der Nitrile der Formel (VIII), worin E eine Gruppe
  • darstellt, worin J wie weiter oben definiert ist, erfolgt nach herkömmlichen Verfahren durch Additionsreaktion zwischen chlorhaltigen Derivaten der Formel
  • und einem Nitrilderivat der Formel
  • in Gegenwart von Natriumamid in einem Lösungsmittel, wie Toluol, bei Temperaturen von 30 bis 80ºC.
  • Das chlorhaltige Derivat (XIII) wird durch Einwirkung eines Chlorierungsmittels, wie Thionylchlorid, auf das hydroxygruppenhaltige Derivat der Formel
  • hergestellt, das selbst aus dem Amin der Formel (VII), in der, wenn X&sub1; OH bedeutet, die Hydroxygruppe gegebenenfalls mit einer O-Schutzgruppe nach herkömmlichen Verfahren geschützt ist,
  • hergestellt wird, mit dem, wenn m gleich 2 ist, Ethylenoxid und, wenn m gleich 3 ist, ein 3-Halogenpropanol zur Reaktion gebracht wird.
  • Eine Alternative zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) besteht darin, ein tertiäres Amin der Formel
  • in der J und Q wie weiter oben für (I) definiert sind, mit der Methansulfonatverbindung (VI) zur Reaktion zu bringen, um unmittelbar die quartäre Ammoniumverbindung (I) zu erhalten, für die A aus dem Methansulfonatanion besteht. Diese Umsetzung erfolgt nach herkömmlichen, dem Fachmann wohlbekannten Verfahren. Das so erhaltene Methansulfonatanion wird anschließend gegebenenfalls gegen ein anderes Anion getauscht, das unter den wie oben definierten Anionen A ausgewählt wird, beispielsweise unter Verwendung eines wie oben angegebenen Ionenaustauscherharzes gegen das Chloridanion.
  • Die Amine der Formeln (VII) und (VII') sind in der Literatur bekannt. Ein Verfahren zur Herstellung dieser Amine ist in dem Patent GB 1 060 160 beschrieben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren Gegenstand biochemischer und pharmakologischer Versuche.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken antagonistisch gegen die Anbindung der Substanz P an ihren Rezeptor mit einem Ki von 0,1 bis 800 nM bei Versuchen, die an der Hirnrinde der Ratte durchgeführt wurden, und mit einem Ki von 0,01 bis 30 nM bei Versuchen, die mit der Lymphoblastenzellinie IM9 durchgeführt wurden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wenig toxisch; insbesondere steht ihre akute Toxizität ihrer Verwendung als Arzneimittel nicht entgegen. Für eine derartige Verwendung wird Säugern eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) verabreicht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in Form von Dosiereinheiten verabreicht. Diese Dosiereinheiten sind vorzugsweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert, in denen der Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Excipiens vermischt ist.
  • Nach einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung demnach pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) enthalten.
  • Die obigen Verbindungen der Formel (I) können in einer Tages-Dosis von 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Säugers, vorzugsweise in einer Tages- Dosis von 0,1 bis 50 mg/kg verwendet werden. Beim Menschen kann die Dosis vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 4000 mg/Tag, insbesondere 2,5 bis 1000 mg, je nach dem Alter der zu behandelnden Person oder der Art der Behandlung, Prophylaxe oder heilende Behandlung, variieren.
  • In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen für die orale, sublinguale, subkutane, intramuskuläre, intravenöse, transdermale, topische oder rektale Verabreichung können die Wirkstoffe in Form von einzeldosierten Arzneiformen im Gemisch mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern Tieren und Menschen verabreicht werden. Zu den geeigneten einzeldosierten Arzneiformen gehören die oral zu verabreichenden Arzneiformen, wie Tabletten, Gelkapseln, Pulver, Granulate und orale Lösungen oder Suspensionen, die sublingualen und bukkalen Arzneiformen, die subkutanen, intramusku lären, intravenösen, intranasalen oder intraokularen Verabreichungsformen und die rektalen Verabreichungsformen.
  • Wenn eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten hergestellt wird, wird der Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Vehikel, wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Gummi arabicum oder dergleichen vermischt. Die Tabletten können mit Saccharose oder anderen geeigneten Materialien umhüllt werden, oder sie können so behandelt werden, daß sie eine verlängerte oder verzögerte Wirksamkeit haben und kontinuierlich eine vorher festgelegte Menge des Wirkstoffs freisetzen.
  • Eine Zubereitung von Gelkapseln wird erhalten, indem der Wirkstoff mit einem Verdünnungsmittel vermischt wird und das erhaltene Gemisch in Gelatineweichkapseln oder Gelatinehartkapseln eingefüllt wird.
  • Eine Zubereitung in Form eines Sirups oder Elixiers kann den Wirkstoff zusammen mit einem Süßmittel, das vorzugsweise kalorienfrei ist, Methylparaben und Propylparaben als Antiseptika sowie einem geschmacksgebenden Stoff und einem geeigneten Färbemittel enthalten.
  • Die in Wasser dispergierbaren Pulver oder Granulate können den Wirkstoff im Gemisch mit Dispergiermitteln oder Netzmitteln oder Suspendierhilfen, wie Polyvinylpyrrolidon, und ebenso mit Süßmitteln oder Geschmackskorrigentien enthalten.
  • Für die rektale Verabreichung greift man auf Suppositorien zurück, die mit Bindemitteln hergestellt werden, die bei der Rektaltemperatur schmelzen, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglykole.
  • Für die parenterale, intranasale oder intraokulare Verabreichung werden wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sterile und injizierbare Lösungen verwendet, die pharmakologisch verträgliche Dispergiermittel und/oder Netzmittel, wie z. B. Polyethylenglykol, enthalten.
  • Für die Verabreichung durch Inhalation wird ein Aerosol verwendet, das beispielsweise Sorbitantrioleat oder Ölsäure sowie Trichlorfluormethan, Dichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan oder jedes sonstige biologisch kompatible Treibgas enthält.
  • Der Wirkstoff kann ferner in Form von Mikrokapseln formuliert sein, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Trägern oder Zusätzen.
  • Der Wirkstoff kann ferner in Form eines Komplexes mit einem Cyclodextrin, beispielsweise α-, β-, γ-Cyclodextrin, 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, Methyl-β-cyclodextrin, dargereicht werden.
  • Die obigen Zusammensetzungen können ferner andere Wirkstoffe enthalten, wie z. B. Bronchodilatoren, Antitussiva oder Antihistaminica.
  • In jeder Dosiereinheit ist der Wirkstoff der Formel (I) in der Menge enthalten, die an die vorgesehenen Tages-Dosis angepaßt ist. Im allgemeinen ist jede Dosiereinheit gemäß der Dosierung und der Art der vorgesehenen Verabreichung, beispielsweise Tabletten, Gelkapseln und dergleichen, Beutel, Ampullen, Sirups und dergleichen, Tropfen, in geeigneter Weise so eingestellt, daß eine solche Dosiereinheit 0,5 bis 1000 mg Wirkstoff, vorzugsweise 2,5 bis 250 mg Wirkstoff enthält, die ein- bis viermal pro Tag verabreicht wird.
  • Nach einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) für die Herstellung von Arzneimitteln, die für die Behandlung von physiologischen Störungen vorgesehen sind, die mit einer zu großen Menge an Tachykininen, insbesondere Substanz P, zusammenhängen, insbesondere beispielsweise für die Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, neurodegenerativer Erkrankungen, respiratorischer Störungen, Entzündungen, Störungen des Gastrointestinalsystems, Kreislaufstörungen, Schmerzen, Kopfschmerzen. Die vorliegende Erfindung schließt weiterhin ein Verfahren zur Behandlung dieser Erkrankungen in den oben angegebenen Dosen ein.
  • Die Zwischenverbindungen der Formel (Ia) werden nach dem in der vorliegenden Beschreibung beschriebenen Verfahren und nach den Patentanmeldungen EP-A-0 428 434 und EP-A-0 474 561 hergestellt. Der Schutz der Synthesezwischenprodukte, die Amingruppen enthalten, erfolge nach bekannten Verfahren, beispielsweise gemäß EP-A-0 512 901.
  • Die optisch reinen Verbindungen (Ia) werden ebenfalls nach dem in den Anmeldungen EP-A-0 428 434 und EP-A-0 474 561 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel (Ia), in der J die Gruppe
  • dargestellt, worin Ar wie weiter oben definiert ist, x gleich Null ist und X&sub1; Wasserstoff bedeutet, insbesondere die Verbindungen der Formel (Ia'), sind selbst ebenfalls hochwirksame Antagonisten der Substanz P, insbesondere die Verbindung (I'b), deren Ki in Versuchen, die an der Hirnrinde der Ratte bzw. mit der Lymphoblastenzellinie IM9 durchgeführt wurden, im Bereich von 0,3 bis 0,6 nM liegt.
  • Die ¹H-NMR-Spektren wurden bei 200 MHz aufgenommen. Die ¹³C-NMR-Spektren wurden bei 50 MHz aufgenommen. Die chemischen Verschiebungen werden in ppm angegeben.
  • Die Schmelzpunkte F wurden auf einem Kofler-Heiztisch gemessen.
  • (a) und (e) bedeuten axiale bzw. äquatoriale Stellung des Substituenten Q.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
    • Herstellungsverfahren A. Aminoalkohole Herstellungsverfahren I. (a) α-(2-Tetrahydropyranyloxyethyl)-2-(3,4,-dichlorbenzol)-acetonitril
  • 16,5 g Natriumhydrid (80-%ig) in Öl werden in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert. Während 30 min wird bei 20ºC tropfenweise eine Lösung von 100 g 3,4-Dichlorphenylacetonitril in 500 ml Tetrahydrofuran zugegeben, wonach das Reaktionsgemisch 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Das Gemisch wird auf -20ºC gekühlt, wonach eine Lösung von 118 g 1-Brom-2-tetrahydropyranyloxyethan in 100 ml Tetrahydrofuran zugegeben wird, wonach man die Temperatur des Gemisches auf Umgebungstemperatur ansteigen läßt und dann 2 h später eine Lösung von 50 g Ammoniumchlorid in 3 l Wasser zugibt. Man extrahiert mit 1,5 l Ether, wäscht mit einer gesättigten NaCl-Lösung, dekantiert, trocknet über MgSO&sub4; und konzentriert im Vakuum auf. Der Rückstand wird auf Kieselsäuregel chromatographiert, Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;, anschließend Ethylacetat 95-5 (V/V). Die Fraktionen des reinen Produkts werden unter Erhalt von 118 g eines Öls im Vakuum aufkonzentriert.
    • (b) 2-(2-Tetrahydropyranyloxyethyl)-2-(3,4-dichlorbenzol)-ethanamin.
  • 118 g des oben erhaltenen Nitrils werden in 700 ml absolutem Ethanol gelöst. Man gibt 300 ml konzentrierten Ammoniak hinzu, wonach unter Stickstoffspülung Raney-Nickel (10% der Menge an Ausgangsnitril) zugegeben wird. Anschließend wird bei Umgebungstemperatur und Normaldruck eine Hydrierung unter Wasserstoffatmosphäre durchgeführt.
  • Innerhalb von 4 h werden 161 absorbiert. Der Katalysator wird durch Filtration über Celite abgetrennt, das Filtrat wird im Vakuum aufkonzentriert, der Rückstand wird in einer gesättigten NaCl-Lösung aufgenommen. Nach Extraktion mit Ether und Trocknung über MgSO&sub4; erhält man 112 g eines Öls.
    • (c) 2-(2-Hydroxyethyl)-2-(3,4-dichlorbenzol)-ethanamin.
  • 81 g des zuvor unter (b) erhaltenen Produkts werden in 38 ml Methanol gelöst. Man gibt 80 ml einer Ethylether-Lösung, die mit Chlorwasserstoffsäure gesättigt ist, unter Beibehaltung einer Temperatur von 20 bis 25ºC hinzu. Man rührt 30 min bei Umgebungstemperatur, anschließend wird bis zur Trockene aufkonzentriert. Der Rückstand wird in 250 ml Wasser gelöst, zweimal mit Ethylether gewaschen, wonach die Lösung mit einer NaOH-Lösung alkalisch gemacht und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert wird. Nach Trocknung über MgSO&sub4; wird im Vakuum bis zur Trockene aufkonzentriert, der Rückstand wird in 800 ml Isopropylether aufgenommen, wonach der unlösliche Rückstand durch Filtration über Celite abgetrennt, die Lösung im Vakuum auf etwa 300 ml aufkonzentriert, mit Aminoalkoholkristallen beimpft und über Nacht gerührt wird. Man führt dann eine Filtration durch, wäscht mit Isopropylether und anschließend mit n-Pentan. Man erhält 30,2 g des erwarteten Produkts. F = 90-91ºC.
    • (d) (+)-2-(2-Hydroxyethyl)-2-(3,4-dichlorbenzol)-ethanamin.
  • Zu einer siedenden Lösung von 29 g D-(-)-Weinsäure in 800 ml Methanol wird eine Lösung von 44,7 g des im vorherigen Schritt (c) erhaltenen Produkts in 300 ml Methanol gegeben. Man läßt die Temperatur auf Umgebungstemperatur ansteigen und rührt wäh rend 4 h. Man führt eine Filtration durch, wäscht mit Ethanol und anschließend mit Ether. Man erhält 34,1 g Tartrat. Anschließend wird unter Erhalt von 26,6 g Tat-trat aus 1,75 l Methanol umkristallisiert.
  • [α] = - 4,2º (c = 1, in H&sub2;O)
  • Das Tartrat wird in 120 ml Wasser aufgenommen. Diese Lösung wird mit einer NaOH- Lösung alkalisch gemacht, zweimal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene aufkonzentriert. Der Rückstand wird in wenig Isopropylether aufgenommen, man gibt n-Pentan hinzu und filtriert unter Erhalt von 15,4 g des erwarteten Produkts. F = 79-80ºC.
  • [α] = + 9,4º (c = 1, in CH&sub3;OH)
    • (e) Hydrochlorid des (+ )-N-Methyl-2-(2-hydroxyethyl)-2-(3,4-dichlorbenzol)-ethanamins. (e1) Ethyl-N-[4-hydroxy-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl]-carbamat.
  • 15 g des in dem vorherigen Schritt (d) erhaltenen Produkts werden in 200 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. Man gibt 9,9 ml Triethylamin zu. Man kühlt auf 0ºC ab und gibt bei dieser Temperatur tropfenweise eine Lösung von 6,3 ml Ethylchlorformiat in 30 ml CH&sub2;Cl&sub2; zu. Nach 15 min wird mit Wasser und anschließend mit einer verdünnten HCl-Lösung gewaschen, wonach mit einer wäßrigen gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen wird. Nach Trocknung über MgSO&sub4; wird im Vakuum bis zur Trockene aufkonzentriert, wobei 20 g Produkt in Form eines Öls erhalten werden.
    • (e2) Reduktion der Ethoxycarbonyl-Gruppe zu einer Methylgruppe.
  • Zu 5,1 g Lithiumaluminiumhydrid, die in 60 ml wasserfreiem THF suspendiert sind, wird eine Lösung von 20 g des im obigen Schritt (e1) erhaltenen Produkts in 150 ml wasserfreiem THF gegeben. Man erhitzt 1 h unter Rückfluß. Nach einer Hydrolyse mit 20 ml Wasser wird das anorganische Material durch Filtration abgetrennt, wonach im Vakuum bis zur Trockene aufkonzentriert wird. Das erhaltene Öl wird in 100 ml Aceton gelöst. Man gibt mit Chlorwasserstoffsäure gesättigten Ethylether zu, bis der pH-Wert 1 beträgt, anschließend wird Ethylether zugegeben, bis eine Trübung auftritt. Man rührt 1 h, filtriert das kristalline Material ab, wäscht mit wenig Aceton und anschließend mit Ethylether, wobei 11 g des Hydrochlorids von N-Methyl-2-(2-hydroxyethyl)-2-(3,4-dichlorbenzol)- ethanamin erhalten werden. F = 129ºC.
  • [α] = + 8,4º (c = 1, in CH&sub3;OH)
    • (f) Hydrochlorid von (-)-N-Methyl-2-(2-hydroxyethyl)-2-(3,4-dichlorbenzol)-ethanamin.
  • Indem wie weiter oben verfahren und dabei L-(+)-Weinsäure verwendet wird, erhält man das (-)-Enantiomer. F = 129ºC.
  • [α] = -8,4ºC (c = 1, in CH&sub3;OH)
    • B. Phenylessigsäuren Herstellungsverfahren II. 1.3-Isopropoxyphenylessigsäure
  • Die 3-Isopropoxyphenylessigsäure ist nicht aus der Literatur bekannt, kann jedoch nach allgemein bekannten Verfahren zur Herstellung von Alkoxyphenylessigsäuren hergestellt werden.
    • (a) Ethyl-3-hydroxyphenylacetat.
  • 55 g 3-Hydroxyphenylessigsäure, die in 400 ml Ethanol 100 gelöst sind, werden über Nacht in Gegenwart einiger Tropfen konzentrierter H&sub2;SO&sub4; unter Rückfluß erhitzt. Man verdampft im Vakuum bis zur Trockene, nimmt mit Ethylether auf, wäscht mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung. Nach Trocknung über MgSO&sub4; und anschließender Verdampfung erhält man 58 g eines Öls.
    • (b) Ethyl-3-isopropoxyphenylacetat.
  • 58 g des oben erhaltenen Produkts, 88 g K&sub2;CO&sub3; und 108 g 2-Iodpropan, gelöst in 300 ml DMF, werden 8 h auf 80-100ºC erwärmt. Das DMF wird im Vakuum verdampft, wonach mit Ethylacetat aufgenommen und mit einer 10-%igen wäßrigen K&sub2;CO&sub3;-Lösung gewaschen wird. Nach Trocknung über MgSO&sub4; und Verdampfung wird der Rückstand chromatographisch auf Kieselsäuregel, Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;, gereinigt. Man erhält so 61 g eines Öls.
    • (c) 3-Isopropoxyphenylessigsäure.
  • 31 g des oben erhaltenen Produkts und 20 g NaOH, die in 400 ml Ethanol gelöst sind, werden 2 h unter Rückfluß erwärmt. Man verdampft bis zur Trockene, nimmt mit Wasser auf und säuert mit konzentrierter HCl an. Man extrahiert mit Ethylether, wäscht mit Wasser, trocknet über MgSO&sub4; und konzentriert im Vakuum bis zur Trockene auf, wobei 27 g der erwarteten Säure erhalten werden. F = 33-35ºC.
  • In gleicher Weise wird die 3-Ethoxyphenylessigsäure hergestellt.
    • Herstellungsverfahren II. 2. (3-Isopropoxyphenyl)-hydroxyessigsäure. (a) 3-Isopropoxybenzaldehyd.
  • 50 g 3-Hydroxybenzaldehyd werden unter Stickstoff in 250 ml DMF gelöst. Man gibt 60 g K&sub2;CO&sub3; und anschließend 60 ml 2-Iodpropan hinzu, erwärmt das Reaktionsgemisch während 18 h auf 50ºC, wonach es in 2,51 Wasser gegossen wird. Man extrahiert mit Ethylether, wäscht mit einer verdünnten NaOH-Lösung, trocknet die Etherphase über MgSO&sub4; und konzentriert im Vakuum auf unter Erhalt von 53,5 g Öl.
    • (b) (3-Isopropoxyphenyl)-hydroxyacetonitril.
  • Zu 1 g des oben hergestellten Produkts, das in 3 ml Wasser suspendiert ist, werden 0,72 g Natriumhydrogensulfit gegeben. Man läßt das Gemisch 18 h bei Umgebungstemperatur stehen, wonach 0,85 g KCN in 2 ml Wasser zugegeben werden, anschließend wird das Reaktionsgemisch 30 min gerührt. Man extrahiert mit Ethylether, wäscht mit Wasser, trocknet über Na&sub2;SO&sub4; und konzentriert im Vakuum auf unter Erhalt von 1,2 g der erwarteten Verbindung in Form eines Öls.
    • (c) (3-Isopropoxyphenyl)-hydroxyessigsäure.
  • Ein Gemisch aus 1 g des oben erhaltenen Produkts, 1,1 ml Wasser und 1,1 ml konzentrierter HCl wird 1 h unter Rückfluß erhitzt. Man läßt die Lösung abkühlen, extrahiert mit Ethylether, wäscht die Etherphase mit Wasser und extrahiert mit einer verdünnten NaOH- Lösung. Die wäßrige Phase wird mit HCl angesäuert, wonach mit Ethylether extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert wird. Die Säure wird aus einem Isopropylether/Pentan-Gemisch (50/50) umkristallisiert, wobei 0,42 g des erwarteten Produkts erhalten werden; F = 94ºC.
    • C. Acyl-Derivate und Sulfonyloxy-Derivate. Herstellungsverfahren III. 1. Acylierung unter Verwendung der Säure. 2-(2-Hydroxyethyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(3-isopropoxyphenyl)-N-methylacetamid.
  • Zu 2,8 g 3-Isopropoxyphenylessigsäure, die in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst sind, werden 6,05 ml Triethylamin und anschließend 5,05 g N-Methyl-2-(2-hydroxyethyl)-2-(3,4-dichlorbenzol)-ethanamin, das gemäß EP-A-474 561 hergestellt wurde, und 7,08 g BOP gegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Gemisch im Vakuum aufkonzentriert, der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, wonach nacheinander mit Wasser, einer verdünnten NaOH-Lösung und einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen wird. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, und der Rückstand wird einer Chromatographie auf Kieselsäuregel unterzogen, Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;-AcOEt, 96-4 (V/V). Durch Aufkonzentrieren der Fraktionen des reinen Produkts werden 7,0 g der erwarteten acylierten Verbindung erhalten.
    • 2. Acylierung unter Verwendung des Säurechlorids. (-)-2-(2-Hydroxyethyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-methyl-2-thiophencarboxamid.
  • Zu 8,1 g des nach dem obigen Herstellungsverfahren I (e) erhaltenen Produkts, die in 120 ml Dichlormethan suspendiert sind, werden 8,4 ml Triethylamin gegeben. Nach Abkühlen auf 0ºC wird tropfenweise eine Lösung von 2,97 g 2-Thiophencarbonsäurechlorid in 35 ml Dichlormethan zugegeben. Nach 15 min wird mit Wasser, einer verdünnten HCl-Lösung und dann einer wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen. Nach Trocknung über MgSO&sub4; wird filtriert und bis zur Trockene im Vakuum aufkonzentriert. Man erhält 9,0 g eines Feststoffs, der in Ethylether aufgenommen und filtriert wird. F = 107-108ºC.
  • [α] = -47,2º (c = 1, CH&sub3;OH).
    • Herstellungsverfahren IV. 1. N-[4-Methansulfonyloxy-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl]-N-methyl-3-isopropoxyphenylacetamid.
  • 11,7 g des zuvor nach dem Herstellungsverfahren III 1. hergestellten Produkts werden in Gegenwart von 6,68 g Triethylamin in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, wonach tropfenweise 6,94 g Methansulfonylchlorid zugegeben werden. Man läßt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Umgebungstemperatur stehen, wonach es im Vakuum aufkonzentriert wird. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, dann wird nacheinander mit Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, die organische Phase wird dekantiert, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das zurückbleibende Öl wird auf Kieselsäuregel aufkonzentriert, Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;-CH&sub3;OH, 99-3, (V/V). Durch Aufkonzentrieren der Fraktionen des reinen Produkts werden 11,04 g des erwarteten Mesylats erhalten.
    • 2. (-)-N-Methyl-N-[4-methansulfonyloxy-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl]-2-thiophencarboxamid.
  • Zu 10,71 g des nach dem obigen Herstellungsverfahren III 2. erhaltenen Produkts, die in 120 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst sind, werden 4,8 ml Triethylamin gegeben. Nach Abkühlen auf 0ºC werden tropfenweise 2,7 ml Methansulfonylchlorid zugegeben. Nach 15 min wird zweimal mit Wasser und anschließend mit einer wäßrigen gesättigten NaCl-Lösung gewaschen. Man trocknet über MgSO&sub4;, filtriert und konzentriert im Vakuum bis zur Trockene unter Erhalt eines Schaumes auf.
    • D. Amin-Derivate Herstellungsverfahren V. 1. Hydrochlorid von N-[4-(4-Phenyl-1-piperidinyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl]-N- methyl-3-isopropoxyphenylacetamid.
  • 2 g der nach dem Herstellungsverfahren IV 1. erhaltenen Verbindung und 1,41 g 4-Phenylpiperidin werden in 10 ml DMF gelöst, das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 70ºC gehalten. Man konzentriert die Lösung im Vakuum auf, nimmt den Rückstand in AcOEt auf, wäscht nacheinander mit Wasser und dann mit einer gesättigten NaCl-Lösung, dekantiert die organische Phase, trocknet über MgSO&sub4; filtriert und konzentriert im Vakuum auf. Der Rückstand wird einer Chromatographie auf Kieselsäuregel unterzogen, Eluti onsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;-CH&sub3;OH, 97-3 (V/V). Die Fraktionen des reinen Produkts werden im Vakuum aufkonzentriert, anschließend wird die so in Form eines Öls erhaltene Base in Ethylether aufgelöst, wonach man gasförmige Chlorwasserstoffsäure durch die Lösung perlen läßt, um das Hydrochlorid herzustellen. Man erhält 0,27 g des erwarteten Produkts. F = 89-91ºC.
    • 2. (-)-N-[4-(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl]-N-methyl- 2-thiophencarboxamid.
  • 12,12 g des nach dem obigen Herstellungsverfahren IV 2. erhaltenen Produkts und 11,8 g 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin werden in 30 ml DMF gelöst und 1,5 h bei 70ºC gehalten. Die Lösung wird in 30 ml Eiswasser gegossen, der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Der erhaltene Niederschlag wird chromatographisch auf Kieselsäuregel gereinigt, Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;-CH&sub3;OH, 90-10 (V/V). Die Fraktionen des reinen Produkts werden im Vakuum aufkonzentriert, anschließend wird der Rückstand aus Ether umkristallisiert. F = 120-121ºC.
  • Das Hydrochlorid wird in Aceton mit einer mit Chlorwasserstoffsäure gesättigten Ethyletherlösung hergestellt, die bis zur Einstellung von pH 1 zugegeben wird. Der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und getrocknet.
  • [α] = -51º (c = 1, CH&sub3;OH).
    • 3. Hydrochlorid von N-[4-(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)- butyl]-N-methyl-4-fluor-1-naphthylamid.
  • 1,5 g N-Methyl-N-[4-methansulfonyloxy-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl]-4-fluor-1-naphthylamid und 1,28 g 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin werden in 8 ml DMF 3 h bei 80 bis 90ºC gehalten. Danach läßt man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Umgebungstemperatur sinken, wonach es in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert wird, die organische Phase wird nacheinander mit Wasser und einer gesättigten NaCl- Lösung gewaschen. Die organische Phase wird anschließend über MgSO&sub4; getrocknet, wonach filtriert und im Vakuum aufkonzentriert wird. Das zurückbleibende Öl wird einer Chromatographie auf Kieselsäuregel H unterzogen, Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;-CH&sub3;OH, 98-2, (V/V). Das Hydrochlorid der Fraktionen des reinen Produkts wird hergestellt und anschließend aus einem Aceton/Ethylacetat-Gemisch unter Erhalt von 2,1 g des erwarteten Produkts umkristallisiert. F = 180ºC.
    • 4. Hydrochlorid von N-[4-(4-Benzyl-1-piperidinyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl]-N- methyl-3-ethoxy-1-phenylacetamid.
  • Zu einer Lösung von 2 g N-(4-Benzyl-1-piperidinyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-methylbutylamin und 0,8 g 3-Ethoxyphenylessigsäure in 40 ml CH&sub2;Cl&sub2; werden 2 ml Triethylamin und dann 2,2 g BOP gegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch 1 h bei Umgebungstemperatur stehen, wonach im Vakuum aufkonzentriert wird. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, wonach nacheinander mit Wasser, einer verdünnten NaOH- Lösung und dann einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen wird. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird chromatographisch auf Kieselsäuregel gereinigt, Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;-CH&sub3;OH, 100 + 1,7 (V/V). Aus den Fraktionen des reinen Produkts wird das Hydrochlorid erzeugt, und man erhält 1,65 g des erwarteten Hydrochlorids. F = 130ºC.
    • 5. Hydrochlorid von N-[4-(4-Benzyl-1-piperidinyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl]-N- methyl-3,5-dimethoxyphenylacetamid.
  • Man erhält das erwartete Produkt, indem nach dem obigen Herstellungsverfahren V 4. unter Verwendung der 3,5-Dimethoxyphenylessigsäure, die gemäß Tetrahedron Letters, 1991, 32, 23, 2663-2666 hergestellt wird, gearbeitet wird. F = 150ºC.
  • Die Verbindungen der Formel (Ia), bei denen es sich um nicht-quaternisierte Vorläufer der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) handelt, die in der folgenden Tabelle A zusammengefaßt sind, wurden unter Anwendung der oben angegebenen Herstellungsverfahren hergestellt. TABELLE A TABELLE A (Fortsetzung) BEISPIEL 1 (Verbindung 1).
  • 2 g N-[4-(4-Benzyl-1-piperidinyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl]-4-fluor-1-naphthylamid, die wie oben angegeben gemäß EP-A-428434 hergestellt wurden, werden in 20 ml Methyliodid gelöst. Die Lösung wird 24 h bei Umgebungstemperatur gerührt, wonach im Vakuum aufkonzentriert wird. Der Rückstand wird einer Chromatographie auf Kieselsäuregel unterzogen, Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;-CH&sub3;OH 97/3 (V/V), anschließend CH&sub2;Cl&sub2;- CH&sub3;OH 95/5 (V/V). Das zuerst eluierte Produkt entspricht dem Produkt, dessen Methylgruppe in 1-Stellung am Stickstoff des Piperidins sich in axialer Stellung befindet. Die entsprechende Fraktion wird im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von 1,3 g 1-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4-fluor-1-naphthoylamino)-butyl]-4-benzyl-N(a)-methyl-1- piperidiniumiodid.
  • F = 120-122ºC.
  • ¹H-NMR: 7H zwischen 1,3 und 2,4 (2CH&sub2; und CH&sub3; Piperidin, -CH&sub2;β); 14H zwischen 2,45 und 3,9 (2 CH&sub2; N Piperidin, CH&sub2;Ar, N&spplus;CH&sub3;, N&spplus;CH&sub2;, CHAr', NH-CH&sub2;); 14H zwischen 7 und 8,2 (alle aromatischen H-Atome); 1H bei 8,5 (NH); DMSO bei 2,49. BEISPIEL 2 (Verbindung 2).
  • Indem wie oben in Beispiel 1 beschrieben verfahren wird und die als zweite Fraktion eluierte Fraktion gesammelt wird, erhält man 0,3 g 1-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4-fluor-1- naphthoylamino)]-butyl-4-benzyl-N(e)-methyl-1-piperidiniumiodid, dessen Methylgruppe in 1-Stellung am Stickstoffatom des Piperidins sich in äquatorialer Stellung befindet. F = 120-122ºC.
  • ¹H-NMR: 7H zwischen 1,3 und 2,4 (2CH&sub2; und CH Piperidin, CH&sub2;β); 14H zwischen 2,45 und 4 (2CH&sub2;N Piperidin, CH&sub2;Ar, N&spplus;CH&sub3;, N&spplus;CH&sub2;, CHAr', CH&sub2;NH); 14H zwischen 7 und 8,3 (alle aromatischen H-Atome); 1H bei 8,6 (NH); DMSO bei 2,49. BEISPIEL 3 (Verbindung 3).
  • Indem wie in Beispiel 1 verfahren wird und unter Verwendung von N-[4-(4-Benzyl-1- piperidinyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl]-N-methyl-3-ethoxy-1-phenylacetamid als Aus gangsprodukt wird das 1-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(N-methyl-3-ethoxyphenyl-1-acetamido)-butyl]-4-benzyl-N(a)-methyl-1-piperidiniumiodid hergestellt. F = 90ºC. BEISPIEL 4 (Verbindung 4).
  • Indem wie in Beispiel 2 verfahren wird und unter Verwendung von N-[4-(4-Benzyl-1- piperidinyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-butyl]-N-methyl-3-ethoxy-1-phenylacetamid als Ausgangsprodukt wird das 1-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(N-methyl-3-ethoxyphenyl-1-acetamido)-butyl]-4-benzyl-N(e)-methyl-1-piperidiniumiodid hergestellt. F = 105ºC. BEISPIEL 5 (Verbindung 5).
  • 1 g des in Beispiel 3 (Verbindung 3) erhaltenen Iodids wird in 5 ml Ethanol (95º) gelöst. 40 ml des Harzes Duolite® A375 werden in Form des Chlorids in eine Säule gegeben, und auf diese Säule wird für die anschließende Elution die oben vorbereitete Lösung gegeben, wobei die Elution durch Spülen mit Ethanol 95º erfolgt. Das Eluat wird im Vakuum aufkonzentriert, und der Rückstand wird in Ether aufgenommen. Man filtriert und erhält 0,69 g 1-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(N-methyl-3-ethoxyphenyl-1-acetamido)-butyl]- 4-benzyl-N(a)-methyl-1-piperidiniumchlorid. F = 105ºC. BEISPIEL 6 (Verbindung 6).
  • Indem wie in Beispiel 1 verfahren wird und 1,1 g N-[4-(4-Phenyl-1-piperidinyl)-2-(3,4- dichlorphenyl)-butyl]-N-methyl-3-isopropoxyphenylacetamid, das nach dem Herstellungsverfahren V 1. hergestellt wurde, mit 10 ml Methyliodid umgesetzt werden, erhält man, indem man die erste bei der Chromatographie eluierte Fraktion sammelt, 0,53 g 1-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(N-methyl-3-isopropoxyphenylacetylamino)-butyl]-4-phenyl- N(a)-methyl-1-piperidiniumiodid. F = 105-107ºC.
  • ¹³C-NMR: N -CH&sub3; : 33; N -CH&sub2;-: 56. BEISPIEL 7 (Verbindung 7).
  • Indem wie in Beispiel 6 verfahren wird und die zweite bei der Chromatographie eluierte Fraktion gesammelt wird, erhält man das 1-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(N-methyl-3-isopropoxyphenylacetylamino)-butyl]-4-phenyl-N(e)-methyl-1-piperidiniumiodid. F = 112-114ºC.
  • ¹³C-NMR: N -CH&sub3; : 44; N -CH&sub2;-: 46. BEISPIEL 8 (Verbindung 8).
  • A) Zu 5,85 g 2-(2-Hydroxyethyl)-2-(3,4-dichlorbenzol)-ethanamin, die nach dem Herstellungsverfahren I (c) erhalten wurden, die in 150 ml AcOEt gelöst sind, werden 6 g Di(tert.-butyl)-dicarbonat in 25 ml AcOEt gegeben, man läßt das Gemisch 20 min bei Umgebungstemperatur stehen, wonach 30 min unter Rückfluß erhitzt wird. Man konzentriert im Vakuum auf und erhält 8,35 g tert.-Butyl-N-[4-hydroxy-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl]- carbamat.
  • B) Zu 8,35 g des oben erhaltenen Carbamats, die in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst sind, werden bei -20ºC 4 ml Triethylamin und 2,14 ml Mesylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei 0ºC gerührt und anschließend mit Diethylether extrahiert. Die Etherphase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von 9,87 g tert.-Butyl-N-[4-methansulfonyloxy-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl]-carbamat.
  • C) 9,87 g des oben hergestellten Mesylats und 8,05 g 4-Phenylpiperidin werden in 20 ml DMF gelöst, und das Reaktionsgemisch wird 2 h unter Erhitzen bei 60ºC gehalten. Man gibt 100 ml Wasser zu und extrahiert mit AcOEt. Die organische Phase wird dekantiert, wonach nacheinander über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert wird unter Erhalt von 11,8 g tert.-Butyl-N-[4-(4-phenyl-1-piperidinyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl]-carbamat.
  • D) Zu 2,9 g Lithiumaluminiumhydrid, die in 40 ml wasserfreiem THF suspendiert sind, wird eine Lösung von 11,8 g des oben hergestellten Produkts, die in 30 ml wasserfreiem THF gelöst sind, gegeben, wonach das Reaktionsgemisch 2 h unter Rückfluß erhitzt wird. Durch Zugabe von 15 ml Wasser wird hydrolysiert, wonach das anorganische Material durch Filtration entfernt wird und im Vakuum aufkonzentriert wird. Der Rückstand wird in 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 10 ml einer mit HCl gesättigten Diethyletherlösung aufgenommen, wonach im Vakuum aufkonzentriert wird unter Erhalt von 6,7 g N-[4-(4-Phenyl-1-piperidinyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl]-N-methylamin, die in Aceton kristallisiert werden.
  • E) Zu 3 g des oben hergestellten Amins, die in 60 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst sind, werden nacheinander 3,17 ml Triethylamin, 1,40 g (3-Isopropoxyphenyl)-hydroxyessigsäure, die nach dem Herstellungsverfahren II 2. erhalten wurden, und 3,14 g BOP gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann nacheinander mit Wasser und einer NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird dekantiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird einer Chromatographie auf Kieselsäuregel unterzogen, Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;-CH&sub3;OH, 97/3 (V/V). Die Aufkonzentrierung der Fraktionen des reinen Produkts führt zu einem öligen Rückstand, der mit einer mit HCl gesättigten Diethyletherlösung versetzt wird, wobei 2 g des Dihydrochlorids von N-[4-(4-Phenyl-1-piperidinyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl]-N- methyl-α-hydroxyphenylacetamid erhalten werden.
  • F) Das oben hergestellte Acetamid wird unter gleichen Bedingungen wie in den vorherigen Beispielen mit Methyliodid umgesetzt, und man erhält das 1-[3-(3,4-Dichlorphenyl)- 4-(N-methyl-α-hydroxyphenylacetamido)-butyl]-4-phenyl-N(a)-methyl-1-piperidiniumiodid; F = 130ºC.
  • Die in den folgenden Tabelle I und II beschriebenen Verbindungen 9 bis 33 werden hergestellt, indem wie bei den obigen Herstellungsverfahren und in den obigen Beispielen 1 bis 8 verfahren wird. TABELLE I TABELLE I (Fortsetzung 1) TABELLE I (Fortsetzung 2)
  • (1) Konfiguration des Substituenten Q: (a) = axial, (e) = äquatorial;
  • (2): absolute Konfiguration des asymmetrischen Kohlenstoffatoms und αD in º bei 25ºC, c = 1 in CH&sub3;OH. TABELLE II TABELLE II (Fortsetzung)
  • (1) : Konfiguration des Substituenten Q: (a) = axial, (e) = äquatorial.

Claims (17)

1. Quartäres Ammoniumsalz der Formel
in der bedeuten:
- der Rest J
- eine Gruppe
worin
- Ar nicht substituiertes Phenyl oder Phenyl, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unter Wasserstoff, Halogenatomen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, Trifluormethyl ausgewählt sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Pyridyl oder Thienyl bedeutet,
- X Wasserstoff darstellt,
- X' Wasserstoff bedeutet oder mit dem weiter unten angegebenen X" zur Bildung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung vereinigt ist oder zusammen mit X eine Oxogruppe bildet,
- X" Wasserstoff darstellt oder mit X' eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bildet,
- oder eine Gruppe
, worin
- Ar wie weiter oben definiert ist,
- x die Zahl Null oder eins ist,
- X&sub1; Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Acyloxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub4;-Carbalkoxy, Cyano, -NH-CO-Alk, worin Alk C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet, Mercapto, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio bedeutet, wobei X&sub1; ausschließlich Wasserstoff darstellt, wenn x die Zahl Null ist,
oder X&sub1; mit dem Kohlenstoffatom, mit dem es verbunden ist, und dem benachbarten Kohlenstoffatom in dem Piperidin eine Doppelbindung bildet,
- Q C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Benzyl,
- A ein Anion, das unter Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat ausgewählt ist,
- m die Zahl 2 oder 3,
- Ar' nicht substituiertes Phenyl oder Phenyl, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unter Wasserstoff, Halogenatomen, vorzugsweise Chlor oder Fluor, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind, Thienyl, Benzothienyl, Naphthyl, Indolyl, das gegebenenfalls am N-Atom mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl substituiert ist,
- R Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
- T eine Gruppe, die ausgewählt ist unter
und
worin W ein Sauerstoff oder Schwefelatom ist, und
- Z Naphthyl, Benzyl, α-Hydroxybenzyl, Phenyl, wobei diese Gruppen gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert sind, der unter Chlor, Fluor, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy ausgewählt ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (I), worin R Wasserstoff oder Methyl, Ar' 3,4-Dichlorphenyl und T Carbonyl bedeutet und m, Q, J und A die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.
3. 1-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(N-methyl-3-isopropoxyphenylacetylamino)-butyl]-4- phenyl-N(a)-methyl-1-piperidiniumiodid.
4. 1-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(N-methyl-3-isopropoxyphenylacetylamino)-butyl]-4- phenyl-N(e)-methyl-1-piperidiniumiodid.
5. 1-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(N-methyl-α-hydroxyphenylacetamido)-butyl]-4-phenyl- N(a)-methyl-1-piperidiniumiodid.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Aminderivat der Formel
in der J, m, Ar', R, T und Z wie für Formel (I) in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Alkylierungsmittel der Formel
A-Q
umgesetzt wird, worin A eine Gruppe darstellt, die ein Anion A zu bilden vermag, das wie für Formel (I) in Anspruch 1 definiert ist, und Q wie für Formel (I) in Anspruch 1 definiert ist, daß das Reaktionsgemisch eine bis mehrere Stunden in einem Lösungsmittel, das unter Dichlormethan, Chloroform, Aceton und Acetonitril ausgewählt wird, auf eine Temperatur erwärmt wird, die im Bereich von Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur liegt, um nach einer Behandlung nach herkömmlichen Verfahren und gegebenenfalls nach der Entfernung von Schutzgruppen ein Gemisch des axialen und des äquatorialen Konformers der quartären Ammoniumsalze (I) zu erhalten, das durch Umkristallisieren oder chromatographisch getrennt wird.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin Q, m, A , Ar', R, T und Z wie in Anspruch 1 definiert sind und J eine Gruppe
darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß das Mesylat der Formel
worin m, Ar', R, T und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem sekundären Amin der Formel
worin Ar, x und X&sub1; wie in Anspruch 1 definiert sind, umgesetzt wird, und daß das so erhaltene Produkt (Ia) durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid A-Q, worin A unter Chlor, Brom und Iod ausgewählt wird und Q ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, in das quartäre Ammoniumsalz umgewandelt wird, um die Verbindungen (I) zu erhalten.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat der Formel
in der m, Ar', R, T und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem tertiären Amin der Formel
worin J und Q wie in Anspruch 1 definiert sind, umgesetzt wird, um die Verbindung (I) zu erhalten, in der A Methansulfonat bedeutet, wobei dieses Anion anschließend gegebenenfalls durch Elution auf einem Ionenaustauscherharz gegen Chlorid ausgetauscht werden kann.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in Kombination mit mindestens einem Exzipiens enthält.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9 in Form einer Dosiereinheit.
11. Verbindung der Formel
worin m, Ar', R, T und Z wie in Anspruch 1 definiert sind und J eine Gruppe
bedeutet, in der x Null ist, X&sub1; Wasserstoff bedeutet und Ar wie in Anspruch 1 definiert ist, oder eines ihrer Säureadditionssalze.
12. Verbindung der Formel
in der J, m, Ar' und R wie in Anspruch 1 definiert sind, T -C(O)- bedeutet und Z α-Hydroxybenzyl darstellt, dessen aromatische Gruppe nicht substituiert ist oder einfach oder mehrfach mit Chlor, Fluor, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy substituiert ist, oder eines seiner Säureadditionssalze.
13. Verbindung nach Anspruch 11 der Formel
worin m, Ar', R, T und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines ihrer Säureadditionssalze.
14. Pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz der Verbindung der Formel (Ia') nach Anspruch 13.
15. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um N-[4-(4-Phenyl-1-piperidinyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl]-N-methyl-3-isopropoxyphenylacetamid oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze handelt.
16. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um das Hydrochlorid von N-[4-(4-Phenyl-1-piperidinyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl]-N-methyl-3- isopropoxyphenylacetamid handelt.
17. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um N-[4-(4-Phenyl-1-piperidinyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl]-N-methyl-α-hydroxy-3- isopropoxyphenylacetamid handelt.
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