DE69522355T2 - Neue N-(3,4-Dichlorphenyl-propyl)-piperidin-Derivate als selektive humane NK3-Rezeptorantagonisten - Google Patents

Neue N-(3,4-Dichlorphenyl-propyl)-piperidin-Derivate als selektive humane NK3-Rezeptorantagonisten

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DE69522355T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen als selektive Antagonisten des menschlichen NK&sub3;-Rezeptors und ihre Verwendung zur Herstellung von Medikamenten, die bei der Behandlung von psychischen Erkrankungen, Krankheiten psychosomatischen Ursprungs, Bluthochdruck und ganz allgemein jedem zentralen oder peripheren pathologischen Zustand nützlich sind, bei dem Neurokinin B und der NK&sub3;-Rezeptor in die neuronale Regulation eingreifen.
  • In den letzten Jahren wurden zahlreiche Forschungsarbeiten an Tachykininen und ihren Rezeptoren durchgeführt. Tachykinine sind gleichzeitig im Zentralnervensystem und im peripheren Nervensystem verteilt. Die Tachykinin-Rezeptoren wurden erforscht und in drei Typen unterteilt: NK&sub1;, NK&sub2;, NK&sub3;. Die Substanz P(SP) ist der endogene Ligand der NK&sub1;- Rezeptoren, Neurokinin A (NKA) jener der NK&sub2;-Rezeptoren und Neurokinin B (NKB) jener der NK&sub3;-Rezeptoren.
  • Die Rezeptoren NK&sub1;, NK&sub2;, NK&sub3; wurden bei verschiedenen Arten nachgewiesen. So wurden die NK&sub3;-Rezeptoren beim Meerschweinchen, bei der Ratte und beim Affen identifiziert (Br.J. Pharmacol., 1990, 99, 767-773; Neurochem. Int., 1991, 18, 149-165); in neuerer Zeit wurden sie auch beim Menschen nachgewiesen (FEBS Letters, 1992, 299 (1), 90-95).
  • Eine vor kurzem erschienene Zeitschrift von C. A. Maggi et al. beschäftigt sich mit Tachykinin-Rezeptoren und ihren Antagonisten und berichtet über pharmakologische Untersuchungen und die Anwendung derselben in der Humantherapie (J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-93).
  • Unter den spezifischen NK&sub1;-Rezeptor-Antagonisten können die folgenden nichtpeptidischen Verbindungen genannt werden: CP-96345 (J. Med. Chem., 1992, 35, 2591- 2600), RP-68651 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 10208-10212), SR 140333 (Curr. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413).
  • Für den NK&sub2;-Rezeptor, einen selektiven nichtpeptidischen Antagonisten, wurde SR 48968 detailliert beschrieben (Life Sci., 1992, 50, PL101-PL106).
  • Was nun den NK&sub3;-Rezeptor betrifft, so wurden bisher einige nichtpeptidische Verbindungen als Antagonisten von Angiotensin II beschrieben, und es wurde ihnen eine Affinität zum NK&sub3;-Rezeptor des Gehirns der Ratte und des Meerschweinchens zugeschrieben; diese Affinität ist sehr schwach und entspricht einer Inhibitionskonstante Ki der Größenordnung von 10&supmin;&sup5; M (FASEB J., 1993,7(4), A 710, 4104). Ein peptidischer Antagonist [Trp&sup7;, Ala&sup8;]NKA, der schwach spezifisch für den NK&sub3;-Rezeptor der Ratte ist, wurde ebenfalls beschrieben (J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-93).
  • In der Patentanmeldung EP-A-0 512 901 wurde aufgezeigt, dass 5-[2-(4-Hydroxy-4- phenylpiperid-1-yl)ethyl]-5-(3,4-dichlorphenyl)-1-benzylpiperid-2-on, im Folgenden als Verbindung A bezeichnet, die Bindung von Eledoisin mit einer 200 nanomolaren Ki antagonisiert, wobei Eledoisin ein von Amphibien stammendes Peptid und gleichwertig mit Neurokinin B ist. Diese Anmeldung beschreibt auch 3-[3-(4-Phenyl-4-acetamidopiperid-1- yl)propyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)-1-benzoylpiperidin und 3-[3-(4-Hydroxy-4-phenylpiperid-1- yl)propyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)-1-(3-methoxybenzyl)piperidin.
  • Die Patentanmeldung EP-A-0 474 561 beschreibt Neurokinin-Antagonisten, genauer gesagt Antagonisten der NK&sub1;- oder NK&sub2;-Rezeptoren; insbesondere beschreibt diese Anmeldung N-Methyl-N-[2-(3,4-dichlorphenyl)-5-(4-hydroxy-4-phenylpiperid-1-yl)pentyl]- benzamidhydrochlorid.
  • Die Patentanmeldung WO-A-9318002 beschreibt quaternäre Ammoniumsalze als Antagonisten der Substanz P. Diese Anmeldung beschreibt auch N-Methyl-N-[5-(4-phenyl-4- acetamidopiperid-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)pentyl]benzyloxycarboxamid als Zwischenprodukt bei der Herstellung eines dieser Salze.
  • Die Patentanmeldung EP-A-0 515 240 beschreibt in Position 4 monosubstituierte N- Alkylenpiperidino-Derivate, die Eigenschaften als Antagonisten der Neurokinin-Rezeptoren besitzen.
  • Die pharmakologischen Untersuchungen der peptidischen und nichtpeptidischen Antagonisten der NK&sub1;- und NK&sub2;-Rezeptoren haben gezeigt, dass die Affinität derselben zu diesen Rezeptoren sowie ihre pharmakologischen Aktivitäten stark von der jeweiligen Art abhängen, u.zw. sehr wahrscheinlich aufgrund von geringen Unterschieden in den Aminosäuresequenzen, die in der Folge zu sehr feinen strukturellen Abweichungen dieser Rezeptoren von einer Art zur anderen führen (J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-93). Bestimmte Versuchsdaten, die durch die pharmakologische Charakterisierung der Verbindungen, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, bestätigt wurden, scheinen darauf hinzuweisen, dass es eine vergleichbare Situation auch beim NK&sub3;-Rezeptor gibt. Vor allem unterscheidet sich der menschliche NK&sub3;-Rezeptor vom NK&sub3;-Rezeptor der Ratte.
  • Es wurden nunmehr nichtpeptidische Verbindungen gefunden, die eine sehr starke Affinität zum menschlichen NK&sub3;-Rezeptor und eine große Spezifität für diesen Rezeptor aufweisen. Diese Verbindungen können zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden, die bei der Behandlung von psychischen Erkrankungen oder Krankheiten psychosomatischen Ursprungs und allen zentralen oder peripheren Erkrankungen, bei dem Neurokinin B und der NK&sub3;-Rezeptor in die interneuronale Regulation eingreifen, nützlich sind.
  • Unter sehr starker Affinität zum menschlichen NK&sub3;-Rezeptor versteht man eine Affinität, die durch eine Inhibitionskonstante Ki gekennzeichnet ist, welche im Allgemeinen unter 5·10&supmin;&sup9; M liegt.
  • In den Untersuchungen zur Fixierung eines Liganden ist die Inhibitionskonstante Ki durch die Cheng-Prusoff-Beziehung definiert (in Receptor B inding in Drug Research, Herausg. R.A. O'Brien, Marcel Dekker, New York, 1986):
  • [L]: Konzentration des Liganden
  • Kd: Dissoziationskonstante des Liganden
  • IC&sub5;&sub0;: Konzentration, die 50% der Fixierung des Liganden inhibiert
  • Große Spezifität für den menschlichen NK&sub3;-Rezeptor bedeutet, dass die Inhibitionskonstante (Ki) für den menschlichen NK&sub3;-Rezeptor im Allgemeinen mindestens 100-mal geringer als die Inhibitionskonstante (Ki) für den NK&sub2;-Rezeptor oder jene für den NK&sub1;- Rezeptor verschiedener Arten ist.
  • Als Krankheit psychosomatischen Ursprungs werden Krankheiten bezeichnet, die ihren Ursprung im Zentralnervensystem (ZNS) und pathologische Folgeerscheinungen an der Peripherie haben.
  • Daher betrifft die vorliegende Erfindung gemäß einem ihrer Aspekte die folgenden Verbindungen:
  • 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-(acetyl-N-methylamino)-4-phenylpiperid-1-yl)- propyl]piperidin,
  • 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-propionylamino-4-phenylpiperid-1-yl)- propyl]piperidin,
  • 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-(propionyl-N-methylamino)-4-phenylpiperid-1-yl)- propyl]piperidin,
  • 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-butyrylamino-4-phenylpiperid-1-yl)- propyl]piperidin,
  • 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-(butyryl-N-methylamino)-4-phenylpiperid-1-yl)- propyl]piperidin,
  • 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-isobutyrylamino-4-phenylpiperid-1-yl)- propyl]piperidin,
  • 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-(isobutyryl-N-methylamino)-4-phenylpiperid-1-yl)- propyl]piperidin,
  • 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-valerylamino-4-phenylpiperid-1-yl)- propyl]piperidin,
  • 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-(valeryl-N-methylamino)-4-phenylpiperid-1-yl)- propyl]piperidin,
  • 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-isovalerylamino-4-phenylpiperid-1-yl)- propyl]piperidin,
  • 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-(isovaleryl-N-methylamino)-4-phenylpiperid-1-yl)- propyl]piperidin,
  • 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-pivaloylamino-4-phenylpiperid-1-yl)- propyl]piperidin,
  • 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-(pivaloyl-N-methylamino)-4-phenylpiperid-1-yl)- propyl]piperidin
  • in Form von Racematen, (+)- oder (-)-Enantiomeren oder Salzen.
  • 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-(acetyl-N-methylamino)-4-phenylpiperid-1-yl)- propyl]piperidinhydrochlorid in der optisch reinen Form, vorzugsweise in der (+)- Isomerform, ist ganz besonders bevorzugt.
  • Die oben genannten Salze umfassen auch jene mit Mineral- oder organischen Säuren, die eine entsprechende Abtrennung oder Kristallisation der erfindungsgemäßen Verbindungen gestatten, wie Picrinsäure oder Oxalsäure oder eine optisch aktive Säure, beispielsweise Mandelsäure oder Camphersulfonsäure sowie jene, die pharmazeutisch annehmbare Salze bilden.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze sind Salze wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Methansulfonat, Methylsulfat, Maleat, Fumarat, 2-Naphthalinsulfonat, Benzolsulfonat, Glycolat, Gluconat, Citrat, Isethionat und para-Toluolsulfonat.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst die obigen Verbindungen entweder in racemischer Form oder in reiner enantiomerer Form.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch bekannte Verfahren erhalten, insbesondere jene, die in den Patentanmeldungen EP-A-0 474 561 und EP-A-0 512 901 beschrieben sind.
  • Eines der Verfahren, das für die Gewinnung der erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet ist, ist nachstehend beschrieben. Gemäß diesem Verfahren wird
  • a) eine Verbindung der Formel:
  • worin E Hydroxyl oder gegebenenfalls eine O-geschützte Gruppe darstellt, wie beispielsweise Tetrahydropyran-2-yloxy, Benzoyloxy oder (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylcarbonyloxy oder eine Gruppe:
  • worin R'&sub2; wie in Anspruch 3 definiert ist, mit einem funktionellen Säurederivat der Formel:
  • behandelt, um eine Verbindung der Formel:
  • zu erhalten,
  • b) die O-Schutzgruppe durch Einwirken einer Säure oder einer Base gegebenenfalls entfernt,
  • c) der so erhaltene Alkohol der Formel:
  • mit einer Verbindung der Formel:
  • W-SO&sub2;-Cl 9a
  • worin W Methyl, Phenyl, Tolyl oder Trifluormethyl darstellt, behandelt,
  • d) das so erhaltene Sulfonat der Formel:
  • mit einem sekundären Amin der Formel:
  • worin R'&sub2; wie oben definiert ist, zur Umsetzung gebracht,
  • e) nach gegebenenfalls Entschützen des durch R'&sub2; dargestellten Hydroxyls oder Aminos das erhaltene Produkt gegebenenfalls in eines seiner Salze übergeführt.
  • In Schritt c) ist die Verbindung 9a vorteilhaft Methansulfonylchlorid, und somit ist W in der Verbindung 10 des Schritts d) vorteilhaft eine Methylgruppe.
  • Wenn E in der Verbindung der Formel 1 eine Gruppe:
  • darstellt, dann umfasst das Verfahren nur die Schritte a) und e).
  • Gemäß einer Verfahrensvariante wird
  • a1) die Aminfunktion der Verbindung der Formel 1 durch eine Schutzgruppe derart geschützt, dass eine Verbindung der Formel:
  • hergestellt wird, in der E wie zuvor definiert ist und Pr eine Schutzgruppe von Stickstoff darstellt, beispielsweise tert.Butoxycarbonyl (Boc), Trityl oder Benzyl,
  • b1) die O-Schutzgruppe durch Einwirken einer Säure oder einer Base gegebenenfalls entfernt,
  • c1) der so erhaltene Alkohol der Formel:
  • mit einer Verbindung der Formel oben beschriebenen Formel 9a behandelt,
  • d1) das so erhaltene Sulfonat der Formel:
  • mit einem sekundären Amin:
  • zur Herstellung der Verbindung der Formel:
  • zur Umsetzung gebracht,
  • e1) die Entschützung des Stickstoffs in saurem Milieu vorgenommen,
  • f1) die so erhaltene Verbindung der Formel:
  • mit der oben beschriebenen Verbindung 3 behandelt;
  • g1) nach gegebenenfalls Entschützen des durch R'&sub2; dargestellten Hydroxyls oder Aminos das erhaltene Produkt gegebenenfalls in eines seiner Salze übergeführt.
  • In Schritt c1) ist die Verbindung 9a vorteilhaft Methansulfonylchlorid, und somit ist W, in der Verbindung 14 des Schritts d1) vorteilhaft eine Methylgruppe.
  • Besonders vorteilhafte Arbeitsbedingungen für die obigen Schritte sind nachstehend in den Beispielen dargelegt und veranschaulicht.
  • In Schritt a) kann das funktionelle Derivat der Säure 3 die Säure selbst sein oder aber eines der funktionellen Derivate, die normalerweise mit den Aminen reagieren, beispielsweise ein Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid, das Säurechlorid oder ein aktivierter Ester wie Paranitrophenylester.
  • Gelangt die Säure der Formel 3 selbst zum Einsatz, dann wird in Anwesenheit eines Kopplungsmittels, das in der Peptidchemie verwendet wird, wie 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorphosphat, in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder N,N-Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen 0ºC und Umgebungstemperatur gearbeitet.
  • Wird ein Säurechlorid verwendet, dann erfolgt die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Benzol, in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin oder N-Methylmorpholin und bei einer Temperatur zwischen -60ºC und Umgebungstemperatur.
  • Die so erhaltene Verbindung der Formel 8 wird in Schritt b) durch dem Fachmann bekannte Verfahren gegebenenfalls entschützt. Beispielsweise erfolgt die Entschützung, wenn E die Gruppe Tetrahyropyran-2-yloxy darstellt, mittels saurer Hydrolyse unter Verwendung von Salzsäure in einem Lösungsmittel wie Ether, Methanol oder einer Mischung dieser Lösungsmittel oder unter Verwendung von Pyridinium-p-toluolsulfonat in einem Lösungsmittel wie Methanol oder aber unter Verwendung des Harzes Amberlyst® in einem Lösungsmittel wie Methanol. Die Umsetzung findet bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels statt. Wenn E für Benzoyloxy oder (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylcarbonyloxy steht, dann erfolgt die Entschützung mittels Hydrolyse in alkalischem Medium beispielsweise unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxids wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid in einem inerten Lösungsmittelwie Wasser, Methanol, Dioxan oder einer Mischung dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.
  • In Schritt c) erfolgt die Umsetzung des Alkohols der Formel 9 mit einem Sulfonylchlorid der Formel 9a, vorzugsweise in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin, Pyridin, N,N-Diisopropyleihylamin oder N-Methylmorpholin in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, Benzol oder Toluol bei einer Temperatur zwischen -20ºC und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.
  • Wird eine Verbindung der Formel 10 mit einer Verbindung der Formel 11 zur Umsetzung gebracht (Schritt d), dann erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie N,N-Dimethlyformamid, Acetonitril, Methylenchlorid, Toluol oder Isopropanol und in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base. Wird eine Base verwendet, so wird diese aus organischen Basen wie Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder N- Methylmorpholin oder aus Alkalimetallcarbonaten oder -bicarbonaten wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat gewählt. In Abwesenheit einer Base erfolgt die Umsetzung unter Verwendung eines Überschusses der Verbindung der Formel 11 und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Alkalimetalliodis wie Kaliumiodid oder Natriumiodid. Die Umsetzung findet bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und 100ºC statt.
  • Die so erhaltenen erfindungsgemäßen Produkte werden nach klassischen Methoden in Form der freien Base oder des Salzes isoliert.
  • Wird die erfindungsgemäße Verbindung in Form der freien Base erhalten, dann erfolgt die Salzbildung durch Behandlung mit der gewählten Säure in einem organischen Lösungsmittel. Durch Behandlung der freien Base, gelöst beispielsweise in einem Ether wie Diethylether oder in einem Alkohol wie Propan-2-ol oder in Aceton, mit einer Lösung der gewählten Säure im selben Lösungsmittel erhält man das entsprechende Salz, das nach klassischen Methoden isoliert wird.
  • So werden beispielsweise das Hydrochlorid, Bromhydrat, Sulfat, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Methansulfonat, Oxalat, Maleat, Fumarat, Naphthalin-2-sulfonat oder Benzolsulfonat hergestellt.
  • Am Ende der Reaktion können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form eines ihrer Salze, beispielsweise des Hydrochlorids oder Oxalats isoliert werden; in diesem Fall kann die freie Base nötigenfalls durch Neutralisierung des Salzes mit einer Mineral- oder organischen Base wie Natriumhyroxid oder Triethylamin oder mit einem Alkalicarbonat oder -bicarbonat wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat hergestellt werden.
  • Die substituierten Piperidine der Formel 11 sind bekannt oder werden mittels bekannter V erfahren hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel 11 werden im Allgemeinen in einer am Stickstoff des Piperidins geschützten Form hergestellt; über einen Entschützungsschritt können die Verbindungen der Formel 11 selbst erhalten werden.
  • Die Verbindungen der Formel 11, worin R'&sub2; eine gegebenenfalls am Stickstoff durch ein Methyl substituierte Acylaminogruppe darstellt, werden durch Umsetzung von Ameisensäure in Essigsäureanhydrid bzw. dem entsprechenden Anhydrid oder einem geeigneten Säurechlorid in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin mit einer Verbindung der Formel 11, worin R'&sub2; eine gegebenenfalls am Stickstoff durch ein Methyl substituierte Aminogruppe darstellt, erhalten.
  • Auf besondere Weise kann eine Verbindung der Formel 11, in der R'&sub2; eine Acetyl-Nmethylaminogruppe darstellt, durch Hydrierung einer Verbindung der Formel 11, in der R'&sub2; eine Acryloyl-N-methylaminogruppe darstellt, in Anwesenheit eines Katalysators wie Palladium auf Kohle hergestellt werden.
  • Die obigen Verfahren sind gut bekannt und in den nachstehenden Herstellungen veranschaulicht, die vor den Beispielen angeführt sind. Diese Herstellungen stellen Adaptionen der in der EP-A-0 428 434, in der EP-A-0 474 561, in der EP-A-0 512 901 oder in den nachstehenden Publikationen beschriebenen Verfahren dar:
  • J. Heterocyclic. Chem., 1986, 23, 73-75
  • J. Chem. Soc., 1950, 1469
  • J. Chem. Soc., 1945, 917
  • J. Pharmaceutical Sci., 1972, 61, 1316-1317
  • J. Org. Chem. 1957, 22, 1484-1489.
  • Die Verbindungen der Formel 1, in denen E Hydroxyl darstellt, werden mittels bekannter Verfahren hergestellt. Im nachstehenden SCHEMA 1 ist eines dieser Verfahren für die Verbindungen der Formel 1' zusammengefasst. SCHEMA 1
  • Die Verbindung 3 ist bekannt.
  • Diese Verbindung kann in einer zum Beispiel mit Tritium markierten Form oder mit radioaktivem Iod zur Herstellung von markierten erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden.
  • In diesem Fall arbeitet man ausgehend von einer Verbindung 3, in welcher der Phenylrest durch ein Iodatom substituiert ist, und tauscht dann dieses Iodatom gegen Tritium oder ein radioaktives Iodatom aus, um eine markierte Verbindung 3* zu erhalten, mit der eine markierte erfindungsgemäße Verbindung hergestellt werden kann.
  • Der nach Schema 1 erhaltene Alkohol (1') ist racemisch. Gegebenenfalls kann eine Auftrennung in seine optischen Isomere mittels bekannter Verfahren, beispielsweise durch Chromatographie oder Umkristallisation, durchgeführt werden, um das entsprechende optisch reine Mesylat zu erhalten und so die erfindungsgemäßen Verbindungen in optisch reiner Form herzustellen.
  • Der Alkohol (1'), der die Schlüssel-Zwischenverbindung bei der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen darstellt, die potente und selektive Antagonisten des menschlichen NK&sub3;-Rezeptors sind, ist eine neue Verbindung. Die racemische Form dieses Alkohols, die beiden Enantiomere (+) und (-) und die Salze dieser Verbindungen sind somit ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung, wobei das (+)-Isomer und seine Säureadditionssalze besonders bevorzugt sind.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer zuvor definierten Verbindung zur Herstellung von Medikamenten, die bei der Behandlung jedes pathologischen Zustands nützlich sind, bei dem Neurokinin B interagiert, insbesondere zur Herstellung von Medikamenten für die Bekämpfung von psychischen Erkrankungen, Krankheiten psychosomatischen Ursprungs, Bluthochdruck, Erkrankungen aufgrund von NK&sub3;- bedingten Störungen der Neuromodulation oder Neurotransmission, vorteilhaft zur Behandlung von Bluthochdruck.
  • Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu den Tachykinin-Rezeptoren wurde in vitro in mehreren biochemischen Tests unter Verwendung von Radioliganden ermittelt:
  • 1. Bindung von [¹²&sup5;I]BH-SP (Substanz P, markiert mit Iod 125 mit Hilfe des Bolton- Hunter-Reagens) an die NK&sub1;-Rezeptoren der Kortex der Ratte, des Ileum des Meerschweinchens und der menschlichen Lymphoblastzellen.
  • 2. Bindung von [¹²&sup5;I]His-NKA an die NK&sub2;-Rezeptoren des Duodenum der Ratte oder des Ileum des Meerschweinchens.
  • 3. Bindung von [¹²&sup5;I]His[MePhe&sup7;] NKB an die NK&sub3;-Rezeptoren der zerebralen Kortex der Ratte, der zerebralen Kortex des Meerschweinchens und der zerebralen Kortex der Wüstenspringmaus sowie an klonierte menschliche NK&sub3;-Rezeptoren, ausgedrückt in CHO-Zellen (Buell et al., FEBS Letters, 1992, 299, 90-95).
  • Die Tests wurden nach X. Emonds-Alt et al. (Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413) durchgeführt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken stark inhibierend auf die Bindung von [¹²&sup5;I]His[MePhe&sup7;] NKB an die NK&sub3;-Rezeptoren der zerebralen Kortex des Meerschweinchens und der Wüstenspringmaus sowie an die klonierten menschlichen NK&sub3;-Rezeptoren: die Inhibitionskonstante Ki liegt im Allgemeinen unter 5·10&supmin;&sup9; M. Bei denselben Verbindungen wurde festgestellt, dass die Inhibitionskonstante (Ki) für die NK&sub3;-Rezeptoren der zerebralen Kortex der Ratte über 10&supmin;&sup7; M liegt und dass die Inhibitionskonstante (Ki) für den NK&sub2;-Rezeptor des Duodenum der Ratte und die NK&sub1;-Rezeptoren der Kortex der Ratte im Allgemeinen bei 10&supmin;&sup7; M oder darüber liegen.
  • Zum Vergleich wurden unter den oben beschriebenen Arbeitsbedingungen die Inhibitionskonstanten gegenüber verschiedenen Rezeptoren für die Verbindung A gemessen. Der Antagonismus der Bindung an Eledoisin, der in der Anmeldung EP-0 512 901 beschrieben ist, entspricht der Inhibitionskonstante beim NK&sub3;-Rezeptor der Ratte:
  • Ki = 10&supmin;&sup7; M
  • Für den menschlichen NK&sub3;-Rezeptor beträgt die Inhibitionskonstante der Verbindung A: Ki = 1.10&supmin;&sup9; M.
  • Für den NK&sub2;-Rezeptor des Duodenum der Ratte beträgt die Inhibitionskonstante der Verbindung A: Ki = 1.10&supmin;¹&sup0; M.
  • Daher wirkt die Verbindung A im Gegensatz zu dem, was bei den erfindungsgemäßen Verbindungen beobachtet wurde, für den menschlichen NK&sub3;-Rezeptor nicht selektiv.
  • N-Methyl-N-[2-(3,4-dichlorphenyl)-5-(4-hydroxy-4-phenylpiperid-1-yl)peutyl]- benzamidhydrochlorid, das in Beispiel 22 der Anmeldung EP 0 474 561 beschrieben ist, weist Inhibitionskonstanten auf, die die große Spezifität und starke Affinität dieser Verbindung für den menschlichen NK&sub3;-Rezeptor zeigen:
  • menschlicher NK&sub3;-Rezeptor, Ki = 5.10&supmin;&sup9; M
  • NK&sub2;-Rezeptor des Duodenum der Ratte, Ki = 5.10&supmin;&sup7; M
  • NK&sub1;-Rezeptor der Kortex der Ratte; Ki = 5.10&supmin;&sup7; M.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auch in vivo an zwei Tiermodellen ausgewertet.
  • Bei der Wüstenspringmaus wird durch die intrastriatale Verabreichung eines spezifischen NK&sub3;-Rezeptors, nämlich Senktid, ein Drehverhalten induziert; es wird festgestellt, dass die unilaterale Anwendung von Senktid im Striatum der Wüstenspringmaus zu starken kontralateralen Drehungen führt, die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen, verabreicht entweder auf intraperitonealem oder auf oralem Weg, inhibiert werden.
  • Dieses Ergebnis zeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen durch die hämatomeningeale Barriere dringen und die für NK&sub3;-Rezeptoren charakteristische Wirkung im Zentralnervensystem blockieren können. Sie können daher zur Behandlung von jeder zentralen NKB- bedingten Erkrankung wie psychischen Krankheiten oder jedem durch den NK&sub3;-Rezeptor im zentralen Niveau vermittelten pathologischen Zustand wie psychosomatischen Krankheiten eingesetzt werden.
  • Beim Meerschweinchen führt eine intravenöse oder intrazerebroventrikuläre Injektion von Senktid zu Bluthochdruck, der durch die orale oder intravenöse Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen behoben wird.
  • Dieses Ergebnis zeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen im kardiovaskulären Niveau wirken und die für NK&sub3;-Rezeptoren charakteristische Wirkung in diesem Niveau, nämlich vor allem Bluthochdruck, blockieren können (Nakayama et al., Brain Res. 1992, 595, 339-342, Takano und Kamiya, Asia Pacific J. Pharmacol., 1991, 6, 341-346, Saigo et al., Neuroscience Letters, 1993, 159, 187-190).
  • Bei diesen Tests wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosen von 0,1 mg bis 3 mg pro kg Körpergewicht auf oralem, intravenösem oder intraperitonealem Weg.
  • Die zur Herstellung von Medikamenten nützlichen erfindungsgemäßen Verbindungen werden im Allgemeinen in Dosiseinheiten verabreicht. Diese Dosiseinheiten werden vorzugsweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert, in denen der Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Exzipienten vermischt wird.
  • Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine erfindungsgemäße Verbindung mit einer sehr starken Affinität zum menschlichen NK&sub3;-Rezeptor enthalten, die in Untersuchungen zur Fixierung von Liganden durch eine Inhibitionskonstante Ki von unter 5·10&supmin;&sup9; M gekennzeichnet ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können in täglichen Dosen von 0,01 bis 100 mg pro Kilo Körpergewicht des zu behandelnden Säugers, vorzugsweise in täglichen Dosen von 0,1 bis 50 mg/kg, verwendet werden. Beim Menschen kann die Dosis vorzugsweise von 0,5 bis 4000 mg pro Tag, genauer gesagt 2,5 bis 1000 mg, je nach Alter des zu behandelnden Patienten oder der Art der Behandlung - prophylaktisch oder kurativ - variieren.
  • Die Krankheiten, für deren Behandlung die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze eingesetzt werden können, sind beispielsweise mit einer Dysfunktion der dopaminergen Systeme verbundene Krankheiten wie beispielsweise Schizophrenie und Parkinson, mit einer Dysfunktion der noradrenergen Systeme verbundene Krankheiten wie Angst, Störungen der Wachsamkeit sowie epileptische Krankheiten jeder Form und insbesondere generalisierte Epilepsie, Demenz, neurodegenerative Krankheiten und periphere Krankheiten, bei denen die Beteiligung des Zentralnervensystems und/oder das peripheren Nervensystems über Neurokinin B erfolgt, das als zentraler Neurotransmitter oder Neuromodulator wirkt, wie Schmerzen, Migräne, akute oder chronische Entzündungen, kardiovaskuläre Störungen, insbesondere Hypertension, kardiale Insuffizienz und Rhythmusstörungen, Atembeschwerden (Asthma, Schnupfen, Husten, Bronchitis, Allergien, Hypersensibilität), Störungen des Magendarmsystems wie Speiseröhrengeschwür, Kolitis, stressbedingte Störungen (stress-related disorders), Reizkolonsyndrom (IBS), Entzündungen des Dickdarms (IBD), Säureübersekretion (acidic secretion), Störungen des Harnsystems (Inkontinenz, neurologische Blase), Erkrankungen des Immunsystems (rheumatische Arthritis) und allgemeiner jeder Neurokinin-B-bedingte pathologische Zustand.
  • In den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur Verabreichung auf oralem, sublingualem, Inhalations-, subkutanem, intramuskulärem, intravenösem, transdermalem, lokalem oder rektalem Weg können die Wirkstoffe in Verabreichungseinheitsformen in Mischung mit klassischen pharmazeutischen Trägern Tieren und Menschen verabreicht werden. Geeignete Verabreichungseinheitsformen umfassen Formen auf oralem Weg wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granalien und orale Lösungen oder Suspensionen, sublinguale und bukkale Verabreichungsformen, subkutane, intramuskuläre, intravenöse, intranasale oder intraokuläre Verabreichungsformen und Formen für rektale Verabreichung.
  • Bei der Herstellung einer festen Zusammensetzung in Form von Tabletten wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träget wie Silika, Gelatine, Stärke, Laktose, Magnesiumstearat, Talk, Gummi arabicum od. dgl. gemischt. Man kann die Tabletten mit Saccharose von verschiedenen Polymeren oder mit anderen geeigneten Materialien umhüllen oder sie auch derart behandeln, dass die eine verlängerte oder verzögerte Wirkung haben und kontinuierlich eine vorbestimmte Menge Wirkstoff freisetzen.
  • Ein Präparat in Form Kapselform erhält man, indem man den Wirkstoff mit einem Verdünnungsmittel wie Glykol oder Glycerinester vermischt und die erhaltene Mischung in weiche oder harte Kapseln füllt.
  • Ein Präparat in Sirup- oder Elixierform kann den Wirkstoff gemeinsam mit einem vorzugsweise kalorienfreien Süßstoff, Methylparaben und Propylparaben als Antiseptika sowie einem Geschmacksmittel und einem geeigneten Farbstoff enthalten.
  • In Wasser dispergierbare Pulver oder Granalien können den Wirkstoff in Mischung mit Dispergiermitteln oder Benetzungsmitteln oder mit Mitteln zum in Suspensionbringen wie Polyvinylpyrrolidon sowie mit Süßstoffen oder Geschmackskorrigenzien enthalten.
  • Für rektale Verabreichung greift man zu Suppositorien, die mit bei Rektaltemperatur schmelzenden Bindemitteln, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglykolen, hergestellt werden.
  • Für parenterale, intranasale oder intraokuläre Verabreichung verwendet man wässrige Suspensionen, isotonische Kochsalzlösungen oder Injektionslösungen, die pharmakologisch kompatible Dispergiermittel und/oder Benetzungsmittel, beispielsweise Propylenglykol oder Butylenglykol, enthalten.
  • Für eine Verabreichung durch Inhalation verwendet man ein Aerosol, das außerdem beispielsweise Sorbitantrioleat oder Oleinsäure sowie Trichlorfluormethan, Dichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan oder jedes andere biologisch vertretbare Treibgas enthält; man kann auch ein System verwenden, das den Wirkstoff, entweder allein oder mit einem Träger, in Pulverform enthält.
  • Der Wirkstoff kann auch in Form eines Komplexes mit einem Cyclodextrin, zum Beispiel α-, β-, γ-Cyclodextrin, 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin oder Methyl-β-cyclodextrin vorliegen.
  • Der Wirkstoff kann auch in Form von Mikrokapseln, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Trägern oder Zusatzstoffen, formuliert werden.
  • In jeder Dosiseinheit ist der Wirkstoff in Mengen vorhanden, die an die angestrebten Tagesdosen angepasst sind. Im Allgemeinen wird jede Dosiseinheit je nach Dosierung und vorgesehener Verabreichungsart, beispielsweise Tabletten, Kapseln und dgl., Säckchen, Ampullen, Sirups und dgl. oder Tropfen, zweckmäßig eingestellt, so dass eine derartige Dosiseinheit 0,5 bis 1000 mg Wirkstoff, vorzugsweise 2,5 bis 250 mg, enthält, die ein- bis viermal pro Tag zu verabreichen sind.
  • Die oben genannten Verbindungen können auch weitere aktive Substanzen enthalten, die für die gewünschte Therapie von Nutzen sind, wie beispielsweise Bronchodilatatoren, Antitussiva oder Antihistamine.
  • Dank ihrer starken Affinität zum menschlichen NK&sub3;-Rezeptor und ihrer großen Selektivität könne die erfindungsgemäßen Verbindungen in radiomarkierter Form als Laborreagenzien verwendet werden.
  • Beispielsweise gestatten sie die Durchführung einer Charakterisierung, Identifizierung und Lokalisierung des menschlichen NK&sub3;-Rezeptors in Gewebesektionen oder des NK&sub3;- Rezeptors beim ganzen Tier mittels Autoradiographie.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglichen es auch, Moleküle nach ihrer Affinität zum menschlichen NK&sub3;-Rezeptor zu sortieren oder zu screenen. Dabei wird eine Verdrängungsreaktion des radiomarkierten Liganden, der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, von seinem menschlichen NK&sub3;-Rezeptor vorgenommen.
  • In den folgenden Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
  • UT: Umgebungstemperatur
  • Fp.: Schmelzpunkt
  • TEA: Triethylamin
  • Pd/C: 10% Palladium auf Kohle
  • DCM: Dichlormethan
  • THF: Tetrahydrofuran
  • DBU: 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
  • DMAP: 4-Dimethylaminopyridin
  • AcOEt: Ethylacetat
  • MeOH: Methanol
  • HPLC: Hochdruckflüssigchromatographie
  • iPr: Isopropyl
  • Bu: n-Butyl
  • C&sub6;H&sub5;: Phenyl
  • HCl: Salzsäure
  • (Boc)&sub2;O: di-tert.Butyldicarbonat
  • Boc = tert.Butoxycarbonyl
  • NaCl: Natriumchlorid
  • MgSO&sub4;: Magnesiumsulfat
  • LiAlH&sub4;: Aluminium- und Lithiumhydrid
  • EtOH: Ethanol
  • Na&sub2;CO&sub3;: Natriuincarbonat
  • NaOH: Soda
  • Ether: Diethylether
  • K&sub2;CO&sub3;: Kaliumcarbonat
  • Salzsäureether: gesättigte HCl-Lösung in Ether
  • Silika H: Silikagel 60 H, vertrieben von Merck (Darmstadt).
    • HERSTELLUNGEN HERSTELLUNG 1.1: 4-Phenyl-4-pivaloylaminopiperidin A) 1-Benzyl-4-hydroxy-4-phenylpiperidin
  • Diese Verbindung wird durch Umsetzung von Phenyllithium mit 1-Benzylpiperidin-4-on hergestellt.
    • B) 4-Acetamido-1-benzyl-4-phenylpiperidin
  • Diese Verbindung wird nach der Ritter-Reaktion durch Zugabe von Acetonitril zu der in Schritt A hergestellten Verbindung erhalten.
    • C) 4-Amino-1-benzyl-4-phenylpiperidinhydrochlorid
  • Die in Schritt B hergestellte Verbindung wird 3 Stunden lang in 6 N HCl am Rückfluss hydrolysiert. Nach Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand in Methanol gelöst, durch Zugabe von Aceton kristallisiert, filtriert und getrocknet, um die erwartete Verbindung zu erhalten.
    • D) 1-Benzyl-4-phenyl-4-pivaloylaminopiperidin
  • 70 g der im vorherigen Schritt hergestellten Verbindung werden in 150 ml Dioxan gelöst, und es werden 85 ml TEA und dann 45 g Pivaloylchlorid zugegeben. Nach 2 Stunden unter Rühren bei 60ºC wird eingedampft, in DCM aufgenommen, mit verdünntem Soda und einer NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über Silika unter Eluieren mit DCM chromatographiert. Man erhält 43 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls.
    • E) 4-Phenyl-4-pivaloylaminopiperidin
  • 13 g der im vorherigen Schritt erhaltenen Verbindung werden in 20 ml 95%igem Ethanol gelöst; man gibt 1,5 g PD/C zu, dann wird 24 Stunden lang bei Umgebungstemperatur unter Atmosphärendruck hydriert, filtriert und eingedampft, um ein Öl zu erhalten, das kristallisiert und dabei 8 g des erwarteten Produkts liefert.
    • HERSTELLUNG 1.2: 4-Phenyl-4-(pivaloyl-N-methylamino)piperidin A) 1-benzyl-4-(N-tert.butoxycarbonylamino)-4-phenylpiperidin
  • Zu einer Lösung von 14,5 g des in Schritt C der Herstellung 1.1. erhaltenen 4-Amino-1- benzyl-4-phenylpiperidinhydrochlorids und 12 ml TEA in 100 ml Dioxan gibt man tropfenweise eine Lösung von 12 g (Boc)&sub2;O in 50 ml Dioxan und erhitzt 18 Stunden lang auf 50ºC. Man konzentriert die Reaktionsmischung unter Vakuum ein, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht mit einer Pufferlösung pH = 2 und einer 1 N NaOH-Lösung, trocknet über MgSO&sub4; und dampft das Lösungsmittel unter Vakuum ab. Nach Kristallisieren in einer der Mischung aus Ether/Heptan erhält man 13 g des erwarteten Produkts.
    • B) 4-(N-tert.Butoxycarbonylamino)-4-phenylpiperidin
  • Man hydriert eine Mischung von 13 g der im vorherigen Schritt erhaltenen Verbindung und 1,5 g 10% Palladium auf Kohle in 300 ml EtOH 95 während 72 Stunden bei UT und unter Atmosphärendruck. Man filtriert den Katalysator über Celite ab und dampft das Filtrat unter Vakuum ein. Man erhält 9,7 g des erwarteten Produkts.
    • C) 4-(N-tert.Butoxycarbonylamino)-4-phenyl-1-tritylpiperidin
  • 13,25 g der im vorherigen Schritt erhaltenen Verbindung und 5 g TEA Werden unter Stickstoff in 150 ml DCM bei 0ºC gelöst. Man gibt tropfenweise 13,4 g Tritylchlorid zu und lässt 1 Stunde unter Rühren stehen. Man dampft ein, nimmt in Ether auf, wäscht mit Wasser, mit einer Pufferlösung mit pH = 2 und einer NaCl-Lösung, dann trocknet man über MgSO&sub4; und dampft ein. Man erhält 23 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls.
    • D) 4-(N-Methylamino)-4-phenyl-1-tritylpiperidin
  • Man erhitzt eine Suspension von 5 g LiAlH&sub4; in 100 ml THF unter Stickstoff auf 60ºC und gibt tropfenweise eine Lösung von 23 g der im vorherigen Schritt erhaltenen Verbindung in 100 ml THF zu. Nach 2 Stunden am Rückfluss hydrolysiert man mit 25 ml Wasser, filtriert und dampft ein. Man erhält 17 g des erwarteten Produkts, das in Methanol bei Wärme kristallisiert, Fp. = 125ºC.
    • E) 4-(Pivaloyl-N-methylamino)-4-phenyl-1-tritylpiperidin
  • 2,6 g der im vorherigen Schritt erhaltenen Verbindung werden in 15 ml Pyridin gelöst, und man gibt 500 mg DMAP und 4 ml Pivaloylchlorid zu. Man lässt 72 Stunden bei 70ºC unter Stickstoff reagieren, dann dampft man ein, löst in AcOEt, wäscht mit Wasser, einer Pufferlösung mit pH = 2, einer 5%igen Sodalösung, einer NaCl-Lösung und trocknet dann über MgSO&sub4;. Der Rückstand wird über Silika unter Eluieren mit einer Mischung aus PentanlAcOEt chromatographiert. Man erhält das erwartetet Produkt (1,5 g) in Form eines Öls.
    • F) 4-Phenyl-4-(pivaloyl-N-methylamino)piperidin
  • 1,5 g des im vorherigen Schritt erhaltenen Produkts werden in einer Mischung von 20 ml Ameisensäure und 20 ml Wasser gelöst. Nach 1 Stunde unter Rühren wird filtriert, das Filtrat durch Zugabe einer 40%igen NaOH-Lösung in Kälte neutralisiert, dann dreimal mit 50 ml DCM extrahiert; man trocknet über MgSO&sub4; und dampft ein. Man erhält 700 mg des erwarteten Produkts in Form eines pastenförmigen Produkts, Fp. = 50-55ºC.
    • HERSTELLUNG 1.3 4-(Acetyl-N-methylamino)-4-phenylpiperidin A) 4-(Acetyl-N-methylamino)-4-phenyl-1-tritylpiperidin
  • Man kühlt eine Lösung von 2,8 g der in Schritt D der Herstellung 1.2 erhaltenen Verbindung in 20 ml DCM unter Stickstoff auf 0ºC und gibt 1,5 ml TEA, dann 0,55 g Acetylchlorid zu. Man lässt 2 Stunden unter Rühren stehen und konzentriert die Reaktionsmischung unter Vakuum ein. Man nimmt den Rückstand in AcOEt auf, wäscht mit einer Pufferlösung pH = 2, mit einer 5%igen NaOH-Lösung und mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO&sub4; und dampft das Lösungsmittel unter Vakuum ab. Man erhält 3 g des erwarteten Produkts.
    • B) 4-(Acetyl-N-methylamino)-4-phenylpiperidin
  • Man erhitzt eine Lösung von 3 g der im vorherigen Schritt erhaltenen Verbindung und 30 ml Ameisensäure in 15 ml Wasser 1 Stunde lang auf 60ºC. Man gibt 50 ml Wasser zur Reaktionsmischung, filtriert, wäscht das Filtrat mit Ether, alkalisiert die wässrige Phase auf pH > 10 durch Zugabe einer konzentrierten NaOH-Lösung, extrahiert mit DCM, trocknet über MgSO&sub4; und dampft das Lösungsmittel unter Vakuum ab. Man erhält 1 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls.
    • HERSTELLUNG 1.4 4-(Cyclopropylcarbonyl-N-methylamino)-4-phenylpiperidin-p-toluolsulfonat A) 1-Benzyl-4-(N-methylamino)-4-phenylpiperidin
  • Zu einer Suspension von 12,5 g Aluminium- und Lithiumhydrid in 100 ml THF gibt man tropfenweise eine Lösung von 38,8 g der in Schritt A der Herstellung 1.8 erhaltenen Verbindung (in Form der freien Base, Fp. = 140ºC) in 400 ml THF und erhitzt 3 Stünden lang am Rückfluss. Man hydrolysiert durch Zugabe einer Lösung von 5 ml konzentriertem NaOH in 45 ml Wasser, filtriert die Mineralsalze ab und konzentriert das Filtrat unter Vakuum ein. Man erhält 38 g des erwarteten Produkts, das als solches verwendet wird.
    • B) 1-Benzyl-4-(cyclopropylcarbonyl-N-methylamino)-4-phenylpiperidin
  • Man kühlt eine Lösung von 1,5 g der im vorherigen Schritt erhaltenen Verbindung und 1,5 ml Triethylamin in 20 ml DCM auf 0ºC, gibt tropfenweise 0,58 ml Cyclopropancarbonylchlorid zu und lässt 2 Stunden unter Rühren und Ansteigen auf UT stehen. Man wäscht die Reaktionsmischung zweimal mit Wasser, mit einer 1 N NaOH-Lösung, trocknet über MgSO&sub4; und dampft das Lösungsmittel unter Vakuum ab. Man erhält 1,8 g des erwarteten Produkts.
    • C) 4-(Cyclopropylcarbonyl-N-methylamino)-4-phenylpiperidin-p-toluolsulfonat
  • Man hydriert eine Mischung von 1,8 g der im vorherigen Schritt erhaltenen Verbindung, 0,85 g para-Toluolsulfonsäuremonohydrat, 0,35 g 10% Palladium auf Kohle und 100 ml EtOH bei UT und unter Atmosphärendruck. Man filtriert den Katalysator über Celite ab und dampft das Filtrat unter Vakuum ein. Nach Kristallisieren in einer Mischung aus Aceton/AcOEt erhält man 1,5 g des erwarteten Produkts.
    • HERSTELLUNG 1.5 4-Phenyl-4-(propionyl-N-methylamino)piperidin-p-toluolsulfonat A) 4-(Acryloyl-N-methylamino)-1-benzyl-4-phenylpiperidin
  • Man kühlt eine Lösung von 1,5 g der in Schritt A der Herstellung 1.4 erhaltenen Verbindung und 1,5 ml Triethylamin in 40 ml DCM auf 0ºC, gibt tropfenweise 0,5 ml Acryloylchlorid zu und lässt unter Rühren und Ansteigen auf UT stehen. Man gießt die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit DCM, wäscht die organische Phase mit Wasser und einer 2 N NaOH-Lösung, trocknet über MgSO&sub4; und dampft das Lösungsmittel unter Vakuum ab. Man erhält 1,3 g des erwarteten Produkts nach Kristallisieren in einer Mischung aus Ether/Pentan.
    • B) 4-(Acryloyl-N-methylamino)-1-benzyl-4-phenylpiperidin-p-toluolsulfonat
  • Zu einer Lösung von 1,15 g der im vorherigen Schritt erhaltenen Verbindung in 10 ml DCM gibt man 0,59 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und lässt unter Kristallisieren stehen. Man erhält 1,65 g des erwarteten Produkts.
  • C) 4-Phenyl-4-(propionyl-N-methylamino)piperidin-p-toluolsulfonat
  • Man hydriert eine Mischung von 1,64 g der im vorherigen Schritt erhaltenen Verbindung und 0,2 g 10% Palladium auf Kohle in 100 ml EtOH bei UT und unter Atmosphärendruck. Man filtriert den Katalysator über Celite® und dampft das Lösungsmittel unter Vakuum ab. Man erhält 1,3 g des erwarteten Produkts.
    • HERSTELLUNG 2.1. 2-(3,4-Dichlorphenyl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)pentylamin A) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)pentannitril
  • 15 g 60% Natriumhydrid in Öl werden in 200 ml wasserfreiem TFH in Suspension gebracht. Man gibt tropfenweise eine Lösung von 69,5 g 3,4-Dichlorphenylacetonitril in 500 ml THF während 30 min zu, dann rührt man die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei UT. Die Mischung wird auf -20ºC abgekühlt, und man gibt eine Lösung von 85 g 1-Brom-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propan in 100 ml THF zu. Man lässt die Mischung auf UT zurückkommen und gießt sie nach 2 Stunden über eine Lösung von 50 g Ammoniumchlorid in 31 Wasser. Man extrahiert mit Ether, wäscht mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, dekantiert, trocknet über MgSO&sub4; und konzentriert. Der Rückstand wird über Silikagel unter Eluieren mit einer Toluolmischung und einem AcOEt-Gradienten (3 bis 5%) chromatographiert. Die Fraktionen des reinen Produkts werden einkonzentriert, um 77 g des erwarteten Produkts in form eines Öls zu erhalten.
    • B) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)pentylamin
  • 77 g des im vorherigen Schritt erhaltenen Nitrils werden in 500 ml absolutem Ethanol in Lösung gebracht. Man gibt 200 ml konzentriertes Ammoniak und dann Raney-Nickel zu (10% der Menge des Ausgangsnitrils). Man hydriert anschließend unter Wasserstoffatmosphäre bei UT und unter Atmosphärendruck, 10,5 l Wasserstoff werden dabei absorbiert und der Katalysator wird durch Filtration über Celite abgetrennt. Das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert und der Rückstand in einer NaCl-Lösung aufgenommen. Nach der Extraktion mit Ether und Trocknung über MgSO&sub4; erhält man 75 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls.
    • HERSTELLUNG 2.2. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(3-hydroxypropyl)piperidinhydrochlorid A) 4-Cyano-4-(3,4-dichlorphenyl)methylheptandioat
  • In einem Dreihalskolben löst man 37,2 g 3,4-Dichlorphenylacetonitril und 34,43 g Methylacrylat in 20 ml Dioxan; man gibt 1 ml DBU zu, erhitzt 2 Stunden lang auf 60ºC, dampft ein, verdünnt mit 400 ml Ethylacetat, wäscht dann mit verdünnter HCl und einer NaCl-Lösung, trocknet über MgSO&sub4; und dampft ein. Das erwartete Produkt kristallisiert in 100 ml Ethylacetat und 100 ml Ether mit 100 ml Heptan. Man erhält 47 g des Produkts
    • B) 3-[5-(3,4-Dichlorphenyl)-2-oxopiperid-5-yl]methylpropionat
  • Man löst 40 g der in Schritt A hergestellten Verbindung in 500 ml 2-Methoxyethanol, gibt 2 g Raney-Nickel zu und hydriert bei 40ºC unter Atmosphärendruck 3 Tage lang. Man filtriert, dampft ein und erhält das erwartete Produkt in Form eines Öls (39 g).
    • C) 3-[5-(3,4-Dichlorphenyl)-2-oxopiperid-5-yl]propionsäure
  • Man löst 17 g der im vorherigen Schritt hergestellten Verbindung in 250 ml Methanol, gibt 2,8 g Kali und 10 ml Wasser dazu, dann hält man 2 Stunden lang am Rückfluss. Man dampft zur Trockne ein, nimmt das erhaltene Öl in 200 ml Wasser auf und extrahiert mit 100 ml Ethylacetat. Die wässrige Phase wird mit einer 30%igen HCl-Lösung angesäuert, dann wird filtriert und der gebildete Niederschlag getrocknet. Man kristallisiert aus Methanol in Wärme um und erhält 18,3 g des erwarteten Produkts.
    • D) 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(3-hydroxypropyl)piperidinhydrochlorid
  • Man löst 5 g der im vorherigen Schritt erhaltenen Verbindung in 20 ml THF, gibt 75 ml Boran (1 M Konzentration in THF) zu und erhitzt 24 Stunden lang unter Stickstoff am Rückfluss: Man gibt 25 ml Methanol und 50 ml 4 N HCl zu und lässt 30 min unter Rühren stehen, dann gibt man 40%iges Soda bis zu einem pH von über 10 zu. Man extrahiert dreimal mit 150 ml DCM, trocknet die organische Phase über MgSO&sub4; und dampft ein. Der Rückstand wird in DCM mit einer 4 N HCl-Lösung in Ether in Lösung gebracht. Nach dem Eindampfen erhält man einen Schaum, und das erwartete Produkt (4,5 g) kristallisiert in einer Mischung aus AcOEt/Ether.
    • BEISPIEL 1 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-pivaloylamino-4-phenylpiperid-1-yl)propyl]- piperidinhydrochlorid, (+)-Isomer A) 3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(3-hydroxypropyl)piperidinhydrochlorid, (+)-Isomer
  • Man löst 10 g der in Herstellung 2.2. erhaltenen Verbindung in 20 ml Wasser, gibt 5 ml 40%iges Soda zu, extrahiert dreimal mit 50 ml DCM, trocknet die organische Phase über MgSO&sub4; und dampft ein, um 9 g eines Öls zu erhalten. 2,7 g des erhaltenen Öls werden in 50 ml Isopropanol gelöst, man gibt 2,36 g 10-Camphersulfonsäure, (+)-Isomer, in Wärme zu und lässt abkühlen. Die gebildeten Kristalle (3,86 g) werden in 10%igem NaOH gelöst, man extrahiert mit Chloroform, trocknet über MgSO&sub4; und dampft ein. Man erhält 2,3 g des Produkts in Form eines Öls, von dem man das Hydrochlorid herstellt. Man misst das Drehvermögendes Hydrochlorids.
  • [α] = +5,5º (c = 0,1; Methanol
  • Eine zweite Kristallisation, die ausgehend von 2,12 g des erhaltenen Öls und 1,84 g Camphersulfonsäure (+-Isomer) durchgeführt wird, liefert 3,27 g Kristalle, die nach Basischmachen mit Soda und Extraktion 2,10 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls ergeben, von dem das Hydrochlorid hergestellt wird.
  • [α] = +6,5º (c = 0,1; Methanol
  • Nach einer dritten Kristallisation erhält man dasselbe Drehvermögen. Die chirale Reinheit, gemessen mittels chiraler HPLC, liegt über 98%.
    • B) N-Boc-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(3-hydroxypropyl)piperidin, (+)-Isomer
  • In 100 ml DCM löst man 900 mg der im vorherigen Schritt hergestellten. Verbindung, 600 mg TEA und 610 mg (Boc2)O und lässt unter Stickstoff bei UT 30 min lang reagieren. Man dampft ein, löst den Rückstand in AcOEt, wäscht mit einem Puffer mit pH = 2, mit verdünntem Soda und einer NaCl-Lösung, dann trocknet man über MgSO&sub4; und dampft ein, um das erwartete Produkt in Form eines Öls zu erhalten (1,1 g).
    • C) N-Boc-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(3-mesyloxypropyl)piperidin, (+)-Isomer
  • 1,1 g der im vorherigen Schritt erhaltenen Verbindung werden bei 0ºC unter Stickstoff in 10 ml DCM gelöst, und man gibt 700 mg TEA und 325 mg Mesylchlorid, gelöst in 3 ml DCM, zu. Nach 2 Stunden unter Rühren dampft man ein, nimmt das verbleibende Öl in AcOEt auf, wäscht mit einer Pufferlösung mit pH 2, mit Wasser und einer NaCl-Lösung, dann trocknet man und dampft ein. Man erhält 1,4 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls.
    • D) N-Boc-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-pivaloylamino-4-phenylpiperid-1-yl)propyl]- piperidin, (+)-Isomer
  • In 25 ml Acetonitril löst man 1,4 g der im vorherigen Schritt hergestellten Verbindung und 900 mg 4-Phenyl-4-pivaloylaminopiperdin, erhalten in Herstellung 1.1. Man gibt 450 mg K&sub2;CO&sub3; zu und lässt unter Rühren 2 Stunden lang bei 60ºC stehen. Man dampft ein, löst in AcOEt, wäscht mit einer Pufferlösung mit pH 2, einer verdünnten NaOH-Lösung und einer NaCl-Lösung, trocknet über MgSO&sub4; und dampft ein, um 1,65 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls zu erhalten.
    • E) 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-[3-(4-pivaloylamino-4-phenylpiperid-1-yl)propyl]piperidinhydrochlorid; (+)-Isomer
  • In 25 ml DCM gibt man 1,65 g der im vorherigen Schritt hergestellten Verbindung und 5 ml HCl in einer Konzentration von 4 N in Ether. Nach 1 Stunde Rühren erhält man 1,12 g der erwarteten Verbindung
    • F) 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-pivaloylamino-4-phenylpiperid-1-yl)propyl]- piperidinhydrochlorid, (+)-Isomer
  • In 15 ml DCM löst man 1,10 g der im vorherigen Schritt erhaltenen Verbindung, 800 mg TEA und 252 mg Benzoylchlorid bei 0ºC und unter Stickstoff. Nach 15 min dampft man ein, löst in AcOEt, wäscht mit einer verdünnten HCl-Lösung und einer HCl-Lösung, trocknet über MgSO&sub4; und dampft ein. Der erhaltene Schaum wird über Silika unter Eluieren mit einer Mischung aus DCM/MeOH als Gradient bis zu 5% chromatographiert. Das erhaltene Produkt wird mit einer Salzsäureetherlösung in das Salz übergeführt.
  • [α] = +24,3º (c = 0,1; Methanol)
    • BEISPIEL 2 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-pivaloylamino-4-phenylpiperid-1-yl)propyl]- piperidinhydrochlorid, (-)-Isomer
  • Diese Verbindung wird wie in Beispiel 1 erhalten, wobei Camphersulfonsäure, (-)-Isomer in Schritt A verwendet wird.
    • BEISPIEL 3 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-pivaloylamino-4-phenylpiperid-1-yl)propyl]- piperidinhydrochlorid, racemisch
  • Diese Verbindung wird wie in Beispiel 1 erhalten, ohne die optische Auflösung des Schritts A durchzuführen.
    • BEISPIEL 4 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-acetyl-N-methylamino)-4-phenylpiperid-1- yl)propyl]piperidinhydrochlorid-monohydrat A) N-Boc-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(3-hydroxypropyl)piperidin
  • Man lässt eine Mischung von 23 g der in Herstellung 2.2 erhaltenen Verbindung, 15 g Triethylamin, 16 g (Boc)20 in 100 ml DCM unter Rühren bei UT und unter Stickstoffatmosphäre 1 Stunde lang stehen. Man konzentriert die Reaktionsmischung unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht mit einer Pufferlösung pH = 2, mit einer 5%igen NaOH-Lösung und mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO&sub4; und dampft das Lösungsmittel unter Vakuum ab. Man erhält 30 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls.
    • B) N-Boc-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(3-mesyloxypropyl)piperidin
  • Man kühlt eine Lösung von 30 g der im vorherigen Schritt erhaltenen Verbindung und 15 ml Triethylamin in 200 ml DCM auf 0ºC und gibt unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise eine Lösung von 9 g Mesylchlorid in 50 ml DCM zu. Man lässt 2 Stunden unter Rühren stehen und dampft das Lösungsmittel unter Vakuum ab. Man extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht mit einer Pufferlösung pH = 2, mit einer 5%igen NaOH-Lösung und mit einer gesättigten NaCl- Lösung, trocknet über MgSO&sub4; und dampft das Lösungsmittel unter Vakuum ab. Man erhält 34 g des erwarteten Produkts.
    • C) N-Boc-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-acetyl-N-methylamino)-4-phenylpiperid-1- yl)propyl]piperidin
  • Man erhitzt eine Mischungvon 1 g der im vorherigen Schritt erhaltenen Verbindung, 2 g der in Herstellung 1.3 erhaltenen Verbindung und 0,6 g K&sub2;CO&sub3; in 15 ml DMF 3 Stunden lang auf 60ºC, dann lässt man über Nacht unter Rühren bei UT stehen. Man gibt AcOEt zur Reaktionsmischung, wäscht die organische Phase mit Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO&sub4; und dampft das Lösungsmittel unter Vakuum ab. Man chromatographiert den Rückstand über Silika H unter Eluieren mit einer Mischung aus DCM/MeOH 95/5; v/v). Man erhält 0,78 g des erwarteten Produkts.
    • D) 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-[3-(4-acetyl-N-methylamino)-4-phenylpiperid-1-yl)propyl]- piperidinhydrochlorid
  • Zu einer Lösung von 0,78 g der im vorherigen Schritt erhaltenen Verbindung in 5 ml DCM gibt man 2 ml einer gesättigten HCl-Lösung in Ether und lässt 1 Stunde unter Rühren bei UT stehen. Man dampft die Reaktionsmischung unter Vakuum ein und erhält 0,8 g des erwarteten Produkts, das man als solches für den folgenden Schritt verwendet.
    • E) 1-Benzoyl-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-acetyl-N-methylamino)-4-phenylpiperid-1- yl)propyl]piperidinhydrochlorid-monohydrat
  • Man kühlt eine Mischung von 0,75 g der im vorherigen Schritt erhaltenen Verbindung und 0,6 ml Triethylamin in 10 ml DCM auf 0ºC und gibt unter Stickstoffatmosphäre 0,18 g Benzoylchlorid zu. Man lässt 2 Stunden unter Rühren bei 0ºC stehen und konzentriert die Reaktionsmischung unter Vakuum ein. Man extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht mit einer Pufferlösung pH = 2, mit einer 5%igen NaOH-Lösung und mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO&sub4; und dampft das Lösungsmittel unter Vakuum ab. Man chromatographiert den Rückstand über Silika H unter Eluieren mit einerMischung aus DCM/MeOH 95/5; v/v). Man nimmt das erhaltene Produkte in DCM auf, säuert durch Zugabe von Salzsäureether auf pH 1 an und dampft unter Vakuum ein. Man erhält 0,5 g des erwarteten Hydrochlorids, Fp. = 171ºC
    • BEISPIEL 5 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-acetyl-N-methylamino)-4-phenylpiperid-1- yl)propyl]piperidinhydrochlorid-monohydrat, (+)-Isomer A) 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(3-hydroxypropyl)piperidin, (+)-Isomer
  • Man kühlt eine Lösung von 7,45 g der in Schritt A des Beispiels 1 erhaltenen Verbindung (in Form der Base) in 30 ml DCM auf -20ºC und gibt 4 ml Triethylamin, dann tropfenweise 2,85 ml Benzyolchlorid zu. Man lässt unter Rühren und Ansteigen auf UT stehen, dann wäscht man die Reaktionsmischung mit einer 0,5 N HCl-Lösung und einer gesättigten Na&sub2;CO&sub3;-Lösung, trocknet die organische Phase über MgSO&sub4; und dampft das Lösungsmittel unter Vakuum ab. Man chromatographiert den Rückstand über Silika unter Eluieren mit dem Gradienten der Mischung DCM/AcOEt von (90/10; v/v) bis (80/20; v/v), dann mit DCM/MeOH (97/3; v/v). Man erhält 9,40 g des erwarteten Produkts.
    • B) 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(3-mesyloxypropyl)piperidin, (+)-Isomer
  • Man kühlt eine Lösung von 9,4 g der im vorherigen Schritt erhaltenen Verbindung und 5 ml Triethylamin in 50 ml DCM auf -10ºC und gibt tropfenweise 2,24 ml Mesylchlorid zu. Man lässt unter Rühren und Ansteigen auf UT stehen und konzentriert das Lösungsmittel unter Vakuum ab. Man extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht zweimal mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO&sub4; und dampft das Lösungsmittel unter Vakuum ab. Man erhält 10 g des erwarteten Produkts.
    • C) 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-acetyl-N-methylamino)-4-phenylpiperid-1- yl)propyl]piperidinhydrochlorid-monohydrat, (+)-Isomer
  • Man erhitzt eine Mischung von 2 g der im vorherigen Schritt erhaltenen Verbiridung, 4 g 4-(Acetyl-N-methylamino)-4-phenylpiperidin-p-toluolsulfonat, 1 g K&sub2;CO&sub3; in 50 ml Acetonitril und 50 ml DMF 2 Stunden lang unter Stickstoffatmosphäre auf 100ºC. Man konzentriert die Reaktionsmischung unter Vakuum ein, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht mit Wasser, mit einer 0,5 N HCl-Lösung, mit einer 10%igen NaOH-Lösung sowie mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO&sub4; und dampft das Lösungsmittel unter Vakuum ab. Man chromatographiert den Rückstand über Silika H unter Eluieren mit dem Gradienten der Mischung DCM/MeOH von (99/l; v/v) bis (95/5; v/v). Man nimmt das erhaltene Produkt in DCM auf, säuert durch Zugabe von Salzsäureether auf pH = 1 an und dampft unter Vakuum ein. Man erhält 1,05 g des erwarteten Produkts.
  • [α] = +21,5º ± 0,5 (c = 1; MeOH)
    • BEISPIEL 6 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-acetyl-N-methylamino)-4-phenylpiperid- 1- yl)propyl]piperidinhydrochlorid-monohydrat, (-)-Isomer A) 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(3-hydroxypropyl)piperidinhydrochlorid, (-)-Isomer
  • Zu einer Lösung von 4,7 g der in Herstellung 2.2 erhaltenen Verbindung in Form der freien Base in 100 ml Isopropanol gibt man 3,8 g 10-Camphersulfonsäure, (-)-Isomer, und erhitzt am Rückfluss. Nach Abkühlung, Kristallisation und Zentrifugieren der gebildeten Kristalle (4,90 g), löst man letztere in einer 10%igen NaOH-Lösung, extrahiert mit Chloroform, trocknet über MgSO&sub4; und dampft das Lösungsmittel unter Vakuum ab. Man erhält 2,7 g des Produkts in Form eines Öls, von dem man das Hydrochlorid herstellt. Man misst das Drehvermögen des Hydrochlorids.
  • [α] = 6,5º (c = 1; MeOH)
  • Es erfolgt eine zweite Kristallisation, ausgehend von 2,6 g des erhaltenen Öls, 2,77 g 10- Camphersulfonsäure, (-)-Isomer, und 40 ml Isopropanol. Nach Basischmachen mit Soda, Extraktion mit Chloroform, Trocknen über MgSO&sub4; und Eindampfen erhält man das erwartete Produkt in Form eines Öls, von dem man das Hydrochlorid herstellt. Man erhält 2,4 g des erwarteten Produkts.
  • [α] = -6,8º (c = 1; MeOH)
    • B) 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(3-hydroxypropyl)piperidin, (-)-Isomer
  • Man kühlt eine Lösung von 11 g der im vorherigen Schritt erhaltenen Verbindung (in Form der freien Base) und 6 ml Triethylamin in 75 ml DCM auf -30ºC und gibt tropfenweise 4,2 ml Benzoylchlorid zu. Man lässt unter Rühren und Ansteigen der Temperatur auf UT stehen, dann gießt man die Reaktionsmischung in Wasser. Man extrahiert mit DCM, wäscht die organische Phase mit Wasser und einer 0,5 N NaOH-Lösung, trocknet über MgSO&sub4; und dampft das Lösungsmittel unter Vakuum ab. Man chromatographiert den Rückstand über Silika unter Eluieren mit dem Gradienten der Mischung DCM/AcOEt von (85/15; v/v) bis (75/25; v/v) und dann mit DCM/MeOH (97/3; v/v). Man erhält 10 g des erwarteten Produktsl
    • C) 1-Benzoyl-3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(3-mesyloxypropyl)piperidin, (-)-Isomer
  • Man kühlt eine Lösung von 10 g der im vorherigen Schritt erhaltenen Verbindung und 5,5 ml Triethylamin in 100 ml DCM auf -30ºC und gibt tropfenweise 2,4 ml Mesylchlorid zu. Man lässt unter Rühren und Ansteigen der Temperatur auf UT stehen und konzentriert unter Vakuum ein. Man extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht zweimal mit Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO&sub4; und dampft unter Vakuum ein. Man erhält 11 g des erwarteten Produkts.
    • D) 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-acetyl-N-methylamino)-4-phenylpiperid-1- yl)propyl]piperidinhydrochlorid-monohydrat, (-)-Isomer
  • Diese Verbindung wird nach der in Schritt C des Beispiels 5 beschriebenen Arbeitsweise aus 0,5 g der im vorherigen Schritt erhaltenen Verbindung und 0,8 g 4-(Acetyl-N-methylamino)- 4-phenylpiperidin-p-toluolsulfonat hergestellt. Man erhält 0,375 g des erwarteten Produkts.
  • [α] = -21,5º±0,5 (c = 1; MeOH)
  • Nach einer Arbeitsweise ähnlich der in Beispiel 1 beschriebenen werden die in der nachstehenden Tabelle 1 beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt: TABELLE 1
    • BEISPIEL 11 1-(4-Iodbenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-acetyl-N-methylamino)-4-phenylpiperid- 1-yl)propyl]piperidinhydrochlorid-monohydrat, (+)-Isomer A) 1-(4-Iodbenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(3-hydroxypropyl)]piperidin, (+)-Isomer
  • Zu einer Mischung von 5 g der in Schritt A des Beispiels 1 erhaltenen Verbindung und 3,9 g 4-Iodbenzoesäure in 100 ml DCM gibt man bei UT 6,5 ml Triethylamin, dann 8,2 g BOP und lässt 15 min unter Rühren bei UT stehen. Man konzentriert die Reaktionsmischung unter Vakuum, nimmt den Rückstand in Ether auf, wäscht die organische Phase mit Wasser, mit einer 1 N NaOH-Lösung, mit Wasser, mit einer 1 N HCl-Lösung und mit einer gesättigten NaCl- Lösung, trocknet über MgSO&sub4; und dampft das Lösungsmittel unter Vakuum ab. Man chromatographiert den Rückstand über Silika unter Eluieren mit DCM, dann mit einer Mischung aus DCM/AcOEt (50/50; v/v), dann mit AcOEt. Man erhält 8,5 g des erwarteten Produkts.
    • B) 1-(4-Iodbenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(3-mesyloxypropyl)]piperidin, (+)-Isomer
  • Man kühlt eine Lösung von 8,5 g der im vorherigen Schritt erhaltenen Verbindung und 2,7 ml Triethylamin in 150 ml DCM auf 0ºC und gibt tropfenweise 1,5 ml Mesylchlorid zu. Man lässt unter Rühren und Ansteigen der Temperatur auf UT stehen und konzentriert unter Vakuüm ein. Man extrahiert den Rückstand mit Ether, wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser, trocknet über MgSO&sub4; und dampft das Lösungsmittel unter Vakuum ab. Man erhält 10 g des erwarteten Produkts.
    • C) 1-(4-Iodbenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-acetyl-N-methylamino)-4- phenylpiperid-1-yl)propyl]piperidinhydrochlorid-monohydrat, (+)-Isomer
  • Man erhitzt eine Mischung von 10 g der im vorherigen Schritt erhaltenen Verbindung, 8,2 g 4-(Acetyl-N-methylamino)-4-phenylpiperidin-p-toluolsulfonat und 9,3 g K&sub2;CO&sub3; in 80 ml DMF 1 Stunde land auf 80ºC. Dann gibt man 4 g 4-(Acetyl-N-methylamino)-4-phenylpiperidin- p-toluolsulfonat zur Reaktionsmischung und erhitzt weitere 2 Stunden auf 80ºC. Nach dem Abkühlen gießt man die Reaktionsmischung in Eiswasser, zentrifugiert den gebildeten Niederschlag und wäscht mit Wasser. Man löst den Niederschlag in DCM, trocknet die organische Phase über MgSO&sub4; und dampft das Lösungsmittel unter Vakuum ab. Man chromatographiert den Rückstand über Silika H unter Eluieren mit DCM und dann mit einer Mischung aus DCM/MeOH (95/5; v/v). Man nimmt das erhaltene Produkt in DCM auf, säuert durch Zugabe von Salzsäureether auf pH = 1 an und dampft unter Vakuum ein. Man erhält 9,2 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in Ether, Fp. = 172ºC (Zers).
  • [α] = +27,2º(c = 1; MeOH).

Claims (11)

1. Verbindung ausgewählt aus den nachstehenden Verbindungen:
1 -Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-(acetyl-N-methylamino)-4-phenylpiperid-1-yl)- propyl]piperidin,
1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-propionylamino-4-phenylpiperid-1-yl)- propyl]piperidin,
1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-(propionyl-N-methylaminhino)-phenylpiperid -1-yl)- propyl]piperidin,
1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-butyrylamino-4-phenylpiperid-1-yl)-propyl]piperidin,
1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-(butyryl-N-methylamino)-4-phenylpiperid-1-yl)- propyl]piperidin,
1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-isobutyrylamino-4-phenylpiperid-1-yl)- propyl]piperidin,
1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-(isobutyryl-N-methylamino)-4-phenylpiperid-1-yl)- propyl]piperidin,
1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-valerylamino-4-phenylpiperid-1-yl)propyl]piperidin,
1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-(valeryl-N-methylamino)-4-phenylpiperid-1-yl)- propyl]piperidin,
1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-isovalerylamino-4-phenylpiperid-1-yl)- propyl]piperidin,
1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-(isovaleryl-N-methylamino)-4-phenylpiperid-1-yl)- propyl]piperidin,
1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-pivaloylamino-4-phenylpiperid-1-yl)propyl]piperidin,
1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-(pivaloyl-N-methylamino)-4-phenylpiperid-1-yl)- propyl]piperidin
in Form eines Racemats oder eines (+)- oder(-)-Enantiomers und die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben.
2. Verbindung nach Anspruch 1, und zwar 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-(acetyl-N- methylamino)-4-phenylpiperid-1-yl)propyl]piperidin in der (+)-Isomerform.
3. Verbindung nach Anspruch 1, und zwar 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(4-(acetyl-N- methylamino)-4-phenylpiperid-1-yl)propyl]piperidin-hydrochlorid in der (+)-Isomerform.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass
a) eine Verbindung der Formel:
worin E Hydroxyl oder gegebenenfalls eine O-geschützte Gruppe darstellt, wie beispielsweise Tetrahydropyran-2-yloxy, Benzoyloxy oder (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylcarbonyloxy oder eine Gruppe:
worin R'&sub2; Acetyl-N-methylamino, Propionylamino, Propionyl-N-methylamino, Butyrylamino, Butyryl-N-methylamino, Isobutyrylamino, Isobutyryl-N-methylamino, Valerylamino, Valeryl- N-methylamino, Isovalerylamino, Isovaleryl-N-methylamino, Pivaloylamino oder Pivaloyl-N- methylamino oder einen Vorläufer einer solchen Gruppe darstellt,
mit einem funktionellen Säurederivat der Formel:
behandelt wird, um eine Verbindung der Formel:
zu erhalten,
b) die O-Schutzgruppe durch Einwirken einer Säure oder einer Base gegebenenfalls entfernt wird,
c) der so erhaltene Alkohol der Formel
mit einer Verbindung der Formel:
W-SO&sub2;-Cl 9a
worin W Methyl, Phenyl, Tolyl oder Trifluormethyl darstellt, behandelt wird,
d) das so erhaltene Sulfonat der Formel:
mit einem sekundären Amin der Formel:
worin R'&sub2; wie oben definiert ist, zur Umsetzung gebracht wird,
e) nach gegebenenfalls Entschützen des durch R'&sub2; dargestellten Hydroxyls oder Aminos das erhaltene Produkt gegebenenfalls in eines seiner Salze übergeführt wird.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 und ihrer Salze,
dadurch gekennzeichnet, dass
a1) die Aminfunktion der Verbindung der Formel:
worin E Hydroxyl oder gegebenenfalls eine O-geschützte Gruppe darstellt, wie beispielsweise Tetrahydropyran-2-yloxy, Benzoyloxy oder (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylcarbonyloxy oder eine Gruppe
worin R'&sub2; wie in Anspruch 4 definiert ist,
mit Hilfe einer Schutzgruppe geschützt wird zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
worin Pr eine Schutzgruppe von Stickstoff darstellt, beispielsweise tert.Butoxycarbonyl (Boc), Trityl oder Benzyl,
b1) die O-Schutzgruppe durch Einwirken einer Säure oder einer Base gegebenenfalls entfernt wird,
c1) der so erhaltene Alkohol der Formel:
mit einer Verbindung der Formel
W-SO&sub2;-Cl 9a
behandelt wird, worin W Methyl, Phenyl, Tolyl oder Trifluormethyl darstellt,
d1) das so erhaltene Sulfonat der Formel:
mit einem sekundären Amin:
worin R'&sub2; wie oben definiert ist, zur Umsetzung gebracht wird zur Herstellung der Verbindung der Formel:
e1) die Entschützung des Stickstoffs in saurem Milieu vorgenommen wird,
f1) die so erhaltene Verbindung der Formel:
mit der in Anspruch 4 definierten Verbindung 3 behandelt wird,
g1) nach gegebenenfalls Entschützen des durch R'&sub2; dargestellten HydroXyls oder Aminos das so erhaltene Produkt der Formel (I) gegebenenfalls in eines seiner Salze übergeführt wird.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 enthält.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6 in Dosiseinheitsform, worin der Wirkstoff mit mindestens einem pharmazeutischen Exzipienten vermischt ist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, die 0,5 bis 1000 mg Wirkstoff enthält.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, die 2, 5 bis 250 mg Wirkstoff enthält.
10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Bekämpfung von psychischen Erkrankungen, Erkrankungen psychosomatischen Ursprungs, Hypertonie oder Krankheiten die mit Störungen der NKBbedingten Neurötransmission oder Neuromodulation verbunden sind.
11. Verwendung nach Anspruch 10, worin die Verbindung 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3- (4-(acetyl-N-methylamino)-4-phenylpiperid-1-yl)propyl]piperidin-hydrochlorid in der (+)- Isomerform ist.
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