DE69210029T2 - Azacyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Azacyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number
DE69210029T2
DE69210029T2 DE69210029T DE69210029T DE69210029T2 DE 69210029 T2 DE69210029 T2 DE 69210029T2 DE 69210029 T DE69210029 T DE 69210029T DE 69210029 T DE69210029 T DE 69210029T DE 69210029 T2 DE69210029 T2 DE 69210029T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenyl
methyloxy
trifluoromethyl
phenylpiperidine
cis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69210029T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69210029D1 (de
Inventor
Raymond Baker
Timothy Harrison
Christopher Swain
Brian Williams
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Organon Pharma UK Ltd
Original Assignee
Merck Sharp and Dohme Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919117934A external-priority patent/GB9117934D0/en
Priority claimed from GB919125619A external-priority patent/GB9125619D0/en
Priority claimed from GB929204119A external-priority patent/GB9204119D0/en
Application filed by Merck Sharp and Dohme Ltd filed Critical Merck Sharp and Dohme Ltd
Publication of DE69210029D1 publication Critical patent/DE69210029D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69210029T2 publication Critical patent/DE69210029T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

  • Diese Erfindung betrifft eine Klasse von azacyclischen Verbindungen, die als Tachykinin-Antagonisten geeignet sind. Insbesondere enthalten die Verbindungen der Erfindung ein azacyclisches Ringsystem, das durch einen Arylmethyloxy- oder Arylmethylthiorest substituiert ist.
  • Die Tachykinine sind eine Gruppe von natürlich vorkommenden Peptiden, die weit über Säugetiergewebe verteilt gefunden werden, sowohl im Zentralnervensystem als auch im peripheren Nerven- und Gefäßsystem. Die Strukturen der drei bekannten Säugetier-Tachykinine sind wie folgt:
    • Substanz P:
  • Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH&sub2;
    • Neurokinin A:
  • His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH&sub2;
    • Neurokinin B:
  • Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH&sub2;
  • Zum Beispiel wird angenommen, daß Substanz P unter anderem bei der Neurotransmission von Schmerzempfindungen beteiligt ist [Otsuka et al., "Role of Substance P as a Sensory Transmitter in Spinal Cord and Sympathetic Ganglia" in 1982 Substance P in the Nervous System, Ciba Foundation Symposium 91, 13-34 (herausgegeben durch Pitman) und Otsuka und Yanagisawa, "Does Substance P Act as a Pain Transmitter?", TIPS (Dez. 1987) 8 506-510], speziell bei der Schmerzübertragung bei Migräne (B.E.B. Sandberg et al., J. Med. Chem., (1982) 25, 1009) und bei Arthritis [Levine et al. in Science (1984) 226, 547-549]. Auch wurden diese Peptide mit gastromtestinalen (GI) Störungen und Erkrankungen des GI-Traktes, wie z.B. entzündlicher Darmerkrankung [Mantyh et al. in Neuroscience (1988) 25 (3) 817-37 und D. Regoli in "Trends in Cluster Headache" Hrsg. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam (1987), Seite 85] in Verbindung gebracht. Auch wird die Hypothese aufgestellt, daß es einen neurogenen Mechanismus für Arthritis gibt, bei dem Substanz P eine Rolle spielen könnte [Kidd et al. "A Neurogenic Mechanism for Symmetrical Arthritis" in The Lancet, 11. November 1989 und Grönblad et al. "Neuropeptides in Synovium of Patients with Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis" in J. Rheumatol. (1988) 15(12), 1807-10]. Deshalb wird vermutet, daß Substanz P an der entzündlichen Reaktion bei Krankheiten wie rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis [O'Byrne et al. in Arthritis and Rheumatism (1990) 33, 1023-8] beteiligt ist. Andere Krankheitsgebiete, auf denen man Tachykinin-Antagonisten als geeignet ansieht, sind allergische Zustände [Hamelet et al., Can. J. Pharmacol. Physiol. (1988) 66, 1361-7], Immunregulation [Lotz et al., Science (1988) 241, 1218-21 und Kimball et al., J. Immunol. (1988) 141 (10), 3564-9), Vasodilation, Bronchospasmus, Reflex oder neuronale Kontrolle der Eingeweide [Mantyh et al., PNAS (1988) 85, 3235-9] und möglicherweise bei einem Stoppen oder Verlangsamen von β-Amyloid-ausgelösten neurodegenerativen Änderungen [Yankner et al, Science (1990) 250, 279-82], bei seniler Demenz vom Alzheimer-Typ, Alzheimer-Krankheit und Down- Syndrom.
  • Die Substanz P kann auch bei Demyelinisierungserkrankungen wie multipler Sklerose und amytropher Lateralsklerose [J. Luber-Narod et al., Poster, das bei dem 18. C.I.N.P.-Kongreß am 28. Juni - 2. Juli, 1992, präsentiert werden soll, im Druck] und bei Störungen der Blasenfunktion wie Hyperreflexie des Blasen-Detrusors (Lancet, 16. Mai, 1992, 1239) eine Rolle spielen.
  • Außerdem wurde vorgeschlagen, daß Tachykinine bei folgenden Störungen geeignet sind: Depression, Dysthymien, chronische obstruktive Atemwegserkrankung, Überempfindlichkeitstörungen wie gegen Gift-Sumach, vasospastische Erkrankungen wie Angina und Reynaud'sche Krankheit, Fibrose- und Kollagen-Erkrankungen wie Sklerodermie und eosinophile Fascioliasis, Sympathikussyndrom wie Schulter-Hand-Syndrom, Suchterkrankungen wie Alkoholismus, streßbedingte somatische Störungen, Neuropathie, Neuralgie, Störungen, die bedingt sind durch eine Immunverstärkung oder -suppression, wie systemischer Lupus erythematodes (Europäische Patentanmeldung Nr. 0 436 334), Augenerkrankungen wie Conjunctivitis, Conjunctivitis vernalis und dergleichen, und Hauterkrankungen, wie Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Urtikaria und andere ekzematoide Dermatitiden (Europäische Patentanmeldung Nr. 0 394 989).
  • Im Hinblick auf ihre metabolische Instabilität sind Peptidderivate wahrscheinlich als therapeutische Mittel von begrenztem Nutzen. Aus diesem Grund werden nichtpeptidische Tachykinin-Antagonisten gesucht.
  • Die Europäische Patentanmeldung Nr. 0 436 334 offenbart 4- bis 7-gliedrige azacyclische Verbindungen, die an der 3- Position durch einen substituierten Aminrest substituiert sind. Die Verbindungen sind angeblich Tachykinin-Antagonisten.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon zur Verfügung:
  • worin
  • n 2 oder 3 ist, und worin jedes beliebige (CH&sub2;)n-Kohlenstoffatom durch R&sup4; und/oder R&sup5; substituiert sein kann;
  • X O oder S bedeutet;
  • R¹ Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trimethylsilyl, -ORa, SRa, SORa, SO&sub2;Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO&sub2;Rb, -CO&sub2;Ra oder -CONRaRb bedeutet;
  • R² Aryl, ausgewählt aus Phenyl und Naphthyl; Heteroaryl, ausgewählt aus Indazolyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Thiazolyl, Tetrazolyl und Chinolyl; Benzhydryl; oder Benzyl bedeutet, worin jeder Aryl- oder Heteroarylrest durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein kann;
  • R&sup4; und R&sup5; jedes unabhängig voneinander H, Halogen, CH&sub2;OR&sup9;, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Oxo, CO&sub2;R¹&sup0; oder CONR¹&sup0;R¹¹ bedeutet;
  • R&sup8; H, COR&sup9;, CO&sub2;R¹&sup0;, COCONR¹&sup0;R¹¹, COCO&sub2;R¹&sup0; oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch eine Gruppe, ausgewählt aus (CO&sub2;R¹&sup0;, CONR¹&sup0;R¹¹, Hydroxy, Cyano, COR&sup9;, NR¹&sup0;R¹¹, C(NOH)NR¹&sup0;R¹¹, CONH-Phenyl(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl), COCO&sub2;R¹&sup0;, COCONR¹&sup0;R¹¹ und Phenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl, substituiert ist);
  • Ra und Rb jedes unabhängig voneinander H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl oder Trifluormethyl bedeutet;
  • R&sup9; H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl bedeutet; und
  • R¹&sup0; und R¹¹ jedes unabhängig voneinander H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet.
  • Eine Untergruppe von Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch Verbindungen dargestellt, worin n 2 oder 3 ist; R&sup4; und R&sup5; jedes unabhängig voneinander H, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, CO&sub2;R¹&sup0; oder CONR¹&sup0;R¹¹ bedeutet; und R&sup8; H, COR&sup9; oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch eine Gruppe, ausgewählt aus (CO&sub2;R¹&sup0;, CONR¹&sup0;R¹¹ und Phenyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist).
  • Eine weitere Untergruppe von Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch Verbindungen dargestellt, worin n 2 oder 3 ist; R² Phenyl oder Benzylhydryl bedeutet, wobei jeder der Phenylringe der Phenyl- oder Benzhydrylreste gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein kann; R&sup4; und R&sup5; jedes unabhängig voneinander H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder CO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl) bedeutet; und R&sup8; H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet.
  • Vorzugsweise ist n 2 oder 3, besonders bevorzugt 3.
  • Vorzugsweise bedeutet X O.
  • Vorzugsweise bedeutet R¹ substituiertes Phenyl. Falls R¹ substituiertes Phenyl ist, sind geeignete Substituenten u.a. C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, insbesondere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl wie Methyl und t-Butyl, Nitro, Trifluormethyl, Trimethylsilyl, Halogen wie Brom, Chlor und Iod, Carboxy, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, wie Methoxy, und Amino. Vorzugsweise bedeutet R¹ Phenyl, das durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Methyl, Trifluormethyl und Halogen, insbesondere Chlor, substituiert ist. Bei Monosubstitution steht der Substituent geeigneterweise in der 3-Stellung des Phenylrings. Besonders bevorzugt bedeutet R¹ disubstituiertes Phenyl. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin R¹ 3,5-disubstituiertes Phenyl, insbesondere 3,5- Bis(trifluormethyl)phenyl bedeutet.
  • Geeignete Reste für die Gruppe R² sind u.a. Aryl wie substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Sgliedriges Heteroaryl wie Thienyl, 6gliedriges Heteroaryl wie Pyridyl, und Benzhydryl.
  • Vorzugsweise bedeutet R² unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder Thienyl, Pyridyl oder Benzhydryl. Falls R² substituiertes Phenyl ist, sind geeignete Phenyl-Substituenten u.a. C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, wie Methyl, und Halogen wie Chlor. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin R² unsubstituiertes Phenyl bedeutet.
  • Geeignete Reste für R&sup4; und R&sup5; sind u.a. H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, besonders Methyl, CH&sub2;OR&sup9;, wie Hydroxymethyl, und Oxo. Die Substituenten R&sup4; und R&sup5; können sich an irgendeinem verfügbaren Kohlenstoffatom des Rings befinden, einschließlich (außer wenn sie Oxo bedeuten) C-2 und C-3, vorzugsweise befinden sie sich jedoch in der 6-Stellung. Vorzugsweise bedeutet wenigstens einer der Reste R&sup4; und R&sup5; H. In einer bevorzugten Verbindungsgruppe bedeuten beide Reste R&sup4; und R&sup5; H. In einer weiteren bevorzugten Verbindungsgruppe ist einer der Reste R&sup4; und R&sup5; H, der andere 6-Hydroxymethyl.
  • Geeignete Reste für R&sup8; sind u.a. H, COR&sup9; wie CHO und COCH&sub3;, CO&sub2;R¹&sup0; wie CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, z.B. CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl wie CO&sub2;-t-Butyl, COCONR¹&sup0;R¹¹ wie COCONH&sub2;, COCO&sub2;R¹&sup0; wie COCO&sub2;C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, zum Beispiel COCO&sub2;CH&sub3;, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl wie Methyl, und substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, z.B. substituiertes C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl wie Methyl, Ethyl oder n-Propyl, wie C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, substituiert durch CO&sub2;R¹&sup0;, insbesondere CO&sub2;CH&sub3; und CO&sub2;H, CONR¹&sup0;R¹¹, insbesondere CONH&sub2;, CONHCH&sub3;, CONH(t-Butyl), CONH(Cyclopropyl) und CON(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;, Cyano, C(NOH)NR¹&sup0;R¹¹, insbesondere C(NOH)NH&sub2;, CONH-Phenyl(C&sub1;&submin;&sub4;alkyl), insbesondere CONH-Benzyl, und gegebenenfalls substituiertes Phenyl, insbesondere unsubstituiertes Phenyl und Phenyl, das durch einen oder mehrere C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest(e), wie Methoxy, oder durch Trifluormethyl substituiert ist.
  • In einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen der Formel (I) bedeutet R&sup8; H.
  • In einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen der Formel (I) bedeutet R&sup8; durch CO&sub2;R¹&sup0; oder CONR¹&sup0;R¹¹ substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,besonders bevorzugt bedeutet R&sup8; CH&sub2;CO&sub2;R¹&sup0;, CH(CH&sub3;)CO&sub2;R¹&sup0;, CH&sub2;CONR¹&sup0;R¹¹ oder CH(CH&sub3;)CONR¹&sup0;R¹¹, insbesondere CH&sub2;CO&sub2;CH&sub3;, CH(CH&sub3;)CO&sub2;CH&sub3;, CH&sub2;CONH&sub2; oder CH(CH&sub3;)CONH&sub2;.
  • Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen, auf die bei den hieringenannten Formeln Bezug genommen wird, können geradkettige, verzweigte oder cyclische Gruppen oder Kombinationen davon sein. Deshalb sind beispielsweise geeignete Alkylgruppen u.a. Methyl, Ethyl, n- oder iso-Propyl, n-, sek.-, iso- oder tert.- Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl und Cycloalkylalkylgruppen wie Cyclopropylmethyl; geeignete Alkenylgruppen sind u.a. Vinyl und Allyl; und geeignete Alkinylgruppen sind u.a. Propargyl.
  • Der Begriff "Halogen", so wie er hier verwendet wird, schließt Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
  • Für die Verwendung in der Medizin sind die Salze der Verbindungen der Formel (I) nichttoxische, pharmazeutisch annehmbare Salze. Dennoch können andere Salze zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung (wie z.B. die Dibenzoyltartratsalze) oder ihrer nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze geeignet sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen dieser Erfindung sind u.a. Säureadditions-Salze, die z.B. durch Mischen einer Lösung der Verbindung gemäß der Erfindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Säure wie Salzsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure, Phosphorsäure oder p- Toluolsulfonsäure gebildet werden können. Salze der Amingruppen können auch quartäre Ammoniumsalze umfassen, worin das Amin- Stickstoffatom eine geeignete organische Gruppe wie einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Arylalkylrest trägt. Darüber hinaus können, wenn die Verbindungen der Erfindung einen Säurerest tragen, geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze davon Metallsalze wie Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- oder Kahumsalze; und Erdalkalimetallsalze, z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze, umfassen.
  • Bevorzugte Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind u.a. die Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- und p-Toluolsulfonsäuresalze, insbesondere die Bromwasserstoffsalze.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können sowohl als Enantiomere als auch als Diastereomere existieren. Man wird verstehen, daß sämtliche dieser Isomere und Mischungen davon vom Schutzumfang der vorliegenden Erfindung umfaßt sind.
  • Eine spezielle Untergruppe von Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch Verbindungen der Formel (Ia) und deren Salze dargestellt:
  • worin R², R&sup8; und X wie für Formel (I) definiert sind;
  • R²&sup0; und R²¹ unabhängig voneinander H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trimethylsilyl, ORa, SRa, SORa, SO&sub2;Ra, NRaRb, NRaCORb, NRaCO&sub2;Rb, CO&sub2;Ra oder CONRaRb bedeuten, wobei Ra und Rb wie zuvor definiert sind; und
  • R²² H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, CH&sub2;OR&sup9; oder Oxo bedeutet, vorzugsweise H.
  • Spezielle Reste für R²&sup0; und R²¹ sind u.a. H, Methyl, Butyl, Halogen, Trimethylsilyl, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, Cyano und Amino. R²&sup0; und R²¹ sind vorzugsweise beide von H verschieden und befinden sich an der 3- und 5-Stellung des Phenylrings.
  • Besonders bevorzugt stehen die Reste R²&sup0; und R²¹ beide für Trifluormethyl.
  • R²² kann sich an irgendeinem verfügbaren Kohlenstoffatom des Piperidinrings befinden. Speziell wenn R²² C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder CH&sub2;OR&sup9; ist, kann es sich an der 2-, 3- oder 6-Stellung des Piperidinrings befinden, vorzugsweise an der 6-Stellung. Falls R²² Oxo ist, befindet es sich vorzugsweise an der 6-Stellung.
  • Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die eine oder mehrere Verbindungen dieser Erfindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Vorzugsweise liegen diese Zusammensetzungen in Einheitsdosisformen, wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Granulate, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, oder Zäpfchen, zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung vor. Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, z.B. üblichen Tablettierungsbestandteilen wie Maisstärke, Laktose, Saccharose, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummis und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z.B. Wasser, zu einer festen Vorformulierungszusammensetzung vermischt, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält. Wenn dieser Vorformulierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, bedeutet dies, daß der Wirkstoff gleichmäßig in der Zusammensetzung dispergiert ist, so daß die Zusammensetzung leicht in gleichwirksame Einheitsdosisformen wie Tabletten, Pillen und Kapseln unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Einheitsdosisformen des oben genannten Typs unterteilt, wobei diese 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffes der vorliegenden Erfindung enthalten. Die Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können überzogen oder auf andere Weise compoundiert werden, um eine Dosierungsform zu erhalten, die den Vorteil einer verlängerten Wirkung besitzt. Zum Beispiel kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente enthalten, wobei Letztere in Form einer Hülle über der Ersteren liegt. Die zwei Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, die die Auflösung im Magen verhindert und die es der inneren Komponente ermöglicht, intakt in den Zwölffingerdarm zu gelangen oder deren Freisetzung zu verzögern. Eine Vielfalt an Materialien kann für solche magensaftresistente Schichten oder Überzüge verwendet werden, wobei solche Materialien eine Anzahl an Polymersäuren und Mischungen von Polymersäuren mit Materialien, wie Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat, einschließen.
  • Die flüssigen Formen, in die die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen oder injektiösen Verabreichung eingebracht werden können, sind u.a. wäßrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wäßrige oder ölige Suspensionen und aromatisierte Emulsionen mit eßbaren Ölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl, wie auch Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel für wäßrige Suspensionen sind u.a. synthetische und natürliche Gummis wie Tragantgummi, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine.
  • Weiterhin liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) enthält, wobei das Verfahren das Zusammenbringen einer Verbindung der Formel (I) mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff umfaßt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind bei der Behandlung einer breiten Vielfalt klinischer Zustände von Bedeutung, die durch das Vorliegen eines Überschusses an Tachykinin-, speziell Substanz-P-Aktivität gekennzeichnet sind. Diese können Störungen des Zentralnervensystems wie Angst, Depression, Psychose und Schizophrenie; neurodegenerative Störungen wie Demenz, einschließlich seniler Demenz vom Alzheimer-Typ, Alzheimer-Krankheit und Down-Syndrom; Demyelinisierungserkrankungen wie MS und ALS und andere neuropathologische Störungen wie periphere Neuropathie, z.B. diabetische und chemotherapieinduzierte Neuropathie, und postherpetische und andere Neuralgien; Atmungskrankheiten wie chronische obstruktive Atemwegserkrankung, Bronchopneumonie, Bronchospasmus und Asthma; entzündliche Erkrankungen wie z.B. entzündliche Darmerkrankung, Psoriasis, Fibrositis, Osteoarthritis und rheumatoide Arthritis; Allergien wie Ekzeme und Rhinitis; Überempfindlichkeitsstörungen wie gegen Gift-Sumach; Augenerkrankungen wie Conjunctivitis, Conjunctivitis vernalis und dergleichen; Hauterkrankungen, wie Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Urtikaria und andere ekzematoide Dermatitiden; Suchterkrankungen wie Alkoholismus; streßbedingte somatische Störungen; Sympathikussyndrom wie Schulter-Hand-Syndrom, Dysthymien, Immunabwehrreaktionen wie Abstoßung von transplantiertem Gewebe und Störungen, die bedingt sind durch eine Immunverstärkung oder -suppression, wie systemischer Lupus erythematodes; gastromtestinale (GI) Störungen und Erkrankungen des GI-Traktes wie z.B. Störungen, verbunden mit neuronaler Steuerung der Eingeweide wie Colitis µlcerosa, Morbus Crohn und Inkontinenz; Störungen der Blasenfunktion wie Hyperreflexie des Blasen-Detrusors; Fibrose- und Kollagen- Erkrankungen wie Sklerodermie und eosinophile Fasciolasis; Störungen des Blutflusses, hervorgerufen durch Vasodilation und vasospastische Erkrankungen wie Angina, Migräne und Reynaud'sche Krankheit; und Schmerz oder Nozizeption, z.B. diejenige, die mit einem der vorher erwähnten Zustände, besonders mit der Schmerzübertragung bei Migräne, verbunden oder ihr zuzuordnen ist. Die Verbindungen der Formel (I) können z.B. geeigneterweise verwendet werden zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems wie Angst, Psychose und Schizophrenie; neurodegenerativen Störungen wie senile Demenz vom Alzheimer-Typ, Alzheimer-Krankheit und Down-Syndrom; Atemwegserkrankungen wie Bronchospasmus und Asthma; entzündlichen Erkrankungen wie entzündliche Darmerkrankung, Osteoarthritis und rheumatoide Arthritis; Immunabwehrreaktionen wie Abstoßung von transplantierten Geweben; gastromtestinalen (GI) Störungen und Erkrankungen des GI-Traktes wie Störungen, verbunden mit der neuronalen Steuerung der Eingeweide wie Colitis µlcerosa, Morbus Crohn und Inkontinenz; Störungen des Blutflusses, hervorgerufen durch Vasodilation; und Schmerz oder Nozizeption, z.B. die, die mit einem der vorhergehenden Zustände oder mit der Schmerzübertragung bei Migräne verbunden oder ihr zuzuordnen ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind besonders geeignet bei der Behandlung von Schmerz oder Nozizeption und/oder Entzündungen und damit verbundenen Störungen wie beispielsweise Neuropathie, wie diabetische oder periphere Neuropathie und chemotherapiemduzierte Neuropathie, postherpetische und andere Neuralgien, Asthma, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis und besonders Migräne.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung bei der Therapie zur Verfügung. Gemäß einem weiteren oder alternativen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von physiologischen Störungen in Zusammenhang mit einem Überschuß an Tachykininen zur Verfügung.
  • Bei der Behandlung von Zuständen, die in Verbindung mit einem Überschuß an Tachykininen stehen, beträgt eine geeignete Dosiskonzentration etwa 0,001 bis 50 mg/kg pro Tag, insbesondere etwa 0,01 bis etwa 25 mg/kg, sowie etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg pro Tag. Zum Beispiel ist bei der Behandlung von Zuständen, die die Neurotransmission von Schmerzempfindung betreffen, eine geeignete Dosiskonzentration etwa 0,001 bis 25 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,005 bis 10 mg/kg pro Tag, und insbesondere etwa 0,005 bis 5 mg/kg pro Tag. Die Verbindungen können nach einer Behandlungsvorschrift ein- bis viermal pro Tag, vorzugsweise ein- bis zweimal pro Tag verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV) umfaßt:
  • worin R¹, R², R&sup4;, R&sup5; und n wie für Formel (I) definiert sind, R&sup8; wie für Formel (I) definiert ist, mit der Ausnahme, daß, wenn R&sup8; H ist, es durch eine geeignete Schutzgruppe wie CO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl) ersetzt wird; und einer der Reste R³&sup0; und R³¹ eine Abgangsgruppe ist und der andere der Reste R³&sup0; und R³¹ XH bedeutet, worin X wie für Formel (I) definiert ist; in Anwesenheit einer Base, falls notwendig gefolgt von Abspaltung der Schutzgruppe.
  • Geeigneterweise bedeutet R³&sup0; XH und stellt R³¹ eine Abgangsgruppe dar.
  • Geeignete Abgangsgruppen sind u.a. Halogene, z.B. Chlor, Brom oder Iod, oder Sulfonatderivate wie Tosylat oder Mesylat.
  • Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie einem Ether, z.B. 1,2-Dimethoxyethan, bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC durchgeführt. Bevorzugte Basen zur Verwendung bei der Reaktion sind u.a. Alkalimetallamide und -hydride wie Kaliumbis(trimethylsilyl)amid oder Kaliumhydrid. Geeigneterweise wird Kaliumbis(trimethylsilyl)amid verwendet.
  • Verbindungen der Formel (I) können auch aus verschiedenen Verbindungen der Formel (I) durch Umwandlungsverfahren hergestellt werden. Insbesondere können Umwandlungsverfahren zur Variation des Restes R&sup8; verwendet werden. Zum Beispiel können Verbindungen der Formel (I), worin R&sup8; von H verschieden ist, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin R&sup8; H ist, durch konventionelle Verfahren wie die Umsetzung mit einer R&sup8;-Hal-Verbindung, worin Hal Halogen bedeutet, in Anwesenheit einer Base hergestellt werden. Geeignete Reagentien und Bedingungen sind für den Fachmann leicht ersichtlich und in den begleitenden Beispielen veranschaulicht. Geeignete Basen sind u.a. organische Basen wie tertiäre Amine, z.B. Triethylamin, und anorganische Basen wie Alkalimetallcarbonate, z.B. Natriumcarbonat. Verbindungen der Formel (I), worin R&sup8; COR&sup9; ist, können auch aus Verbindungen der Formel (I), worin R&sup8; H ist, beispielsweise durch Reaktion mit einem passenden Säureanhydrid hergestellt werden. Verbindungen der Formel (I), worin R&sup8; C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl ist, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin R&sup8; COR&sup9; ist, durch Reduktion unter Verwendung z.B. eines Borans oder eines Borhydrids, wie z.B. Natriumcyanoborhydrid, hergestellt werden. Geeignete Verfahren sind in den begleitenden Beispielen beschrieben. Verbindungen der Formel (1), worin R&sup8; durch CONR¹&sup0;R¹¹ substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, können aus entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin R&sup8; durch CO&sub2;R¹&sup0; substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, durch Behandlung mit Ammoniak oder einem Amin der Formel NR¹&sup0;R¹¹ hergestellt werden.
  • Die Zwischenprodukte der obengenannten Formel (III), worin R³&sup0; 5H ist, können aus den entsprechenden Zwischenprodukten der Formel (III), worin R³&sup0; OH bedeutet, durch Behandeln der letztgenannten Verbindung mit Lawesson-Reagenz oder Phosphorpentasulfid in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Pyridin, bei Umgebungstemperatur oder erhöhten Temperaturen, geeigneterweise bei Rückfluß-Temperatur, hergestellt werden.
  • Die Zwischenprodukte der obengenannten Formel (III), worin R³&sup0; OH ist, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (V):
  • worin R², R&sup4;&sub1; R&sup5; und R&sup8; wie für die obengenannte Formel (III) definiert sind, q 1 oder 2 ist und R&sup5;&sup0; eine gegebenenfalls vorhandene Carbonylgruppe ist, durch Reduktion hergestellt werden. Geeignete Reduktionsmittel sind für den Fachmann leicht ersichtlich und sind z.B. Metallhydride wie Lithiumaluminiumhyrid oder vorzugsweise Natriumborhydrid.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (III), worin R³&sup0; eine Abgangsgruppe ist, können aus Verbindungen der Formel (III), worin R³&sup0; OH ist, z.B. durch Reduktion mit einem Thionylhalogenid, einem Mesylhalogenid oder einem Tosylhalogenid hergestellt werden.
  • Soweit die Zwischenprodukte der obengenannten Formel (IV) nicht käuflich erhältlich sind, können diese durch die Verfahren, wie sie in den begleitenden Beispielen beschrieben sind, oder durch alternative Verfahren, die für den Fachmann leicht ersichtlich sind, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (V), worin y 1 ist, die Carbonylgruppe R&sup5;&sup0; fehlt und R&sup5; CO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl) bedeutet, können durch Reaktion von Verbindungen der Formel (VI) mit Verbindungen der Formel (VII):
  • worin R² wie oben definiert ist, Rd C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet und CO&sub2;Re R&sup5; ist, in Anwesenheit einer Base hergestellt werden.
  • Geeignete Basen sind u.a. Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, und Alkalimetallalkoxide, wie Natriumbutoxid. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol oder Toluol, oder einem Ether, z.B. Tetrahydrofuran, durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel (V), worin R&sup5;&sup0; fehlt und R&sup5; CO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl) (VB) bedeutet, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel
  • worin q 1 oder 2 ist, und Hal Halogen wie Chlor, Brom oder Iod bedeutet, und CO&sub2;Re wie oben definiert ist, in Anwesenheit einer Base wie oben beschrieben hergestellt werden.
  • Weitere Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (V) unter Verwendung der Dieckmann-Reaktion sind für den Fachmann leicht ersichtlich und sind in den begleitenden Beispielen beschrieben.
  • Verbindungen der Formel (V), worin R&sup5; von CO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl) verschieden ist, können aus Verbindungen der Formel (V), worin R&sup5; CO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl) bedeutet, durch Decarboxylierung z.B. mit Oxalsäure hergestellt werden.
  • Als Alternative können Verbindungen der Formel (V), worin q 2 ist, aus Enaminen der Formel (VIII):
  • nach dem Verfahren von Cervinka et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1988, 53, 308-10, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (V), worin q 2 ist und die Carbonylgruppe R&sup5;&sup0; vorhanden ist, können aus Zwischenprodukten der Formel (IX):
  • durch Ozonolyse oder durch die Nef-Reaktion hergestellt werden. Geeignete Reagentien und Bedingungen sind in Organic Reactions, 38, 655, beschrieben.
  • Verbindungen der Formel (V), worin einer oder beide der Reste R&sup4; und R&sup5; Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, CONR¹&sup0;R¹¹ oder CO&sub2;R¹ bedeuten, können aus passend substituierten Analoga der Verbindungen der Formeln (VI), (VII) und (VIIA) oder durch geeignete Umwandlungsverfahren, die für den Fachmann leicht ersichtlich sind, hergestellt werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (VI), worin Rd C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (VIA) ist, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (VI), worin Rd Wasserstoff ist (VIB), durch konventionelle Verfahren hergestellt werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (VIB) können aus der Verbindung der Formel (X):
  • durch Reaktion mit einer R²-Hal-Verbindung, worin R² wie oben definiert ist und Hal Halogen wie Brom, Chlor oder Iod bedeutet, in Anwesenheit einer Base, gefolgt von Hydrolyse und geeigneter Modifikation des Stickstoff-Substituenten durch konventionelle Verfahren hergestellt werden.
  • Geeignete Basen für die Verwendung in der Reaktion sind u.a. Metallhydroxide, z.B. Natriumhydroxid. Die Reaktion wird geeigneterweise in einer Mischung aus Wasser und einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol, in Anwesenheit eines Phasentransferkatalysators wie Benzyltrimethylammoniumchlorid durchgeführt.
  • Die Hydrolyse wird geeigneterweise durchgeführt durch Erhitzen einer Lösung des Produkts der Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (IX) und R²-Hal in konzentrierter Salzsäure unter Refluxieren.
  • Die Verbindung der Formel (X) ist im Handel erhältlich.
  • Zwischenprodukte der Formel (IX) werden wie in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0 436 334 beschrieben hergestellt.
  • Verbindungen der Formel R²-Hal können gemäß dem von E. J. Corey, Tetrahedron Lett., 1972, 4339, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (III), worin n 1 oder 2 ist, sind neue Verbindungen und sind ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung.
  • Dort, wo das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen Mischungen von Stereoisomeren verursacht, können diese Isomere, falls erwünscht, geeigneterweise durch konventionelle Techniken wie prärarative Chromatographie getrennt werden.
  • Die neuen Verbindungen können in racemischer Form oder die einzelnen Enantiomere entweder durch enantiospezifische Synthese oder durch Trennung hergestellt werden. Beispielsweise können die als Zwischenprodukte auftretenden Alkohole der Formel (III), worin R³&sup0; OH ist, durch Standardverfahren, wie z.B. die Bildung von diastereomeren Estern oder Amiden, gefolgt von chromatographischer Trennung oder von Trennung durch fraktionierte Kristallisation und Entfernung des chiralen Hilfsstoffes, in ihre Enantiomerenkomponenten getrennt werden.
  • Die diastereomeren Alkohole können dann zur Herstellung von optisch reinen Verbindungen der Formel (I) verwendet werden.
  • Während irgendeiner der oben genannten Synthesesequenzen kann es notwendig und/oder wünschenswert sein, empfindliche oder reaktive Gruppen an irgendeinem der beteiligten Moleküle zu schützen. Dies kann mittels konventioneller Schutzgruppen erreicht werden, wie sie in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. J.F.W. Mcomie, Plenum Press, 1973; und T.W. Greene und P.G.M. Wutts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, beschrieben sind. Die Schutzgruppen können in einem geeigneten späteren Stadium unter Verwendung aus dem Stand der Technik bekannter Verfahren entfernt werden.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen. "Celite" und "Hiflo" sind Marken. THF bedeutet Tetrahydrofuran. Boc bedeutet t-Butoxycarbonyl.
    • BEISPIEL 1: cis2-(Diphenylmethyl)-3-(3,5-dimethylbenzyloxy)-1- methylpyrrolidin
  • a) Durch eine Lösung von 2-Amino-3,3-diphenylpropansäurehydrochlorid (35,0 g, 126 mmol) in Methanol (500 ml) wurde 3 Stunden lang Chlorwasserstoff geleitet. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 120 Stunden lang gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Zugabe von Diethylether ergab Methyl-2- amino-3 3-diphenylpropanoathydrochlorid. Schmp.=212-215ºC (Zers.). ¹H-NMR (360 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 8,70 (3H, s.-br. s), 7,20- 7,57 (10H, m), 4,94 (1H, d, J = 11 Hz), 4,36 (1H, d, J = 11 Hz), 3,39 (3H, s) m/z (CI&spplus;) 256 (MH).
  • b) Zu einer Lösung von Methyl-2-amino-3,3-diphenylpropanoathydrochlorid (Beispiel 1a, 28,0 g, 96 mmol), Chloroform (250 ml) und 1,0 M Natriumcarbonat (250 ml) wurde Chlorameisensäureethylester (9,20 ml, 96 mmol) zugegeben. Nachdem die Lösung 18 Stunden lang gerührt worden war, wurde die organische Phase abgetrennt, mit 10%iger Citronensäure, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand aus heißem Methanol umkristallisiert, um Methyl-2-ethoxycarbonylamino-3,3-diphenylpropanoat zu ergeben, Schmp.=107- 109ºC. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,18-7,33 (10H, m), 5,12 (1H, br. t, J 8,5 Hz), 4,95 (1H, br. d, J = 8,5 Hz), 4,40 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,50 (3H, s), 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz). m/z (CI&spplus;) 328 (MH).
  • c) Zu einer Suspension von 80%igem Natriumhydrid (2,48 g, 83 mmol) in Benzol (50 ml) wurde langsam eine Lösung von Methyl-2-ethoxycarbonylamino-3,3-diphenylpropanoat (Beispiel 1b, 27,0 g, 83 mmol) in Benzol (200 ml) zugegeben und die Mischung anschließend 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Ethanol (1,0 ml), gefolgt von Ethylacrylat (8,95 ml, 83 mmol) wurden zugegeben und die Reaktion 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine Lösung des Rückstandes in Wasser wurde zu einer Mischung aus konzentrierter Schwefelsäure und Eis gegeben und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (97:3) chromatographiert, um 1,4-Bis(ethoxycarbonyl)-2-(diphenylmethyl)pyrrolidin-3-on zu ergeben, m/z (CI&spplus;) 396 (MH). Eine Lösung dieses Öls in 1,0 M Oxalsäure wurde 8 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und das Produkt in Chloroform extrahiert. Nach der Trennung wurde das Chloroform im Vakuum entfernt und der Rückstand auf Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan (1:4) als Eluierungsmittel chromatographiert, um 2-(Diphenylmethyl)-1-ethoxycarbonylpyrrolidin-3-on zu ergeben. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,14-7,52 (10H, m), 4,80 (1H, br. s), 4,68 (1H, s.-br. s), 4,18 (2H, br. q), 3,94 (1H, s.-br. s), 3,06 (1H, m), 2,34 (1H, m), 1,76 (1H, m), 1,22 (3H, t, J = 7,0 Hz). m/z (CI&spplus;) 324 (MH).
  • d) Zu einer Lösung von 2-(Diphenylmethyl)-1-ethoxycarbonylpyrrolidin-3-on (Beispiel 1c, 5,75 g, 18 mmol) in Ethanol (50 ml) wurde Natriumborhydrid (1,00 g, 26 mmol) zugegeben und die Mischung unter Stickstoff bei Raumtemperatur 60 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen 10%iger Citronensäure/Ethylacetat aufgetrennt, die organische Phase mit gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand auf Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan (2:3) als Eluierungsmittel chromatographiert. Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan ergab cis-2-(Diphenylmethyl )-3-hydroxy-1-ethoxycarbonylpyrrolidin, Schmp.=104-105ºC. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,00-7,50 (10H, m), 4,78 (1H, dd, J = 9 Hz und J = 7 Hz), 4,46 (1H, dd, J = 8, Hz und J = 7,0 Hz), 4,32 (1H, d, J = 9 Hz), 3,83 (2H, m), 3,47 (2H, m), 3,31 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,95 (1H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,0 Hz).
  • e) Zu einer Lösung von cis-2-(Diphenylmethyl)-3-hydroxy-1- ethoxycarbonylpyrrolidin (Beispiel 1d, 1,00 g, 3,1 mmol) in Ethylenglycoldimethylether (10,0 ml) wurde 0,5 M Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (9,00 ml, 4,5 mmol) zugegeben und bei Raumtemperatur 0,5 Stunden lang vor der Zugabe von 3,5- Dimethylbenzylbromid (0,92 g, 4,5 mmol) in Ethylenglycoldimethylether (2 ml) gerührt. Nach 18stündigem Rühren wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser/Dichlormethan aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Der Rückstand wurde nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum auf Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan (2:3) als Eluierungsmittel chromatographiert, um cis-2-(Diphylmethyl)-3- (3,5-dimethylbenzyloxy)-1-ethoxycarbonylpyrrolidin zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 7,05-7,46 (10H, m), 6,81 (1H, s), 6,58 (2H, s), 4,86 (1H, t, J = 7,0 Hz), 4,42 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4,18 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,11 (1H, m), 3,97 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,83 (1H, m), 3,68 (1H, m), 3,31 (1H, m), 2,98 (1H, m), 2,19 (6H, s), 2,15 (1H, m), 1,95 (1H, m), 1,03 (3H, t, J = 7,0Hz). m/z (CI&spplus;) 444 (MH).
  • f) Zu einer Lösung von cis-2-(Diphenylmethyl)-3-(3,5- dimethylbenzyloxy)-1-ethoxycarbonylpyrrolidin (Beispiel 1e, 0,500 g, 1,1 mmol) in Tetrahydrofuran (5,0 ml) wurde 1,0 M Lithiumaluminiumhydrid (5,0 ml, 5,0 mmol) zugegeben und die Lösung anschließend 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Zu der abgekühlten Lösung wurden vorsichtig Wasser (2 ml), 4M Natriumhydroxid (2 ml) und Wasser (4 ml), gefolgt von Ethylacetat, zugegeben. Die Suspension wurde durch Celite filtriert und das Filtrat mit gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Entfernen des Lösungsmittels ergab cis- 2-(Didhenylmethyl)-3-(3,5-dimethylbenzyloxy)-1-methylpyrrolidin als ein Öl. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,05-7,43 (10H, m), 6,85 (1H, s), 6,68 (2H, s), 4,30 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,01 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,77 (1H, m), 3,63 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,24 (2H, m), 2,30 (1H, m), 2,26 (6H, s), 1,91 (5H, m).
    • BEISPIEL2: cis-3-((3,5-Dimethylphenyl)methyloxy)-2-phenylpiperidin-Hydrochloridsalz
  • a) Eine Lösung von Methyl-4-nitrobutyrat (23 g, 0,156 Mol) und Benzaldehyd (16 ml, 0,156 Mol) in Essigsäure (39 ml) mit Ammoniumacetat (12,12 g, 0,156 Mol) wurde unter Stickstoff 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 5ºC abgekühlt, wobei ein schwachgelber Feststoff auskristallisierte. Dieser wurde durch Filtration isoliert, dann in Dichlormethan aufgelöst, vorsichtiq mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung (2x) gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, wobei ein gelber Feststoff zurückbleibt. Umkristallisation aus Ethylacetat lieferte 5-Nitro-2-oxo-6- phenylpiperidin als kristallinen, weißen Feststoff ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,46-7,26 (m), 6,0 (br. s), 5,24 (dd, J = 1,4, 7, Hz), 4,70 (m), 2,70-2,50 (m), 2,38-2,24 (m).
  • b) Kalium-t-butoxid (1,68 9, 15 mmol) wurde zu einer Lösung von 5-Nitro-2-oxo-6-phenylpiperidin (3 g, 13,6 mmol; Beispiel 2a) in einer Mischung aus Dichlormethan (50 ml) und Methanol (50 ml) zugegeben und die Mischung unter Stickstoff auf -78ºC abgekühlt. Ozon wurde 3 Stunden lang durch die Lösung geleitet. Es bildete sich eine gelbgrüne Lösung, und die DSC zeigte kein verbliebenes Ausgangsmaterial an. Zur Entfernung überschüssigen Ozons wurde die Reaktionsmischung 5 Minuten lang mit Sauerstoff gespült, dann mit Dimethylsulfid (7 ml) versetzt, und man ließ die Reaktionsmischung sich auf 23ºC erwärmen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser aufgetrennt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und eingeengt, um 3,6-Diketo-2- phenylpiperidin als weißen Feststoff zurückzulassen.
  • Dieses Rohmaterial wurde in trockenem THF aufgeschlämmt und zu Lithiumaluminiumhydrid (1M in THF, 50 ml) zugegeben und anschließend 12 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 23ºC wurde die Reaktion unter Stickstoff durch vorsichtige Zugabe von Wasser (tropfenweise) und anschließend 2M Natriumhydroxid gequencht. Die Mischung wurde durch einen Hiflobausch filtriert, das Filtrat mit Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und eingeengt, wobei ein gelber Feststoff zurückblieb. Die Reinigung durch Kieselgel-Chromatographie (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub3; 97:3:1, dann CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95:5) lieferte 3-Hydroxy-2-phenylpiperidin als eine Mischung aus cis- und trans-Isomeren. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 7,44-7,20 (m), 3,84 (s), 3,76 (s), 3,54 (m), 3,4 (s), 3,3 (d, J = 8 Hz), 3,26 (m), 3,04 (m), 2,78 (ddd, J = 2,9, 11,9, 11,9 Hz), 2,70 (ddd, J = 2,9, 11,9, 11,9 Hz), 2,18-1,78 (m), 1,48 (m). MS (EI) m/z 177 (M).
  • c) Di-1-t-butyldicarbonat (1,36 g, 6,2 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-Hydroxy-2-phenylpiperidin (1 g, 5,6 mmol, Beispiel 2b) in Dichlormethan (8 ml) unter Stickstoff zugegeben und die Mischung bei 23ºC 3 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Kieselgel- Chromatographie (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub3; 97:3:0,5) gereinigt, um cisund trans-1-t-Butyloxycarbonyl-3-hydroxy-2-phenylpiperidin als ein klares, viskoses Öl zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,50-7,42 (m), 7,40-7,14 (m), 5,36 (d, J = 5,6 Hz), 4,50 (m), 4,44 (m), 4,12-3,92 (m), 3,02 (ddd, J = 2,8, 12,6, 12,6 Hz), 2,87 (ddd, J = 2,8, 12,6, 12,6 Hz), 1,88-1,66 (m), 1,46 (s), 1,36 (s).
  • d) Zu einer gekühlten (0ºC) Lösung von 1-t-Butyloxycarbonyl-3-hydroxy-2-phenylpiperidin (1,4 g, 5,0 mmol, Beispiel 2c) in trockenem N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Mineralöl; 182 mg, 6,1 mmol) zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung bei 23ºC 0,5 Stunden lang gerührt. Eine Lösung von 3,5- Dimethylbenzylbromid (1,21 g, 6,1 mmol) in trockenem N,N- Dimethylformamid (1 ml) wurde zugegeben und das Rühren bei 23ºC 17 Stunden lang fortgesetzt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt (100 ml) und mit Dichlormethan (3 x 40 ml) extrahiert.
  • Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen (1 x 30 ml), dann getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und eingeengt, wobei ein schwachgelbes Öl zurückbliebt. Die Reinigung durch Kieselgel-Chromatographie (Hexane/Ethylacetat 19:1 -T 9:1 T 4:1) lieferte eine Mischung aus cis- und trans-1-t-Butyloxycarbonyl-3-((3,5-dimethylphenyl)methylxoxy)-2-phenylpiperidin als ein klares, viskoses Öl. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,60 (d, J = 8,1 Hz), 7,38-7,14 (m), 7,01 (a), 6,91 (s), 5,71 (br. s), 5,60 (br. s), 4,67 (vermutlich d, J = 11,8 Hz), 4,62 (d, J = 11,5 Hz), 4,53 (d, J = 11,5 Hz), 4,12 (m), 3,94 (br. d, J = 13 Hz), 3,82 (m), 2,84 (ddd, J = 3,3, 13,1, 13,1 Hz), 2,67 (ddd, J = 3,3, 13,1, 15 13,1 Hz), 2,39 (s), 2,31 (s), 1,99-1,82 (m), 1,69-1,49 (m), 1,51 (s), 1,47 (s)
  • e) Trifluoressigsäure (3 ml) wurde unter Stickstoff zu 1-t- Butyloxycarbonyl-3-((3, 5-dimethylphenyl)methyloxy)-2-phenylpiperidin (800 mg, Beispiel 2d) zugegeben und die Lösung bei 23ºC ein Stunde lang gerührt. Überschüssige Trifluoressigsäure wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen 2M Natriumhydroxid und Dichlormethan aufgetrennt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und eingeengt, um ein klares, farbloses Öl zurückzulassen. Die Reinigung auf Kieselgel (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub3; 97:3:0,5, dann CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95:5 T 90:10 T 80:20) lieferte, in der Reihenfolge der Elution, trans-3-((3,5-Dimethylphenyl)methyloxy-2-phenylpiperidin als ein farbloses Öl. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,5-7,24 (m), 6,80 (s), 6,50 (s), 4,20 (d, J = 11 Hz), 3,98 (d, J = 11 Hz), 3,48 (d, J = 8,4 Hz), 3,32 (ddd, J = 4,2, 9,8, 9,8 Hz), 3,08 (m), 2,70 (ddd, J = 2,8, 12,6, 12,6 Hz), 2,10 (m), 2,19 (s), 1,84-1,4 (m), und cis-3-((3,5-Dimethylphenyl)methyloxy)-2-Phenylpiperidin als ein farbloses Öl. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 35 7,4-7,2 (m), 6,55 (s), 6,31 (s), 4,33 (d, J = 12,2 Hz), 4,10 (d, J = 12,2 Hz), 3,78 (s), 3,63 (s), 3,26 (vermutlich dt, J = 2,16, 2,16, 12,5 Hz), 2,82 (ddd, J = 3,0, 3,0, 12,6 Hz), 2,20 (s), 1,86 (m), 1,62 (m), 1,48 (m). m/z (CI&spplus;) 296 (MH).
  • Acetylchlorid (0,26 ml, 3,66 mmol) wurde tropfenweise unter Rühren zu wasserfreiem Methanol (3,7 ml) zugegeben, und die resultierende Lösung wurde zu einer Lösung von cis-3-((3,5- Dimethylphenyl)methyloxy)-2-phenylpiperidin (360 mg, 1,22 mmol) in wasserfreiem Methanol (1 ml) gegeben. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Ethylacetat- Methanol umkristallisiert, um cis-3-((3,5-Dimethylphenyl)methyloxy)-2-phenylpiperidin-Hydrochloridsalz als einen kristallinen, weißen Feststoff zu ergeben, Schmp.= 200-225ºC (Zers.). ¹H-NMR (360 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 7,44 (m), 6,82 (2), 6,56 (2), 4,49 (2), 4,41 (d, J = 12,3 Hz), 4,09 (d, J = 12,3 Hz), 3,80 (s), 3,05 (t, J = 14,7 Hz), 2,14 (s), 1,90 (m), 1,72 (m); m/z (CI&spplus;) 296 (MH); Analyse: Gefunden: C, 72,36; H, 7,91; N, 4,31. Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;NOCl: C, 72,38; H, 7,90; N, 4,22%.
    • BEISPIEL 3: cis-3-((3,5-Dimethylphenyl)methyloxy)-1- methyl-2-phenylpiperidin
  • Eine Lösung von cis-3-((3,5-Dimethylphenyl)methyloxy)-2- phenylpiperidin (220 mg, 0,75 mmol, Beispiel 2) und Essigsäure (0,212 ml) in trockenem Methanol (6 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt und Natriumcyanoborhydrid (96 mg, 1,5 mmol) zugegeben, gefolgt von Formaldehyd (38%ige wäßr. Lösung, 0,15 ml). Die Reaktionsmischung wurde bei 23ºC 18 Stunden lang gerührt, dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und 2M Natriumhydroxid aufgetrennt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan (2 x 20 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser, dann mit Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und eingeengt, um ein klares Öl zurückzulassen. Die Reinigung auf Kieselgel (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub3; 97:3:0,5, dann CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 90:10) lieferte die Titelverbindung als ein klares, farbloses Öl. ¹H- NMR (CDCl&sub3;) δ 7,42 (m), 7,30 (m), 6,77 (s), 6,54 (s), 4,27 (d, J = 12,2 Hz), 4,04 (d, J = 12,2 Hz), 3,42 (s), 3,07 (m), 2,91 (d, J = 1,9 Hz), 2,17 (s), 2,10 (m) 2,04 (s), 1,56 (m), 1,39 (m). MS (CI) m/z 310 (MH).
    • BEISPIEL 4: cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)- 2-phenylpiperidin-Hydrochloridsalz
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-t-Butyloxycarbonyl-3- hydroxy-2-phenylpiperidin (Beispiel 2c) und 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylbromid auf analoge Weise wie in Beispiel 2d, e beschrieben hergestellt, Schmp.= 170-210ºC (Zers.), ¹H-NMR (360 MHz, DMSO) δ 7,95 (s), 7,81 (s), 7,47 (m), 7,37 (m), 4,78 (d, J = 13,3 Hz), 4,56 (s), 4,32 (d, J = 13,3 Hz), 3,96 (s), 3,10 (t, J = 12,7 Hz), 2,23 (d, J = 13,0 Hz), 2,00-1,64 (m); m/z (CI&spplus;) 404 (MH); Analyse: Gefunden: C, 54,08; H, 4,47; N, 3,13. Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;NOF&sub6;Cl.0,25H&sub2;O C, 54,06; H, 4,65; N, 3,15%.
    • BEISPIEL 5: (+ )-cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-phenylpideridin-Hydrochloridsalz
  • a) Die Mischung aus cis- und trans-Isomeren von 3-Hydroxy-2-phenylpiperidin (Beispiel 2b) und 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurde aus Methanol/Ethylacetat kristallisiert, um cis-3-Hydroxy-2-phenylpiperidiniumtosylat zu ergeben, Schmp. = 266-267ºC.
  • b) Das Tosylatsalz (Beispiel 5a) wurde in einer Mischung aus Ethylacetat und 10%iger wäßriger Na&sub2;CO&sub3; unter Erwärmung aufgelöst. Die organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösunggewaschen, getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und eingedampft, um kristallines cis-3-Hydroxy-2-phenylpiperidin zu ergeben, Schmp.= 110- 110,5ºC.
  • c) cis-3-Hydroxy-2-phenylpiperidin (Beispiel 5b) und (-)- Dibenzoyltartrat wurden in Methanol aufgelöst und durch Zugabe von Ethylacetat kristallisiert. Der Feststoff wurde aus heißem Methanol umkristallisiert, um das Hemi-Dibenzoyltartratsalz, Schmp.= 223-224ºC, zu ergeben. Dies wurde wie oben beschrieben vom Salz befreit (Beispiel 5b), um das einzelne Enantiomer (+)- cis-3-Hydroxy-2-phenylpiperidin, Schmp.= 93-95ºC, zu ergeben. [α]²³D = +98,5º (c=1, MeOH). Die Stammlösungen wurden wie in Beispiel Sb beschrieben in die freie Base überführt, und durch Kristallisation unter Verwendung von (+)-Dibenzoyltartrat analog der oben beschriebenen Weise wurde (-)-cis-3-Hydroxy-2- phenylpiperidin erhalten, Schmp.= 93-95ºC. [α]²³D = -97,2' (c=1, MeOH).
  • d) (+)-cis-3-Hydroxy-2-phenylpiperidin wurde auf analoge Weise wie in Beispiel 2c, d, e beschrieben behandelt, um (+)- cis-3-((3,5(Bistrifluormethyl)phenyl)methyloxy-2-phenylpiperidin-Hydrochloridsalz zu ergeben. Schmp.= 215-216ºC. [α]²³D= 87,3º (c=1, MeOH). ¹H-NMR (360 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 7,95 (s), 7,81 (s), 7,47 (m), 7,37 (m), 4,78 (d, J = 13,3 Hz), 4,56 (s), 4,32 (d, J = 13,3 Hz), 3,96 (s), 3,10 (t, J = 12,7 Hz), 2,23 (d, J = 13,0 Hz), 2,00-1,64 (m); m/z (CI&spplus;) 404 (MH); Analyse: Gefunden: C, 54,52; H, 4,60; N, 3,11. Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;NOF&sub6;Cl: C, 54,62; H, 4,58; N, 3,18%.
    • BEISPIEL6: cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1- (carbomethoxy)methyl-2-phenylpiperidin
  • cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2- phenylpiperidin wurde durch Aufteilen mit Ethylacetat und 2M Natriumhydroxid von dem Hydrochloridsalz (Beispiel 4,1 g) befreit. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Zu einer Lösung des verbliebenen Öls in Tetrahydrofuran (20 ml) wurden Triethylamin (0,4 ml) und Methylbromacetat zugegeben und die Lösung am Rückfluß unter einer Stickstoffatmosphäre 16 Stunden lang erhitzt. Zu der abgekühlten Lösung wurden Ethylacetat und Wasser zugegeben und die organische Phase darüber hinaus mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nachdem das Lösungsmittel im Vakuum entfernt worden war, wurde der Rückstand auf Kieselgel mit Acetat/Petrolether (3:10) als Elutionsmittel chromatographiert. Das erhaltene Produkt wurde aus Diethylether/Petrolether umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben, Schmp.= 81- 83ºC. Gefunden: C, 57,35; H, 4,98; N, 2,84; C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;F&sub6;NO&sub3;.0,1(H&sub2;O) erfordert: C, 57,71; H, 4,86; N, 2,93%. m/z (CI&spplus;) 476 (MH).
    • BEISPIEL7: cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1- (carboxamido)methyl-2-phenylpiperidin
  • Eine Lösung des Methylesters (Beispiel 6, 0,6 g) in Methanol (20 ml) wurde bei 0ºC mit Ammoniak gesättigt, verschlossen und 72 Stunden bei 5ºC gelagert. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand auf Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Petrolether (Kp.= 60-80ºC) (1:1) chromatographiert. Das eluierte Produkt wurde eingeengt und aus Diethylether-Ethylacetat umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben, Schmp.= 150-152ºC. Gefunden: C, 56,71; H, 4,79; N, 5,87; C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;F&sub6;O&sub2;N&sub2;.0,1(H&sub2;)) erfordert: C, 56,98; H, 4,80; N, 6,04%. m/z (CI&spplus;) 461 (MH), m/z (CI&supmin;) 459 (M-H).
    • BEISPIEL 8: (+ )-cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1-(carbomethoxy)methyl-2-phenylpiperidin
  • Die Titelverbindung wurde aus (+ )-cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-phenylpiperidin (Beispiel s) durch ein dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren analoges Verfahren hergestellt, Schmp.= 60-70ºC, [α]²&sup4; D = +132,3º (c=1, MeOH). Gefunden: C, 58,31; H, 4,90; N, 2,94. C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;F&sub6;NO&sub3; erfordert: C, 58,11; H, 4,88; N, 2,95%.
    • BEISPIEL 9: (+ )-cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)Dhenyl)methyloxy)-1-(carboxamido)methyl-2-phenylpiperidiniumhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde aus (+ )-cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1-(carbomethoxy)methyl-2-phenylpiperidin (Beispiel 8) durch ein dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren analoges Verfahrens hergestellt und schließlich als das Hydrochloridsalz kristallisiert, Schmp.= 192-3ºC, [α]²&sup4;D= +80,4º (c=1, MeOH). Gefunden: C, 53,27; H, 4,68; N, 5,56. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;F&sub6;O&sub2;N&sub2;.HCl erfordert: C, 53,18; H, 4,67; N, 5,64%.
    • BEISPIEL 10: (+ )-cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy-1-methyl-2-phenylpiperidin
  • Die Titelverbindung wurde aus (+ )-cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-phenylpiperidiniumhydrochlorid (Beispiel s) durch Isolierung der freien Base (durch Extraktion in Ethylacetat aus 10%iger Na&sub2;CO&sub3;-Lösung) und Alkylierung unter Verwendung eines dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren analogen Verfahrens hergestellt, Schmp.= 40-42ºC, [α]²&sup6;D = +149º (c=0,56, MeOH); Gefunden: C, 59,97; H, 4,95; N, 3,36. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;NOF&sub6;.0,1(H&sub2;&sub0;) erfordert: C, 60,17; H, 5,10; N, 3,34%.
    • BEISPIEL 11: (-)-cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-phenylpiperidin-Hydrochloridsalz
  • Die Titelverbindung wurde aus (-)-cis-3-Hydroxy-2- phenylpiperidin (Beispiel 5c) durch ein Verfahren, analog dem in Beispiel 5d beschriebenen, hergestellt, Schmp.= 215-216ºC, [α]²³D = -86,9º (c=1, MeOH). Gefunden: C, 54,44; H, 4,54; N, 3,11. Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;NOF&sub6;.HCl: C, 54,62; H, 4,58; N, 3,18%.
    • BEISPIEL 12: trans-((3,5-Dimethylphenyl)methyloxy)-2-phenylpiperidin-Hydrochloridsalz
  • Die Titelverbindung wurde aus trans-1-t-Butyloxycarbonyl-3- hydroxy-2-phenylpiperidin (Beispiel 2c) durch ein Verfahren, analog dem in Beispiel 2d, e beschriebenen, hergestellt, Schmp.= 210-235ºC.
    • BEISPIEL 13: trans-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-phenylpiperidin-Hydrochloridsalz
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt und von dem cis-Isomer durch Chromatographie auf Kieselgel getrennt und als Hydrochloridsalz kristallisiert, Schmp.= 216-226ºC. Gefunden C, 54,38; H, 4,54; N, 3,12. Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;NOF&sub6;.HCl: C, 54,62; H, 4,58; N, 3,18%.
    • BEISPIEL 14: (2S,3S)-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1,1-dimethyl-2-phenylpiperidiniumiumiodid
  • Die Titelverbindung wurde aus dem N-Methylamin (0,24 g, Beispiel 10) mit Methyliodid (0,178 ml) in Diethylether (3 ml) hergestellt. Nach 62 Stunden wurde der weiße, sich bildende Feststoff durch Filtration isoliert und mit Ether gewaschen, Schmp.= 204-205ºC. Gefunden: C, 46,74; H, 4,29; N, 2,41. Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;NOF&sub6;I.0,3H&sub2;O: C, 46,79; H, 4,39; N, 2,48%.
    • BEISPIEL 15: (2S,3S)-1-Acetyl-3-((3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)2-phenylpiperidin
  • Zu einer Lösung von (+ )-cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)2-phenylpiperidin, hergestellt aus dem Hydrochloridsalz (Beispiel 5, 1,0 g) durch Aufteilen zwischen wäßrigem Natriumcarbonat und Dichlormethan, in trockenem Dichlormethan (5 ml) wurden Pyridin (0,67 ml), Essigsäureanhydrid (0,79 ml) und 4,4-Dimethylaminopyridin (10 mg) zugegeben. Nachdem die Lösung 3 Stunden bei 23ºC gerührt worden war, wurde gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugegeben und die organische Phase getrocknet (MgSO&sub4;), im Vakuum eingedampft und auf Kieselgel chromatographiert, um die Titelverbindunq als ein Öl zu ergeben. Gefunden: C, 59,51; H, 4,90; N, 3,09. Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;NO&sub2;F&sub6;: C, 59,33; H, 4,75; N, 3,14%.
    • BEISPIEL 16: (2S,3S)-1-Formyl-3-((3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-phenylpiperidin
  • Die Titelverbindung wurde aus (+ )-cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-phenylpiperidin (hergestellt aus dem Hydrochloridsalz, Beispiels) (0,5 g) und Ameisen-Essigsäureanhydrid (hergestellt aus 90%iger Ameisensäure (1,5 ml) und Essigsäureanhydrid (3 ml), 30 Minuten bei 60ºC) in Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 48 Stunden bei 23ºC hergestellt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung aufgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;), im Vakuum eingeengt und auf Kieselgel chromatographiert, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben. Gefunden: C, 57,79; H, 4,39; N, 3,13. Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub9;NO&sub2;F&sub6;.0,3(H&sub2;O): C, 57,75; H, 4,52; N, 3,21%.
    • BEISPIEL 17: (2S,3S)-1-Benzyl-3-((3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-phenylpiperidin
  • Benzylbromid (0,134 ml) wurde zu einer Mischung aus (+)- cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-phenylpiperidin (hergestellt aus dem Hydrochloridsalz, Beispiel s) (0,5 g) und Kaliumcarbonat (0,468 g) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) zugegeben und die Mischung bei 23ºC 2,5 Stunden lang gerührt. Wasser (20 ml) wurde zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (3 x 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (1 x 10 ml) und Salzlösung (1 x 10 ml) gewaschen, dann getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und eingeengt, wobei ein Öl zurückbliebt. Die Reinigung auf Kieselgel mit Hexanen/Ethylacetat (19:1, dann 9:1, dann 4:1, dann 1:1) als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung als einen Feststoff, Schmp.= 89- 93ºC. Gefunden: C, 66,11; H, 5,25; N, 2,81. Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;NOF&sub6;: C, 65,71; H, 5,11; N, 2,84%.
    • BEISPIEL 18: (2S,3S)-3-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1-(1-carbomethoxy)ethyl-2-phenylpiperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise wie in Beispiel 17 beschrieben mit Methyl-DL-2-brompropionat und Kaliumcarbonat in N,N-Dimethylformamid bei 80ºC über einen Zeitraum von 2 Stunden hergestellt. Die Reinigung durch Kieselgel-Chromatographie lieferte das Diastereomer A als einen Feststoff, Schmp.= 65-66ºC. Gefunden: C, 58,87; H, 5,12; N, 2,94. Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;NO&sub3;F&sub6;: C, 58,89; H, 5,15; N, 2,86%, und das Diastereomer B als ein Öl, ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,7 (s). 7,5 (m), 7,3 (m), 4,45 (d), 4,06 (d), 3,77-3,47 (m), 3,06 (br. d), 2,59 (t), 2,10 (m), 1,54 (m), 1,03 (d), m/z (CI&spplus;) 490 (MH).
    • BEISPIEL 19: (2S,3S)-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1-(carboxamido)ethyl-2-phenylpiperidiniumhydrochlorid
  • Eine Lösung des Methylesters (Diastereomer B, Beispiel 18) in Methanol wurde zu flüssigem Ammoniak bei -50ºC zugegeben und anschließend 48 Stunden lang auf 150ºC (60 bar) erhitzt. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand auf Kieselgel mit Hexanen-Ethylacetat (4:1), dann mit Ethylacetat- Methanol (9:1) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Titelverbindung wurde schließlich als das Hydrochloridsalz kristallisiert, Schmp.= 112-117ºC.
    • BEISPIEL 20: cis-3-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy-6- methyl-2-phenylpiperidiniumhydrochlorid
  • Magnesiummetall (1,03 g, 42,8 mmol), 6 ml einer Lösung von 4-Brom-1-buten (5,5 g, 40,8 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) und 1,2-Dibromethan (2 Tropfen) wurden vorsichtig bis zum Beginn der Reaktion erwärmt. Anschließend wurde der Rest der Bromalkenlösung tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 23ºC 1 Stunde lang gerührt, dann zu einer gekühlten (-10ºC) Lösung von N-Boc-phenylglycinaldehyd (3,2 g) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) zugegeben, die Mischung dann auf 23ºC erwärmt, 1 Stunde lang gerührt und dann durch Zugabe einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung gequencht. Die Schichten wurden getrennt, die wäßrige Phase mit Ethylacetat (3 x 60 ml) extrahiert, die vereinten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (1 x 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, um N-Boc-2- hydroxy-1-phenyl-hex-5-enyl-1-amin als ein schwachgelbes Öl zurückzulassen. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,4-7,2 (m), 5,9-5,7 (m), 5,35 (d), 5,1-4,9 (m), 4,65 (br. m), 3,85 (m), 2,2 (m), 1,65 (m), 1,45 (s).
  • Natriumhydrid (80%ig in Öl, 161 mg) wurde zu einer Lösung von N-Boc-2-hydroxy-1-phenyl-hex-5-enyl-1-amin (1,2 g) und 3,5- Bistrifluormethylbenzylbromid (1,13 ml) in trockenem N,N- Dimethylformamid (5 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang bei 23ºC gerührt, dann mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 40 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser (1x) und Salzlösung (1x) gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, wobei ein Öl zurückbleibt. Die Reinigung durch Kieselgel-Chromatographie (Hexane/Ethylacetat 9:1, dann 4:1, dann 1:1) lieferte N-Boc-2-((3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1-phenyl-hex-5-enyl-1-amin als schwachgelbes Öl. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,78 (s), 7,72 (s), 7,35-7,25 (m), 5,72 (m), 4,95 (m), 4,65 (d), 4,50 (d), 4,05 (d), 3,60 (q), 2,11 (m), 1,66 (m).
  • Eine Lösung von N-Boc-2-((3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1-phenyl-hex-5-enyl-1-amin (0,3 g) und Quecksilberacetat (0,37 g) in trockenem Tetrahydrofuran (6 ml) wurde bei 50ºC unter N&sub2; 15 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Chloroform (20 ml) gelöst und gründlich mit gesättigter Kaliumchloridlösung (10 ml) vermischt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Chloroform (1 x 15 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, um ein gelbes Öl zurückzulassen.
  • Das Rohprodukt wurde in trockenem N,N-Dimethylformamid (2 ml) aufgelöst und tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Natriumborhydrid (0,042 mg, 11 mmol) in trockenem N,N- Dimethylformamid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 0,5 Stunden lang bei 23ºC gerührt, dann mit Diethylether verdünnt, und durch einen Hi-flo-Bausch filtriert. Das Filtrat wurde in Wasser (30 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung (1 x 15 ml) und mit Salzlösung (1 x 15 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, um ein orangegelbes Öl zurückzulassen. Die Reinigung durch Kieselgel-Chromatographie mit Hexanen-Ethylacetat (19:1) als Elutionsmittel lieferte 3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy-1-(t-butyloxycarbonyl )-6-methyl-2- phenylpiperidin als ein klares, viskoses Öl.
  • Dieses Material wurde in Trifluoressigsäure (2 ml) unter Stickstoff gelöst, nach 10 Minuten wurde die Trifluoressigsäure im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen 2M Natriumhydroxid und Dichlormethan aufgetrennt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan (2 x 20 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und eingeengt, um ein Öl zurückzulassen, das durch Kieselgel-Chromatographie mit Hexanen-Ethylacetat (4:1, dann 1:1) als Elutionsmittel gereinigt wurde, um 3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy-6-methyl-2-phenylpioeridin als ein klares, viskoses Öl zu ergeben. Die Titelverbindung wurde schließlich als das Hydrochloridsalz kristallisiert, Schmp.= 218-220ºC. Gefunden: C, 55,15; H, 4,79; N, 3,33; Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;NOClF&sub6;: C, 55,58; H, 4,89; N, 3,09%.
    • BEISPIEL 21: cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)- 2-(2-chlorphenyl)piperidin
  • a) Methyl-4-nitrobutyrat und 2-Chlorbenzaldehyd wurden auf analoge Weise wie in Beispiel 2a beschrieben umgesetzt, um 6- (2-Chlorphenyl)-5-nitro-2-oxopiperidin zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,00-2,18 (1H, m), 2,42-2,61 (3H, m), 4,80-4,87 (1H, m), 5,91 (1H, d), 6,41 (1H, s), 7,17-7,42 (4H, m).
  • b) Natriummethoxid (0,25 g) wurde zu einer Suspension von 5-Nitro-2-oxo-6-(2-chlorphenyl)piperidin (1,0 g) in Methanol (10 ml) zugegeben, um Lösung (A) zu ergeben.
  • Zu einer gekühlten (0ºC) Lösung von Ammoniumacetat (9,61 g, 125 mmol) in entgastem Wasser (30 ml) wurde unter Stickstoff Titantrichlorid (13%ige Lösung in 20%iger HCl, 29,6 ml, 23,4 mmol) über einen Zeitraum von 20 Minuten zugegeben. Lösung (A) wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden lang bei 23ºC gerührt, dann mit Ethylacetat (150 ml x 4) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (40 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, um 6-(2-Chlorphenyl)- 2,5-dioxopiperidin zu ergeben. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,81- 2,93 (4H, m), 5,4 (1H, m), 5,8 (1H, s), 7,20-7,40 (4H, m).
  • c) Zu einer gerührten Suspension von 6-(2-Chlorphenyl)-2,5- dioxopiperidin (2,50 g) in Methanol (25 ml) wurde unter Stickstoff bei -30ºC portionsweise Natriumborhydrid (0,21 g) zugegeben. Nach 10 Minuten zeigte die HPLC an, daß kein Ausgangsmaterial verblieben war. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Toluol (2 x 30 ml) azeotrop destilliert. Das Rohmaterial wurde abgekühlt (0ºC) und über 25 Minuten mit einem Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (45 ml, 1,0M Lösung in Tetrahydrofuran) versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung 16 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 5ºC abgekühlt und mit Methanol gequencht, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (30 ml) aufgelöst, Kaliumcarbonat (3,10 g) wurde zugegeben und die Mischung 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat (50 ml) und Wasser (100 ml) aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. ¹H-NMR (360 MHz, DMSO) δ 1,66-1,70 (1H, m), 1,82-2,12 (3H, m), 2,28 (3H, s), 3,31 (1H, m), 4,04 (1H, s), 4,64 (1H, d), 5,6 (1H, s), 7,08 (2H, d), 7,4-7,61 (6H, m). Der Rückstand wurde in Methanol (20 ml) aufgelöst und mit p-Toluolsulfonsäure (2,13 g) versetzt. Verdampfen im Vakuum und Umkristallisieren aus Ethylacetat- Methanol ergab cis-2-(2-Chlorphenyl)-3-hydroxypiperidin- Tosylatsalz.
  • d) Das Produkt aus Teil c) wurde in einer Mischung von Dichlormethan und 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung unter leichtem Erwärmen aufgelöst. Die organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, um cis-2-(2-Chlorphenyl)-3-hydroxypiperidin zu ergeben. Di-t-butyldicarbonat wurde zu cis-2-(2-Chlorphenyl)-3- hydroxypiperidin auf analoge Weise wie in Beispiel 2c beschrieben zugegeben, um cis-1-t-Butyloxycarbonyl-2-(2-chlorphenyl)-3-hydroxypiperidin zu ergeben. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,24 (9H, s), 1,40-2,10 (4H, m), 3,40-3,56 (1H, m), 4,08-4,22 (1H, m), 4,26-4,36 (1H, m), 5,40 (1H, d), 7,18-7,42 (4H, m).
  • e) Das Produkt aus Teil d) und 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylbromid wurden auf analoge Weise wie in Beispiel 2d beschrieben zusammenzugegeben, um cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1-t-butyloxycarbonyl-2-(2-chlorphenyl)piperidin zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,22 (9H, s), 1,62-2,20 (4H, m), 3,38-3,47 (1H, ddd), 4,16-4,20 (2H, m), 4,21-4,25 (1H, d), 4,46-4,50 (1H, d), 7,13-7,38 (4H, m), 7,40 (2H, s), 7,64 (1H, s), m/z (CI&spplus;) 538, 540.
  • f) Das Produkt aus Teil e) wurde mit Trifluoressigsäure auf analoge Weise wie in Beispiel 2e beschrieben behandelt und als Oxalatsalz kristallisiert, Schmp.= 165ºC, ¹H-NMR (360 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 1,64-1,92 (3H, m), 2,21-2,30 (1H, m), 3,20-3,42 (2H, m), 4,00 (1H, s), 4,30-4,34 (1H, d), 4,78-4,80 (1H, d), 4,80-4,84 (1H, s), 7,38-7,40 (2H, m), 7,45-7,51 (1H, m), 7,57-7,61 (1H, m), 7,75 (2H, s), 7,94 (1H, s) Gefunden: C, 48,57; H, 3,92; N, 2,51. C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;ClF&sub6;NO.C&sub2;O&sub4;H&sub2;.H&sub2;O erfordert: C, 48,41; H, 4,06; N, 2,57%.
    • BEISPIEL 22: cis-3-((3-5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)2-(3-chlorphenyl)pideridin-Hydrochloridsalz
  • a) Methyl-4-nitrobutyrat und 3-Chlorbenzaldehyd wurden auf analoge Weise wie in Beispiel 2a beschrieben zu 2-(3-Chlorphenyl)-3-nitro-6-oxopiperidin umgesetzt, Schmp.= 131-133ºC, ¹H- NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,26-2,36 (1H, m), 2,50-2,72 (3H, m), 4,66-4,71 (1H, m), 5,24-5,28 (1H, d), 6,57 (1H, s), 7,17-7,40 (4H, m).
  • b) Das Produkt aus Teil a) wurde auf analoge Weise wie in Beispiel 2b beschrieben behandelt, um 2-(3-Chlorphenyl)-3,6- dioxopiperidin zu ergeben, Schmp.= 144-147ºC, ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,8 (4H, m), 5,0 (1H, d), 6,4 (1H, s), 7,22-7,42 (4H, m).
  • c) Das Produkt aus Teil b) wurde auf analoge Weise wie in Beispiel 21c beschrieben behandelt, um cis-2-(3-Chlorphenyl)-3- hydroxypiperidin-Tosylatsalz zu ergeben, Schmp. > 250ºC, ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 1,60-2,07 (4H, m), 2,28 (3H, s), 3,00-3,11 (1H, m), 4,02 (1H, s), 4,62-4,66 (1H, d), 5,96 (1H, s), 7,10-7,20 (2H, d), 7,41-7,59 (6H, m).
  • d) Das Produkt aus Teil c) wurde auf analoge Weise wie in Beispiel 21d beschrieben behandelt, um cis-1-t-Butyloxycarbonyl-2-(3-chlorphenyl)-3-hydroxypiperidin als ein klares, viskoses Öl zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,40 (9H, s), 1,61-1,90 (4H, m), 2,88-3,01 (1H, ddd), 3,93-3,99 (1H, dd), 4,03-4,10 (1H, m), 5,33 (1H, d), 7,20-7,26 (2H, m), 7,34-7,38 (1H, m), 7,47-7,52 (1H, m), m/z (CI&supmin;) 310, 312; m/z (CI&spplus;) 312,
  • e) Das Produkt aus Teil d) und 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylbromid wurden auf analoge Weise wie in Beispiel 2d beschrieben behandelt, um cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1-t-butyloxycarbonyl-2-(3-chlorphenyl)piperidin zu ergeben. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,24-1,30 (1H, m), 1,47 (9H, s), 1,60-2,00 (3H, m), 2,67-2,80 (1H, ddd), 3,81-4,01 (2H, m), 4,8 (2H, s), 5,61-5,67 (1H, d), 7,23-7,27 (2H, m), 7,39-7,44 (1H, m), 7,6 (1H, s), 7,78 (2H, s), 7,8 (1H, s).
  • f) Das Produkt aus Teil e) wurde auf analoge Weise wie in Beispiel 2e beschrieben behandelt, um cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-(3-chlorphenyl)piperidin-Hydrochloridsalz zu ergeben, Schmp.= 158ºC, ¹H-NMR (360 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 1,70-1,96 (4H, m), 2,19-2,28 (1H, m), 3,02-3,13 (1H, m), 3,84 (1H, s), 4,35-4,39 (2H, d), 4,60 (1H, s), 4,79-4,85 (2H, d), 7,39-7,44 (3H, m), 7,58 (1H, s), 7,84 (2H, s), 7,97 (1H, s), 9,2 (br. s), 10,05 (br. s). Gefunden: C, 50,44; H, 4,13; N, 3,01. C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;ClF&sub6;NO.HCl erfordert: C, 50,65; H, 4,04; N, 2,95%. m/z (CI&spplus;), 438, 440.
    • BEISPIEL 23: cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)- 2-(4-chlorphenyl)piperidin-Hydrochloridsalz
  • a) Methyl-4-nitrobutyrat und 4-Chlorbenzaldehyd wurden auf analoge Weise wie in Beispiel 2a beschrieben behandelt, um 2- (4-Chlorphenyl)-3-nitro-6-oxopiperidin zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,24-2,38 (1H, m), 2,51-2,70 (3H, m), 4,60-4,69 (1H, m), 5,20 (1H, d), 6,82 (1H, s), 7,22-7,26 (2H, d), 7,36-7,40 (2H, d).
  • b) Das Produkt aus Teil a) wurde auf analoge Weise wie in Beispiel 2b beschrieben behandelt, um 2-(4-Chlorphenyl)-3,6- dioxopiperidin zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,8 (4H, s), 5,0 (1H, d), 6,4 (1H, s), 7,22-7,46 (4H, q).
  • c) Das Produkt aus Teil b) wurde auf analoge Weise wie in Beispiel 21c beschrieben behandelt, um cis-2-(4-Chlorphenyl)-3hydroxypiperidin-Tosylatsalz zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 1,62-2,13 (4H, m), 2,30 (3H, s), 3,01-3,26 (2H, m), 4,00 (1H, s), 4,28 (1H, s), 5,00-5,60 (b), 7,11-7,15 (2H, d), 7,44-7,56 (6H, m), 8,60-9,10 (b).
  • d) Das Produkt aus Teil c) wurde auf analoge Weise wie in Beispiel 21d beschrieben behandelt, um cis-1-t-Butyloxycarbonyl-2-(4-chlorphenyl)-3-hydroxypiperidin zu ergeben, Schmp.= 95-96ºC, m/z (CI&spplus;) 312, 314.
  • e) Das Produkt aus Teil d) (0,7 g, 2,25 mmol) wurde in Ethylenglycoldimethylether (1 ml) aufgelöst. 0,5M Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (4,9 ml) wurden zugegeben. Die Mischung wurde bei 23ºC 20 Minuten lang gerührt, dann wurde 3,5- Bis(trifluormethyl)benzylbromid (0,50 ml) zugegeben. Nach lBstündigem Rühren wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt.
  • Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;). Der nach der Entfernung des Lösungsmittels verbliebene Rückstand wurde auf Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (9:1) als Elutionsmittel chromatographiert, um cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1-t-butyloxycarbonyl-2-(4-chlorphenyl)piperidin zu ergeben, ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,46 (9H, s), 1,58-2,04 (4H, m), 2,66-2,76 (1H, ddd), 3,82-3,98 (2H, m), 4,72 (2H, s), 6,64 (1H, s), 7,28-7,32 (2H, d), 7,46-7,50 (2H, d), 7,70 (2H, s), 7,80 (1H, s), m/z (CI&spplus;) 438, 540.
  • f) Das Produkt aus Teil e) wurde in Diethylether (5 ml) aufgelöst. Gesättigter Chlorwasserstoff in Diethylether (10 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei 23ºC unter Stickstoff 2,5 Stunden lang gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Umkristallisation aus Ethylacetat/Diethylether lieferte cis-3-(3,5- Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-(4-chlorphenyl)piperidin-Hydrochloridsalz, Schmp.= 202ºC, ¹H-NMR (360 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 1,65-1,95 (3H, m), 2,20-2,26 (1H, m), 3,02-3,14 (1H, ddd), 3,21-3,37 (1H, m), 3,94 (1H, s), 4,36-4,42 (1H, d), 4,6 (1H, s), 4,78-4,80 (1H, d), 7,40-7,47 (4H, m), 7,78 (2H, s), 8,00 (1H, s), m/z (CI&spplus;) 438, 446, Gefunden: C, 48,97; H, 3,98; N, 2,80. C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;Cl&sub2;F&sub6;NO.H&sub2;O, erfordert: C, 48,79; H, 4,29; N, 2,84.
    • BEISPIEL24: cis-3-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2- (4-methylphenyl)piperidin-Hydrochloridsalz
  • a) Methyl-4-nitrobutyrat und 4-Methylbenzaldehyd wurden auf analoge Weise wie in Beispiel 2a beschrieben behandelt, um 2- (4-Methylphenyl)-3-nitro-6-oxopiperidin zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,4 (3H, s), 2,47-2,65 (4H, m), 4,62-4,67 (1H,m), 5,2 (1H, d), 6,11 (1H, s), 7,2 (4H, q).
  • b) Das Produkt aus Teil a) wurde auf analoge Weise wie in Beispiel 2b beschrieben behandelt, um 2-(4-Methylphenyl)-3,6- dioxopiperidin zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,17 (3H, s), 2,24-2,81 (4H, m), 4,9 (1H, d), 6,2 (1H, s), 7,21 (4H, q).
  • c) Das Produkt aus Teil b) wurde auf analoge Weise wie in Beispiel 21c beschrieben behandelt, um cis-2-(4-Methylphenyl)- 3-hydroxypiperidin-Tosylatsalz zu ergeben. ¹H-NMR (freie Base, 250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,21-1,43 (2H, m), 1,60-1,83 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,47-2,65 (1H, ddd), 3,01 (1H, m), 3,57 (1H, s), 3,83 (1H, s), 7,00-7,20 (4H, q).
  • d) Das Produkt aus Teil c) wurde auf analoge Weise wie in Beispiel 21d beschrieben behandelt, um cis-1-t-Butyloxycarbonyl-3-hydroxy-2-(4-methylphenyl)piperidin zu ergeben. ¹H- NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,27 (9H, s), 1,61-1,80 (4H, m), 2,11 (3H, s), 2,91-2,99 (1H, ddd), 3,91-4,01 (2H, m), 5,22 (1H, d), 7,02 (2H, d), 7,16 (2H, d). m/z (CI&spplus;) 292.
  • e) Das Produkt aus Teil d) wurde auf analoge Weise wie in Beispiel 23e behandelt, um cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1-t-butyloxycarbonyl-2-(4-methylphenyl)piperidin zu ergeben. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,41 (9H, s), 1,60-1,69 (2H, m), 7,89-2,01 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,65-3,03 (1H, ddd), 3,87-3,99 (2H, m), 4,74 (2H, q), 5,71 (1H, d), 7,10 (2H, d), 7,21 (2H, d), 7,65 (2H, s), 7,81 (1H, s).
  • f) cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1-t- butyloxycarbonyl-2-(4-methylphenyl)piperidin wurde auf analoge Weise wie in Beispiel 23f beschrieben behandelt, um cis-3-(3,5- Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy-2-(4-methylphenyl)piperidin-Hydrochloridsalz zu ergeben, Schmp.= 195ºC, ¹H-NMR (360 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 1,62-1,96 (4H, m), 2,13 (3H, s), 3,01-3,12 (1H, ddd), 3,91 (1H, s), 4,26 (1H, d), 4,47 (1H, s), 4,80 (1H, d), 7,20 (2H, d), 7,31 (2H, d), 7,80 (2H, s), 7,92 (1H, s) Gefunden: C, 53,22; H, 4,76; N, 2,93. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;F&sub6;NO.1,5HCl erfordert: C, 53,43; H, 4,80; N, 2,97%. m/z (CI&spplus;) 418.
    • BEISPIEL 25: cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)2-thienylpiperidin-Hydrochloridsalz
  • a) Thiophen-2-carboxaldehyd (9,26 ml), Methyl-4-nitrobutyrat (12,81 ml) und Ammoniumacetat (10,01 g) wurden zu Ethanol (140 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung dann 3 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Ethanol im Vakuum entfernt. Zu dem Rückstand wurde Ethylacetat gegeben und unlösliches Material abfiltriert. Dies lieferte 5-Nitro-2-oxo-6-thienylpiperidin als gelben, kristallinen Feststoff ¹H-NMR (250 MHz, DMSO) δ 2,15-2,33 (2H, m, CH&sub2;), 2,34 (2H, m, CH&sub2;), 5,10-5,21 (1H, m, CHNO&sub2;), 5,36-5,46 (1H, m, NCH), 6,28-6,37 (1H, br. s, NH), 7,01-7,14 (2H, m ArH), 7,52-7,58 (1H, m, ArH).
  • b) Eine 13%ige Lösung von Titantrichlorid in 20%iger Salzsäure (173 ml) wurde zu einer entgasten Lösung von Ammoniumacetat (100 g) in Methanol (300 ml) bei 0ºC unter Stickstoff über einen Zeitraum von 20 Minuten zugegeben. Eine Lösung von Natriummethoxid (1,49 g) in Methanol (60 ml) wurde zu einer Suspension von 5-Nitro-2-oxo-6-thienylpiperidin (5 g, Beispiel 25a) in Methanol (75 ml) zugegeben und die Mischung 20 Minuten lang gerührt. Diese Lösung wurde anschließend tropfenweise zu der Titantrichlorid-Puffer-Lösung bei 0ºC unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktion wurde bei 0ºC 30 Minuten lang und bei 23ºC 30 Minuten lang gerührt. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt und dem Rückstand Ethylacetat zugegeben. Die Emulsion wurde durch Hi-flo filtriert und dann mit Salzlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Das Material wurde auf Kieselgel mit (1:1, dann 9:1) Ethylacetat in Petrolether (60-80) als Elutionsmittel chromatographiert, um 2,5-Dioxo-6-thienylpiperidin zu ergeben. m/z (CI&spplus;) 105 (MH, 53%).
  • c) 2,5-Dioxo-6-thienylpiperidin (1,16 g, Beispiel 25b) wurde in Methanol (40 ml) unter Stickstoff suspendiert. Die Temperatur wurde mit einem Acetonitril-Trockeneis-Bad bei -40ºC gehalten, während portionsweise Natriumborhydrid (0,11 g) zugegeben wurden. Man ließ die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und dann 1 Stunde lang rühren. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt und das Material mit Toluol azeotrop destilliert. Der Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (1,0M Lösung) (23,8 ml) wurde bei Raumtemperatur zugegeben und die Reaktionsmischung 3 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und vor der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum vorsichtig mit Methanol gequencht. Ethanol (60 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Kaliumcarbonat (1,64 g), und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. 1M Natriumhydroxidlösung (30 ml) und Dichlormethan (30 ml) wurden zu dem Rückstand zugegeben, gefolgt von Di-t-butyldicarbonat (2,25 g). Nach 7stündigem Rühren wurde die organische Schicht abgetrennt und im Vakuum eingeengt. Das Produkt, cis-1- t-Butyloxycarbonyl-3-hydroxy-2-thienylpiperidin, wurde aus Hexan umkristallisiert, m/z (CI&spplus;) 283 ((MH) 82%).
  • d) cis-1-(t-Butyloxycarbonyl)-3-((3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-thienylpiperidin wurde aus cis-1-t- Butyloxycarbonyl-3-hydroxy-2-thienylpiperidin (0, 97 g, Beispiel 25c) und 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylbromid (0,94 ml) auf analoge Weise wie in Beispiel 2d beschrieben hergestellt. Das Material wurde durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 20% Ethylacetat in Petrolether (60-80) als Elutionsmittel gereinigt. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,49 (9H, s, CH&sub3;), 1,54-2,05 (4H, m, CH&sub2;), 2,87 (1H, dt, NCHH), 3,75-3,85 (1H, m, NCHH), 3,97 (1H, br. d, CHO), 4,71 (1H, d, OCHH), 4,85 (1H, d, OCHH), 5,95 (1H, br. s, NCH), 6,98-7,03 (1H, m, Thienyl-H), 7,05-7,09 (1H, m, Thienyl-H), 7,24-7,30 (1H, m, Thienyl-H), 7,80 (3H, s, aromatisches H).
  • e) Das Trifluoracetatsalz von cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-thienylpiperidin wurde aus cis-1-t-Butyloxvcarbonyl-3-((3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2- thienylpiperidin auf analoge Weise wie in Beispiel 2e beschrieben hergestellt. Das Material wurde zwischen 10%igem Natriumhydroxid und Ethylacetat aufgetrennt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt, um cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-thienylpiperidin zu ergeben.
  • Eine gesättigte Lösung von Acetylchlorid in Methanol wurde zu einer Lösung von cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-thienylpiperidin in Methanol zugegeben. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Diethylether-Methanol umkristallisiert, um cis-3-((3,5- Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-thienylpiperidinhydrochlorid als einen weißen, kristallinen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, DMSO) δ 1,65-1,93 (3H, m, CH&sub2;CHH), 2,21-2,29 (1H, m, CHH), 3,06-3,14 (1H, m, NCHH), 3,20-3,29 (1H, d, NCHH), 4,00 (1H, br. s, CHO), 4,61 (1H, d, J = 13,1 Hz, OCHH), 4,90 (1H, d, J = 13,1 Hz, OCHH), 7,07 (1H, dd, Thienyl-H), 7,29-7,33 (1H, m, Thienyl-H), 7,58-7,62 (1H, m, Thienyl-H), 8,02 (1H, s, ArH), 8,11 (2H, s, ArH).
    • BEISPIEL 26: cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)- 2-pyridylpiperidin-Dihydrochloridsalz
  • a) Methyl-4-nitrobutyrat (12,81 ml), Ammoniumacetat (10,01 g) und fisch destilliertes Pyridin-2-carboxaldehyd wurden zu Ethanol (140 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur unter Stickstoff 1,5 Stunden lang gerührt, bevor sie 45 Minuten lang am Rückfluß erhitzt wurde. Man ließ die Reaktionsmischung sich abgekühlen und 24 Stunden lang stehen.
  • Die braunen Kristalle, die sich bildeteten, wurden abfiltriert, und 4-Nitro-2-oxo-5-pyridylpideridin wurde auf diese Weise zusammen mit etwas restlichem Ammoniumacetat isoliert. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,15-2,32 (2H, m, CH&sub2;), 2,47-2,69 (H, m, CH&sub2; + Acetat), 5,19-5,28 (1H, m, CHNO&sub2;), 5,43-5,49 (1H, m, NCR), 6,70 (1H, br. s, NH), 7,27-7,34 (1H, m, ArH), 7,38-7,44 (1H, m, ArH), 7,74-7,84 (1H, m, ArH), 8,60-8,67 (1H, m, ArH).
  • b) Ein 13%ige Lösung von Titantrichlorid in 20%iger Salzsäure (143 ml) wurde zu einer entgasten Lösung von Ammoniumacetat (56 g) in Wasser (200 ml) bei 0ºC unter Stickstoff über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben. Eine Lösung von Kalium-t-butoxid (1,91 g) in Methanol (40 ml) wurde zu einer Lösung von 4-Nitro-2-oxo-5-pyridylpiperidin (3,01 g, Beispiel 26a) in Methanol (65 ml) zugegeben und die Mischung 15 Minuten lang gerührt. Diese Lösung wurde dann tropfenweise zu der Titantrichlorid-Puffer-Lösung bei 0ºC unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 0ºC 15 Minuten lang gerührt. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt, und die verbleibende Lösung unter Rühren und Kühlen mit festem Natriumhydroxid versetzt. Die Mischung wurde filtriert und im Vakuum das Wasser aus dem Filtrat entfernt. Der Rückstand wurde mit Toluol azeotrop destilliert und dann wieder in Dichlormethan gelöst.
  • Unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Material wurde 18 Stunden lang gefriergetrocknet, um 5-Hydroxy-2-oxo-6-pyridylpiperidin als Mischung von cis- und trans-Isomeren zu ergeben. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,91-2,18 (2H, m, CH&sub2;), 2,39-2,57 (1H, m, CHH), 2,60-2,84 (1H, m, CHH), 4,02-4,11 (0,4H, CHOH, trans-Isomer), 4,37-4,44 (0,6H, m, CHOH, cis-Isomer), 4,61 (0,4H, br. d, NCH, trans- Isomer), 4,69 (0,6H, br. d, NCH, cis-Isomer), 7,30-7,50 (2H, m, ArH), 7,77-7,88 (1H, m, ArH), 8,54-8,64 (1H, m, ArH).
  • c) 5-Hydroxy-2-oxo-6-pyridylpiperidin (2,19 g, Beispiel 26b) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff in Tetrahydrofuran (50 ml) aufgelöst. Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (1,0M Lösung) (79,8 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung 23 Stunden lang refluxiert. Die Reaktion wurde abgekühlt und vor dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum vorsichtig mit Methanol gequencht. 6N Salzsäure (50 ml) wurde zugegeben und die Mischung 45 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wieder in Methanol-Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit festem Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Di-t-butyldicarbonat (4,23 g) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung 18 Stunden lang gerührt. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt.
  • Das Material wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung von 50% Ethylacetat in Petrolether (60-80) als Elutionsmittel gereinigt, um cis-1-t-Butyloxycarbonyl-3- hydroxy-2-pyridylpiperidin zu ergeben. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,35-1,52 (9H, CH&sub3;), 1,60-1,84 (3H, m, CH&sub2;CHH), 1,86-2,08 (1H, m, CHH), 2,87-3,01 (1H, m, NCHH), 3,99-4,13 (1H, m, NCHH), 4,69-4,77 (1H, m, CHOH), 5,24-5,31 (1H, br. d, NCH), 7,13-7,22 (2H, m, ArH), 7,63-7,73 (1H, m, ArH), 8,52-8,60 (1H, m, ArH).
  • d) cis-1-t-Butyloxycarbonyl-3-((3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-pyridylpiperidin wurde aus cis-1-t-Butyloxycarbonyl-3-hydroxy-2-pyridylpiperidin (375 g, Beispiel 26c) und 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylbromid (0,37 ml) auf analoge Weise wie in Beispiel 2d beschrieben hergestellt. Das Material wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung von 10%, dann 20% Ethylacetat in Petrolether (60-80) als Elutionsmittel gereinigt. MS (CI&spplus;) m/z 504 (MH, 100%).
  • e) cis-1-t-Butyloxycarbonyl-3-((3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-pyridylpiperidin (210 mg, Beispiel 26d) wurde in Methanol (5 ml) unter Rühren aufgelöst. Eine gesättigte Lösung von Acetylchlorid in Methanol wurde zugegeben und die Mischung 2,5 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Material aus Diethylether-Methanol umkristallisiert, um die Titelverbindung als einen weißen, kristallinen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, DMSO) δ 1,56-1,69 (1H, m, CHH), 1,81-2,02 (2H, m, CH&sub2;), 2,38-2,47 (1H, m, CHH), 2,97-3,10 (1H, m, NCHH), 3,24 (1H, br. d, NCHH), 3,74-3,84 (1H, m, CHO), 4,29-4,48 (2H, m, NCH und OCHH), 4,72 (1H, d, J = 13,1 Hz, OCHH), 7,43-7,50 (1H, m, ArH), 7,56 (3H, br. s ArH), 7,83-7,89 (1H, m, ArH), 7,94 (1H, s, ArH), 8,57-8,62 (1H, m, ArH); MS (CI&spplus;) m/z 404, (MH, 100%).
    • BEISPIEL 27: cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)6-keto-1-(4-methoxybenzyl)-2-phenylpiperidin a) cis-3-(t-Butyldimethylsilyloxy)-6-keto-2-phenylpiperidin
  • Natriumborhydrid (2 g) wurde unter Rühren zu einer gekühlten (-10ºC) Suspension von 3,6-Diketo-2-phenylpiperidin (20 g, Beispiel 2b) in Methanol (300 ml) zugegeben. Nach 0,5 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser (100 ml) aufgelöst, dann neutralisiert (pH 7, Essigsäure) und mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und eingeengt, um einen weißen Feststoff zurückzulassen. Eine weitere Charge wurde durch kontinuierliche Extraktion der wäßrigen Schicht mit Ethylacetat erhalten.
  • Dieses Material wurde in Dichlormethan (200 ml) suspendiert, auf 0ºC abgekühlt und mit 2,6-Lutidin (13 ml) versetzt, gefolgt von t-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat (25,5 ml). Die entstandene schwachgelbe Lösung wurde bei 23ºC 5 Stunden lang gerührt, dann in gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung (200 ml) gegossen, die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und eingeengt und der Rückstand mit Hexanen verrieben, wobei das Produkt als ein weißer Feststoff zurückblieb, Schmp.= 139-1 42ºC.
    • b) cis-3-(t-Butyldimethylsilyloxy)-6-keto-1-(4-methoxybenzyl)-2-phenylpiperidin
  • Das Produkt aus Teil a) (2 g) wurde unter Rühren in N,N- Dimethylformamid (15 ml) aufgelöst und mit Natriumhydrid (80%ig in Öl; 0,236 g) versetzt. Nach 0,5 Stunden wurde 4-Methoxybenzylchlorid (1,1 ml) zugegeben und die Mischung bei 23ºC 16 Stunden lang gerührt, dann mit Wasser (150 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 80 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (1 x 50 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, um ein Öl zurückzulassen. Die Reinigung auf Kieselgel unter Elution mit Hexanen/Ethylacetat (4:1, dann 1:1, dann Ethylacetat) lieferte das Produkt als ein Öl. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,36 (3H, m), 7,18 (2H, m), 7,04 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,52 (1H, d, J = 14 Hz), 4,31 (1H, d, J = 4,2 Hz), 4,02 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,32 (1H, d, J = 14 Hz), 2,82 (1H, ddd, J = 5,5, 10,7, 18,2 Hz), 2,54 (1H, m), 1,75 (2H, m), 0,78 (9H, s), -0,12 (3H, s), -0,28 (3H, s).
    • c) cis-3-Hydroxy-6-keto-1-(4-methoxybenzyl)-2-phenylpiperidin
  • Das Produkt aus Teil b) (1,6 g) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und mit Tetrabutylammoniumfluorid (1M in Tetrahydrofuran, 4,5 ml) versetzt. Nach 3 Stunden wurde gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat (10 ml) zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (3 x 15 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (1 x 10 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, um ein Öl zurückzulassen. Die Reinigung auf Kieselgel (Hexane/Ethylacetat 1:1, dann Ethylacetat, dann Methanol/Ethylacetat 1:9) lieferte das Produkt als einen weißen Feststoff ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,39 (3H, m), 7,21 (2H, dd, J = 1,8, 8,0 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,50 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,48 (d, J = 5,3 Hz), 4,04 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,29 (1H, d, J = 14,5 Hz), 2,78 (1H, ddd, J = 5,5, 10,7, 18,2 Hz), 2,60 (1H, m), 1,60 (2H, m); m/z (CI&spplus;) 312 (MH).
    • d) cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-6-keto- 1-(4-methoxybenzyl)-2-phenylpiperidin
  • Das Produkt aus Teil c) (0,43 g) wurde mit 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylbromid (0,38 ml) auf analoge Weise wie in Beispiel 2d beschrieben alkyliert, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben. Analyse: Gefunden: C, 62,58; H, 4,86; N, 2,74. C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub5;NO&sub3;F&sub6; erfordert: C, 62,57; H, 4,69; N, 2,61%; m/z (CI&spplus;) 538 (MH).
    • BEISPIEL28: cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)- 6-keto-2-phenylopiperidin
  • cis3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-6-keto-1- (4-methoxybenzyl)-2-phenylpiperidin (0,17 g, Beispiel 27) wurde in Acetonitril (3 ml) und Wasser (1 ml) aufgelöst, dann auf 0ºC abgekühlt und mit Cerammoniumnitrat (173 mg) versetzt. Die Mischung wurde bei 23ºC 18 Stunden lang gerührt, dann in Wasser (10 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 x 15 ml) extrahiert.
  • Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (1 x 10 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, um ein schwachgelbes Öl zurückzulassen. Die Reinigung auf Kieselgel (Hexane/Ethylacetat 1:1, dann Ethylacetat, dann Methanol/- Ethylacetat 9:1) lieferte cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-6-keto-2-phenylpideridin als ein Öl. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,72 (1H, s), 7,44 (2H, s), 7,37 (5H, m), 5,86 (1H, s), 4,75 (1H, d, J = 3,2 Hz), 4,52 (1H, d, J = 12,5 Hz), 4,14 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,98 (1H, m), 2,65 (1H, ddd, J = 6,4, 12,2, 18,2 Hz), 2,48 (1H, m), 2,30 (1H, m), 2,06 (1H, m). m/z (CI&spplus;) 418 (MH).
    • BEISPIEL 29: cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)- 1-(2-carbomethoxy)ethyl-2-phenylpiperidin
  • Eine Lösung von cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-phenylpiperidin (1,3 g, Beispiel 4, freie Base) in Methylacrylat (30 ml) wurde 16 Stunden lang refluxiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand auf Kieselgel (Ethylacetat-Petrolether (Kp. 60-80ºC), 1:1) gereinigt, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben. m/z (CI&spplus;) 490 (MH), ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,70 (1H, s), 7,47 (2H, s), 7,40-7,26 (5H, m), 4,44 (1H, d, J = 12,24 Hz, OCHHPh), 4,00 (1H, J = 12,24 Hz, OCHHPh), 3,57 (3H, s), 3,53 (1H, br. s), 3,31 (1H, s), 3,17 (1H, br. d), 2,96-2,89 (1H, m), 2,48-2,37 (3H, m), 2,27-2,0 (3H, m), 1,62-1,51 (3H, m). Gefunden: C, 58,62; H, 5,20; N, 2,74. C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;F&sub6;NO&sub3; erfordert: C, 58,90; H, 5,15; N, 2,86%.
    • BEISPIEL 30: cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)- 1-(carboxamido)ethyl)-2-phenylpiperidin
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 29 (0,5 g) in Methanol (40 ml) wurde mit Ammoniak bei -30ºC gesättigt, verschlossen und bei 25ºC 72 Stunden lang gelagert. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand auf Kieselgel mit Ethylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Das eluierte Produkt wurde eingeengt und aus Ethylacetat umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben, Schmp.= 72- 80ºC; m/z (CI&spplus;) 475 (MH); Gefunden: C, 58,51; H, 5,17; N, 5,63. C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;F&sub6;N&sub2;O&sub2; erfordert: C, 58,23; H, 5,10; N, 5,91%.
    • BEISPIEL 31: cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)- 1-(3-carbomethoxy)propyl-2-pheylpiperidin
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 4 (4 g), Methyl-4- brombutyrat (2,4 g) und Kaliumcarbonat (3,8 g) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) wurde 16 Stunden lang auf 110ºC erhitzt. Zu der abgekühlten Lösung wurde Ethylacetat und Wasser zugegeben und die organische Phase darüber hinaus mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum, wurde der Rückstand auf Kieselgel mit Ethylacetat/Petrolether (60-80ºC) (1:9) als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben, Schmp.= 60-70ºC. m/z (CI&spplus;) 504 (MH). Gefunden: C, 59,65; H, 5,44; N, 2,81. C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub7;F&sub6;NO&sub3; erfordert: C, 59,64; H, 5,41; N, 2,78%.
    • BEISPIEL 32: cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)- 1-(3-carboxamido)-2-phenylpiperidin
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 31 nach einem Verfahren analog dem in Beispiel 30 beschriebenen hergestellt und als ein Öl erhalten, m/z (CI&spplus;) 489 (MH). Gefunden: C,58,89; H, 5,64; N, 5,75. C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;F&sub6;N&sub2;O&sub2; erfordert: C, 59,01; H, 5,37; N, 5,74%.
    • BEISPIEL 33: (2S,3S)-1-t-Butoxycarbonyl-3-((3-methyl-5-(trimethylsilyl)phenyl)methyloxy-2-phenylpiperidin a) 3-Methyl-5-(trimethylsilyl)benzylbromid
  • 5-Brom-m-xylol (12 g) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einer Mischung aus Magnesiumspänen (2,3 g) und bd (1 Kristall) in Tetrahydrofuran (150 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt. Frisch destilliertes Trimethylsilylchlorid (16,4 ml) wurde tropfenweise zu der Mischung zugegeben, und die resultierende Mischung 30 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ammoniumchloridlösung gewaschen, mit Ether extrahiert (2 x 100 ml) und getrocknet (MgSO&sub4;). Der Ether wurde im Vakuum entfernt, um ein braunes Öl zu ergeben. Dieses Öl (7,1 g) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre in Tetrachlorkohlenstoff (40 ml) aufgelöst. N-Bromsuccinimid (7,1 g) und Azobisisobutyronitril (10 mg) wurden der Lösung zugegeben und die Mischung bei 60ºC 2 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung von Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Dies lieferte 3-Methyl-5-(trimethylsilyl)benzylbromid als ein braunes Öl. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,26 (9H, s, Si(CH&sub3;)&sub3;), 2,35 (3H, s, CH&sub3;), 4,47 (2H, s, CH&sub2;Br), 7,20 (1H, s, ArH), 7,24 (1H, s, ArH), 7,30 (1H, s, ArH).
  • b) (+)-cis-3-Hydroxy-2-phenylpiperidin (Beispiel Sc) wurde auf analoge Weise wie in Beispiel 2c beschrieben behandelt und anschließend wie in Beispiel 2d beschrieben unter Verwendung von 3-Methyl-5-(trimethylsilyl)benzylbromid alkyliert, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,24 (9H, s, SiC(CH&sub3;)&sub3;), 1,46 (9H, s, NCOOC(CH&sub3;)&sub3;), 1,54-1,74 (2H, m, CH&sub2;), 1,85-2,00 (2H, m, CH&sub2;), 2,34 (3H, s, ArCH&sub3;), 2,65-2,76 (1H, m, NCHH), 3,77-3,87 (1H, m, NCHH), 3,88-3,96 (1H, br. d, CHO), 4,56 (1H, d, J = 11,5 Hz, OCHHAr), 4,67 (1H, d, J = 11,5 Hz, OCHHAR), 5,73 (1H, br. s, NHPh), 7,10 (1H, s, ArH), 7,22-7,37 (5H, m, ArH), 7,60-7,62 (2H, 2s, ArH); MS (CI&spplus;) 454 (MH, 75%); Gefunden: C, 71,75; H, 8,62; N, 3,25. C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub9;NO&sub3;Si erfordert: C, 71,48; H, 8,66; N, 3,09.
    • BEISPIEL 34: cis-2-Phenyl-3-(phenylmethyloxy)piperidin-Oxalatsalz
  • cis-1-t-Butyloxycarbonyl-3-hydroxy-2-phenylpiperidin (Beispiel 2c, 1 g) wurde in trockenem Dimethylformamid (10 ml) aufgelöst. Natriumhydrid (163 mg, 80%ige Dispersion in Öl) wurde zugegeben und die Mischung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Benzylbromid (923 mg) wurde hinzugegeben und die Mischung 3 Stunden lang gerührt. Überschüssiges Natriumhydrid wurde zerstört (Ammoniumchlorid), die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (2 x 30 ml) extrahiert. Die organischen Waschlösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rohrückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie mit Petrolether/Ether (70:30) als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wurde in Ether aufgelöst und die Lösung auf 0ºC abgekühlt. Wasserfreier Chlorwasserstoff wurde 30 Minuten lang durch die Lösung geleitet. Der Ether wurde anschließend verdampft und das Rohprodukt zwischen Ethylacetat und wäßrigem Kaliumcarbonat dispergiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, und das rohe Öl wurde durch Kieselgel- Chromatographie mit 7% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wurde in etherischer Oxalsäure aufgelöst und aus Ethylacetat-Ether umkristallisiert, Schmp.= 150-151ºC. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;, freie Base) δ 1,58-1,72 (2H,m, NCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 2,04-2,17 (2H,m, NCH&sub2;CH&sub2;), 2,94-3,02 (1H, m, CHHN), 3,36-3,39 (1H, m, CHHN), 3,72 (1H, 5, NCHCHO), 4,11 (1H, s, NCHCHO), 4,19 (1H, d, J = 12,0 Hz, OCHHPh), 4,35 (1H, d, J = 12,0 Hz, OCHHPh), 7,00-7,03 (2H, m, ArH), 7,18-7,21 (3H, m, ArH), 7,31-7,35 (3H, m, ArH), 7,39-7,41 (2H, m, ArH), 7,67 (1H, s, NH); MS (FAB) m/z 267 (MH, 25%). Gefunden: C, 66,86; H, 6,44; N, 3,97. Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;NO.(COOH)&sub2;.0,25H&sub2;O erfordert: C, 66,56; H, 6,28; N, 3,88%.
    • BEISPIEL 35: cis-3-((3,5-Di-t-butylphenyl)methyloxy)-2-phenyl- pideridin-Oxalatsalz a) 3,5-Di-t-butylbenzylbromid
  • 3,5-Di-t-butyltoluol (5 g), N-Bromsuccinimid (4,79 g) und Azobisisobutyronitril (20 mg) wurden in Tetrachlorkohlenstoff (30 ml) gelöst und die Lösung am Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt. Nach dem Erkalten wurde ein weißer Feststoff durch Filtration entfernt und das Filtrat eingeengt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,30 (18H, s, CH&sub3;), 4,45 (2H, s, CH&sub2;), 7,2 (2H, d, J = 1,75 Hz, ArH), 7,4 (1H, s, ArH).
    • b) cis-3-((3,5-Di-(t-butyl)phenyl)methyloxy)-2-phenylpiperidin-Oxalatsalz
  • Dieses wurde aus cis-1-t-Butyloxycarbonyl-3-hydroxy-2- phenylpiperidin (Beispiel 2c) und 3,5-Di-t-butylbenzylbromid nach dem in Beispiel 2d, e beschriebenen Verfahren hergestellt, Schmp.= 205-207ºC. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;, freie Base) δ 1,25 (18H, 5, CH&sub3;), 1,33-1,64 (2H, m, CH&sub2;CH&sub2;), 1,92-2,04 (1H, m, CHH), 2,18-2,21 (1H, m, CHH), 2,81-2,89 (1H, m, CHHN), 3,28-3,31 (1H, m, CHHN), 3,72 (1H, s, CHO), 3,88 (1H, s, 35 NCHPh), 4,20 (1H, d, J = 12,0 Hz, OCHH), 4,34 (d, J = 12,0 Hz, OCHH), 6,92 (2H, d, J = 1,8 Hz, ArH), 7,13-7,38 (4H, m, ArH), 7,43-7,45 (2H, m, ArH); MS (CI&spplus;) m/z, 380 (MH, 100%). Gefunden: C, 71,37; H, 8,43; N, 3,07. C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub6;NO.(COOH)&sub2; erfordert: C, 71,61; H, 8,37; N, 2,98%.
    • BEISPIEL 36: (2S,3S)-3-((3-Methyl-5-iod)phenyl)methyloxy)-2- phenylpiperidinhydrochlorid
  • (2S,3S)-1-t-Butoxycarbonyl-3-((3-methyl-5-(trimethylsilyl)phenyl)methyloxy)-2-phenylpiperidin (Beispiel 33, 462 mg) wurde in trockenem Methanol (5 ml) gelöst und unter Stickstoff gerührt. Die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt und mit Silbertrifluoracetat (500 mg) versetzt. Nach 5 Minuten wurde Iod (259 mg) zugegeben, wobei ein gelber Feststoff ausfiel; dieser wurde über Nacht gerührt. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt, wobei sich ein gelber Feststoff bildete, der in Ethylacetat (10 ml) suspendiert und zur Entfernung von anorganischen Anteilen durch Celite filtriert wurde. Die Ethylacetatlösung wurde mit Natriumsulfid (2 x 5 ml) und Salzlösung (1 x 5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, um ein klares Öl zu ergeben. Dieses wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 5% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Produkt dann in einem Eisbad gekühlt, wobei tropfenweise Trifluoressigsäure (5 ml) zugegeben wurde; die resultierende Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt. Überschüssige Trifluoressigsäure wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und wäßriger Natriumhydroxidlösung aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 x 30 ml) gewaschen, die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, um ein gelbes Öl zu ergeben. Dieses wurde in methanolischem Chlorwasserstoff aufgelöst und eingedampft. Der resultierende Feststoff wurde aus Ethylacetat- Methanol umkristallisiert, Schmp.= 207-209ºC. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;, freie Base) δ 1,4-2,0 (4H, m, NCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 2,15 (3H, s, CH&sub3;), 2,18 (1H, m, NH), 2,78-2,86 (1H, m, NCHH), 3,24-3,29 (1H, m, NCHH), 3,60 (1H, s, CHO), 3,79 (1H, s, NCIIPh), 4,01 (1H, d, J = 9,5 Hz, OCHHAr), 4,29 (1H, d, J = 9,5 Hz, OCHHAr), 6,65 (1H, 5, ArH), 7,12 (1H, s ArH), 7,24-7,36 (6H, m, ArH); Gefunden: C, 51,66; H, 5,27; N, 3,12. C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;NOI.HCl erfordert: C, 51,43; H, 5,22; N, 3,15%.
    • BEISPIEL37: cis-3-(3,5-Bis(trifluormethyl)Dhenyl)methyloxv)-1- carbomethoxyformyl-2-phenylpiperidin
  • cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2- phenylpiperidin-Hudrochloridsalz (0,5 g, Beispiel 4) wurde in Dichlormethan (3 ml) suspendiert und mit Triethylamin (0,477 ml), gefolgt von Methyloxalylchlorid (0,115 ml), versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei 23ºC 4 Stunden lang gerührt, dann in gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung (5 ml) gegossen und mit Dichlormethan (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, um ein Öl zurückzulassen. Die Reinigung auf Kieselgel (Hexane- Ethylacetat 3:1) lieferte die Titelverbindunq als Öl. m/z (CI&spplus;) 490 (MH).
    • BEISPIEL38: cis-3-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1- carboxamidoformyl-2-phenylpiperidin
  • Die Titelverbindung wurde aus cis-3-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1-carbomethoxyformyl-2-phenylpiperidin (Beispiel 37) nach einem dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren analogen Verfahren hergestellt, Schmp.= 78-81ºC. Analyse: Gefunden: C, 55,05; H, 4,39; N, 5,95. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;F&sub6;.- [0,5CH&sub3;OH] erfordert: C, 55,11; H, 4,52; N, 5,71%.
    • BEISPIEL 39: cis-N-(1-Acetamidooxim)-3-((3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-Dhenylpiperidin
  • Die Verbindung aus Beispiel 4 (800 mg), Hydroxylaminhydrochlorid (188 mg) und Kaliumcarbonat (500 mg) wurden in Ethanol (10 ml) suspendiert und die Inhaltsstoffe am Rückfluß 5 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Salzlösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Der resultierende weiße Feststoff wurde aus Ethylacetat und Petrolether umkristallisiert, Schmp.= 178-179ºC, ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,55 (2H, m, NCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 1,95-2,1 (3H, m, NCHHCH&sub2;CH&sub2;), 2,35 (1H, d, J = 14,0 Hz, NCHH), 3,1 (1H, d, J = 14,0 Hz, NCHHCH&sub2;CH&sub2;), 3,32 (1H, d, J = 14,0 Hz, NCHH), 3,34 (1H, s, CHO), 3,55 (1H, 5, CHN), 4,02 (1H, d, J = 12,0 Hz, OCHH), 4,45 (1H, d, J = 12,0 Hz, OCHH), 5,07 (2H, s, NH&sub2;), 7,2-7,3 (4H, m, ArH+NOH), 7,55-7,4 (2H, d, J = 6,0 Hz, ArH), 7,5 (2H, s, ArH), 7,70 (1H, s, ArH). MS (CI&spplus;) m/z 476 (MH). Gefunden: C, 55,4; H, 4,92; N, 8,94. Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub2;F&sub6;: C, 55,58; H, 4,88; N, 8,84%.
    • BEISPIEL 40: cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)- 1-cyanomethyl-2-phenylpiperidiniumhydrochlorid
  • Die Verbindung aus Beispiel 4 (5 g), Kaliumcarbonat (1,7 g) und Bromacetonitril (0,87 ml) wurden in Dimethylformamid (15 ml) suspendiert und die Mischung unter Stickstoff bei 60ºC 3 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, um ein braunes Öl zu ergeben. Dieses wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat in Petrolether (10%) als Elutionsmittel gereinigt. Dies lieferte das Produkt als farbloses Öl. Das Hydrochloridsalz wurde durch Auflösen in etherischem Chlorwasserstoff hergestellt und das Salz aus Diethylether-Hexan umkristallisiert, Schmp.= 133-134ºC. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,75 (2H, m, CHH), 1,90 (2H, m, CHH), 2,31 (1H, mc, CHH), 2,71 (1H, m, CHH), 3,19 (1H, m, CHHN), 3,72 (1H, m, CHHN), 3,81 (1H, d, J = 17,5 Hz, NCHHCN), 3,86 (1H, s, CHO), 4,02 (1H, d, J = 17,5 Hz, NCHHCN), 4,09 (1H, s, CHPh), 4,35 (1H, d, J = 13,0 Hz, OCHH), 4,73 (1H, d, J = 13,0 Hz, OCHH), 7,4 (3H, m, ArH), 7,69-7,73 (5H, m, ArH); MS (CI&spplus;) m/z 443 (MH, 30%). Gefunden: C, 54,87; H, 4,30; N, 5,66. Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub8;F&sub6;N&sub2;O.HCl: C, 55,18; H, 4,42; N, 5,85%.
    • BEISPIEL 41: (+ )-cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)Dhenyl)methyloxy)-1-carboxymethyl-2-phenylpiperidin
  • Der Methylester (1,8 g; Beispiel 8) wurde in Tetrahydrofuran (25 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (0,6 g) in Wasser (25 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, dann wurde die organische Schicht im Vakuum und die wäßrige Schicht durch Gefriertrocknen entfernt. Der Rückstand wurde in dem minimalen Volumen an Wasser aufgelöst und der pH-Wert durch Zugabe von 2M Salzsäure auf 7,0 eingestellt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und dann aus Ethanol umkristallisiert, Schmp.= 60-63ºC. Gefunden: C, 53,11; H, 4,54; N, 3,05. Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;F&sub6;NO&sub3;.HCl: C, 53,08; H, 4,45; N, 2,81%. m/z (cI+) 462 (MH).
    • BEISPIEL 42: cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)- 1-((3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyl-2-phenylpiperidin
  • Die Titelverbindung wurde aus cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-phenylpiperidin (Beispiel 4) und 3,5- Bistrifluormethylbenzylbromid auf analoge Weise wie in Beispiel 17 beschrieben hergestellt. Gefunden: C, 53,91; H, 3,62; N, 2,08. Berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub3;F&sub1;&sub2;NP.0,3H&sub2;O: C, 53,74; H, 3,89; N, 2,16%.
    • BEISPIEL 43: cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)- 1-(N,N-diethylcarboxamido)methyl-2-phenylpiperidiniumhydrochlorid
  • (+)-cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1- carboxymethyl-2-phenylpiperidin (1 g, Beispiel 41), 1- Hydroxybenzotriazolhydrat (1,2 g), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid (1,66 g), Triethylamin (1,2 ml) und Diethylamin (0,55 ml) wurden zusammengegeben und die Reaktion über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungs mittel wurde im Vakuum entfernt und das verbliebene gelbe Öl zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde mit 1M Citronensäure, Wasser, Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, um ein gelbes Öl zu ergeben. Dieses wurde auf Kieselgel mit 50% Ethylacetat in Petrolether als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wurde weiter durch Mitteldruck- Chromatographie mit 75% Ethylacetat in Petrolether als Elutionsmittel gereinigt, um ein Öl zu ergeben. Das Hydrochloridsalz wurde hergestellt (HCl, Methanol) und aus Ethylacetat-Hexan auskristallisiert, Schmp.= 135-137ºC. Gefunden: C, 55,66; H, 5,85; N, 4,90. C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2;F&sub6; erfordert: C, 56,02; H, 5,70; N, 5,03%.
    • BEISPIEL 44: cis-3-((3-Methyl-5-trimethylsilyl)benzyloxy)-2- phenylpiperidin
  • Der Boc-geschützte Ether (0,087 g, Beispiel 33) wurde in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) aufgelost und unter Stickstoff gerührt. t-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,044 ml) wurde zugegeben und die Reaktion über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen, die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, um ein klares Öl zu ergeben. Die Reinigung wurde auf Kieselgel mit Dichlormethan, dann 3% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel durchgeführt, um ein klares Öl zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;, freie Base) δ 1,95 (9H, s, Si(CH&sub3;)&sub3;), 1,48-1,61 (2H, m, CH&sub2;), 1,92-2,18 (2H, m, C11&sub2;), 2,23 (3H, s, ArCH&sub3;), 2,78-2,86 (1H, m, NCHH), 3,20-3,27 (1H, m, NCHH), 3,67 (1M, s, CHO), 3,95 (1H, s, NCHPh), 4,18-4,21 (1H, d, J = 12 Hz, OCHHAr), 4,35-4,39 (1H, d, J = 12 Hz, OCHHAR), 6,79 (H, s, ArH), 6,98 (H, s, ArH), 7,16 (H, s, ArH), 7,30-7,38 (5H, m, ArH). MS (CI&spplus;) m/z 354 (MH, 100%).
    • BEISPIEL 45: cis-3-((2-Methoxy-5-nitrophenyl)methyloxy)-2- phenylpiperidin-Hydrochloridsalz
  • Der Boc-geschützte Alkohol (4,17 g, Beispiel 2c) wurde in N,N-Dimethylformamid (15 ml) unter Stickstoff aufgelöst, Natriumhydrid (0,43 g) wurde vorsichtig zugegeben und die Mischung 0,5 Stunden lang gerührt. 2-Methoxy-5-nitrobenzylbromid (4,45 g) wurde zugegeben, und die Farbe der Lösung änderte sich von schwarz nach braun. Nach 3 Stunden wurde die Reaktion mit Ammoniumchlorid gequencht. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet und eingeengt, um ein braunes Öl zu ergeben. Dieses wurde auf Kieselgel mit 5% Ethylacetat in Mexan als Elutionsmittel gereinigt, um ein Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde in Ether aufgelöst und anschließend mit Chlorwasserstoff gesättigt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration isoliert und aus Ethylacetat-Methanol umkristallisiert, Schmp.= 246-248ºC: ¹M NMR (360 MHz, CDCl&sub3;, frei Base) δ 1,50-1,59 (1H, m, CHH), 1,64-1,75 (1H, m, CHH), 1,87-2,01 (1H, m, CHH), 2,22-2,32 (1H, m, CHH), 2,80-2,92 (1H, m, NCHM), 3,27-3,35 (1H, m, NCHH), 3,69 (1H, br. s, CHO), 3,80 (3H, s, OCH&sub3;), 3,86 (1H, br. s, NCHPh), 4,09-4,13 (1H, d, J = 13 Hz, OCHMPh), 4,50-4,54 (1H, d, J = 13 Hz, OCHHPh), 6,76-6,78 (1H, d, J = 9 Hz, ArH), 7,20-7,40 (5H, m, ArH), 8,00-8,11 (2H, m, ArH). MS (CI&spplus;) m/z 343 (MH, 45%). Gefunden: C, 60,52; M, 5,96; N, 7,45. C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4;.HCl erfordert: C, 60,24; H, 6,12; N,
    • BEISPIEL 46: cis-3-((2-Methoxy-5-aminophenyl)methyloxy)-2- phenylpiperidinhydrochlorid
  • Die 5-Nitro-Verbindung (0,324 g, Beispiel 45) wurde in Methanol (20 ml) mit 1 ml 2N HCl aufgelöst. Eine Spatelspitze angefeuchtetes Pd/C wurde zugegeben und die Reaktion bei 23ºC 1 Stunde lang unter eine Wasserstoffatmosphäre gegeben. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand alkalisch gemacht (2M NsOM) und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, um ein braunes Öl zurückzulassen. Die Reinigung durch Säulenchromatographie mit 8% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel lieferte ein Öl. Das Mydrochloridsalz wurde hergestellt und aus Ethylacetat-Methanol umkristallisiert, Schmp.= 241-243ºC. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;, freie Base) δ 1,25-1,65 (2H, m, CH&sub2;), 1,93-2,07 (1H, m, CHH), 2,23-2,31 (1H, m, CHH), 2,82-2,91 (1H, m, NCHH), 3,1-3,5 (3H, m, NH&sub2; + NCHH), 3,64 (3H, s, OCH&sub3;), 3,70 (1H, br. s, CHO), 3,89 (1H, br. s, NCHPh), 4,22-4,25 (1H, d, J = 14 Hz), 4,46-4,50 (1H, d, J = 14 Hz, OCHHAr), 6,29 (1H, br. s, ArH), 6,44-6,49 (1H, m, ArH), 6,55-6,57 (1H, d, J = 9 Hz, ArH), 7,25-7,38 (3H, m, ArH), 7,42-7,48 (2H, m, ArH).
    • BEISPIEL47: cis-3-((3,5-Dichlorphenyl)methyloxy)-2-phenylpiperidin-Hydrochloridsalz
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-t-Butyloxycarbonyl-3- hydroxy-2-phenylpiperidin (Beispiel 2c) und 3,5-Dichlorbenzylbromid auf analoge Weise wie in Beispiel 2d, e beschrieben hergestellt, Schmp.= 243-245ºC, ¹M-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,49-1,53 (1H, m, CHH), 1,60-1,70 (1H, m, CHH), 1,82-1,95 (1H, m, CHH), 2,14-2,18 (1H, m, CHH), 2,79-2,87 (1H, m, NCHH), 3,27-3,31 (1H, m, NCHH), 3,60 (1H, s, OCHCHN), 3,82 (1H, s, OCHCHN), 4,02-4,05 (1H, d, J = 13 Hz, OCHH), 4,31-4,35 (1H, d, J = 13 Hz, OCHH), 6,80 (2H, s, ArH), 7,15 (1H, s, ArH), 7,25- 7,35 (5H, m, ArH). Gefunden: C, 58,24; M, 5,38; N, 3,91. Berechnet für C&sub1;&sub8;M&sub1;&sub9;NOC;&sub2;.HCl: C, 58,01; H, 5,41; N, 3,76%.
    • BEISPIEL 48: 3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3- methyl-2-phenylpiperidin-Oxalatsalz
  • a) Oxalylchlorid (1 ml) wurde bei -78ºC unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einer Lösung von Methylsulfoxid (0,82 ml) in wasserfreiem Dichlormethan (4 ml) zugegeben. Eine Lösung von 1-t-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-2- phenylpiperidin (1,6 g, Beispiel 2c) in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) wurde zugegeben und die Reaktion 1,75 Stunden lang gerührt, bevor Triethylamin (4 ml) zugegeben wurde und die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmt wurde. Die Reaktion wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt, die organische Phase mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 1-t-Butoxycarbonyl-2-phenylpiperidin-3- on als ein Öl zu ergeben.
  • b) Eine Lösung von 1-t-Butoxycarbonyl-2-phenylpiperidin-3- on (0,57 g, Beispiel 48a) in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde bei -78ºC mit Methylmagnesiumbromid (1,6 ml einer 1,5M Lösung in Toluol-THF) behandelt. Die Reaktion wurde zwischen gesättigtem Ammoniumchlorid und Diethylether aufgetrennt, die organische Phase getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 20% Ethylacetat in Mexan als Elutionsmittel chromatographiert, um 1-t-Butoxycarbonyl-3- methyl-2-phenylpiperidin-3-ol als einen kristallinen Feststoff zu ergeben, Schmp.= 95-97ºC.
  • c) 1-t-Butoxycarbonyl-3-methyl-2-phenylpiperidin-3-ol (Beispiel 48b) wurde mit 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylbromid auf analoge Weise wie in Beispiel 2d beschrieben alkyliert und anschließend die Schutzgruppe wie in Beispiel 2e beschrieben entfernt und das Oxalatsalz hergestellt und aus Diethylether umkristallisiert, Schmp.= 230-232ºC. ¹M-NMR (360 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 1,05 (3H, s), 1,7-2,0 (3H, m), 2,3-2,4 (1H, m), 3,0-3,2 (1H, m), 3,3-3,4 (1H, m), 4,5 (1H, s), 4,6-4,8 (2H, m), 7,4-7,5 (3H, m), 7,5-7,6 (2H, m), 8,00 (1H, s), 8,1 (2H, s), Gefunden: C, 53,04; H, 4,53; N, 2,64. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;NOF&sub6;.1,3C&sub2;H&sub2;O&sub4; erfordert: C, 53,04; H, 4,45; N, 2,64.
    • BEISPIEL 49: cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)- 1-(N-benzylcarboxamido)methyl-2-phenylpiperidiniumhydrochlorid
  • Die Titelverbindunq wurde aus (+ )-cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1-carboxymethyl-2-phenylpiperidin (Beispiel 41) und Benzylamin auf analoge Weise wie in Beispiel 43 beschrieben hergestellt, Schmp.= 184-186ºC. Gefunden: C, 59,53; H, 5,05; N, 4,67. C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub2;F&sub6;.HCl erfordert: C, 59,34; H, 4,98; N, 4,77%.
    • BEISPIEL 50: cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)- 1-(N-methylcarboxamido)methyl-2-phenylpiperidin
  • Die Titelverbindung wurde aus cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1-(carbomethoxy)methyl-2-phenylpiperidin (Beispiel 6) und Methylamin auf analoge Weise wie in Beispiel 7 beschrieben hergestellt. Das Mydrochloridsalz wurde aus Diethylether-Hexanen umkristallisiert, Schmp.= 140-145ºC. Gefunden: C, 51,41; H, 5,17; N, 5,24. Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;F&sub6;.1,5H&sub2;O: C, 51,36; H, 5,25; N, 5,21%.
    • BEISPIEL52: cis-3-((3-Bromphenyl)methyloxy)-2-phenylpiperidin- Hydrochloridsalz
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-t-Butyloxycarbonyl-3- hydroxy-2-phenylpiperidin (Beispiel 2c) und 3-Brombenzylbromid auf analoge Weise wie in Beispiel 2d, e beschrieben hergestellt, Schmp.= 215-220ºC; m/z (CI&spplus;) 346 (MH); Analyse: Gefunden: C, 56,90; H, 5,56; N, 3,68. Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;BRNO.HCl: C, 56,49; H, 5,53; N, 3,66%.
    • BEISPIEL 53: cis-3-((3-Cyanophenyl)methyloxy)-2-phenylpideridin-Hydrochloridsalz
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-t-Butyloxycarbonyl-3- hydroxy-2-phenylpiperidin (Beispiel 2c) und a-Brom-m-tolunitril auf analoge Weise wie in Beispiel 2d,e beschrieben hergestellt, Schmp.= 168-178ºC; m/z (CI&spplus;) 293 (MH).
    • BEISPIEL 54: cis-3-((3-Carboxydhenyl)methyloxy-2-phenylpiperidin
  • cis-1-t-Butyloxycarbonyl-3-((3-cyanophenyl)methyloxy)-2- phenylpideridin (hergestellt als eine Zwischenstufe, Beispiel 53, 3 g, 7,3 mmol) wurde in einer Mischung aus konzentrierter Salzsäure und Methanol(1:1) 16 Stunden lang refluxiert. Die Mischung wurde abgekühlt und mit Natriumhydroxid auf einen pH- Wert von 7 eingestellt und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde gewaschen (H&sub2;O), getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben, um einen weißen Feststoff zu ergeben. m/z (CI&spplus;) 326 (MH).
    • BEISPIEL55: cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy-6- hydroxymethyl-2-phenylpiperidin
  • Quecksilberacetat (4,92 g) wurde zu einer Lösung von N-Boc- 2-((3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1-phenyl-hex-5- enyl-1-amin (4 g, Beispiel 20) in Tetrahydrofuran (80 ml) bei 50ºC zugegeben und die Mischung bei dieser Temperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Chloroform aufgelöst und gründlich mit gesättigter Kaliumchloridlösung vermischt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Chloroform (1 x 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, um einen schwachgelben Feststoff zurückzulassen.
  • Dieses Material wurde in N,N-Dimethylformamid (28 ml) aufgelöst und innerhalb von 15 Minuten tropfenweise zu einer gesättigten Lösung von Sauerstoff in N,N-Dimethylformamid (24 ml) unter kontinuierlichem Einfließenlassen von Sauerstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 23ºC 1 Stunde lang gerührt, dann mit Diethylether (300 ml) verdünnt und durch einen Celitebausch filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser (300 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 150 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser (1 x 150 ml) und Salzlösung (1 x 150 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, um ein Öl zurückzulassen. Die Reinigung auf Kieselgel mit Hexanen-Ethylacetat (9:1, dann 4:1, dann 1:1) als Elutionsmittel lieferte ein klares Öl.
  • Dieses Material wurde in Trifluoressigsäure (10 ml) aufgelöst und 10 Minuten bei 23ºC stehen gelassen. Die Trifluoressigsäure wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Dichlormethan (30 ml) aufgelöst und mit 2M Natriumhydroxidlösung (2 x 10 ml) und Salzlösung (1 x 10 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, um ein Öl zurückzulassen. Die Reinigung auf Kieselgel mit Mexanen-Ethylacetat (1% Triethylamin; 4:1, dann 3:1, dann 1:1), dann Ethylacetat als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindunq als ein Öl. m/z (CI&spplus;) 434 (MH).
    • BEISPIEL 56: (2S,3S)-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methy- loxy)-1-((N-t-butyl )carboxamidomethyl)-2-phenylpiperidiniumhydrochlorid
  • Die Verbindung aus Beispiel 41 wurde mit t-Butylamin gemäß dem in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, Schmp.= 74-76ºC, ¹M-NMR (360 MHz, DMSO-d&sub6;, freie Base) δ 1,22 (9H, s, C(CH&sub3;)&sub3;), 1,52-1,55 (2H, m, CH&sub2;), 1,87-1,91 (1H, m, CHH), 2,16-2,19 (1H, m, CHH), 2,32-2,35 (1H, m, NCHH), 2,38 (1H, d, J = 16,0 Hz, NCHHC=O), 2,75 (1H, d, J = 16,0 Hz, NCHHC=O), 2,89-2,92 (1H, m, NCHH), 3,59 (1H, s, NCHCHO), 3,63 (1H, 5, NCHHO), 4,10 (1H, d, J = 13,0 Hz, OCHH), 4,68 (1H, d, J = 13,0 Hz, OCHH), 7,24-7,28 (3H, m, ArH), 7,40-7,46 (2H, m, ArH), 7,82 (2M, s, ArH), 7,96 (1H, s, ArH); MS (CI&spplus;) m/z 516 ((MH), 100%).
    • BEISPIEL 57: (25.35)-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1-((N-cyclopropyl)carboxamidomethyl)-2-piperidiniumhydrochlorid
  • Die Verbindung aus Beispiel 41 wurde mit Cyclopropylamin gemäß dem in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben. ¹M-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,49 (2H, m, CH&sub2;-cyclopropyl), 0,80 (2H, m, CH&sub2;-cyclopropyl), 1,50-1,68 (2H, m, CH&sub2;), 2,04-2,27 (3H, m, CH&sub2; + NCHH), 2,50 (1H, br. d, NCHHC=O), 2,70 (2H, m, CH-cyclopropyl), 3,00 (1H, m, NCHH), 3,14 (1H, br. d, NCHHC=O), 3,43 (1H, br. s, CMO), 3,58 (1H, br. s, NCHPh), 4,03 (1H, d, J = 12,0 Hz, OCHH), 4,48 (1H, d, J = 12,0 Hz, OCHH), 7,26-7,30 (6M, m, ArH+NH), 7,56 (2H, s, ArH), 7,75 (1H, s, ArH). MS (CI&spplus;) m/z 501 (MH).
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen. BEISPIEL 58A Tabletten, die 1-25 mg Verbindung enthalten BEISPIEL 58B Tabletten, die 26-100 mg Verbindung enthalten
  • Die Verbindung der Formel (I), Cellulose, Laktose und ein Teil der Maisstärke werden vermischt und mit 10% Maisstärkepaste granuliert. Die resultierende Granulation wird gesiebt, getrocknet und mit dem Rest der Maisstärke und dem Magnesiumstearat vermischt. Die resultierende Granulation wird dann zu Tabletten gepreßt, die 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 50, mg und 100 mg der wirksamen Verbindung pro Tablette enthalten. BEISPIEL 59 Parenterale Injektion
  • Natriumphosphat, Citronensäuremonohydrat und Natriumchlorid werden in einem Teil des Wassers aufgelöst. Die Verbindung der Formel (I) wird in der Lösung aufgelöst oder suspendiert und auf das Volumen aufgefüllt. BEISPIEL 60 Topische Formulierung
  • Das weiße Weichparaffin wird solange erhitzt, bis es geschmolzen ist. Das flüssige Paraffin und das emulsierende Wachs werden eingebracht und bis zur Auflösung gerührt. Die Verbindung der Formel (I) wird zugegeben, und das Rühren wird bis zur Dispersion fortgesetzt. Die Mischung wird dann bis zur Verfestigung gekühlt.
    • SUBSTANZ-P-ANTAGONISMUS-VERSUCH A. Rezeptorexpression in der Affennieren-Zellinie (COS)
  • Um den geklonten menschlichen Neurokinin-1-Rezeptor (NK1R) vorübergehend in COS zu exprimieren, wurde die cDNA für den menschlichen NK1R in den Expressionsvektor pCDM9 geklont, der aus pCDM8 (INVITROGEN) durch Insertion des Ampicillin- Resistenzgens (Nukleotid 1973 bis 2964 von BLUESCRIPT SK+ (Marke, STRATAGENE, La Jolla, CA, USA)) in die Sac-II-Stelle erhalten wurde. Transfektion von 20 µg der Plasmid-DNA in 10 Millionen COS-Zellen wurde durch Elektroporation in 800 µl Transfektionspuffer (135 mM NaCl, 1,2 mM CaCl&sub2;, 1,2 mM MgCl&sub2;, 2,4 mM K&sub2;HPO&sub4;, 0,6 mM KH&sub2;PO&sub4;, 10 mM Glukose, 10 mM N-2- Mydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonsäure (HEPES) pH 7,4) bei 260 V und 950 µF unter Verwendung des IBI-GENEZAPPER (Marke IBI, New Maven, CT, USA) erreicht. Die Zellen wurden in 10% fetalem Kälberserum, 2 mM Glutamin, 100 E/ml Penicillin- Streptomycin und 90% DMEM-Medium (GIBCO, Grand Island, NY, USA) in 5% CO&sub2; bei 37ºC drei Tage lang von dem Bindungsversuch inkubiert.
    • B. Stabile Expression in der Ovarzellinie von chinesischem Hamster (CHO)
  • Um eine stabile Zellinie, die den geklonten menschlichen NK1R exprimiert, zu etablieren, wurde die cDNA in den pRcCMV- Vektor (INVITROGEN) subkloniert. Transfektion von 20 µg der Plasmit-DNA in CMO-Zellen wurde durch Elektroporation in 800 µl Transfektionspuffer, dem 0,625 mg/ml Meringssperma-DNA zugesetzt wurden, bei 300 V und 950 µF unter Verwendung des IBI-GENEZAPPER (IBI) erreicht. Die transfektierten Zellen wurden in einem CHO-Medium [10% fetales Kälberserum, 100 E/ml Penicillin-Streptomycin, 2 mM Glutamin, 1/500 Mypoxanthinthymidin (ATCC), 90% IMDM-Medium (JRH BIOSCIENCES, Lenexa, KS, USA), 0,7 mg/ml G418 (GIBCO)] in 5% CO&sub2; bei 37ºC solange inkubiert, bis Kolonien sichtbar wurden. Jede Kolonie wurde abgetrennt und vermehrt. Der Zellklon mit der höchsten Anzahl an menschlichem NK1R wurde für folgende Anwendungen, wie z.B. für Arzneimittelprüfungen, ausgewählt.
    • C. Versuchsprotokoll bei Verwendung von COS oder CHO
  • Die Bindungsversuche an menschlichem NK1R, exprimiert entweder in COS- oder CHO-Zellen, basieren auf der Verwendung von ¹²&sup5;I-Substanz P (¹²&sup5;I-SP, von DU PONT, Boston, MA) als radioaktiv markierter Ligand, der mit unmarkierter Substanz P oder mit irgendeinem anderen Liganden um die Bindung an menschliches NK1R konkurriert. Monoschichtige Zellkulturen von COS oder CHO wurden durch die nichtenzymatische Lösung (SPECIALITY MEDIA, Lavellette, MJ) dissoziiert und wieder in einem geeigneten Volumen des Bindungspuffers (50 mM Tris pH 7,5, 5 mM MnCl&sub2;, 150 mM NaCl, 0,04 mg/ml Bacitracin, 0,004 mg/ml Leupeptin, 0,2 mg/ml BSA, 0,01 mM Phosphoramidon) suspendiert, so daß 200 µl der Zellsuspension etwa 10000 cpm an spezifischer ¹²&sup5;I-SP-Bindung (ungefähr 50000 bis 200000 Zellen) verursachen würden. In dem Bindungsversuch wurden 200 µl Zellen zu einem Röhrchen mit 20 µl 1,5 nM bis 2,5 nM ¹²&sup5;I-SP und 20 µl unmarkierter Substanz P oder irgendeiner anderen Testverbindung zugegeben. Die Röhrchen wurden bei 4ºC oder bei Raumtemperatur 1 Stunde lang unter leichtem Schütteln inkubiert. Die gebundene Radioaktivität wurde von der ungebundenen durch einen GF/C- Filter (BRANDEL, Gaithersburg, MD), der vorher mit 0,1% Polyethylenimin angefeuchtet wurde, abgetrennt. Der Filter wurde dreimal mit 3 ml Waschpuffer (50 mM Tris pH 7,5, 5 mM MnCl&sub2;, 150 mM NaCl) gewaschen, und seine Radioaktivität wurde mit einem Gammazähler bestimmt.
  • Die Aktivierung von Phospholiphase C durch NK1R kann ebenso in CHO-Zellen, die menschliches NK1R exprimieren, durch Bestimmung der Ansammlung von Inositolmonophosphat, das ein Abbauprodukt von IP&sub3; ist, gemessen werden. CHO-Zellen werden in einer Platte mit 12 Vertiefungen mit 250000 Zellen pro Vertiefung angeimpft. Nach 4tägiger Inkubation in CMO-Medium, wurden die Zellen durch Inkubation über Nacht mit 5 µCi an ³H- Myoinositol in 1 ml Medium pro Vertiefung beschickt. Die extrazelluläre Radioaktivität wurde durch Waschen mit phosphatgepufferter Salzlösung entfernt. LiCl wird der Vertiefung bei einer Endkonzentration von 10 mM mit oder ohne der Testverbindung zugegeben, und die Inkubation wird bei 37ºC Minuten lang fortgeführt. Substanz P wird der Vertiefung bei einer Endkonzentration von 0,3 nM zugegeben, um menschliches NK1R zu aktivieren. Nach 30minütiger Inkubation bei 37ºC wird das Medium entfernt und 0,1N HCl zugegeben. Jede Vertiefung wird bei 4ºC beschallt und mit CHCl&sub3;/Methanol (1:1) extrahiert. Die wäßrige Phase wird auf eine 1-ml-Dowex-AG-1X8-Ionenaustauschersäule aufgetragen. Die Säule wird mit 0,1N Ameisensäure, gefolgt von 0,025M Ammoniumformiat-0,1N Ameisensäure gewaschen. Das Inositolmonophosphat wird mit 0,2M Ammoniumformiat-0,1N Ameisensäure eluiert und mit einem Betazähler quantitativ bestimmt.
  • Die Daten in Tabelle 1 wurden für Verbindungen der Formel (I) erhalten: TABELLE 1 SUBSTANZ-P-ANTAGONISMUS-ERGEBNISSE

Claims (17)

1. Eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon:
worin
n 2 oder 3 ist, und worin jedes beliebige (CH&sub2;)n-Kohlenstoffatom durch R&sup4; und/oder R&sup5; substituiert sein kann;
X O oder S bedeutet;
R¹ Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, Malogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trimethylsilyl, -ORa, SRa, SORa, SO&sub2;Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO&sub2;Rb, CO&sub2;Ra oder -CONRaRb bedeutet;
R² Aryl, ausgewählt aus Phenyl und Naphthyl; Heteroaryl, ausgewählt aus Indazolyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Thiazolyl, Tetrazolyl und Chinolyl; Benzhydryl; oder Benzyl bedeutet, worin jeder Aryl- oder Meteroarylrest durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein kann;
R&sup4; und R&sup5; jedes unabhängig voneinander M, Halogen, CH&sub2;OR&sup9;, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Oxo, CO&sub2;R¹&sup0; oder CONR¹&sup0;R¹¹ bedeutet;
R&sup8; H, COR&sup9;&sub1; CO&sub2;R¹&sup0;&sub1; COCONR¹&sup0;R¹¹&sub1; COCO&sub2;R¹&sup0; oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch eine Gruppe, ausgewählt aus (CO&sub2;R¹&sup0;, CONR¹&sup0;R¹¹, Hydroxy, Cyano, COR&sup9;, NR¹&sup0;R¹¹, C(NOH)NR¹&sup0;R¹¹, CONH-Phenyl(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl), COCO&sub2;R¹&sup0;, COCONR¹&sup0;R¹¹ und Phenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl, substituiert ist);
Ra und Rb jedes unabhängig voneinander M, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl oder Trifluormethyl bedeutet;
R&sup9; M, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl bedeutet; und
R¹&sup0; und R¹¹ jedes unabhängig voneinander H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet.
2. Eine Verbindung, wie in Anspruch 1 beansprucht, worin n 2 oder 3 ist; R&sup4; und R&sup5; jedes unabhängig voneinander H, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, CO&sub2;R¹&sup0; oder CONR¹&sup0;R¹¹ bedeutet; und R&sup8; H, COR&sup9; oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch eine Gruppe, ausgewählt aus (CO&sub2;R¹&sup0;, CONR¹&sup0;R¹¹ und Phenyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist).
3. Eine Verbindung, wie in Anspruch 2 beansprucht, worin R² Phenyl oder Benzhydryl bedeutet, worin jeder der Phenylringe der Phenyl- oder Benzhydrylreste gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein kann; R&sup4; und R&sup5; jedes unabhängig voneinander M, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder CO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl) bedeutet; und R&sup8; M oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet.
4. Eine Verbindung, wie in Anspruch 1 beansprucht, worin R¹ Phenyl bedeutet, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Nitro, Trifluormethyl, COOH, Trimethylsilyl, Brom, Chlor, Iod, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und Amino; R² unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, Thienyl, Pyridyl oder Benzhydryl bedeutet; R&sup4; und R&sup5; jedes unabhängig H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxymethyl oder Oxo bedeutet; und R&sup8; bedeutet H, COR&sup9;, CO&sub2;R¹&sup0;, COCONR¹&sup0;R¹¹, COCO&sub2;R¹&sup0;, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, substituiert durch CO&sub2;R¹&sup0;, CONR¹&sup0;R¹¹, Cyano, C(NOH)NR¹&sup0;R¹¹, CONH- Phenyl(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl) oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl.
5. Eine Verbindung, wie in irgendeinem der Ansprüche 1, 2 und 4 beansprucht, worin R&sup8; durch CO&sub2;R¹&sup0; oder CONR¹&sup0;R¹¹ substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet.
6. Eine Verbindung, wie in irgendeinem vorhergehenden Anspruch beansprucht, worin n 3 ist.
7. Eine Verbindung, wie in irgendeinem vorhergehenden Anspruch beansprucht, worin R² unsubstituiertes Phenyl ist.
8. Eine Verbindung, wie in Anspruch 1 beansprucht, ausgewählt aus:
cis-2-(Diphenylmethyl)-3-(3,5-dimethylbenzyloxy)-1-methylpyrrolidin;
cis-3-((3,5-Dimethylphenyl)methyloxy)-2-phenylpiperidin;
cis-3-((3, 5-Dimethylphenyl)methyloxy)-1-methyl-2-phenylpiperidin;
cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-phenylpiperidin;
(+)-cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2- phenylpiperidin;
cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1-(carbomethoxy)methyl-2-phenylpiperidin;
cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1-(carboxamido)methyl-2-phenylpiperidin;
(+)-cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1- (carbomethoxy ) methyl-2-phenylpiperidin;
(+)-cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1- (carboxamido)methyl-2-phenylpiperidin;
(+)-cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1-methyl- 2-phenylpiperidin;
(-)-cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2- phenylpiperidin;
trans-3-((3,5-Dimethylphenyl)methyloxy)-2-phenylpiperidin;
trans-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-phenylpiperidin;
(2S,3S)-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1,1- dimethyl-2-phenylpiperidin;
(2S,3S)-1-Acetyl-3-((3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)- 2-phenylpiperidin;
(2S,3S)-1-Formyl-3-((3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)- 2-phenylpiperidin;
(2S,3S)-1-Benzyl-3-((3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)- 2-phenylpiperidin;
(2S,3S)-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1-(1- carbomethoxy)ethyl-2-phenylpiperidin;
(2S,3S)-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1-(1- carboxamido)ethyl-2-phenylpiperidin;
cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-6-methyl-2- phenylpiperidin;
cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-(2- chlorphenyl)piperidin;
cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-(3- chlorphenyl)piperidin;
cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-(4- chlorphenyl)piperidin;
cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-(4- methylphenyl)piperidin;
cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-thienylpiperidin;
cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-pyridylpiperidin;
cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-6-keto-1-(4- methyoxybenzyl)-2-phenylpiperidin;
cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-6-keto-2- phenylpiperidin;-
cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1-(2- carbomethoxy)ethyl-2-phenylpiperidin;
cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1-(2- carboxamido)ethyl-2-phenylpiperidin;
cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1-(3- carbomethoxy)propyl-2-phenylpiperidin;
cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1-(3- carboxamido)propyl-2-phenylpiperidin;
(2S,3S)-1-t-Butoxycarbonyl-3-((3-methyl-5-(trimethylsilyl)phenyl)methoxy-2-phenylpiperidin;
cis-2-Phenyl-3-(phenylmethyloxy)piperidin;
cis-3-((3,5-di-t-Butylphenyl)methyloxy)-2-phenylpiperidin;
(2S,3S)-3-(((3-Methyl-5-iod)phenyl)methyloxy)-2-phenylpiperidin;
cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1-carbomethoxyformyl-2-phenylpiperidin;
cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1-carboxamidoformyl-2-phenylpiperidin;
cis-N-(1-Acetamidooxim)3-((3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-2-phenylpiperidin;
cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1-cyanomethyl- 2-phenylpiperidin;
(+)-cis-3-((3, 5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1- carboxymethyl-2-phenylpiperidin;
cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1-((3,5- bis(trifluormethyl)phenyl)methyl)-2-phenylpiperidin;
cis-3-((3, 5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1-(N,N- diethylcarboxamido)methyl-2-phenylpiperidin;
cis-3-((3-Methyl-5-trimethylsilyl-benzyloxy)-2-phenylpiperidin;
cis-3-((2-Methoxy-5-nitrophenyl)methyloxy)-2-phenylpiperidin;
cis-3-((2-Methoxy-5-aminophenyl)methyloxy)-2-phenylpiperidin;
cis-3-((3,5-Dichlorphenyl)methyloxy)-2-phenylpiperidin;
3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-3-methyl-2- phenylpiperidin;
cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1-(N- benzylcarboxamido)methyl-2-phenylpiperidin;
cis-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1-(N- methylcarboxamido)methyl-2-phenylpiperidin;
cis-3-((3-Bromphenyl)methyloxy)-2-phenylpiperidin;
cis-3-((3-Cyanophenyl)methyloxy)-2-phenylpiperidin;
cis-3-((3-Carboxyphenyl)methyloxy)-2-phenylpiperidin;
cis-3-((3, 5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-6-hydroxymethyl-2-phenylpiperidin;
(2S,3S)-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1-(N-t- butylcarboxamidomethyl)-2-phenylpiperidin;
(2S,3S)-3-((3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)methyloxy)-1-((N- cyclopropyl)carboxamidomethyl)-2-phenylpiperidin; und Salze davon.
9. Eine Verbindung, wie in irgendeinem vorhergehenden Anspruch beansprucht, zur Verwendung in der Therapie.
10. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung, wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 beansprucht, in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
11. Ein Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung, wobei das Verfahren umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV):
worin R¹, R², R&sup4;, R&sup5; und n wie für Formel (I) definiert sind, R&sup8; wie für Formel (I) definiert ist, mit der Ausnahme, daß, wenn R&sup8; H ist, es durch eine geeignete Schutzgruppe, wie CO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl), ersetzt wird; und worin einer der Reste R³&sup0; und R³¹ eine Abgangsgruppe ist, und der andere der Reste R³&sup0; und R³¹ XH bedeutet, worin X wie für Formel (I) definiert ist; in Anwesenheit einer Base, falls notwendig gefolgt von Entfernen der Schutzgruppe; und gegebenenfalls die Umwandlung der so hergestellten Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon.
12. Die Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 beanspruchten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer physiologischen Störung in Zusammenhang mit einem Überschuß an Tachykininen.
13. Die Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 beanspruchten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerz oder Entzündung oder damit verbundenen Störungen.
14. Die Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 beanspruchten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Migräne.
15. Die Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 beanspruchten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von postherpetischer Neuralgie.
16. Eine Verbindung, wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 beansprucht, soweit sie durch das Verfahren nach Anspruch 11 hergestellt ist.
17. Ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung, wie sie in Anspruch 10 beansprucht ist, wobei das Verfahren das Zusammenbringen einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Milfsstoffs umfaßt.
DE69210029T 1991-08-20 1992-08-13 Azacyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen Expired - Fee Related DE69210029T2 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919117934A GB9117934D0 (en) 1991-08-20 1991-08-20 Therapeutic agents
GB919125619A GB9125619D0 (en) 1991-12-02 1991-12-02 Therapeutic agents
GB929204119A GB9204119D0 (en) 1992-02-26 1992-02-26 Therapeutic agents
PCT/GB1992/001503 WO1993004040A1 (en) 1991-08-20 1992-08-13 Azacyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69210029D1 DE69210029D1 (de) 1996-05-23
DE69210029T2 true DE69210029T2 (de) 1997-01-09

Family

ID=27265831

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69210029T Expired - Fee Related DE69210029T2 (de) 1991-08-20 1992-08-13 Azacyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5459270A (de)
EP (2) EP0600952B1 (de)
JP (1) JPH06510034A (de)
AT (1) ATE136885T1 (de)
AU (1) AU661711B2 (de)
CA (1) CA2112397A1 (de)
DE (1) DE69210029T2 (de)
IL (1) IL102833A0 (de)
WO (1) WO1993004040A1 (de)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU675786B2 (en) * 1992-04-15 1997-02-20 Merck Sharp & Dohme Limited Azacyclic compounds
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US6048859A (en) 1992-06-29 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
CA2099233A1 (en) * 1992-06-29 1993-12-30 Conrad P. Dorn Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5637699A (en) * 1992-06-29 1997-06-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
GB2268931A (en) * 1992-07-22 1994-01-26 Merck Sharp & Dohme Azabicyclic tachykinin-receptor antagonists
AU675447B2 (en) * 1992-07-28 1997-02-06 Merck Sharp & Dohme Limited Carboxamidomethyl piperidine and analogues
FR2700472B1 (fr) 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
DE69410784T2 (de) * 1993-02-18 1999-01-14 Merck Sharp & Dohme Azacyclische verbindungen, sie enthaltende zusammensetzungen und ihre verwendung als tachykinin antagoniste
US6060473A (en) * 1993-04-01 2000-05-09 Ucb S.A. - Dtb 7-azabicyclo[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands
US5817679A (en) * 1993-04-01 1998-10-06 University Of Virginia 7-Azabicyclo 2.2.1!-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands
GB9315808D0 (en) * 1993-07-30 1993-09-15 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JPH11501282A (ja) * 1993-09-10 1999-02-02 サイトメッド、インコーポレイテッド コリン受容体作用薬及び拮抗薬としてのエピバチジン及びその誘導体
WO1995011895A1 (en) * 1993-10-26 1995-05-04 Ciba-Geigy Ag N-benzoyl-4-oxy/thio-2-substituted piperidines as substance-p receptor antagonists
IL111960A (en) * 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ATE278687T1 (de) * 1993-12-29 2004-10-15 Merck Sharp & Dohme Substituierte morpholinderivate und ihre verwendung als therapeutische mittel
GB9402688D0 (en) * 1994-02-11 1994-04-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5610165A (en) * 1994-02-17 1997-03-11 Merck & Co., Inc. N-acylpiperidine tachykinin antagonists
IL112778A0 (en) * 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5863903A (en) * 1994-03-09 1999-01-26 Novo Nordisk A/S Use of hydroxy alkyl piperidine and pyrrolidine compounds to treat diabetes
US6117889A (en) * 1994-04-01 2000-09-12 University Of Virginia 7-Azabicyclo-[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents
US6203803B1 (en) 1994-12-14 2001-03-20 Societe L'oreal S.A. Use of a substance P antagonist in a cosmetic composition, and the composition thus obtained
FR2719474B1 (fr) * 1994-05-05 1996-05-31 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance P dans une composition cosmétique et composition obtenue.
FR2719476B1 (fr) * 1994-05-05 1997-05-23 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance P dans une composition cosmétique et composition obtenue.
DE69521208T2 (de) * 1994-08-15 2001-11-08 Merck Sharp & Dohme Morpholinderivate und ihre verwendung als therapeutische mittel
GB9417956D0 (en) * 1994-09-02 1994-10-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
HUT77318A (hu) * 1994-09-30 1998-03-30 Novartis Ag. 1-Acil-4-/(alifás amino)-piperidin/-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
TW458774B (en) 1995-10-20 2001-10-11 Pfizer Antiemetic pharmaceutical compositions
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
US5750549A (en) * 1996-10-15 1998-05-12 Merck & Co., Inc. Cycloalkyl tachykinin receptor antagonists
US5961987A (en) * 1996-10-31 1999-10-05 University Of Iowa Research Foundation Ocular protein stimulants
AU731676B2 (en) * 1996-12-02 2001-04-05 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating stress disorders
US5977139A (en) * 1996-12-15 1999-11-02 Hoechst Marion Roussel, Inc. Carboxysubstituted cyclic carboxamide derivatives
FR2766366B1 (fr) * 1997-07-24 2000-02-11 Seppic Sa Utilisation d'au moins un lipoaminoacide en tant qu'antagoniste de la substance p dans une formulation cosmetique pour apaiser et/ou proteger tous les types de peaux et, notamment, les peaux sensibles
US6087348A (en) * 1997-12-01 2000-07-11 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating stress disorders
DE19936789A1 (de) * 1999-08-09 2001-03-01 Vectron Therapeutics Ag Neue Pyrrolidinole und ihre Verwendung für die Tumortherapie
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
ATE387429T1 (de) 1999-11-03 2008-03-15 Amr Technology Inc Arly- und heteroaryl-substituierte tetrahydroisoquinoline und ihre verwendung als hemmer der wiederaufnahme von norepinephrin, dopamin und serotonin
EP1299393A2 (de) 2000-07-11 2003-04-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 4-phenyl substituierte tetrahydroisoquinoline und ihre therapeutische verwendung
US20050038072A1 (en) * 2001-12-28 2005-02-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nitrogeneous cyclic ketone derivative, process for producing the same, and use
TWI283241B (en) * 2002-05-29 2007-07-01 Tanabe Seiyaku Co Novel piperidine compound
BRPI0511908A (pt) 2004-06-08 2008-01-15 Pfizer Prod Inc derivados de aza-biciclo[3.1.0]hex-1-il ativos como antagonistas de nk1
CA2573271C (en) 2004-07-15 2015-10-06 Amr Technology, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
BRPI0613403A2 (pt) 2005-07-15 2009-02-10 Amr Technology Inc tetrahidrobenzodiazepinas aril- e heteroarila-substituÍdas e uso das mesmas para bloquear a recaptaÇço de norepinefrina, dopamina e serotonina
JP4879988B2 (ja) 2005-09-29 2012-02-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション メラノコルチン−４受容体モジュレーターとしてのアシル化スピロピペリジン誘導体
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0606985D0 (en) 2006-04-07 2006-05-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP2013171B1 (de) * 2006-04-26 2013-05-15 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine und verwandte verbindungen zur behandlung von alzheimer-krankheit
EP2083831B1 (de) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Verfahren zur behandlung von fettsäure-synthese-hemmern
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
EP2336120B1 (de) 2007-01-10 2014-07-16 MSD Italia S.r.l. Kombinationspräparate enthaltend amidsubstituierte Indazole als Poly-(ADP-ribose)-Polymerase (PARP)-Hemmer
BRPI0807972A2 (pt) 2007-01-24 2014-06-10 Glaxo Group Ltd Composições farmacêuticas compreendendo 3,5-diamino-6-(2,3-diclofenil)-l,2,4-triazina ou r(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometilpirim idina e uma nk1
EP2145884B1 (de) 2007-04-02 2014-08-06 Msd K.K. Indoledionderivat
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
EP2350010B1 (de) 2008-10-30 2014-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonikotinamide als orexinrezeptorantagonisten
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
JP5739415B2 (ja) 2009-05-12 2015-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用
EP2429295B1 (de) 2009-05-12 2013-12-25 Albany Molecular Research, Inc. Aryl-, heteroaryl- und heterocyclen-substituierte tetrahydroisochinoline und ihre verwendung
ES2662072T3 (es) 2009-05-12 2018-04-05 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma
KR101485645B1 (ko) 2009-10-14 2015-01-22 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 ｐ53 활성을 증가시키는 치환된 피페리딘 및 그의 용도
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
CN107090456B (zh) 2010-08-02 2022-01-18 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1基因表达的抑制
EP4079856A1 (de) 2010-08-17 2022-10-26 Sirna Therapeutics, Inc. Rna-interferenz-vermittelte hemmung der hepatitis b-virus (hbv)-genexpression mittels kurzer interferierender nukleinsäure (sina)
EP2608669B1 (de) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Neue pyrazolo-[1,5-a-]pyrimidinderivate als mtor-hemmer
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (de) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Kondensierte pyrazolderivate als neue erk-hemmer
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
EP2654748B1 (de) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazolderivate als erk-hemmer
US20140045847A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
EP2770987B1 (de) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Neue verbindungen als erk-hemmer
EP2844261B1 (de) 2012-05-02 2018-10-17 Sirna Therapeutics, Inc. Sina-zusammensetzungen
EP2900241B1 (de) 2012-09-28 2018-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Neuartige verbindungen als erk-hemmer
SI2925888T1 (en) 2012-11-28 2018-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds and methods for the treatment of cancer
RU2690663C2 (ru) 2012-12-20 2019-06-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Замещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов hdm2
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
US9505718B2 (en) 2013-03-15 2016-11-29 Nanyang Technological University 3-piperidone compounds and their use as neurokinin-1 (NK1) receptor antagonists
EP3041938A1 (de) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Kreisförmige polynukleotide
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
EP3833668A4 (de) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5-inhibitoren
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
WO2020167706A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
US20230018413A1 (en) 2019-08-08 2023-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
WO2022040070A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1425238A (en) * 1972-04-10 1976-02-18 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Azetidine n-oxides
JPS6033439B2 (ja) * 1980-03-07 1985-08-02 財団法人相模中央化学研究所 ジペプチドの製造方法
MX18467A (es) * 1988-11-23 1993-07-01 Pfizer Agentes terapeuticos de quinuclidinas
WO1991009844A1 (en) * 1990-01-04 1991-07-11 Pfizer Inc. Substance p antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
AU2413892A (en) 1993-03-16
WO1993004040A1 (en) 1993-03-04
DE69210029D1 (de) 1996-05-23
EP0600952B1 (de) 1996-04-17
AU661711B2 (en) 1995-08-03
JPH06510034A (ja) 1994-11-10
ATE136885T1 (de) 1996-05-15
US5459270A (en) 1995-10-17
EP0528495A1 (de) 1993-02-24
EP0600952A1 (de) 1994-06-15
CA2112397A1 (en) 1993-03-04
IL102833A0 (en) 1993-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69210029T2 (de) Azacyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE69208089T2 (de) Aromatische verbindungen diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und ihre therapeutische verwendung
DE69220258T2 (de) Azabicyclische Verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre therapeutische Verwendung
DE69208088T2 (de) Aromatische verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und ihre therapeutische anwendung
US5607936A (en) Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
KR930009441B1 (ko) 3-아미노피페리딘 유도체 및 관련 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물
AU722883B2 (en) Cyclopentyl tachykinin receptor antagonists
US5854268A (en) Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
DE60315323T2 (de) Piperidinderivate zur verwendung bei der behandlung von durch chemokins vermittelten leiden
US5633266A (en) Azacyclic compounds compositions containing them and their use as tachykinin antagonists
DE69004302T2 (de) Pyrrolidin-Derivate.
JP2614687B2 (ja) アザビシクロ化合物、該化合物を含有する医薬組成物及びそれらの製造方法
DE60123420T2 (de) Cyclohexylderivate und ihre anwendung als therapeutische mittel
EP0636130A1 (de) Azaclyclische Verbindungen
EP0666856A1 (de) 4-akylmethyloxymethyl piperidine als tachykinin antagonisten
JPH05262728A (ja) 複素環式化合物、それらを含有する組成物及び医療におけるそれらの使用
CN106928127B (zh) 取代哌啶类酰胺衍生物及其制备方法和在药学上的应用
WO1993001159A1 (en) Fused tricyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
WO1994002461A1 (en) Azacyclic compounds
DE602004008291T2 (de) Substituierte piperidine als histamin-h3-rezeptorliganden
KR20120099139A (ko) α４β２ 신경 니코틴성 아세틸콜린 수용체 리간드
EP0635505B1 (de) 4-Aryloxy- und 4-Arylthiopiperidin-derivate
NO146359B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater
US5444074A (en) Piperidine tachykinin receptor antagonists
DE69110135T2 (de) Neuroleptische perhydro-1h-pyrido(1,2-alpha)pyrazine.

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee