DE60315323T2 - Piperidinderivate zur verwendung bei der behandlung von durch chemokins vermittelten leiden - Google Patents

Piperidinderivate zur verwendung bei der behandlung von durch chemokins vermittelten leiden Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Piperidinderivate mit pharmazeutischer Wirkung, Verfahren zur Herstellung derartiger Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die derartige Derivate enthalten, und die Verwendung derartiger Derivate als therapeutische Wirkstoffe.
  • Pharmazeutisch wirksame Piperidinderivate werden in WO 99/38514 , WO 99/04794 , WO 00/35877 , WO 01/77101 , WO 00/00488 , WO 98/01425 , WO 98/06697 , WO 02/081449 und EP-A1-1076055 beschrieben.
  • Histamin, bei dem es sich um ein basisches Amin, 2-(4-Imidazolyl)ethylamin, handelt, wird durch Histidin-Decarboxylase aus Histidin gebildet. Es findet sich in den meisten Körpergeweben, liegt aber in der Lunge, der Haut und im Magen-Darm-Trakt in hohen Konzentrationen vor. Auf zellulärer Ebene speichern Entzündungszellen, wie Mastzellen und Basophile, große Mengen von Histamin. Es ist allgemein anerkannt, daß die Degranulation von Mastzellen und Basophilen und die nachfolgende Freisetzung von Histamin einen grundlegenden Mechanismus darstellt, der für die klinische Manifestation eines allergischen Prozesses verantwortlich ist. Die Wirkungen von Histamin beruhen auf einer Wirkung auf spezifische G-Protein-gekoppelte Histaminrezeptoren, von denen es drei Haupttypen gibt, nämlich H1, H2 und H3. Histamin-H1-Antagonisten bilden die größte Klasse von Medikationen, die bei der Behandlung von Patienten mit allergischen Störungen, insbesondere Rhinitis und Urticaria, verwendet werden. H1-Antagonisten eignen sich zur Verwendung bei der Bekämpfung der allergischen Reaktion, beispielsweise durch Blockierung der Wirkung von Histamin auf Postkapillarvenolen-Glattmuskel, was zu verringerter Gefäßpermeabilität, Exudation und Ödemen führt. Die Antagonisten ergeben auch eine Blockade der Wirkungen von Histamin auf die H1-Rezeptoren an nocizeptiven Nervenfasern vom C-Typ, was zu verringertem Jucken und Niesen führt.
  • Vireninfektionen verursachen bekanntlich Lungenentzündung. Es ist experimentell gezeigt worden, daß eine Erkältung zu einer Erhöhung des mukosalen Eotaxinausstoßes in den Atemwegen führt. Durch Instillation von Eotaxin in die Nase können einige der Anzeichen und Symptome einer Erkältung nachgeahmt werden. (Siehe Greiff L. et al., Allergy (1999) 54(11) 1204-8 [Experimental Common Cold Increase Mucosal Output of Eotaxin in Atopic Individuals] und Kawaguchi M. et al., Int. Arch. Allergy Immunol. (2000) 122, S1 44 [Expression of Eotaxin by Normal Airway Epithelial Cells after Virus A Infection].)
  • Chemokine sind chemotaktische Cytokine, die von verschiedensten Zellen freigesetzt werden, um Makrophagen, T-Zellen, Eosinophile, Basophile und Neutrophile an Entzündungsorte zu locken, und auch eine Rolle bei der Reifung von Zellen des Immunsystems spielen. Chemokine spielen eine wichtige Rolle bei der Immun- und Entzündungsantwort bei verschiedenen Krankheiten und Störungen einschließlich Asthma und allergischen Krankheiten sowie Autoimmunpathologien, wie rheumatoider Arthritis und Atherosklerose. Bei diesen kleinen sezernierten Molekülen handelt es sich um eine wachsende Superfamilie von Proteinen mit einem Molekulargewicht von 8–14 kDa, die durch ein Strukturmotiv mit vier konservierten Cysteinen gekennzeichnet ist. Die Chemokin-Superfamilie kann in zwei Hauptgruppen mit charakteristischen Strukturmotiven eingeteilt werden, nämlich die Cys-X-Cys-Familie (C-X-C- oder α-Familie) und die Cys-Cys-Familie (C-C- oder β-Familie). Diese unterscheiden sich auf der Basis des Einschubs einer einzigen Aminosäure zwischen den beiden NH-proximalen Cysteinresten und Sequenzähnlichkeit.
  • Zu den C-X-C-Chemokinen gehören mehrere hochwirksame Chemoattraktantien und Aktivatoren von Neutrophilen, wie Interleukin-8 (IL-8) und Neutrophile aktivierendes Peptid 2 (NAP-2).
  • Zu den C-C-Chemokinen gehören hochwirksame Chemoattraktantien für Monozyten und Lymphozyten, aber nicht für Neutrophile, wie humanes MCP-1, MCP-2 und MCP-3 (MCP = Monocyte Chemotactic Protein), RANTES (Regulated an Activation, Normal T Expressed and Secreted), Eotaxin und MIP-1α und MIP-1β (MIP = Macrophage Inflammatory Protein).
  • Bei Studien hat sich gezeigt, daß die Wirkungen der Chemokine durch Unterfamilien von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren vermittelt werden, zu denen unter anderem die Rezeptoren mit der Bezeichnung CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 und CXCR4 gehören. Diese Rezeptoren stellen gute Ziele für die Arzneistoffentwicklung dar, da Mittel, die diese Rezeptoren modulieren, zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen und Krankheiten wie den oben beschriebenen geeignet wären.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I):
    Figure 00030001
    worin:
    X für CH2, C(O), O, S, S(O), S(O)2 oder NR3 steht;
    Y für eine Bindung, C1-6-Alkylen (gegebenenfalls substituiert durch C1-4-Alkyl oder Phenyl), Phenylen (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy) oder Heterocyclylen (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy) steht;
    Z für CO2Rb, NHS(O)2CF3, S(O)2OH, OCH2CO2Rb oder Tetrazolyl steht;
    R1 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl oder Heterocyclyl steht;
    R2 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl oder Heterocyclyl steht;
    Ra und Rb unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen oder Ra dann, wenn R2 für Aryl oder Heterocyclyl steht, für C2-3-Alkylen, das mit einer ortho-Position an R2 einen Ring bildet, stehen kann;
    Rc für Wasserstoff oder Hydroxy steht;
    wobei die vorstehenden Aryl- und Heterocyclylgruppierungen, sofern nicht anders vermerkt, gegebenenfalls substituiert sind durch: Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Oxo, S(O)pR4, OC(O)NR5R6, NR7R8, NR9C(O)R10 , NR11C(O)NR12R13, S(O)2NR14R15, NR16S(O)2R17, C(O)NR18R19, C(O)R20, CO2R21, NR22CO2R23, C1-6-Alkyl, CF3, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, OCF3, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkylthio, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-10-Cycloalkyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch C1-4-Alkyl oder Oxo), Methylendioxy, Difluormethylendioxy, Phenyl, Phenyl-C1-4-alkyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenyl-C1-4-alkoxy, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-4-alkyl, Heterocyclyloxy oder Heterocyclyl-C1-4-alkoxy; wobei jede der unmittelbar vorstehenden Phenyl- und Heterocyclylgruppierungen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, S(O)q(C1-4-Alkyl), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4-Alkyl), S(O)2N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie unten für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4-Alkyl), C(O)N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie unten für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), CO2H, CO2(C1-4-Alkyl), NHC(O)(C1-4-Alkyl), NHS(O)2(C1-4-Alkyl), C(O)(C1-4-Alkyl), CF3 oder OCF3 substituiert ist;
    p und q unabhängig voneinander für 0, 1 oder 2 stehen;
    R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R18, R19, R20, R21 und R22 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy oder C3-10-Cycloalkyl), CH2(C2-6-Alkenyl), Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Nitro, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4--Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie unten für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), S(O)2(C1-4-Alkyl), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4-Alkyl), S(O)2N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie unten für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4-Alkyl), C(O)N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie unten für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), CO2H, CO2(C1-4-Alkyl), NHC(O)(C1-4-Alkyl), NHS(O)2(C1-4-Alkyl), C(O)(C1-4-Alkyl), CF3 oder OCF3) oder Heterocyclyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Nitro, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie unten für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), S(O)2(C1-4-Alkyl), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4-Alkyl), S(O)2N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie unten für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4-Alkyl), C(O)N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie unten für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), CO2H, CO2(C1-4-Alkyl), NHC(O)(C1-4-Alkyl), NHS(O)2(C1-4-Alkyl), C(O)(C1-4-Alkyl), CF3 oder OCF3) stehen;
    alternativ dazu NR5R6, NR7R8, NR12R13, NR14R15, NR18R19 unabhängig voneinander einen 4-7-gliedrigen heterocyclischen Ring, Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepin, Morpholin oder Piperazin bilden können, wobei letzteres gegebenenfalls am distalen Stickstoff durch C1-4-Alkyl substituiert ist;
    R4, R17 und R23 unabhängig voneinander für C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy oder C3-10-Cycloalkyl), CH2(C2-6-Alkenyl), Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Nitro, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), S(O)2(C1-4-Alkyl), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4-Alkyl), S(O)2N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4-Alkyl), C(O)N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), CO2H, CO2(C1-4-Alkyl), NHC(O)(C1-4-Alkyl), NHS (O)2(C1-4-Alkyl), C(O)(C1-4-Alkyl), CF3 oder OCF3) oder Heterocyclyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Nitro, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), S(O)2(C1-4-Alkyl), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4-Alkyl), S(O)2N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4-Alkyl), C(O)N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), CO2H, CO2 (C1-4-Alkyl), NHC(O)(C1-4-Alkyl), NHS(O)2(C1-4-Alkyl), C(O)(C1-4-Alkyl), CF3 oder OCF3) stehen;
    Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht;
    Heterocyclyl für Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, 2,5-Dihydropyrrolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyridinyl, Dihydropyridinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, 2,3-Dihydroindolyl, Benzo[b]furyl, Benz[b]thienyl, 2,3-Dihydrobenz[b]thienyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benztriazolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, 2,3-Dihydrobenzthiazolyl, 1,2,3-Benzothiadiazolyl, ein Imidazopyridinyl, Thieno[3,2-b]pyridin-6-yl, 1,2,3-Benzoxadiazolyl, 2,1,3-Benzothiadiazolyl, Benzofurazan, Chinoxalinyl, Dihydro-1-benzopyryliumyl, 3,4-Dihydro-1H-2,1-benzothiazinyl, ein Pyrazolopyridin, ein Purin, Chinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, ein Naphthyridinyl, ein Dihydro[1,8]naphthyridinyl, ein Benzothiazinyl, ein Dihydrobenzothiazinyl, Benzo[d]imidazo[2,1-b]thiazol-2-yl oder Dibenzothiophenyl steht;
    oder ein N-Oxid davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon.
  • Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in verschiedenen isomeren Formen (wie Enantiomeren, Diastereomeren, geometrischen Isomeren oder Tautomeren) existieren. Die vorliegende Erfindung deckt alle derartigen Isomere und Gemische davon in allen Anteilen ab.
  • Geeignete Salze sind u. a. Säureadditionssalze, wie Hydrochlorid, Dihydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Sulfat, Acetat, Diacetat, Fumarat, Maleat, Tartrat, Citrat, Oxalat, Methansulfonat, Ethansulfonat oder p-Toluolsulfonat.
  • Salze sind auch Metallsalze, wie ein Alkalimetallsalz (beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz) oder ein Erdalkalimetallsalz (beispielsweise Magnesium oder Kalzium).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Solvate (wie Hydrate) existieren, und die vorliegende Erfindung deckt alle derartigen Solvate ab.
  • Zu Halogen gehören Fluor, Brom und Iod. Halogen ist beispielsweise Fluor oder Chlor.
  • Alkylgruppen und -teile sind gerad- oder verzweigtkettig und enthalten beispielsweise 1 bis 6 (wie 1 bis 4) Kohlenstoffatome. Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl oder tert-Butyl.
  • Alkylen ist eine gerade Kohlenstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls substituiert ist. Zu Alkylen gehören CH2 oder CH2Ch2, und bei Substitution durch Alkyl (beispielsweise) kann es CH(CH3) oder CH2C(CH3)2 sein.
  • Alkenylgruppen enthalten beispielsweise 2 bis 6 (wie 2 bis 4) Kohlenstoffatome. Beispiele für Alkenylgruppen sind Vinyl oder Allyl.
  • Alkinylgruppen enthalten beispielsweise 2 bis 6 (wie 2 bis 4) Kohlenstoffatome. Ein Beispiel für eine Alkinylgruppe ist Propargyl.
  • In einer Ausführungsform enthalten Cycloalkylgruppen 3 bis 10 (wie 3 bis 8, beispielsweise 3 bis 6) Kohlenstoffatome und sind mono-, bi- oder tricyclisch. Beispiele für Cycloalkyle sind Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Norbornyl oder Camphoryl. Der Cycloalkylring ist gegebenenfalls an einen Benzolring kondensiert (beispielsweise unter Bildung eines Bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl- oder Indanylringsystems).
  • In einer anderen Ausführungsform enthält Cycloalkenyl 3 bis 8 (wie 3 bis 6) Kohlenstoffatome und ist beispielsweise monocyclisch. Beispiele für Cycloalkenyl sind Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl.
  • Zu Aryl gehören Phenyl oder Naphthyl.
  • Heterocyclyl ist ein aromatischer oder nichtaromatischer 5- oder 6-gliedriger Ring, der gegebenenfalls an einen oder mehrere andere Ringe kondensiert ist und mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, oder ein N-Oxid davon oder ein S-Oxid oder S-Dioxid davon. Beispiele für Heterocyclyl sind Furyl, Thienyl (auch unter der Bezeichnung Thiophenyl bekannt), Pyrrolyl, 2,5-Dihydropyrrolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyridinyl, Dihydropyridinyl (beispielsweise in einer 6-Oxo-1,6-dihydropyridinylgruppierung), Pyrimidinyl, Indolyl, 2,3-Dihydroindolyl, Benzo[b]furyl (auch unter Bezeichnung Benzfuryl bekannt), Benz[b]thienyl (auch unter der Bezeichnung Benzthienyl oder Benzthiophenyl bekannt), 2,3-Dihydrobenz[b]thienyl (beispielsweise in einer 1-Dioxo-2,3-dihydrobenz[b]thienylgruppierung), Indazolyl, Benzimidazolyl, Benztriazolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl (beispielsweise in einer 1H-Benzthiazolyl-2-onylgruppierung), 2,3-Dihydrobenzthiazolyl (beispielsweise in einer 2,3-Dihydrobenzthiazol-2-onylgruppierung), 1,2,3-Benzothiadiazolyl, ein Imidazopyridinyl (wie Imidazo[1,2a]pyridinyl), Thieno[3,2-b]pyridin-6-yl, 1,2,3-Benzoxadiayzolyl (auch unter der Bezeichnung Benzo[1,2,3]thiadiazolyl bekannt), 2,1,3-Benzothiadiazolyl, Benzofurazan (auch unter der Bezeichnung 2,1,3-Benzoxadiazolyl bekannt), Chinoxalinyl, Dihydro-1-Benzopyryliumyl (beispielsweise in einer Cumarinyl- oder Chromonylgruppierung), 3,4-Dihydro-1H-2,1-benzothiazinyl (beispielsweise in einer 2-Dioxo-3,4-dihydro-1H-2,1-benzothiazinylgruppierung), ein Pyrazolopyridin (beispielsweise 1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl), ein Purin (beispielsweise in einer 3,7-Dihydropurin-2,6-dion-8-ylgruppierung), Chinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl (beispielsweise in einer 2H-Isochinolin-1-onylgruppierung), ein Naphthyridinyl (beispielsweise [1,6]Naphthyridinyl oder [1,8]Naphthyridinyl), ein Dihydro[1,8]napthyridinyl (beispielsweise in einer 1H-[1,8]Naphthyridin-4-onylgruppierung), ein Benzothiazinyl, ein Dihydrobenzothiazinyl (beispielsweise in einer 4H-Benzo[1,4]thiazin-3-onylgruppierung), Benzo[d]imidazo[2,1-b]thiazol-2-yl oder Dibenzothiophenyl (auch unter der Bezeichnung Dibenzothienyl bekannt); oder ein N-Oxid davon, oder ein S-Oxid oder S-Dioxid davon.
  • Ein N-Oxid einer Verbindung der Formel (I) ist beispielsweise eine 1-Oxy-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl-Verbindung.
  • Phenylen ist ein Phenylring, der den Kohlenstoff, an den u. a. R2 gebunden ist, und die Gruppe Z verbindet (wie in nachstehendem Beispiel 42).
  • Heterocyclylen ist ein Heterocyclylring, der den Kohlenstoff, an den u. a. R2 gebunden ist, und die Gruppe Z verbindet (wie in nachstehendem Beispiel 48). Beispiele für Heterocyclylen sind Pyridyl oder Oxazolyl.
  • Wenn R2 für Aryl oder Heterocyclyl steht und Ra für C2-3-Alkylen, das mit einer ortho-Position an R2 einen Ring bildet, enthält die resultierende Verbindung beispielsweise ein Indenringsystem (siehe beispielsweise Beispiel 41).
  • Beispiele für Phenyl(C1-4-alkyl) sind Benzyl oder 2-Phenyleth-1-yl.
  • Beispiele für Phenyl (C1-4-alkoxy) sind Benzyloxy oder 2-Phenyleth-1-yloxy.
  • Beispiele für Heterocyclyl(C1-4-alkyl) sind Pyridylmethyl oder 2-Pyridyleth-1-yl.
  • Beispiele für Heterocyclyl(C1-4-alkoxy) sind Pyridyloxy oder 2-Pyridyleth-1-yloxy.
  • Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem besonderen Aspekt eine Verbindung der Formel (Ia):
    Figure 00110001
    worin:
    X für CH2, C(O), O, S, S(O), S(O)2 oder NR3 steht;
    Y für eine Bindung, C1-6-Alkylen (gegebenenfalls substituiert durch C1-4-Alkyl oder Phenyl) oder Phenylen (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy) steht;
    Ra und Rb unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen;
    Rc für Wasserstoff oder Hydroxy steht;
    R1 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl oder Heterocyclyl steht;
    R2 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl oder Heterocyclyl steht;
    wobei die vorstehenden Aryl- und Heterocyclylgruppierungen, sofern nicht anders vermerkt, gegebenenfalls substituiert sind durch: Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Oxo, S(O)pR4, OC(O)NR5R6, NR7R8, NR9C(O)R10, NR11C(O)NR12R13, S(O)2NR14R15, NR16S(O)2R17, C(O)NR18R19, C(O)R20, CO2R21, NR22CO2R23, C1-6-Alkyl, CF3, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, OCF3, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkylthio, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-10-Cycloalkyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch C1-4-Alkyl oder Oxo), Methylendioxy, Difluormethylendioxy, Phenyl, Phenyl-C1-4-alkyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenyl-C1-4-alkoxy, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-4-alkyl, Heterocyclyloxy oder Heterocyclyl-C1-4-alkoxy; wobei jede der unmittelbar vorstehenden Phenyl- und Heterocyclylgruppierungen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, S(O)q(C1-4-Alkyl), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4-Alkyl), S(O)2N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie unten für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4-Alkyl), C(O)N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie unten für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), CO2H, CO2(C1-4-Alkyl), NHC(O)(C1-4-Alkyl), NHS(O)2(C1-4-Alkyl), C(O)(C1-4-Alkyl), CF3 oder OCF3 substituiert ist;
    p und q unabhängig voneinander für 0, 1 oder 2 stehen;
    R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R18, R19, R20, R21 und R22 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy oder C3-10-Cycloalkyl), CH2(C2-6-Alkenyl), Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Nitro, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, S(O)2(C1-4-Alkyl), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4-Alkyl), S(O)2N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie unten für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4-Alkyl), C(O)N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie unten für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), CO2H, CO2(C1-4-Alkyl), NHC(O)(C1-4-Alkyl), NHS(O)2(C1-4-Alkyl), C(O)(C1-4-Alkyl), CF3 oder OCF3) oder Heterocyclyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Nitro, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, S(O)2(C1-4-Alkyl), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4-Alkyl), S(O)2N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie unten für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4-Alkyl), C(O)N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie unten für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), CO2H, CO2(C1-4-Alkyl), NHC(O)(C1-4-Alkyl), NHS(O)2(C1-4-Alkyl), C(O)(C1-4-Alkyl), CF3 oder OCF3) stehen;
    alternativ dazu NR5R6, NR7R8, NR12R13, NR14R15, NR18R19 unabhängig voneinander einen 4-7-gliedrigen heterocyclischen Ring, Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepin, Morpholin oder Piperazin bilden können, wobei letzteres gegebenenfalls am distalen Stickstoff durch C1-4-Alkyl substituiert ist;
    R4, R17 und R23 unabhängig voneinander für C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy oder C3-10-Cycloalkyl), CH2(C2-6-Alkenyl), Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Nitro, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), S(O)2(C1-4-Alkyl), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4-Alkyl), S(O)2N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4-Alkyl), C(O)N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), CO2H, CO2(C1-4-Alkyl), NHC(O)(C1-4-Alkyl), NHS(O)2(C1-4-Alkyl), C(O)(C1-4-Alkyl), CF3 oder OCF3) oder Heterocyclyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Nitro, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), S(O)2(C1-4-Alkyl), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4-Alkyl), S(O)2N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4-Alkyl), C(O)N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), CO2H, CO2(C1-4-Alkyl), NHC(O)(C1-4-Alkyl), NHS(O)2(C1-4-Alkyl), C(O)(C1-4-Alkyl), CF3 oder OCF3) stehen;
    oder ein N-Oxid davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder Solvat davon.
  • Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem anderen Aspekt eine Verbindung, in der X für O steht.
  • Gemäß noch einem anderen Aspekt steht R1 für gegebenenfalls (beispielsweise unabhängig voneinander ein- oder zweifach) durch Halogen (beispielsweise Chlor oder Fluor), C1-4-Alkyl (beispielsweise Methyl) oder C1-4-Alkoxy (beispielsweise Methoxy) substituiertes Phenyl.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt steht R1 für gegebenenfalls (beispielsweise mit einem, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten) durch Fluor, Chlor, C1-4-Alkyl (beispielsweise Methyl) oder C1-4-Alkoxy (beispielsweise Methoxy) substituiertes Phenyl. Gemäß noch einem weiteren Aspekt steht R1 für durch einen, zwei oder drei (beispielsweise zwei oder drei) unabhängig voneinander unter Fluor, Chlor und Methyl ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl. Beispielsweise steht R1 für 3,4-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlor-3-methylphenyl, 3,4-Dichlor-2-methylphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Chlor-2-Methylphenyl oder 2-Chlor-4-fluorphenyl.
  • Gemäß einem anderen Aspekt steht Ra für Wasserstoff.
  • Gemäß einem anderen Aspekt für Rb für Wasserstoff oder Methyl.
  • Gemäß einem anderen Aspekt steht Rc für Wasserstoff.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt steht R2 für unsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl, ein-, zwei- oder dreifach substituiertes Phenyl oder Naphthyl oder einfach substituiertes Heterocyclyl, wobei die Substituenten unter den oben beschriebenen ausgewählt sind.
  • Beispiele für Heterocyclyl sind Pyrimidinyl oder Pyridinyl. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung ist Heterocyclyl gegebenenfalls durch C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy substituiert.
  • Gemäß einem anderen Aspekt steht R2 für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Halogen (beispielsweise Fluor), C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder (C1-6-Alkyl)C(O)NH substituiertes Phenyl.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einem weiteren Aspekt eine Verbindung der Formel (I), in der X für O steht; R1 für gegebenenfalls durch Halogen (beispielsweise Chlor) oder C1-4-Alkyl (beispielsweise Methyl) substituiertes Phenyl steht und Ra, Rb, Rc und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß noch einem weiteren Aspekt eine Verbindung, in der Y für eine Bindung oder Alkylen (gegebenenfalls substituiert durch C1-4-Alkyl) steht; Ra für Wasserstoff steht und R2 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder NHC(O)(C1-4-Alkyl)) oder Heterocyclyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy) steht.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einem anderen Aspekt eine Verbindung, in der Y für Phenylen (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy) oder Heterocyclylen (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy) steht; Ra für Wasserstoff steht und R2 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht.
  • Wenn Z für Tetrazolyl steht, handelt es sich beispielsweise um Tetrazol-5-yl. Gemäß noch einem anderen Aspekt der Erfindung steht Z für CO2Rb, worin Rb für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl (beispielsweise Methyl) steht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Abwandlung von im Stand der Technik bekannten Methoden, durch Abwandlung der nachstehend aufgeführten Beispiele oder durch Verwendung oder Abwandlung der Methoden in Schema 1 {worin EDCI für Ethyldimethylamino propylcarbodiimid steht; HOBT für 1-Hydroxybenzotriazolhydrat steht und DMAP für N,N-Dimethylaminopyridin steht} hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin beispielsweise Ra für Wasserstoff steht und Z für CO2Rb steht, ist dadurch erhältlich, daß man eine Verbindung der Formel (II):
    Figure 00160001
    mit einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00160002
    worin L für eine geeignete Abgangsgruppe (wie Halogen (wie Chlor oder Brom)) C1-6-Alkylsulfonyl (wie Mesylate oder Tosylate) steht, kuppelt, wobei die Kupplung in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Wasser oder N,N-Dimethylformamid) bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden kann.
  • Alternativ dazu ist eine Verbindung der Formel (I), worin Ra für Wasserstoff steht und Z für CO2Rb steht, dadurch erhältlich, daß man eine Verbindung (II) in Gegenwart von NaBH(OAc)3 und Essigsäure oder NaBH3CN in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Tetrahydrofuran) mit einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00170001
    worin Rb für C1-4-Alkyl steht, reduktiv aminiert und gegebenenfalls danach die Estergruppe hydrolysiert.
  • Alternativ dazu ist eine Verbindung der Formel (I), worin Y für eine Bindung steht, Ra und Rb beide für Wasserstoff stehen und Z für CO2H steht, dadurch erhältlich, daß man eine Dreikomponentenkupplung einer Verbindung der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (V) und (VI):
    Figure 00170002
    in einem geeigneten Lösungsmittel (wie einem aliphatischen C1-6-Alkohol (beispielsweise Ethanol)) bei einer geeigneten erhöhten Temperatur (beispielsweise Rückfluß; wie 60–100°C) durchführt.
  • Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) kann man eine Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00170003
    entschützen, beispielsweise mit Trifluoressigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Dichlormethan) oder mit einer Chlorwasserstoffquelle in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Dioxan).
  • Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VII), worin Rc für Wasserstoff steht, kann man eine Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 00180001
    in Gegenwart von NaBH(OAc)3 und Essigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Tetrahydrofuran oder Dichlormethan) mit einer Verbindung der Formel (IX):
    Figure 00180002
    umsetzen.
  • Zu Herstellung einer Verbindung der Formel (VII), worin Rc für Hydroxy steht, kann man eine Verbindung der Formel (VIII) in einem geeigneten Lösungsmittel (wie einem aliphatischen C1-6-Alkohol, beispielsweise Ethanol) bei Raumtemperatur mit einer Verbindung der Formel (X):
    Figure 00180003
    umsetzen.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin Y für eine Bindung steht und Z für CO2H steht, ist dadurch erhältlich, daß man an einer Verbindung der Formel (XI):
    Figure 00190001
    eine Nitrilhydrolyse durchführt. Eine derartige Hydrolyse kann durch Refluxieren einer Mischung aus Salzsäure und Ethanol oder durch Zugabe von MeSO3H, Wasser und Salzsäure und nachfolgendes Refluxieren der Mischung durchgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (XI) kann zur Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin Z für Tetrazol-5-yl steht, durch Umsetzung mit (CH3)3SiN3 und (Bu3Sn)2O bei erhöhter Temperatur (beispielsweise in Toluol am Rückfluß) verwendet werden.
  • Eine Verbindung der Formel (XI) kann mit Natriumborhydrid und Cobalt(II)-chlorid in Methanol zu einer Verbindung der Formel (XII):
    Figure 00190002
    reduziert werden. Eine Verbindung der Formel (XII) kann dann bei verringerter Temperatur (beispielsweise –78°C in Dichlormethan) mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid zu der entsprechenden Verbindung, in der Z für NHS(O)2CF3 steht, umgesetzt werden.
  • Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XI) kann man eine Verbindung der Formel (II) mit RaR2C(O) und Titanisopropoxid (Ti(OiPr)4) gefolgt von Et2AICN umsetzen. Längerkettige Varianten der Verbindung der Formel (XI) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung Hal-(CH2)nCN in Gegenwart einer Base (wie Kaliumcarbonat) in Aceton oder CH2=CH-CN in Gegenwart einer Base (wie Kaliumcarbonat) in Aceton hergestellt werden, wobei Hal für Chlor, Brom oder Iod steht.
  • Die Herstellung verschiedener Zwischenprodukte findet sich in WO00/66559 und WO01/77101 ; alternativ dazu können sie durch Anwendung oder Abwandlung von Literaturmethoden hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (III) bis (IX) können durch Anwendung oder Abwandlung von im Stand der Technik beschriebenen Methoden hergestellt werden. Die Herstellung verschiedener Phenoxypiperidine wird in WO01/77101 beschrieben.
  • Eine Verbindung der Formel (I), in der Y für CHRd steht; Rd für Wasserstoff, und C1-4-Alkyl oder Phenyl steht und Z für CO2Rd, ist durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einem Alken der Formel R2RaC=CHRdCO2Rb in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, bei einer geeigneten erhöhten Temperatur, wie 50–100°C, erhältlich.
  • Eine Verbindung der Formel (I), in der Ra für Wasserstoff steht, Y für CH2 steht und Z für CO2Rb steht, ist durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einem Alkin der Formel R2C≡CCO2Rb in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, bei einer geeigneten erhöhten Temperatur, wie 50–100°C, und nachfolgende Reduktion des so gebildeten Alkenprodukts (beispielsweise durch katalytische Hydrierung) erhältlich.
  • Eine Verbindung der Formel (I), in der R2 und Ra für Wasserstoff stehen, Y für Phenylen (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy) steht und Z für CO2Rb steht, ist durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einem Benzylbromid der Formel BrCH2-Y-CO2Rb in Gegenwart von Diisopropylethylamin (DIPEA) in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Acetonitril) bei Umgebungstemperatur (wie im Bereich von 10–30°C) erhältlich.
  • Alternativ dazu ist eine Verbindung der Formel (I), in der R2 und Ra für Wasserstoff stehen, Y für Phenylen (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy) steht und Z für CO2Rb steht, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einem Benzaldehyd der Formel (O)HC-Y-CO2Rb, worin Rb für C1-4-Alkyl steht, in Gegenwart von NaBH(OAc)3 und Essigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Tetrahydrofuran), gegebenenfalls mit nachfolgender Hydrolyse der Estergruppe, erhältlich.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R2 und Ra beide für Wasserstoff stehen; Y für CH2 steht und Z für CO2Rb steht, sind durch eine Michael-Addition von CH2=CH-CO2Rb an eine Verbindung der Formel (II) erhältlich.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind gemäß einem anderen Aspekt Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder (Ia).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben Wirkung als Pharmazeutika, insbesondere als Modulatoren der Aktivität von Chemokinrezeptoren (wie CCR3) und können bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen, entzündlichen Erkrankungen, proliferativen oder hyperproliferativen Erkrankungen oder immunologisch vermittelten Krankheiten (einschließlich Abstoßung transplantierter Organe oder Gewebe und erworbener Immunschwäche (Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS)) verwendet werden.
  • Beispiele für diese Zustände sind gemäß einer Ausgestaltung:
    • (1) (Atemwege) obstruktive Atemwegserkrankungen einschließlich chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) (wie irreversibler COPD); Asthma {wie Bronchialasthma, allergisches Asthma, Intrinsic-Asthma, Extrinsic-Asthma oder stauballergisches Asthma, insbesondere chronisches oder inveteriertes Asthma (beispielsweise Spätasthma oder Überreaktion der Atemwege)}; Bronchitis {wie eosinophile Bronchitis}; akute, allergische, atrophische Rhinitis oder chronische Rhinitis einschließlich Rhinitis caseosa, hypertrophischer Rhinitis, Rhinitis purulenta, Rhinitis sicca oder Rhinitis medicamentosa; membranöse Rhinitis einschließlich kruppöser, fibrinöser und pseudomembranöser Rhinitis und skrofulöser Rhinitis; saisonale Rhinitis einschließlich Rhinitis nervosa (Heuschnupfen) oder vasomotorischer Rhinitis; Sarkoidose; Drescherkrankheit und verwandte Krankheiten; Nasenpolyposis; Lungenfibrose, idiopathische interstitielle Pneumonie, antitussive Wirkung, Behandlung von chronischem Husten in Verbindung mit entzündlichen Zuständen der Atemwege oder iatrogen induziertem Husten;
    • (2) (Knochen und Gelenke) Arthritiden, u.a. rheumatische Arthritis, infektöse Arthritis, Autoimmunarthritis, seronegative Spondyloarthropathien (wie Spondylitis ankylosa, Arthritis psoriatica oder Reiter-Krankheit), Behçet-Krankheit, Sjögren-Syndrom oder systemische Sklerose;
    • (3) (Haut und Augen) Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis oder andere ekzematöse Dermatiden, seborrhoische Dermatitis, Lichen planus, Phemphigus, bullöser Phemphigus, Epidermolysis bullosa, Urtikaria, Angioödeme, Gefäßentzündungen, Erytheme, kutane Eosinophilien, Uveitis, Alopecia areata, Ulcus corneae oder Frühjahrskonjunktivitis;
    • (4) (Magen-Darm-Trakt) Zöliakie, Proktitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastocytose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Reizkolon oder nahrungsbedingte Allergien mit Wirkung auf darmferne Stellen (beispielsweise Migräne, Rhinitis oder Ekzem);
    • (5) (Allograft-Abstoßung) akut und chronisch, beispielsweise nach Transplantation von Niere, Herz, Leber, Lunge, Knochenmark, Haut oder Hornhaut; oder chronische Graft-versus-Rost-Reaktion; und/oder
    • (6) (andere Gewebe oder Erkrankungen) Alzheimer-Krankheit, Multiple Sklerose, Atherosklerose, AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome), Lupus-Erkrankungen (wie Lupus erythematodes oder systemischer Lupus), Erythematodes, Hashimoto-Thyroiditis, Myasthenia gravis, Typ-I-Diabetes, nephrotisches Syndrom, Eosinophilia fascitis, Hyper-IgE-Syndrom, Lepra (wie lepromatöse Lepra), peridontale Erkrankung, Sezary-Syndrom, idiopathische thrombocytopenische Purpura, oder Störungen des Menstruationszyklus.
  • Die Verbindung der Formel (I) oder (Ia) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon sind auch H1-Antagonisten (und können daher bei der Behandlung von allergischen Störungen verwendet werden) und können auch zur Bekämpfung eines Anzeichens und/oder Symptoms der üblicherweise als Erkältung bezeichneten Erkrankung (beispielsweise eines Anzeichens und/oder Symptoms einer banalen Erkältung oder Grippe oder einer anderen assoziierten Virusinfektion der Atemwege) verwendet werden.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch eine Verbindung der Formel (I) oder (Ia) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon zur Verwendung bei der Therapie.
  • Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem anderen Aspekt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder (Ia) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder eines Solvats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Therapie (beispielsweise bei der Modulierung der Chemokinrezeptoraktivität (wie der CCR3-Rezeptoraktivität) der Antagonisierung von H1 oder der Behandlung eines Anzeichens und/oder Symptoms der üblicherweise als Erkältung bezeichneten Erkrankung).
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder (Ia) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von:
    • (1) (Atemwege) obstruktiven Atemwegserkrankungen einschließlich chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) (wie irreversibler COPD); Asthma {wie Bronchialasthma, allergischem Asthma, Intrinsic-Asthma, Extrinsic-Asthma oder stauballergischem Asthma, insbesondere chronischem oder inveteriertem Asthma (beispielsweise Spätasthma oder Überreaktion der Atemwege)}; Bronchitis {wie eosinophiler Bronchitis}; akuter, allergischer, atrophischer Rhinitis oder chronischer Rhinitis einschließlich Rhinitis caseosa, hypertrophischer Rhinitis, Rhinitis purulenta, Rhinitis sicca oder Rhinitis medikamentosa; membranöser Rhinitis einschließlich kruppöser, fibrinöser und pseudomembranöser Rhinitis und skrofulöser Rhinitis; saisonaler Rhinitis einschließlich Rhinitis nervosa (Heuschnupfen) oder vasomotorischer Rhinitis; Sarkoidose; Drescherkrankheit und verwandten Krankheiten; Nasenpolyposis; Lungenfibrose, idiopathischer interstitieller Pneumonie, antitussiver Wirkung, Behandlung von chronischem Husten in Verbindung mit entzündlichen Zuständen der Atemwege oder iatrogen induziertem Husten;
    • (2) (Knochen und Gelenke) Arthritiden, u.a. rheumatischer Arthritis, infektöser Arthritis, Autoimmunarthritis, seronegativen Spondyloarthropathien (wie Spondylitis ankylosa, Arthritis psoriatica oder Reiter-Krankheit), Behçet-Krankheit, Sjögren-Syndrom oder systemischer Sklerose;
    • (3) (Haut und Augen) Psoriasis, atopischer Dermatitis, Kontaktdermatitis oder anderen ekzematösen Dermatiden, seborrhoischer Dermatitis, Lichen planus, Phemphigus, bullösem Phemphigus, Epidermolysis bullosa, Urtikaria, Angioödemen, Gefäßentzündungen, Erythemen, kutanen Eosinophilien, Uveitis, Alopecia areata, Ulcus corneae oder Frühjahrskonjunktivitis;
    • (4) (Magen-Darm-Trakt) Zöliakie, Proktitis, eosinophiler Gastroenteritis, Mastocytose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Reizkolon oder nahrungsbedingten Allergien mit Wirkung auf darmferne Stellen (beispielsweise Migräne, Rhinitis oder Ekzem);
    • (5) (Allograft-Abstoßung) akut und chronisch, beispielsweise nach Transplantation von Niere, Herz, Leber, Lunge, Knochenmark, Haut oder Hornhaut; oder chronischer Graft-versus-Rost-Reaktion; und/oder
    • (6) (andere Gewebe oder Erkrankungen) Alzheimer-Krankheit, Multipler Sklerose, Atherosklerose, AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome), Lupus-Erkrankungen (wie Lupus erythematodes oder systemischer Lupus), Erythematodes, Hashimoto-Thyroiditis, Myasthenia gravis, Typ-I-Diabetes, nephrotischem Syndrom, Eosinophilia fascitis, Hyper-IgE-Syndrom, Lepra (wie lepromatöse Lepra), peridontaler Erkrankung, Sezary-Syndrom, idiopathischer thrombocytopenischer Purpura, oder Störungen des Menstruationszyklus; bei einem Säugetier (beispielsweise dem Menschen).
  • Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Aspekt eine Verbindung der Formel (I) oder (Ia) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma {wie Bronchialasthma, allergischem Asthma, Intrinsic-Asthma, Extrinsic-Asthma oder stauballergischem Asthma, insbesondere chronischem oder inveteriertem Asthma (beispielsweise Spätasthma oder Überreaktion der Atemwege)} oder Rhinitis {einschließlich akuter, allergischer, atrophischer oder chronischer Rhinitis, wie Rhinitis caseosa, hypertrophische Rhinitis, Rhinitis purulenta, Rhinitis sicca oder Rhinitis medicamentosa; membranöser Rhinitis einschließlich kruppöser, fibrinöser oder pseudomembranöser Rhinitis oder skrofulöser Rhinitis; saisonaler Rhinitis einschließlich Rhinitis nervosa (Heuschnupfen) oder vasomotorischer Rhinitis}.
  • Gemäß noch einem weiteren Aspekt eignet sich eine Verbindung der Formel (I) oder (Ia) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder (Ia) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma {wie Bronchialasthma, allergischem Asthma, Intrinsic-Asthma, Extrinsic-Asthma oder stauballergischem Asthma, insbesondere chronischem oder inveteriertem Asthma (beispielsweise Spätasthma oder Überreaktion der Atemwege)} oder Rhinitis {einschließlich akuter, allergischer, atrophischer oder chronischer Rhinitis, wie Rhinitis caseosa, hypertrophische Rhinitis, Rhinitis purulenta, Rhinitis sicca oder Rhinitis medicamentosa; membranöser Rhinitis einschließlich kruppöser, fibrinöser oder pseudomembranöser Rhinitis oder skrofulöser Rhinitis; saisonaler Rhinitis einschließlich Rhinitis nervosa (Heuschnupfen) oder vasomotorischer Rhinitis}.
  • Zur Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbares Salzes davon oder Solvats davon zur therapeutischen Behandlung eines Säugetiers, wie des Menschen wird der Bestandteil normalerweise gemäß pharmazeutischer Standardpraxis als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher gemäß einem anderen Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder (Ia) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon (Wirkstoff) und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Gegenstand der vorliegenden ist gemäß einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung, bei dem man den Wirkstoff mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vermischt. Je nach dem Verabreichungsmodus enthält die pharmazeutische Zusammensetzung beispielsweise 0,05 bis 99 Gew.-% (Gewichtsprozent), wie 0,05 bis 80 Gew.-%, beispielsweise 0,10 bis 70 Gew.-%, wie 0,10 bis 50 Gew.-%, Wirkstoff, wobei sich alle Gewichtsprozentangaben auf die gesamte Zusammensetzung beziehen.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf die für den zu behandelnden Krankheitszustand standardmäßige Art und Weise verabreicht werden, beispielsweise topisch (wie in die Lunge und/oder die Atemwege oder auf die Haut), oral, rektal oder parenteral. Für diese Zwecke können die erfindungsgemäßen Verbindungen auf an sich bekannten Wegen formuliert werden. Eine geeignete erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist eine zur oralen Verabreichung in Dosiseinheitsform geeignete Zusammensetzung, beispielsweise eine Tablette oder Kapsel, die zwischen 0,1 mg und 1 g Wirkstoff enthält.
  • Jeder Patient kann beispielsweise eine Dosis von 0,01 mgkg–1 bis 100 mgkg–1, wie im Bereich von 0,1 mgkg–1 bis 20 mgkg–1, des Wirkstoffs erhalten, wobei die Verabreichung 1- bis 4mal pro Tag erfolgt.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele erläutert, aber nicht eingeschränkt, wobei, sofern nicht anders vermerkt:
    • (i) 1H-NMR-Daten, sofern angegeben, in Form von Delta-Werten für diagnostische Hauptprotonen in Teilen pro Million (ppm) relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard angegeben sind, die bei 300 MHz oder 400 MHz unter Verwendung von perdeuterietem DMSO-D6 (CD3SOCD3), oder CDCl3 als Lösungsmittel bestimmt werden, sofern nicht anders vermerkt;
    • (ii) Massenspektren (MS) mit einer Elektronenenergie von 70 Elektronenvolt im CI-Modus (CI = chemische Ionisation) unter Verwendung einer Direktexpositionssonde gefahren wurden; die Ionisation mit Elektronenstoß (Electron Impact, EI) oder FAB (Fast Atom Bombardment) durchgeführt wurde, wo dies angegeben ist; wo Werte für m/z angegeben sind, im allgemeinen nur Ionen, die die Molekülmasse anzeigen, angegeben sind, und das angegebene Massenion das positive Massenion – (M + H)+ – ist, sofern nicht anders vermerkt;
    • (iii) die Titel- und Untertitelverbindungen der Beispiele und Methoden unter Verwendung des Indexnamenprogramms von Advanced Chemistry Development, Inc. benannt wurden;
    • (iv) Umkehrphasen-HPLC mit einer SymmetryTM-, NovaPakTM- oder XerraTM-Umkehrphasensiliciumdioxidsäule durchgeführt wurde, sofern nicht anders vermerkt; und
    • (v) die folgenden Abkürzungen verwendet werden:
      Figure 00280001
      Figure 00290001
  • ZWISCHENPRODUKT 1
  • 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-(4-piperidinylmethyl)piperidin
  • a) 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • 4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin (1,27g) wurde in THF (20ml) gelöst; wonach die Lösung mit Essigsäure (0,5 ml) und 4-Formyl-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (1,43 g) versetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Natriumtriacetoxyborhydrid (1,53 g) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
  • Dann wurde die Reaktionsmischung in 2M Natriumhydroxidlösung (50 ml) gegossen und das Produkt mit Ether extrahiert. Der Ether wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Rohsubstanz wurde mittels Flashchromatographie (unter Verwendung von Dichlormethan: Methanol; wäßrigem Ammoniak im Verhältnis 979:20:1 als Elutionsmittel) gereinigt, was die Untertitelverbindung (2,15 g) ergab.
    MS 443/445[M + H]+ (ES+)
    1H NMR δ(CDCl3) 1,06 (2H, ddd), 1,45 (9H, s), 1,61–1,82 (5H, m), 1,92–1,98 (2H, m), 2,16–2,27 (4H, m), 2,65–2,73 (4H, m), 4,08 (2H, d), 4,25 (1H, dq), 6,75 (1H, dd), 6,99 (1H, d), 7,30 (1H, d)
  • b) 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-(4-piperidinylmethyl)piperidin
  • Eine Mischung von 20 % TFA in Dichlormethan (20 ml) wurde mit 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (1,0 g) versetzt und 1h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit 2M Natriumhydroxidlösung (25 ml) versetzt. Dann wurde das Produkt mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, was die Titelverbindung (0,5 g) ergab.
    MS 343/345[M + H]+ (ES+)
    1H NMR δ(CDCl3) 1,10 (2H, qd), 1,60 (1H, qQuintett), 1,73–1,83 (4H, m), 1,90–2,01 (2H, m), 2,16–2,26 (4H, m), 2,55–2,70 (4H, m), 3,09 (2H, d), 4,24 (1H, dQuintett), 6,75 (1H, dd), 6,99 (1H, d), 7,27 (1H, d)
  • Die folgenden Zwischenprodukte wurden in Analogie dazu aus dem entsprechenden Aryloxypiperidin hergestellt:
    Zwischenprodukt Name M + H 1H-NMR
    2 4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)-1-(4-piperidinylmethyl)piperidin 357/359 1,13–1,27 (2H, m), 1,57–1,70 (1H, m), 1,76–2,00 (2H, m), 2,16–2,32 (4H, m), 2,46 (3H, s), 2,60–2,99 (8H, m), 3,16 (2H, d), 4,31 (1H, Quintett, 6,75 (1H, d), 7,18 (1H, d)
    3 4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-1-(4-piperidinylmethyl)piperidin 323/325 δ(CDCl3) 1,08–1,21 (2H, m), 1,56–1,68 (1H, m), 1,73–1,86 (4H, m), 1,90–1,99 (2H, m), 2,16–2,31 (7H, m), 2,57–2,69 (4H, m), 3,12 (2H, d), 4,23–4,31 (1H, m), 6,74 (1H, d), 7,06 (1H, dd), 7,11 (1H, d)
    4 4-(2,4-Dichlorphenoxy-1-(4-piperidinylmethyl)piperidin 343/345
    5 4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)-1-(4-piperidinylmethyl)piperidin 357/359 δ(CD3OD) 1,10–1,22 (2H, m), 1,66–1,85 (5H, m), 1,94–2,04 (2H, m), 2,22 (2H, d), 2,31 (3H, s), 2,32–2,41 (2H, m), 2,59–2,72 (4H, m), 3,08 (2H, d), 4,38–4,46 (1H, m), 6,91 (1H, d), 7,27 (1H, d)
  • ZWISCHENPRODUKT 6
  • 4-(3-Chlor-4-fluorphenoxy)piperidin
  • Eine Lösung von Triphenylphosphin (0,72 g), 3-Chlor-4-fluorphenol (0,403 g) und 4-Hydroxypiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (0,5 g) in THF oder bei RT wurde mit DEAD (0,43 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht gerührt, mit Hcl in Dioxan (2 ml, 4M) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Dann wurde die Mischung bis zur Trockne eingedampft und mit Triethylamin (5ml) versetzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde in Methanol (10 ml) gelöst, auf eine SCX-Kartusche (Varian, 10 g, SCX-Kartusche erhältlich von International Sorbent Technology Isolute® Flash SCX-2) gegeben und eluiert: zuerst mit Methanol und dann mit 10% NH3 in Methanol. Die basischen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was das Produkt in Form eines Öls (0,6 g) ergab.
    1H NMR δ (DMSO-D6) 1,34–1,46 (2H, m) 1,83–1,91 (2H, m), 2,53–2,59 (2H, m), 2,87–2,96 (2H, m), 3,22–3,39 (1H, m) 4,39 (1H, Septett), 6,92–6,98 (1H, m), 7,17–7,20 (1H, m), 7,30 (1H, t)
  • Das folgende Zwischenprodukt wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 6 hergestellt.
    Zwischenprodukt Name M + H
    7 4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)piperidin 260/262
  • ZWISCHENPRODUKT 8
  • 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-4-piperidinol
  • a) 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-4-hydroxy-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • Eine Lösung von 4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin (5,2 g) und 1-Oxa-6-azaspiro[2.5]octan-6-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (4,1 g) Ethanol (50ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur und dann 18 Stunden bei 60ºC gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels verblieben 9,5 g eines blaßgelben Öls. Durch Flashchromatographie (Dichlormethan, dann Dichlormethan: 7M Ammoniak in Methanol 95:5) wurde die Untertitelverbindung (8,48 g) erhalten.
    MS[M + H]+ (ES+) 459/461
    1H NMR δ (CDCl3) 1,35–1,63 (4H, m), 1,46 (9H, s), 1,73–1,86 (2H, m) 1,89–2,01 (2H, m), 2,34 (2H, s), 2,49–2,59 (2H, m), 2,79–2,89 (2H, m), 3,07–3,24 (2H, m), 3,79–3,93 (2H, m), 4,22–4,32 (1H, m), 6,75 (1H, dd), 6,99 (1H, d), 7,30 (1H, d)
  • b) 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-4-piperidinol
  • Eine Lösung von 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-4-hydroxy-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (5 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (5 ml) versetzt und 12 Stunden gerührt. Durch Zugabe von Natriumhydroxidlösung (1M) wurde eine alkalische Lösung erhalten, die dann dreimal mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die vereinigte organische Phase wurde dann mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, was die Titelverbindung (3,5 g) ergab.
    MS[M + H]+ (ES+) 359/361
    1H NMR δ(CDCl3) 1,57–1,66 (4H, m), 1,69–1,84 (2H, m), 1,93–2,04 (2H, m) 2,36 (2H, s), 2,47–2,58 (2H, m), 2,82–2,92 (4H, m), 2,96–3,07 (2H, m), 4,32–4,41 (1H, m), 6,89 (1H, dd), 7,09 (1H, d), 7,38 (1H, d)
  • ZWISCHENPRODUKT 9
  • 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1,2-cyclopentandiol
  • a) 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1[1-oxo-2-(2-propenyl)-4-pentenyl]piperidin
  • Eine Lösung von EDCI (2,45 g), HOBT (1,77 g) und DMAP (0,44 g) in Dichlormethan (100 ml) wurde mit einer Lösung von 4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin (5,25 g) in Dichlormethan (80 ml) versetzt. Nach Zugabe einer Lösung von 2-(2-Propenyl)-4-Pentensäure (1,81 g) in Dichlormethan (5 ml) wurde die Lösung 60 h gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen. Nach Trennung der Mischung wurde die wäßrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft. Durch Chromatographie des Öls (unter Verwendung von Dichlormethan und dann Dichlormethan Methanol im Verhältnis 49:1 als Elutionsmittel) wurde die Untertitelverbindung (3,40 g) erhalten.
    MS[M + H]+ (ES+) 368/342
    1H NMR δ(CDCl3) 5,69–5,83 (2H, m), 5,00–5,11 (4H, m), 4,46–4,52 (1H, m) 3,62–3,85 (3H, m), 3,43–3,53 (1H, m), 2,76–2,87 (1H, m), 2,37–2,47 (2H, m), 2,17– 2,27 (2H, m), 1,70–1,99 (4H, m), 6,77 (1H, dd), 7,01 (1H, d), 7,33 (1H, d)
  • b)1-(3-Cyclopenten-1-ylcarbonyl)-4-(3,4-dichlorphenoxy)piperidin
  • Durch eine Lösung von 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1[1-oxo-2-(2-propenyl)-4-pentenyl]piperidin (1,45 g) in Dichlormethan (20 ml) wurde unter Beschallung (Reinigungsbad) 10 min Stickstoff geleitet. Nach Zugabe von Grubbs-Katalysator (89 mg) wurde die Lösung 16 h gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert, wonach die organischen Substanzen getrocknet, filtriert und aufkonzentriert wurden, was die Untertitelverbindung in Form eines grünen Öls (1,60 g) ergab.
    MS[M + H]+ (ES+) 340/342
    1H NMR δ(CDCl3) 4,47–4,53 (1H, m), 5,67 (2H, s), 7,33 (1H, d), 6,78 (1H, dd), 7,02 (1H, d), 3,62–3,84 (3H, m), 3,44–3,52 (1H, m), 3,33 (1H, d), 2,68–2,77 (2H, m), 2,54–2,64 (2H, m), 1,88–1,99 (2H, m), 1,73–1,86 (2H, m)
  • c) cis- und trans-4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1[(3,4-dihydrocyclopentyl)carbonyl]piperidin
  • 1-(3-Cyclopenten-1-ylcarbonyl)-4-(3,4-dichlorphenoxy)piperidin(1,45 g) wurde in Aceton (30 ml) und Wasser (20 ml) gelöst. Nach Zugabe von Osmiumtetroxid (1 ml 2,5%ige Lösung in t-Butanol) wurde die Lösung 5 Tage gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf eine Natriummetabisulfitlösung gegossen. Die Mischung wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert, wonach die organischen Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft wurden. Durch Chromatographie (unter Verwendung von Dichlormethan: Methanol im Verhältnis 24:1 bis 37:3 als Elutionsmittel) wurde die Titelverbindung in Form von zwei Verbindungen (0,31 g und 0,71 g) erhalten.
    MS[M + H]+ (ES+) 374/376
    Nebenisomer 1H NMR δ(CDCl3) 1,79–1,98 (6H, m), 2,12–2,22 (2H, m), 3,23 (1H, tt) 3,49–3,56 (1H, m), 3,65–3,79 (3H, m), 3,93 (1H, d), 3,99–4,08 (3H, m), 4,53 (1H, tt), 6,77 (1H, dd), 7,02 (1H, d), 7,34 (1H, d)
    Hauptisomer 1H NMR δ(CDCl3) 1,73–1,86 (2H, m), 1,86–2,00 (4H, m), 2,07–2,16 (2H, m), 2,50–2,60 (2H, m), 3,39 (1H, tt), 3,42–3,48 (1H, m), 3,61–3,78 (3H, m), 4,22–4,27 (2H, m), 4,47–4,53 (1H, m), 6,77 (1H, dd), 7,01 (1H, d), 7,33 (1H, d)
  • d) 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1,2-cyclopentandiol
  • 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-[(3,4-dihydroxycyclopentyl)carbonyl]piperidin (Hauptisomer, 0,71 g) wurde mit Boranlösung (16 ml, 1M in THF) versetzt, wonach die erhaltene Lösung 90 min zum Rückfluß erhitzt wurde. Nach Zugabe von Methanol (10 ml) wurde die Mischung 1 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Methanol auf eine SCX2-Kartusche geladen. Durch Waschen mit Methanol und nachfolgende Flution mit 0,7M Ammoniak in Methanol wurde die Titelverbindung in Form eines lösungsmittelhaltigen viskosen Öls erhalten. MS [M + H]+ (ES+) 360/362.
  • Die folgenden Zwischenprodukte wurden in Analogie dazu aus dem entsprechenden Aryloxypiperidin in Form eines Isomerengemischs hergestellt:
    Zwischenprodukt Name M + H 1H-NMR
    10 4-[[4-(2, 4-Dichlor-3-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1,2-cyclopentendiol 374/376 δ(CD3OD) 1,28–1,37 (0,66H, m), 1,37–1,48 (1,34H, m), 1,69–1,81 (4H, m), 1,84–2,09 (3H, m), 2,27 (2H, d), 2,35 (3H, s), 2,36–2,53 (2H, m), 2,61–2,76 (2H, m), 3,78–3,85 (0,66 H, m), 3,90–3,96 (1,34 H, m), 4,32–4,43 (1H, m), 6,85 (1H, d), 7,16 (1H, d)
    11 4-[[4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1- 2-cyclopentandiol 374/376 δ(CD3OD) 1,28–1,36 (0,66 H, m), 1,39–1,48 (1,34 H, m), 1,68–1,80 (4H, m), 1,86–1,98 (3H, m), 2,22 (3H, s), 2,25 (2H, d), 2,29–2,50 (2H, m), 2,60–2,70 (2H, m), 3,78–3,84 (0,66H, m), 3,89–3,95 (1,34H, m), 4,29–4,38 (1H, m), 6,82 (1H, d), 7,18 (1H, d)
  • ZWISCHENPRODUKT 12
  • 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-(4-piperidinylmethyl)piperidinacetonitril
  • 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-(4-piperidinylmethyl)piperidin (0,5 g), Bromacetonitril (0,21 g), Diisopropylethylamin (0,36 ml) und Dimethylformamid (3 ml) wurden unter Stickstoff 4 Stunden bei Raumtemperatur zusammen gerührt. Dann wurde die Mischung in Wasser (50 ml) gegossen, mit Essigsäureethylester (3 × 50 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Flashchromatographie (Dichlormethan: Methanol im Verhältnis 29:1) wurde die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (363 mg) erhalten.
    MS[M + H]+ (APCl+) 382/384
    1H NMR δ(CDCl3) 1,24 (2H, qd), 1,45–1,55 (1H, m), 1,73–1,85 (4H, m), 1,92–2,00 (2H, m), 2,19 (2H, d), 2,20–2,27 (2H, m), 2,34 (2H, td), 2,63–2,71 (2H, m), 2,80 (2H, d), 3,53 (2H, s), 4,21–4,28 (1H, m), 6,75 (1H, dd), 6,99 (1H, d), 7,30 (1H, d)
  • Die folgenden Zwischenprodukte wurden in Analogie dazu aus dem entsprechenden Aryloxypiperidin hergestellt:
    Zwischenprodukt Name M + H 1HNMR
    13 4-[[4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinacetonitril 396/398
  • ZWISCHENPRODUKT 14
  • 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinpropannitril
  • 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-(4-piperidinylmethyl)piperidin (0,85 g), Acrylnitril (0,24 ml), Diisopropylethylamin (0,72 ml) und Dimethylformamid (6 ml) wurden unter Stickstoff 24 Stunden bei Raumtemperatur zusammen gerührt. Dann wurde die Mischung in Wasser (50 ml) gegossen, mit Essigsäureethylester (3 × 50 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Flashchromatographie (Dichlormethan: Methanol im Verhältnis 19:1) wurde die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (116 g) erhalten.
    MS[M + H]+ (APCl+) 396/398
    1H NMR δ(CD3OD) 1,06–1,23 (2H, m), 1,40–1,53 (1H, m), 1,60–1,75 (4H, m), 1,84–1,93 (2H, m), 1,95–2,06 (2H, m), 2,11–2,17 (2H, m), 2,17–2,30 (2H, m), 2,43– 2,70 (6H, m), 2,76–2,95 (2H, m), 4,20–4,40 (1H, m), 6,78 (1H, dd), 6,99 (1H, d), 7,28 (1H, d)
  • ZWISCHENPRODUKT 15
  • 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinethanamin
  • 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinacetonitril (0,43 g) und Kobalt (II)-chlorid (0,3 g) wurden in Methanol (20 ml) unter Stickstoff auf 5ºC abgekühlt und portionsweise mit Natriumborhydrid (0,43 g) versetzt. Die Mischung wurde 40 Minuten bei 5ºC gerührt und dann in 2N Natronlauge (50 ml) gegossen, mit Essigsäureethylester (3 × 50 ml) extrahiert, getrocknet, filtriert und eingedampft, was die Titelverbindung (0,43 g) ergab.
    1H NMR δ(CDCl3) 1,08–1,28 (3H, m), 1,50–1,80 (6H, m), 1,88–2,02 (3H, m), 2,04–2,22 (4H, m), 2,45 (1H, s), 2,56–2,73 (3H, m), 2,89 (2H, m), 3,07–3,10 (1H, d), 4,23 (1H, m), 6,74–6,76 (1H, d), 6,99 (1H, s), 7,26–7,31 (1H, t)
  • Die folgenden Zwischenprodukte wurden in Analogie dazu aus dem entsprechenden Nitril hergestellt.
    Zwishenprodukt Name M + H 1H NMR
    16 4-[[4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl] -1-piperidinethanamin δ(CDCl3) 1,09–1,26 (3H, m), 1,62–1,85 (6H, m), 1,88–2,01 (3H, m), 2,16–2,18 (2H, d), 2,21–2,30 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,39–2,44 (1H, m), 2,58–2,71 (3H, m), 2,75–2,98 (2H, t), 3,03–3,16 (1H, d), 4,62 (1H, m), 6,70–6,73 (1H, d), 7,19–7,22 (1 H, d)
    17 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinpropanamin δ(CDCl3) 1,02–1,23 (2H, m), 1,40–1,83 (11H, m), 1,85–1,94 (3H, m), 2,08-2,20 (4H, m), 2,65 (3H, m), 2,93–3,20 (2H, m) 4,23 (1H, m), 6,73–6,76 (1H, d), 6,99 (1H, s), 7,26–7,31 (1H, t)
  • ZWISCHENPRODUKT 18
  • 3-Formyl-2-pyridincarbonsäure-1-methylethylester
  • 3-(Hydroxymethyl)-2-pyridincarbonsäure-1-methylethylester (1,2 g) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst, wonach die Lösung mit Dess-Martin-Periodinan (3,0 g) versetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat (25 ml) wurde mit Natriumthiosulfat (10 g) versetzt, wonach diese Mischung zu der Reaktionsmischung gegeben wurde. Dann wurde Ether (25 ml) zugegeben und die Mischung 5 min schnell gerührt. Nach Trennung der Mischung wurde die wäßrige Phase mit Ether (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit 2M HCl (10 ml) versetzt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, durch vorsichtige Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat basisch gestellt und mit Ether extrahiert. Dieser Ether wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, was die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (0,87 g) ergab.
    1H NMR δ(DMSO) 1,35 (6H, d), 5,24 (1H, Quintett), 7,80 (1H, dd), 8,31 (1H, dd), 8,86 (1H, dd), 10,29 (1H, s)
  • ZWISCHENPRODUKT 19
  • 4-(Brommethyl)-3-fluor-benzoesäuremethylester
  • 3-Fluor-4-methylbenzoesäuremethylester (0,97 g), N-Bromsuccinimid (1,13 g) und Azobisisobutyronitril (0,02 g) wurden zu Tetrachlorkohlenstoff (2 ml) gegeben, wonach die Mischung unter Bestrahlung mit einer 100-W-Lampe 6 h unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach Aufkonzentrieren der Reaktionsmischung im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und 1M Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, was ein rohes gelbes Öl ergab, das mittels Flashchromatographie unter Verwendung von 5% Essigsäureethylester in Isohexan als Elutionsmittel gereinigt wurde, was die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (0,63 g) ergab. 1H NMR δ(CDCl3) 3,93 (3H, s), 4,52 (2H, d), 7,47 (1H, t), 7,73 (1H, dd), 7,81 (1H, dd)
  • ZWISCHENPRODUKT 20
  • 2-(Brommethyl)-5-fluor-benzoesäuremethylester
  • Hergestellt nach der Methode für Zwischenprodukt 15.
    1H NMR δ(CDCl3) 3,95 (3H, s), 4,93 (2H, s), 7,20 (1H, ddd), 7,20 (1H, ddd), 7,46 (1H, dd), 7,67 (1H, dd)
  • ZWISCHENPRODUKT 21
  • 4-[[(4-Hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-α-phenyl-1-piperidinessigsäureethylester
  • a) 4-(Hydroxymethyl)-α-phenyl-1-piperidinessigsäureethylester
  • α-Brombenzolessigsäureethylester (2,43 g) wurde in Aceton (20 ml) gelöst. Dann wurde eine Suspension von 4-Hydroxymethylpiperidin (1,15 g) in Aceton (5ml) gefolgt von Kaliumcarbonat (2,60 g) zugegeben. Die Mischung wurde 16 h gerührt, filtriert und zu einem Öl aufkonzentriert. Durch Chromatographie (Isohexan: Essigsäureethylester im Verhältnis 1:1, dann 3:7) wurde die Untertitelverbindung in Form eines Öls (2,23 g) erhalten.
    MS[M + H]+ (ES+) 278
    1H NMR δ(CDCl3) 1,21 (3H, t), 1,32 (1H, td), 1,41 (1H, td), 1,46–1,57 (1H, m), 1,63–1,69 (1H, m), 1,70–1,77 (1H, m), 1,89 (1H, td), 2,16 (1H, td), 2,76–2,81 (1H, m), 2,98–3,04 (1H, m), 3,50 (2H, d), 3,99 (1H, s), 4,09–4,24 (2H, m), 7,30–7,37 (3H, m), 7,42–7,46 (2H, m).
  • b) 4-Formyl-α-phenyl-1-piperidinessigsäureethylester
  • DMSO (1,1 ml) wurde in Dichlormethan (15ml) gelöst und auf unter –60ºC abgekühlt. Dann wurde Oxalylchlorid (0,9ml) in Dichlormethan (5 ml) zugetropft, wobei die Temperatur unter –57ºC gehalten wurde. Die Lösung wurde 15 min gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 4-(Hydroxymethyl)-α-phenyl-1-piperidinessigsäureethylester (2,23 g) in Dichlormethan (6 ml) versetzt, wonach die Lösung 30 min gerührt wurde. Nach Zugabe von Triethylamin (4 ml) wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Nach Zugabe von Wasser wurden die Phasen getrennt, wonach die wäßrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert wurde und die organischen Phasen mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und aufkonzentriert wurden, was die Untertitelverbindung ergab.
    MS[M + H]+ (ES+) 276
    1H NMR δ(CDCl3) 1,21 (3H, t), 1,64–1,81 (2H, m), 1,82–1,95 (1H, m), 2,11 (1H, td), 2,19–2,34 (2H, m), 2,70–2,80 (2H, m), 2,81–2,90 (1H, m), 4,04 (1H, s), 4,07–4,25 (2H, m), 7,30–7,38 (3H, m), 7,39–7,44 (2H, m), 9,63 (1H, d).
  • c) 4-[(4-Hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-α-phenyl-1-piperidinessigsäureethylester
  • 4-Hydroxypiperidin (0,81 g) und 4-Formyl-α-phenyl-1-piperidinessigsäureethylester (2,14 g) wurden in THF (10 ml) suspendiert. Dann wurden nacheinander Essigsäure (0,5 ml), Natriumtriacetoxyborhydrid (1,68 g) und THF (6 ml) zugegeben. Die Suspension wurde über Nacht gerührt und dann mit Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, wonach die Mischung 5 Min gerührt wurde. Dann wurde die Suspension dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die organischen Phasen mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft wurden. Durch Chromatographie des Rückstandes (Dichlormethan : Methanol : Triethylamin im Verhältnis 90:9:1) wurde die Untertitelverbindung in Form eines Öls (2,14 g) erhalten.
    MS[M + H]+ (ES+) 361
    1H NMR δ(CDCl3) 1,20 (3H, td), 1,33 (2H, qd), 1,42–1,49 (1H, m), 1,49–1,57 (2H, m), 1,69–1,76 (2H, m), 1,81–1,89 (3H, m), 2,00–2,12 (3H, m), 2,14 (2H, d), 2,58–2,78 (4H, m), 2,93–2,98 (1H, m), 3,61–3,70 (1H, m), 3,97 (1H, s), 4,07–4,23 (2H, m), 7,29–7,36 (3H, m), 7,41–7,45 (2H, m).
  • BEISPIEL 1
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α-phenyl-1-piperidinessigsäure.
  • 4-{[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]methyl}piperidin (0,5 g) Benzoboronsäure (0,2 g) wurden in Ethanol (3 ml) gelöst, wonach die Lösung mit Glyoxylsäure (0,2 ml, 50%ige Lösung in Wasser) versetzt und die Reaktionsmischung im Mikrowellenofen 5 min auf 100ºC erhitzt wurde. Die erhaltene Lösung wurde mittels HPLC (Gradient 95%–5% wäßriges Ammoniumacetat, 5%–95% Acetonitril) gereinigt, was die Titelverbindung (0,1 g) ergab.
    MS[M + H]+ (ES+) 477/479
    1H NMR δ(CDCl3) 1,53–1,77 (4H, m), 1,79–1,94 (4H, m), 2,14–2,25 (4H, m), 2,41 (1H, t), 2,54–2,64 (2H, m), 2,75 (1H, t), 3,38 (1H, d), 3,58–3,70 (2H, m), 4,15–4,23 (1H, m), 4,47 (1H, s), 6,71 (1H, dd), 6,96 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,32–7,38 (3H, m), 7,49–7,58 (2H, m)
  • Die Beispiele 2–19 (siehe nachstehende Tabelle I) wurden nach der Methode von Beispiel 1 hergestellt.
  • BEIPIEL 20
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von 4-[[4-(2,5-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α-phenyl-1-piperidinessigsäure.
  • 4-[(4-Hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-α-phenyl-1-piperidinessigsäureethylester (0,135 g) wurde in NMP (3 ml) gelöst. Nach Zugabe von 1,4-Dichlor-2-fluorbenzol (0,2 ml) und Kalium-t-butoxid (56 mg) wurde die Lösung 40 h auf 50ºC erhitzt. Dann wurde die Lösung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit einigen Tropfen Natronlauge versetzt. Die Mischung wurde 60 h gerührt, wonach Essigsäure (einige Tropfen) zugegeben und das Lösungsmittel abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde mittels HPLC (0,2%iges wäßriges Ammoniak: Acetonitril; Gradient 95:5 bis 50:50) gereinigt, was die Titelverbindung (21 mg)
    MS[M + H]+ (ES+) 477/479
    1H NMR δ(CD3OD) 1,45 (1H, q), 1,68–1,96 (9H, m), 2,16–2,21 (2H, m), 2,25–2,34 (2H, m), 2,57–2,65 (3H, m), 2,80–2,93 (2H, m), 4,29–4,36 (1H, m), 4,38–4,44 (1H, m), 6,83 (1H, dd), 7,02 (1H, d), 7,23 (1H, d), 7,32–7,36 (3H, m), 7,44–7,49 (2H, m)
  • Beispiele 21 (siehe nachstehende Tabelle I) wurde nach der Methode von Beispiel 20 hergestellt.
  • BEISPIEL 22
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α-phenylpiperidinessigsäuremethylester
  • 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-(4-piperidinylmethyl)piperidin (0,30 g) und α-Brombenzolessigsäuremethylester (0,22 g) wurden in Aceton (20 ml) gelöst und mit Kaliumcarbonat (auf 0,13 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Suspension filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Essigsäure : Methanol : Triethylamin (20 : 1 : 0,001) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (0,24 g) ergab.
    MS[M + H]+ (ES+) 491/493
    1H NMR δ(CD3OD) 1,22 (1H, qd), 1,34 (2H, qd), 1,50–1,59 (1H, m), 1,66 (1H, d), 1,70–1,80 (3H, m), 1,88 (1H, td), 1,93–2,02 (2H, m), 2,14 (1H, td), 2,22 (2H, d), 2,25–2,33 (1H, m), 2,65–2,73 (3H, m), 2,95–3,01 (1H, m), 3,68 (3H, s), 3,98 (1H, s), 4,37 (1H, Septett), 6,87 (1H, dd), 7,08 (1H, d), 7,31–7,38 (4H, m), 7,42 (2H, dd)
  • BEISPIELE 23 & 24
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von (R)-4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl)methyl]-α-phenyl-piperidinessigsäuremethylester und (S)-4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]-methyl]-α-phenylpiperidinessigsäuremethylester.
  • Racemischer 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl)methyl]-α-phenylpiperidinessigsäuremethylester (360 mg) wurde in Isohexan: Isopropanol (9:1) gelöst und an einer Chiralpak-AD-Säule unter Verwendung von Isohexan: Isopropanol (9:1) chromatographiert, was die beiden Isomere ergab.
  • Als erstes eluierendes Isomer (50 mg); MS [M + H]+ (ES+) 491/493. Retentionszeit (Chiralpak-AD-Säule (4,6 × 250 mm), bei 10°C gehalten, Durchflußrate 1 ml/min Isohexan : Isopropanol im Verhältnis 95:5 mit 0,1% Diethylamin) 7,2 Minuten.
  • Als zweites eluierendes Isomer (30 mg); MS [M + H]+ (ES+) 491/493. Retentionszeit (Chiralpak-AD-Säule (4,6 × 250 mm), bei 10°C gehalten, Durchflußrate 1 ml/min Isohexan: Isopropanol im Verhältnis 95:5 mit 0,1% Diethylamin) 8,9 Minuten.
  • BEISPIEL 25
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von (R)-4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α-phenylpiperidinessigsäure.
  • (R)-4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α-phenyl-1-piperidinessigsäuremethylester (45 mg) wurde in aq. HCl (6M, 10 ml) gelöst und 22 h auf 80ºC erhitzt. Nach Trocknen am Rotationsverdampfer, Wiederauflösen in MeOH und Reinigung mittels HPLC (Gradient 95%-50% wäßriges Ammoniumacetat, 5%–50% Acetonitril) wurde die Titelverbindung (14,1 mg) erhalten.
    MS[M + H]+ (ES+) 477/47
    9 1H NMR δ(CD3OD + NaOD) 1,27–1,37 (2H, m), 1,45–1,62 (2H, m), 1,72–2,06 (8H, m), 2,31–2,36 (2H, m), 2,36–2,45 (2H, m), 2,72–2,80 (2H, m), 2,97 (1H, t), 4,37–4,46 (2H, m), 6,88 (1H, dd), 7,09 (1H, d), 7,37 (1H, d), 7,42–7,46 (3H, m), 7,54–7,58 (2H, m).
  • Beispiel 26 (siehe nachstehende Tabelle I) wurde nach der Methode von Beispiel 25 hergestellt.
  • BEISPIEL 27
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von (R)-4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α-phenylpiperidinessigsäuremethylester.
  • 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1,2-cyclopentandiol (Zwischenprodukt 9, Hauptisomer, 230 mg) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst. Nach Zugabe von Natriumcarbonat (225 mg) wurde die erhaltene Suspension in Eiswasser gekühlt. Dann wurde über einen Zeitraum von 15 min in kleinen Portionen Bleitetraacetat (310 mg) zugegeben. In einem separaten Kolben wurde eine Suspension von (R)-Phenylglycinmethylester-Hydrochlorid (129 mg) und Natriumtriacetoxyborhydrid (300 mg) in THF (10ml) hergestellt. Diese Suspension wurde mit Essigsäure (50 μL) und Triethylamin (100 μl) versetzt und dann 5 min beschallt (Reinigungsbad). 40 min nach Beendigung der Zugabe von Bleitetraacetat zu dem Diol wurde die erhaltene Suspension über eine Schicht Baumwolle in die Aminoestersuspension filtriert, wonach mit THF (3 ml) gewaschen wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit zusätzlicher Essigsäure (50 μl) und zusätzlichem Triethylamin (100 μl) versetzt und dann über Nacht gerührt.
  • Nach Zugabe von wäßrigem Natriumhydrogencarbonat wurde die Reaktionsmischung dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Kochsalz gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie (Essigsäureethylester:Methanol im Verhältnis 39:1) gereinigt, was die Titelverbindung (157 mg) ergab.
    MS[M + H]+ (ES+) 491/493
    1H NMRδ(CDCl3) 1,24 (1H, qd), 1,33 (1H, qd), 1,41–1,52 (1H, m), 1,70–1,80 (3H, m), 1,85 (1H, td), 1,90–1,98(2H, m), 2,12 (1H, td), 2,16–2,25 (5H, m), 2,62–2,69 (2H, m), 2,75 (1H, d), 2,94 (1H, d), 3,69 (3H, s), 4,01 (1H, s), 4,19–4,26 (1H, m), 6,74 (1H, dd), 6,98 (1H, d), 7,29 (1H, d), 7,31–7,36 (3H, m), 7,40–7,44 (2H, m)
  • Beispiele 28–33 (siehe nachstehende Tabelle I) wurden nach der Methode von Beispiel 27 hergestellt.
  • BEISPIEL 34
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von (R)-4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α-phenylpiperidinessigsäure-dihydrochlorid.
  • (R)-4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α-phenylpiperidinessigsäuremethylester (150 mg) wurde in 6 M Salzsäure (20 ml) suspendiert und 22 h auf 80ºC erhitzt. Der gebildete kristalline Feststoff wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung (100 mg) ergab.
    Fp. 294–297°C
    MS[M + H]+ (ES+) 477/479
    1H NMRδ(CDC3OD) 1,43–1,59 (1H, m), 1,66 (1H, q), 1,86–2,02 (2H, m), 2,05–2,29 (5H, m), 2,78 (1H, m), 2,98–3,18 (12H, m), 3,37–3,45 (2H, m), 3,61 (1H, d), 3,74–3,88 (1H, m), 4,47–4,57 (0H, m), 4,67–4,72 (1H, m), 5,00–5,12 (1H, m), 6,83–6,91 (1H, m), 7,09–7,16 (1H, m), 7,31–7,36 (1H, m)
  • Die Beispiele 35–40 (siehe nachstehende Tabelle I) wurden nach der Methode von Beispiel 25 hergestellt.
  • BEISPIEL 41
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von 1-[4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinyl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-carbonsäure.
  • 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1,2-cyclopentandiol (0,20 g) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit Natriumcarbonat (0,206 g) versetzt. Die Suspension wurde auf 0ºC abgekühlt. Dann wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten Bleitetraacetat (0,248 g) zugegeben. Die Mischung wurde 40 Min bei 0ºC gerührt.
  • Die Suspension wurde über eine Schicht Baumwolle in eine Lösung von 1-Amino-2,3-dihydro-1H-inden-1-carbonsäure (0,098 g), Salzsäure (0,1 ml), Triethylamin (0,1 ml) und Methanol (10 ml) filtriert. Nach Zugabe von Natriumcyanoborhydrid (0,052 g) wurde die Reaktionsmischung 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wurde der Rückstand in Acetonitril/Wasser gelöst und mit AcOH versetzt. Diese Mischung wurde mittels HPLC (5% MeCN/95% NH4OAc aq. (0,1%) Gradient bis 50% MeCN/50% NH4OAc) gereinigt, was die Titelverbindung (93 mg) ergab.
    MS[M + H]+ (ES+) 503/505.
    1H NMRδ(CDC3OD+NaOD) 1,17–1,27 (1H, m), 1,29–1,41 (2H, m), 1,46–1,54 (2H, m), 1,54–1,70 (3H, m), 1,83–1,93 (3H, m), 1,97–2,24 (6H, m), 2,42–2,52 (2H, m), 2,55–2,65 (2H, m), 2,71–2,80 (1H, m), 2,87–3,05 (2H, m), 4,22–4,31 (1H, m), 6,74–6,80 (1H, m), 6,97–7,03 (4H, m), 7,27 (1H, m), 7,44 (1H, d)
  • BEISPIEL 42
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von 2-[(4-{[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]methyl)piperidin-1-yl)methyl]benzoesäuremethylester.
  • 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-(piperidin-4-ylmethyl)piperidin (0,5 g) wurde in Acetonitril (2 ml) gelöst und mit 2-(Brommethyl)benzoesäuremethylester (0,56 g) DIPEA (0,25 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, wonach die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert, und zu einem Öl aufkonzentriert wurde. Dieses wurde mittels Chromatographie unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel und dann mittels HPLC (25% MeCN/75% NH4OAc aq, (0,1%) Gradient, bis 95% MeCN/5% Na4OAc) gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines Öls [0,4 g] ergab.
    MS[M + H]+ (ES+) 491/493.
    1H NMRδ(CDCl3) 1,10–1,24 (1H, m), 1,46 (1H, qd), 1,63–2,05 (8H, m), 2,15–2,28 (4H, m), 2,62–2,71 (2H, m), 2,76–2,82 (2H, m), 3,74 (2H, s), 3,87 (3H, s), 4,23 (1H, quintet), 6,74 (1H, d), 6,99 (1H, d), 7,25–7,23 (2H, m), 7,37–7,46 (2H, m), 7,68 (1H, d), 7,68 (1H, d).
  • Beispiel 43 (siehe nachstehende Tabelle I) wurde nach der Methode von Beispiel 42 hergestellt.
  • BEISPIEL 44
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von 2-[[4-[[4-(2,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl-]-methyl]-1-piperidinyl]methyl]-5-fluor-benzoesäuremethylester.
  • 4-(2,4-Dichlorphenoxy)-1-(4-piperidinylmethyl)piperidin-dihydrochlorid (0,26 g) wurde zu Acetonitril (3 ml) gegeben und mit triethylamin (0,26 ml) behandelt. Nach 5 min Rühren wurde 2-(Brommethyl)-5-fluorbenzoesäuremethylester (15 g) zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufkonzentrieren der Reaktionsmischung im Vakuum wurde das Rohprodukt mittels Flashchromatographie unter Verwendung von 2% Methanol und 0,1% Triethylamin in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was die mit Triethylaminhydrochlorid verunreinigte Titelverbindung ergab.
    MS[M + H]+ (ES+) 509/511.
  • Die Beispiele 45 und 48–50 wurden nach der Methode von Beispiel 44 hergestellt.
  • BEISPIEL 46
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von 3-[[4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinyl]methyl]-2-pyridincarbonsäure-1-methylethylester.
  • Eine Mischung aus THF (3 ml) und Essigsäure (0,5 ml) wurde mit 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-(4-piperidinylmethyl)piperidin (0,3 g) und 3-Formyl-2-pyridincarbonsäure-1-methylethylester (0,17 g) versetzt. Die Mischung wurde 5 Min bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Natriumtriacetoxyborhydrid (0,28 g) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und dann in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Das Produkt wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und in Vakuum aufkonzentriert wurde. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie unter Verwendung von 3% Methanol und 0,1% Triethylamin in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines klaren Öls (0,24 g) ergab.
    1HNMRδ (CD3OD) 1,13–1,28 /2H, m), 1,43 (6H, d), 150 1,65 (1H, M) 1,69–1,83 (4H, m), 1,96–2,11 (4H, m), 2,23 (2H, d), 2,27–2,37 (2H, m) 2,67–2,84 (4H, m), 3,72 (2H, s) 4,35–4,45 (1H, m), 5,26 (1H, t), 6,90 (1Hd, dd), 7,11 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,52 (1H, dd), 7,93 (1H, dd), 8,49 (1R, dd)
  • Die Beispiele 47 und 60–66 (nachstehende Tabelle I) wurde nach der Methode von Beispiel 46 hergestellt.
  • BEISPIELE 51–59
  • Die Beispiele 51–59 (nachstehende Tabelle I) wurden aus den Beispielen 42–50 nach den Methoden von Beispiel 77 (LiOH, Beispiele 51, 53, 54, 57, 58, 59), Beispiel 25 (HCl, Beispiele 55, 56) bzw. Beispiel 90 (KOTMS, Beispiel 52) hergestellt.
  • BEISPIEL 67
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinessigsäuremethylester.
  • Eine gerührte Lösung von 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-(4-piperidinylmethyl)piperidin (0,23 g) und DIPEA (0,164 ml) in DMF wurde bei RT mit Bromessigsäuremethylester (0,076 ml) versetzt. Der Ansatz wurde 16 h auf 60°C erhitzt. Dann wurde die abgekühlte Lösung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) versetzt, wonach das Produkt mit Essigsäureethylester (3 × 20 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und dann getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ein farbloses Öl (0,135 g) verblieb.
    MS[M + H]+ (ES+) 415/417
  • Die Beispiele 68–72 (siehe Tabelle I) wurden in Analogie zu Beispiel 67 aus dem entsprechenden Amin hergestellt.
  • BEISPIEL 73
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von (2R)-2-(4-{[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]methyl}piperidin-1-yl)propansäuremethylester
  • 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-(piperidin-4-ylmethyl)piperidin (0,32 g) wurde mit Diethylether (10 ml) mit Dimethylformamid (2 ml) versetzt, wonach die Mischung beschallt wurde (Reinigungsbad), bis sie klar wurde. Nach Zugabe von (2S)-2-Brompropansäuremethylester (0,16 g) und Triethylamin (0,6 ml) wurde die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Der Diethylether wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter vermindertem Druck zu einem Öl aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan: Methanol: wäßrigem Ammoniak im Verhältnis 95 : 5 : 0,1 als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines Öls (0,25 g) ergab.
    MS[M + H]+ (ES+) 429/431
  • Die Beispiele 74–76 (siehe Tabelle I) wurden in Analogie zu Beispiel 73 hergestellt.
  • BEISPIEL 77
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinessigsäure.
  • 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-(piperidinyl]methyl]-1-piperidinessigsäuremethylester (0,135 g) und Lithiumhydroxid (0,136 g) wurden in Methanol/Wasser im Verhältnis 3:1 (2 ml) 16h bei RT gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäure auf pH 4 angesäuert und mittels HPLC (10% MeCN/90%NH4OAc aq (0,1%) Gradient bis 70% MeCN/30%NH4OAc) gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,030 g) ergab.
    MS [M + H]+ (ES+) 401/403
    1H NMRδ (CD3OD) 1,52 (2H, qd), 1,72 (3H, d), 1,98–2,09 (4H, m), 2,34 (4H, m), 2,38–2,45 (2H, m), 2,72–2,83 (2H, m), 3,01 (2H, td) 3,56–3,67 (4H, m), 4,35–4,49 (1H, m), 6,90 (1H, dd), 7,11 (1H, d), 7,39 (1H, d).
  • Die Beispiele 78–86 (siehe Tabelle I) wurden in Analogie zu Beispiel 77 aus dem entsprechenden Ester hergestellt.
  • BEISPIEL 87
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α,α-dimethyl-1-piperidinpropansäuremethylester.
  • Eine gerührte Lösung von 4-{[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]methyl}piperidin (0,175 g) und 2,2-Dimethyl-3-oxoproansäuremethylester (80 mg) in THF (0,5 ml) wurde mit Natriumtriacetoxyborhydrid (162 mg) und Essigsäure (0,041 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) wurde das Produkt mit Essigsäureethylester (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem Öl (0,17 g) eingedampft. Ein Teil (0,080 g) wurde mittels HPLC (5% MeCN/95%/NH4OAc aq (0,1%) Gradient bis 5% MeCN/95%NH4OAc) gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines Öls (0,012 g) ergab.
    MS [M + H]+ (ES+) 457/459.
    1H NMR δ (CD3OD) 1,15 (6H, s), 1,16 (1H, qd), 1,34–1,45 (1H, m), 1,58–1,62 (2H, m), 1,62–1,66 (2H, m), 1,71–1,82 (2H, m), 1,90–2,00 (2H, m) 2,07–2,16 (3H, m), 2,16–2,26 (2H, m), 2,45 (2H, s), 2,60–2,70 (2H, m), 2,70–2,77 (2H, m), 3,65 (3H, s), 4,18–4,27 (1H, m), 6,74 (1H, dd), 6,99 (1H, d), 7,30 (1H, d).
  • Die Beispiele 88 & 89 (siehe Tabelle I) wurden in Analogie zu Beispiel 87 aus den entsprechenden Aminen hergestellt.
  • BEISPIEL 90
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α,α-dimethyl-1-piperidinpropansäure.
  • Eine gerührte Lösung von 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α,α-dimethyl-1-piperidinpropansäuremethylester (0,080 g) in THF (1 ml) wurde bei RT mit Kaliumtrimethylsilanolat (27 mg) versetzt. Nach 16 h war die Reaktionsmischung unvollständig und es wurde weiteres Kaliumtrimethylsilanolat (27 mg) zugegeben. Nach noch 1 h wurde das Reaktionslösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Aceton gelöst und mittels HPLC (5% MeCN/95%NH4OAc aq (0,1%) Gradient bis 60% MeCN/40%NH4OAc) gereinigt, was die Titelverbindung (0,036 g) ergab.
    MS [M + H]+ (ES+) 443/445.
    1H NMR δ (CD3OD) 1,22 (6H, s), 1,47 (2H, q), 1,68–1,81 (2H, m), 1,93–2,05 (4H, m), 2,27 (2H, d), 2,33 (2H, t), 2,67–2,76 (2H, m) 2,95–3,02 (2H, m), 3,04 (2H, s), 3,45–3,52 (2H, m), 4,33–4,42 (1H, m), 6,87 (1H, dd), 7,08 (1H, d), 7,36 (1H, d).
  • Die Beispiele 91 & 92 (siehe Tabelle I) wurden in Analogie zu Beispiel 90 aus den entsprechenden Estern hergestellt.
  • BEISPIEL 93
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinpropansäure-dihydrochlorid.
  • Eine gerührte Lösung von 4-{[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]methyl}piperidin (0,175 g) in Isopropanol (0,4 ml) wurde bei RT mit Acrylsäure (0,038 ml) versetzt. Nach 16 h wurde die Reaktionsmischung mittels HPLC (5% MeCN/95%/NH4OAc aq (0,1%) Gradient bis 50% MeCN/50%NH4OAc) gereinigt. Das Produkt wurde 15 min bei 40°C mit 2 M HCl behandelt und dann eingedampft, wobei ein gelber Feststoff zurückblieb. Dieser wurde mit Diethylether (3 ml) trituriert, wonach der verbleibende Feststoff teilweise in Dichlormethan/Methanol im Verhältnis 4:1 gelöst wurde. Der Überstand wurde eingedampft, was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,014 g) ergab.
    MS [M + H]+ (ES+) 415/417
    1H NMR δ (D20) 1,63 (2H, qd), 1,91–2,05 (1H, m), 2,09–2,21 (2H, m), 2,26 (2H, d), 2,29–2,36 (1H, m), 2,40 (1H, d), 2,87 (2H, t), 3,08 (2H, t), 3,14–3,22 (2H, m), 3,29–3,40 (2H, m), 3,44 (2H, t), 3,52 (1H, d), 3,64–3,79 (3H, m), 4,61–4,70 (1H, m), 6,96–7,03 (1H, m), 7,24–7,29 (1H, m), 7,50 (1H, d).
  • BEISPIEL 94
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinbutansäure.
  • 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-(4-piperidinylmethyl)piperidin (0,20 g) und 4-Brombutansäuremethylester (0,10 g) wurden in Aceton (20 ml) gelöst und mit Kaliumcarbonat (0,08 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und durch Abdampfen von den Lösungsmitteln befreit, was die Titelverbindung (18 mg) ergab.
    MS [M + H]+ (ES+) 443/445.
  • Die Beispiele 95 & 96 (Tabelle I) wurden in Analogie zu Beispiel 94 aus den entsprechenden Halogenestern hergestellt.
  • Die Beispiele 97–99 (Tabelle I) wurden nach der Methode von Beispiel 25 aus den entsprechenden Estern hergestellt.
  • BEISPIEL 100
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-[[1-(2H-tetrazol-5-ylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-piperidin.
  • 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinacetonitril (0,26 g), Azidotrimethylsilan (0,5 ml), Dibutylzinnoxid (0,17 g) und Toluol (10 ml) wurden im Bombenrohr zusammen 20 Stunden auf 110°C erhitzt, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und zur Entfernung der Zinn-Nebenprodukte über Umkehrphasen-Siliciumdioxid filtriert. Das Produkt wurde mittels Umkehrphasen-HPLC (25% MeCN/75%NH4OAc aq (0,1%) Gradient bis 95% MeCN/5% NH4OAc) weiter gereinigt. Dies ergab die Titelverbindung in Form eines Feststoff (0,24 g).
    MS [M + H]+ (APCl+) 425/427.
    1H NMR δ (CD3OD) 1,16–1,38 (2H, m), 1,71–1,84 (5H, m), 1,91–2,05 (2H, m), 2,37–2,49 (2H, m), 2,50–2,69 (4H, m), 2,79–2,98 (2H, m), 3,20–3,25 (2H, m), 4,12 (2H, s), 4,33–4,46 (1H, m), 6,81 (1H, dd), 7,04 (1H, d), 7,29 (1H, d).
  • Beispiel 101 (Tabelle I) wurde in Analogie zu Beispiel 100 aus dem entsprechenden Nitril hergestellt.
  • BEISPIEL 102
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von N-[2-[4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-1,1,1-trifluormethansulfonamid.
  • 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinethanamin (0,28 g) in Dichlormethan (25 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C abgekühlt und tropfenweise mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,35 ml) versetzt. Nach 5 Minuten wurde der Ansatz mit überschüssiger wäßriger Ammoniaklösung gequencht, auf Raumtemperatur erwärmt und eingedampft. Das Produkt wurde mittels Umkehrphasen-HPLC (25% MeCN/75%NH4OAc aq (0,1%) Gradient bis 95%MeCN/5%NH4OAc) gereinigt. Dies ergab die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,08 g).
    MS [M + H]+ (APCl+) 518/520
    1H NMR δ (CD3OD) 1,25 (2H, dd), 1,54–1,72 (3H, m), 1,79 (2H, m), 1,85–1,95 (2H, m), 2,18 (2H, d), 2,25 (2H, t), 2,35 (2H, td), 2,57–2,74 (4H, m), 3,11 (2H, d), 3,25 (2H, t), 4,19–4,43 (1H, m), 6,79 (1H, dd), 7,00 (1H, d), 7,28 (1H, d).
  • Die Beispiele 103 und 104 (Tabelle I) wurden in Analogie zu Beispiel 102 aus den entsprechenden Aminen hergestellt. Tabelle I
    Beispiel Name M + H 1H-NMR
    2 4-[[4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α-phenyl-1-piperidinessigsäure 491/493 δ(CDCl3) 1,56–1,72 (3H, m), 1,83–1,97 (6H, m), 2,23 (2H, d), 2,30–2,39 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,50–2,52 (1H, m), 2,62–2,68 (2H, m), 2,76–2,84 (1H, m), 3,39 (1H, d), 3,71 (2H, d), 4,32 (1H, s), 4,57 (1H, s), 6,71 (1H, d), 7,17 (1H, d), 7,36–7,38 (3H, m), 7,53–7,56 (2H, m)
    3 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinylmethyl]-α-(4-fluorphenyl)-1-piperidinessigsäure 495/497 δ(CDCl3) 1,56–1,78 (5H, m), 1,84–1,98 (4H, m), 2,18–2,32 (4H, m), 2,37–2,53 (1H, m), 2,57–2,67 (2H, m), 2,72–2,84 (1H, m), 3,36–3,43 (1H, m), 3,64–3,72 (1H, m), 4,19–4,26 (1H, m), 4,54 (1H, s), 6,72 (1H, dd), 6,96 (1H, d), 7,07 (2H, t), 7,24–7,32 (1H, m), 7,55 (2H, dd)
    4 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinylmethyl]-α-(2-methoxyphenyl)-1-piperidinessigsäure 507/509 δ(CDCl3) 1,55–1,79 (5H, m), 1,86–2,00 (4H, m), 2,16–2,27 (4H, m), 2,39–2,74 (4H, m), 2,87 (1H, t), 3,37 (1H, d), 3,69–3,78 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4,18–4,26 (1H, m), 5,03 (1H, s), 6,72 (1H, dd), 6,91–7,03 (3H, m), 7,25–7,31 (1H, m), 7,37 (1H, t), 7,51 (1H, d)
    5 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinylmethyl]-α-(2-methylphenyl)-1-piperidinessigsäure 491/493 δ(CDCl3) 1,47–1,75 (4H, m), 1,80–1,95 (5H, m), 2,12–2,23 (4H, m), 2,43–2,66 (6H, m), 2,76–2,90 (1H, m), 3,39 (1H, d), 3,49 (1H, s), 3,84–3,96 (1H, m), 4,14–4,25 (1H, m), 4,76 (1H, s), 6,72 (1H, dd), 6,96 (1H, d), 7,16–7,32 (4H, m), 7,78 (1H, d)
    6 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α-(4-methylphenyl)-1-piperidinessigsäure 491/493 δ(CDCl3) 1,55–1,79 (5H, m), 1,81–1,96 (4H, m), 2,14–2,25 (4H, m), 2,35 (3H, s), 2,43–2,73 (4H, m), 2,76–2,87 (1H, m), 3,47 (1H, d), 3,68–3,77 (1H, m), 4,15–4,25 (1H, m), 4,54 (1H, s), 6,72 (1H, dd), 6,96 (1H, d), 7,18 (2H, d), 7,26–7,31 (1H, m), 7,42 (2H, d)
    7 4-[[4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α-(2-methoxyphenyl)-1-piperidinessigsäure 521/523 δ(CDCl3) 1,55–1,68 (2H, m), 1,74–2,00 (5H, m), 2,16–2,28 (4H, m), 2,45 (3H, s), 2,57–2,90 (6H, m), 3,41 (1H, d), 3,66–3,77 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4,24–4,35 (1H, m), 5,09 (1H, s), 6,72 (1H, d), 6,92–7,02 (2H, m), 7,17 (1H, d), 7,36 (1H, dd), 7,53 (1H, d)
    8 4-[[4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α-(2-methylphenyl)-1-piperidinessigsäure 505/507 δ(CDCl3) 1,73–1,96 (8H, m), 2,14–2,28 (5H, m), 2,45 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,57–2,66 (4H, m), 2,75–2,86 (1H, m), 3,36 (1H, d), 3,80–3,91 (1H, m), 4,24–4,32 (1H, m), 4,73 (1H, s), 6,71 (1H, d), 7,14–7,24 (4H, m), 7,77 (1H, d)
    9 4-[[4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α-(4-methylphenyl)-1-piperidinesssigsäure 505/507 δ(CDCl3) 1,55–1,94 (9H, m), 2,14–2,27 (4H, m), 2,35 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,52–2,82 (5H, m), 3,46 (1H, d), 3,64–3,73 (1H, m), 4,24–4,32 (1H, m), 4,47 (1H, s), 6,71 (1H, d), 7,17 (3H, d), 7,43 (2H, d)
    10 4-[[4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α-(2-methoxyphenyl)-1-piperidinessigsäure 487/489 δ(CDCl3) 1,58–1,65 (2H, m), 1,70–1,80 (4H, m), 1,85–1,95 (4H, m), 2,15–2,26 (7H, m), 2,46–2,74 (3H, m), 2,80–2,91 (1H, m), 3,42 (1H, d), 3,68–3,77 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4,19–4,28 (1H, m), 5,09 (1H, s), 6,70 (1H, d), 6,91–7,11 (4H, m), 7,36 (1H, dd), 7,53 (1H, d)
    11 4-[[4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α-(2-methylphenyl)-1-piperidinessigsäure 471/473 δ(CDCl3) 1,48–1,95 (11H, m), 2,13 (3H, s), 2,25 (2H, t), 2,46–2,90 (8H, m), 3,36 (1H, d), 3,83–3,93 (1H, m), 4,19–4,28 (1H, m), 4,78 (1H, s), 6,70 (1H, d), 7,02–7,11 (2H, m), 7,15–7,25 (3H, m), 7,74 (1H, d)
    12 α-[4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinyl]-2,4-dimethoxy-5-pyrimidinessigsäure 539/541 δ(CDCl3) 1,48–2,80 (19H, m), 3,27–3,35 (1H, m), 3,51 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,29–4,37 (1H, m), 4,55 (1H, s), 6,73 (1H, dd), 6,98 (1H, d), 7,31 (1H, d), 8,06 (1H, s)
    13 4-[[4-(4-Chlor-2 methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α-(4-methylphenyl)-1-piperidinessigsäure 471/473 δ(CDCl3) 1,56–1,79 (5H, m), 1,83–1,94 (4H, m), 2,13–2,27 (7H, m), 2,35 (3H, s), 2,44–2,95 (5H, m), 3,48 (1H, d), 3,71 (1H, d), 4,19–4,28 (1H, m), 4,50 (1H, s), 6,70 (1H, d), 7,03–7,11 (2H, m), 7,18 (2H, d), 7,43 (2H, d)
    14 α-[3-(Acetylamino)phenyl]-4-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinsigsäure 534/536 δ(CDCl3) 1,46–1,64 (2H, m), 1,68–1,83 (3H, m), 1,87–1,97 (2H, m), 2,05–2,25 (7H, m), 2,36–2,77 (8H, m), 3,33–3,68 (2H, m), 4,22 (1H, s), 4,41 (1H, s), 6,73 (1H, dd), 6,96–7,02 (2H, m), 7,22–7,33 (2H, m), 7,49 (1H, s), 8,09 (1H, d)
    15 4-[[4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α-(4-fluorphenyl)-1-piperidinessigsäure 509/511 δ(CDCl3) 1,54–2,47 (18H, m), 2,61–2,72 (2H, m), 3,28–3,35 (1H, m), 3,54–3,61 (1H, m), 4,29–4,42 (2H, m), 6,71 (1H, d), 7,05 (2H, t), 7,17 (1H, d), 7,54 (2H, dd)
    16 4-[[4-(2,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α-phenyl-1-piperidinessigsäure 477/479 δ(OD3OD) 1,48–1,61 (2H, m), 1,75–1,89 (4H, m), 1,90–2,04 (4H, m), 2,28 (2H, d), 2,33–2,41 (2H, m), 2,67–2,77 (3H, m), 2,96 (2H, t), 4,37–4,50 (2H, m), 7,07 (1H, d), 7,22 (1H, dd), 7,39 (1H, d), 7,42–7,46 (3H, m), 7,54–7,58 (2H, m)
    17 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-4-hydroxy-α-phenyl-1-piperidinessigsäure 493/495 δ(OD3OD) 1,64–1,82 (4H, m), 1,85–2,03 (3H, m), 2,40 (2H, s), 2,49–2,57 (2H, m), 2,81–2,90 (3H, m), 2,98–3,16 (2H, m), 3,51–3,72 (2H, m), 4,32–4,39 (1H, m), 4,52 (1H, s), 6,87 (1H, dd), 7,08 (1H, d), 7,37 (1H, d), 7,42–7,47 (3H, m), 7,55–7,60 (2H, m)
    18 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-4-hydroxy-α-(4-methylphenyl)-1-piperidinessigsäure 507/509 δ(OD3OD) 1,64–1,81 (4H, m), 1,82–2,02 (4H, m), 2,36 (3H, s), 2,40 (2H, s), 2,49–2,57 (2H, m), 2,81–2,89 (2H, m), 2,92–3,06 (2H, m), 3,62–3,75 (2H, m), 4,32–4,39 (1H, m), 4,47 (1H, s), 6,87 (1H, dd), 7,08 (1H, d), 7,26 (2H, d), 7,36 (1H, d), 7,44 (2H, d)
    19 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-4-hydroxy-α-(2-methoxyphenyl)-1-piperidinessigsäure 523/525 δ(OD3OD) 1,65–1,80 (4H, m), 1,93–2,04 (4H, m), 2,40 (2H, s), 2,48–2,57 (2H, m), 2,81–2,89 (2H, m), 2,94–3,06 (2H, m), 3,67–3,77 (2H, m), 3,91 (3H, s), 4,32–4,39 (1H, m), 4,98 (1H, s), 6,87 (1H, dd), 7,03 (1H, td), 7,08 (1H, d), 7,09–7,12 (1H, m), 7,36 (1H, d), 7,41–7,46 (1H, m), 7,53 (1H, dd)
    21 4-[[4-(2,6-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α-phenyl-1-piperidinessigsäure 477/479 δ(OD3OD) 1,37–1,53 (2H, m), 1,67–1,80 (4H, m), 1,81–1,96 (3H, m), 2,19 (2H, d), 2,24–2,35 (2H, m), 2,56–2,74 (3H, m), 2,80–2,92 (2H, m), 3,61–3,80 (1H, m), 4,28–4,35 (1H, m), 4,38–4,46 (1H, m), 6,94 (1H, dd), 6,99 (1H, dd), 7,10 (1H, t), 7,31–7,37 (3H, m), 7,43–7,50 (2H, m)
    26 (S)-4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α-phenyl-piperidinessigsäure 477/479 δ(OD3OD + NaD A) 1,25–1,38 (2H, m), 1,44–1,62 (2H, m), 1,68–2,06 (8H, m), 2,27–2,41 (4H, m), 2,69–2,78 (2H, m), 2,97 (1H, t), 4,35–4,47 (2H, m), 6,87 (1H, dd), 7,09 (1H, d), 7,37 (1H, d), 7,44 (3H, t), 7,54–7,59 (2H, m)
    28 (α1R)-4-[[4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α-phenyl-1-piperidinessigsäuremethylester 505/507
    29 (α1S)-4-[[4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α-phenyl-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester 547/549
    30 (α1R)-4-[[4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α-phenyl-1-piperidinessigsäuremethylester 505/507
    31 (α1R)-4-[[4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α-phenyl-1-piperidinessigsäuremethylester 505/507
    32 (S)-4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α-(1-methylethyl)-1-piperidinessigsäuremethylester 457/459
    33 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α,α-dimethyl-1-piperidinessigsäure-1,1-dimethylethylester 485/487
    35 (α1R)-4-[[4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)-1-piperidinessigsäure 491/493 δ(OD3OD) 1,43–1,63 (2H, m), 1,78–1,89 (4H, m), 1,91–2,05 (3H, m), 2,15 (1H, s), 2,32 (2H, d), 2,38–2,48 (5H, m), 2,69–2,80 (3H, m), 2,91–3,05 (2H, m), 4,40–4,52 (2H, m), 6,94 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,43–7,45 (3H, m), 7,55–7,58 (2H, m)
    36 (α1S)-4-[[4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-(α-phenyl-1-piperidinessigsäure 491/493 δ(OD3OD) 1,42–1,62 (2H, m), 1,77–1,90 (4H, m), 1,90–2,05 (4H, m), 2,30 (2H, d), 2,35–2,45 (5H, m), 2,72 (3H, t), 2,97 (2H, t), 4,40–4,49 (2H, m), 6,93 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,42–7,46 (3H, m), 7,53–7,59 (2H, m)
    37 (α1S)-4-[[4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α-phenyl-1-piperidinessigsäure 491/493 δ(OD3OD) 1,43–1,67 (2H, m), 1,76–1,94 (4H, m), 1,95–2,10 (4H, m), 2,30–2,37 (5H, m), 2,45 (2H, t), 2,75 (3H, t), 3,01 (2H, t), 4,41–4,52 (2H, m), 6,93 (1H, d), 7,30 (1H, d), 7,47 (3H, dd), 7,59 (2H, q)
    38 (α1S)-4-[[4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α-phenyl-1-piperidinessigsäure 491/493 δ(OD3OD) 1,30–1,54 (2H, m), 1,65–1,81 (4H, m), 1,81–1,98 (4H, m), 2,19–2,25 (5H, m), 2,28–2,39 (2H, m), 2,57–2,70 (3H, m), 2,82–2,98 (2H, m), 4,29–4,40 (2H, m), 6,81 (1H, d), 7,18 (1H, d), 7,32–7,39 (3H, m), 7,43–7,51 (2H, m)
    39 (S)-4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]metyl]-α-(1-methylethyl)-1-piperidinessigsäure 443/445 δ(CD3OD + NaOA) 1,02 (3H, d), 1,14 (3H, d), 1,26–1,38 (3H, m), 1,42–1,64 (2H, m), 1,73–1,85 (2H, m), 1,98–2,07 (4H, m), 2,28–2,39 (2H, m), 2,40–2,49 (2H, m), 2,75–2,84 (2H, m), 2,97–3,04 (2H, m), 3,46–3,58 (2H, m), 4,39–4,46 (1H, m), 6,89 (1H, dd), 7,10 (1H, d), 7,38 (1H, d)
    40 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α,α-dimethyl-1-piperidinessigsäure 429/431 δ(CD3OD + NaOD) 1,17–1,55 (8H, m), 1,61–1,77 (2H, m), 1,77–2,01 (7H, m), 2,23–2,40 (3H, m), 2,63–2,75 (2H, m), 2,88 (2H, t), 3,31–3,42 (1H, m), 4,28–4,39 (1H, m), 6,79 (1H, dd), 7,01 (1H, d), 7,28 (1H, d)
    43 2-[(4-{[4-(2,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]methyl}piperidin-1-yl)methyl]benzoesäuremethylester 491/493
    51 2-[(4-{[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]methyl}piperidin-yl)methyl]benzoesäure 477/479 δ(OD3OD) 1,30–1,46 (2H, m), 1,70–1,83 (3H, m), 1,95–2,11 (4H, m), 2,25–2,41 (4H, m), 2,69–2,79 (2H, m), 2,94 (2H, t), 3,31–3,41 (2H, m), 4,26 (2H, s), 4,41 (1H, dt), 6,90 (1H, dd), 7,11 (1H, d), 7,39 (2H, d), 7,51 (2H, dtd), 7,97 (1H, dd)
    52 2-[[4-[[4-(2,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinyl]methyl]benzoesäure 477/479 δ(CD3OD + NaOD) 1,19–1,34 (2H, m), 1,47–1,61 (1H, m), 1,69–1,76 (2H, m), 1,76–1,86 (2H, m), 1,93–2,08 (4H, m), 2,22 (2H, d), 2,29–2,37 (2H, m), 2,64–2,72 (2H, m), 2,89–2,95 (2H, m), 3,83 (2H, s), 4,41–4,48 (1H, m), 7,07 (1H, d), 7,16–7,28 (3H, m), 7,38 (1H, d), 7,41–7,45 (2H, m)
    57 2-[[4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinyl]methyl]-5-fluorbenzoesäure 495/497 δ(OD3OD) 1,24–1,40 (2H, m), 1,66–1,77 (2H, m), 1,81–1,99 (5H, m), 2,34 (2H, d), 2,43 (2H, t), 2,71–2,79 (2H, m), 2,86 (2H, t), 3,22–3,29 (2H, m), 4,15 (2H, s), 4,31–4,39 (1H, m), 6,80 (1H, dd), 7,01 (1H, d), 7,11 (1H, td), 7,29 (1H, d), 7,31 (1H, dd), 7,56 (1H, dd)
    58 4-[[4-[[4-(2,4-Dichlorpenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinyl]methyl]-3-fluorbenzoesäure 495/497 δ(OD3OD) 1,30–1,49 (2H, m), 1,82–1,96 (3H, m), 2,00–2,07 (2H, m), 2,11–2,22 (2H, m), 2,47–2,58 (2H, m), 2,69 (2H, d), 2,86–2,97 (2H, m), 3,03–3,22 (4H, m), 3,95 (2H, s), 4,60–4,69 (1H, m), 7,14 (1H, d), 7,28 (1H, dd), 7,44–7,51 (2H, m), 7,68 (1H, dd), 7,78 (1H, dd)
    59 2-[[4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinyl]methyl]-4-oxazolcarbonsäure 468/470 δ(OD3OD) 1,20–1,32 (2H, m), 1,77 (3H, d), 1,92–2,00 (2H, m), 2,08–2,15 (4H, m), 2,81 (2H, d), 2,90 (2H, d), 3,11–3,22 (4H, m), 3,64 (2H, s), 4,55 (1H, s), 6,85 (1H, dd), 7,10 (1H, d), 7,31 (1H, d), 8,06 (1H, s)
    60 4-[[4-[[4-(3,4-Dichloxphenoxy)-1-piperidinylmethyl]-1-piperidinyl]methyl]benzoesäure 477/479 δ(OD3OD) 1,29 (2H, q), 1,70–1,83 (5H, m), 1,93–2,01 (2H, m), 2,40 (2H, d), 2,44–2,58 (4H, m), 2,82 (2H, tt), 3,12 (2H, d), 3,88 (2H, s), 4,34–4,43 (1H, m), 6,81 (1H, dd), 7,03 (1H, d), 7,29 (1H, d), 7,33 (2H, d), 7,87 (2H, d)
    61 3-[[4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinyl]methyl]benzoesäure 477/479 δ(OD3OD) 1,25–1,41 (2H, m), 1,66–1,78 (3H, m), 1,82–1,99 (4H, m), 2,32 (2H, d), 2,37–2,47 (2H, m), 2,59–2,79 (4H, m), 3,25 (2H, s), 4,00 (2H, s), 4,30–4,39 (1H, m), 6,79 (1H, dd), 7,01 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,31–7,42 (2H, m), 7,87–7,92 (2H, m)
    62 2-[[4-[[4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinyl]methyl]benzoesäure 491/493 δ(OD3OD) 1,31–1,50 (2H, m), 1,81–1,93 (3H, m), 1,96–2,11 (4H, m), 2,39 (2H, d), 2,45–2,55 (5H, m), 2,77–2,85 (2H, m), 2,90–3,03 (2H, m), 3,34–3,40 (2H, m), 4,27 (2H, s), 4,46–4,54 (1H, m), 6,97 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,38–7,41 (1H, m), 7,51 (2H, dtd), 7,98 (1H, dd)
    63 2-[[4-[[4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-benzoesäure 491/493 δ(OD3OD) 1,26–1,42 (2H, m), 1,74–1,85 (3H, m), 1,92–2,09 (4H, m), 2,24–2,32 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,38 (2H, t), 2,69 (2H, t), 2,91 (2H, t), 3,30–3,39 (2H, m), 4,19–4,26 (2H, m), 4,37–4,47 (1H, m), 6,90 (1H, d), 7,26 (1H, d), 7,36 (1H, d), 7,48 (2H, quinteted), 7,95 (1H, d)
    64 [2-[[4-[[4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinyl]methyl]phenoxy]essigsäure 521/523 δ(OD3OD) 1,46–1,63 (2H, m), 1,69–1,95 (7H, m), 2,23–2,29 (2H, m), 2,31–2,40 (5H, m), 2,63–2,73 (2H, m), 2,79–2,91 (2H, m), 3,35 (2H, d), 4,11 (23, s), 4,34–4,42 (1H, m), 4,57 (2H, s), 6,85 (1H, d), 6,94 (1H, t), 7,07 (1H, d), 7,16 (1H, d), 7,24 (1H, d), 7,35 (1H, t)
    65 2-[[4-[[4-(2,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinyl]methyl]benzolsulfon-säure (ES-ve) 511/513 δ(OD3OD) 1,18–1,40 (2H, m), 1,69–1,82 (3H, m), 1,89–2,02 (4H, m), 2,25 ( 2H, d), 2,31–2,41 (2H, m), 2,63–2,73 (2H, m), 2,98 (2H, t), 3,34 (2H, d), 4,34–4,44 (1H, m), 4,52 (2H, s), 6,98 (1H, d), 7,14 (1H, dd), 7,30 (1H, d), 7,39–7,51 (3H, m), 7,91–7,96 (1H, m)
    66 2-[[4-[[4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinyl]methyl]benzolsulfonsäure 527/529 δ(OD3OD) 1,15–1,33 (2H, m), 1,66–2,02 (7H, m), 2,12–2,37 (7H, m), 2,57–2,68 (2H, m), 2,88–3,02 (2H, m), 3,28–3,40 (2H, m), 4,31–4,40 (1H, m), 4,51 (2H, s), 6,84 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,39–7,50 (3H, m), 7,90–7,96 (1H, m)
    68 4-[[4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinessigsäuremethylester 429/431
    69 4-[[4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinessigsäuremethylester (ES-ve) 393/395
    70 4-[[4-(2,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinessigsäuremethylester 415/417
    71 4-[[4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinessigsäuremethylester 429/433
    72 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-4-hydroxy-1-piperidinessigsäuremethylester 431/433
    74 (2S)-2-(4-{[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]methyl}piperidin-1-yl)propansäuremethylester 429/431
    75 (αR)-4-[[4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α-methyl-1-piperidinessigsäuremethylester (ES-ve) 407/409
    76 (αS)-4-[[4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α-methyl-1-piperidinessigsäuremethylester (ES-ve) 407/409
    78 4-[[4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinessigsäure 415/417 δ(CDCl3) 1,45–1,61 (2H, m), 1,80–1,93 (3H, m), 1,96–2,10 (4H, m), 2,33 (2H, d), 2,38–2,48 (2H, m), 2,47 (3H, s), 2,71–2,82 (2H, m), 3,01 (2H, t), 3,55–3,68 (2H, m), 3,59 (2H, s), 4,44–4,54 (1H, m), 6,96 (1H, d), 7,27 (1H, d)
    79 4-[[4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinessigsäure δ(OD3OD) 1,45–1,61 (2H, m), 1,76–1,94 (3H, m), 1,97–2,09 (4H, m), 2,20 (3H, s), 2,32 (2H, d), 2,40 (2H, t), 2,69–2,78 (2H, m), 3,01 (2H, t), 3,57–3,66 (4H, m), 4,37–4,46 (1H, m), 6,89 (1H, d), 7,08–7,14 (2H, m)
    80 [[4-(2,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinessigsäure δ(OD3OD) 1,32–1,48 (2H, m), 1,67–1,80 (3H, m), 1,84–1,96 (4H, m), 2,20 (2H, d), 2,25–2,34 (2H, m), 2,59–2,68 (2H, m), 2,83–2,95 (2H, m), 3,45–3,55 (4H, m), 4,34–4,42 (1H, m), 6,98 (1H, d), 7,14 (1M, dd), 7,30 (1H, d)
    81 4-[[4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinessigsäure 415/417 δ(OD3OD) 1,52 (2H, dd), 1,79–1,94 (3H, m), 1,99–2,08 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,38 (2H, d), 2,48 (2H, t), 2,77 (2H, t), 3,01 (2H, t), 3,55–3,64 (4H, m), 4,41–4,50 (1H, m), 6,93 (1H, d), 7,28 (1H, d)
    82 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-4-hydroxy-1-piperidinessigsäure 417/419
    83 (2R)-2-(4-{[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]methyl}piperidin-1-yl)propansäure 415/417 δ(OD3OD) 1,42–1,59 (5H, m), 1,71–2,12 (7H, m), 2,28–2,41 (4H, m), 2,70–2,80 (2H, m), 2,93–3,14 (2H, m), 3,49–3,62 (3H, m), 4,37–4,46 (1H, m), 6,91 (1H, dd), 7,12 (1H, d), 7,40 (1H, t)
    84 (2S)-2-(4{[4(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]methyl}piperidin-1-yl)propansäure 415/417 δ(OD3OD) 1,44–1,60 (5H, m), 1,73–2,12 (7H, m), 2,30–2,43 (4H, m), 2,71–2,81 (2H, m), 2,93–3,14 (2H, m), 3,50–3,62 (3H, m), 4,38–4,48 (1H, m), 6,91 (1H, dd), 7,12 (1H, d), 7,40 (1H, d)
    85 (αR)-4-[[4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α-methyl]-1-piperidinessigsäure δ(OD3OD) 1,45–1,61 (5H, m), 1,76–2,13 (7H, m), 2,20 (3H, s), 2,32 (2H, d), 2,41 (2H, t), 2,69–2,79 (2H, m), 2,94–3,14 (2H, m), 3,50–3,62 (3H, m), 4,37–4,46 (1H, m), 6,90 (1H, d), 7,08–7,14 (2H, m)
    86 (αS)-4-[[4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α-methyl]-1-piperidinessigsäure δ(OD3OD) 1,45–1,55 (5H, m), 1,75–1,91 (3H, m), 1,95–2,09 (4H, m), 2,18 (3H, s), 2,28 (2H, d), 2,37 (2H, t), 2,67–2,74 (2H, m), 2,92–3,09 (2H, m), 3,49–3,58 (3H, m), 4,35–4,42 (1H, m), 6,87 (1H, d), 7,06–7,12 (2H, m)
    88 4-[[4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α,α-dimethyl-1-piperidinpropansäuremethylester 437/439
    89 4-[[4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α,α-dimethyl-1-piperidinpropansäuremethylester 471/473
    91 4-[[4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-α,α-dimethyl-1-piperidinpropansäure 423/425 δ(OD3OD) 1,14 (6H, s), 1,32–1,47 (2H, m), 1,65–1,80 (3H, m), 1,92 (4H, d), 2,08 (3H, s), 2,22 (2H, d), 2,272,36 (2H, m), 2,59–2,68 (2H, m), 2,86–2,99 (4H, m), 3,37–3,45 (2H, m), 4,26–4,34 (1H, m), 6,78 (1H, d), 6,97 (1H, d), 7,01 (1H, q)
    92 4-[[4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl)-α,α-dimethyl-1-piperidinpropansäure 457/459 δ(CD3OD + NaOD) 1,10 (6H, s), 1,21–1,36 (4H, m), 1,59–1,70 (2H, m), 1,77–1,87 (2H, m), 1,93–2,02 (2H, m), 2,04–2,13 (2H, m), 2,18–2,23 (2H, m), 2,29–2,38 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,48 (2H, s), 2,64–2,73 (2H, m), 2,87–2,93 (2H, m), 4,41–4,48 (1H, m), 6,94 (1H, d), 7,24 (1H, d)
    95 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinpentasäuremethylester 457/459
    96 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-pipridinyl]methyl]-1-piperidinhexansäureethylester 485/487
    97 4-[[4-(3,4-Dichlorpenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinbutansäure 429/431 δ(CD3OD + NaOD) 1,08–1,26 (2H, m), 1,42–1,53 (1H, m), 1,61–1,77 (6H, m), 1,85–1,97 (4H, m), 2,05 (2H, t), 2,13 (2H, d), 2,17–2,24 (2H, m), 2,24–2,32 (2H, m), 2,56–2,66 (2H, m), 2,87 (2H, d), 4,24–4,32 (1H, m), 6,78 (1H, dd), 6,99 (1H, d), 7,27 (1H, d)
    98 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinpentasäure 443/445 δ(CD3OD + NaOD) 1,15–1,29 (1H, m), 1,36 (2H, q), 1,55–1,62 (2H, m), 1,62–1,72 (4H, m), 1,86–1,98 (4H, m), 2,16 (2H, t), 2,22 (2H, d), 2,28 (2H, t), 2,61–2,70 (2H, m), 2,78 (2H, t), 2,93 (2H, t), 3,36–3,44 (2H, m), 4,27–4,34 (1H, m), 6,79 (1H, dd), 7,00 (1H, d), 7,28 (1H, d)
    99 4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinhexansäure 457/459 δ(CD3OD + NaOD) 1,22–1,42 (4H, m), 1,49–1,71 (5H, m), 1,74–1,85 (4H, m), 1,94–2,07 (4H, m), 2,14–2,27 (4H, m), 2,29–2,40 (4H, m), 2,67–2,77 (2H, m), 2,93–3,01 (2H, m), 4,35–4,44 (1H, m), 6,90 (1H, dd), 7,10 (1H, d), 7,39 (1H, d)
    101 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-[[1-[2-(2H-tetrazol-5-yl)etyl]-4-piperidinyl]methyl]piperidin 439/441 δ(OD3OD) 1,35 (2H, dd), 1,66 1,76 (2H, m), 1,77–1,84 (1H, m), 1,88–1,99 (4H, m), 2,31 (2H, d), 2,34–2,46 (2H, m), 2,66–2,89 (4H, m), 3,12–3,18 (2H, m), 3,24–3,36 (2H, m), 3,45 (2H, d), 4,19–4,43 (1E, m), 6,80 (1H, dd), 7,02 (1H, d), 7,29 (1H, d)
    103 N-[3[4-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyll]methyl]-1-piperidinyl]propyl]-1,1,1-trifluormethansulfonamid 532/534 δ(OD3OD) 1,14–1,30 (2H, m), 1,53–1,76 (5H, m), 1,80 (2H, d), 1,86–1,97 (2H, m), 2,18 (2H, d), 2,21–2,34 (4H, m), 2,64 (4H, t), 3,10 (2H, d), 3,17 (2H, t), 4,20–4,40 (1H, m), 6,79 (1H, dd), 7,00 (1H, d), 7,28 (1H, d)
    104 N-[2-[4-[[4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)-1-piperidinyl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-1,1,1-trifluormethansulfonamid 532/534 δ(OD3OD) 1,27–1,43 (2H, m), 1,69–1,81 (1H, m), 1,82–1,92 (4H, m), 1,99–2,10 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,39–2,48 (4H, m), 2,51–2,62 (2H, m), 2,77 (2H, t), 2,80–2,89 (2H, m), 3,19 (2H, d), 3,36 (2H, t), 4,43–4,53 (1H, m), 6,92 (1H, d), 7,28 (1H, d)
  • BEISPIEL 105
  • Pharmakologische Analyse: Bestimmung des Calciumfluxes [Ca2+]
  • Menschliche Eosinophile
  • Menschliche Eosinophile wurden aus EDTA-antikoaguliertem peripherem Blut wie vorbeschrieben isoliert (Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105–110). Die Zellen wurden resuspendiert (5 × 106 ml–1) und in kaliumarmer Lösung (NaCl 118 mM, MgSO4 0,8 mM, Glucose 5,5 mM, Na2CO3 8,5 mM, KCl 5 mM, HEPES 20 mM, CaCl2 1,8 mM, BSA 0,1%, pH 7,4) eine Stunde bei Raumtemperatur mit 5μM FLUG-3/AM + Pluronic F127 2,2 μl/ml (Molecular Probes) beladen. Danach wurden die Zellen 5 min bei 200 g zentrifugiert und in kaliumarmer Lösung in einer Konzentration von 2,5 × 106 ml–1 resuspendiert. Dann wurden die Zellen mit 25 μl/Vertiefung in FLIPr-Platten mit 96 Vertiefungen (Poly-D-Lysin-Platten von Becton Dickinson, 2 Stunden mit 5 μM Fibronectin vorinkubiert) transferiert. Die Platte wurde 5 min bei 200 g zentrifugiert, wonach die Zellen zweimal mit kaliumarmer Lösung (200 μl; Raumtemperatur) gewaschen wurden.
  • Eine Verbindung aus den Beispielen wurde in DMSO vorgelöst und bis zu einer Endkonzentration von 0,1 Vol.-% DMSO zugegeben. Die Bestimmungen wurden durch Zugabe einer A50-Konzentration von Eotaxin initiiert, und die vorübergehende Erhöhung der Fluo-3-fluoreszenz (IEX = 490 nm und IEm = 520 nm) wurde mit einem FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) verfolgt.
  • Bei den Verbindungen aus den Beispielen handelte es sich um Antagonisten, wenn die durch Eotaxin (einen selektiven CCR3-Agonisten) induzierte Fluoreszenzzunahme auf konzentrationsabhängige Art und Weise inhibiert wurde. Die zur Inhibierung der Fluoreszenz um 50% erforderliche Antagonisten- Konzentration kann zur Bestimmung des IC50-Werts für den Antagonisten am CCR3-Rezeptor verwendet werden.
  • BEISPIEL 106
  • Chemotaxis menschlicher Eosinophile
  • Menschliche Eosinophile wurden aus EDTA-antikoaguliertem peripherem Blut wie vorbeschrieben isoliert (Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105–110). Die Zellen wurden bei Raumtemperatur in einer Konzentration von 10 × 106 ml–1 in mit 10% HIFCS supplementiertem RPMI mit 200 IE/ml Penicillin und 200 μg/ml Streptomycinsulfat resuspendiert.
  • Eosinophile (700 μl) wurden mit 7 μl Träger bzw. Verbindung (100 × erforderliche Endkonzentration in 10% DMSO) 15 min bei 37°C vorinkubiert. Die Chemotaxisplatte (ChemoTx, 3-μm-Poren, Neuroprobe) wurde durch Zugabe von 28 μl einer Eotaxinkonzentration (0,1 bis 100 nM) (ein selektiver CCR3-Agonist über diesen Konzentrationsbereich) mit einer Konzentration einer Verbindung gemäß den Beispielen oder Lösungsmittel zu den unteren Vertiefungen der Chemotaxisplatte beladen. Dann wurde das Filter über die Vertiefungen gelegt, wonach 25 μl Eosinophilsuspension auf die Oberseite des Filters aufgegeben wurden. Die Platte wurde in einem Feuchtinkubator mit einer Atmosphäre aus 95% Luft und 5% CO2 1 Stunde bei 37°C inkubiert, um Chemotaxis zu ermöglichen.
  • Das Medium, das Zellen enthielt, die nicht gewandert waren, wurde vorsichtig von oberhalb des Filters abgesaugt und verworfen. Das Filter wurde einmal mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung mit 5 mM EDTA gewaschen, um anhaftende Zellen zu entfernen. Zellen, die durch das Filter gewandert waren, wurden durch Zentrifugation (300 xg über einen Zeitraum von 5 Minuten bei Raumtemperatur) pelletiert, wonach das Filter entfernt und der Überstand in jede Vertiefung einer Platte mit 96 Vertiefungen (Costar) transferiert wurde. Die pelletierten Zellen wurden durch Zugabe von 28 μl phosphatgepufferter Kochsalzlösung mit 0,5% Triton × 100 gefolgt von zwei Einfrier/Auftau-Zyklen lysiert. Das Zellysat wurde dann zu dem Überstand gegeben. Die quantitative Bestimmung der Zahl gewanderter Eosinophile erfolgte nach der Methode von Strath et al., J. Immunol. Methods, 1985, 83, 209, durch Messung der Eosinophil-Peroxidaseaktivität im Überstand.
  • Bei den Verbindungen aus den Beispielen handelte es sich um Antagonisten der Eotaxin-vermittelten Chemotaxis menschlicher Eosinophile, wenn die Konzentrationsreaktion auf Eotaxin gegenüber der Kontrollkurve nach rechts verschoben war. Durch Messung der für 50% Chemotaxis in Gegenwart oder Abwesenheit von Verbindungen erforderlichen Eotaxinkonzentration kann die apparente Affinität der Verbindungen zu CCR3 berechnet werden.
    Beispiel % Inhibierung bei 1 μm
    1 96
    4 90
    10 108
    13 87
  • BEISPIEL 107
  • Isolierte Meerschweinchentrachea
    • (Siehe beispielsweise Harrison, R.W.S., Carswell, H. & Young, J.M. (1984) European J. Pharmacol., 106, 405–409.)
  • Männliche Dunkin-Hartley-Albinomeerschweinchen (250 g) wurden durch zervikale Dislokation getötet, wonach die gesamte Trachea entnommen wurde. Nach Säuberung von anhaftendem Bindegewebe wurde die Trachea in sechs Ringsegmente mit einer Breite von jeweils drei Knorpelbändern geschnitten und dann in 20 ml-Organbädern mit Krebs-Henseleit-Lösung der folgenden Zusammensetzung (mM) suspendiert: NaCl 117,6, NaH2PO4 0,9, NaHCO3 25,0, MgSO4 1,2, KCl 5,4, CaCl2 2,6 und Glucose 11,1. Der Puffer wurde bei 37°C gehalten und mit 5% CO2 in Sauerstoff begast. Die Krebs-Lösung wurde zur Verhinderung der Entwicklung von Glattmuskeltonus aufgrund der Synthese von Cyclooxygenaseprodukten mit Indomethacin (2,8 μM) versetzt. Die Tracheenringe wurden zwischen zwei parallelen Wolframdrahthaken aufgehängt, von denen einer an einem Balkenaufnehmer zur Erfassung der isometrischen Kraft von Ormed und der andere an einem stationären Träger im Organbad befestigt war. Veränderungen der isometrischen Kraft wurden auf 2-Kanal-Flachbettschreibern von Sekonic aufgezeichnet.
  • Versuchsvorschriften
  • Zu Beginn jedes Versuchs wurde auf die Gewebe eine Kraft von 1 g ausgeübt, die über einen Äquilibrierungszeitraum von 60 Minuten wiederhergestellt wurde, bis ein stabiler Ruhetonus erreicht war. Danach wurde bei jedem Gewebe eine Kurve des kumulativen Histaminkonzentrationseffekts (E/[A]) in Schritten von 0,5 log10-Einheiten hergestellt. Danach wurden die Gewebe gewaschen und ungefähr 30 Minuten später mit Testverbindung oder Vehikel (20% DMSO) versetzt. Nach einem Inkubationszeitraum von 60 Minuten wurde eine zweite E[A]-Kurve bezüglich Histamin erstellt.
  • Kontraktionsreaktionen wurden als Prozentsatz des Maximums der ersten Kurve aufgezeichnet.
  • Datenanalyse
  • Experimentelle E/[A]-Kurvendaten wurden zur Abschätzung der Wirksamkeiten (p[A50]-Werte) von Histamin in Abwesenheit und Anwesenheit der Testverbindung analysiert. Danach wurden Affinitätswerte (pA2-Werte) von Testverbindungen anhand der folgenden Gleichung berechnet: log(r – 1) = log[B] + pA2 worin r = [A]50 in Gegenwart von Testverbindung/[A]50 in Abwesenheit von Agonist und [B] für die Testverbindungskonzentration steht. Es wurde gefunden, daß es sich bei Verbindungen aus den Beispielen um H1-Antagonisten handelte.
  • Beispiel 108
  • Die Histamin-H1-Rezeptorbindungsaktivität von erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch kompetitive Verdrängung von 1 nM [3H]-Pyrilamin (Amersham, Bucks, Produkt-Code TRK 608, spezifische Aktivität 30 Ci/mmol) auf 2 μg aus den humanen H1-Rezeptor exprimierenden rekombinanten CHO-K1-Zellen hergestellten Membranen (Euroscreen SA, Brüssel, Belgien, Produkt-Code ES-390-M) in Assaypuffer (50 mM Tris, pH 7,4, mit 2 mM MgCl2, 250 mM Saccharose und 100 mM NaCl) über einen Zeitraum von 1 Stunde bei Raumtemperatur beurteilt.
    Beispiel H1 pKi/[1328_S]
    1 7,2
    2 7,5
    3 7,4
    4 7,0
    5 7,1
    6 7,7
    7 7,1
    8 7,3
    9 7,5
    10 6,6
    11 6,8
    12 6,7
    13 7,6
    14 7,6
    15 7,6
    17 8,0
    18 7,8
    19 8,1
    42 8,0
    69 6,9
    77 6,9
    78 6,7
    82 7,0
    84 6,7
    100 7,4
    103 7,7
  • Schema 1
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Z für CO2R3 steht.
  • Figure 00820001

Claims (11)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00830001
    worin: X für CH2, C(O), O, S, S(O), S(O)2 oder NR3 steht; Y für eine Bindung, C1-6-Alkylen (gegebenenfalls substituiert durch C1-4-Alkyl oder Phenyl), Phenylen (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy) oder Heterocyclylen (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy) steht; Z für CO2Rb, NHS(O)2CF3, S(O)2OH, OCH2CO2Rb oder Tetrazolyl steht; R1 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl oder Heterocyclyl steht; R2 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl oder Heterocyclyl steht; Ra und Rb unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen oder Ra dann, wenn R2 für Aryl oder Heterocyclyl steht, für C2-3-Alkylen, das mit einer ortho-Position an R2 einen Ring bildet, stehen kann; Rc für Wasserstoff oder Hydroxy steht; wobei die vorstehenden Aryl- und Heterocyclylgruppierungen, sofern nicht anders vermerkt, gegebenenfalls substituiert sind durch: Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Oxo, S(O)pR4, OC(O)NR5R6, NR7R9, NR9C(O)R10, NR11C(O)NR12R13, S(O)2NR14R15, NR16S(O)2R17, C(O)NR18R19, C(O)R20, CO2R21, NR22CO2R23, C1-6-Alkyl, CF3, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, OCF3, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkylthio, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-10-Cycloalkyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch C1-4-Alkyl oder Oxo), Methylendioxy, Difluormethylendioxy, Phenyl, Phenyl-C1-4-alkyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenyl-C1-4-alkoxy, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-4-alkyl, Heterocyclyloxy oder Heterocyclyl-C1-4-alkoxy; wobei jede der unmittelbar vorstehenden Phenyl- und Heterocyclylgruppierungen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, S(O)q(C1-4-Alkyl), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4-Alkyl), S(O)2N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie unten für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4-Alkyl), C(O)N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie unten für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), CO2H, CO2(C1-4-Alkyl), NHC(O)(C1-4-Alkyl), NHS(O)2(C1-4-Alkyl), C(O)(C1-4-Alkyl), CF3 oder OCF3 substituiert ist; p und q unabhängig voneinander für 0, 1 oder 2 stehen; R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R18, R19, R20, R21 und R22 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy oder C3-10-Cycloalkyl), CH2(C2-6-Alkenyl), Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Nitro, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie unten für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), S(O)2(C1-4-Alkyl), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4-Alkyl), S(O)2N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie unten für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4-Alkyl), C(O)N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie unten für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), CO2H, CO2(C1-4-Alkyl), NHC(O)(C1-4-Alkyl), NHS(O)2(C1-4-Alkyl), C(O)(C1-4-Alkyl), CF3 oder OCF3) oder Heterocyclyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Nitro, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie unten für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), S(O)2(C1-4-Alkyl), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4-Alkyl), S(O)2N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie unten für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4-Alkyl), C(O)N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie unten für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), CO2H, CO2(C1-4-Alkyl), NHC(O)(C1-4-Alkyl), NHS(O)2(C1-4-Alkyl), C(O)(C1-4-Alkyl), CF3 oder OCF3) stehen; alternativ dazu NR5R6, NR7R8, NR12R13, NR14R15, NR18R19 unabhängig voneinander einen 4-7-gliedrigen heterocyclischen Ring, Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepin, Morpholin oder Piperazin bilden können, wobei letzteres gegebenenfalls am distalen Stickstoff durch C1-4-Alkyl substituiert ist; R4, R17 und R23 unabhängig voneinander für C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy oder C3-10-Cycloalkyl), CH2(C2-6-Alkenyl), Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Nitro, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), S(O)2(C1-4-Alkyl), S(O)2NH2, S(O)2NH (C1-4-Alkyl), S(O)2N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4-Alkyl), C(O)N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), CO2H, CO2(C1-4-Alkyl), NHC(O)(C1-4-Alkyl), NHS(O)2(C1-4-Alkyl), C(O)(C1-4-Alkyl), CF3 oder OCF3) oder Heterocyclyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Nitro, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl) 2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), S(O)2(C1-4-Alkyl), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4-Alkyl), S(O)2N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4-Alkyl), C(O)N(C1-4-Alkyl)2 (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R5 und R6 beschriebenen Ring bilden können), CO2H, CO2(C1-4-Alkyl), NHC(O)(C1-4-Alkyl), NHS(O)2(C1-4-Alkyl), C(O)(C1-4-Alkyl), CF3 oder OCF3) stehen; Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht; Heterocyclyl für Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, 2,5-Dihydropyrrolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyridinyl, Dihydropyridinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, 2,3-Dihydroindolyl, Benzo[b]furyl, Benz[b]thienyl, 2,3-Dihydrobenz[b]thienyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benztriazolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, 2,3-Dihydrobenzthiazolyl, 1,2,3-Benzothiadiazolyl, ein Imidazopyridinyl, Thieno[3,2-b]pyridin-6-yl, 1,2,3-Benzoxadiazolyl, 2,1,3-Benzothiadiazolyl, Benzofurazan, Chinoxalinyl, Dihydro-1-benzopyryliumyl, 3,4-Dihydro-1H-2,1-benzothiazinyl, ein Pyrazolopyridin, ein Purin, Chinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, ein Naphthyridinyl, ein Dihydro[1,8]naphthyridinyl, ein Benzothiazinyl, ein Dihydrobenzothiazinyl, Benzo[d]imidazo[2,1-b]thiazol-2-yl oder Dibenzothiophenyl steht; oder ein N-Oxid davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R1 für gegebenenfalls durch Halogen, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy substituiertes Phenyl steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der X für O steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, in der Ra und Ra beide für Wasserstoff stehen.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, in der Z für CO2Rb steht.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5, in der Y für eine Bindung oder Alkylen (gegebenenfalls substituiert durch C1-4-Alkyl) steht; Ra für Wasserstoff steht und R2 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder NHC(O)(C1-4-Alkyl)) oder Heterocyclyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy) steht.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5, in der Y für Phenylen (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy) oder Heterocyclylen (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy) steht; Ra für Wasserstoff steht und R2 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht.
  8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, bei dem man: a) eine Verbindung der Formel (II):
    Figure 00870001
    mit einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00870002
    worin L für eine geeignete Abgangsgruppe steht, kuppelt; b) wenn Ra für Wasserstoff steht und Z für CO2Rb steht, eine Verbindung (II) in Gegenwart von NaBH(OAc)3 und Essigsäure oder NaBH3CN in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00880001
    worin Rb für C1-4-Alkyl steht, reduktiv aminiert und gegebenenfalls danach die Estergruppe hydrolysiert; c) wenn Y für eine Bindung steht, Ra und Rb beide für Wasserstoff stehen und Z für CO2H steht, eine Dreikomponentenkupplung einer Verbindung der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (V) und (VI):
    Figure 00880002
    in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer geeigneten erhöhten Temperatur durchführt; d) wenn Y für eine Bindung steht und Z für CO2H steht, an einer Verbindung der Formel (XI):
    Figure 00880003
    eine Nitrilhydrolyse durchführt; e) wenn Z für Tetrazol-5-yl steht, eine Verbindung der Formel (XI) bei erhöhter Temperatur mit (CH3)3SiN3 und (Bu3Sn)2O umsetzt; f) wenn Z für NHS(O)2CF3 steht, eine Verbindung der Formel (XII) bei verringerter Temperatur mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid umsetzt.
    Figure 00890001
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder Solvat davon nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  10. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder Solvat davon nach Anspruch 1 zur Verwendung bei der Therapie.
  11. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder Solvat davon nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Therapie.
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