ES2289354T3 - Derivados de piperidina para uso en el tratamiento de estados morbidos mediados por quimioquinas. - Google Patents

Derivados de piperidina para uso en el tratamiento de estados morbidos mediados por quimioquinas. Download PDF

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Abstract

Compuesto de **fórmula**, en la que: X es CH2, C(O), O, S, S(O), S(O)2 o NR3; Y es un enlace, alquileno C1-6 (opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o fenilo), fenileno (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4) o heterociclileno (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4); Z es CO2Rb, NHS(O)2CF3, S(O)2, OH, OCH2CO2Rb o tetrazolilo; R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, arilo o heterociclilo o un N-óxido del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un solvato del mismo.

Description

Derivados de piperidina para uso en el tratamiento de estados mórbidos mediados por quimioquinas.
La presente invención se refiere a derivados de piperidina que tienen actividad farmacéutica, a procedimientos para preparar tales derivados, a composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados, y al uso de tales derivados como agentes terapéuticos activos.
Los derivados de piperidina farmacéuticamente activos se describen en los documentos WO 99/38514, WO 99/
04794, WO 00/35877, WO 01/77101, WO 00/00488, WO98/01425, WO98/06697, WO 02/081449 y EP-A1-1076055.
La histamina es una amina básica, 2-(4-imidazolil)-etilamina, y se forma a partir de histidina mediante la histidina descarboxilasa. Se encuentra en la mayoría de los tejidos del cuerpo, pero está presente en concentraciones elevadas en el pulmón, la piel y en el tubo digestivo. A nivel celular, las células inflamatorias, tales como los mastocitos y basófilos, almacenan grandes cantidades de histamina. Se reconoce que la desgranulación de los mastocitos y basófilos, y la liberación subsiguiente de histamina, es un mecanismo fundamental que es responsable de la manifestación clínica de un proceso alérgico. La histamina produce sus acciones por un efecto sobre los receptores específicos de histamina acoplados a proteínas G, los cuales son de tres tipos principales, H1, H2 y H3. Los antagonistas de H1 de la histamina comprenden la clase más grande de medicamentos usados en el tratamiento de pacientes con trastornos alérgicos, tales como rinitis y urticaria. Los antagonistas de H1 son útiles en el control de la respuesta alérgica, por ejemplo bloqueando la acción de la histamina sobre el músculo liso de la vénula poscapilar, dando como resultado una disminución de la permeabilidad vascular, de la exudación y del edema. Los antagonistas también producen un bloqueo de las acciones de la histamina sobre los receptores de H1 en las fibras de nervios nocirreceptivos de tipo c, dando como resultado una disminución del prurito y del estornudo.
Se sabe que las infecciones víricas provocan inflamación de los pulmones. Se ha mostrado experimentalmente que el resfriado común aumenta la producción de eotaxina de la mucosa en las vías respiratorias. La instilación de eotaxina en la nariz puede imitar algunos de los signos y síntomas de un resfriado común. (Véase Greiff L et al., Allergy (1999) 54(11) 1204-8 [Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopic individuals] y Kawaguchi M et al, Int. Arch. Allergy Immunol. (2000) 122 S144 [Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after virus A infection]).
Las quimioquinas son citoquinas quimiotácticas que son liberadas por una amplia variedad de células para atraer a los macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos a sitios de inflamación, y también desempeñan un papel en la maduración de células del sistema inmunitario. Las quimioquinas desempeñan un papel importante en las respuestas inmunitaria e inflamatoria en diversas enfermedades y trastornos, incluyendo el asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunitarias tales como artritis reumatoide y ateroesclerosis. Estas pequeñas moléculas segregadas son una superfamilia creciente de proteínas de 8-14 kDa caracterizadas por un motivo conservado de cuatro cisteínas. La superfamilia de las quimioquinas se puede dividir en dos grupos principales que muestran motivos estructurales característicos, las familias Cys-X-Cys (C-X-C, o \alpha) y Cys-Cys (C-C, o \beta). Éstas se distinguen en base a la inserción de un solo aminoácido entre el par NH-próximo de restos de cisteína, y a la semejanza de secuencia.
Las quimioquinas C-X-C incluyen varios quimioatrayentes y activadores potentes de neutrófilos, tales como interleuquina-8 (IL-8) y el péptido 2 activador de los neutrófilos (NAP-2).
Las quimioquinas C-C incluyen quimioatrayentes potentes de monocitos y linfocitos, pero no de neutrófilos, tales como las proteínas quimiotácticas 1-3 de los monocitos humanos (MCP-1, MCP-2 y MCP-3), RANTES (Reguladas por Activación, Expresadas y Segregadas por las Células T Normales), eotaxina y las proteínas inflamatorias 1\alpha y 1\beta de los macrófagos (MIP-1\alpha y MIP-1\beta).
Estudios han demostrado que las acciones de las quimioquinas están mediadas por subfamilias de receptores acoplados a las proteínas G, entre los cuales se encuentran los receptores denominados CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 y CXCR4. Estos receptores representan dianas satisfactorias para el desarrollo de fármacos, dado que los agentes que modulan estos receptores serían útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como las mencionadas anteriormente.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
1
en la que:
\quad
X es CH_{2}, C(O), O, S, S(O), S(O)_{2} o NR^{3};
\quad
Y es un enlace, alquileno C_{1-6} (opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4} o fenilo), fenileno (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}) o heterociclileno (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4});
\quad
Z es CO_{2}R^{b}, NHS(O)_{2}CF_{3}, S(O)_{2}, OH, OCH_{2}CO_{2}R^{b} o tetrazolilo;
\quad
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo o heterociclilo;
\quad
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo o heterociclilo;
\quad
R^{a} y R^{b} son, independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-4}; o, cuando R^{2} es arilo o heterociclilo, R^{a} puede ser alquileno C_{2-3} que forma un anillo con una posición en orto sobre R^{2};
\quad
R^{c} es hidrógeno o hidroxi;
en la que, excepto que se establezca de otro modo, los restos arilo y heterociclilo anteriores están opcionalmente sustituidos con: halógeno, ciano, nitro, hidroxi, oxo, S(O)_{p}R^{4}, OC(O)NR^{5}R^{6}, NR^{7}R^{8}, NR^{9}C(O)R^{10}, NR^{11}C(O)NR^{12}R^{13}, S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{16}S(O)_{2}R^{17}, C(O)NR^{18}R^{19}, C(O)R^{20}, CO_{2}R^{21}, NR^{22}CO_{2}R^{23}, alquilo C_{1-6}, CF_{3}, alcoxi C_{1-6}-alquilo (C_{1-6}), alcoxi C_{1-6}, OCF_{3}, alcoxi C_{1-6}-alcoxi (C_{1-6}), alquil C_{1-6}-tio, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-10} (él mismo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4} u oxo), metilendioxi, difluorometilendioxi, fenilo, fenil-alquilo (C_{1-4}), fenoxi, feniltio, fenil-alcoxi (C_{1-4}), heterociclilo, heterociclil-alquilo (C_{1-4}), heterocicliloxi o heterociclil-alcoxi (C_{1-4}); en la que cualquiera de los restos fenilo y heterociclilo inmediatamente anteriores están opcionalmente sustituidos con halógeno, hidroxi, nitro, S(O)_{q}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH-alquilo (C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} más abajo), ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} más abajo), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)(alquilo C_{1-4}), CF_{3} o OCF_{3};
p y q son, independientemente, 0, 1 ó 2;
R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{21} y R^{22} y n son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi o cicloalquilo C_{3-10}), CH_{2}(alquenilo C_{2-6}), fenilo (él mismo opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, nitro, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} más abajo), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} más abajo), ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)N(alquilo
C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} más abajo), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)(alquilo C_{1-4}), CF_{3} o OCF_{3}) o heterociclilo (él mismo opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, nitro, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} más abajo), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} más abajo), ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} más abajo), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)(alquilo C_{1-4}), CF_{3} o OCF_{3});
como alternativa, NR^{5}R^{6}, NR^{7}R^{8}, NR^{12}R^{13}, NR^{14}R^{15}, NR^{18}R^{19}, pueden formar, independientemente, un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina o piperazina, este último opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4} en el nitrógeno alejado;
R^{4}, R^{17} y R^{23} son independientemente alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi o cicloalquilo C_{3-10}), CH_{2}(alquenilo C_{2-6}), fenilo (él mismo opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, nitro, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} anteriormente), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} anteriormente), ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} anteriormente), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)(alquilo C_{1-4}), CF_{3} o OCF_{3}) o heterociclilo (él mismo opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, nitro, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} anteriormente), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}
(y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} anteriormente), ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} anteriormente), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)(alquilo C_{1-4}), CF_{3} o OCF_{3});
arilo es fenilo o naftilo;
heterociclilo es furilo, tienilo, pirrolilo, 2,5-dihidropirrolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piperidinilo, morfolinilo, piridinilo, dihidropiridinilo, pirimidinilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzo[b]furilo, benz[b]tienilo, 2,3-dihidrobenz[b]tienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztriazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, 2,3-dihidrobenztiazolilo, 1,2,3-benzotiadiazolilo, un imidazopiridinilo, tieno[3,2-b]piridin-6-il-1,2,3-benzoxadiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, benzofurazano, quinoxalinilo, dihidro-1-benzopirilioilo, 3,4-dihidro-1H-2,1-benzotiazinilo, una pirazolopiridina, una purina, quinolinilo, isoquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, un naftiridinilo, un dihidro[1,8]naftiridinilo, un benzotiazinilo, un dihidrobenzotiazinilo, benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-ilo o dibenzotiofenilo;
o un N-óxido del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un solvato del mismo.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas isoméricas (tales como enantiómeros, diastereómeros, isómeros geométricos o tautómeros). La presente invención abarca a todos estos isómeros y mezclas de los mismos en todas las proporciones.
Las sales adecuadas incluyen sales de adición de ácidos, tales como hidrocloruro, dihidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, acetato, diacetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato. Las sales también incluyen sales de metales, tales como una sal de metal alcalino (por ejemplo, una sal de sodio o de potasio), o una sal de metal alcalino-térreo (por ejemplo, magnesio o calcio).
Los compuestos de la invención pueden existir como solvatos (tales como hidratos), y la presente invención abarca a todos estos solvatos.
Halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Halógeno es, por ejemplo, flúor o cloro.
Los grupos y restos alquilo son de cadena lineal o ramificada, y comprenden, por ejemplo, 1 a 6 (tal como 1 a 4) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo o terc-butilo.
Alquileno es una cadena lineal de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituida. Alquileno incluye CH_{2} o CH_{2}CH_{2}, y, cuando está sustituido con (por ejemplo) alquilo, puede ser CH(CH_{3}) o 
\hbox{CH _{2} C(CH _{3} ) _{2} .}
Los grupos alquenilo comprenden, por ejemplo, 2 a 6 (tal como 2 a 4) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo son vinilo o alilo.
Los grupos alquinilo comprenden, por ejemplo, 2 a 6 (tal como 2 a 4) átomos de carbono. Un ejemplo de un grupo alquinilo es propargilo.
En una realización, los grupos cicloalquilo comprenden de 3 a 10 (tal como 3 a 8, por ejemplo 3 a 6) átomos de carbono, y son mono-, bi- o tricíclicos. Cicloalquilo es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo o alcanforilo. El anillo de cicloalquilo está condensado opcionalmente con un anillo bencénico (por ejemplo, formando un sistema anular biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienílico, o indanílico).
En otra realización, cicloalquenilo comprende de 3 a 8 (tal como de 3 a 6) átomos de carbono, y es, por ejemplo, monocíclico. Cicloalquenilo es, por ejemplo, ciclopentenilo o ciclohexenilo.
Arilo incluye fenilo o naftilo.
Heterociclilo es un anillo aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros, opcionalmente condensado con uno o más anillos, que comprende al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno y azufre; o un N-óxido del mismo, o un S-óxido o S-dióxido del mismo. Heterociclilo es, por ejemplo, furilo, tienilo (también conocido como tiofenilo), pirrolilo, 2,5-dihidropirrolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piperidinilo, morfolinilo, piridinilo, dihidropiridinilo (por ejemplo en un resto 6-oxo-1,6-dihidro-piridinilo), pirimidinilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzo[b]furilo (también conocido como benzfurilo), benz[b]tienilo (también conocido como benztienilo o benztiofenilo), 2,3-dihidrobenz[b]tienilo (por ejemplo en un resto 1-dioxo-2,3-dihidrobenz[b]tienilo), indazolilo, bencimidazolilo, benztriazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo (por ejemplo en un resto 1H-benztiazol-2-on-ilo), 2,3-dihidrobenztiazolilo (por ejemplo en un resto 2,3-dihidrobenztiazol-2-on-ilo), 1,2,3-benzotiadiazolilo, imidazopiridinilo (tal como imidazo[1,2a]piridinilo), tieno[3,2-b]piridin-6-il-1,2,3-benzoxadiazolilo (también conocido como benzo[1,2,3]tiadiazolilo), 2,1,3-benzotiadiazolilo, benzofurazano (también conocido como 2,1,3-benzoxadiazolilo), quinoxalinilo, dihidro-1-benzopirilioilo (por ejemplo en un cumarinilo o un resto cromonilo), 3,4-dihidro-1H-2,1-benzotiazinilo (por ejemplo en un resto 2-dioxo-3,4-dihidro-1H-2,1-benzotiazinilo), una pirazolopiridina (por ejemplo 1H-pirazolo[3,4-b]piridinilo), una purina (por ejemplo en un resto 3,7-dihidro-purin-2,6-dion-8-ilo), quinolinilo, isoquinolinilo, dihidroisoquinolinilo (por ejemplo en un resto 2H-isoquinolin-1-on-ilo), un naftiridinilo (por ejemplo [1,6]naftiridinilo o [1,8]naftiridinilo), un dihidro[1,8]naftiridinilo (por ejemplo en un resto 1H-[1,8]naftiridin-4-on-ilo), un benzotiazinilo, un dihidrobenzotiazinilo (por ejemplo en un resto 4H-benzo[1,4]tiazin-3-on-ilo), benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-ilo o dibenzotiofenilo (también conocido como dibenzotienilo); o un N-óxido del mismo, o un S-óxido o S-dióxido del mismo.
Un N-óxido de un compuesto de fórmula (I) es, por ejemplo, un compuesto 1-oxi-[1,4']bipiperidinil-1'-ílico.
Fenileno es un anillo fenílico que une el carbono al cual está enlazado, entre otros, R^{2}, y el grupo Z (tal como en el Ejemplo 42 más abajo).
Heterociclileno es un anillo heterociclílico que une el carbono al cual está enlazado, entre otros, R^{2}, y el grupo Z (tal como en el Ejemplo 48 más abajo). Heterociclileno es, por ejemplo, piridilo u oxazolilo.
Cuando R^{2} es arilo o heterociclilo y R^{a} es alquileno C_{2-3} que forma un anillo con una posición orto sobre R^{2}, el compuesto resultante comprende, por ejemplo, un sistema anular indénico (Véase, por ejemplo, el Ejemplo 41).
Fenil-(alquilo C_{1-4}) es, por ejemplo, bencilo o 2-fenilet-1-ilo.
Fenil-(alcoxi C_{1-4}) es, por ejemplo, benciloxi o 2-fenilet-1-iloxi.
Heterociclil-(alquilo C_{1-4}) es, por ejemplo, piridilmetilo o 2-piridilet-1-ilo.
Heterociclil-(alcoxi C_{1-4}) es, por ejemplo, piridiloxi o 2-piridilet-1-iloxi.
En un aspecto particular, la invención proporciona un compuesto de fórmula (Ia):
2
en la que:
\quad
X es CH_{2}, C(O), O, S, S(O), S(O)_{2} o NR^{3};
\quad
Y es un enlace, alquileno C_{1-6} (opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4} o fenilo) o fenileno (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4});
\quad
R^{a} y R^{b} son, independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-4};
\quad
R^{C} es hidrógeno o hidroxi;
\quad
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo o heterociclilo;
\quad
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo o heterociclilo;
en la que, excepto que se establezca de otro modo, los restos arilo y heterociclilo anteriores están opcionalmente sustituidos con: halógeno, ciano, nitro, hidroxi, oxo, S(O)_{p}R^{4}, OC(O)NR^{5}R^{6}, NR^{7}R^{8}, NR^{9}C(O)R^{10}, NR^{11}C(O)NR^{12}R^{13}, S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{16}S(O)_{2}R^{17}, C(O)NR^{18}R^{19}, C(O)R^{20}, CO_{2}R^{21}, NR^{22}CO_{2}R^{23}, alquilo C_{1-6}, CF_{3}, alcoxi C_{1-6}-alquilo (C_{1-6}), alcoxi C_{1-6}, OCF_{3}, alcoxi C_{1-6}-alcoxi (C_{1-6}), alquil C_{1-6}-tio, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-10} (él mismo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4} u oxo), metilendioxi, difluorometilendioxi, fenilo, fenil-alquilo (C_{1-4}), fenoxi, feniltio, fenil-alcoxi (C_{1-4}), heterociclilo, heterociclil-alquilo (C_{1-4}), heterocicliloxi o heterociclil-alcoxi (C_{1-4}); en la que cualquiera de los restos fenilo y heterociclilo inmediatamente anteriores están opcionalmente sustituidos con halógeno, hidroxi, nitro, S(O)_{q}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH-alquilo (C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} más abajo), ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} más abajo), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)(alquilo C_{1-4}), CF_{3} o OCF_{3};
p y q son, independientemente, 0, 1 ó 2;
R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{21} y R^{22} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi o cicloalquilo C_{3-10}), CH_{2}(alquenilo C_{2-6}), fenilo (él mismo opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, nitro, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2}, S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} más abajo), ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} más abajo), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)(alquilo C_{1-4}), CF_{3} o OCF_{3}) o heterocicliclo (él mismo opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, nitro, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2}, S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} más abajo), ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} más abajo), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)(alquilo C_{1-4}), CF_{3} o OCF_{3});
como alternativa, NR^{5}R^{6}, NR^{7}R^{8}, NR^{12}R^{13}, NR^{14}R^{15}, NR^{18}R^{19}, pueden formar, independientemente, un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina o piperazina, esta última opcionalmente sustituida con alquilo C_{1-4} en el nitrógeno alejado;
R^{4}, R^{17} y R^{23} son independientemente alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi o cicloalquilo C_{3-10}), CH_{2}(alquenilo C_{2-6}), fenilo (él mismo opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, nitro, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} anteriormente), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} anteriormente), ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} anteriormente), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)(alquilo C_{1-4}), CF_{3} o OCF_{3}) o heterociclilo (él mismo opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, nitro, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} anteriormente), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} anteriormente), ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2}
(y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} anteriormente), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)(alquilo C_{1-4}), CF_{3} o OCF_{3});
o un N-óxido del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un solvato del mismo.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto en el que X es O.
En aún otro aspecto, R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo independientemente mono- o disustituido) con halógeno (por ejemplo cloro o flúor), alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo) o alcoxi C_{1-4} (por ejemplo metoxi).
En un aspecto adiciona, R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo con uno, dos o tres de los mismos o diferentes) con flúor, cloro, alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo) o alcoxi C_{1-4} (por ejemplo metoxi). En aún un aspecto adicional, R^{1} es fenilo sustituido con uno, dos o tres (por ejemplo dos o tres) sustituyentes seleccionados independientemente de: flúor, cloro y metilo. Por ejemplo, R^{1} es 3,4-diclorofenilo, 2,4-dicloro-3-metilfenilo, 3,4-dicloro-2-metilfenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-cloro-2-metilfenilo o 2-cloro-4-fluorofenilo.
En otro aspecto, R^{a} es hidrógeno.
En otro aspecto R^{b} es hidrógeno o metilo.
En otro aspecto R^{c} es hidrógeno.
En un aspecto adicional, R^{2} es fenilo o naftilo no sustituido, fenilo o naftilo mono-, di- o trisustituido, o heterociclilo mono-sustituido, escogiéndose los sustituyentes entre los descritos anteriormente.
Heterociclilo es, por ejemplo, pirimidinilo o piridinilo. En un aspecto adicional de la invención, heterociclilo está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}.
En otro aspecto, R^{2} es hidrógeno o fenilo sustituido con: halógeno (por ejemplo fluoro), alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o (alquilo C_{1-6})C(O)NH.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en la que X es O; R^{l} es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno (por ejemplo cloro) o alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo); y R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{2} son como se definen anteriormente.
En aún un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto en el que Y es un enlace o alquileno (opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}); R^{a} es hidrógeno; y R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, fenilo (opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o NHC(O)(alquilo C_{1-4})) o heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}).
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto en el que Y es fenileno (opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}) o heterociclileno (opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}); R^{a} es hidrógeno, y R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}.
Cuando Z es tetrazolilo, es, por ejemplo, tetrazol-5-ilo. En aún otro aspecto de la invención, Z es CO_{2}R^{b}, en el que R^{b} es hidrógeno o alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo).
Los compuestos de la invención se pueden preparar por adaptación de los métodos conocidos en la técnica, por adaptación de los Ejemplos dados a continuación, o usando o adaptando los métodos en el Esquema 1 {en el que EDCI es etil-dimetilaminopropil-carbodiimida; HOBT es 1-hidroxibenzotriazol hidratado; y DMAP es N,N-dimetilaminopiridina}.
Un compuesto de fórmula (I), por ejemplo en la que R^{a} es hidrógeno y Z es CO_{2}R^{b}, se puede preparar acoplando un compuesto de fórmula (II):
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3 
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con un compuesto de fórmula (III):
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4 
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en la que L es un grupo saliente apropiado (tal como halógeno (tal como cloro o bromo), alquilsulfonilo C_{1-6} (tal como mesilato) o tosilato), y el acoplamiento se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (tal como agua o N,N-dimetilformamida), a temperatura ambiente.
De manera alternativa, un compuesto de fórmula (I), en la que R^{a} es hidrógeno y Z es CO_{2}R^{b}, se puede preparar por aminación reductora de un compuesto (II) con un compuesto de fórmula (IV):
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5 
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en la que R^{b} es alquilo C_{1-4}, en presencia de NaBH(OAc)_{3} y ácido acético, o NaBH_{3}CN en un disolvente apropiado (tal como tetrahidrofurano), seguido opcionalmente de la hidrólisis del grupo éster.
De manera alternativa, un compuesto de fórmula (I), en la que Y es un enlace, R^{a} y R^{b} son ambos hidrógeno, y Z es CO_{2}H, se puede preparar por acoplamiento de tres componentes de un compuesto de fórmula (II) con compuestos de fórmula (V) y (VI):
6
en un disolvente apropiado (tal como un alcohol alifático C_{1-6}) (por ejemplo etanol)), a temperatura elevada apropiada (por ejemplo reflujo; tal como 60-100ºC).
Un compuesto de fórmula (II) se puede preparar desprotegiendo un compuesto de fórmula (VII):
7
usando, por ejemplo, ácido trifluoroacético en un disolvente apropiado (tal como diclorometano), o usando una fuente de cloruro de hidrógeno en un disolvente apropiado (tal como dioxano).
Un compuesto de la fórmula (VII), en la que R^{c} es hidrógeno, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII):
8 
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con un compuesto de fórmula (IX):
9
en presencia de NaBH(OAc)_{3} y ácido acético, en un disolvente apropiado (tal como tetrahidrofurano o diclorometano).
Un compuesto de fórmula (VII), en la que R^{c} es hidroxi, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto de fórmula (X):
10
en un disolvente apropiado (tal como un alcohol alifático C_{1-6}, por ejemplo etanol), a temperatura ambiente.
Un compuesto de fórmula (I), en la que Y es un enlace y Z es CO_{2}H, se puede preparar realizando una hidrólisis de nitrilo en un compuesto de fórmula (XI):
11
Tal hidrólisis se puede llevar a cabo poniendo a reflujo una mezcla de ácido clorhídrico y etanol; o añadiendo MeSO_{3}H, agua y ácido clorhídrico, y después poniendo a reflujo la mezcla.
Un compuesto de fórmula (XI) se puede usar para formar un compuesto de fórmula (I), en la que Z es tetrazol-5-ilo, haciéndolo reaccionar con (CH_{3})_{3}SiN_{3} y (Bu_{3}Sn)_{2}O a una temperatura elevada (por ejemplo en tolueno a reflujo).
Un compuesto de fórmula (XI) se puede reducir para formar un compuesto de fórmula (XII):
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12
usando borohidruro de sodio y cloruro de cobalto (II) en metanol. Un compuesto de fórmula (XII) se puede hacer reaccionar después con anhídrido tríflico, a una temperatura reducida (por ejemplo -78ºC en diclorometano), para formar el compuesto correspondiente, en el que Z es NHS(O)_{2}CF_{3}.
Un compuesto de fórmula (XI) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con R^{a}R^{2}C(O) e isopropóxido de titanio (Ti(OiPr)_{4}), seguido de Et_{2}AlCN. Las variantes de cadena más larga del compuesto de fórmula (XI) se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con: un compuesto Hal-(CH_{2})_{n}
CN en presencia de una base (tal como carbonato de potasio) en acetona; o CH_{2}=CH-CN en presencia de una base (tal como carbonato de potasio) en acetona; en el que Hal es cloro, bromo o yodo.
La preparación de los diversos intermedios se puede encontrar en los documentos WO00/66559 y WO01/77101; como alternativa, se pueden prepara usando o adaptando los métodos de la bibliografía.
Los compuestos de fórmula (III) a (IX) se pueden preparar usando o adaptando métodos descritos en la técnica. La preparación de diversas fenoxipiperidinas se describe en el documento WO01/77101.
Un compuesto de fórmula (I), en la que Y es CHR^{d}, R^{d} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o fenilo, y Z es CO_{2}R^{b}, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un alqueno de fórmula R^{2}R^{a}C=CHR^{d}CO_{2}R^{b} en un disolvente apropiado, tal como etanol, a una temperatura elevada adecuada, tal como 50-100ºC.
Un compuesto de fórmula (I), en la que R^{a} es hidrógeno, Y es CH_{2} y Z es CO_{2}R^{b}, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un alquino de fórmula R^{2}C\equivCCO_{2}R^{b} en un disolvente adecuado, tal como etanol, a una temperatura elevada adecuada, tal como 50-100ºC; y después reduciendo el producto alquénico así formado (por ejemplo mediante hidrogenación catalítica).
Un compuesto de fórmula (I), en la que R^{2} y R^{a} son hidrógeno, Y es fenileno (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}), y Z es CO_{2}R^{b}, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un bromuro de bencilo de fórmula BrCH_{2}-Y-CO_{2}R^{b} en presencia de diisopropiletilamina (DIPEA), en un disolvente adecuado (tal como acetonitrilo) y a temperatura ambiente (tal como en el intervalo de 10-30ºC).
Como alternativa, un compuesto de fórmula (I), en la que R^{2} y R^{a} son hidrógeno, Y es fenileno (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}) y Z es CO_{2}R^{b}, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un benzaldehído de fórmula (O)HC-Y-CO_{2}R^{b}, en la que R^{b} es alquilo C_{1-4}, en presencia de NaBH(OAc)_{3} y ácido acético, en un disolvente adecuado (tal como tetrahidrofurano), seguido opcionalmente de la hidrólisis del grupo éster.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R^{2} y R^{a} son ambos hidrógeno, Y es CH_{2}, y Z es CO_{2}R^{b}, se pueden preparar por adición de Michael de CH_{2}=CH-CO_{2}R^{b} a un compuesto de fórmula (II).
En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I) o (Ia).
Los compuestos de la invención tienen actividad como fármacos, en particular como moduladores de la actividad de receptores de quimioquina (tales como CCR3), y se pueden usar en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, inflamatorias, proliferativas o hiperproliferativas, o de enfermedades mediadas inmunológicamente (incluyendo rechazo de órganos trasplantados o de tejidos, y Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA)).
Los ejemplos de estos estados son:
(1)
(el aparato respiratorio) enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, incluyendo: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) (tal como COPD irreversible); asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca y por polvo, particularmente asma crónica o arraigada (por ejemplo, asma tardía o hipersensibilidad de las vías respiratorias)}; bronquitis {tal como bronquitis eosinofílica)}; rinitis aguda, alérgica, atrófica o rinitis crónica, incluyendo rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, incluyendo rinitis cruposa, fibrinosa o pseudomembranosa, o rinitis escrofulosa; rinitis estacional, incluyendo rinitis nerviosa (rinitis primaveral) o rinitis vasomotora; sarcoidosis; pulmón de granjero y enfermedades afines; poliposis nasal; pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática, actividad antitusiva, tratamiento de la tos crónica asociada con estados inflamatorios de las vías respiratorias o tos inducida yatrógena;
(2)
(huesos y articulaciones) artritis, incluyendo artritis reumática, infecciosa, autoinmunitaria, espondiloartropatías seronegativas (tales como espondilitis anquilosante, artritis psoriásica o la enfermedad de Reiter), enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren o esclerosis sistémica;
(3)
(piel y ojos) soriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo buloso, epidermólisis ampollosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveítis, alopecia areata, úlcera de la córnea o conjuntivitis primaveral;
(4)
(tubo digestivo) celiaquía, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad de intestino irritable, o alergias relacionadas con los alimentos que tienen efectos lejos del intestino (por ejemplo, migraña, rinitis o eccema);
(5)
(rechazo de aloinjertos) agudo y crónico tras, por ejemplo, un trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea; o síndrome crónico de rechazo inverso; y/u
(6)
(otros tejidos y enfermedades) enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, ateroesclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), trastornos de lupus (tales como lupus eritematoso, o lupus eritematoso sistémico), eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fascitis por eosinofilia, síndrome de hiper-IgE, lepra (tal como lepra lepromatosa), enfermedad peridontal, síndrome de Sézary, púrpura trombocitopénica idiopática, o trastornos del ciclo menstrual.
Los compuestos de fórmula (I) o (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato de los mismos, también son antagonistas de H1 (y por lo tanto se pueden usar en el tratamiento de trastornos alérgicos), y también se pueden usar para controlar un signo y/o síntoma de lo que habitualmente se denomina como resfriado (por ejemplo, un signo y/o síntoma de un resfriado común o gripe, u otra infección vírica respiratoria asociada).
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, para uso en terapia.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia (por ejemplo, para modular la actividad de los receptores de quimioquina (especialmente la actividad del receptor de CCR3), antagonizar H1, o tratar un signo y/o síntoma de lo que habitualmente se denomina como resfriado).
La invención proporciona además el uso de un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de:
(1)
(el aparato respiratorio) enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, que incluyen: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) (tal como COPD irreversible); asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca y por polvo, particularmente asma crónica o arraigada (por ejemplo, asma tardía o hipersensibilidad de las vías respiratorias)}; bronquitis {tal como bronquitis eosinofílica)}; rinitis aguda, alérgica, atrófica o rinitis crónica, incluyendo rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, incluyendo rinitis cruposa, fibrinosa o pseudomembranosa, o rinitis escrofulosa; rinitis estacional, incluyendo rinitis nerviosa (rinitis primaveral) o rinitis vasomotora; sarcoidosis; pulmón de granjero y enfermedades afines; poliposis nasal; pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática, actividad antitusiva, tratamiento de la tos crónica asociada con patologías inflamatorias de las vías respiratorias o tos inducida yatrógena;
(2)
(huesos y articulaciones) artritis que incluyen artritis reumatoide, infecciosa, autoinmunitaria, espondiloartropatías seronegativas (tales como espondilitis anquilosante, artritis psoriásica o la enfermedad de Reiter), enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren o esclerosis sistémica;
(3)
(piel y ojos) soriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo buloso, epidermólisis ampollosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveítis, alopecia areata, úlcera de las córnea, o conjuntivitis primaveral;
(4)
(tubo digestivo) celiaquía, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad de intestino irritable, o alergias relacionadas con los alimentos que tienen efectos lejos del intestino (por ejemplo, migraña, rinitis o eccema);
(5)
(rechazo de aloinjertos) agudo y crónico tras, por ejemplo, un trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea; o síndrome crónico de rechazo inverso; y/u
(6)
(otros tejidos y enfermedades) enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, ateroesclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), trastornos de lupus (tales como lupus eritematoso, o lupus eritematoso sistémico), eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fascitis por eosinofilia, síndrome de hiper-IgE, lepra (tal como lepra lepromatosa), enfermedad peridontal, síndrome de Sézary, púrpura trombocitopénica idiopática, o trastornos del ciclo menstrual;
en un mamífero (por ejemplo, el hombre).
En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o debida al polvo, particularmente asma crónica o arraigada (por ejemplo, asma tardía o hipersensibilidad de las vías respiratorias)}; o rinitis {incluyendo rinitis aguda, alérgica, atrófica o crónica, tal como rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, incluyendo rinitis cruposa, fibrinosa o pseudomembranosa, o rinitis escrofulosa; rinitis estacional, incluyendo rinitis nerviosa (rinitis alérgica primaveral) o rinitis vasomotora}.
En aún otro aspecto, un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil en el tratamiento del asma.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o debida al polvo, particularmente asma crónica o arraigada (por ejemplo, asma tardía o hipersensibilidad de las vías respiratorias)}; o rinitis {incluyendo rinitis aguda, alérgica, atrófica o crónica, tal como rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, incluyendo rinitis cruposa, fibrinosa o pseudomembranosa, o rinitis escrofulosa; rinitis estacional, incluyendo rinitis nerviosa (rinitis alérgica primaveral) o rinitis vasomotora}.
A fin de usar un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, para el tratamiento terapéutico de un mamífero, tal como el hombre, dicho ingrediente se formula normalmente según la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica. Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo (ingrediente activo), y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de dicha composición, que comprende mezclar el ingrediente activo con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá, por ejemplo, de 0,05 a 99% en peso (por ciento en peso), más preferiblemente de 0,05 a 80% en peso, por ejemplo de 0,10 a 70% en peso, tal como de 0,10 a 50% en peso, de ingrediente activo, basándose todos los porcentajes en peso en la composición total.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar de manera estándar para la enfermedad que se desea tratar, por ejemplo mediante administración tópica (tal como al pulmón y/o a las vías respiratorias, o a la piel), oral, rectal o parenteral. Para estos fines, los compuestos de esta invención se pueden formular por medios conocidos en la técnica. Una composición farmacéutica adecuada de esta invención es aquella adecuada para la administración oral en forma de dosificación unitaria, por ejemplo un comprimido o cápsula que contiene entre 0,1 mg y 1 g de ingrediente activo.
Cada paciente puede recibir, por ejemplo, una dosis de 0,01 1 mgkg^{-1} a 100 mgkg^{-1}, tal como en el intervalo de 0,1 mgkg^{-1} a 20 mgkg^{-1}, del ingrediente activo, administrado, por ejemplo, 1 a 4 veces al día.
La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes Ejemplos no limitantes en los que, excepto que se establezca de otro modo:
(i)
cuando se dan, los datos de RMN ^{1}H se citan y están en forma de valores de delta para los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz o 400 MHz, usando perdeuterio DMSO-D6 (CD_{3}SOCD_{3}) o CDCl_{3} como disolvente, excepto que se establezca de otro modo;
(ii)
los espectros de masas (MS) se llevaron a cabo con una energía electrónica de 70 electrón-voltios en el modo de ionización química (CI), usando una sonda de exposición directa; cuando se indica, la ionización se efectuó mediante impacto electrónico (EI) o bombardeo con átomos rápidos (FAB); cuando se dan los valores para m/z, generalmente sólo se dan iones que indican la masa progenitora, y, excepto que se establezca de otro modo, el ión másico dado es ión másico positivo - (M+H)^{+};
(iii)
los compuestos del título y del subtítulo de los ejemplos y de los métodos se nombraron usando el programa de índice de nombres de Advanced Chemistry Development, Inc.;
(iv)
excepto que se establezca de otro modo, la HPLC de fase inversa se realizó usando una columna de sílice de fase inversa Symmetry^{TM}, NovaPak^{TM} o Xterra^{TM}; y
(v)
se usaron las siguientes abreviaturas:
13
Intermedio 1
4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-(4-piperidinilmetil)-piperidina a) 4-[[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se disolvió 4-(3,4-diclorofenoxi)piperidina (1,27 g) en THF (20 ml); se añadieron ácido acético (0,5 ml) y 4-formil-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (1,43 g) a la disolución. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min., después se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (1,53 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en disolución de hidróxido de sodio 2M (50 ml), y el producto se extrajo con éter. El éter se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco acuoso, 979:20:1) para dar el compuesto del subtítulo (2,15 g).
MS 443/445 [M+H]^{+} (ES+)
RMN ^{1}H \delta_{(CDCl3)} 1,06 (2H, ddd), 1,45 (9H, s), 1,61-1,82 (5H, m), 1,92-1,98 (2H, m), 2,16-2,27 (4H, m), 2,65-2,73 (4H, m), 4,08 (2H, d), 4,25 (1H, dq), 6,75 (1H, dd), 6,99 (1H, d), 7,30 (1H, d).
b) 4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-(4-piperidinilmetil)-piperidina
Se añadió 4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]-metil]-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (1,0 g) a una mezcla de TFA al 20% en diclorometano (20 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó por evaporación, y se añadió al residuo una disolución de hidróxido de sodio 2M (25 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (0,5 g).
MS 343/345 [M+H]^{+} (ES+)
RMN ^{1}H \delta_{(CDCl3)} 1,10 (2H, qd), 1,60 (1H, qquintete), 1,73-1,83 (4H, m), 1,90-2,01 (2H, m), 2,16-2,26 (4H, m), 2,55-2,70 (4H, m), 3,09 (2H, d), 4,24 (1H, dquintete), 6,75 (1H, dd), 6,99 (1H, d), 7,27 (1H, d).
Los siguientes intermedios se prepararon análogamente a partir de la ariloxipiperidina apropiada:
14
15
Intermedio 6
4-(3-Cloro-4-fluoro-fenoxi)-piperidina
Se añadió DEAD (0,43 ml) a una disolución de trifenilfosfina (0,72 g), 3-cloro-4-fluorofenol (0,403 g) y éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (0,5 g) en THF, a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó toda la noche, se añadió HCl en dioxano (2 ml de 4M), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se evaporó después a sequedad, y se añadió trietilamina (5 ml). La mezcla se evaporó, y el residuo se disolvió en metanol (10 ml), se colocó en un cartucho SCX (cartucho SCX Varian, 10 g, disponible en International Sorbent Technology Isolute® Flash SCX-2), y se eluyó: primero con metanol, después con NH_{3} al 10% en metanol. Las fracciones básicas se combinaron y se evaporaron para dar el producto como un aceite (0,6 g).
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO-D6)} 1,34-1,46 (2H, m), 1,83-1,91 (2H, m), 2,53-2,59 (2H, m), 2,87-2,96 (2H, m), 3,22-3,39 (1H, m), 4,39 (1H, septete), 6,92-6,98 (1H, m), 7,17-7,20 (1H, m), 7,30 (1H, t).
El siguiente intermedio se preparó de manera similar al intermedio 6
16
Intermedio 8
4-[[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-4-piperidinol a) 4-[[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Una disolución de 4-(3,4-diclorofenoxi)-piperidina (5,2 g) y 1-oxa-6-azaespiro[2,5]octan-6-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (4,1 g) en etanol (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y después a 60ºC durante 18 horas. El disolvente se evaporó para dejar 9,5 g de un aceite amarillo pálido. La cromatografía ultrarrápida (diclorometano, después diclorometano:amoniaco 7M en metanol, 95:5) dio el compuesto del subtítulo (8,48 g).
MS [M+H]^{+} (ES+) 459/461
RMN ^{1}H \delta_{(CDCl3)} 1,35-1,63 (4H, m), 1,46 (9H, s), 1,73-1,86 (2H, m), 1,89-2,01 (2H, m), 2,34 (2H, s), 2,49-2,59 (2H, m), 2,79-2,89 (2H, m), 3,07-3,24 (2H, m), 3,79-3,93 (2H, m), 4,22-4,32 (1H, m), 6,75 (1H, dd), 6,99 (1H, d), 7,30 (1H, d).
b) 4-[[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-4-piperidinol
A una disolución de 4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (5 g) en diclorometano (50 ml) se añadió ácido trifluoroacético (5 ml), y la disolución se agitó durante 12 horas. Se añadió disolución de hidróxido de sodio (1M) para dar una disolución alcalina; ésta se extrajo después tres veces con diclorometano. La fase orgánica combinada se lavó subsiguientemente con agua, se secó, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (3,5 g).
MS [M+H]^{+} (ES+) 359/361
RMN ^{1}H \delta_{(CDCl3)} 1,57-1,66 (4H, m), 1,69-1,84 (2H, m), 1,93-2,04 (2H, m), 2,36 (2H, s), 2,47-2,58 (2H, m), 2,82-2,92 (4H, m), 2,96-3,07 (2H, m), 4,32-4,41 (1H, m), 6,89 (1H, dd), 7,09 (1H, d), 7,38 (1H, d).
Intermedio 9
4-[[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1,2-ciclopentanodiol a) 4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-[1-oxo-2-(2-propenil)-4-pentenil]-piperidina
Una disolución de 4-(3,4-diclorofenoxi)-piperidina (5,25 g) en diclorometano (80 ml) se añadió a una disolución de EDCI (2,45 g), HOBT (1,77 g) y DMAP (0,44 g) en diclorometano (100 ml). Se añadió una disolución del ácido 2-(2-propenil)-4-pentenoico (1,81 g) en diclorometano (5 ml), y la disolución se agitó durante 60 h. La mezcla de reacción se vertió en agua. La mezcla se separó, y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se evaporaron para dar un aceite. La cromatografía del aceite (eluyendo con diclorometano, después diclorometano:metanol 49:1) dio el compuesto de subtítulo (3,40 g).
MS [M+H]^{+} (ES+) 368/342
RMN ^{1}H \delta_{(CDCl3)} 5,69-5,83 (2H, m), 5,00-5,11 (4H, m), 4,46-4,52 (1H, m), 3,62-3,85 (3H, m), 3,43-3,53 (1H, m), 2,76-2,87 (1H, m), 2,37-2,47 (2H, m), 2,17-2,27 (2H, m), 1,70-1,99 (4H, m), 6,77 (1H, dd), 7,01 (1H, d), 7,33 (1H, d).
b) 1-(3-Ciclopenten-1-ilcarbonil)-4-(3,4-diclorofenoxi)-piperidina
Se burbujeó nitrógeno a través de una disolución de 4-(3,4-diclorofenoxi)-1-[1-oxo-2-(2-propenil)-4-pentenil]-piperidina (1,45 g) en diclorometano (20 ml) durante 10 min., con sonicación (baño de limpieza). Se añadió catalizador de Grubbs (89 mg), y la disolución se agitó durante 16 horas. Se añadió agua, y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, los orgánicos se secaron, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto de subtítulo como un aceite verde (1,60 g)
MS [M+H]^{+} (ES+) 340/342
RMN ^{1}H \delta_{(CDCl3)} 4,47-4,53 (1H, m), 5,67 (2H, s), 7,33 (1H, d), 6,78 (1H, dd), 7,02 (1H, d), 3,62-3,84 (3H, m), 3,44-3,52 (1H, m), 3,33 (1H, d), 2,68-2,77 (2H, m), 2,54-2,64 (2H, m), 1,88-1,99 (2H, m), 1,73-1,86 (2H, m).
c)cis y trans-4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-[(3,4-dihidroxiciclopentil)-carbonil]-piperidina
Se disolvió 1-(3-ciclopenten-1-ilcarbonil)-4-(3,4-diclorofenoxi)-piperidina (1,45 g) en acetona (30 ml) y agua (20 ml). Se añadió tetróxido de osmio (1 ml de disolución al 2,5% en t-butanol), y la disolución se agitó durante 5 días. La mezcla de reacción se vertió en una disolución de metabisulfito de sodio. La mezcla se extrajo tres veces con diclorometano, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se evaporaron para dar un aceite. La cromatografía (eluyente diclorometano:metanol 24:1 a 37:3) dio el compuesto del título como dos compuestos (0,31 g y 0,71 g).
MS [M+H]^{+} (ES+) 374/376
Isómero minoritario RMN ^{1}H \delta_{(CDCl3)} 1,79-1,98 (6H, m), 2,12-2,22 (2H, m), 3,23 (1H, tt), 3,49-3,56 (1H, m), 3,65-3,79 (3H, m), 3,93 (1H, d), 3,99-4,08 (3H, m), 4,53 (1H, tt), 6,77 (1H, dd), 7,02 (1H, d), 7,34 (1H, d).
Isómero principal RMN ^{1}H \delta_{(CDCl3)} 1,73-1,86 (2H, m), 1,86-2,00 (4H, m), 2,07-2,16 (2H, m), 2,50-2,60 (2H, m), 3,39 (1H, tt), 3,42-3,48 (1H, m), 3,61-3,78 (3H, m), 4,22-4,27 (2H, m), 4,47-4,53 (1H, m), 6,77 (1H, dd), 7,01 (1H, d), 7,33 (1H, d).
d) 4-[[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1,2-ciclopentanodiol
Se añadió una disolución de borano (16 ml de 1M en THF) a 4-(3,4-diclorofenoxi)-1-[(3,4-dihidroxiciclopentil)-carbonil]-piperidina (isómero principal, 0,71 g), y la disolución resultante se calentó a reflujo durante 90 min. Se añadió metanol (10 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. El disolvente se eliminó, y el residuo se cargó en un cartucho SCX2 con metanol. El lavado con metanol, seguido de la elución con amoniaco 0,7M en metanol, proporcionó el compuesto del título como un aceite viscoso que contiene disolvente. MS [M+H]^{+} (ES+)
360/362.
Los siguientes intermedios se prepararon análogamente a partir de la ariloxipiperidina apropiada, como una mezcla de isómeros:
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17
18 
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Intermedio 12
4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-(4-piperidinilmetil)-piperidinacetonitrilo
Se agitaron juntos 4-(3,4-diclorofenoxi)-1-(4-piperidinilmetil)-piperidina (0,5 g), bromoacetonitrilo (0,21 g), diisopropiletilamina (0,36 ml) y dimetilformamida (3 ml) a temperatura ambiente, en nitrógeno, durante 4 horas. La mezcla se vertió en agua (50 ml), se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 ml), se lavó con salmuera (50 ml), se secó, se filtró y se evaporó. La cromatografía ultrarrápida (diclorometano:metanol 29:1) dio el compuesto del título como un sólido (363 mg).
MS [M+H]^{+} (APCI+) 382/384
RMN ^{1}H \delta_{(CDCl3)} 1,24 (2H, qd), 1,45-1,55 (1H, m), 1,73-1,85 (4H, m), 1,92-2,00 (2H, m), 2,19 (2H, d), 2,20-2,27 (2H, m), 2,34 (2H, td), 2,63-2,71 (2H, m), 2,80 (2H, d), 3,53 (2H, s), 4,21-4,28 (1H, m), 6,75 (1H, dd), 6,99 (1H, d), 7,30 (1H, d).
Los siguientes intermedios se prepararon de manera análoga a partir de la ariloxipiperidina apropiada:
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19 
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Intermedio 14
4-[[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1-piperidinpropanonitrilo
Se agitaron juntos 4-(3,4-diclorofenoxi)-1-(4-piperidinilmetil)-piperidina (0,85 g), acrilonitrilo (0,24 ml), diisopropiletilamina (0,72 ml) y dimetilformamida (6 ml) a temperatura ambiente, en nitrógeno, durante 24 horas. La mezcla se vertió en agua (50 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), se lavó con salmuera (50 ml), se secó, se filtró y se evaporó. La cromatografía ultrarrápida (diclorometano:metanol 19:1) dio el compuesto del título como un sólido (116 mg).
MS [M+H]^{+} (APCI+) 396/398
RMN ^{1}H \delta_{(CD3OD)} 1,06-1,23 (2H, m), 1,40-1,53 (1H, m), 1,60-1,75 (4H, m), 1,84-1,93 (2H, m), 1,95-2,06 (2H, m), 2,11-2,17 (2H, m), 2,17-2,30 (2H, m), 2,43-2,70 (6H, m), 2,76-2,95 (2H, m), 4,20-4,40 (1H, m), 6,78 (1H, dd), 6,99 (1H, d), 7,28 (1H, d).
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Intermedio 15
4-[[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1-piperidinetanamina
4-[[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1-piperidinacetonitrilo (0,43 g) y cloruro de cobalto (II) (0,3 g) en metanol (20 ml) se enfriaron a 5ºC, en nitrógeno, y se añadió, en porciones, borohidruro de sodio (0,43 g). La mezcla se agitó a 5ºC durante 40 minutos, después se vertió en una disolución de hidróxido de sodio acuosa 2N (50 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), se secó, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (0,43 g).
RMN ^{1}H \delta_{(CDCl3)} 1,08-1,28 (3H, m), 1,50-1,80 (6H, m), 1,88-2,02 (3H, m), 2,04-2,22 (4H, m), 2,45 (1H, s), 2,56-2,73 (3H, m), 2,89 (2H, m), 3,07-3,10 (1H, d), 4,23 (1H, m), 6,74-6,76 (1H, d), 6,99 (1H, s), 7,26-7,31 (1H, t).
Los siguientes intermedios se prepararon de manera análoga a partir del nitrilo apropiado:
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20
21 
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Intermedio 18
3-Formil-2-piridincarboxilato de 1-metiletilo
Se disolvió 3-(hidroximetil)-2-piridincarboxilato de 1-metiletilo (1,2 g) en diclorometano (20 ml), y a la disolución se añadió peryodinano de Dess-Martin (3,0 g). La mezcla de reacción se agitó, en nitrógeno, a temperatura ambiente, durante 1 h. Se añadió tiosulfato de sodio (10 g) a una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (25 ml), y esta mezcla se añadió a la mezcla de reacción. Después se añadió éter (25 ml), y la mezcla se agitó rápidamente durante 5 minutos. La mezcla se separó, la fase acuosa se extrajo con éter (2 x 20 ml). Se añadió HCl 2M (10 ml) a los extractos de éter combinados. La fase acuosa se eliminó, se basificó mediante la adición cuidadosa de bicarbonato de sodio sólido, y se extrajo con éter. Este éter se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (0,87 g).
RMN ^{1}H \delta_{(DMSO)} 1,35 (6H, d), 5,24 (1H, quintete), 7,80 (1H, dd), 8,31 (1H, dd), 8,86 (1H, dd), 10,29 (1H, s).
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Intermedio 19
4-(Bromometil)-3-fluoro-benzoato de metilo
Se añadieron 3-fluoro-4-metilbenzoato de metilo (0,97 g), N-bromosuccinimida (1,13 g) y azobisisobutironitrilo (0,02 g) a tetracloruro de carbono (2 ml), y la mezcla se calentó a reflujo, mientras que se irradiaba con una lámpara de 100 W, durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1M. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se filtró para dar un aceite amarillo bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo al 5% en isohexano, para el compuesto del título como un aceite incoloro (0,63 g).
RMN ^{1}H \delta_{(CDCl3)} 3,93 (3H, s), 4,52 (2H, d), 7,47 (1H, t), 7,73 (1H, dd), 7,81 (1H, dd).
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Intermedio 20
2-(Bromometil)-5-fluorobenzoato de metilo
Preparado siguiendo el método para el Intermedio 15.
RMN ^{1}H \delta_{(CDCl3)} 3,95 (3H, s), 4,93 (2H, s), 7,20 (1H, ddd), 7,46 (1H, dd), 7,67 (1H, dd).
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Intermedio 21
4-[(4-Hidroxi-1-piperidinil)metil]-\alpha-fenil-1-piperidin-acetato de etilo a) 4-(hidroximetil)-\alpha-fenil-1-piperidinacetato de etilo
Se disolvió \alpha-bromobencenacetato de etilo (2,43 g) en acetona (20 ml). Se añadió una suspensión de 4-hidroximetilpiperidina (1,15 g) en acetona (5 ml), seguido de carbonato de potasio (2,60 g). La mezcla se agitó durante 16 h, se filtró y se concentró hasta un aceite. La cromatografía (isohexano:acetato de etilo 1:1, después 3:7) dio el compuesto del subtítulo como un aceite (2,23 g).
MS [M+H]^{+} (ES+) 278
RMN ^{1}H \delta_{(CDCl3)} 1,21 (3H, t), 1,32 (1H, td), 1,41 (1H, td), 1,46-1,57 (1H, m), 1,63-1,69 (1H, m), 1,70-1,77 (1H, m), 1,89 (1H, td), 2,16 (1H, td), 2,76-2,81 (1H, m), 2,98-3,04 (1H, m), 3,50 (2H, d), 3,99 (1H, s), 4,09-4,24 (2H, m), 7,30-7,37 (3H, m), 7,42-7,46 (2H, m).
b) 4-formil-\alpha-feni1-1-piperidinacetato de etilo
Se disolvió DMSO (1,1 ml) en diclorometano (15 ml), y se enfrió por debajo de -60ºC. Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,9 ml) en diclorometano (5 ml), manteniendo la temperatura por debajo de -57ºC. La disolución se agitó durante 15 minutos, después se añadió gota a gota 4-(hidroximetil)-\alpha-fenil-1-piperidinacetato de etilo (2,23 g) disuelto en diclorometano (6 ml), y la disolución se agitó durante 30 minutos. Se añadió trietilamina (4 ml), y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua, se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, y las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del subtítulo.
MS [M+H]^{+} (ES+) 276
RMN ^{1}H \delta_{(CDCl3)} 1,21 (3H, t), 1,64-1,81 (2H, m), 1,82-1,95 (1H, m), 2,11 (1H, td), 2,19-2,34 (2H, m), 2,70-2,80 (2H, m), 2,81-2,90 (1H, m), 4,04 (1H, s), 4,07-4,25 (2H, m), 7,30-7,38 (3H, m), 7,39-7,44 (2H, m), 9,63 (1H, d).
c) 4-[(4-hidroxi-1-piperidinil)metil]-\alpha-fenil-1-piperidin-acetato de etilo
Se suspendieron 4-hidroxipiperidina (0,81 g) y 4-formil-\alpha-fenil-1-piperidinacetato de etilo (2,14 g) en THF (10 ml). Se añadió ácido acético (0,5 ml), seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (1,68 g) y después THF (6 ml). La suspensión se agitó toda la noche; después se añadió una disolución de bicarbonato de sodio, y la mezcla se agitó durante 5 minutos. La suspensión se extrajo tres veces con acetato de etilo, las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se evaporaron. La cromatografía del residuo (diclorometano:metanol:trietilamina 90:9:1) dio el compuesto del subtítulo como un aceite (2,14 g).
MS [M+H]^{+} (ES+) 361
RMN ^{1}H \delta_{(CDCl3)} 1,20 (3H, td), 1,33 (2H, qd), 1,42-1,49 (1H, m), 1,49-1,57 (2H, m), 1,69-1,76 (2H, m), 1,81-1,89 (3H, m), 2,00-2,12 (3H, m), 2,14 (2H, d), 2,58-2,78 (4H, m), 2,93-2,98 (1H, m), 3,61-3,70 (1H, m), 3,97 (1H, s), 4,07-4,23 (2H, m), 7,29-7,36 (3H, m), 7,41-7,45 (2H, m).
Ejemplo 1
Este Ejemplo ilustra la preparación del ácido 4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-\alpha-fenil-1-piperidinacético.
Se disolvieron 4-{[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidina (0,5 g) y ácido bencenoborónico (0,2 g) en etanol (3 ml); se añadió ácido glioxílico (0,2 ml de una disolución al 50% en agua) a la disolución, y la mezcla de reacción se calentó en un horno de microondas a 100ºC durante 5 minutos. La disolución resultante se purificó mediante HPLC (gradiente 95%-5% de acetato de amonio acuoso, 5%-95% de acetonitrilo) para dar el compuesto del título (0,1 g).
MS [M+H]^{+} (ES+) 477/479
RMN ^{1}H \delta(CDCl_{3}) 1,53-1,77 (4H, m), 1,79-1,94 (4H, m), 2,14-2,25 (4H, m), 2,41 (1H, t), 2,54-2,64 (2H, m), 2,75 (1H, t), 3,38 (1H, d), 3,58-3,70 (2H, m), 4,15-4,23 (1H, m), 4,47 (1H, s), 6,71 (1H, dd), 6,96 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,32-7,38 (3H, m), 7,49-7,58 (2H, m).
Los Ejemplos 2-19 (véase la Tabla 1 más abajo) se obtuvieron usando el método del Ejemplo 1.
Ejemplo 20
Este Ejemplo ilustra la preparación del ácido 4-[[4-(2,5-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-\alpha-fenil-1-piperidinacético.
Se disolvió 4-[(4-hidroxi-1-piperidinil)metil]-\alpha-fenil-1-piperidinacetato de etilo (0,135 g) en NMP (3 ml). Se añadieron 1,4-dicloro-2-fluorobenceno (0,2 ml) y t-butóxido de potasio (56 mg), y la disolución se calentó a 50ºC durante 40 h. La disolución se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se añadieron unas pocas gotas de disolución de hidróxido de sodio acuoso. La mezcla se agitó durante 60 h, después se añadió ácido acético (unas pocas gotas), y se destiló el disolvente. El residuo se purificó por HPLC (amoniaco acuoso al 0.2%:acetonitrilo; gradiente 95:5 hasta 50:50) para dar el compuesto del título (21 mg).
MS [M+H]^{+} (ES+) 477/479
RMN ^{1}H \delta_{(CD3OD)} 1,45 (1H, q), 1,68-1,96 (9H, m), 2,16-2,21 (2H, m), 2,25-2,34 (2H, m), 2,57-2,65 (3H, m), 2,80-2,93 (2H, m), 4,29-4,36 (1H, m), 4,38-4,44 (1H, m), 6,83 (1H, dd), 7,02 (1H, d), 7,23 (1H, d), 7,32-7,36 (3H, m), 7,44-7,49 (2H, m).
El Ejemplo 21 (véase la Tabla I más abajo) se obtuvo usando el método del Ejemplo 20.
Ejemplo 22
Este Ejemplo ilustra la preparación de 4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-\alpha-fenil-piperidinacetato de metilo.
Se disolvieron 4-(3,4-diclorofenoxi)-1-(4-piperidinilmetil)-piperidina (0,30 g) y metil-\alpha-bromobencenoacetato (0,22 g) en acetona (20 ml), y se añadió carbonato de potasio (0,13 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La suspensión se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía, eluyendo con acetato de etilo:metanol:trietilamina (20:1:0,001), para dar el compuesto del título (0,24 g).
MS [M+H]^{+} (ES+) 491 /493
RMN ^{1}H \delta_{(CD3OD)} 1,22 (1H, qd), 1,34 (2H, qd), 1,50-1,59 (1H, m), 1,66 (1H, d), 1,70-1,80 (3H, m), 1,88 (1H, td), 1,93-2,02 (2H, m), 2,14 (1H, td), 2,22 (2H, d), 2,25-2,33 (1H, m), 2,65-2,73 (3H, m), 2,95-3,01 (1H, m), 3,68 (3H, s), 3,98 (1H, s), 4,37 (1H, septete), 6,87 (1H, dd), 7,08 (1H, d), 7,31-7,38 (4H, m), 7,42 (2H, dd).
Ejemplos 23 y 24
Este Ejemplo ilustra la preparación de (R)-4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-\alpha-fenil-piperidinacetato de metilo y (S)-4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-\alpha-fenil-piperidin-acetato de metilo.
Se disolvió 4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-\alpha-fenil-piperidinacetato de metilo racémico (360 mg) en isohexano:isopropanol (9:1), y se sometió a cromatografía en una columna Chiralpak AD, eluyendo con isohexano:isopropanol (9:1), para dar los 2 isómeros.
Primer isómero que eluye (50 mg); MS [M+H]^{+} (ES+) 491/493. Tiempo de retención (columna chiralpak AD (4,6 x 250 mm), mantenida a 10ºC, caudal 1 ml/min de isohexano:isopropanol 95:5 que contiene dietilamina al 0,1%) 7,2 minutos.
Segundo isómero que eluye (30 mg); MS [M+H]^{+} (ES+) 491/493. Tiempo de retención (columna chiralpak AD (4,6 x 250 mm), mantenida a 10ºC, caudal 1 ml/min de isohexano:isopropanol 95:5 que contiene dietilamina al 0,1%) 8,9 minutos.
Ejemplo 25
Este Ejemplo ilustra la preparación del ácido (R)-4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-\alpha-fenil-piperidinacético.
Se disolvió (R)-4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-\alpha-fenil-piperidinacetato de metilo (45 mg) en HCl acuoso (6M, 10 ml), y se calentó a 80ºC durante 22 horas. Se secó en un evaporador giratorio, se redisolvió en MeOH, y se purificó mediante HPLC (gradiente: 95%-50% de acetato de amonio acuoso, 5%-50% de acetonitrilo) para dar el compuesto del título (14,1 mg).
MS [M+H]^{+} (ES+) 477/479
RMN ^{1}H \delta_{(CD3OD + NaOD)} 1,27-1,37 (2H, m), 1,45-1,62 (2H, m), 1,72-2,06 (8H, m), 2,31-2,36 (2H, m), 2,36-2,45 (2H, m), 2,72-2,80 (2H, m), 2,97 (1H, t), 4,37-4,46 (2H, m), 6,88 (1H, dd), 7,09 (1H, d), 7,37 (1H, d), 7,42-7,46 (3H, m), 7,54-7,58 (2H, m).
El Ejemplo 26 (véase Tabla I más abajo) se obtuvo usando el método del Ejemplo 25.
Ejemplo 27
Este Ejemplo ilustra la preparación de (R)-4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-\alpha-fenil-piperidinacetato de metilo.
Se disolvió 4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]-metil]-1,2-ciclopentanodiol (Intermedio 9, isómero principal, 230 mg) en diclorometano (5 ml). Se añadió carbonato de sodio (225 mg), y la suspensión resultante se enfrió en agua con hielo. Se añadió tetraacetato de plomo (310 mg) en pequeñas porciones, durante 15 minutos. En un matraz separado, se preparó una suspensión de hidrocloruro de éster metílico de (R)-fenilglicina (129 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (300 mg) en THF (10 ml). A esta suspensión se añadió ácido acético (50 \mul) y trietilamina (100 \mul), y después la suspensión se sometió a ultrasonidos (baño de limpieza) durante 5 minutos. 40 minutos después de terminar la adición del tetraacetato de plomo al diol, la suspensión resultante se filtró a través de un tapón de lana de algodón en la suspensión de aminoéster, seguido de un enjuagado de THF (3 ml). Se añadieron ácido acético (50 \mul) y trietilamina (100 \mul) adicionales a la mezcla de reacción, que después se agitó toda la
noche.
Se añadió bicarbonato de sodio acuoso a la mezcla de reacción, que después se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo:metanol 39:1) para dar el compuesto del título (157 mg).
MS [M+H]^{+} (ES+) 491/493
RMN ^{1}H \delta_{(CDCl3)} 1,24 (1H, qd), 1,33 (1H, qd), 1,41-1,52 (1H, m), 1,70-1,80 (3H, m), 1,85 (1H, td), 1,90-1,98 (2H, m), 2,12 (1H, td), 2,16-2,25 (5H, m), 2,62-2,69 (2H, m), 2,75 (1H, d), 2,94 (1H, d), 3,69 (3H, s), 4,01 (1H, s), 4,19-4,26 (1H, m), 6,74 (1H, dd), 6,98 (1H, d), 7,29 (1H, d), 7,31-7,36 (3H, m), 7,40-7,44 (2H, m).
Los Ejemplos 28-33 (véase la Tabla I más abajo) se obtuvieron usando el método del Ejemplo 27.
Ejemplo 34
Este Ejemplo ilustra la preparación de dihidrocloruro del ácido (R)-4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-\alpha-fenil-piperidinacético.
Se suspendió (R)-4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-\alpha-fenil-piperidinacetato de metilo (150 mg) en ácido clorhídrico 6M (20 ml), y se calentó hasta 80ºC durante 22 horas. El sólido cristalino formado se recogió y se secó a vacío para dar el compuesto del título (100 mg).
p.f. 294-297ºC
MS [M+H]^{+} (ES+) 477/479 ppp
RMN ^{1}H \delta_{(CD3OD)} 1,43-1,59 (1H, m), 1,66 (1H, q), 1,86-2,02 (2H, m), 2,05-2,29 (5H, m), 2,78-2,93 (1H, m), 2,98-3,18 (12H, m), 3,37-3,45 (2H, m), 3,61 (1H, d), 3,74-3,88 (1H, m), 4,47-4,57 (0H, m), 4,67-4,72 (1H, m), 5,00-5,12 (1H, m), 6,83-6,91 (1H, m), 7,09-7,16 (1H, m), 7,31-7,36 (1H, m).
Los Ejemplos 35-40 (véase la Tabla I más abajo) se obtuvieron usando el método del Ejemplo 25.
Ejemplo 41
Este Ejemplo ilustra la preparación del ácido 1-[4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1-piperidinil]-2,3-dihidro-1H-inden-1-carboxílico.
Se disolvió 4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]-metil]-1,2-ciclopentanodiol (0,20 g) en diclorometano (10 ml), y se añadió carbonato de sodio (0,206 g). La suspensión se enfrió hasta 0ºC. Se añadió tetraacetato de plomo (0,248 g) durante 20 minutos. La mezcla se agitó durante 40 minutos a 0ºC.
La suspensión se filtró a través de un tapón de lana de algodón en una disolución de ácido 1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-carboxílico (0,098 g), ácido clorhídrico (0,1 ml), trietilamina (0,1 ml) y metanol (10 ml). Se añadió cianoborohidruro de sodio (0,052 g), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se redisolvió en acetonitrilo/agua, y se añadió AcOH. Esto se purificó mediante HPLC (gradiente de 5% de MeCN/95% de NH_{4}OAc acuoso (0,1%) hasta 50% de MeCN/50% de NH_{4}OAc) para dar el compuesto del título (93 mg).
MS [M+H]^{+} (ES+) 503/505.
RMN ^{1}H \delta_{(CD3OD + NaOD)} 1,17-1,27 (1H, m), 1,29-1,41 (2H, m), 1,46-1,54 (1H, m), 1,54-1,70 (3H, m), 1,83-1,93 (3H, m), 1,97-2,24 (6H, m), 2,42-2,52 (2H, m), 2,55-2,65 (2H, m), 2,71-2,80 (1H, m), 2,87-3,05 (2H, m), 4,22-4,31 (1H, m), 6,74-6,80 (1H, m), 6,97-7,03 (4H, m), 7,27 (1H, d), 7,44 (1H, d).
Ejemplo 42
Este Ejemplo ilustra la preparación de 2-[(4-{[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)-metil]benzoato de metilo
Se disolvió 4-(3,4-diclorofenoxi)-1-(piperidin-4-ilmetil)piperidina (0,5 g) en acetonitrilo (2 ml), y a la disolución se añadió 2-(bromometil)benzoato de metilo (0,56 g) y DIPEA (0,25 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, después se concentró por evaporación a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para dar un aceite. Éste se purificó mediante cromatografía, eluyendo con metanol al 5% en diclorometano, y después mediante HPLC (gradiente de 25% de MeCN/75% de NH_{4}OAc acuoso (0,1%) hasta 95% de MeCN/5% de NH_{4}OAc), para dar el compuesto del título como un aceite, 0,4 g.
MS [M+H]^{+} (ES+) 491/493.
RMN ^{1}H \delta_{(CDCl3)} 1,10-1,24 (2H, m), 1,46 (1H, qd), 1,63-2,05 (8H, m), 2,15-2,28 (4H, m), 2,62-2,71 (2H, m), 2,76-2,82 (2H, m), 3,74 (2H, s), 3,87 (3H, s), 4,23 (1H, quintete), 6,74 (1H, dd), 6,99 (1H, d), 7,25-7,32 (2H, m), 7,37-7,46 (2H, m), 7,68 (1H, d).
El Ejemplo 43 (véase la Tabla I más abajo) se obtuvo usando el método del Ejemplo 42.
Ejemplo 44
Este Ejemplo ilustra la preparación de 2-[[4-[[4-(2,4-diclorofenoxi)piperidinil]metil]-1-piperidinil]metil]-5-fluoro-benzoato de metilo.
Se añadió dihidrocloruro de 4-(2,4-diclorofenoxi)-1-(4-piperidinilmetil)-piperidina (0,26 g) a acetonitrilo (3 ml), y se trató con trietilamina (0,26 ml). Después de agitar durante 5 minutos, se añadió 2-(bromometil)-5-fluorobenzoato de metilo (0,15 g), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con metanol al 2% y trietilamina al 0,1% en diclorometano, para dar el compuesto del título contaminado con hidrocloruro de
trietilamina.
MS [M+H]^{+} (ES+) 509/511
Los Ejemplos 45, 48-50 se prepararon siguiendo el método del Ejemplo 44.
Ejemplo 46
Este Ejemplo ilustra la preparación de 3-[[4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1-piperidinil]-metil]-2-piridincarboxilato de 1-metiletilo.
Se añadieron 4-(3,4-diclorofenoxi)-1-(4-piperidinilmetil)-piperidina (0,3 g) y 3-formil-2-piridincarboxilato de 1-metiletilo (0,17 g) a una mezcla de THF (3 ml) y ácido acético (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,28 g). La mezcla se agitó toda la noche, después se vertió en una disolución saturada de bicarbonato de sodio. El producto se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con metanol al 3% y trietilamina al 0,1% en diclorometano, para dar el compuesto del título como un aceite claro (0,24 g).
RMN ^{1}H \delta_{(CD3OD)} 1,13-1,28 (2H, m), 1,43 (6H, d), 1,50-1,65 (1H, m), 1,69-1,83 (4H, m), 1,96-2,11 (4H, m), 2,23 (2H, d), 2,27-2,37 (2H, m), 2,67-2,84 (4H, m), 3,72 (2H, s), 4,35-4,45 (1H, m), 5,26 (1H, t), 6,90 (1H, dd), 7,11 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,52 (1H, dd), 7,93 (1H, dd), 8,49 (1H, dd).
Los Ejemplos 47, 60-66 (Tabla I más abajo) se prepararon siguiendo el método del Ejemplo 46.
\newpage
Ejemplos 51-59
Los Ejemplos 51-59 (Tabla I más abajo) se obtuvieron a partir de los Ejemplos 42-50 mediante los métodos del Ejemplo 77 (LiOH, Ejemplos 51, 53, 54, 57, 58, 59), Ejemplo 25 (HCl, Ejemplos 55, 56) o el Ejemplo 90 (KOTMS, Ejemplo 52).
Ejemplo 67
Este Ejemplo ilustra la preparación de 4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1-piperidinacetato de metilo.
Se añadió bromoacetato de metilo (0,076 ml) a una disolución agitada de 4-(3,4-diclorofenoxi)-1-(4-piperidinilmetil)-piperidina (0,23 g) y DIPEA (0,164 ml) en DMF a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 60ºC durante 16 h. Después se añadió una disolución de bicarbonato de sodio saturada (30 ml) a la disolución enfriada, y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), y después se secaron, se filtraron y se evaporaron para dar un aceite incoloro (0,135 g).
MS [M+H]^{+} (ES+) 415/417
Los Ejemplos 68-72 (vése Tabla I) se prepararon de manera análoga al Ejemplo 67, a partir de la amina apropiada.
Ejemplo 73
Este Ejemplo ilustra la preparación de (2R)-2-(4-{[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)-propanoato de metilo.
Se añadieron éter dietílico (10 ml) y dimetilformamida (2 ml) a 4-(3,4-diclorofenoxi)-1-(piperidin-4-ilmetil)piperidina (0,32 g), y la mezcla se sometió a ultrasonidos (baño de limpieza) hasta que llegó a ser clara. Se añadieron (2S)-2-bromopropanoato de metilo (0,16 g) y trietilamina (0,6 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con éter dietílico. El éter dietílico se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida para dar un aceite. El producto bruto se purificó mediante cromatografía, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco acuoso 95:5:0,1, para dar el compuesto del título como un aceite (0,25 g).
MS [M+H]^{+} (ES+) 429/431
Los Ejemplos 74-76 (véase la Tabla I) se prepararon de manera análoga al Ejemplo 73.
Ejemplo 77
Este Ejemplo ilustra la preparación del ácido 4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1-piperidinacético.
Se agitaron 4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1-piperidinacetato de metilo (0,135 g) e hidróxido de litio (0,136 g) en metanol/agua 3:1 (2 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta pH 4 con ácido acético, y se purificó mediante HPLC (gradiente de 10% de MeCN/90% de NH_{4}OAc acuoso (0,1%) hasta 70% de MeCN/30% de NH_{4}OAc) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco
(0,030 g).
MS [M+H]^{+} (ES+) 401/403.
RMN ^{1}H \delta_{(CD3OD)} 1,52 (2H, qd), 1,72-1,92 (3H, m), 1,98-2,09 (4H, m), 2,34 (2H, d), 2,38-2,45 (2H, m), 2,72-2,83 (2H, m), 3,01 (2H, td), 3,56-3,67 (4H, m), 4,35-4,49 (1H, m), 6,90 (1H, dd), 7,11 (1H, d), 7,39 (1H, d).
Los Ejemplos 78-86 (véase la Tabla I) se prepararon de manera análoga al Ejemplo 77, a partir del éster apropiado.
Ejemplo 87
Este Ejemplo ilustra la preparación de 4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-\alpha,\alpha-dimetil-1-piperidinpropanoato de metilo.
A una disolución agitada de 4-{[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidina (0,175 g) y éster metílico del ácido 2,2-dimetil-3-oxopropanoico (80 mg) en THF (0,5 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (162 mg) y ácido acético (0,041 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió disolución bicarbonato de sodio saturada (30 ml), y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), y se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron para dejar un aceite (0,17 g). Una porción (0,080 g) se purificó mediante HPLC (gradiente de 5% de MeCN/95% de NH_{4}OAc acuoso (0,1%) hasta 5% de MeCN/95% de NH_{4}OAc), para dar el compuesto del título como un aceite (0,012 g).
MS [M+H]^{+} (ES+) 457/459.
RMN ^{1}H \delta_{(CDCl3)} 1,15 (6H, s), 1,16 (1H, qd), 1,34-1,45 (1H, m), 1,58-1,62 (2H, m), 1,62-1,66 (2H, m), 1,71-1,82 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,07-2,16 (3H, m), 2,16-2,26 (2H, m), 2,45 (2H, s), 2,60-2,70 (2H, m), 2,70-2,77 (2H, m), 3,65 (3H, s), 4,18-4,27 (1H, m), 6,74 (1H, dd), 6,99 (1H, d), 7,30 (1H, d).
Los Ejemplos 88 y 89 (véase la Tabla I) se prepararon de manera análoga al Ejemplo 87, a partir de las aminas apropiadas.
Ejemplo 90
Este Ejemplo ilustra la preparación del ácido 4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-\alpha,\alpha-dimetil-1-piperidinpropanoico.
Se añadió trimetilsilanolato de potasio (27 mg) a una disolución agitada de 4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-\alpha,\alpha-dimetil-1-piperidinpropanoato de metilo (0,080 g) en THF (1 ml) a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla de reacción no estaba terminada, y se añadió más trimetilsilanolato de potasio (27 mg). Después de 1 h adicional, el disolvente de reacción se evaporó, y el residuo se redisolvió en acetonitrilo y se purificó mediante HPLC (gradiente de 5% de MeCN/95% de NH_{4}OAc acuoso (0,1%) hasta 60% de MeCN/40% de NH_{4}OAc) para dar el compuesto del título (0,036 g).
MS [M+H]^{+} (ES+) 443/445.
RMN ^{1}H \delta_{(CD3OD)} 1,22 (6H, s), 1,47 (2H, q), 1,68-1,81 (2H, m), 1,79-1,88 (1H, m), 1,93-2,05 (4H, m), 2,27 (2H, d), 2,33 (2H, t), 2,67-2,76 (2H, m), 2,95-3,02 (2H, m), 3,04 (2H, s), 3,45-3,52 (2H, m), 4,33-4,42 (1H, m), 6,87 (1H, dd), 7,08 (1H, d), 7,36 (1H, d).
Los Ejemplos 91 y 92 (Tabla I) se prepararon de manera análoga al Ejemplo 90, a partir de los ésteres apropiados.
Ejemplo 93
Este Ejemplo ilustra la preparación de dihidrocloruro del ácido 4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1-piperidinpropanoico.
Se añadió ácido acrílico (0,038 ml) a una disolución agitada de 4-{[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]metil}pipe-
ridina (0,175 g) en isopropanol (0,4 ml) a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC (gradiente de 5% de MeCN/95% de NH_{4}OAc acuoso (0,1%) hasta 50% de MeCN/50% de NH_{4}OAc). El tratamiento del producto con HCl 2M a 40ºC durante 15 minutos, seguido de la evaporación, dejó un sólido amarillo. Éste se trituró con éter dietílico (3 ml), y el sólido residual se disolvió parcialmente en diclorometano/metanol 4:1. El sobrenadante se evaporó para proporcionar el compuesto del título como un sólido (0,014 g).
MS [M+H]^{+} (ES+) 415/417.
RMN ^{1}H \delta_{(D2O)} 1,63 (2H, qd), 1,91-2,05 (1H, m), 2,09-2,21 (2H, m), 2,26 (2H, d), 2,29-2,36 (1H, m), 2,40 (1H, d), 2,87 (2H, t), 3,08 (2H, t), 3,14-3,22 (2H, m), 3,29-3,40 (2H, m), 3,44 (2H, t), 3,52 (1H, d), 3,64-3,79 (3H, m), 4,61-4,70 (1H, m), 6,96-7,03 (1H, m), 7,24-7,29 (1H, m), 7,50 (1H, d).
Ejemplo 94
Este Ejemplo ilustra la preparación del ácido 4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1-piperidin-butanoico.
Se disolvieron 4-(3,4-diclorofenoxi)-1-(4-piperidinilmetil)-piperidina (0,20 g) y 4-bromo-butanoato de metilo (0,10 g) en acetona (20 ml), y se añadió carbonato de potasio (0,08 g). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y los disolventes se evaporaron para dar el compuesto del título (18 mg).
MS [M+H]^{+} (ES+) 443/445.
Los Ejemplos 95 y 96 (Tabla I) se prepararon de manera análoga al Ejemplo 94, a partir de los haloésteres apropiados.
Los Ejemplos 97-99 (Tabla I) se prepararon a partir de los ésteres apropiados mediante el método del Ejemplo 25.
Ejemplo 100
Este Ejemplo ilustra la preparación de 4-(3,4-diclorofenoxi)-1-[[1-(2H-tetrazol-5-ilmetil)-4-piperidinil]metil]-piperidina.
En un tubo cerrado herméticamente, se calentaron a 110ºC 4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1-piperidinacetonitrilo (0,26 g), azidotrimetilsilano (0,5 ml), óxido de dibutilestaño (0,17 g) y tolueno (10 ml) durante 20 horas, se enfriaron y se evaporaron. El residuo se disolvió en metanol, y se filtró a través de sílice de fase inversa para eliminar los subproductos de estaño. El producto se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (gradiente de 25% de MeCN/75% de NH_{4}OAc acuoso (0,1%) hasta 95% de MeCN/5% de NH_{4}OAc). Esto dio el compuesto del título como un sólido (0,24 g).
MS [M+H]^{+} (APCI+) 425/427.
RMN ^{1}H \delta_{(CD3OD)} 1,16-1,38 (2H, m), 1,71-1,84 (5H, m), 1,91-2,05 (2H, m), 2,37-2,49 (2H, m), 2,50-2,69 (4H, m), 2,79-2,98 (2H, m), 3,20-3,25 (2H, m), 4,12 (2H, s), 4,33-4,46 (1H, m), 6,81 (1H, dd), 7,04 (1H, d), 7,29 (1H, d).
El Ejemplo 101 (Tabla I) se preparó de manera análoga al Ejemplo 100, a partir del nitrilo apropiado.
Ejemplo 102
Este Ejemplo ilustra la preparación de N-[2-[4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1-piperidinil]-etil]-
1,1,1-trifluoro-metanosulfonamida.
Se enfrió a -78ºC en nitrógeno 4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1-piperidinetanamina (0,28 g) en diclorometano (25 ml), y se añadió gota a gota anhídrido tríflico (0,35 ml). Después de 5 minutos, la reacción se paralizó con disolución de amoniaco acuoso en exceso, se calentó hasta la temperatura ambiente, y se evaporó. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente de 25% de MeCN/75% de NH_{4}OAc acuoso (0,1%) hasta 95% de MeCN/5% de NH_{4}OAc). Esto dio el compuesto del título como un sólido (0,08 g).
MS [M+H]^{+} (APCI+) 518/520.
RMN ^{1}H \delta_{(CD3OD)} 1,25 (2H, dd), 1,54-1,72 (3H, m), 1,79 (2H, d), 1,85-1,95 (2H, m), 2,18 (2H, d), 2,25 (2H, t), 2,35 (2H, td), 2,57-2,74 (4H, m), 3,11 (2H, d), 3,25 (2H, t), 4,19-4,43 (1H, m), 6,79 (1H, dd), 7,00 (1H, d), 7,28 (1H, d).
Los Ejemplos 103 y 104 (Tabla I) se prepararon de manera análoga al Ejemplo 102, a partir de las aminas apropiadas.
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32
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41
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66
Ejemplo 105 Análisis farmacológico: ensayo de [Ca^{2+}]_{i} de flujo de calcio Eosinófilos humanos
Se aislaron eosinófilos humanos a partir de sangre periférica anticoagulada con EDTA, como ya se ha descrito (Hansel et al., J. Immunol. Methods,1991, 145, 105-110). Las células se resuspendieron (5 x 10^{6} ml^{-1}) y se cargaron con FLUO-3/AM 5 \muM + Pluronic F127 2,2 \mul/ml (Molecular Probes) en una disolución baja en potasio (LKS; NaCl 118 mM, MgSO_{4} 0,8 mM, glucosa 5,5 mM, Na_{2}CO_{3} 8,5 mM, KCl 5 mM, HEPES 20 mM, CaCl_{2} 1,8 mM, BSA 0,1%, pH 7,4) durante una hora a temperatura ambiente. Después de la carga, las células se centrifugaron a 200 g durante 5 minutos, y se resuspendieron en LKS a 2,5 x 10^{6} ml^{-1}. Las células se transfirieron luego a placas FLIPr de 96 pocillos (placas Poli-D-Lisina de Becton Dickinson, pre-incubadas con 5 \muM de fibronectina durante dos horas), a 25 \mul/pocillo. La placa se centrifugó a 200 g durante 5 minutos, y las células se lavaron dos veces con LKS (200 \mul; temperatura ambiente).
Se predisolvió un compuesto de los Ejemplos en DMSO, y se añadió a una concentración final de 0,1% (v/v) de DMSO. Los ensayos se iniciaron mediante adición de una concentración A_{50} de eotaxina, y se monitorizó el incremento transitorio en la fluorescencia de fluo-3 (1_{Ex} = 490 nm e 1_{Em} = 520 nm), utilizando un FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.).
Se encontró que los compuestos de los Ejemplos son antagonistas si el incremento en la fluorescencia inducida por eotaxina (un agonista de CCR3 selectivo) se inhibía de manera dependiente de la concentración. La concentración de antagonista, requerida para inhibir la fluorescencia un 50%, se puede usar para determinar la IC_{50} para el antagonista en el receptor de CCR3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106 Quimiotaxia de eosinófilos humanos
Se aislaron eosinófilos humanos a partir de sangre periférica anticoagulada con EDTA, como ya se ha descrito (Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110). Las células se resuspendieron a 10 x 10^{6} ml^{-1} en RPMI que contenía 200 IU/ml de penicilina, 200 \mug/ml de sulfato de estreptomicina, y se suplementó con HIFCS al 10%, a temperatura ambiente.
Los eosinófilos (700 \mul) se pre-incubaron durante 15 minutos a 37ºC con 7 \mul de vehículo o de compuesto (100x concentración final requerida en DMSO al 10%). La placa de quimiotaxia (Chemo Tx, poro de 3 \mum, Neuroprobe) se cargó añadiendo 28 \mul de una concentración de eotaxina (0,1 a 100 nM) (un agonista selectivo de CCR3 a lo largo de este intervalo de concentración), que contenía una concentración de un compuesto según los Ejemplos, o del disolvente, a los pocillos inferiores de la placa de quimiotaxia. El filtro se colocó luego sobre los pocillos, y se añadieron 25 \mul de la suspensión de eosinófilos a la parte superior del filtró. La placa se incubó durante 1 hora a 37ºC en un incubador humidificado con una atmósfera de 95% de aire y 5% de CO_{2}, para permitir la
quimiotaxia.
El medio, que contenía las células que no habían migrado, se aspiró cuidadosamente de la parte superior del filtro, y se desechó. El filtro se lavó una vez con disolución salina tamponada con fosfato (PBS), que contenía EDTA 5 mM, para eliminar cualquier célula adherente. Las células que habían migrado a través del filtro se peletizaron mediante centrifugación (300xg durante 5 minutos a temperatura ambiente), y el filtro se retiró y el sobrenadante se transfirió a cada pocillo de una placa de 96 pocillos (Costar). Las células peletizadas se lisaron mediante adición de 28 \mul de PBS que contenía 0,5% de Triton x 100, seguido de dos ciclos de congelación/descongelación. El lisado de células se añadió luego al sobrenadante. El número de eosinófilos que migran se cuantificó de acuerdo con el método de Strath et al., J. Immunol. Methods, 1985, 83, 209, midiendo la actividad de eosinófilo peroxidasa en el
sobrenadante.
Se encontró que los compuestos de los Ejemplos son antagonistas de la quimiotaxia de eosinófilos humanos, mediada por eotaxina, si la respuesta de la concentración a eotaxina se desplazaba a la derecha de la curva de control. Midiendo la concentración de eotaxina requerida para dar una quimiotaxia del 50% en presencia o en ausencia de compuestos, es posible calcular la afinidad aparente de los compuestos por el CCR3.
67
Ejemplo 107 Tráqueas aisladas de cobayas
(Véase, por ejemplo, Harrison, R.W.S., Carswell, H. y Young, J.M. (1984) European J. Pharmacol., 106, 405-409).
Se sacrificaron cobayas albinos machos Dunkin-Hartley (250 g) mediante dislocación cervical, y se retiró la tráquea completa. Después de retirar el tejido conjuntivo adherente, la tráquea se cortó en seis segmentos anulares cada tres bandas de cartílago a lo ancho, y después se suspendió en 20 ml de baños para órganos que contienen disolución de Krebs-Henseleit de la siguiente composición (mM): NaCl 117,6, NaH_{2}PO_{4} 0,9, NaHCO_{3} 25,0, MgSO_{4} 1,2, KCl 5,4, CaCl_{2} 2,6 y glucosa 11,1. El tampón se mantuvo a 37ºC, y se gasificó con 5% de CO_{2} en oxígeno. Se añadió indometacina (2,8 \muM) a la disolución de Krebs, para evitar el desarrollo de tono del músculo liso debido a la síntesis de productos de ciclooxigenasa. Los anillos traqueales se suspendieron entre dos ganchos de alambre de volframio paralelos, uno unido a un transductor de fuerza isométrica por haces Ormed, y el otro unido a un soporte estacionario en el baño de órganos. Los cambios en la fuerza isométrica se registraron en trazadores de gráficas planos de 2 canales de Sekonic.
Protocolos experimentales
Al comienzo de cada experimento, se aplicó una fuerza de 1 g a los tejidos, y esto se volvió a repetir después de un período de equilibrio de 60 minutos hasta que se logró un tono de inactividad estacionario. Subsiguientemente, se construyó una curva de concentración acumulativa de histamina frente a su efecto (E/[A]), en incrementos de 0,5 unidades log_{10}, en cada tejido. Los tejidos se lavaron entonces y, aproximadamente 30 minutos después, se añadió compuesto de ensayo o vehículo (DMSO al 20%). Después de un período de incubación de 60 minutos, se construyó una segunda curva E/[A] para la histamina.
Las respuestas de contracción se registraron como un porcentaje del primer máximo de la curva.
Análisis de los datos
Los datos experimentales de la curva de E/[A] se analizaron con el fin de estimar las potencias (valores de p[A_{50}]) de histamina en presencia y en ausencia del compuesto de ensayo. Posteriormente, se calcularon los valores de afinidad (pA_{2}) de los compuestos de ensayo, usando la siguiente ecuación:
log(r-1) = log[B] + pA_{2}
en la que r = [A]_{50} en presencia de compuesto de ensayo/[A]_{50} en ausencia de antagonista, y [B] es la concentración del compuesto de ensayo. Se encontró que los compuestos de los Ejemplos eran antagonistas de H1.
Ejemplo 108
La actividad de unión de los compuestos de la invención al receptor H1 histamínico se evaluó mediante desplazamiento competitivo de 1 nM de [3H]-pirilamina (Amersham, Bucks, código del producto TRK 608, actividad específica 30 Ci/mmoles) para 2 \mug de membranas preparadas a partir de células CHO-K1 recombinantes que expresan el receptor de H1 humano (Euroscreen SA, Bruselas, Bélgica, código del producto ES-390-M) en tampón de ensayo (50 mM de Tris pH 7,4 que contiene 2 mM de MgCl_{2}, 250 mM de sacarosa y 100 mM de NaCl), durante 1 hora a temperatura ambiente.
68 
\newpage
Esquema 1
Para preparar compuestos de fórmula (I) en la que Z es CO_{2}R^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
70

Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
71
en la que:
\quad
X es CH_{2}, C(O), O, S, S(O), S(O)_{2} o NR^{3};
\quad
Y es un enlace, alquileno C_{1-6} (opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4} o fenilo), fenileno (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}) o heterociclileno (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4});
\quad
Z es CO_{2}R^{b}, NHS(O)_{2}CF_{3}, S(O)_{2}, OH, OCH_{2}CO_{2}R^{b} o tetrazolilo;
\quad
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo o heterociclilo;
\quad
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo o heterociclilo;
\quad
R^{a} y R^{b} son, independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-4}; o, cuando R^{2} es arilo o heterociclilo, R^{a} puede ser alquileno C_{2-3} que forma un anillo con una posición en orto sobre R^{2};
\quad
R^{c} es hidrógeno o hidroxi;
en la que, excepto que se establezca de otro modo, los restos arilo y heterociclilo anteriores están opcionalmente sustituidos con: halógeno, ciano, nitro, hidroxi, oxo, S(O)_{p}R^{4}, OC(O)NR^{5}R^{6}, NR^{7}R^{8}, NR^{9}C(O)R^{10}, NR^{11}C(O)NR^{12}R^{13}, S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{16}S(O)_{2}R^{17}, C(O)NR^{18}R^{19}, C(O)R^{20}, CO_{2}R^{21}, NR^{22}CO_{2}R^{23}, alquilo C_{1-6}, CF_{3}, alcoxi C_{1-6}-alquilo (C_{1-6}), alcoxi C_{1-6}, OCF_{3}, alcoxi C_{1-6}-alcoxi (C_{1-6}), alquil C_{1-6}-tio, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-10} (él mismo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4} u oxo), metilendioxi, difluorometilendioxi, fenilo, fenil-alquilo (C_{1-4}), fenoxi, feniltio, fenil-alcoxi (C_{1-4}), heterociclilo, heterociclil-alquilo (C_{1-4}), heterocicliloxi o heterociclil-alcoxi (C_{1-4}); en la que cualquiera de los restos fenilo y heterociclilo inmediatamente anteriores están opcionalmente sustituidos con halógeno, hidroxi, nitro, S(O)_{q}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH-alquilo (C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} más abajo), ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} más abajo), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)(alquilo C_{1-4}), CF_{3} o OCF_{3};
p y q son, independientemente, 0, 1 ó 2;
R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{21} y R^{22} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi o cicloalquilo C_{3-10}), CH_{2}(alquenilo C_{2-6}), fenilo (él mismo opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, nitro, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} más abajo), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} más abajo), ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} más abajo), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)(alquilo C_{1-4}), CF_{3} o OCF_{3}) o heterociclilo (él mismo opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, nitro, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} más abajo), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} más abajo), ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} más abajo), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)(alquilo C_{1-4}), CF_{3} o OCF_{3});
como alternativa, NR^{5}R^{6}, NR^{7}R^{8}, NR^{12}R^{13}, NR^{14}R^{15}, NR^{18}R^{19}, pueden formar, independientemente, un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina o piperazina, este último opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4} en el nitrógeno alejado;
R^{4}, R^{17} y R^{23} son independientemente alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi o cicloalquilo C_{3-10}), CH_{2}(alquenilo C_{2-6}), fenilo (él mismo opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, nitro, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} anteriormente), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} anteriormente), ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} anteriormente), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)(alquilo C_{1-4}), CF_{3} o OCF_{3}) o heterociclilo (él mismo opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, nitro, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} anteriormente), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}
(y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} anteriormente), ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2} (y estos grupos alquilo se pueden unir para formar un anillo como se describe para R^{5} y R^{6} anteriormente), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)(alquilo C_{1-4}), CF_{3} o OCF_{3});
arilo es fenilo o naftilo;
heterociclilo es furilo, tienilo, pirrolilo, 2,5-dihidropirrolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piperidinilo, morfolinilo, piridinilo, dihidropiridinilo, pirimidinilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzo[b]furilo, benz[b]tienilo, 2,3-dihidrobenz[b]tienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztriazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, 2,3-dihidrobenztiazolilo, 1,2,3-benzotiadiazolilo, un imidazopiridinilo, tieno[3,2-b]piridin-6-il-1,2,3-benzoxadiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, benzofurazano, quinoxalinilo, dihidro-1-benzopirilioilo, 3,4-dihidro-1H-2,1-benzotiazinilo, una pirazolopiridina, una purina, quinolinilo, isoquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, un naftiridinilo, un dihidro[1,8]naftiridinilo, un benzotiazinilo, un dihidrobenzotiazinilo, benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-ilo o dibenzotiofenilo;
o un N-óxido del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un solvato del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que X es O.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que R^{a} y R^{c} son ambos hidrógeno.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en el que Z es CO_{2}R^{b}.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, en el que Y es un enlace o alquileno (opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}); R^{a} es hidrógeno; y R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, fenilo (opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o NHC(O)(alquilo C_{1-4})) o heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}).
7. Un compuesto según la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, en el que Y es fenileno (opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}) o heterociclileno (opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}); R^{a} es hidrógeno; y R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}.
8. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento
a)
acoplar un compuesto de fórmula (II):
72
con un compuesto de fórmula (III):
73
en la que L es un grupo saliente apropiado;
b)
cuando R^{a} es hidrógeno y Z es CO_{2}R^{b}, la aminación reductora de un compuesto (II) con un compuesto de fórmula (IV):
74
en la que R^{b} es alquilo C_{1-4}, en presencia de NaBH(OAc)_{3} y ácido acético, o NaBH_{3}CN en un disolvente apropiado, seguido opcionalmente de la hidrólisis del grupo éster;
c)
cuando Y es un enlace, R^{a} y R^{b} son ambos hidrógeno, y Z es CO_{2}H, el acoplamiento de tres componentes de un compuesto de fórmula (II) con compuestos de fórmula (V) y (VI):
75
en un disolvente adecuado, a temperatura elevada adecuada;
d)
cuando Y es un enlace y Z es CO_{2}H, realizar una hidrólisis de nitrilo en un compuesto de fórmula (XI):
76
e)
cuando Z es tetrazol-5-ilo, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XI) con (CH_{3})_{3}SiN_{3} y (Bu_{3}Sn)_{2}O a una temperatura elevada;
f)
cuando Z es NHS(O)_{2}CF_{3}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XII):
77
con anhídrido tríflico, a una temperatura reducida.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo según la reivindicación 1, y un coadyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo según la reivindicación 1, para uso en terapia.
11. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
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