EA035848B1 - Производные сульфамоилпирроламида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b - Google Patents

Производные сульфамоилпирроламида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b Download PDF

Info

Publication number
EA035848B1
EA035848B1 EA201691579A EA201691579A EA035848B1 EA 035848 B1 EA035848 B1 EA 035848B1 EA 201691579 A EA201691579 A EA 201691579A EA 201691579 A EA201691579 A EA 201691579A EA 035848 B1 EA035848 B1 EA 035848B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
methyl
fluoro
sulfamoyl
mmol
Prior art date
Application number
EA201691579A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691579A1 (ru
Inventor
Коэн Вандик
Гервин Ивонн Поль Аше
Стефан Жюльен Ласт
Герт Ромбу
Вим Гастон Версхюэрен
Пьер Жан-Мари Бернар Рабуассон
Original Assignee
Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси filed Critical Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси
Publication of EA201691579A1 publication Critical patent/EA201691579A1/ru
Publication of EA035848B1 publication Critical patent/EA035848B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

Ингибиторы репликации HBV формулы (A), в том числе их стереохимически изомерные формы, а также их соли, гидраты, сольваты, где R-Rи R-Rимеют значения, определенные в документе. Изобретение относится также к способам получения указанных соединений, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению отдельно или в комбинации с другими ингибиторами HBV в терапии HBV

Description

Уровень техники
Вирус гепатита B (HBV) представляет собой оболочечный вирус из семейства гепаднавирусов (Hepadnaviridae) с частично двухцепочечной ДНК (dsDNA). Его геном содержит 4 перекрывающиеся рамки считывания: прекоровый/коровый ген; ген полимеразы; гены L, М и S, которые кодируют 3 белка оболочки; а также ген X.
При инфицировании геном с частично двухцепочечной ДНК (релаксированной кольцевой ДНК; rcDNA) превращается в ковалентно замкнутую кольцевую ДНК (cccDNA) в ядре клетки-хозяина и вирусные мРНК транскрибируются. Сразу после заключения в капсид прегеномная РНК (pgRNA), которая также кодирует коровый белок и Pol, служит в качестве матрицы для обратной транскрипции, которая восстанавливает частично dsDNA геном (rcDNA) в нуклеокапсиде.
HBV вызывал эпидемии в ряде регионов Азии и Африки, и он является эндемическим в Китае. HBV инфицировал примерно 2 миллиарда людей во всем мире, из которых у примерно 350 миллионов людей развились хронические инфекции. Вирус вызывает заболевание гепатит В и хроническая инфекция связана со значительно возрастающим риском развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.
Передача вируса гепатита В происходит в результате контакта с инфицированной кровью или биологическими жидкостями, при этом вирусную ДНК обнаруживали в слюне, слезах и моче хронических носителей с высоким титром ДНК в сыворотке крови.
Эффективная и с хорошей переносимостью вакцина существует, однако варианты направленного лечения в настоящее время ограничены применением интерферона и следующих противовирусных препаратов: тенофовир, ламивудин, адефовир, энтекавир и телбивудин.
Кроме того, гетероарилдигидропиримидины (HAPs) идентифицировали как класс ингибиторов HBV в тканевой культуре и животных моделях (Weber et al., Antiviral Res. 54: 69-78).
WO 2013/006394, опубликованная 10 января 2013 года, относится к подклассу сульфамоилариламидов, активных против HBV.
WO 2013/096744, опубликованная 26 июня 2013 года, относится к соединениям, активным против HBV.
Среди проблем, с которыми можно столкнуться при использовании противовирусных препаратов прямого действия против HBV, можно выделить токсичность, мутагенность, недостаточность селективности, слабую эффективность, слабую биодоступность, низкую растворимость и сложность синтеза.
Существует потребность в дополнительных ингибиторах HBV, которые могут преодолевать по меньшей мере один из этих недостатков или которые обладают дополнительными преимуществами, такими как повышенная эффективность или расширенное окно безопасности.
Описание изобретения
Изобретение относится к соединению формулы (A)
или его стереоизомерной или таутомерной форме, где представляет собой
представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий один атом азота;
X представляет собой CR7;
Y представляет собой CR8;
Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, брома, хлора, -CHF2, -CF2-метила, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, C3-С4циклоαлкила и -^-^алкила;
R4 представляет собой водород, С1-С3алкил или С3-С4циклоалкил;
R5 представляет собой водород;
R6 выбран из группы, состоящей из ^-^алкила, 3-7-членного циклоалкила или насыщенного гетероцикла, выбранного из оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила, при этом такой 3-7членный циклоалкил или насыщенный гетероцикл или ^-^алкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -OH, фтора, оксо и ^-^алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора и/или -OH;
- 1 035848
R7 и R8 независимо представляют собой водород, метил, -CN, фтор, бром или хлор;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, обладающей активностью против HBV, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (A) и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (A) для предупреждения или лечения у млекопитающего HBV-инфекции.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к продукту, содержащему: (a) соединение формулы (A) и (b) другой ингибитор вируса гепатита В (HBV), выбранный из интерферона-α (IFNα), пегилированного интерферона-α, ламивудина (3TC), адефовира или их комбинации, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении HBV-инфекций.
В другом дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к продукту, содержащему: (a) фармацевтическую композицию и (b) другой ингибитор вируса гепатита В (HBV), выбранный из интерферона-α (IFN-α), пегилированного интерферона-α, ламивудина (3TC), адефовира или их комбинации, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении HBV-инфекций.
Определения.
Термин гетероарил означает моноциклическое или полициклическое ароматическое кольцо, содержащее атомы углерода, атомы водорода и один или несколько гетероатомов, предпочтительно 1-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, предпочтительно азота. Как хорошо известно специалистам в данной области, гетероарильные кольца имеют менее ароматический характер, чем их полностью углеродные аналоги. Таким образом, для целей настоящего изобретения гетероарильная группа требует лишь некоторой степени ароматического характера. Иллюстративные примеры гетероарильных групп в соответствии с настоящим изобретением включают необязательно замещенный пиридинил.
Термины C'i-халкил и С1-Схалкил можно применять взаимозаменяемо.
Термин С1-3алкил как группа или часть группы относится к гидрокарбильному радикалу формулы CnH2n+1, где n представляет собой число в диапазоне от 1 до 3. В случае, если С^алкил связан с дополнительным радикалом, он относится к формуле CnH2n. С1-3алкильные группы содержат от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно 1-2 атома углерода. С1-3алкил включает в себя все линейные или разветвленные алкильные группы с 1-3 атомами углерода, и таким образом включает в себя такие, как, например, метил, этил, н-пропил и изопропил.
С1-4алкил как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как группа, определенная для С1-3алкила, а также бутил и т.п.
С1-6алкил и С2-6алкил как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода или от 2 до 6 атомов углерода, такие как группы, определенные для С1-4алкила и пентила, гексила, 2-метилбутила и т. п.
Термин С1-3алкилокси как группа или часть группы относится к радикалу формулы -ORc, где Rc представляет собой С1-3алкил. Неограничивающие примеры подходящих С1-3алкилокси включают в себя метилокси (также метокси), этилокси (также этокси), пропилокси и изопропилокси.
Используемый в настоящем документе термин 3-7-членное насыщенное кольцо означает насыщенный циклический углеводород (циклоалкил) с 3, 4, 5, 6 или 7 атомами углерода и является общим для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила.
Такое насыщенное кольцо необязательно содержит один или несколько гетероатомов так, что по меньшей мере один атом углерода замещен гетероатомом, выбранным из N, O и S, в частности из N и O. Примеры включают в себя оксетан, тетрагидро-2H-пиранил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, морфолинил, тиолан, 1,1-диоксид и пирролидинил. Предпочтительным является насыщенный циклический углеводород с 3 или 4 атомами углерода и 1 атомом кислорода. Примеры включают в себя оксетан и тетрагидрофуранил.
Следует отметить, что в рамках определений, используемых во всем описании, могут существовать различные изомеры разнообразных гетероциклов. Например, пирролил может представлять собой 1Hпирролил или 2Н-пирролил.
Термины галогенид и галоген являются общими для фтора, хлора, брома или йода. Предпочтительными галогенами являются бром, фтор и хлор.
Также следует отметить, что положения радикалов в любом фрагменте молекулы, используемом в определениях, могут находиться в любом месте такого фрагмента при условии, что он является химически стабильным. К примеру, пиридил включает в себя 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил; пентил включает в себя 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.
- 2 035848
Термин мАЛ/{ g '· или гетероарил B представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий один атом азота.
Предпочтительными являются соединения, в которых атом углерода такого 6-членного гетероарила В соединен с атомом азота (*), изображенном ниже в формуле (A)
О /' pb
R 0 .... ’’ ' \.В .
/HO Kr“'R'
R О ”
Положения, указанные на гетероариле B (например, орто, мета и/или пара), указаны относительно связи, соединяющей гетероарил В с основной структурой. Примером, касающимся положения мета Ra, является расположение, указанное относительно азота (*), соединенного с основной структурой, как показано в формуле (IC)
Если какая-либо переменная (например, галоген или С^алкил) встречается в каком-либо компоненте более одного раза, то каждое определение является независимым.
Для терапевтического применения соли соединений формулы (A) являются такими, в которых противоион является фармацевтически или физиологически приемлемым. Однако соли, имеющие фармацевтически неприемлемый противоион, могут также находить применение, например, в получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения формулы (A). Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые или физиологически переносимые формы солей присоединения, которые могут образовывать соединения по настоящему изобретению, можно беспрепятственно получать с помощью соответствующих кислот, таких как, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористоводородная или бромистоводородная кислота; серная; серная с образованием гемисульфатов, азотная; фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, аспарагиновая, додецилсерная, гептановая, гексановая, никотиновая, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, птолуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты.
И наоборот, указанные формы солей присоединения кислоты можно превращать в форму свободного основания с помощью обработки соответствующим основанием.
Термин соли также содержит гидраты и формы присоединения растворителя, которые способны образовывать соединения по настоящему изобретению. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.
Данные соединения могут также существовать в их таутомерных формах. Например, таутомерными формами амидных (-C(=O)-NH-) групп являются иминоспирты (-C(OH)=N-). Подразумевается, что таутомерные формы, хотя они явно и не указаны в представленных в настоящем документе структурных формулах, включены в объем настоящего изобретения.
Термин стереохимически изомерные формы соединений по настоящему изобретению, применяемый в настоящем документе выше, определяет все возможные соединения, составленные из одних и тех же атомов, связанных с помощью такой же последовательности связей, однако имеющие разные пространственные структуры, не являющиеся взаимозаменяемыми, которыми могут обладать соединения по настоящему изобретению. Если не упомянуто или не указано иное, химическое обозначение соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми может обладать указанное соединение. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры с основной молекулярной структурой указанного соединения. Подразумевается, что все стереохимически изомерные формы соединений по настоящему изобретению как в чистом виде, так и в смеси друг с другом предназначены для включения в объем настоящего изобретения.
Чистые стереоизомерные формы соединений и упомянутых в настоящем документе промежуточных продуктов определяются как изомеры, по сути не содержащие других энантиомерных или диастереомерных форм одной и той же основной молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных продуктов. В частности, термин стереоизомерно чистый относится к соединениям или промежуточным продуктам, характеризующимся стереоизомерным избытком от по меньшей мере 80% (т.е.
- 3 035848 минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) до стереоизомерного избытка 100% (т.е. 100% одного изомера и отсутствие другого), более конкретно, к соединениям или промежуточным продуктам, характеризующимся стереоизомерным избытком от 90 до 100%, еще более конкретно, характеризующимся стереоизомерным избытком от 94 до 100% и, наиболее конкретно, характеризующимся стереоизомерным избытком от 97 до 100%. Термины энантиомерно чистый и диастереомерно чистый следует понимать подобным образом, но в таком случае в отношении, соответственно, энантиомерного избытка и диастереомерного избытка смеси, представляющей интерес.
Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных продуктов по настоящему изобретению можно получать путем применения известных в данной области техники процедур. Например, энантиомеры можно разделять друг от друга с помощью селективной кристаллизации их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Их примерами являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота и камфорсульфоновая кислота. В качестве альтернативы энантиомеры можно разделять с помощью хроматографических методик с использованием хиральных неподвижных фаз. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также можно получать из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных материалов при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно, если требуется конкретный стереоизомер, указанное соединение будет синтезировано с помощью стереоспецифических способов получения. В данных способах преимущественно применяют энантиомерно чистые исходные материалы.
Стереомерные формы формулы (A) можно получать отдельно традиционными способами. Подходящими способами физического разделения, которые можно преимущественно применять, являются, например, селективная кристаллизация и хроматография, например колоночная хроматография.
Подразумевается, что настоящее изобретение также включает в себя все изотопы атомов, встречающиеся в соединениях по настоящему изобретению. Изотопы включают в себя те атомы, которые имеют одинаковое атомное число, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают в себя тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают в себя C-13 и C-14.
Подробное описание изобретения
Во всех дальнейших случаях использования в настоящем документе подразумевается, что термин соединения формулы (A), или соединения по настоящему соединению или подобный
термин включает в себя соединения общей формулы (A), формулы (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), соли, стереоизомерные формы и рацемические смеси или любые их подгруппы
Изобретение относится к соединениям формулы (A): или их стереоизомерной или таутомерной форме, где
представляет собой
представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий один атом азота;
X представляет собой CR7;
Y представляет собой CR8;
Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, брома, хлора, -CHF2, -CF2-метила, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, C3-С4циkлоαлкила и -С1-С4алкила;
R4 представляет собой водород, ^-^алкил или С3-С4циклоалкил;
R5 представляет собой водород;
R6 выбран из группы, состоящей из ^-С6алкила, 3-7-членного циклоалкила или 3-7-членного на- 4 035848 сыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом O, при этом такой 3-7-членный циклоалкил или гетероцикл или ^-^алкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -OH, фтора, оксо и ^-^алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора и/или -OH;
R7 и R8 независимо представляют собой водород, метил, -CN, фтор, бром или хлор;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте изобретение относится к соединению формулы (I)
или его стереоизомерной или таутомерной форме, где
представляет собой
представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий один атом азота;
X представляет собой CR7;
Y представляет собой CR8;
Ra, Rb и Rc независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, брома, хлора, -CHF2, -CF2-метила, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, С3-С4циклоалкила и -С1-С4алкила;
R4 представляет собой водород, С1-С3алкил или С3-С4циклоалкил;
R5 представляет собой водород;
R6 выбран из группы, состоящей из ^-^алкила, 3-7-членного циклоалкила или насыщенного гетероцикла, выбранного из оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила, при этом такой 3-7членный циклоалкил или насыщенный гетероцикл или С^С^лкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -OH, фтора, оксо и ^-^алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора и/или -OH;
R7 и R8 независимо представляют собой водород, метил, -CN, фтор, бром или хлор;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте изобретение относится к соединению формулы (ID)
или его стереоизомерной или таутомерной форме, где
представляет собой
X представляет собой CR7;
Y представляет собой CR8;
Ra независимо выбран из группы, состоящей из фтора, брома, хлора, -CHF2, -CF2-метила, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, ^-Сщиклоалкила и -С1-С4алкила;
Rb и Rc независимо представляют собой водород или фтор;
R4 представляет собой водород, С^С^лкил или С3-С4циклоалкил;
R5 представляет собой водород;
R6 выбран из группы, состоящей из С2-С6алкила, 3-7-членного циклоалкила или насыщенного гетероцикла, выбранного из оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила, при этом такой 3-7- 5 035848 членный циклоалкил или насыщенный гетероцикл или С2-С6с1лкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -OH, фтора, оксо и С1-С4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора и/или -OH;
R7 и R8 независимо представляют собой водород, метил, -CN, фтор или хлор;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (IE)
или его стереоизомерной или таутомерной форме, где
X представляет собой CR7;
Y представляет собой CR8;
Ra выбран из группы, состоящей из фтора, брома, хлора, CHF2, -CF2-метила, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, С3-С4циклоалкила и -С1-С4алкила;
Rb и Rc независимо представляют собой водород или фтор;
R4 представляет собой водород, С1-С3алкил или С3-С4циклоалкил;
R5 представляет собой водород;
R6 выбран из группы, состоящей из С2-С6алкила, 3-7-членного циклоалкила или насыщенного гетероцикла, выбранного из оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила, при этом такой 3-7членный циклоалкил или насыщенный гетероцикл или С2-С6алкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -OH, фтора, оксо и С1-С4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора и/или -OH;
R7 и R8 независимо представляют собой водород, метил, -CN, фтор или хлор;
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
или его стереоизомерной или таутомерной форме, где
представляет собой
представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий один атом азота;
X представляет собой CR7;
Y представляет собой CR8;
Ra, Rb и Rc независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, брома, хлора, -CHF2, -CF2-метила, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, С3-С4циклоалкила и -С1-С4алкила;
R4 представляет собой водород или -С1-С3алкил, С3-С4циклоалкил;
R5 представляет собой водород;
R6 выбран из группы, состоящей из С2-С6алкила, 3-7-членного циклоалкила или насыщенного гетероцикла, выбранного из оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила, при этом такой 3-7членный циклоалкил или насыщенный гетероцикл или С2-С6алкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -OH, фтора, оксо и С1-С4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора;
R7 и R8 независимо представляют собой водород, метил, -CN, фтор или хлор;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте изобретение относится к соединению формулы (IA)
- 6 035848
или его стереоизомерной или таутомерной форме, где
представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий один атом азота;
X представляет собой CR7;
Y представляет собой CR8;
Ra, Rb и Rc независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, брома, хлора, -CHF2, -CF2-метила, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, С3-С4циклоалкила и -С1-С4алкила;
R4 представляет собой водород или -С1-С3алкил, С3-С4циклоалкил;
R5 представляет собой водород;
R6 выбран из группы, состоящей из С2-С6алкила, 3-7-членного насыщенного кольца, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из O, S и N, при этом такое 3-7-членное насыщенное кольцо или С2-С6алкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, -OH, фтора, оксо и С1-С4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора;
R7 и R8 независимо представляют собой водород, метил, -CN, фтор или хлор;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IB)
или его стереоизомерной или таутомерной форме, где
представляет собой
X представляет собой CR7;
Y представляет собой CR8;
каждый Z представляет собой CR9 или N, где только один Z представляет собой N и где R9 представляет собой фтор или водород;
Ra выбран из группы, состоящей из фтора, брома, хлора, CHF2, -CF2-метила, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN и -С1-С4алкила;
R4 представляет собой водород или -С1-С3алкил;
R5 представляет собой водород;
R6 выбран из группы, состоящей из С2-С6алкила, 3-7-членного циклоалкила или насыщенного гетероцикла, выбранного из оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила, при этом такой 3-7членный циклоалкил или насыщенный гетероцикл или С2-С6алкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -OH, фтора, оксо и С1-С4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора;
R7 и R8 независимо представляют собой водород, метил, -CN, фтор или хлор;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (IC)
- 7 035848
или его стереоизомерной или таутомерной форме, где
представляет собой
X представляет собой CR7;
Y представляет собой CR8;
Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, брома, хлора, -CHF2, -CF2 метила, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, С3-С4циклоалкила и -С1-С4алкила;
R4 представляет собой водород или -С1-С3алкил, С3-С4циклоалкил;
R5 представляет собой водород;
R6 выбран из группы, состоящей из С2-С6алкила, 3-7-членного циклоалкила или насыщенного гетероцикла, выбранного из оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила, при этом такой 3-7членный циклоалкил или насыщенный гетероцикл или С2-С6алкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -OH, фтора, оксо и С1-С4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора;
R7 и R8 независимо представляют собой водород, метил, -CN, фтор или хлор;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления каждый из Ra, Rb и Rc независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора -CN, -CF3 и метила. В одном варианте осуществления Rc представляет собой водород.
В одном дополнительном варианте осуществления R6 представляет собой 4-членное насыщенное кольцо, содержащее один атом кислорода, такое 4-членное насыщенное кольцо необязательно замещено С1-С4алкилом.
В другом варианте осуществления R6 представляет собой разветвленный С3-С6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, или R6 представляет собой С3-С6циклоалкил, где такой С3-С6циклоалкил замещен одним или несколькими атомами фтора или замещен С1-С4алкилом, который замещен одним или несколькими атомами фтора. Более конкретно, R6 представляет собой разветвленный С3-С6алкил, замещенный одним или несколькими атомами фтора.
В одном варианте осуществления R8 представляет собой фтор или хлор.
В еще одном варианте осуществления раскрыты соединения по настоящему изобретению, где R4 представляет собой метил или этил, предпочтительно метил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, которое представляет собой
Другой вариант осуществления изобретения относится к тем соединениям формулы (A), формулы (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) или любой их подгруппе, которые упоминаются в любом из других вариантов осуществления, где применяется одно или несколько из следующих ограничений:
(a) R4 представляет собой С1-С3алкил, предпочтительно метил; R6 выбран из группы, состоящей из С2-С6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора.
(b) Rb представляет собой водород или фтор.
(c) Rb и Rc независимо выбраны из водорода или фтора, и Ra выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, -CHF2, -CF3, -CN и метила.
(d) Rb и Rc независимо выбраны из водорода или фтора, и Ra выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, -CHF2, -CF3, -CN и метила.
(e) Rb и Rc оба представляют собой водород и Ra представляет собой хлор.
- 8 035848 (f) R8 представляет собой фтор или хлор.
(g) R6 представляет собой разветвленный С3-С6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, или где R6 представляет собой C3-С6циклоαлкил, где такой С3-С6циклоалкил замещен одним или несколькими атомами фтора или замещен С1-С4алкилом, замещенным одним или несколькими атомами фтора, или где R6 представляет собой С3-С6циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора и/или замещенный С1-С4алкилом, необязательно замещенным одним или несколькими атомами фтора.
(h) R4 представляет собой С1-С3алкил, предпочтительно метил; R6 представляет собой С2-С6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора или С3-С6циклоалкилом, где такой С3-С6циклоалкил замещен одним или несколькими атомами фтора или замещен С1-С4алкилом, замещенным одним или несколькими атомами фтора; и R7 и R8 независимо представляют собой водород, фтор или хлор.
(i) _
TWf β *ι представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий один атом азота, где атом углерода такого 6-членного гетероарила В соединен с атомом азота (*), изображенным в формуле (A) ниже
R;‘
О Т оЬ
R О .3 . в Т
R:’ О -- (j) ...
uwf β ’ι представляет собой пиридил.
Дополнительные комбинации любых вариантов осуществления также охватываются объемом настоящего изобретения.
Предпочтительные соединения в соответствии с настоящим изобретением представляют собой соединение или его стереоизомер или таутомерную форму формулы, представленной в разделе синтеза соединений, и чья активность приведена в табл. 1.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически или профилактически эффективное количество описанного в настоящем документе соединения формулы (A) и фармацевтически приемлемый носитель. Профилактически эффективное количество в данном контексте представляет собой количество, достаточное для предупреждения HBV-инфекции у субъектов, подвергающихся риску инфицирования. Терапевтически эффективное ко личество в данном контексте представляет собой количество, достаточное для стабилизации HBVинфекции, для ослабления HBV-инфекции или для устранения HBV-инфекции у инфицированных субъектов. В еще дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения описанной в настоящем документе фармацевтической композиции, который включает в себя тщательное перемешивание фармацевтически приемлемого носителя с терапевтически или профилактически эффективным количеством соединения формулы (A), как описано в настоящем документе.
Таким образом, соединения по настоящему изобретению или любая их подгруппа могут быть составлены в различные фармацевтические формы для целей введения. В качестве подходящих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно применяемые для системно вводимых лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме соли присоединения, в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, при этом носитель может принимать широкое разнообразие форм, в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Желательно, чтобы данные фармацевтические композиции были представлены в единичной лекарственной форме, подходящей в частности для введения перорально, ректально, чрескожно или путем парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в виде лекарственной формы для перорального введения в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы, можно использовать любую общепринятую фармацевтическую среду, такую как например вода, гликоли, масла, спирты и т.п.; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря своей простоте введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные единичные лекарственные формы для перорального введения, в случае которых применяются твердые фармацевтические носители. В случае композиций для парентерального введения носитель, как правило, по меньшей мере, в значительной степени будет включать в себя стерильную воду, хотя может включать и другие ингредиенты, например, для улучшения раствори
- 9 035848 мости. Например, можно получать растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также можно получать суспензии для инъекций, в случае которых могут применяться подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для преобразования непосредственно перед применением в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает в себя средство, повышающее проницаемость, и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Соединения по настоящему изобретению также могут вводиться посредством пероральной ингаляции или инсуффляции в форме раствора, суспензии или сухого порошка с использованием любой системы доставки, известной в данной области техники.
Особенно предпочтительным является составление вышеуказанных фармацевтических композиций в единичной лекарственной форме для простоты введения и равномерности дозирования. Единичная лекарственная форма, используемая в настоящем документе, относится к физически отдельным единицам, подходящим в качестве единичных доз, при этом каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (включая делимые или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, суппозитории, пакетики с порошком, облатки, растворы или суспензии для инъекций и т.п., а также их отдельные множества.
Соединения формулы (A) являются активными в качестве ингибиторов цикла репликации HBV и могут применяться в лечении и профилактике HBV-инфекции или заболеваний, вызванных HBV. Последние включают в себя прогрессирующий фиброз печени, воспаление и некроз, приводящие к циррозу, терминальной стадии заболевания печени, а также гепатоклеточной карциноме.
Благодаря их противовирусным свойствам, в частности их свойствам, направленным против HBV, соединения формулы (A) или любая их подгруппа являются пригодными в ингибировании цикла репликации HBV, в частности при лечении теплокровных животных, в частности людей, инфицированных HBV, а также при профилактике HBV-инфекций. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения теплокровного животного, в частности человека, инфицированного HBV или подвергающегося риску инфицирования HBV, при этом указанный способ включает в себя введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (A).
Таким образом, описанные в настоящем документе соединения формулы (A) могут быть использованы в качестве медицинского препарата, в частности в качестве медицинского препарата для лечения или предупреждения HBV-инфекции. Указанное применение в качестве медицинского препарата или способ лечения включают в себя систематическое введение субъектам, инфицированным HBV, или субъектам, восприимчивым к HBV-инфекции, количества, эффективного для борьбы с состояниями, вызванными HBV-инфекцией, или количества, эффективного для предупреждения HBV-инфекции.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений по настоящему изобретению для лечения или предупреждения HBV-инфекции у млекопитающего.
В общем предполагается, что противовирусное эффективное суточное количество должно составлять от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг или от приблизительно 0,01 до приблизительно 30 мг/кг веса тела. Может быть целесообразным введение требуемой дозы в виде двух, трех, четырех или более частей дозы через соответствующие интервалы на протяжении дня. Указанные части дозы могут быть составлены в виде единичных лекарственных форм, например, содержащих от приблизительно 1 до приблизительно 500 мг, или от приблизительно 1 до приблизительно 300 мг, или от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг, или от приблизительно 2 до приблизительно 50 мг активного ингредиента на единичную лекарственную форму.
Настоящее изобретение также относится к комбинациям соединения формулы (A) или любой его подгруппы, описанной в настоящем документе, с другими средствами против HBV. Термин комбинация может касаться продукта или набора, содержащего: (a) описанное выше соединение формулы (A), а также (b) по меньшей мере одно другое соединение, способное лечить HBV-инфекцию (в настоящем документе обозначенное средством против HBV), в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении HBV-инфекций. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (A) или любой его подгруппы с по меньшей мере одним средством против HBV. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (A) или любой его подгруппы с по меньшей мере двумя средствами против HBV. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (A) или его любой подгруппы с по меньшей мере тремя средствами против HBV. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (A) или его любой подгруппы с по меньшей мере четырьмя средствами против HBV.
Термин средство против HBV также включает в себя соединения, которые представляют собой те- 10 035848 рапевтические нуклеиновые кислоты, антитела или белки либо в их естественной форме, либо химически модифицированные и/или стабилизированные. Термин терапевтическая нуклеиновая кислота включает в себя, но не ограничивается ими, нуклеотиды и нуклеозиды, олигонуклеотиды, полинуклеотиды, неограничивающие примеры которых включают в себя антисмысловые олигонуклеотиды, miRNA, siRNA, shRNA, терапевтические векторы и компоненты для редактирования ДНК/РНК.
Термин средство против HBV также включает в себя соединения, способные лечить HBVинфекцию посредством иммуномодуляции. Примерами иммуномодуляторов являются интерферон-α (IFN-α), пегилированный интерферон-α или стимуляторы врожденной иммунной системы, такие как агонисты толл-подобного рецептора 7 и/или 8. Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к комбинациям соединения формулы (A), формулы (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) или любой его подгруппы, описанных в настоящем документе с иммуномодулирующим соединением, более конкретно с агонистом толл-подобного рецептора 7 и/или 8.
Комбинацию ранее известных средств против HBV, таких как интерферон-α (IFN-α), пегилированный интерферон-α, 3TC, адефовир или их комбинация, и соединения формулы (A) или любой его подгруппы или фармацевтической композиции можно применять в качестве продукта в виде комбинированного препарата для лечения HBV-инфекций.
Общий синтез.
Подразумевают, что заместители, представленные в данном разделе общего синтеза как Ra,b,c,d или R6, включают в себя любой заместитель или реакционноспособные частицы, подходящие для преобразования в любой из заместителей Ra,b,c,d или R6 согласно настоящему изобретению без излишних затруднений для специалиста в данной области.
Возможный синтез соединения общей формулы (IA) описан на схемах 1, 2 и 3. Хлорсульфонирование соединения общей формулы (II), например с помощью обработки хлорсульфоновой кислотой, например при 0°C, при необходимости с последующим гашением водой, дает в результате соединения общей формулы (III). Соединение (III) реагирует с амином общей формулы (IV), например, в органическом растворителе, таком как CH2Cl2, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или DIPEA. Образовавшееся соединение (V) объединяют с амином общей формулы (VI) в присутствии активирующего реагента, такого как например HATU, и органического основания, такого как триэтиламин или DIPEA, с получением соединения общей формулы (IA). В качестве альтернативы кислота общей формулы (V) может быть преобразована в соответствующий хлорангидрид, например с использованием оксалилхлорида в CH2Cl2, с последующей реакцией с амином общей формулы (VI) в присутствии основания, например, гидрида натрия, с получением соединения общей формулы (IA).
Схема 1
R5
(IA)
В качестве альтернативы, как описано на схеме 2, соединение общей формулы (VII) можно подвергать хлорсульфонированию с получением соединения общей формулы (VIII), например с помощью обработки хлорсульфоновой кислотой, например при 0°C. В случае, если соответствующая сульфоновая кислота выделена в качестве промежуточного соединения, она может быть дополнительно преобразована в хлорсульфоновую кислоту общей формулы (VIII), например с помощью обработки тионилхлоридом, например при 80°C. Объединение соединения общей формулы (VIII) с амином общей формулы (IV), например в органическом растворителе, таком как ацетонитрил, возможно в присутствии органического основания, такого как например триэтиламин или DIPEA, или органического основания, такого как например бикарбонат натрия, с получением соединения общей формулы (IX), с последующим гидролизом сложного эфира, например с помощью LiOH в THF/H2O, с последующим подкислением с получением соединения общей формулы (V). Соединение общей формулы (IX) можно объединять с амином общей формулы (VI) в присутствии основания, такого как например лития бис(триметилсилил)амид, в растворителе, таком как например THF, что дает в результате образование соединения общей формулы (IA).
- 11 035848
Схема 2
В качестве альтернативы, как описано на схеме 3, соединение общей формулы (VII) может быть связано с амином общей формулы (VI) в присутствии основания, такого как например лития бис(триметилсилил)амид, в растворителе, таком как например THF, что дает в результате образование соединения общей формулы (X). Соединение общей формулы (X) можно подвергать хлорсульфонированию с получением соединения общей формулы (XI), например с помощью обработки хлорсульфоновой кислотой, например при 0°C. Объединение соединения общей формулы (XI) с амином общей формулы (IV), например в органическом растворителе, таком как ацетонитрил, возможно в присутствии органического основания, такого как, например, триэтиламин или DIPEA, или неорганического основания, такого как например бикарбонат натрия, с получением соединения общей формулы (IA).
Схема 3
Подобным образом соединения общей формулы (A) могут быть получены, как описано для соединения общей формулы (IA), с использованием амина общей формулы (XII] Ra в^' h2n^-- rc
XII вместо амина общей формулы (VI). В том случае, если Ra, Rb, Rc и Rd все отличаются от водорода, то показанный на схеме 4 способ является предпочтительным. Хлорангидрид общей формулы XIII, образованный из кислоты общей формулы (V), например, путем обработки оксалилхлоридом в CH2Cl2, можно обрабатывать смесью NaH и амина формулы (XII), что дает в результате образование соединений общей формулы (A).
Схема 4
- 12 035848
Общая методика способов LCMS.
Измерения в ходе высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) проводили с помощью насоса для LC, детектора на диодной матрице (DAD) или UV-детектора и колонки, как описано в соответствующих способах. При необходимости включали дополнительные детекторы (см. приведенную ниже таблицу способов).
Поток из колонки направляли в масс-спектрометр (MS), который был оснащен источником ионизации при атмосферном давлении. В компетенции специалиста в данной области находится установка настраиваемых параметров (например, диапазона сканирования, минимального времени измерения и т.п.) с целью получения ионов, обеспечивающих определение номинального моноизотопного молекулярного веса (MW) соединения. Сбор данных проводили с помощью соответствующего программного обеспечения.
Соединения описаны по их экспериментальному времени удерживания (Rt) и ионам. Если не указано иное, в таблице данных указанный молекулярный ион представляет собой [M+H]+ (протонированную молекулу) и/или [M-H]- (депротонированную молекулу). В случае, если соединение не было непосредственно способно к ионизации, указывают тип аддукта (т. е. [M+NH4]+, [M+HCOO]- и т.д.). Все результаты получали с экспериментальными погрешностями, которые обычно связаны с применяемым способом.
Далее в настоящем документе SQD означает одиночный квадрупольный детектор, MSD означает масс-селективный детектор, к.т. означает комнатную температуру, BEH означает мостиковый гибрид этилсилоксана/диоксида кремния, DAD означает детектор на диодной матрице, HSS означает диоксид кремния повышенной прочности, Q-Tof' означает квадрупольные времяпролетные массспектрометры, CLND означает хемилюминесцентный азотный детектор, ELSD означает испарительный детектор светорассеяния.
Способы LCMS (поток выражен в мл/мин; температура колонки (T) в °C; время анализа в минутах)
Код способа Прибор Колонка Подвижная фаза Градиент Поток Т колонки Время анализа
А Waters: Acquity® UPLC® - DAD и SQD Waters: HSS T3 (1,8 мкм, 2,1*100 mm) A: 10 мМ CH3COONH4 в 95% H2O+5% CH3CN B: CH3CN От 100% А до 5% A за 2,10 мин. , до 0% А за 0,90 мин., до 5% А за 0,5 мин. 0, 8 55 3,5
В Waters : Acquity® UPLC® -DAD и SQD Waters: ВЕН C18 (1,7 мкм, 2,1*50 mm) A: 10 мМ CH3COONH4 в 95% H2O+5% CH3CN B: CH3CN От 95% А до 5% А за 1,3 мин., удержание в течение 0,7 мин. 0, 8 55 2
С Waters : Acquity® UPLC® -DAD и SQD Waters: HSS T3 (1,8 мкм, 2,1*100 mm) A: 10 мМ CH3COONH4 в 95% H2O+5% CH3CN B: CH3CN От 95% А до 0% А за 2,5 мин., до 5% А за 0,5 мин. 0, 8 55 3
D Waters : Acquity® UPLC® - DAD и SQD Waters: HSS T3 (1,8 мкм, 2,1*100 mm) A: 10 мМ CH3COONH4 в 95% H2O+5% CH3CN B: CH3CN От 100% А до 5% А за 2,10 мин. , до 0% А за 0,90 мин., до 5% А за 0,5 мин. 0,7 55 3,5
Синтез соединений.
Точки плавления (MP), приведенные в °C, относятся к максимуму пика, наблюдаемому в дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC): от 30 до 300°C при 10°С/мин.
Синтез 1-метил-4-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты
Хлорсульфоновую кислоту (80 мл) охлаждали до 0°C и добавляли по каплям метил-1-метилпиррол-2-карбоксилат (20 г, 143,73 ммоль). После добавления смеси давали возможность достигнуть комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительного часа. Полученную смесь при контроле температуры по каплям добавляли к перемешанной механическим путем водоледяной смеси (1500 мл), поддерживая температуру ниже 5°C. Образовался белый осадок. Полученную водную смесь экстрагировали с использованием дихлорметана (3x500 мл). Объединенные экстракты высушивали на сульфате
- 13 035848 натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением метил-4-(хлорсульфонил)-1-метил-1Нпиррол-2-карбоксилата (29,4 г) в виде белого порошка, который применяли как таковой. Метил-4(хлорсульфонил)-1-метил-Ш-пиррол-2-карбоксилат (5 г, 1,04 ммоль) растворяли в ацетонитриле (50 мл). Добавляли диизопропилэтиламин (9,06 мл, 52,6 ммоль) с последующим добавлением 3-метил-3оксетанамина (1,92 г, 22,1 ммоль) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали in vacuo. Полученный остаток растворяли в дихлорметане (250 мл) и промывали HCl (2x150 мл). Органические составляющие высушивали на сульфате натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением метил-1-метил-4-[(3метилоксетан-3-ил)сульфамоил]-Ш-пиррол-2-карбоксилата (6,07 г) в виде бежевого порошка, который применяли как таковой. Способ В: время удерживания: 0,63 мин масса/заряд: 287,1 (M-H)-.Точная масса: 288,1. Метил-1-метил-4-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]-Ш-пиррол-2-карбоксилат (6,07 г, 21,05 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (60 мл). Добавляли гидроксид лития (0,76 г, 31,58 ммоль) в дистиллированной воде (8 мл) с последующим добавлением метанола (3 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 72 ч. Затем ее концентрировали до тех пор, пока не оставалась только вода, и добавляли дополнительно дистиллированную воду (15 мл) Затем нейтрализовали соляной кислотой (1 М/водн./31,6 мл, 31,58 ммоль). Полученную смесь экстрагировали с использованием 2-метилтетрагидрофурана (3x20 мл). Объединенные экстракты высушивали на сульфате натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 1-метил-4-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]-Ш-пиррол-2-карбоновой кислоты (5,77 г) в виде ярко-белого порошка, который применяли как таковой. Способ B: время удерживания: 0,26 мин, масса/заряд: 273,1 (M-H)-. Точная масса: 274,1.
Соединение 1: №(2-цианопиридин-4-ил)-1-метил-4-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]-Ш-пиррол2-карбоксамид
1-Метил-4-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]-Ш-пиррол-2-карбоновую кислоту (200 мг, 0,729 ммоль) растворяли в DMF (1,7 мл) и добавляли триэтиламин (0,41 мл, 2,9 ммоль) и HATU (360 мг, 0,95 ммоль). Через 10 мин добавляли 4-аминопиридин-2-карбонитрил (174 мг, 1,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и нагревали при 65°C в течение 42 ч. Смесь выливали в воду (50 мл) и органические составляющие экстрагировали этилацетатом (3x40 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4) и концентрировали досуха. Остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат в гептане от 0 до 100%) с последующей преп. HPLC (неподвижная фаза: RP SunFire Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм), подвижная фаза: 0,5% NH4OAc раствор в воде + 10% CH3CN, MeOH) с получением соединения 1 (4,6 мг). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,54 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 4,14 (д, J=6,4 Гц, 2H), 4,60 (д, J=5,9 Гц, 2H), 7,43 (с, 1H), 7,66 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,86-8,12 (м, 2H), 8,26 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,60 (д, J=5,7 Гц, 1H), 10,68 (уш.с, 1H). Способ A: время удерживания: 1,22 мин, масса/заряд: 374,0 (M-H)-. Точная масса: 375,1.
Соединение 2: 1 -метил-4-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]-М-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]Ш-пиррол-2-карбоксамид
Соединение 2 получали подобно тому, как описано для соединения 1, с использованием 5-(трифторметил)-3-аминопиридина вместо 4-аминопиридин-2-карбонитрила. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и нагревали при 65°C в течение 4 ч. Смесь выливали в воду (50 мл), образованный осадок фильтровали и твердые вещества промывали водой, а затем перекристаллизовывали из смеси метанол/этилацетат (10 мл, 1:1). Белые твердые вещества фильтровали, промывали метанолом (2x3 мл) и высушивали в течение ночи в вакуумной печи с получением соединения 2 (74 мг) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,55 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 4,14 (д, J=6,2 Гц, 2H), 4,60 (д, J=5,9 Гц, 2H), 7,41 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 8,01 (уш.с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 10,55 (уш.с, 1H). Способ B: время удерживания: 0,84 мин, масса/заряд: 417,1 (M-H)-. Точная масса: 418,1.
Соединение 3: N-(6-фтор-5-метилпиридин-3-ил)-1-метил-4-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]-1Hпиррол-2-карбоксамид
- 14 035848
В пробирку загружали 1-метил-4-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]-1Н-пиррол-2-карбоновую кислоту (0,2 г, 0,73 ммоль) и HATU (0,29 г, 0,77 ммоль). Добавляли Ν,Ν-диметилформамид (1 мл) и диизопропилэтиламин (0,38 мл, 2,19 ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 мин и затем сразу же добавляли 5-амино-2-фтор-3-пиколин (0,18 г, 1,46 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и добавляли в дистиллированную воду (10 мл) при перемешивании. Полученной в результате смеси обеспечивали перемешивание в течение 1 ч и затем ее экстрагировали с использованием 2-метилтетрагидрофурана (3x20 мл). Объединенные экстракты высушивали на сульфате натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный неочищенный продукт растворяли в дихлорметане (3 мл) и загружали непосредственно на пробку из силикагеля. Его очищали с использованием колоночной хроматографии (градиентное элюирование EtOAc/гептан 0:100 до 100:0). Требуемые фракции концентрировали in vacuo и дополнительно высушивали in vacuo при 55°C, с получением соединения 3 (230 мг) в виде белого порошка. Способ B: время удерживания: 0,75 мин, масса/заряд: 381,2 (M-H)-. Точная масса: 382,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,54 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 4,14 (д, J=6,4 Гц, 2H), 4,60 (д, J=5,9 Гц, 2H), 7,36 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,60 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,84-8,09 (м, 1H), 8,13 (дд, J=9,0, 2,0 Гц, 1H), 8,23-8,38 (м, 1H), 9,90-10,61 (м, 1H).
Соединение 4: 1-метил-4-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]-И-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]11 l-ι 1ирроз-2-1<арбо1<самид
Соединение 4 (79 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 3, с использованием 2амино-4-(трифторметил)пиридина вместо 5-амино-2-фтор-3-пиколина и при перемешивании в течение 24 ч вместо 2 ч. Способ B: время удерживания: 0,91 мин, масса/заряд: 417,2 (M-H)-. Точная масса: 418,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,57 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 4,13 (д, J=6,2 Гц, 2H), 4,61 (д, J=6,2 Гц, 2H), 7,34-7,53 (м, 1H), 7,59 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,63 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,96 (с, 1H), 8,35-8,49 (м, 1H), 8,598,73 (м, 1H), 11,17 (уш.с, 1H).
Соединение 5: 1 -метил-4-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]-И-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]11 l-ι 1иррод-2-1<арбо1<самид
Соединение 5 (27 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 3, с использованием 2амино-6-(трифторметил)пиридина вместо 5-амино-2-фтор-3-пиколина и при перемешивании в течение 24 ч вместо 2 ч. Способ B: время удерживания: 0,90 мин, масса/заряд: 417,1 (M-H)-. Точная масса: 418,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,56 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 4,13 (д, J=6,4 Гц, 2H), 4,61 (д, J=5,9 Гц, 2H), 7,55-7,65 (м, 3H), 7,95 (уш.с, 1H), 8,08 (т, J=7,9 Гц, 1H), 8,34 (д, J=8,6 Гц, 1H), 11,07 (уш.с, 1H).
Синтез метил-4-(трет-бутилсульфамоил)-3-хлор-1-метил-пиррол-2-карбоксилата.
Гидрид натрия (3,46 г, 90,2 ммоль, 60% дисперсия в масле) добавляли частями в течение 10 мин к раствору метил-3-хлор-Ш-пиррол-2-карбоксилата (12 г, 75,2 ммоль), йодметана (12,8 г, 90,2 ммоль) и DMF (120 мл) при 0°C в атмосфере азота в ледяной ванне. Ледяную ванну удаляли и реакционную смесь перемешивали 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляли водной соляной кислотой (15,04 мл, 1М) и концентрировали. Остаток растворяли в воде (100 мл)/этилацетате (300 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в ацетонитриле (150 мл), промывали гептаном (100 мл) и концентрировали при 70°C с получением метил-3хлор-1-метил-пиррол-2-карбоксилата (12,0 г) в виде желтой жидкости, которую применяли как таковую. 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч./млн 3,87 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 6,13 (д, J=2,9 Гц, 1H), 6,69 (д, J=2,9 Гц, 1H). Метил-3-хлор-1-метил-пиррол-2-карбоксилат (5,0 г, 25,1 ммоль) добавляли по каплям в хлорсульфоновую кислоту (11 мл) при 0°C в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до комнат
- 15 035848 ной температуры и обеспечивали перемешивание в течение 2 ч. Полученную смесь по каплям добавляли к перемешанной водоледяной смеси (200 мл) при контроле температуры, поддерживая температуру ниже 5°C. Образовался белый осадок. Полученную водную суспензию экстрагировали с использованием дихлорметана (3x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором и высушивали на сульфате натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением метил-3-хлор-4хлорсульфонил-1-метил-пиррол-2-карбоксилата (5,56 г) в виде светло-зеленого порошка, который применяли как таковой. 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч./млн 3,94 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 7,46 (с, 1H). Метил-3-хлор-4-хлорсульфонил-1-метил-пиррол-2-карбоксилат (4 г, 14,7 ммоль) распределяли в ацетонитриле (25 мл) и добавляли трет-бутиламин (4388 мг, 58,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат выпаривали досуха. Остаток очищали на силикагеле с использованием градиента от гептана до EtOAc с получением метил-4-(трет-бутилсульфамоил)-3-хлор-1-метил-пиррол-2-карбоксилата (3,57 г) в виде белого порошка после растирания в CH2Cl2 и диизопропиловом эфире. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ч./млн 1,14 (с, 9 H), 3,82 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 7,35 (с, 1H), 7,69 (с, 1H).
Соединение 6: 4-(трет-бутилсульфамоил)-3-хлор-№(2-цианопиридин-4-ил)-1-метил-Ш-пиррол-2карбоксамид
Метил-4-(трет-бутилсульфамоил)-3-хлор-1-метил-пиррол-2-карбоксилат (50 мг, 0,16 ммоль) и 4аминопиридин-2-карбонитрил (0,021 г, 0,18 ммоль) растворяли в THF (5 мл) и охлаждали в ванне со льдом. К нему по каплям добавляли лития бис(триметилсилил)амид в толуоле (0,32 мл, 1М, 0,32 ммоль) в течение 5 мин. Полученной в результате смеси давали возможность достигнуть комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Полученную в результате смесь гасили с использованием хлорида аммония (10 мл/водн. насыщ.). Полученное экстрагировали с использованием этилацетата (3x20 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (20 мл), высушивали на Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования от гептана до iPrOH. (100:0 до 70:30). Требуемые фракции концентрировали in vacuo и высушивали в вакуумной печи при 55°C в течение 24 ч с получением соединения 6 (10 мг) в виде ярко-белого порошка. Способ B: время удерживания: 0,91 мин, масса/заряд: 394,0 (M-H)-. Точная масса: 395,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ч./млн 1,18 (с, 9 H), 3,79 (с, 3H), 7,38 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,90 (дд, J=5,6, 2,1 Гц, 1H), 8,20 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,63 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,97 (уш.с, 1H).
Синтез метил-3-хлор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата.
Метил-3-хлор-4-хлорсульфонил-1-метил-пиррол-2-карбоксилат (1 г, 3,68 ммоль) растворяли в горячем ацетонитриле (5 мл), добавляли молекулярные сита (приблизительно 100 мг) и реакционную смесь перемешивали. В отдельном сосуде ^)-1,1,1-трифтор-2-пропиламин (623 мг, 5,51 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл), добавляли молекулярные сита (приблизительно 100 мг). Данную суспензию добавляли в реакционную смесь и затем добавляли NaHCO3 (92 6 мг, 11,0 ммоль). Сосуд закрывали и смесь перемешивали в течение ночи при 80°C. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием градиента от гептана до EtOAc с получением метил-3-хлор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата (1,04 г) в виде белого порошка.
Соединение 7: 3-хлор-№(5-фтор-6-метилпиридин-2-ил)-1-метил-4-{[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил}-1 H-пиррол-2-карбоксамид
2-Амино-5-фтор-6-метилпиридин (0,559 ммоль) и метил-3-хлор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилат (150 мг, 0,43 ммоль) растворяли в THF (10 мл). Добавляли лития бис(триметилсилил)амид (1М в THF) (1,29 мл, 1М, 1,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщ. NH4Cl (водн.) (5 мл). Водный слой экстрагировали CH2Cl2 (2x5 мл). Объединенные органические слои выпаривали досуха и остаток очищали на силикагеле
- 16 035848 с использованием градиента от гептана до EtOAc. Полученный продукт кристаллизовали из CH2C12, растирали с диизопропиловым эфиром и высушивали с получением соединения 7 (83 мг) в виде белого порошка.
Способ D: время удерживания: 1,96 мин, масса/заряд: 441,0 (M-H)-. Точная масса: 442,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ ч./млн 1,19 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,41 (д, J=2,9 Гц, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,88-4,01 (м, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,70 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=9,0, 3,1 Гц, 1H), 8,43 (уш.с, 1H), 10,68 (с, 1H). Температура плавления: 173,1°C.
Соединение 8: 3-хлор-1-метил-М-(2-метилпиридин-4-ил)-4-{[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил }-11 l-ι 1иррол-2-1<арбо1<самид
Соединение 8 (148 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 7, с использованием 4амино-2-метилпиридина вместо 2-амино-5-фтор-6-метилпиридина. Способ D: время удерживания: 1,61 мин, масса/заряд: 423,0 (M-H)-. Точная масса: 424,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,19 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,44 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,91-4,04 (м, 1H), 7,46 (дд, J=5,7, 1,8 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 8,35 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,49 (уш.с, 1H), 10,60 (с, 1H). температура плавления: 203,5°C.
Соединение 9: 3-хлор-И-(2-цианопиридин-4-ил)-1-метил-4-{[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил }-11 l-ι 1иррол-2-1<арбо1<самид
Соединение 9 (132 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 7, с использованием 4амино-2-цианопиридина вместо 2-амино-5-фтор-6-метилпиридина. Способ D: время удерживания: 1,72 мин, масса/заряд: 434,0 (M-H)-. Точная масса: 435,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,91-4,06 (м, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,91 (дд, J=5,6, 2,1 Гц, 1H), 8,20 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,55 (уш.с, 1H), 8,66 (д, J=5,3 Гц, 1H), 11,03 (уш.с, 1H). температура плавления: 190,8°C.
Соединение 10: 3 -хлор-1 -метил-4- {[(1 R)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил] сульфамоил } -№-[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]-Ш-пиррол-2-карбоксамид
Соединение 10 (109 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 7, с использованием 4амино-2-трифторметилпиридина вместо 2-амино-5-фтор-6-метилпиридина. Способ D: время удерживания: 1,89 мин, масса/заряд: 477,0 (M-H)-. Точная масса: 478,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,19 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,93-4,06 (м, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,90 (дд, J=5,5, 2,0 Гц, 1H), 8,19 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,54 (уш.с, 1H), 8,68 (д, J=5,5 Гц, 1H), 11,03 (уш.с, 1H).
Соединение 11: 3-хлор-М-(2-фторпиридин-4-ил)-1-метил-4-{[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил }-11 I-ι 1иррол-2-1<арбо1<самид
Соединение 11 (143 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 7, с использованием 4амино-2-фторпиридина вместо 2-амино-5-фтор-6-метилпиридина. Способ D: время удерживания: 1,74 мин, масса/заряд: 427,0 (M-H)-. Точная масса: 428,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,19 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,92-4,05 (м, 1H), 7,42-7,49 (м, 1H), 7,49-7,55 (м, 1H), 7,72 (с, 1H), 8,17 (д, J=5,7 Гц,
- 17 035848
1H), 8,53 (уш.с, 1H), 10,96 (уш.с, 1H). температура плавления: 218,1°C.
Соединение 12: 3 -хлор-N-(2-хлорпиридин-4-ил)-1 -метил-4- {[(1 R)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил] сульфамоил}-1I Ι-ι 1иррол-2-карбоксамид
Соединение 12 (122 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 7, с использованием 4амино-2-хлорпиридина вместо 2-амино-5-фтор-6-метилпиридина. Способ D: время удерживания: 1,80 мин, масса/заряд: 443,0 (M-H)-. Точная масса: 444,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,19 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,96-4,05 (м, 1H), 7,62 (дд, J=5,6, 1,9 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,81 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,33 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,53 (уш.с, 1H), 10,89 (уш.с, 1H). температура плавления: 214,8°C.
Соединение 13: 3-хлор-М-(6-фтор-5-метилпиридин-3-ил)-1 -метил-4-{[(1 R)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил] сульфамоил }-1 Н-пиррол-2-карбоксамид
Соединение 13 (152 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 7, с использованием 6фтор-5-метилпиридин-3-амина вместо 2-амино-5-фтор-6-метилпиридина. Способ D: время удерживания: 1,80 мин, масса/заряд: 441,0 (M-H)-. Точная масса: 442,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ ч./млн 1,19 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,26 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,90-4,10 (м, 1H), 7,68 (с, 1H), 8,11 (дд, J=8,9, 1,9 Гц, 1H), 8,32 (с,
1H), 8,49 (с, 1H), 10,54 (с, 1H).
Соединение 14: 3-хлор-М-(3-фтор-2-метил-4-пиридил)-1 -метил-4-[[( 1 R)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 14 (63 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 7, с использованием 3фтор-2-метилпиридин-4-амина вместо 2-амино-5-фтор-6-метилпиридина. Способ B: время удерживания: 0,92 мин, масса/заряд: 441,1 (M-H)-. Точная масса: 442,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,19 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,46 (д, J=3,3 Гц, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,90-4,05 (м, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,91 (т, J=5,5 Гц, 1H), 8,23 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,52 (д, J=7,3 Гц, 1H), 10,30 (уш.с, 1H). температура плавления: 197,8°C.
Соединение 15: 3-хлор-1-метил-М-(2-пиридил)-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил] пиррол-2-карбоксамид
Соединение 15 (94 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 7, с использованием 2аминопиридина вместо 2-амино-5-фтор-6-метилпиридина. Способ B: время удерживания: 0,92 мин, масса/заряд: 409,2 (M-H)-. Точная масса: 410,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,19 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,89-4,00 (м, 1H), 7,18 (ддд, J=7,4, 4,8, 1,0 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,81-7,88 (м, 1H), 8,11 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,34-8,41 (м, 1H), 8,45 (уш.с, 1H), 10,56 (с, 1H). температура плавления: 195,2°C.
Соединение 16: 3-хлор-1-метил-М-(4-пиридил)-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
- 18 035848
Соединение 16 (63 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 7, с использованием 4аминопиридина вместо 2-амино-5-фтор-6-метилпиридина. Способ B: время удерживания: 0,82 мин масса/заряд: 409,1 (M-H)-. Точная масса: 410,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,19 (д, J=7,0 Гц, 3H),
3,78 (с, 3H), 3,90-4,10 (м, 1H), 7,62-7,72 (м, 3H), 8,49 (м, J=6,2 Гц, 3H), 10,70 (с, 1H). температура плавления: 259,3°C.
Соединение 17: 3 -хлор-1 -метил-N-(3-пиридил)-4- [[(1 R)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил] сульфамоил] пиррол-2-карбоксамид
Соединение 17 (76 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 7, с использованием 3аминопиридина вместо 2-амино-5-фтор-6-метилпиридина. Способ B: время удерживания: 0,81 мин, масса/заряд: 409,0 (M-H)-. Точная масса: 410,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,19 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,91-4,06 (м, 1H), 7,40 (дд, J=8,3, 4,5 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 8,06-8,16 (м, 1H), 8,34 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 8,48 (уш.с, 1H), 8,85 (д, J=2,2 Гц, 1H), 10,54 (с, 1H). температура плавления: 196,6°C.
Синтез этил-3-фтор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбок силата.
Гидрид натрия (6,99 г, 183 ммоль) частями добавляли к этил-3-фтор-Ш-пиррол-2-карбоксилату (CAS: 168102-05-4, коммерчески доступному от Aurum Pharmatech; Q-4357, 23,9 г, 152 ммоль), йодметану (25,9 г, 183 ммоль) в DMF (238 мл) в атмосфере азота в ванне со льдом и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляли с использованием 1М HCl и концентрировали. Остаток растворяли в воде/EtOAc. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в CH3CN (150 мл), промывали гептаном и концентрировали при 60°C и 40 мбар с получением коричневой жидкости, которую подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента от 10 до 25% EtOAc в гептане. Фракции продукта концентрировали с получением этил-3-фтор-1-метил-пиррол-2-карбоксилата в виде прозрачного масла (14,0 г). Хлорсульфоновую кислоту (9,97 г, 85,6 ммоль), растворенную в дихлорметане (50 мл), добавляли к этил-3фтор-1-метил-пиррол-2-карбоксилату (14,0 г, 81,5 ммоль), растворенному в дихлорметане (250 мл), в ледяной ванне и перемешивали 30 мин. Образованные светло-бежевые кристаллы отфильтровывали и высушивали в течение ночи in vacuo при 50°C с получением 5-этоксикарбонил-4-фтор-1-метил-пиррол-3сульфоновой кислоты (14,3 г). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,26 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,72 (с, 3H), 4,23 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 7,02 (д, J=5,1 Гц, 1H). Способ D: время удерживания: 0,88 мин, масса/заряд: 250,0 (M-H)-. Точная масса: 251,0. 5-Этоксикарбонил-4-фтор-1-метил-пиррол-3-сульфоновую кислоту (20,3 г, 80,7 ммоль), SOCl2 (80 мл, 1,1 моля) перемешивали в течение 2 ч при 80°C. Реакционную смесь концентрировали. Полученное темно-зеленое твердое вещество подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента от 10 до 50% EtOAc в гептане. Фракции продукта концентрировали с получением этил-4-хлорсульфонил-3-фтор-1-метил-пиррол-2-карбоксилата (18,9 г) в виде светложелтых кристаллов, которые применяли как таковые.
Этил-4-хлорсульфонил-3-фтор-1-метил-пиррол-2-карбоксилат (18,9 г, 70,1 ммоль), (2R)-1,1,1трифторпропан-2-амин (11,89 г, 105,2 ммоль) NaHCO3 (17,7 г, 210 ммоль), ацетонитрил (150 мл, 2871 ммоль), молекулярные сита 4А (15,00 г) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в EtOAc и промывали 1М HCl. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (2х) с использованием градиента от 10 до 100% EtOAc в гептане, с получением этил-3-фтор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-]сульфамоил]пиррол-2карбоксилата в виде белого порошка, который высушивали в течение ночи при 50°C in vacuo (всего 19,1 г). Способ D: время удерживания: 1,77 мин, масса/заряд: 345,0 (M-H)-. Точная масса: 346,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,15 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,28 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,83 (с, 3H), 3,90-4,03 (м, 1H), 4,28 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 7,60 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,60 (д, J=8,8 Гц, 1H).
Соединение 18: №(2-цианопиридин-4-ил)-3-фтор-1-метил-4-{[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил}-Ш-пиррол-2-карбоксамид
- 19 035848
К этил-3-фтор-1 -метил-4- [ [(1 R)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил] сульфамоил] пиррол-2-карбоксилату (128 мг, 0,37 ммоль) и 4-аминопиридин-2-карбонитрилу (57,2 мг, 0,48 ммоль), растворенному в сухом THF (20 мл) при 0°C в атмосфере азота, добавляли лития бис(триметилсилил)амид в толуоле (1,5 мл, 1 М, 1,478 ммоль). Смесь перемешивали 1 ч при 0°C и дополнительно в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили раствором NH4Cl (30 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл), разбавляли солевым раствором (50 мл) и снова экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток (растворенный в 1 мл DMF) очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 120 г картриджа Reveleris с градиентом от 10 до 100% EtOAc в гептане. Фракции продукта концентрировали и твердый остаток кристаллизовали из подогретого метанола (20 мл) при добавлении воды. Светложелтые кристаллы отфильтровывали и высушивали in vacuo при 50°C в течение ночи с получением соединения 18 (47 мг). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,18 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,93-4,04 (м, 1H), 7,62 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=5,7, 2,2 Гц, 1H), 8,21 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,60-8,69 (м, 2H), 10,72 (с, 1H). Способ D: время удерживания: 1,70 мин, масса/заряд: 418,0 (M-H)-. Точная масса: 419,1.
Соединение 19: Ы-(2-цианопиридин-4-ил)-3-фтор-1 -метил-4- {[(1 S)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил] сульфамоил}-1 ^пиррол^-карбоксамид
5-Этоксикарбонил-4-фтор-1-метил-пиррол-3-сульфоновую кислоту (4,33 г, 17,2 ммоль) и тионилхлорид (50 мл) нагревали при 80°C в течение 60 мин. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в CH3CN (50 мл), добавляли DIPEA (8,9 мл, 51,7 ммоль), а затем ^)-1,1,1-трифтор-2-пропиламин (2,92 г, 25,9 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в EtOAc (200 мл), промывали водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента от 5 до 100% EtOAc в гептане с получением этил-3-фтор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата (810 мг) в виде светло-коричневого полужидкого вещества. Соединение 19 (121 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 18, с использованием этил-3-фтор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата вместо этил-3-фтор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата. Способ D: время удерживания: 1,70 мин, масса/заряд: 418,1 (M-H)-. Точная масса: 419,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,18 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,83 (с, 3H), 3,93-4,04 (м, 1H), 7,62 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=5,7, 2,2 Гц, 1H), 8,21 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,60-8,69 (м, 2H), 10,71 (с, 1H).
Соединение 20: №(2-хлор-4-пиридил)-3-фтор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил] пиррол-2-карбоксамид
Соединение 20 (131 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 18, с использованием 4-амино-2-хлорпиридина вместо 4-аминопиридин-2-карбонитрила. Способ D: время удерживания: 1,76 мин, масса/заряд: 427,0 (M-H)-. Точная масса: 428,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,18 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,92-4,04 (м, 1H), 7,58-7,63 (м, 2H), 7,82 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,30 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,64 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10, 58 (с, 1H).
Альтернативный синтез соединения 20.
- 20 035848
Этил-3-фторпиррол-2-карбоксилат ([168102-05-4], 61,2 г, 389,45 ммоль) растворяли в THF (860 мл) и смесь перемешивали механически. При перемешивании добавляли карбонат цезия (272,8 г, 837,3 ммоль), а затем йодметан (118,9 г, 837,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли дополнительное количество карбоната цезия (126,9 г, 389,45 ммоль) и йодметана (55,28 г, 389,5 ммоль), и смесь перемешивали в течение еще 5 ч. Смесь фильтровали и полученный фильтрат концентрировали с получением этил-3-фтор-1-метилпиррол-2-карбоксилата (66,3 г) в виде коричневого масла, которое как таковое применяли на следующей стадии. Хлорсульфоновую кислоту (4,95 мл, 1,75 г/мл, 74,53 ммоль), растворенную в CH2Cl2 (100 мл), добавляли частями к раствору этил-3-фтор-1-метилпиррол-2-карбоксилата (12,15 г, 70,98 ммоль) в CH2Cl2 (150 мл) при 0°C. После добавления смесь перемешивали в течение 15 мин, при этом продолжали охлаждение. Бежевые кристаллы отфильтровывали, промывали CH2Cl2 (400 мл) и высушивали в течение ночи in vacuo при 55°C с получением 5-этоксикарбонил-4-фтор-1-метилпиррол-3-сульфоновой кислоты в виде бежевого порошка (14,2 г), который применяли как таковой (данную реакцию осуществляли второй раз при подобных условиях). 5-Этоксикарбонил-4-фтор-1-метилпиррол-3-сульфоновую кислоту (24,2 г, 96,4 ммоль) растворяли в тионил хлориде (80 мл, 1103 ммоль) и полученное перемешивали в течение 3 ч при 80°C. Смесь концентрировали и совместно выпаривали дважды с использованием толуола (2x150 мл). Темно-зеленое твердое вещество растворяли в дихлорметане (150 мл) и добавляли 100 г дикалита. Данную суспензию концентрировали и полученный белый порошок очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием сухой загрузки и градиента элюирования от гептана до EtOAc. (100:0-0:100). Требуемые фракции концентрировали in vacuo с получением этил-4-хлорсульфонил-3-фтор-1-метилпиррол-2-карбоксилата (25,5 г) в виде бледно-желтого твердого вещества, которое как таковое применяли на следующей стадии. В пробирку для применения под давлением загружали ацетонитрил (0,4 л), ^)-1,1,1-трифтор-2-пропиламин (7841 мг, 69,34 ммоль) и молекулярные сита 4А (10000 мг). Суспензию перемешивали в течение 10 мин в атмосфере азота. Затем добавляли этил-4-хлорсульфонил-3-фтор-1-метилпиррол-2-карбоксилат (17000 мг, 63,04 ммоль) и бикарбонат натрия (15887 мг, 189,1 ммоль) и пробирку для применения под давлением закрывали и перемешивали в масляной ванне при 85°C в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через стеклянный фильтр и концентрировали in vacuo. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя градиент элюирования от гептана до EtOAc (100:0-0:100) с получением этил-3-фтор-1-метил-4-[[(^)2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата (19,4 г), который как таковой применяли на следующей стадии. Способ D: время удерживания: 1,77 мин, масса/заряд: 345,1 (M-H)-. Точная масса: 346,06. В колбу загружали этил-3-фтор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол2-карбоксилат (19,4 г, 56,0 ммоль) и 4-амино-2-хлорпиридин (7922 мг, 61,6 ммоль) и их растворяли в тетрагидрофуране (500 мл). Колбу продували азотом, закрывали мембраной и перемешивали при комнатной температуре. В течение двух минут добавляли лития бис(триметилсилил)амид (140,1 мл, 1М в THF, 140,1 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 ч и 30 мин. Реакционную смесь гасили с использованием хлорида аммония (водн./насыщ. /500 мл). Слои отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (2x250 мл). Объединенные экстракты высушивали на сульфате натрия и фильтровали. В фильтрат добавляли дикалит (100 г) и данную суспензию концентрировали in vacuo. Полученный порошок очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием сухой загрузки и градиента элюирования от гептана до EtOAc. (100:0-0:100). Требуемые фракции концентрировали in vacuo. Непосредственно перед отверждением соединения в роторном испарителе добавляли диэтиловый эфир (250 мл) и образовывался белый осадок. Полученную суспензию перемешивали в течение 18 ч и собирали на фильтре, а также высушивали в вакуумной печи при 55°C в течение 6 ч. Затем добавляли диизопропиловый эфир (250 мл) и полученную суспензию перемешивали в течение 18 ч и собирали на фильтре. Далее добавляли диэтиловый эфир (250 мл) и полученную суспензию перемешивали в течение 7 ч, фильтровали и прополаскивали диэтиловым эфиром. Полученный ярко-белый порошок высушивали в вакуумной печи при 55°C в течение 18 ч с получением соединения 20 (15 г) в виде ярко-белого порошка. Способ B: время удерживания: 0,93 мин, масса/заряд: 427,0 (M-H)-. Точная масса: 428,03. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 191,98°C. [α]20 589= -29,8° (с 0,775 вес./об.%, DMF). 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,19 (д, J=6,9 Гц, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,94-4,04 (м, 1H), 7,59 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=5,6, 1,9 Гц, 1H), 7,82 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,30 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,62 (д, J=8,8 Гц, 1H), 10,56 (с, 1H).
Соединение 21: 3-фтор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]-Щ2-(трифторметил)-4-пиридил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 21 (125 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 18, с использованием
- 21 035848
4-амино-2-трифторметилпиридина вместо 4-аминопиридин-2-карбонитрила.
Способ D: время удерживания: 1,85 мин, масса/заряд: 461,0 (M-H)-. Точная масса: 462,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,19 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,83 (с, 3H), 3,93-4,05 (м, 1H), 7,61 (д, J=4,4 Гц, 1H),
7,90 (дд, J=5,5, 1,8 Гц, 1H), 8,20 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,61-8,69 (м, 2H), 10,72 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при
10°С/мин, пик: 208,1°C.
Соединение 22: 3-хлор-М-(6-циано-2-пиридил)-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 22 (85 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 7, с использованием 6аминопиколинонитрила вместо 2-амино-5-фтор-6-метилпиридина. Способ B: время удерживания: 0,97 мин, масса/заряд: 434,1 (M-H)-. Точная масса: 435,8. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,20 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,95 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,82 (дд, J=7,5, 0,7 Гц, 1H), 8,10 (дд, J=8,6, 7,5 Гц, 1H), 8,39 (дд, J=8,6, 0,7 Гц, 1H), 8,48 (д, J=6,4 Гц, 1H), 11,16 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 223,0°C.
Соединение 23: №(2-бром-4-пиридил)-3-фтор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 23 (152 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 18, с использованием 2-бромпиридин-4-амина вместо 4-аминопиридин-2-карбонитрила. Способ D: время удерживания: 1,80 мин, масса/заряд: 473,2 (M-H)-. Точная масса: 474,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,18 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,92-4,04 (м, 1H), 7,60 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=5,6, 1,9 Гц, 1H), 7,97 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,28 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,64 (д, J=8,8 Гц, 1H), 10,56 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 193,4°C.
Соединение 24: 3-фтор-М-(2-фтор-4-пиридил)-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 24 (95 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 18, с использованием 2фторпиридин-4-амина вместо 4-аминопиридин-2-карбонитрила. Способ D: время удерживания: 1,71 мин, масса/заряд: 411,3 (M-H)-. Точная масса: 412,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,18 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,93-4,04 (м, 1H), 7,46 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,52 (дт, J=5,7, 1,5 Гц, 1H), 7,60 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,14 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,64 (д, J=8,8 Гц, 1H), 10,67 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 204,4°C.
Соединение 25: №(6-циано-2-пиридил)-3-фтор-1 -метил-4-[[( 1 R)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 25 (24 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 18, с использованием 6аминопиколинонитрила вместо 4-аминопиридин-2-карбонитрила. Способ D: время удерживания: 1,80 мин, масса/заряд: 418,3 (M-H)-. Точная масса: 419,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,20 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,90-4,01 (м, 1H), 7,57 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=7,5, 0,7 Гц, 1H), 8,07 (дд, J=8,5,
- 22 035848
7,6 Гц, 1H), 8,35 (дд, J=8,6, 0,7 Гц, 1H), 8,60 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,86 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при
10°C/muh, пик: 197,6°C.
Соединение 26: 3-фтор-1-метил-4-[[(11<)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]-У-[6-(трифторметил)-2-пиридил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 26 (153 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 18, с использованием 2-амино-6-(трифторметил)пиридина вместо 4-аминопиридин-2-карбонитрила. Способ D: время удерживания: 2,01 мин, масса/заряд: 461,3 (M-H)-. Точная масса: 462,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,20 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,89-4,01 (м, 1H), 7,56 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,12 (т, J=8,0 Гц, 1H), 8,34 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,58 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,84 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°C/muh, пик: 197,2°C.
Соединение 27: №(2-циано-4-пиридил)-3-фтор-4-(изопропилсульфамоил)-1-метилпиррол-2-карбоксамид
Этил-3-фтор-4-(изопропилсульфамоил)-1-метилпиррол-2-карбоксилат получали подобно этил-3фтор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилату, с использованием изопропиламина вместо (2R)-1,1,1-трифторпропан-2-амина.
Соединение 27 (137 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 18, с использованием этил-3-фтор-4-(изопропилсульфамоил)-1 -метилпиррол-2-карбоксилата вместо этил-3-фтор-1 -метил-4[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата. Способ В: время удерживания: 0,81 мин, масса/заряд: 364 (M-H)-. Точная масса: 365,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,05 (д, J=6,4 Гц, 6H), 3,26-3,41 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 7,54 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,63 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=5,6, 2,1 Гц, 1H), 8,21 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,62 (д, J=5,7 Гц, 1H), 10,67 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°C/muh, пик: 207,7°C.
Соединение 28: 3-фтор-Щ5-фтор-2-пиридил)-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 28 (126 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 18, с использованием 2-амино-5-фторпиридина вместо 4-аминопиридин-2-карбонитрила. Способ D: время удерживания: 1,82 мин, масса/заряд: 413,4 (M+H)+. Точная масса: 412,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,19 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,89-4,02 (м, 1H), 7,55 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,79 (тд, J=8,7, 3,2 Гц, 1H), 8,12 (дд, J=9,2, 4,2 Гц, 1H), 8,38 (д, J=3,1 Гц, 1H), 8,58 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,38 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°C/muh, пик: 160,9°C.
Соединение 29: N-(5-бром-6-фтор-3 -пиридил)-3 -фтор-1 -метил-4-[[( 1 R)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 29 (143 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 18, с использованием 5-амино-3-бром-2-фторпиридина вместо 4-аминопиридин-2-карбонитрила. Способ D: время удерживания: 1,93 мин, масса/заряд: 488,9 (M-H)-. Точная масса: 490,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,18 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,92-4,04 (м, 1H), 7,58 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,46 (дд, J=2,3, 1,7 Гц, 1H), 8,56 (дд, J=8,0, 2,3 Гц, 1H), 8,63 (д, J=8,8 Гц, 1H), 10,37 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°C/muh, пик: 257,8°C.
Соединение 3 0: №(2,6-дифтор-4-пиридил)-3-фтор-1 -метил-4-[[( 1 R)-2,2,2-трифтор-1 -метил- 23 035848 этил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
F
Соединение 30 (128 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 18, с использованием 2,6-дифторпиридин-4-амина вместо 4-аминопиридин-2-карбонитрила. Способ D: время удерживания: 1,90 мин, масса/заряд: 429,3 (M-H)-. Точная масса: 430,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ ч./млн 1,18 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,93-4,05 (м, 1H), 7,34 (с, 2H), 7,63 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,66 (д, J=8,8 Гц, 1H), 10,87 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 224,7°C.
Соединение 31: №(2-циано-4-пиридил)-3-фтор-1-метил-4-[[(^)-1-(трифторметил)пропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Этил-3-фтор-1 -метил-4-[[(П<)-1 -(трифторметил)пропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилат получали подобно этил-3-фтор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилату с использованием (R)-1,1,1 -трифтор-2-бутиламина вместо (2R)-1,1,1 -трифторпропан-2-амина.
Соединение 31 (46 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 18, с использованием этил-3-фтор-1-метил-4-[[(^)-1-(трифторметил)пропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата вместо этил3-фтор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата. Способ D: время удерживания: 1,79 мин, масса/заряд: 434,4 (M+H)+. Точная масса: 433,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 0,80 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,43-1,56 (м, 1H), 1,63-1,74 (м, 1H), 3,71-3,80 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 7,60 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,92 (дд, J=5,6, 2,1 Гц, 1H), 8,22 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,59-8,65 (м, 2H), 10,70 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 218,2°C.
Соединение 32: 3-хлор-№(2-циано-4-пиридил)-1,5-диметил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Этил-1,5-диметил-Ш-пиррол-2-карбоксилат (2,5 г, 15 ммоль) добавляли по каплям в хлорсульфоновую кислоту (10 мл, 150 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. Реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь медленно добавляли в ледяную воду (200 мл), а затем экстрагировали DCM (3x100 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Na2SO4) и концентрировали с получением светло-фиолетового порошка, который разлагался с течением времени до темного клейкого порошка. Полученное растворяли в SOCl2 (8 мл, 110 ммоль) и перемешивали 1 ч при 80°C. Реакционную смесь концентрировали и остаток подвергали колоночной хроматографии на картридже Reveleris 120 г с использованием градиента от 10 до 50% EtOAc в гептане. Фракции продукта концентрировали досуха с получением этил-4-хлорсульфонил-1,5диметилпиррол-2-карбоксилата (600 мг) в виде белого порошка. Этил-4-хлорсульфонил-1,5диметилпиррол-2-карбоксилат (600 мг, 2,26 ммоль) растворяли в ACN (4 мл) и высушивали на молекулярных ситах, а затем добавляли NaHCO3 (1,39 г, 16,5 ммоль). да-1,1,1-трифтор-2-пропиламин (766 мг, 6,77 ммоль) растворяли в ACN (1 мл) и высушивали на молекулярных ситах. Две суспензии объединяли и нагревали при 80°C в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрационный осадок промывали ацетонитрилом. Объединенные фильтраты выпаривали досуха и остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле с получением этил-1,5-диметил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата (600 мг) в виде бесцветного клейкого порошка.
Этил-1,5-диметил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилат (400 мг, 1,17 ммоль) растворяли в HOAc (10 мл) и добавляли NCS (156 мг, 1,17 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 40°C в течение выходных. Реакционную смесь выпаривали досуха и остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc в гептане от 0 до 100% с получением
- 24 035848 неочищенного продукта, который снова очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле с использованием метанола в DCM от 0,1 до 0,5% с получением этил-3-хлор-1,5-диметил-4-[[(11%2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата (177 мг). Способ D: время удерживания: 1,89 мин, масса/заряд: 375 (M-H)-. Точная масса: 376,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ ч./млн 1,12 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,30 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,48 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 3,82-3,94 (м, 1H), 4,29 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 8,42 (уш.с, 1H).
Этил-3-хлор-1,5-диметил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилат (88 мг, 0,23 ммоль) и 4-аминопиридин-2-карбонитрил (33,4 мг, 0,28 ммоль) растворяли в THF (10 мл). Лития бис (триметилсилил) амид (0,7 мл, 1М, 0,7 ммоль) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщ. NH4Cl (5 мл). Органический слой удаляли и водный слой экстрагировали DCM (2x5 мл). Объединенные органические слои выпаривали досуха и остаток очищали на силикагеле (EtOAc в гептане от 0 до 100%) с получением белого порошка. Вторую очистку осуществляли посредством препаративной HPLC (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм, подвижная фаза: 0,25% NH4HCO3 раствор в воде, MeOH) с получением соединения 32 (29 мг) в виде белого порошка. Способ B: время удерживания: 0,93 мин, масса/заряд: 448 (M-H)-. Точная масса: 449,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,17 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,48-2,52 (м, 3H), 3,65 (с, 3H), 3,94 (с, J=7,2 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=5,6, 2,1 Гц, 1H), 8,21 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,45 (уш.с, 1H), 8,65 (д, J=5,7 Гц, 1H), 11,05 (уш.с, 1H).
Соединение 33: 3-хлор-№(2-хлор-3-фтор-4-пиридил)-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 33 (95 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 7, с использованием 2хлор-3-фторпиридин-4-амина вместо 2-амино-5-фтор-6-метилпиридина. Способ B: время удерживания: 1,04 мин, масса/заряд: 463 (M+H)+. Точная масса: 462,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,19 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,92-4,05 (м, 1H), 7,74 (с, 1H), 8,08 (т, J=5,4 Гц, 1H), 8,23 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,54 (д, J=8,8 Гц, 1H), 10,64 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 199,5°C.
Соединение 34: ^(5-бром-6-фтор-3-пиридил)-3-хлор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Вг
Соединение 34 (121 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 7, с использованием 5амино-3-бром-2-фторпиридина вместо 2-амино-5-фтор-6-метилпиридина. Способ B: время удерживания: 1,07 мин, масса/заряд: 505 (M-H)-. Точная масса: 506,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^) δ ч./млн 1,19 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,92-4,04 (м, 1H), 7,70 (с, 1H), 8,46-8,49 (м, 1H), 8,52 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,58 (дд, J=8,1, 2,4 Гц, 1H), 10,71 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 213,3°C.
Соединение 35: 3 -хлор-№(2,6-дифтор-4-пиридил)-1 -метил-4-[ [ (11%-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 35 (79 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 7, с использованием 4амино-2,6-дифторпиридина вместо 2-амино-5-фтор-6-метилпиридина. Способ B: время удерживания: 1,05 мин, масса/заряд: 445 (M-H)-. Точная масса: 446,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,89-4,09 (м, 1H), 7,34 (с, 2H), 7,74 (с, 1H), 8,56 (д, J=8,1 Гц, 1H), 11,18 (уш.с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 219,5°C.
Синтез 4-амино-6-метилпиридин-2-карбонитрила.
6-Метил-4-нитропиридин-2-карбонитрил (500 мг, 3,06 ммоль) растворяли в MeOH (50 мл), добавляли Pt/C 5% (0,61 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода при 50°C. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат выпаривали досуха. Остаточное коричневое твердое вещество очищали на силикагеле с использованием градиента от гептана до EtOAc с получением 4- 25 035848 амино-6-метил-пиридин-2-карбонитрила в виде желтого порошка (115 мг).
Соединение 36: 3-хлор-М-(2-циано-6-метил-4-пиридил)-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 36 (133 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 7, с использованием 4амино-6-метилпиридин-2-карбонитрила вместо 2-амино-5-фтор-6-метилпиридина. Способ B: время удерживания: 0,99 мин, масса/заряд: 448 (M-H)'. Точная масса: 449,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ ч./млн 1,19 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,51 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,91-4,06 (м, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,80 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,02 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,54 (уш.с, 1H), 10,93 (уш.с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 210,6°C.
Соединение 37: 3-хлор-№(2-циано-4-пиридил)-1-метил-4-[[(^)-1-(трифторметил)пропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Метил-3-хлор-1-метил-4-[[(^)-1-(трифторметил)пропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилат получали подобно метил-3-хлор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилату с использованием ^)-1-трифторметил-пропиламина вместо (2R)-1,1,1-трифторпропан-2-амина.
Соединение 37 (16 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 9, с использованием метил-3 -хлор-1 -метил-4-[[( 1S)-1 -(трифторметил)пропил] сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата вместо метил-3-хлор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата. Способ D: время удерживания: 1,80 мин, масса/заряд: 450,4 (M+H)+. Точная масса: 449,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ ч./млн 0,81 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,45-1,59 (м, 1H), 1,60-1,73 (м, 1H), 3,73-3,82 (м, 4H), 7,71 (с, 1H), 7,92 (дд, J=5,6, 2,1 Гц, 1H), 8,21 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,53 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,65 (д, J=5,5 Гц, 1H), 11,00 (с, 1H).
Соединение 38: 3-хлор-№(2-циано-4-пиридил)-1-метил-4-[[(^)-1-(трифторметил)пропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Метил-3-хлор-1-метил-4-[[(^)-1-(трифторметил)пропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилат получали подобно метил-3-хлор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилату с использованием ^)-1,1,1-трифтор-2-бутиламина вместо (2R)-1,1,1-трифторпропан-2-амина.
Соединение 38 (22,4 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 9, с использованием метил-3-хлор-1-метил-4-[[(^)-1-(трифторметил)пропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата вместо метил-3-хлор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата. Способ D: время удерживания: 1,80 мин, масса/заряд: 450,4 (M+H)+. Точная масса: 449,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ ч./млн 0,81 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,45-1,59 (м, 1H), 1,60-1,73 (м, 1H), 3,73-3,82 (м, 4H), 7,71 (с, 1H), 7,92 (дд, J=5,6, 2,1 Гц, 1H), 8,21 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,53 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,65 (д, J=5,5 Гц, 1H), 11,00 (с, 1H).
Соединение 39: 3-хлор-М-(2-циано-4-пиридил)-1-метил-4-[[1-(трифторметил)циклопропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Метил-3-хлор-1-метил-4-[[1-(трифторметил)циклопропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилат получали подобно метил-3-хлор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилату с использованием 1-(трифторметил)циклопропанамина вместо (2R)-1,1,1-трифторпропан-2-амина.
Соединение 39 (104 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 9, с использованием метил-3-хлор-1-метил-4-[[1-(трифторметил)циклопропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата вместо ме
- 26 035848 тил-3-хж)р-1-метил-4-[[(Н<)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфа\юил]11иррол-2-карбоксилата. Способ В:
время удерживания: 0,91 мин, масса/заряд: 448 (M+H)+. Точная масса: 447,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) δ ч./млн 1,06-1,30 (м, 4H), 3,79 (с, 3H), 7,72 (с, 1H), 7,91 (дд, J=5, 9, 2,2 Гц, 1H), 8,20-8,21 (м, 1H), 8,648,67 (м, 1H), 9,09 (уш.с, 1H), 11,05 (уш.с, 1H).
Соединение 40: 3-хлор-К-(2-циано-4-пиридил)-1-метил-4-[[1-(трифторметил)циклобутил]сульфамоил] пиррол-2-карбоксамид
Метил-3-хлор-1-метил-4-[[1-(трифторметил)циклобутил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилат получали подобно метил-3-хлор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилату с использованием 1-(трифторметил)циклобутан-1-амина вместо (2R)-1,1,1-трифторпропан-2-амина.
Соединение 40 (124 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 9, с использованием метил-3-хлор-1-метил-4-[[1-(трифторметил)циклобутил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата вместо метил-3-хлор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата. Способ В: время удерживания: 0,97 мин, масса/заряд: 462 (M+H)+. Точная масса: 461,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО d6) δ ч./млн 1,82 (кв., J=8,1 Гц, 2H), 2,24-2,36 (м, 2H), 2,40-2,49 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 7,75 (с, 1H), 7,93 (дд, J=5,7, 2,0 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=2,2, 0,7 Гц, 1H), 8,66 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,70 (уш.с, 1H), 11,06 (уш.с, 1H).
Соединение 41: №(2-циано-4-пиридил)-1-метил-4-[[(^)-1-(трифторметил)пропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Метил-4-(хлорсульфонил)-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат (1500 мг, 6,31 ммоль) растворяли в ACN (18 мл) в пробирке для применения под давлением и полученное высушивали порошкообразными молекулярными ситами (4А) в течение 30 мин. В другую пробирку загружали ^)-1-трифторметилпропиламин (1,2 г, 9,5 ммоль) и NaHCO3 (1,59 г, 19 ммоль) и полученное диспергировали в ацетонитриле (2 мл) и высушивали порошкообразными молекулярными ситами (4А) в течение 30 мин. Полученное добавляли в пробирку для применения под давлением, которую продували азотом, закрывали и перемешивали в нагревательном блоке при 80°C в течение 48 ч. Из-за вытекания из пробирки для применения под давлением растворитель выпаривали полностью. В реакционную смесь добавляли больше (S)-1трифторметилпропиламина (1,00 г, 7,87 ммоль) и ACN (20 мл). Реакционную смесь закрывали крышкой и перемешивали в нагревательном блоке при 80°C в течение 18 ч. Реакционную смесь (ильтровали и твердые вещества промывали DCM (2x30 мл). Объединенные фильтраты выпаривали досуха и остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc в гептане от 0 до 70%) с получением метил-1 -метил-4-[[( 1 S)-1-(трифторметил)пропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата (1,35 г) в виде белого твердого вещества.
Соединение 41 (155 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 9, с использованием метил-1-метил-4-[[(^)-1-(трифторметил)пропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата вместо метил-3хлор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата. Способ В: время удерживания: 0,93 мин, масса/заряд: 416 (M+H)+. Точная масса: 415,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 0,68 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,34-1,51 (м, 1H), 1,55-1,71 (м, 1H), 3,68-3,84 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 7,47 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,72 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=5,9, 2,2 Гц, 1H), 8,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,28 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,62 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,70 (с, 1H).
Соединение 42: №(2-циано-4-пиридил)-1-метил-4-[[1-(трифторметил)циклобутил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 42 (52 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 41, с использованием 1- 27 035848 (трифторметил)циклобутан-1-амина вместо ^)-1-трифторметилпропиламина. Способ B: время удерживания: 0,94 мин, масса/заряд: 428 (M+H)+. Точная масса: 427,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ч./млн
1,67-1,89 (м, 2H), 2,23-2,36 (м, 2H), 2,37-2,47 (м, 2H), 3,95 (с, 3H), 7,48 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,71 (д, J=1,8 Гц,
1H), 7,98 (дд, J=5, 9, 2,2 Гц, 1H), 8,28 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,62 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10, 73 (с, 1H).
Соединение 43: 3-хлор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]^-(2,3,6-трифтор4-пиридил)пиррол-2-карбоксамид
F
Метил-3-хлор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилат (2 г, 5,56 ммоль) растворяли в THF (5 мл). Добавляли LiOH (666 мг, 27,8 ммоль), растворенный в воде (5 мл), а затем MeOH (10 мл) с получением гомогенной реакционной смеси. Полученное перемешивали 1 ч при 50°C. Летучие вещества удаляли до тех пор, пока не оставалась только вода. Добавляли HCl (25 мл, 1М водн.) и осажденное соединение отфильтровывали, растирали с DIPE (3x15 мл) и высушивали в вакуумной печи с получением 3-хлор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоновой кислоты (1,18 г) 3-хлор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоновую кислоту (100 мг, 0,3 ммоль) растворяли в DCM (5 мл), добавляли оксалилхлорид (87 мкл, 0,9 ммоль), а затем DMF (2,3 мкл, 0,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток совместно выпаривали с толуолом (2x20 мл), а затем повторно растворяли в THF (1 мл) и добавляли к раствору, содержащему 4-амино2,3,6-трифторпиридин (88,5 мг, 0,60 ммоль) в THF (5 мл), обрабатывали гидридом натрия (13,7 мг, 0,60 ммоль) и предварительно перемешивали в течение 30 мин. Данную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили NH4Cl (насыщ., 5 мл). Органический слой удаляли и водный слой экстрагировали DCM (2x5 мл). Объединенные органические слои выпаривали досуха и остаток очищали на силикагеле с использованием градиента от гептана до EtOAc с получением соединения 43 (88 мг) в виде белого порошка после растирания с DIPE. Способ B: время удерживания: 1,10 мин, масса/заряд: 463 (M-H)-. Точная масса: 464,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ч./млн 1,19 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,92-4,10 (м, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,78 (д, J=3,5 Гц, 1H), 8,55 (д, J=8,8 Гц, 1H), 10,95 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 216,5°C.
Соединение 44: 3-хлор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]^-(2,3,5-трифтор4-пиридил)пиррол-2-карбоксамид
Соединение 44 (58 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 43, с использованием 2,3,5-трифтор-4-пиридинамина вместо 4-амино-2,3,6-трифторпиридина. Способ В: время удерживания: 0,95 мин, масса/заряд: 463 (M-H)-. Точная масса: 464,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ч./млн 1,19 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,92-4,05 (м, 1H), 7,73 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,52 (д, J=8,8 Гц, 1H), 10,91 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 177,9°C.
Соединение 45: 3-хлор^-(2-хлор-4-пиридил)-1-метил-4-[[1-(трифторметил)циклопропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 45 (220 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 39, с использованием 4-амино-2-хлорпиридина вместо 4-аминопиридин-2-карбонитрила. Способ В: время удерживания: 0,96 мин, масса/заряд: 457 (M+H)+. Точная масса: 456,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ч./млн 1,13-1,22 (м, 4H), 3,78 (с, 3H), 7,62 (дд, J=5,6, 1,9 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,81 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,33 (д, J=5,5 Гц, 1H), 9,04 (с, 1H), 10,88 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 208,8°C.
Соединение 46: 3-хлор-№(2-хлор-4-пиридил)-1-метил-4-[[1-(трифторметил)циклобутил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
- 28 035848
Соединение 46 (391 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 40, с использованием 4-амино-2-хлорпиридина вместо 4-аминопиридин-2-карбонитрила. Способ В: время удерживания: 1,02 мин, масса/заряд: 471 (M+H)+. Точная масса: 470,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ ч./млн 1,75-1,89 (м, 2H), 2,25-2,35 (м, 2H), 2,40-2,49 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 7,63 (дд, J=5,6, 1,9 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,82 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,33 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,65 (с, 1H), 10,90 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 219,6°C.
Соединение 47: №(2-хлор-4-пиридил)-1 -метил-4-[[(^)-1 -(трифторметил)пропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 47 (52 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 41, с использованием 4амино-2-хлорпиридина вместо 4-амино-2-цианопиридина. Соединение 47 кристаллизовали из MeOH путем медленного добавления воды. Способ B: время удерживания: 0,97 мин, масса/заряд: 425 (M+H)+. Точная масса: 424,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ ч./млн 0,69 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,36-1,50 (м, 1H), 1,581,72 (м, 1H), 3,66-3,83 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 7,45 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,67-7,71 (м, 2H), 7,90 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,29 (д, J=5,7 Гц, 1H), 10,53 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 251,3°C.
Соединение 48: №(2-хлор-4-пиридил)-1-метил-4-[[1-(трифторметил)циклобутил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 48 (57 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 42, с использованием 4амино-2-хлорпиридина вместо 4-амино-2-цианопиридина. Соединение 48 кристаллизовали из MeOH путем медленного добавления воды. Способ B: время удерживания: 0,99 мин, масса/заряд: 437 (M+H)+. Точная масса: 436,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,70-1,87 (м, 2H), 2,22-2,37 (м, 2H), 2,39-2,47 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 7,46 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,67-7,71 (м, 2H), 7,90 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,29 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H), 10,56 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 257,2°C.
Соединение 49: №(2-циано-4-пиридил)-1 -метил-4-[[1 -(трифторметил)циклопропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 49 (125 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 41, с использованием 1-(трифторметил)циклопропанамина вместо ^)-1-трифторметилпропиламина. Способ B: время удерживания: 0,88 мин, масса/заряд: 414 (M+H)+. Точная масса: 413,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ ч./млн 1,11-1,21 (м, 4H), 3,93 (с, 3H), 7,41 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,64 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 8,27 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,62 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,78 (с, 1H), 10,68 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 261,4°C.
Соединение 50: 3-хлор^-(6-фтор-3-пиридил)-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
- 29 035848
Соединение 50 (87 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 43, с использованием 5амино-2-фторпиридина вместо 4-амино-2,3,6-трифторпиридина. Способ В: время удерживания: 0,88 мин, масса/заряд: 427 (M-H)-. Точная масса: 428,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ ч./млн 1,19 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,91-4,05 (м, 1H), 7,22 (дд, J=8,8, 3,1 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 8,18-8,29 (м, 1H), 8,44-8,58 (м, 2H), 10,62 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 219,3°C.
Соединение 51: 3-хлор-^(5-фтор-2-пиридил)-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 51 (4,8 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 43, с использованием 2-амино-5-фторпиридина вместо 4-амино-2,3,6-трифторпиридина. Способ В: время удерживания: 0,97 мин, масса/заряд: 427 (M-H)-. Точная масса: 428,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ч./млн 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,88-4,04 (м, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,81 (тд, J=8,7, 3,1 Гц, 1H), 8,15 (дд, J=9,1, 4,1 Гц, 1H), 8,39 (д, J=3,1 Гц, 1H), 8,44 (д, J=31,5 Гц, 1H), 10,75 (с, 1H).
Соединение 52: №(2-хлор-4-пиридил)-1-метил-4-[[1-(трифторметил)циклопропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
CI
Соединение 52 (111 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 49, с использованием 4-амино-2-хлорпиридина вместо 4-амино-2-цианопиридина. Соединение 52 очищали с помощью преп. HPLC (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм, подвижная фаза: 0,25% NH4HCO3 раствор в воде, ACN). Способ B: время удерживания: 0,93 мин, масса/заряд: 423 (M+H)+. Точная масса: 422,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,05-1,24 (м, 4H), 3,92 (с, 3H), 7,39 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,61 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=5,7, 1,8 Гц, 1H), 7,89 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,28 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,77 (уш.с, 1H), 10,51 (уш.с, 1H).
Соединение 53: №(2-циано-4-пиридил)-4-[(3,3-дифтор-1-метилциклобутил)сульфамоил]-3-фтор-1метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 53 (33 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 18, с использованием этил-4-[(3,3-дифтор-1-метилциклобутил)сульфамоил]-3-фтор-1-метилпиррол-2-карбоксилата вместо этил-3-фтор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата и с использованием 3,3-дифтор-1-метилциклобутанамина вместо (2R)-1,1,1-трифторпропан-2-амина, а также при нагревании с обратным холодильником в течении 2 ч вместо в течение ночи в ходе синтеза этил-4-[(3,3дифтор-1-метил-циклобутил)сульфамоил]-3-фтор-1-метилпиррол-2-карбоксилата. Способ D: время удерживания: 1,74 мин, масса/заряд: 428 (M+H)+. Точная масса: 427,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,42 (с, 3H), 2,52-2,60 (м, 2H), 2,82-2,95 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 7,59 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=5,6, 2,1 Гц, 1H), 8,21 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,63 (д, J=5,7 Гц, 1H), 10,68 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 153,2°C.
Соединение 54: №(2-хлор-4-пиридил)-4- [(3,3-дифтор-1 -метилциклобутил)сульфамоил]-3 -фтор-1 метилпиррол-2-карбоксамид
- 30 035848
Соединение 54 (101 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 53, с использованием
4-амино-2-хлорпиридина вместо 4-амино-2-цианопиридина. Способ D: время удерживания: 1,78 мин, масса/заряд: 437 (M+H)+. Точная масса: 436,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,42 (с, 3H), 2,522,61 (м, 2H), 2,82-2,96 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 7,57 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=5,6, 1,9 Гц, 1H), 7,82 (д, J=1,8
Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,30 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,55 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 183,7°C.
Соединение 55: 4-[(3,3-дифтор-1-метилциклобутил)сульфамоил]-3-фтор-1-метил-^[2-(трифторметил)-4-пиридил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 55 (79 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 53, с использованием 4амино-2-трифторметилпиридина вместо 4-амино-2-цианопиридина. Способ D: время удерживания: 1,89 мин, масса/заряд: 471 (M+H)+. Точная масса: 470,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,42 (с, 3H), 2,52-2,61 (м, 2H), 2,82-2,96 (м, 2H), 3,83 (с, 3H), 7,58 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,90 (дд, J=5,5, 1,8 Гц, 1H), 8,20 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,65 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,69 (с, 1H).
Синтез 3-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-амина гидрохлорида 3-фтор-2-трифторметил-изоникотиновую кислоту (1,07 г, 5,11 ммоль) растворяли в трет-бутиловом спирте (50 мл). Добавляли Et3N (0,78 мл, 5,62 ммоль) и добавляли дифенилфосфорилазид (1,12 мл, 5,21 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток очищали на силикагеле с использованием градиента от гептана до EtOAc. Фракции продукта концентрировали in vacuo с получением трет-бутил-^[3-фтор-2-(трифторметил)-4-пиридил]карбамата (1,20 г) в виде прозрачного масла. Способ B: время удерживания: 1,11 мин, масса/заряд: 281 (M+H)+. Точная масса: 280,1.
трет-Бутил^-[3-фтор-2-(трифторметил)-4-пиридил]карбамат (1,20 г, 4,28 ммоль) растворяли в DCM (20 мл). Добавляли HCl (6М в iPrOH) (20 мл, 120 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток совместно выпаривали с толуолом (2x30 мл) с получением 3-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4амина гидрохлорида в виде белого порошка. (812 мг).
Соединение 56: 3-хлор^-[3-фтор-2-(трифторметил)-4-пиридил]-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 56 (118 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 7, с использованием 3фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-амина вместо 2-амино-5-фтор-6-метилпиридина. Способ B: время удерживания: 1,07 мин, масса/заряд: 497 (M+H)+. Точная масса: 496,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,83 (с, 3H), 3,99 (дд, J=15,2, 7,7 Гц, 1H), 7,75 (с, 1H), 8,39 (т, J=5,5 Гц, 1H), 8,488,60 (м, 2H), 10,73 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 202,6°C.
Синтез 5,6-дифторпиридин-3-амина.
2,3-Дифтор-5-нитропиридин (250 мг, 1,56 ммоль) растворяли в MeOH (20 мл), добавляли Pd/C (10%) (166 мг, 0,16 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 2 ч в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат выпаривали досуха с получением 5,6-дифторпиридин-3-амина в виде коричневого масла.
Соединение 57: 3-хлор^-(5,6-дифтор-3-пиридил)-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
F
Соединение 57 (145 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 7, с использованием 5,6-дифторпиридин-3-амина вместо 2-амино-5-фтор-6-метилпиридина. Способ B: время удерживания: 0,98 мин, масса/заряд: 445 (M-H)-. Точная масса: 446,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,97 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 8,25-8,38 (м, 2H), 8,51 (уш.с, 1H), 10,78 (уш.с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 185,5°C.
Синтез ДО)-3,3-дифторбутан-2-амина гидрохлорида.
- 31 035848
^)-2-((трет-Бутоксикарбонил)амино)пропановую кислоту (39 г, 206 ммоль), Ν,Ο-диметилгидроксиламина гидрохлорид (24 г, 246 ммоль), HATU (117 г, 308 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (66,3 г, 513 ммоль) растворяли в DMF (500 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в воду (500 мл) и образованный осадок отфильтровывали. Осадок на фильтре промывали водой (1 л) и высушивали с получением трет-бутил-И-[(^)-2-[метокси(метил)амино]-1-метил-2-оксоэтил]карбамата (36 г) в виде белого порошка. трет-Бутил-Щ(^)-2-[метокси(метил)амино]-1-метил-2-оксо-этил]карбамат (35 г, 151 ммоль) растворяли в THF (500 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли метилмагния бромид (3,0М в диэтиловом эфире, 140 мл) и реакционную смесь перемешивали 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и выпаривали досуха. Остаток растворяли в EtOAc, промывали водой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением трет-бутил-Щ(^)-1-метил-2-оксо-пропил]карбамата (22 г) в виде белого порошка. К охлажденному (-78°C) раствору трет-бутил-Щ(^)-1-метил-2-оксопропил]карбамата (12 г, 64,1 ммоль) в CH2Cl2 (200 мл) добавляли бис(2-метоксиэтил)аминосеры трифторид (18,9 г, 117,5 ммоль). Реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали CH2Cl2. Органический слой промывали водой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-Щ(^)-2,2-дифтор-1-метилпропил]карбамата (5,8 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. трет-Бутил-И-[(^)-2,2-дифтор-1-метилпропил]карбамат (5,8 г, 27,7 ммоль) растворяли в EtOAc (100 мл). Осуществляли барботирование HCl (газ) через раствор в течение 30 мин и затем летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением (2S)-3,3-дифторбутан-2-амина гидрохлорида (3,8 г). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 8,69 (уш.с, 3H), 3,76-3,63 (м, 1H), 1,72 (т, J=19,7 Гц, 3H), 1,28 (д, J=6,8 Гц, 3H).
Соединение 5 8: ^(2-циано-4-пиридил)-4-[[(1 S)-2,2-дифтор-1 -метилпропил]сульфамоил]-3-фтор-1 метилпиррол-2-карбоксамид
Этил-4-[[(^)-2,2-дифтор-1-метилпропил]сульфамоил]-3-фтор-1-метилпиррол-2-карбоксилат получали подобно этил-3 -фтор-1 -метил-4-[ [(1 R)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил] сульфамоил] пиррол-2-карбоксилату с использованием ^)-3,3-дифторбутан-2-амина вместо (2R)-1,1,1-трифторпропан-2-амина.
Соединение 58 (48 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 18, с использованием этил-4-[[(^)-2,2-дифтор-1-метилпропил]сульфамоил]-3-фтор-1-метилпиррол-2-карбоксилата вместо этил-3-фтор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата. Способ В: время удерживания: 0,88 мин, масса/заряд: 414 (M-H)-. Точная масса: 415,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) δ ч./млн 1,07 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,58 (т, J=19,1 Гц, 3H), 3,46-3,63 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 7,57 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,90 (дд, J=5,6, 2,1 Гц, 1H), 8,01-8,50 (м, 1H), 8,21 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,61 (д, J=5,7 Гц, 1H), 10,68 (уш.с, 1H).
Соединение 59: №(2-хлор-4-пиридил)-4-[[(1 S)-2,2-дифтор-1 -метилпропил]сульфамоил]-3-фтор-1 метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 59 получали подобно тому, как описано для соединения 58, с использованием 4-амино2-хлорпиридина вместо 4-амино-2-цианопиридина. Соединение 59 (127 мг) очищали посредством преп. HPLC (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм, подвижная фаза: 0,25% NH4HCO3 раствор в воде, ACN). Способ D: время удерживания: 1,76 мин, масса/заряд: 423 (M-H)-. Точная масса: 424,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,07 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,58 (т, J=19,1 Гц, 3H), 3,55 (с, J=7,2 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 7,55 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,59-7,62 (м, 1H), 7,78-7,85 (м, 1H), 7,93-8,63 (м, 1H), 8,29 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,42 (уш.с, 1H).
Синтез (2R)-3,3-дифторбутан-2-амина ^)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановую кислоту (30 г, 159 ммоль), ^О-диметилгидроксиламина гидрохлорид (17,5 г, 178 ммоль), HATU (74 г, 195 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (30 г, 232 ммоль) растворяли в DMF (300 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, остаток растворяли в CH2Cl2 (500 мл) и промывали солевым раствором (3x200 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием петролейный эФир:ЕЮАс 2:1 в качестве элюента с получением трет-бутил N-[(1R)-2[метокси(метил)амино]-1-метил-2-оксоэтил]карбамата (28,9 г). трет-Бутил У-[(1И)-2-[метокси(метил)амино]-1-метил-2-оксоэтил]карбамат растворяли в THF (300 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли по каплям метилмагния бромид 3,0М в диэтиловом эфире (85 мл, 255 ммоль) и реакционную смесь переме
- 32 035848 шивали 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщ. NH4C1 и экстрагировали CH2C12 (3x100 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с получением третбутил-Щ(^)-1-метил-2-оксопропил]карбамата (18,9 г). К охлажденному (-78°C) раствору трет-бутил-N[(^)-1-метил-2-оксопропил]карбамата (10 г, 53,4 ммоль) в CH2Cl2 (200 мл) добавляли по каплям бис(2метоксиэтил)аминосеры трифторид (18,9 г, 117,5 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 2 ч при -78°C. Реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщ. NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием градиента петролейный эфир-петролейный эфир:ЕЮАс 1:1 с получением трет-бутил-М-[(^)-2,2-дифтор-1-метилпропил]карбамата (6,77 г). трет-Бутил-М-[(^)-2,2-дифтор-1-метилпропил]карбамат (6,77 г) растворяли в EtOAc (50 мл). HCl в EtOAc добавляли при 0°C и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Образованный осадок отфильтровывали и высушивали под высоким вакуумом с получением (2R)-3,3-дифторбутан-2-амина гидрохлорида (3,5 г).
Соединение 60: 4-[[(1 R)-2,2-дифтор-1 -метилпропил] сульфамоил] -3 -фтор-1 -метил-Щ2-(трифторметил)-4-пиридил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 60 (93 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 63, с использованием 4амино-2-трифторметилпиридина вместо 4-амино-2-цианопиридина. Способ B: время удерживания: 0,99 мин, масса/заряд: 457 (M-H)-. Точная масса: 458,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,08 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,58 (т, J=19,1 Гц, 3H), 3,56 (с, J=7,2 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 7,58 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,90 (дд, J=5,5, 2,0 Гц, 1H), 8,00-8,48 (м, 1H), 8,21 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,65 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,69 (уш.с, 1H).
Соединение 61: ^(2-хлор-4-пиридил)-4-[[(^)-2,2-дифтор-1-метил-пропил]сульфамоил]-3-фтор-1метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 61 (134 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 63, с использованием 4-амино-2-хлорпиридина вместо 4-амино-2-цианопиридина. Способ D: время удерживания: 1,76 мин, масса/заряд: 423 (M-H)-. Точная масса: 424,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,07 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,58 (т, J=19,1 Гц, 3H), 3,55 (с, J=7,2 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 7,56 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=5,7, 1,8 Гц, 1H), 7,82 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,89-8,59 (м, 1H), 8,29 (д, J=5,7 Гц, 1H), 10,49 (уш.с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 193,1 °C.
Соединение 62: 4-[[(^)-2,2-дифтор-1-метилпропил]сульфамоил]-3-фтор-1-метил-Щ2-(трифторметил)-4-пиридил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 62 (178 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 58, с использованием 4-амино-2-трифторметилпиридина вместо 4-амино-2-цианопиридина. Способ B: время удерживания: 0,99 мин, масса/заряд: 457 (M-H)-. Точная масса: 458,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,07 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,58 (т, J=19,1 Гц, 3H), 3,44-3,64 (м, 1H), 3,83 (с, 3H), 7,58 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,90 (дд, J=5,6, 1,9 Гц, 1H), 8,10-8,28 (м, 2H), 8,65 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,69 (с, 1H).
Соединение 63: ^(2-циано-4-пиридил)-4-[[(^)-2,2-дифтор-1-метилпропил]сульфамоил]-3-фтор-1метилпиррол-2-карбоксамид
Этил-4-[[(^)-2,2-дифтор-1-метилпропил]сульфамоил]-3-фтор-1-метилпиррол-2-карбоксилат получали подобно этил-3-фтор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилату с использованием (2R)-3,3-дифторбутан-2-амина вместо (2R)-1,1,1-трифторпропан-2-амина.
Соединение 63 (55 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 18, с использованием
- 33 035848 этил-4-[[(^)-2,2-дифтор-1-метилпропил]сульфамоил]-3-фтор-1-метилпиррол-2-карбоксилата вместо этил-3-фтор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата. Способ В: время удерживания: 0,89 мин, масса/заряд: 414 (M-H)-. Точная масса: 415,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) δ ч./млн 1,07 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,58 (т, J=19,1 Гц, 3H), 3,49-3,63 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 7,59 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=5,6, 2,1 Гц, 1H), 8,10-8,33 (м, 2H), 8,63 (д, J=5,7 Гц, 1H), 10,69 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 203,8°C.
Соединение 64: 3-хлор^-(2-циано-4-пиридил)-4-[(3,3-дифтор-1-метилциклобутил)сульфамоил]-1метилпиррол-2-карбоксамид
Метил-3-хлор-4-[(3,3-дифтор-1-метилциклобутил)сульфамоил]-1-метилпиррол-2-карбоксилат получали подобно метил-3-хлор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилату с использованием 3,3-дифтор-1-метилциклобутанамина гидрохлорида вместо (2К)-1,1,1-трифторпропан-2-амина.
Соединение 64 (131 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 9, с использованием метил-3-хлор-4-[(3,3-дифтор-1-метилциклобутил)сульфамоил]-1-метилпиррол-2-карбоксилата вместо метил-3-хлор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата. Способ В: время удерживания: 0,99 мин, масса/заряд: 442 (M-H)-. Точная масса: 443,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) δ ч./млн 1,40 (с, 3H), 2,46-2,60 (м, 2H), 2,81-3,00 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 7,72 (с, 1H), 7,92 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H), 8,17 (уш.с, 1H), 8,21 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,65 (д, J=5,7 Гц, 1H), 11,00 (уш.с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 206,6°C.
Соединение 65: 3-хлор^-(2-хлор-4-пиридил)-4-[(3,3-дифтор-1-метилциклобутил)сульфамоил]-1метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 65 (184 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 64, с использованием 4-амино-2-хлорпиридина вместо 4-амино-2-цианопиридина. Способ B: время удерживания: 1,04 мин, масса/заряд: 451 (M-H)-. Точная масса: 452,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,40 (с, 3H), 2,462,60 (м, 2H), 2,84-3,01 (м, 2H), 3,79 (с, 3H), 7,63 (дд, J=5,7, 1,8 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,82 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,16 (уш.с, 1H), 8,33 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,87 (уш.с, 1H).
Соединение 66: 3-хлор-4-[(3,3-дифтор-1-метилциклобутил)сульфамоил]-1-метил-^[2-(трифторметил)-4-пиридил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 66 (14 9 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 64, с использованием 4-амино-2-трифторметилпиридина вместо 4-амино-2-цианопиридина с дополнительной очисткой посредством препаративной HPLC (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм, подвижная фаза: 0,25% NH4HCO3 раствор в воде, ACN). Способ B: время удерживания: 1,03 мин, масса/заряд: 485 (M-H)-. Точная масса: 486,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,40 (с, 3H), 2,43-2,61 (м, 2H), 2,81-3,02 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 7,71 (с, 1H), 7,91 (дд, J=5,5, 2,0 Гц, 1H), 8,16 (уш.с, 1H), 8,19 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,68 (д, J=5,5 Гц, 1H), 11,01 (уш.с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 200,9°C.
Соединение 67: №(2-хлор-4-пиридил)-3-фтор-1-метил-4-[[(^)-1-метил-пропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Этил-3-фтор-1-метил-4-[[(^)-1-метилпропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилат получали подобно этил-3-фтор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилату с использованием ^)-(-)-2-аминобутана вместо (2R)-1,1,1-трифторпропан-2-амина и при перемешивании в течение ночи при комнатной температуре вместо при температуре рефлюкса.
Соединение 67 (42 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 18, с использованием
- 34 035848 этил-3-фтор-1-метил-4-[[(^)-1-метилпропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата вместо этил-3-фтор-1метил-4-[[(1Н)-2.2.2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]11иррол-2-карбоксилата. Способ D: время удерживания: 1,71 мин, масса/заряд: 378,1 (M-H)-. Точная масса: 379,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 0,78 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,01 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,32-1,44 (м, 2H), 3,08-3,19 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 7,54 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,59 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=5,7, 2,2 Гц, 1H), 8,21 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,62 (д, J=5,7 Гц, 1H), 10,66 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 197,8°C.
Соединение 68: 3-фтор-1-метил-4-[[(^)-1-метилпропил]сульфамоил]-№[2-(трифторметил)-4-пиридил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 68 (178 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 67, с использованием 4-амино-2-трифторметилпиридина вместо 4-амино-2-цианопиридина. Способ D: время удерживания: 1,90 мин, масса/заряд: 421,1 (M-H)’. Точная масса: 422,0. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ ч./млн 0,78 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,01 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,32-1,44 (м, 2H), 3,08-3,19 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 7,53 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,58 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,90 (дд, J=5,5, 2,0 Гц, 1H), 8,21 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,65 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,67 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 199,6°C.
Соединение 69: №(2-хлор-4-пиридил)-3-фтор-1-метил-4-[[(^)-1-метил-пропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 69 (111 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 67, с использованием 4-амино-2-хлорпиридина вместо 4-амино-2-цианопиридина. Способ D: время удерживания: 1,79 мин, масса/заряд: 387 (M-H)’. Точная масса: 388,0. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ ч./млн 0,78 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,01 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,32-1,44 (м, 2H), 3,07-3,18 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 7,52 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,57 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=5,6, 1,9 Гц, 1H), 7,82 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,30 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10, 53 (с, 1H).
Соединение 70: 3-хлор-1-метил-4-[[(^)-1-метилпропил]сульфамоил]-№[2-(трифторметил)-4-пиридил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 70 (178 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 72, с использованием 4-амино-2-трифторметилпиридина вместо 4-амино-2-цианопиридина. Способ B: время удерживания: 1,02 мин, масса/заряд: 437 (M-H)’. Точная масса: 438,1. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ ч./млн 0,79 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,00 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,38 (дкв., J=14,6, 7,1 Гц, 2H), 3,05-3,16 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 7,47 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,90 (дд, J=5,5, 1,8 Гц, 1H), 8,19 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,67 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,99 (с, 1H).
Соединение 71: №(2-циано-4-пиридил)-3-фтор-1,5-диметил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Br2 (510 мг, 3,191 ммоль), растворенный в HOAc (20 мл), добавляли к этил-3-фтор-1-метил-4-[[(^)2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилату (1050 мг, 3,03 ммоль) и раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли больше Br2 (0,25 экв.) и раствор нагревали с обратным холодильником в течение еще 1 ч. Добавляли больше Br2 (0,3 экв.) и реакционной смеси давали возможность достигнуть комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток растворяли в EtOAc (50 мл), промывали раствором NaHCO3, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением этил-5-бром-3-фтор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата (1,19 г) в виде белого порошка. Способ D: время удерживания: 1,92 мин, масса/заряд: 423,2 (M-H)’. Точная масса: 424,0. *H ЯМР (400 МГц, ДМСОde) δ ч./млн 1,19 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,28 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,94-4,07 (м, 1H), 4,28 (кв., J=7,0 Гц,
- 35 035848
2H), 8,88 (д, J=8,8 Гц, 1H). Раствор этил-5-бром-3-фтор-1-метил-4-[[(1И)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата (963 мг, 2,265 ммоль), тетраметилолова (852,8 мг, 4,53 ммоль) в DMF (7 мл) продували азотом в течение 5 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (261,7 мг, 0,226 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 140°C в течение 30 мин с помощью микроволнового излучения. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента от 10 до 100% EtOAc в гептане. Фракции продукта концентрировали с получением этил-3-фтор-1,5-диметил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата (769 мг) в виде белого рассыпчатого порошка. Способ D: время удерживания: 1,89 мин, масса/заряд: 359,3 (M-H)-. Точная масса: 360,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОde) δ ч./млн 1,14 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,27 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,42 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 3,86-3,98 (м, 1H), 4,26 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 8,54 (д, J=8,8 Гц, 1H).
Соединение 71 (17 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 18, с использованием этил-3-фтор-1,5-диметил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата вместо этил-3-фтор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата. Способ D: время удерживания: 1,75 мин, масса/заряд: 432 (M-H)-. Точная масса: 433,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОde) δ ч./млн 1,17 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,45 (с, 3H), 3,71 (с, 3H), 3,86-4,00 (м, 1H), 7,90 (дд, J=5,7, 2,2 Гц, 1H), 8,21 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,59 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,62 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,69 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 211,8°C.
Соединение 72: 3-хлор-И-(2-циано-4-пиридил)-1-метил-4-[[(^)-1-метил-пропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Метил-3 -хлор-1 -метил-4-[ [(1R)-1 -метил-пропил] сульфамоил] пиррол-2-карбоксилат получали подобно этил-3-фтор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилату с использованием Щ)-(-)-2-аминобутана вместо (2R)-1,1,1-трифторпропан-2-амина.
Соединение 72 (33 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 9, с использованием метил-3 -хлор-1 -метил-4 -[[(1R)-1 -метил-пропил] сульфамоил] пиррол-2 -карбоксилата вместо этил-3 -фтор1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата. Способ В: время удерживания: 0,90 мин, масса/заряд: 394 (M-H)-. Точная масса: 395,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 0,79 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,00 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,38 (дкв., J=14,6, 7,2 Гц, 2H), 3,05-3,16 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 7,48 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,92 (м, J=2,2 Гц, 1H), 8,21 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,65 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,98 (с, 1H).
Соединение 73: 3-хлор-М-(2-хлор-4-пиридил)-1-метил-4-[[(^)-1-метил-пропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
CI
Соединение 73 (178 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 72, с использованием 4-амино-2-хлорпиридина вместо 4-амино-2-цианопиридина с дополнительной очисткой посредством препаративной HPLC (неподвижная фаза: RP Xbridge Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм, подвижная фаза: 0,25% NH4HCO3 раствор в воде, ACN). Способ B: время удерживания: 0,95 мин, масса/заряд: 403 (M-H)-. Точная масса: 404,0. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 0,79 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,01 (с, 2H), 1,38 (дкв., J=14,8, 7,2 Гц, 2H), 3,03-3,19 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 7,46 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,58-7,70 (м, 2H), 7,81 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,32 (д, J=5,7 Гц, 1H), 10,75-10,79 (м, 1H), 10,85 (с, 1H). Синтез 2(дифторметил)пиридин-4-амина В сосуд для обработки под давлением загружали 4-бром-2-(дифторметил)пиридина гидробромид (5 г, 17,31 ммоль), оксид меди(1) (383 мг, 2,6 ммоль), NH3 (28% в Н2О, 20 мл) и NMP (10 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между водой (100 мл) и диэтиловым эфиром (100 мл). Органический слой выделяли, а водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (4x50 мл). Объединенные органические слои выпаривали досуха и остаток очищали на силикагеле с использованием градиента от гептана до EtOAc с получением 2-(дифторметил)пиридин-4-амина (2,16 г) в виде прозрачного масла.
Соединение 74: 3-хлор-Щ2-(дифторметил)-4-пиридил]-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил] сульфамоил] пиррол-2-карбоксамид
- 36 035848
Метил-3-хлор-1 -метил-4-[[(П<)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилат (1 г, 2,87 ммоль) и 2-(дифторметил)пиридин-4-амин (455 мг, 3,15 ммоль) растворяли в сухом THF (15 мл). По каплям добавляли лития бис(триметилсилил)амид (8,6 мл, 8,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. NH4Cl (10 мл). Органический слой удаляли и водный слой экстрагировали DCM (2x5 мл). Объединенные органические слои выпаривали досуха и остаток очищали на силикагеле с использованием градиента от гептана до EtOAc с получением продукта в виде грязно-белого порошка, который перекристаллизовывали из смеси MeOH:Н2О с получением соединения 74 (1,09 г) в виде ярко-белого порошка. Способ B: время удерживания: 0,88 мин, масса/заряд: 461 (M+H)+. Точная масса: 460,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds) δ ч./млн 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,93-4,04 (м, 1H), 6,94 (т, J=55, 0 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,79 (дд, J=5,5, 2,0 Гц, 1H), 8,03 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,52 (уш.с, 1H), 8,59 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,93 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°с/мин, пик: 181,0°C.
Синтез 6-хлор-5-фторпиридин-2-амина Раствор 6-хлор-5-фторпиколиновой кислоты (1 г, 5,7 ммоль), дифенилфосфорилазид (1,93 г, 7 ммоль) и триэтиламин (1,73 г, 17 ммоль) в трет-бутиловом спирте (10 мл) нагревали до 80°C в течение 15 ч. Реакционную смесь промывали насыщ. NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу выпаривали in vacuo с получением неочищенного соединения. Полученное очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат 3/1) с получением трет-бутил-Щ6-хлор-5-фтор-2-пиридил)карбамата (300 мг).
трет-Бутил-Щ6-хлор-5-фтор-2-пиридил)карбамат (2,1 г, 8,51 ммоль) (синтезированный подобно тому, как описано выше) растворяли в MeOH (10 мл). По каплям добавляли HCl в EtOAc (8 мл) и раствор перемешивали в течение 2 ч при 20°C. Реакционную смесь концентрировали и очищали посредством препаративной HPLC с получением 6-хлор-5-фтор-пиридин-2-амина (378 мг). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) δ ч./млн 7,49 (т, J=8,6 Гц, 1H), 6,40 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 6,31 (уш.с, 2H).
Соединение 75: 3-хлор-Щ6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-1 -метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 75 (121 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 7, с использованием 6хлор-5-фтор-пиридин-2-амина вместо 2-амино-5-фтор-6-метилпиридина. Способ B: время удерживания: 1,08 мин, масса/заряд: 463 (M+H)+. Точная масса: 462,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,19 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,87-4,03 (м, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,96-8,05 (м, 1H), 8,14 (дд, J=8,9, 3,2 Гц, 1H), 8,46 (д, J=8,6 Гц, 1H), 11,11 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 183,5°C.
Соединение 76: №(6-бром-5-фтор-2-пиридил)-3-хлор-1 -метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 76 (118 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 7, с использованием 6бром-5-фтор-пиридин-2-амина вместо 2-амино-5-фтор-6-метилпиридина. Способ B: время удерживания: 1,09 мин, масса/заряд: 507 (M+H)+. Точная масса: 506,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,19 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,88-4,01 (м, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,94 (дд, J=8,9, 7,6 Гц, 1H), 8,15 (дд, J=8,8, 3,3 Гц, 1H), 8,45 (уш.с, 1H), 11,14 (уш.с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 175,5°C.
Соединение 77: 3 -хлор-^(2,6-дифтор-3-пиридил)-1 -метил-4-[[( 1 R)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 77 (1,9 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 7, с использованием 2,6-дифторпиридин-3-амина вместо 2-амино-5-фтор-6-метилпиридина. Способ B: время удерживания:
- 37 035848
0,96 мин, масса/заряд: 445 (M-H)-. Точная масса: 446,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,19 (д,
J=6,8 Гц, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,97 (дкв., J=15,4, 7,8 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8,4, 2,9 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 8,36-8,46 (м, 1H), 8,50 (д, J=9,0 Гц, 1H), 10,27 (с, 1H).
Соединение 78: 3-фтор-4-(изопропилсульфамоил)-1-метил-И-[2-(трифторметил)-4-пиридил]пиррол2-карбоксамид
К этил-3-фтор-4-(изопропилсульфамоил)-1-метилпиррол-2-карбоксилату (200 мг, 0,68 ммоль) и 2(трифторметил)пиридин-4-амину (133 мг, 0,82 ммоль), растворенным в сухом THF (5 мл), по каплям добавляли лития бис(триметилсилил)амид в THF (1 мл, 1М, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 90 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщ. NH4Cl (водн.) (1 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (5 мл). Объединенные органические слои выпаривали досуха и остаток очищали на силикагеле с использованием градиента от гептана до EtOAc. Фракции продукта концентрировали и твердый остаток кристаллизовали из MeOH с получением соединения 78 (100 мг) в виде белого порошка. Способ B: время удерживания: 0,93 мин, масса/заряд: 409 (M+H)+. Точная масса: 408,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,06 (д, J=6,4 Гц, 6H), 3,32-3,40 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 7,53 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,62 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,90 (дд, J=5,5, 2,0 Гц, 1H), 8,20 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,65 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,68 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 240,9°C.
Соединение 79: №(2-хлор-4-пиридил)-3-фтор-4-(изопропилсульфамоил)-1-метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 79 (100 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 78, с использованием 4-амино-2-хлорпиридина вместо 2-(трифторметил)пиридин-4-амина. Способ B: время удерживания: 0,85 мин, масса/заряд: 375 (M+H)+. Точная масса: 374,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,05 (д, J=6,6 Гц, 6H), 3,27-3,43 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 7,52 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,58-7,65 (м, 2H), 7,82 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,30 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,54 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 201,7°C.
Соединение 80: N- [2-(дифторметил)-4-пиридил] -3-фтор-1 -метил-4- [ [ (1Ю-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил] сульфамоил] пиррол-2-карбоксамид
К этил-3-фтор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилату (150 мг, 0,43 ммоль) и 2-(дифторметил)пиридин-4-амину (74,9 мг, 0,52 ммоль), растворенным в сухом THF (5 мл), по каплям добавляли лития бис (триметилсилил) амид в THF (1 мл, 1М, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщ. NH4Cl (водн.) (1 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (5 мл). Объединенные органические слои выпаривали досуха и остаток очищали на силикагеле с использованием градиента от гептана до EtOAc. Фракции продукта концентрировали и твердый остаток кристаллизовали из MeOH при добавлении воды с получением соединения 80 (66 мг) в виде белого порошка. Способ B: время удерживания: 0,89 мин, масса/заряд: 445 (M+H)+. Точная масса: 444,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,18 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,92-4,05 (м, 1H), 6,92 (т, J=55,2 Гц, 1H), 7,59 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=5,6, 1,9 Гц, 1H), 8,03 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,57 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,64 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,63 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 194,8°C.
Соединение 81: №(2-хлор-3-фтор-4-пиридил)-4-[(3,3-дифтор-1-метилциклобутил)сульфамоил]-3фтор-1 -метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 81 (62 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 53, с использованием 2- 38 035848 хлор-3-фторпиридин-4-амина вместо 4-амино-2-цианопиридина. Способ D: время удерживания: 1,91 мин, масса/заряд: 455 (M+H)+. Точная масса: 454,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,42 (с, 3H),
2,52-2,61 (м, 2H), 2,81-2,96 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 7,60 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,04 (т, J=5,4 Гц, 1H), 8,21 (д, J=5,3
Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 10,22 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 202,7°C.
Соединение 82: №[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-фтор-4-(изопропилсульфамоил)-1-метилпиррол2-карбоксамид
Соединение 82 (100 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 78, с использованием 2-(дифторметил)пиридин-4-амина вместо 2-(трифторметил)пиридин-4-амина. Способ D: время удерживания: 1,68 мин, масса/заряд: 391 (M+H)+. Точная масса: 390,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,06 (д, J=6,6 Гц, 6H), 3,27-3,42 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 6,92 (т, J=55,2 Гц, 1H), 7,51 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,61 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=5,5, 1,8 Гц, 1H), 8,03 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,56 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,58 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 197,3°C.
Соединение 83: 4-[(3,3-дифтор-1 -метилциклобутил)сульфамоил] -Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил] -3 фтор-1 -метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 83 (65 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 53, с использованием 2(дифторметил)пиридин-4-амина вместо 4-амино-2-цианопиридина. Способ D: время удерживания: 1,75 мин, масса/заряд: 453 (M+H)+. Точная масса: 452,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,43 (с, 3H), 2,52-2,60 (м, 2H), 2,81-2,97 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 6,92 (т, J=54,8 Гц, 1H), 7,57 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=5,5, 2,0 Гц, 1H), 8,03 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,57 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,60 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 196,3°C.
Соединение 84: 3-хлор-Щ2-(дифторметил)-4-пиридил]-1-метил-4-[[(^)-1-(трифторметил)пропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 84 (116 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 37, с использованием 2-(дифторметил)пиридин-4-амина вместо 4-амино-2-цианопиридина. Способ D: время удерживания: 1,81 мин, масса/заряд: 475 (M+H)+. Точная масса: 474,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 0,81 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,45-1,60 (м, 1H), 1,61-1,74 (м, 1H), 3,72-3,83 (м, 4H), 6,93 (т, J=54,8 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,79 (дд, J=5,6, 1,9 Гц, 1H), 8,03 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,51 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,59 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,90 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 182,8°C.
Соединение 85: 3-хлор-Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-1-метил-4-[[(^)-1-(трифторметил)пропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 85 (116 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 38, с использованием 2-(дифторметил)пиридин-4-амина вместо 4-амино-2-цианопиридина. Способ D: время удерживания: 1,85 мин, масса/заряд: 475 (M+H)+. Точная масса: 474,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 0,81 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,46-1,59 (м, 1H), 1,61-1,73 (м, 1H), 3,71-3,82 (м, 4H), 6,93 (т, J=55,2 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,79 (дд, J=5,5, 2,0 Гц, 1H), 8,03 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,51 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,59 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,90 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 183,0°C.
Соединение 86: N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-фтор-1 -метил-4-[[(1R)-1 -метил-пропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
- 39 035848
Соединение 86 (111 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 67, с использованием 2-(дифторметил)пиридин-4-амина вместо 4-амино-2-цианопиридина. Способ D: время удерживания: 1,77 мин, масса/заряд: 405 (M+H)+. Точная масса: 404,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 0,78 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,01 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,31-1,44 (м, 2H), 3,07-3,19 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 6,92 (т, J=55,7 Гц, 1H), 7,51 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,57 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=5,5, 1,8 Гц, 1H), 8,04 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,56 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,58 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 175,6°C.
Соединение 87: N- [2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-фтор-1 -метил-4- [[(1R)-1 -(трифторметил)пропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 87 (77 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 31, с использованием 2(дифторметил)пиридин-4-амина вместо 4-амино-2-цианопиридина. Способ D: время удерживания: 1,83 мин, масса/заряд: 459 (M+H)+. Точная масса: 458,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 0,79 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,43-1,57 (м, 1H), 1,62-1,75 (м, 1H), 3,71-3,86 (м, 4H), 6,92 (т, J=55,2 Гц, 1H), 7,58 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,78 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,04 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,57 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,60 (д, J=8,4 Гц, 1H), 10, 61 (с, 1H).
Соединение 88: 4-[[(1 R)-2,2-дифтор-1 -метилпропил]сульфамоил]-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]3-фтор-1 -метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 88 (50 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 63, с использованием 2(дифторметил)пиридин-4-амина вместо 4-амино-2-цианопиридина. Способ B: время удерживания: 0,88 мин, масса/заряд: 441 (M+H)+. Точная масса: 440,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,07 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,58 (т, J=19,1 Гц, 3H), 3,46-3,64 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 6,92 (т, J=55,0 Гц, 1H), 7,57 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=5,2, 1,4 Гц, 1H), 8,04 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,21 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,57 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,61 (с, 1H).
Соединение 89: 3-хлор-№(2-хлор-4-пиридил)-4- [[(1 R)-2-гидрокси-1 -метилэтил] сульфамоил] -1 -метилпиррол-2-карбоксамид
Метил-3-хлор-1-метилпиррол-2-карбоксилат (5 г, 28,8 ммоль) и 4-амино-2-хлорпиридин (3,97 г, 30,24 ммоль) растворяли в THF (50 мл). По каплям добавляли лития бис(триметилсилил)амид (1М в THF) (43,2 мл, 1М, 43,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли лития бис (триметилсилил)амид (1М в THF) (4 мл, 1М, 4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли насыщ. NH4Cl (водн.) (20 мл) и органический слой удаляли, а водный слой экстрагировали DCM (50 мл). Объединенные органические слои выпаривали досуха и остаток растирали в ACN и DIPE, а затем высушивали под вакуумом с получением 3-хлор-Щ2-хлор-4-пиридил)-1метилпиррол-2-карбоксамида (4,3 г) в виде бледно-розового твердого вещества. Фильтрат выпаривали досуха и очищали на силикагеле с использованием градиента от гептана до EtOAc с получением второй порции 3-хлор-Щ2-хлор-4-пиридил)-1-метилпиррол-2-карбоксамида в виде белого порошка (1,5 г) после растирания с DIPE. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ ч./млн 3,75 (с, 3H), 6,23 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=5,6, 1,9 Гц, 1H), 7,80 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,29 (д, J=5,7 Гц, 1H), 10,51 (с, 1H).
3-Хлор-И-(2-хлор-4-пиридил)-1-метилпиррол-2-карбоксамид (5,8 г, 21,5 ммоль) растворяли в хлорсульфоновой кислоте (25 г, 215 ммоль) при 0°C. Реакционной смеси давали возможность достигнуть комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили в 200 мл ледяной воды, фильтровали, растирали с DIPE с получением липкого твердого вещества. Полученное очищали на силикагеле с использованием градиента от гептана до EtOAc с получением 4-хлор-5-[(2-хлор-4-пири
- 40 035848 дил)карбамоил]-1-метилпиррол-3-сульфонилхлорида (5,93 г) в виде белого порошка.
4-Хлор-5-[(2-хлор-4-пиридил)карбамоил]-1-метилпиррол-3-сульфонилхлорид (150 мг, 0,41 ммоль), D-аланинол (45,9 мг, 0,61 ммоль) и DIPEA (0,18 мл, 0,75 г/мл, 1,02 ммоль) растворяли в ACN (5 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток очищали на силикагеле с использованием градиента от гептана до EtOac с получением соединения 89 (152 мг) в виде белого порошка после растирания с DIPE. Способ B: время удерживания: 0,70 мин, масса/заряд: 407 (M+H)+. Точная масса: 406,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ ч./млн 1,02 (д, J=6,2 Гц, 3H), 3,09-3,22 (м, 2H), 3,33-3,40 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 4,69 (т, J=5,5 Гц, 1H), 7,40 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=5,6, 1,7 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,81 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,32 (д, J=5,7 Гц, 1H), 10,87 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 172,5°C.
Соединение 90: (+/-)-3-хлор-№(2-хлор-4-пиридил)-4-[(2-гидрокси-1-метилпропил)сульфамоил]-1метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 90 (157 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 89, с использованием 3-амино-2-бутанола вместо D-аланинола. Способ B: время удерживания: 0,74 мин, масса/заряд: 421 (M+H)+. Точная масса: 420,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ч./млн 0,92-1,02 (м, 6H), 2,92-3,19 (м, 1H), 3,42-3,61 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 4,52-4,56 (м, 1H), 7,26-7,32 (м, 1H), 7,60-7,67 (м, 2H), 7,81 (д, J=1,8 Гц, 1н), 8,32 (д, J=5,7 Гц, 1H), 10,86 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 187,8°C.
Соединение 91: 3-хлор-№(2-хлор-4-пиридил)-1-метил-4-[[^)-тетрагидрофуран-3-ил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 91 (112 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 89, с использованием ^)-тетрагидрофуран-3-амина гидрохлорида вместо D-аланинола. Способ B: время удерживания: 0,75 мин, масса/заряд: 419 (M+H)+. Точная масса: 418,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,77 (тд, J=12,5, 5,8 Гц, 1H), 1,92-2,06 (м, 1H), 3,46 (дд, J=8,6, 4,4 Гц, 1H), 3,62 (тд, J=8,0, 5,9 Гц, 1H), 3,67-3,77 (м,
3H), 3,79 (с, 3H), 7,62 (дд, J=5,6, 1,9 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,81 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,92 (д, J=6,6 Гц, 1H), 8,33 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,88 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 226,5°C.
Соединение 92: 3-хлор-№(2-хлор-4-пиридил)-4-[[3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил]сульфамоил]-1метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 92 (109 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 89, с использованием (3-аминооксетан-3-ил)метанола вместо D-аланинола. Способ B: время удерживания: 0,66 мин, масса/заряд: 435 (M+H)+. Точная масса: 434,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 3,58 (д, J=5,7 Гц, 2H), 3,78 (с, 3H), 4,41 (д, J=6,4 Гц, 2H), 4,58 (д, J=6,4 Гц, 2H), 5,16 (т, J=5,7 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=5,6, 1,9 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,82 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,33 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,90 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при Ю^/мин, пик: 202,7°C.
Соединение 93: 3-хлор-№(2-хлор-4-пиридил)-4-[(3-гидроксициклобутил)сульфамоил]-1-метилпиррол-2-карбоксамид
НО
Соединение 93 (143 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 89, с использованием цис-3-аминоциклобутанола гидрохлорида вместо D-аланинола. Способ B: время удерживания: 0,69 мин, масса/заряд: 419 (M+H)+. Точная масса: 418,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,69-1,80 (м, 2H),
- 41 035848
2,28-2,38 (м, 2H), 3,06-3,18 (м, 1H), 3,65-3,75 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 5,02 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,58-7,65 (м, 2H),
7,79-7,86 (м, 2H), 8,32 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,86 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 230,5°C.
Соединение 94: 3-хлор-Ы-(2-хлор-4-пиридил)-4-[[(1 R)-2,2-дифтор-1 -метил-пропил]сульфамоил]-1метилпиррол-2-карбоксамид
Метил-3-хлор-4-хлорсульфонил-1-метилпиррол-2-карбоксилат (1650 мг, 6,06 ммоль), (2R)-3,3дифторбутан-2-амин (680 мг, 6,23 ммоль) и молекулярные сита (1 г) распределяли в ACN (10 мл). Добавляли NaHCO3 (1,57 г, 18,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°C. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат выпаривали досуха. Остаток очищали на силикагеле с использованием градиента от гептана до EtOAc с получением метил-3-хлор-4-[[(^)-2,2-дифтор-1-метилпропил]сульфамоил]-1-метилпиррол-2-карбоксилата (1,55 г) в виде белого порошка. Способ B: время удерживания: 0,86 мин, масса/заряд: 343 (M-H)-. Точная масса: 344,0.
Метил-3-хлор-4-[[(^)-2,2-дифтор-1-метилпропил]сульфамоил]-1-метилпиррол-2-карбоксилат (150 мг, 0,44 ммоль) и 4-амино-2-хлорпиридин (61,5 мг, 0,48 ммоль) растворяли в THF (5 мл). По каплям добавляли лития бис(триметилсилил)амид (1М в THF) (1,31 мл, 1М, 1,31 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли насыщ. NH4Cl (водн.) (5 мл) и органический слой удаляли, а водный слой экстрагировали DCM (2x5 мл). Объединенные органические слои выпаривали досуха и остаток очищали на силикагеле с использованием градиента от гептана до EtOAc с получением соединения 94 (171 мг) в виде белого порошка после растирания в DIPE. Способ B: время удерживания: 0,93 мин, масса/заряд: 441 (M+H)+. Точная масса: 440,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,04-1,11 (м, 3H), 1,57 (т, J=19,1 Гц, 3H), 3,49-3,60 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 7,62 (дд, J=5,7, 1,8 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,81 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,11 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,33 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,87 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 199,5°C.
Соединение 95: 3-хлор-4-[[(1 R)-2,2-дифтор-1 -метилпропил]сульфамоил]- Щ2-фтор-4-пиридил)-1 метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 95 (136 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 94, с использованием 4-амино-2-фторпиридина вместо 4-амино-2-хлорпиридина. Способ B: время удерживания: 0,89 мин, масса/заряд: 425 (M+H)+. Точная масса: 424,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ ч./млн 1,08 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,58 (т, J=19,1 Гц, 3H), 3,49-3,61 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 7,46 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=5,7, 1,3 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 8,11 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,16 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,94 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 206,5°C.
Соединение 96: 3-хлор-М-(2-циано-4-пиридил)-4-[[(^)-2,2-дифтор-1-метилпропил]сульфамоил]-1метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 96 (84 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 94, с использованием 4аминопиридин-2-карбонитрила вместо 4-амино-2-хлорпиридина. Способ B: время удерживания: 0,88 мин, масса/заряд: 432 (M+H)+. Точная масса: 431,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-36) δ ч./млн 1,08 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,58 (т, J=19,3 Гц, 3H), 3,49-3,62 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 7,71 (с, 1H), 7,92 (дд, J=5,6, 2,1 Гц, 1H), 8,13 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,21 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,66 (д, J=5,7 Гц, 1H), 11,01 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 1о°С/мин, пик: 211,9°C.
Соединение 97: 3-хлор-4-[[(^)-2,2-дифтор-1-метил-пропил]сульфамоил]-Щ2-(дифторметил)-4пиридил]-1-метилпиррол-2-карбоксамид
- 42 035848
Соединение 97 (137 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 94, с использованием 2-(дифторметил)пиридин-4-амина вместо 4-амино-2-хлорпиридина. Способ B: время удерживания: 0,90 мин, масса/заряд: 457 (M+H)+. Точная масса: 456,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ6) δ ч./млн 1,08 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,58 (т, J=19,1 Гц, 3H), 3,48-3,63 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 6,94 (т, J=54,9 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,767,82 (м, 1H), 8,03 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,11 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,59 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,91 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 150,8°C.
Соединение 98: 4-[[(^)-2,2-дифтор-1-метилпропил]сульфамоил]-3-фтор-^(2-фтор-4-пиридил)-1 метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 98 (70 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 63, с использованием 4амино-2-фторпиридина вместо 4-амино-2-цианопиридина. Способ B: время удерживания: 0,87 мин, масса/заряд: 409 (M+H)+. Точная масса: 408,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ6) δ ч./млн 1,06 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,57 (т, J=19,1 Гц, 3H), 3,48-3,60 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 7,46 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,49-7,54 (м, 1H), 7,56 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,11 (уш.с, 1H), 8,13 (д, J=5,7 Гц, 1H), 10,64 (уш.с, 1H).
Соединение 99: 3-хлор-4-[(3,3-дифтор-1-метилциклобутил)сульфамоил]-№[2-(дифторметил)-4пиридил] -1 -метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 99 (207 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 64, с использованием 2-(дифторметил)пиридин-4-амина вместо 4-амино-2-цианопиридина. Способ B: время удерживания: 0,92 мин, масса/заряд: 469 (M+H)+. Точная масса: 468,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ6) δ ч./млн 1,40 (с, 3H), 2,46-2,59 (м, 2H), 2,83-2,92 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 6,94 (т, J=54,8 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,79 (дд, J=5,5, 1,8 Гц, 1H), 8,03 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,59 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,91 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 200,6°C.
Соединение 100: 4-[[(1 R)-2,2-дифтор-1 -метилпропил]сульфамоил]-^ [2-(дифторметил)-4-пиридил] 1 -метилпиррол-2-карбоксамид
Метил-4-(хлорсульфонил)-1-метил-Ш-пиррол-2-карбоксилат (777 мг, 3,27 ммоль), (2R)-3,3дифторбутан-2-амин (500 мг, 3,43 ммоль), NaHCO3 (1,15 г, 13,7 ммоль) и молекулярные сита 4А (3 г) распределяли в ACN (10 мл) и нагревали при 80°C в течение 18 ч в пробирке для применения под давлением. Реакционную смесь фильтровали и твердые вещества на фильтре промывали ACN (2x10 мл). Фильтрат концентрировали и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента от 0 до 60% EtOAc в гептане. Фракции продукта концентрировали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (неподвижная фаза: Uptisphere C18 ODB-10 мкм, 200 г, 5 см, подвижная фаза: 0,25% NH4HCO3 раствор в воде, ACN) с получением метил-4-[[(^)-2,2-дифтор-1-метилпропил]сульфамоил]-1-метилпиррол-2-карбоксилата (660 мг) в виде белого порошка. Способ B: время удерживания: 0,81 мин, масса/заряд: 309 (M-H)-. Точная масса: 310,0.
Метил-4-[[(^)-2,2-дифтор-1-метилпропил]сульфамоил]-1-метилпиррол-2-карбоксилат (100 мг, 0,32 ммоль) и 2-(дифторметил)пиридин-4-амин (55,7 мг, 0,39 ммоль) растворяли в THF (5 мл). По каплям добавляли лития бис(триметилсилил)амид (1,7 мл, 1М, 1,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакционную смесь гасили насыщ. NH4C1 (0,4 мл) и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали DCM (5 мл) и объединенные органические слои выпаривали досуха. Остаток растворяли в DMF (1 мл) и очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата в гептане от 0 до 100%. Остаточный неочищенный продукт кристаллизовали из MeOH с получением соединения 100 (40 мг) в виде белого порошка. Способ D: время удерживания: 1,66 мин, масса/заряд: 423 (M+H)+. Точная масса: 422,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ,) δ ч./млн 0,97 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,57 (т, J=19,1 Гц, 3H), 3,40-3,66 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 6,91 (т, J=55,2 Гц, 1H), 7,47 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,67 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,80 (уш.д, J=7,7 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=5,5, 2,0
- 43 035848
Гц, 1H), 8,10 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,55 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,56 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 239,7°C.
Соединение 101: №(2-циано-4-пиридил)-4-[[(^)-2,2-дифтор-1-метил-пропил]сульфамоил]-1-метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 101 (63 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 100, с использованием 4-амино-2-цианопиридина вместо 2-(дифторметил)пиридин-4-амина. Способ D: время удерживания: 1,63 мин, масса/заряд: 398 (M+H)+. Точная масса: 397,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ч./млн 0,97 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,57 (т, J=19,1 Гц, 3H), 3,41-3,59 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 7,46 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,69 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=5,6, 2,1 Гц, 1H), 8,28 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,62 (д, J=5,7 Гц, 1H), 10,68 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 206,6°C.
Соединение 102: 4-[[(^)-2,2-дифтор-1-метилпропил]сульфамоил]-Щ2-фтор-4-пиридил)-1-метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 102 (13 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 100, с использованием 4-амино-2-фторпиридина вместо 2-(дифторметил)пиридин-4-амина. Способ D: время удерживания: 1,64 мин, масса/заряд: 391 (M+H)+. Точная масса: 390,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ч./млн 0,97 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,57 (т, J=19,1 Гц, 3H), 3,42-3,57 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 7,44 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,53 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,57-7,62 (м, 1H), 7,67 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,12 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,60 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 234,7°C.
Соединение 103: №(2-хлор-4-пиридил)-4-[[(^)-2,2-дифтор-1-метил-пропил]сульфамоил]-1-метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 103 (61 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 100, с использованием 4-амино-2-хлорпиридина вместо 2-(дифторметил)пиридин-4-амина. Способ B: время удерживания: 0,89 мин, масса/заряд: 407 (M+H)+. Точная масса: 406,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ч./млн 0,97 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,57 (т, J=19,1 Гц, 3H), 3,42-3,57 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 7,44 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,79 (уш.с, 1H), 7,637,73 (м, 2H), 7,89 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,28 (д, J=5,7 Гц, 1H), 10,53 (уш.с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 244,8°C.
Соединение 104: 3-хлор-4-[[(^)-2,2-дифтор-1-метилпропил]сульфамоил]-Щ2,6-дифтор-4-пиридил)-1 -метилпиррол-2-карбоксамид
По каплям добавляли лития бис (триметилсилил)амид (1,7 мл, 1М, 1,7 ммоль) к раствору метил-3хлор-4-[[(^)-2,2-дифтор-1-метилпропил]сульфамоил]-1-метилпиррол-2-карбоксилата (0,2 г, 0,58 ммоль) и 2,6-дифторпиридин-4-амина (83 мг, 0,64 ммоль) в THF (5 мл) при 0°C в атмосфере N2. Реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили NH4C1 (насыщ., водн.), экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1x20 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии с использованием градиента от гептана до EtOAc. Собранные фракции выпаривали досуха и остаток растворяли в метаноле и добавляли воду. Осадок отфильтровывали и высушивали в печи при 40°C в течение ночи с получением соединения 104 (175 мг) в виде белого твердого вещества. Способ B: время удерживания: 1,03 мин, мас- 44 035848 са/заряд: 443 (M+H)+. Точная масса: 442,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,07 (д, J=6,8 Гц, 3H),
1,57 (т, J=19,1 Гц, 3H), 3,49-3,61 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 7,34 (с, 2H), 7,72 (с, 1H), 8,13 (д, J=9,0 Гц, 1H), 11,16 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 190,2°C.
Соединение 105: №(2-бром-4-пиридил)-3-хлор-4-[[(^)-2,2-дифтор-1-метилпропил]сульфамоил]-1 метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 105 (143 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 104, с использованием 4-амино-2-бромпиридина вместо 2,6-дифторпиридин-4-амина. После перемешивания в течение ночи по каплям добавляли дополнительную аликвоту лития бис(триметилсилил)амида (0,8 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Способ B: время удерживания: 0,97 мин, масса/заряд: 485 (M+H)+. Точная масса: 484,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,08 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,57 (т, J=19,1 Гц, 3H), 3,48-3,63 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 7,65 (дд, J=5,6, 1,9 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,96 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,11 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,30 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,84 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 184,2°C.
Соединение 106: №(2-бром-4-пиридил)-3-хлор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 106 (286 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 105, с использованием метил-3-хлор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата вместо метил-3-хлор-4-[[(^)-2,2-дифтор-1-метилпропил]сульфамоил]-1-метилпиррол-2-карбоксилата. Способ B: время удерживания: 0,97 мин, масса/заряд: 489 (M+H)+. Точная масса: 488,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф;) δ ч./млн 1,19 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,93-4,04 (м, 1H), 7,65 (дд, J=5,6, 1,9 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,96 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,30 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,53 (д, J=7,3 Гц, 1H), 10,86 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 2o8,4°C.
Соединение 107: 3-хлор-М-(2-хлор-3-фтор-4-пиридил)-4-[[(^)-2,2-дифтор-1-метил-пропил]сульфамоил] -1 -метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 107 (149 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 104, с использованием 4-амино-2-бромпиридина вместо 2,6-дифторпиридин-4-амина. После перемешивания в течение ночи по каплям добавляли дополнительную аликвоту лития бис(триметилсилил)амида (0,9 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Способ B: время удерживания: 1,02 мин, масса/заряд: 459 (M+H)+. Точная масса: 458,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,08 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,58 (т, J=19,3 Гц, 3H), 3,47-3,62 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 7,72 (с, 1H), 8,06-8,15 (м, 2H), 8,23 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,60 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 207,1°C.
Соединение 108: 3 -хлор-N -[2-(дифторметил)-4 -пиридил] -1 -метил-4-[ [ 1 -(трифторметил)цикло бутил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Метил-3-хлор-4-хлорсульфонил-1-метилпиррол-2-карбоксилат (3,00 г, 11,0 ммоль) растворяли в ACN (18 мл) в пробирке для применения под давлением и полученное высушивали порошкообразными молекулярными ситами (4А) в течение 30 мин. Другую пробирку загружали 1-(трифторметил)циклобутан-1-амином (2,30 г, 16,5 ммоль) и NaHCO3 (2,78 г, 33,1 ммоль) и полученное диспергировали в ACN (2
- 45 035848 мл) и высушивали порошкообразными молекулярными ситами (4А) в течение 30 мин. Полученное добавляли в пробирку для применения под давлением, которую продували азотом, закрывали и перемешивали в нагревательном блоке при 80°C в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтровали и твердые вещества промывали DCM. Фильтрат выпаривали досуха и остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат в гептане от 0 до 100%) с получением метил-3-хлор-1-метил-4[[1-(трифторметил)циклобутил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата (2,03 г). Способ B: время удерживания: 0,98 мин, масса/заряд: 373 (M-H)-. Точная масса: 374,0.
Метил-3-хлор-1-метил-4-[[1-(трифторметил)циклобутил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилат (200 мг, 0,53 ммоль) и 2-(дифторметил)пиридин-4-амин (84,6 мг, 0,59 ммоль) растворяли в THF (5 мл). Лития бис(триметилсилил)амид (1,7 мл, 1М, 1,7 ммоль) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли лития бис(триметилсилил)амид (1 мл, 1М, 1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили насыщ. NH4Cl (2 мл) и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали DCM (5 мл) и объединенные органические слои выпаривали досуха. Остаток растворяли в DMF (1 мл) и очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата в гептане от 0 до 100% с получением белых порошков, которые перекристаллизовывали из смеси метанол/вода с получением соединения 108 (170 мг). Способ B: время удерживания: 0,99 мин, масса/заряд: 487 (M+H)+. Точная масса: 486,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ч./млн 1,75-1,90 (м, 2H), 2,25-2,37 (м, 2H), 2,41-2,50 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 6,94 (т, J=55,0 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,80 (дд, J=5,5, 2,0 Гц, 1H), 8,04 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,59 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,64 (с, 1H), 10,93 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 230,2°C.
Соединение 109: 3-хлор-№(2,6-дифтор-4-пиридил)-1-метил-4-[[1-(трифторметил)циклобутил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
F
Соединение 109 (200 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 108, с использованием 4-амино-2,6-дифторпиридина вместо 2-(дифторметил)пиридин-4-амина. Способ B: время удерживания: 1,09 мин, масса/заряд: 473 (M+H)+. Точная масса: 472,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,751,87 (м, 2H), 2,26-2,37 (м, 2H), 2,40-2,50 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 7,35 (с, 2H), 7,74 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 11,17 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 193,1°C.
Соединение 110: №(2-бром-4-пиридил)-3-хлор-1-метил-4-[[1-(трифторметил)циклобутил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 110 (138 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 108, с использованием 4-амино-2-бромпиридина вместо 2-(дифторметил)пиридин-4-амина. Способ B: время удерживания: 1,04 мин, масса/заряд: 515 (M+H)+. Точная масса: 514,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,72-1,89 (м, 2H), 2,25-2,35 (м, 2H), 2,40-2,50 (м, 2H), 3,79 (с, 3H), 7,66 (дд, J=5,6, 1,9 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,97 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,30 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,64 (с, 1H), 10,86 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 221,2°C.
Соединение 111: 3-хлор-№(2-фтор-4-пиридил)-1-метил-4-[[1-(трифторметил)циклобутил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 111 (190 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 108, с использованием 4-амино-2-фторпиридина вместо 2-(дифторметил)пиридин-4-амина. Способ B: время удерживания: 0,98 мин, масса/заряд: 455 (M+H)+. Точная масса: 454,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,77-1,88 (м, 2H), 2,26-2,36 (м, 2H), 2,42-2,50 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 7,47 (уш.д, J=1,5 Гц, 1H), 7,53 (уш.дт, J=5,7, 1,5, 1,5 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 8,17 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,64 (с, 1H), 10,96 (с, 1H).
Соединение 112: 3-хлор-№(2-хлор-3-фтор-4-пиридил)-1-метил-4-[[(т)-1-(трифторметил)пропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
- 46 035848
Соединение 112 (116 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 38, с использованием 2-хлор-3-фторпиридин-4-амина вместо 4-амино-2-цианопиридина. Способ B: время удерживания: 1,08 мин, масса/заряд: 477 (M+H)+. Точная масса: 476,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 0,80 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,46-1,58 (м, 1H), 1,60-1,73 (м, 1H), 3,70-3,86 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 7,72 (с, 1H), 8,08 (т, J=5,4 Гц, 1H), 8,23 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,53 (д, J=8,8 Гц, 1H), 10,58 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 220,4°C.
Соединение 113: У-(2-бром-4-пиридил)-3-хлор-4-[(3,3-дифтор-1-метилциклобутил)сульфамоил]-1метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 113 (243 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 64, с использованием 4-амино-2-бромпиридина вместо 4-амино-2-цианопиридина. Способ B: время удерживания: 1,00 мин, масса/заряд: 497 (M+H)+. Точная масса: 496,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,39 (с, 3H), 2,442,59 (м, 2H), 2,83-2,99 (м, 2H), 3,78 (с, 3H), 7,65 (дд, J=5,6, 1,9 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,96 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,30 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,84 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 205,2°C.
Соединение 114: 3-хлор-У-(2-хлор-3-фтор-4-пиридил)-4-[(3,3-дифтор-1-метилциклобутил)сульфамоил]-1 -метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 114 (63 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 64, с использованием 2-хлор-3-фторпиридин-4-амина вместо 4-амино-2-цианопиридина. Способ B: время удерживания: 1,05 мин, масса/заряд: 471 (M+H)+. Точная масса: 470,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,39 (с, 3H), 2,43-2,59 (м, 2H), 2,84-3,02 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 7,73 (с, 1H), 8,09 (т, J=5,4 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,23 (д, J=5,3 Гц, 1H), 10,62 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 231,0°C.
Соединение 115: 3-хлор-4-[(3,3-дифтор-1-метилциклобутил)сульфамоил]-У-(2,6-дифтор-4-пиридил)-1 -метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 115 (185 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 64, с использованием 4-амино-2,6-дифторпиридина вместо 4-амино-2-цианопиридина. Способ B: время удерживания: 1,06 мин, масса/заряд: 453 (M-H)-. Точная масса: 454,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,39 (с, 3H), 2,46-2,59 (м, 2H), 2,83-3,00 (м, 2H), 3,79 (с, 3H), 7,34 (с, 2H), 7,73 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 11,15 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 220,5°C.
Соединение 116: 3-хлор-4-[(3,3-дифтор-1-метилциклобутил)сульфамоил]-У-(2-фтор-4-пиридил)-1метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 116 (164 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 64, с использованием
- 47 035848
4-амино-2-фторпиридина вместо 4-амино-2-цианопиридина. Способ B: время удерживания: 0,94 мин, масса/заряд: 437 (M+H)+. Точная масса: 436,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,39 (с, 3H), 2,472,59 (м, 2H), 2,84-3,01 (м, 2H), 3,79 (с, 3H), 7,47 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,53 (дт, J=5,7, 1,5 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H),
8,12-8,20 (м, 2H), 10,94 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 217,1°C.
Соединение 117: №(2-бром-4-пиридил)-4-[(3,3-дифтор-1-метилциклобутил)сульфамоил]-3-фтор-1метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 117 (114 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 53, с использованием 2-бромпиридин-4-амина вместо 4-амино-2-цианопиридина. Способ D: время удерживания: 1,87 мин, масса/заряд: 481 (M+H)+. Точная масса: 480,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,42 (с, 3H), 2,512,60 (м, 2H), 2,82-2,95 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 7,57 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=5,6, 1,9 Гц, 1H), 7,97 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,27 (д, J=5,7 Гц, 1H), 10,53 (с, 1H).
Соединение 118: №(2-хлор-3-фтор-4-пиридил)-3-фтор-1-метил-4-[[(Щ)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
К раствору этил-3-фтор-1-метил-4-{[(2R)-1,1, 1-трифторпропан-2-ил]сульфамоил}-1Н-пиррол-2-карбоксилата (150 мг, 0,41 ммоль) в сухом THF (5 мл) при 0°C в инертной атмосфере добавляли 2-хлор-3фторпиридин-4-амин (78 мг, 0,53 ммоль) и лития бис (триметилсилил) амид (1,6 мл, 1М, 1,6 ммоль) по каплям. Раствор подогревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 4 ч. Раствор гасили насыщ. NH4Cl (водн.) и разбавляли EtOAc (20 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали снова EtOAc (20 мл). Объединенные органические составляющие высушивали с безводным NaSO4 и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством HPLC (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм, подвижная фаза: 0,25% NH4HCO3 раствор в воде, MeOH) с получением соединения 118 (62 мг) в виде твердого вещества. Способ B: время удерживания: 1,00 мин, масса/заряд: 447 (M+H)+. Точная масса: 446,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,18 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,84 (с, 3H), 3,93-4,04 (м, 1H), 7,61 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,03 (т, J=5,4 Гц, 1H), 8,20 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,66 (уш.с, 1h), 10,26 (уш.с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 230,6°C.
Синтез этил-3-фтор-1-метил-4-[[1-(трифторметил)циклобутил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата.
Этил-4-хлорсульфонил-3-фтор-1-метилпиррол-2-карбоксилат (3,16 г, 10,8 ммоль), 1-(трифторметил)циклобутан-1-амин (6,03 г, 43,3 ммоль), NaHCO3 (2,73 г, 32,5 ммоль) и порошкообразные молекулярные сита (4А) распределяли в ACN (60 мл) и нагревали с обратным холодильником. Через 1 день добавляли 1-(трифторметил)циклобутан-1-амин (1 экв.) и то же повторяли в день 2. В день 5 реакционную смесь фильтровали в горячем состоянии. Фильтрат концентрировали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии с использованием градиента от 10 до 100% EtOAc в гептане. Фракции продукта концентрировали in vacuo с получением этил-3-фтор-1-метил-4-[[1-(трифторметил)циклобутил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата (2,17 г). Фракцию с примесями повторно очищали таким же образом с получением второй порции чистого продукта (492 мг). Способ B: время удерживания: 1,88 мин, масса/заряд: 371 (M-H)-. Точная масса: 372,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ ч./млн 1,29 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,76-1,88 (м, 2H), 2,25-2,36 (м, 2H), 2,38-2,48 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 4,28 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 7,58 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,70 (с, 1H).
Соединение 119: №[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-фтор-1-метил-4-[[1-(трифторметил)циклобутил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
F F
Лития бис (триметилсилил) амид в THF (2 мл, 1М, 2 ммоль) добавляли к раствору этил-3-фтор-1метил-4-[[1-(трифторметил)циклобутил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата (148 мг, 1,03 ммоль) в THF (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, гасили раствором NH4Cl, разбавляли солевым
- 48 035848 раствором и экстрагировали EtOAc. Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием градиента от 10 до 100% EtOAc в гептане. Фракции продукта концентрировали и остаток растворяли в метаноле (20 мл). Воду добавляли до начала кристаллизации. Соединение 119 (244 мг) отфильтровывали в виде розового порошка. Способ D: время удерживания: 1,85 мин, масса/заряд: 471 (M+H)+. Точная масса: 470,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ ч./млн 1,79-1,91 (м, 2H), 2,27-2,39 (м, 2H), 2,41-2,50 (м, 2H), 3,83 (с, 3H), 6,92 (т, J=55, 0 Гц, 1H), 7,58 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=5,5, 2,0 Гц, 1H), 8,04 (д, J=2,0 Гц, 1h), 8,57 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,74 (с, 1H), 10,63 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 206,2°C.
Соединение 120: №(2-хлор-3-фтор-4-пиридил)-3-фтор-1 -метил-4-[ [ 1 -(трифторметил)циклобутил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 120 (244 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 119, с использованием 2-хлор-3-фторпиридин-4-амина вместо 2-(дифторметил)пиридин-4-амина. Способ D: время удерживания: 1,97 мин, масса/заряд: 473 (M+H)+. Точная масса: 472,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,79-1,91 (м, 2H), 2,28-2,38 (м, 2H), 2,41-2,49 (м, 2H), 3,85 (с, 3H), 7,61 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,04 (т, J=5,4 Гц, 1H), 8,21 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,76 (с, 1H), 10,24 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 218,0°C.
Соединение 121: №(2-хлор-6-циано-4-пиридил)-3-фтор-1-метил-4-[[1-(трифторметил)циклобутил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 121 (19 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 119, с использованием 4-амино-6-хлорпиридин-2-карбонитрила вместо 2-(дифторметил)пиридин-4-амина. Способ D: время удерживания: 2,02 мин, масса/заряд: 480 (M+H)+. Точная масса: 479,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,79-1,91 (м, 2H), 2,28-2,38 (м, 2H), 2,41-2,49 (м, 2H), 3,83 (с, 3H), 7,63 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,06 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,17 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,78 (с, 1H), 10,84 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 189,0°C.
Соединение 122: №(2-хлор-4-пиридил)-3-фтор-1-метил-4-[[1-(трифторметил)циклобутил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 122 (155 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 119, с использованием 4-амино-2-хлорпиридина вместо 2-(дифторметил)пиридин-4-амина. Способ B: время удерживания: 1,00 мин, масса/заряд: 455 (M+H)+. Точная масса: 454,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,74-1,92 (м, 2H), 2,26-2,39 (м, 2H), 2,41-2,48 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 7,58 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=5,7, 1,8 Гц, 1H), 7,82 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,30 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,74 (с, 1H), 10,59 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 188,3°C.
Соединение 123: №(2-циано-4-пиридил)-3-фтор-1-метил-4-[[1-(трифторметил)циклобутил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 123 (71 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 119, с использованием
- 49 035848
4-аминопиридин-2-карбонитрила вместо 2-(дифторметил)пиридин-4-амина. Способ B: время удерживания: 0,96 мин, масса/заряд: 446 (M+H)+. Точная масса: 445,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ч./млн 1,781,91 (м, 2H), 2,28-2,38 (м, 2H), 2,41-2,48 (м, 2H), 3,83 (с, 3H), 7,60 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,92 (дд, J=5,6, 2,1 Гц,
1H), 8,22 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,63 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,75 (уш.с, 1H), 10,72 (уш.с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 240,5°C.
Соединение 124: ^(2-бром-4-пиридил)-4-[[(^)-2,2-дифтор-1-метилпропил]сульфамоил]-3-фтор-1метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 124 (218 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 63, с использованием 4-амино-2-бромпиридина вместо 4-амино-2-цианопиридина. Способ D: время удерживания: 1,79 мин, масса/заряд: 469 (M+H)+. Точная масса: 468,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ч./млн 1,07 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,58 (т, J=19,1 Гц, 3H), 3,47-3,63 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 7,57 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=5,7, 1,8 Гц, 1H), 7,97 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,21 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,27 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,53 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик: 190,5°C.
Соединение 125: У-(2-хлор-3-фтор-4-пиридил)-4-[[(^)-2,2-дифтор-1-метилпропил]сульфамоил]-3фтор-1 -метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 125 (195 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 63, с использованием 2-хлор-3-фторпиридин-4-амина вместо 4-амино-2-цианопиридина. Способ D: время удерживания: 1,87 мин, масса/заряд: 443 (M+H)+. Точная масса: 442,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ч./млн 1,07 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,58 (т, J=19,3 Гц, 3H), 3,48-3,63 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 7,60 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,04 (т, J=5,4 Гц, 1H), 8,18-8,26 (м, 2H), 10,21 (с, 1H).
Соединение 126: №(2,6-дихлор-4-пиридил)-3-фтор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
CI
Соединение 126 (136 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 18, с использованием 2-хлор-3-фторпиридин-4-амина вместо 4-амино-2-цианопиридина. Способ D: время удерживания: 2,02 мин, масса/заряд: 463 (M+H)+. Точная масса: 462,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ч./млн 1,18 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,92-4,05 (м, 1H), 7,63 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,78 (с, 2H), 8,67 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,70 (с, 1H).
Соединение 127: 4-[(2,2-дифторциклобутил)сульфамоил]-У-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-фтор-1метилпиррол-2-карбоксамид
Смесь этил-4-хлорсульфонил-3-фтор-1-метилпиррол-2-карбоксилата (360 мг, 1,34 ммоль), 2,2дифторциклобутан-1-амина гидрохлорида (коммерчески доступного от Enamine Building Blocks, EN30089718, 201,2 мг, 1,401 ммоль) NaHCO3 (336 мг, 4,0 ммоль), ацетонитрила (20 мл), молекулярных сит 4А (300 мг) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали в горячем состоянии. Фильтрат концентрировали и полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с использованием градиента от 10 до 100% EtOAc в гептане. Фракции продукта концентрировали in vacuo с получением этил-4-[(2,2-дифторциклобутил)сульфамоил]-3-фтор-1метилпиррол-2-карбоксилата в виде светло-желтого масла (424 мг), которое затвердевало при отстаива- 50 035848 нии. Способ D: время удерживания: 1,68 мин, масса/заряд: 339,0 (M-H)-. Точная масса: 340,1. Лития бис(триметилсилил)амид (2,33 мл, 1М в THF, 2,33 ммоль) добавляли к этил-4-[(2,2-дифторциклобутил)сульфамоил]-3-фтор-1-метилпиррол-2-карбоксилату (198 мг, 0,582 ммоль), 2-(дифторметил)пиридин-4-амин (109 мг, 0,756 ммоль) к THF (3 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили раствором NH4Cl, разбавляли солевым раствором и экстрагировали EtOAc. Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента от 10 до 100% EtOAc в гептане. Фракции продукта концентрировали и высушивали in vacuo в течение ночи при 50°C с получением соединения 127 (208 мг) в виде белого порошка. Способ D: время удерживания: 1,72 мин, масса/заряд: 437,1 (М-Н)-Точнзя масса: 438,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,57-1,71 (м, 1H), 2,00-2,12 (м, 1H), 2,18-2,32 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 4,06-4,20 (м, 1H), 6,92 (т, J=56,1 Гц, 1H), 7,54 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,76-7,79 (м, 1H), 8,03 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,56 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,60 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,61 (с, 1H). Соединение 127 (183 мг) разделяли на энантиомеры посредством препаративной SFC (стационарная фаза: Chiralpak Diacel AS 20x250 мм, подвижная фаза: CO2, EtOH с 0,4% iPrNH2), с получением 127a (первое элюирование, 68 мг) и 127b (второе элюирование, 68 мг), оба были кристаллизованы из смеси MeOH/вода. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 127a: 189,4°C; 127b: 189,5°C.
Соединение 128: №[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-фтор-4-[[1-(фторметил)циклобутил]сульфамоил] -1 -метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 128 (89 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 127, с использованием 1-(фторметил)циклобутанамина гидрохлорида вместо 2,2-дифторциклобутан-1-амина гидрохлорида и при перемешивании в течение 24 ч вместо 2 ч. Способ D: время удерживания: 1,70 мин, масса/заряд: 433,1 (M-H)-. Точная масса: 434,1. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 197,2°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ ч./млн 1,69-1,80 (м, 2H), 1,90-1,99 (м, 2H), 2,16-2,27 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 4,51 (д, J=48,0 Гц, 2H), 6,92 (т, J=54,8 Гц, 1H), 7,53 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=5,2, 1,4 Гц, 1H), 8,04 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,56 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,59 (с, 1H).
Соединение 129: №[2-(1,1-дифторэтил)-4-пиридил]-3-фтор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
F--F
Соединение 129 (162 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 80, с использованием 2-(1,1-дифторэтил)пиридин-4-амина вместо 2-(дифторметил)пиридин-4-амина. Способ B: время удерживания: 0,96 мин, масса/заряд: 457,0 (M-H)-. Точная масса: 458,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,18 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,99 (т, J=19,0 Гц, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,92-4,06 (м, 1H), 7,59 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=5,6, 1,9 Гц, 1H), 8,04 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,55 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,63 (уш.с, 1H), 10,60 (с, 1H).
Соединение 130: №(2-хлор-6-метил-4-пиридил)-4-[(3,3-дифтор-1-метилциклобутил)сульфамоил]-3фтор-1 -метилпиррол-2-карбоксамид
Лития бис (триметилсилил) амид в THF (4,23 мл, 1М, 4,23 ммоль) добавляли к раствору этил-4[(3,3-дифтор-1-метилциклобутил)сульфамоил]-3-фтор-1-метилпиррол-2-карбоксилата (500 мг, 1,41 ммоль) и 2-хлор-6-метилпиридин-4-амина (316 мг, 1,76 ммоль) в THF (7,6 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь гасили раствором NH4Cl, разбавляли солевым раствором
- 51 035848 и экстрагировали EtOAc (25 мл). Объединенные экстракты высушивали на Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием градиента от 10 до 100% EtOAc в гептане. Фракции продукта концентрировали. Остаток выкристаллизовывали из изопропанола, кристаллы собирали на фильтре и высушивали в течение ночи in vacuo при 50°C с получением соединения 130 (378 мг) в виде белого порошка. Способ B: время удерживания: 1,08 мин, масса/заряд: 449,1 (M-H)-. Точная масса: 450,1. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 217,7°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,42 (с, 3H), 2,42 (с, 3H), 2,52-2,63 (м, 2H), 2,79-2,99 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 7,47-7,51 (м, 1H), 7,56 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,60-7,64 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 10,45 (с, 1H).
Синтез 2-бром-3-фтор-пиридин-4-амина.
2-Бром-3-фторизоникотиновую кислоту (5,33 г, 24,21 ммоль) растворяли в трет-бутиловом спирте (150 мл). Добавляли триэтиламин (3,69 мл, 26,63 ммоль) и дифенилфосфорилазид (5,31 мл, 24,69 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток очищали на силикагеле с использованием градиента от гептана до EtOAc с получением требуемого продукта в виде прозрачного масла, которое затвердевало при отстаивании. трет-Бутил-№(2-бром-3-фтор-4-пиридил)карбамат (6,71 г, 23,05 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (20 мл), добавляли HCl (6М в iPrOH, 75 мл, 450 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток разделяли между водой (100 мл) и CH2Cl2 (100 мл). Водный слой подщелачивали и органический слой удаляли. Водный слой экстрагировали CH2Cl2 (20 мл). Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 2-бром-3-фтор-пиридин-4-амина (3,55 г) в виде белого порошка.
Соединение 131: ^(2-бром-3-фтор-4-пиридил)-4-[(3,3-дифтор-1-метилциклобутил)сульфамоил]-3фтор-1 -метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 131 (597 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 130, с использованием 2-бром-3-фтор-пиридин-4-амина вместо 2-хлор-6-метилпиридин-4-амина. Способ B: время удерживания: 1,11 мин, масса/заряд: 496,9 (M-H)-. Точная масса: 498,0. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 194,1°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,42 (с, 3H), 2,53-2,62 (м, 2H), 2,89 (кв., J=14,7 Гц, 2H), 3,84 (с, 3H), 7,57 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,04 (т, J=5,4 Гц, 1H), 8,18 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,25 (уш.с, 1H), 10,21 (уш.с, 1H).
Соединение 132: 4-[(3,3-дифтор-1 -метилциклобутил)сульфамоил] - ^(2,6-дифтор-4-пиридил)-3фтор-1 -метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 132 (135 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 130, с использованием 4-амино-2,6-дифторпиридина вместо 2-хлор-6-метилпиридин-4-амина. Соединение 132 кристаллизовали из MeOH/Н^ вместо iPrOH. Способ D: время удерживания: 1,94 мин, масса/заряд: 437,1 (M-H)-. Точная масса: 438,1. DSC: от 30 до 300°C при 10°Омин, пик 195,1°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,42 (с, 3H), 2,51-2,61 (м, 2H), 2,81-2,95 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 7,34 (с, 2H), 7,60 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 10,84 (с, 1H).
Соединение 133: 4-[(3,3-дифтор-1-метилциклобутил)сульфамоил]-3-фтор-^(2-фтор-4-пиридил)-1метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 133 (122 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 132, с использованием 4-амино-2-фторпиридина вместо 4-амино-2,6-дифторпиридина. Способ D: время удерживания: 1,78 мин, масса/заряд: 419,1 (M-H)-. Точная масса: 420,1. DSC: от 30 до 300°C при 10°Омин, пик 173,2°C. 1H
- 52 035848
ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ ч./млн 1,42 (с, 3H), 2,51-2,61 (м, 2H), 2,82-2,95 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 7,46 (д,
J=1,5 Гц, 1H), 7,51-7,54 (м, 1H), 7,57 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,14 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 10,63 (с, 1H).
Соединение 134: 4-[(3,3-дифтор-1-метилциклобутил)сульфамоил]-3-фтор-№(2-фтор-6-метил-4-пиридил)-1 -метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 134 (115 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 132, с использованием 2-фтор-6-метилпиридин-4-амина вместо 4-амино-2,6-дифторпиридина. Способ D: время удерживания: 1,84 мин, масса/заряд: 433,1 (M-H)-. Точная масса: 434,1. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 222,4°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ ч./млн 1,42 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,51-2,61 (м, 2H), 2,81-2,96 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 7,25 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,56 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 10,53 (с, 1H).
Соединение 135: N-(2,6-дибром-4-пиридил)-4-[(3,3-дифтор-1 -метилциклобутил)сульфамоил] -3 фтор-1 -метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 135 (569 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 132, с использованием 4-амино-2,6-дибромпиридина вместо 4-амино-2,6-дифторпиридина, соединение 135 кристаллизовали из MeOH вместо смеси MeOH/НгО. Способ D: время удерживания: 2,11 мин, масса/заряд: 558,9 (M-H)-. Точная масса: 559,9. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 233,2°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ ч./млн 1,42 (с, 3H), 2,51-2,61 (м, 2H), 2,81-2,95 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 7,60 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,94 (с, 2H), 8,27 (с, 1H), 10, 60 (с, 1H).
Соединение 136: М(2,6-дихлор-4-пиридил)-4-[(3,3-дифтор-1-метилциклобутил)сульфамоил]-3фтор-1 -метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 136 (132 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 132, с использованием 4-амино-2,6-дихлорпиридина вместо 4-амино-2,6-дифторпиридина. Способ D: время удерживания: 2,07 мин, масса/заряд: 469,0 (M-H)-. Точная масса: 470,0. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 237,1°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ ч./млн 1,42 (с, 3H), 2,51-2,61 (м, 2H), 2,81-2,95 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 7,60 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,78 (с, 2H), 8,27 (с, 1H), 10,67 (с, 1H).
Соединение 137: 3-хлор-М(2-фтор-6-метил-4-пиридил)-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Метил-3-хлор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилат (250 мг, 0,72 ммоль) и 2-фтор-6-метилпиридин-4-амин (100,4 мг, 0,8 ммоль) растворяли в THF (5 мл). По каплям добавляли лития бис(триметилсилил)амид в THF (2,15 мл, 1М, 2,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. NH4Cl (5 мл) и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали CH2Cl2 (5 мл) и объединенные органические слои выпаривали досуха. Остаток растворяли в CH2Cl2 (5 мл) и очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата в гептане от 0 до 100% с получени- 53 035848 ем соединения 137 (238 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. Способ B: время удерживания:
1,00 мин, масса/заряд: 442,0 (M-H)-. Точная масса: 441,0. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 191,5°C.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ ч./млн 1,20 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,40 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,93-4,05 (м, 1H),
7,27 (уш.с, 1H), 7,38-7,41 (м, 1H), 7,72 (с, 1H), 8,54 (уш.с, 1H), 10,86 (уш.с, 1H).
Синтез 2,3-дифторпиридин-4-амина гидрохлорида.
2,3- Дифторпиридин-4-карбоновую кислоту (923 мг, 5,8 ммоль) растворяли в трет-бутиловом спирте (50 мл). Добавляли триэтиламин (0,88 мл, 6,38 ммоль) и дифенилфосфорилазид (1,27 мл, 5,92 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток очищали на силикагеле с использованием градиента от гептана до EtOAc с получением требуемого продукта в виде прозрачного масла. трет-Бутил №(2,3-дифтор-4пиридил)карбамат (1,2 г, 5,21 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (10 мл), добавляли HCl (6М в iPrOH) (20 мл, 120 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением 2,3-дифторпиридин-4-амина гидрохлорида (620 мг) в виде белого порошка.
Соединение 138: 3-хлор-№(2,3-дифтор-4-пиридил)-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 138 (163 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 137, с использованием 2,3-дифторпиридин-4-амина гидрохлорида вместо 2-фтор-6-метилпиридин-4-амина и при перемешивании в течение ночи вместо 3 ч. После колоночной хроматографии на силикагеле соединение 138 растирали с диизопропиловым эфиром. Способ B: время удерживания: 1,00 мин, масса/заряд: 445,0 (M-H)-. Точная масса: 446,0. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 215,1°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,92-4,05 (м, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,96 (т, J=5,2 Гц, 1H), 8,01 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,53 (д, J=8,8 Гц, 1H), 10,73 (с, 1H).
Соединение 139: №(2-бром-3-фтор-4-пиридил)-3-хлор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 139 (88 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 137, с использованием 2-бром-3-фторпиридин-4-амина вместо 2-фтор-6-метилпиридин-4-амина, и при перемешивании в течение ночи вместо 3 ч. После колоночной хроматографии на силикагеле соединение 139 растирали с диизопропиловым эфиром. Способ B: время удерживания: 1,04 мин, масса/заряд: 506,9 (M-H)-. Точная масса: 507,9. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 203,8°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,19 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,90-4,06 (м, 1H), 7,74 (с, 1H), 8,09 (т, J=5,5 Гц, 1H), 8,22 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,54 (д, J=8,8 Гц, 1H), 10,60 (с, 1H).
Синтез 2,5-дифторпиридин-4-амина.
2,5- Дифторпиридин-4-карбоновую кислоту (465 мг, 2,92 ммоль) растворяли в трет-бутиловом спирте (25 мл). Добавляли Et3N (445,7 мкл, 3,22 ммоль) и дифенилфосфорилазид (641 мкл, 2,98 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток очищали на силикагеле с использованием градиента от гептана до EtOAc. Фракции продукта концентрировали in vacuo с получением трет-бутил №(2,5-дифтор-4пиридил)карбамата (537 мг) в виде белого твердого вещества. трет-Бутил ^(2,5-дифтор-4-пиридил) карбамат (537 мг, 2,33 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (25 мл), добавляли HCl (6М в iPrOH) (25 мл, 6М, 150 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением 2,5-дифторпиридин-4-амина гидрохлорида (405 мг) в виде белого порошка.
Соединение 140: 3-хлор-№(2,5-дифтор-4-пиридил)-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
- 54 035848
F
Соединение 140 (161 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 137, с использованием 2,5-дифторпиридин-4-амина гидрохлорида вместо 2-фтор-6-метилпиридин-4-амина, и при перемешивании в течение ночи вместо 3 ч. После колоночной хроматографии на силикагеле соединение 140 растирали с диизопропиловым эфиром. Способ B: время удерживания: 1,01 мин, масса/заряд: 445,0 (M-H)-. Точная масса: 446,0. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 197,4°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ ч./млн 1,19 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,93-4,05 (м, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,82-7,88 (м, 1H), 8,26-8,31 (м, 1H), 8,54 (д, J=8,8 Гц, 1H), 10,63 (с, 1H).
Соединение 141: 3-хлор-М(2-хлор-6-метил-4-пиридил)-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 141 (68 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 137, с использованием 2-хлор-6-метил-пиридин-4-амина вместо 2-фтор-6-метилпиридин-4-амина, и при перемешивании в течение ночи вместо 3 ч. После колоночной хроматографии на силикагеле, растирания с диизопропиловым эфиром, соединение 141 очищали посредством препаративной HPLC (стационарная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм, подвижная фаза: 0,25% NH4HCO3 раствор в воде, MeOH). Способ B: время удерживания: 1,03 мин, масса/заряд: 457,0 (M-H)-. Точная масса: 458,0. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 208,7°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ ч./млн 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,43 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,92-4,04 (м, 1H), 7,49 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,62 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 8,53 (уш.с, 1H), 10,80 (с, 1H).
Синтез 2-(дифторметил)-3-фтор-пиридин-4-амина.
В 500 мл круглодонной колбе с одним горлышком 2-хлор-3-фторизоникотиновую кислоту (25,0 г, 142 ммоль) растворяли в тионилхлориде (300 мл). К раствору добавляли DMF (1 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор концентрировали in vacuo с получением бледно-желтого масла. Масло добавляли к CH2Cl2 (130 мл) и охлаждали до 0°C. MeOH (18,3 г, 570 ммоль) добавляли к раствору по каплям. После добавления раствору давали возможность достигнуть комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Раствор охлаждали до 0°C и добавляли насыщенный NaHCO3. pH регулировали до значения приблизительно 7. Органический слой промывали водой (2x100 мл), солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo с получением метил-2-хлор-3-фтор-пиридин-4-карбоксилата (24,8 г) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
В 500 мл круглодонной колбе с одним горлышком к раствору метил-2-хлор-3-фторпиридин-4карбоксилата (24,8 г, 131 ммоль) в DMF (250 мл) добавляли калия винилтрифторборат (26,3 г, 196 ммоль), карбонат калия (21,7 г, 157 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (9,07 г, 7,85 ммоль). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат растворяли в CH2Cl2 (100 мл) и промывали водой (3x200 мл), солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Данный неочищенный продукт объединяли со второй такой же партией и очищали на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир 0%-20%) с получением метил-3-фтор-2-винилпиридин-4-карбоксилата (16 г) в виде коричневого масла.
Метил-3-фтор-2-винилпиридин-4-карбоксилат (16 г, 88,3 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (200 мл) и охлаждали до -78°C. Барботировали озон (15 фунтов/кв. дюйм) через раствор при -78°C, пока сохранялся синий цвет избытка озона. Азот барботировали через раствор в течение 1 мин для продувки избыточного озона, затем добавляли диметилсульфид (40 мл). Раствор перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Раствор промывали водой (2x150 мл) и солевым раствором (150 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный неочищенный продукт очищали на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир 20-40%) с получением метил-3-фтор-2-формилпиридин-4-карбоксилата (7,8 г) в виде желтого масла. В 500 мл круглодонной колбе с одним горлышком к раствору метил-3-фтор-2формилпиридин-4-карбоксилата (7,8 г, 42,6 ммоль) в CH2Cl2 (250 мл) и этанола (0,2 мл) по каплям добавляли BAST (25 г, 113 ммоль) при 0°C. После добавления раствор перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Воду (150 мл) добавляли к раствору при 0°C. Смесь экстрагировали CH2Cl2 (2x150 мл). Органический слой промывали водой (150 мл), солевым раствором, фильтровали и концентрировали in vacuo с получе
- 55 035848 нием метил-2-(дифторметил)-3-фторпиридин-4-карбоксилата (3,5 г). В 100 мл круглодонной колбе с одним горлышком к раствору метил-2-(дифторметил)-3-фторпиридин-4-карбоксилата (3,5 г, 17,1 ммоль) в THF (32 мл) добавляли раствор LiOH (2,04 г, 85,3 ммоль) в воде (8 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляли путем добавления раствора лимонной кислоты. Продукт экстрагировали CH2Cl2 (3x20 мл). Объединенные экстракты высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 2-(дифторметил)-3-фторпиридин-4-карбоновой кислоты (1,31 г) без дополнительной очистки. В 100 мл круглодонной колбе с одним горлышком к раствору 2(дифторметил)-3-фторпиридин-4-карбоновой кислоты (1,31 г, 6,85 ммоль) в трет-бутиловом спирте добавляли триэтиламин (1,39 г, 13,7 ммоль) и дифенилфосфорилазид (2,26 г, 8,23 ммоль). Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли раствор NaOH (20 мл, 1М, водн.) и CH2Cl2 (50 мл). Водный слой экстрагировали CH2Cl2 (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали in vacuo с получением неочищенного продукта. Полученное очищали с помощью HPLC с получением трет-бутил-Ы-[2-(дифторметил)-3-фтор-4пиридил]карбамата (400 мг). В 100 мл круглодонной колбе с одним горлышком добавляли HCl в третбутил-Щ2-(дифторметил)-3-фтор-4-пиридил]карбамат (400 мг, 1,53 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор концентрировали in vacuo, повторно растворяли в воде и лиофилизировали с получением 2-(дифторметил)-3-фторпиридин-4-амин гидрохлорида (140 мг). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ч./млн 8,06 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,25 (т, J=52,6 Гц, 1H), 7,05-6,98 (м, 1H).
Соединение 142: 3-хлор-Щ2-(дифторметил)-3-фтор-4-пиридил]-1-метил-4-[[(т)-2,2,2-трифтор-1метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 142 (77 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 137, с использованием 2-(дифторметил)-3-фторпиридин-4-амина гидрохлорида вместо 2-фтор-6-метилпиридин-4-амина. После колоночной хроматографии на силикагеле соединение 142 кристаллизовали из СИ2С12/диизопропилового эфира и растирали с диизопропиловым эфиром. Способ D: время удерживания: 1,83 мин, масса/заряд: 477,0 (M-H)-. Точная масса: 478,0. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 182,8°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ч./млн 1,19 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,93-4,03 (м, 1H), 7,16 (т, J=53,0 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 8,26 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,47 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,54 (д, J=8,8 Гц, 1H), 10,62 (с, 1H).
Соединение 143: 3-хлор-Ы-(2-циано-3-фтор-4-пиридил)-1-метил-4-[[(т)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
CN
В 10 мл сосуд для микроволновой обработки загружали соединение 139 (полученное подобно тому как описано выше, 200 мг, 0,39 ммоль), цианид цинка (23 мг, 0,2 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(П) (29 мг, 0,039 ммоль) и DMF (5 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 30 мин при 160°C. Реакционную смесь выпаривали досуха, загружали в картридж с силикагелем и применяли градиент от гептана до EtOAc с получением соединения 143 (57 мг) в виде грязно-белого порошка после кристаллизации из смеси MeOl 1:вода. Способ B: время удерживания: 1,07 мин, масса/заряд: 452,0 (M-H)-. Точная масса: 453,0. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 192,6°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ч./млн 1,19 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,99 (дд, J=15,5, 7,6 Гц, 1H), 7,75 (с, 1H), 8,39 (дд, J=6,3, 5,4 Гц, 1H), 8,52-8,57 (м, 2H), 10,82 (с, 1H).
Соединение 144: 3-хлор-Ы-(2,6-диметил-4-пиридил)-1-метил-4-[[(т)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
- 56 035848
Соединение 144 (188 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 137, с использованием 2,6-диметилпиридин-4-амина вместо 2-фтор-6-метилпиридин-4-амина. После колоночной хроматографии на силикагеле соединение 144 растирали с диизопропиловым эфиром и кристаллизовали из MeOH/Н^. Способ B: время удерживания: 0,96 мин, масса/заряд: 437,1 (M-H)-. Точная масса: 438,1. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 201,8°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,19 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,39 (с, 6H), 3,77 (с, 3H), 3,98 (дд, J=15,7, 7,6 Гц, 1H), 7,34 (с, 2H), 7,68 (с, 1H), 8,50 (д, J=8,8 Гц, 1H), 10,51 (уш.с, 1H).
Соединение 145: 3-хлор-Х-[2-(фторметил)-4-пиридил]-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Метил-3 -хлор-1 -метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилат (400 мг, 0,57 ммоль) и (4-аминопиридин-2-ил)метанол (157 мг, 1,26 ммоль) растворяли в сухом THF (5 мл). По каплям добавляли лития бис(триметилсилил)амид (1М в THF) (3,4 мл, 1М, 3,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили насыщ. NH4C1 (10 мл). Органический слой удаляли и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (2x5 мл). Объединенные органические слои выпаривали досуха и остаток очищали на силикагеле с использованием градиента от гептана до EtOAc с получением 3-хлор-Ы-[2-(гидроксиметил)-4-пиридил]-1-метил-4-[[(^)2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамида (249 мг) в виде грязно-белого порошка после растирания с диизопропиловым эфиром. Способ B: время удерживания: 0,81 мин, масса/заряд: 439 (M-H)-. Точная масса: 440,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ ч./млн 1,19 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,92-4,05 (м, 1H), 4,53 (д, J=5,7 Гц, 2H), 5,42 (т, J=5,8 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=5,5, 2,0 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,79 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,38 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,50 (уш.с, 1H), 10,69 (с, 1H). DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 233,9°C. 3-Хлор-Ы-[2-(гидроксиметил)-4-пиридил]-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид (181 мг, 0,41 ммоль) растворяли в THF (5 мл). Добавляли (диэтиламино)серы трифторид (108,5 мкл, 0,82 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток очищали посредством преп. HPLC (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм, подвижная фаза: 0,25% NH4HCO3 раствор в воде, MeOH) с получением 3-хлор-Х-[2-(фторметил)-4-пиридил]-1метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамида (11,2 мг). Способ B: время удерживания: 0,97 мин, масса/заряд: 441,1 (M-H)-. Точная масса: 442,0. 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч./млн 1,39 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,93-3,99 (м, 1H), 4,00 (с, 3H), 5,49 (д, J=46,9 Гц, 2H), 7,37 (с, 1H), 7,58-7,64 (м, 2H), 8,52 (д, J=5,3 Гц, 1H).
Соединение 156: 3-хлор-Ы-(6-циано-5-фтор-2-пиридил)-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 76 (100 мг, 0,2 ммоль, цианид цинка (11,56 мг, 0,098 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(П) (14,5 мг, 0,02 ммоль) распределяли в DMF (4 мл) и нагревали микроволновым излучением в течение 15 мин при 160°C. Реакционную смесь фильтровали и очищали посредством преп. HPLC (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм, подвижная фаза: 0,25% NH4HCO3 раствор в воде, MeOH) с получением соединения 156 (39 мг). Способ B: время удерживания: 1,03 мин, масса/заряд: 452,0 (M-H)-. Точная масса: 453,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,95 (дт, J=14,5, 7,2 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 8,14 (дд, J=9,1, 8,5 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=9,5, 4,0 Гц, 1H), 11,28 (уш.с, 1H).
Соединение 177: 3-хлор-Ы-[2-(дифторметил)-6-метил-4-пиридил]-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
- 57 035848
Соединение 177 (72 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 137, с использованием 2-(дифторметил)-6-метилпиридин-4-амина вместо 2-фтор-6-метилпиридин-4-амина и при перемешивании в течение ночи вместо 3 ч. После колоночной хроматографии на силикагеле соединение 177 кристаллизовали из 1/1 MeOH/^О. Способ B: время удерживания: 0,97 мин, масса/заряд: 473,0 (M-H)-. Точная масса: 474,1. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 201,2°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ ч./млн 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,50 (м, 3H, под сигналом ДМСО), 3,79 (с, 3H), 3,93-4,04 (м, 1H), 6,88 (т, J=55,0 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 8,52 (уш.с, 1H), 10,83 (с, 1H).
Синтез 2-фтор-6-метилпиридин-4-амина.
В высушенную в печи пробирку под давлением добавляли 4-бром-2-метилпиридин (6 г, 32,79 ммоль) и MeCN (300 мл). При быстром перемешивании раствора сразу же добавляли фторид серебра(П) (14,6 г, 98,4 ммоль). Пробирку закупоривали колпачком, покрытым тефлоном, и перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Реакционной смеси давали возможность достигнуть комнатной температуры и выливали в колбу Эрленмейера, содержащую насыщенный водный NaHCO3 (300 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре и фильтровали через декалит. Твердые вещества промывали диэтиловым эфиром. Слои отделяли и водный слой экстрагировали Et2O (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали один раз солевым раствором (50 мл), высушивали над MgSO4 и концентрировали с получением коричневого масла (6 г). Масло очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат в гептане от 0 до 40%) с получением 4-бром-2-фтор-6-метилпиридина (3450 мг) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ч./млн 2,42 (с, 3H), 7,36-7,40 (м, 1H), 7,52-7,55 (м, 1H) В пробирку для применения под давлением загружали 4-бром-2-фтор-6-метилпиридин (2970 мг, 15,63 ммоль), бензофенонимин (8,25 мл, 46,9 ммоль), Cs2CO3 (15,3 г, 46,89 ммоль) и толуол (80 мл). Полученную в результате смесь продували азотом в течение 5 мин. Добавляли Pd(OAc)2 (421,1 мг, 1,88 ммоль) и BINAP (3,50 г, 5,63 ммоль) в атмосфере азота в смесь, которая была закупорена колпачком, покрытым тефлоном. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч и давали возможность достигнуть комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение еще 2 ч. Реакционную смесь выливали в разделительную воронку, содержащую насыщенный водный бикарбонат натрия (100 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали толуолом (100 мл). Объединенные органические слои высушивали (MgSO4) и концентрировали с получением коричневого масла (15 г). Масло очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле. Требуемые фракции объединяли и выпаривали с получением №(2-фтор-6-метил-4-пиридил)-1,1-дифенилметанимина (3,6 г). \-(2-фтор-6метил-4-пиридил)-1,1-дифенилметанимин (3,6 г, 10,5 ммоль) растворяли в THF (100 мл) и хлористоводородной кислоте (50 мл, 1М, водн.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию разделяли между этилацетатом (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Водный слой отделяли и промывали этилацетатом (2x100 мл). После подщелачивания до pH 10 твердым карбонатом калия с целью высвобождения свободного основания водный слой экстрагировали 2-MeTHF (5x100 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате остаток (1,5 г) затем очищали посредством колоночной хроматографии (этилацетат в гептане от 0 до 100%) с получением 2-фтор-6-метилпиридин-4-амина (1,36 г) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 2,17 (с, 3H), 5,86 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,23-6,26 (м, 1H), 6,26-6,32 (м, 2H).
Соединение 146: 3-хлор-4-[[(^)-2,2-дифтор-1-метилпропил]сульфамоил]-^(2-фтор-6-метил-4-пиридил)-1 -метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 146 (227 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 94, с использованием 2-фтор-6-метилпиридин-4-амина вместо 4-амино-2-хлорпиридина и при перемешивании в течение 3 ч вместо 1 часа. Соединение 146 кристаллизовали из CH2Cl2 и растирали с диизопропиловым эфиром. Способ D: время удерживания: 1,78 мин, масса/заряд: 437,0 (M-H)-. Точная масса: 438,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,08 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,57 (т, J=19,1 Гц, 3H), 2,39 (с, 3H), 3,48-3,56 (м, 1H), 3,78
- 58 035848 (с, 3H), 7,26 (с, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 8,10 (д, J=8,1 Гц, 1H), 10,84 (с, 1H).
Соединение 147: 3-хлор-Ы-[2-(дифторметил)-3-фтор-4-пиридил]-4-[[(^)-2,2-дифтор-1-метил-пропил] сульфамоил] -1 -метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 147 (90 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 94, с использованием 2-(дифторметил)-3-фтор-пиридин-4-амина гидрохлорида вместо 4-амино-2-хлорпиридина и при перемешивании в течение 3 ч вместо 1 ч. Соединение 147 кристаллизовали из СН2С12/диизопропилового эфира и растирали с диизопропиловым эфиром. Способ D: время удерживания: 1,82 мин, масса/заряд: 473,1 (MH)-. Точная масса: 474,1. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 174,3°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,08 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,58 (т, J=19,1 Гц, 3H), 3,49-3,61 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 7,16 (т, J=53,0 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 8,12 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,26 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,47 (д, J=5,3 Гц, 1H), 10,59 (с, 1H)
Соединение 148: Ы-(2-бром-3-фтор-4-пиридил)-3-хлор-4-[[(^)-2,2-дифтор-1-метил-пропил]сульфамоил]-1-метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 148 (438 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 94, с использованием 2-бром-3-фторпиридин-4-амина вместо 4-амино-2-хлорпиридина и при перемешивании в течение ночи вместо 1 ч. Соединение 148 кристаллизовали из MeOH/H^. Способ B: время удерживания: 1,12 мин, масса/заряд: 502,9 (M-H)-. Точная масса: 504,0. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 206,3°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ч./млн 1,07 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,58 (т, J=19,1 Гц, 3H), 3,48-3,60 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 7,71 (с, 1H), 8,09 (т, J=5,5 Гц, 1H), 8,12 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,22 (д, J=5,5 Гц, 1H), 10,57 (с, 1H).
Соединение 149: 3-хлор-Ы-(2-хлор-6-метил-4-пиридил)-4-[[(^)-2,2-дифтор-1-метил-пропил]сульфамоил]-1-метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 149 (58 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 94, с использованием 2-хлор-6-метилпиридин-4-амина вместо 4-амино-2-хлорпиридина и при перемешивании в течение ночи вместо 1 ч. Соединение 149 кристаллизовали из MeOH/^О. Способ B: время удерживания: 1,08 мин, масса/заряд: 453,0 (M-H)-. Точная масса: 454,0. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 156,3°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ч./млн 1,07 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,57 (т, J=19,3 Гц, 3H), 2,43 (с, 3H), 3,48-3,62 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 7,49 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,62 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 8,11 (д, J=9,0 Гц, 1H), 10,77 (с, 1H).
Соединение 150: 3-хлор-4-[[(1 R)-2,2-дифтор-1 -метилпропил]сульфамоил]-1 -метил-Ы-[2-(трифторметил)-4-пиридил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 150 (221 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 94, с использованием 2-(трифторметил)пиридин-4-амина вместо 4-амино-2-хлорпиридина и при перемешивании в течение ночи вместо 1 ч. Соединение 150 кристаллизовали из ΜοΟΗ/Η20. Способ B: время удерживания: 1,08 мин, масса/заряд: 473,0 (M-H)-. Точная масса: 474,1. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 198,7°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ч./млн 1,08 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,58 (т, J=19,1 Гц, 3H), 3,49-3,63 (м, 1H), 3,80 (с, 3H),
- 59 035848
7,70 (с, 1H), 7,91 (дд, J=5,6, 1,9 Гц, 1H), 8,12 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,19 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,68 (д, J=5,5 Гц, 1H),
11,01 (с, 1H).
Соединение 151: 3-хлор^-(2-циано-3-фтор-4-пиридил)-4-[[(^)-2,2-дифтор-1-метил-пропил]сульфамоил]-1 -метилпиррол-2-карбоксамид
CN
В 10 мл сосуд для микроволновой обработки загружали соединение 148 (397 мг, 0,79 ммоль), цианид цинка (46,21 мг, 0,39 ммоль), 1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(П) (58 мг, 0,079 ммоль) и DMF (5 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 30 мин при 160°C. Реакционную смесь выпаривали до сухости, загружали в картридж с силикагелем и применяли градиент от гептана до EtOAc с получением соединения 151 (224 мг) в виде грязно-белого порошка после кристаллизации из смеси MeOH:вода. Способ B: время удерживания: 1,04 мин масса/заряд: 448,0 (M-H)-. Точная масса: 449,1.DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 184,3°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,08 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,58 (т, J=19,1 Гц, 3H), 3,48-3,63 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 7,73 (с, 1H), 8,13 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,35-8,42 (м, 1H), 8,53 (д, J=5,3 Гц, 1H), 10,80 (с, 1H).
Соединение 152: 3-фтор-У-(2-фтор-6-метил-4-пиридил)-1 -метил-4-[[( 1 R)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил] сульфамоил] пиррол-2 -карбоксамид
Этил-3-фтор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилат (250 мг, 0,72 ммоль) и 2-фтор-6-метилпиридин-4-амин (113,8 мг, 0,87 ммоль) в THF (3,9 мл, 47,8 ммоль) перемешивали при комнатной температуре и затем сразу же добавляли лития бис(триметилсилил)амид в THF (2,2 мл, 1М, 2,2 ммоль). Полученное перемешивали в течение 1 ч и затем гасили NH4Cl и экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты концентрировали и полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования от гептана до EtOAc. (100:0-0:100). Требуемые фракции концентрировали in vacuo и полученное масло выкристаллизовывали из iPrOH. Кристаллы собирали и высушивали в вакуумной печи при 55 °C с получением соединения 152 (238 мг) в виде белого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ч./млн 1,17 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,38 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,88-4,03 (м, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,55 (д, J=4,2 Гц, 1H), 8,28-9,21 (м, 1H), 10,21-10,73 (м, 1H). Способ B: время удерживания: 1,05 мин, масса/заряд: 425,1 (M-H)-. Точная масса: 426,1. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 199,4°C.
Соединение 153: ^(2-бром-3-фтор-4-пиридил)-3-фтор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил] сульфамоил] пиррол-2 -карбоксамид
Соединение 153 (523 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 152, с использованием 2-бром-3-фторпиридин-4-амина вместо 2-фтор-6-метилпиридин-4-амина. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОde) δ ч./млн 1,18 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,84 (с, 3H), 3,98 (дт, J=14,5, 7,3 Гц, 1H), 7,58 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,04 (т, J=5,5 Гц, 1H), 8,16 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,65 (уш.с, 1H), 10,26 (уш.с, 1H)). Способ B: время удерживания: 1,12 мин, масса/заряд: 490,9 (M-H)-. Точная масса: 492,0. DSC: от 30 до 300°C при 10°^мин, пик 240,5°C.
Соединение 154: №(2-бром-6-метил-4-пиридил)-3-фтор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
- 60 035848
Br
Соединение 154 (168 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 152, с использованием 2-бром-6-метилпиридин-4-амина вместо 2-фтор-6-метилпиридин-4-амина. Способ D. Rt: 1,89 мин. масса/заряд: 487,0 (M-H)-, точная масса: 488,0. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 201,5°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,) δ ч./млн 1,16 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,41 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,86-4,06 (м, 1H), 7,43-7,61 (м, 2H), 7,77 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,53 (уш.с, 1H), 10,40 (уш.с, 1H).
Соединение 214: 3-фтор-И-(5-фтор-6-метил-2-пиридил)-1 -метил-4-[[( 1 R)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил] сульфамоил] пиррол-2-карбоксамид
Соединение 214 (173 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 152, с использованием 2-амино-5-фтор-6-метилпиридина вместо 2-фтор-6-метилпиридин-4-амина.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,) δ ч./млн 1,19 (д, J=7,0 Гц, 3H) 2,41 (д, J=2,9 Гц, 3H) 3,81 (с, 3H) 3,864,02 (м, 1H) 7,53 (д, J=4,6 Гц, 1H) 7,68 (т, J=9,0 Гц, 1H) 7,95 (дд, J=8,8, 3,3 Гц, 1H) 8,57 (уш.д, J=7,9 Гц, 1H) 10,29 (с, 1H). Способ B: время удерживания: 1,18 мин, масса/заряд: 425,2 (M-H)-. Точная масса: 426,08.
Соединение 155: №(2-циано-3-фтор-4-пиридил)-3-фтор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил] сульфамоил] пиррол-2-карбоксамид
В пробирку для проведения реакций под воздействием микроволнового излучения загружали соединение 153 (400 мг, 0,81 ммоль), цианид цинка (66,9 мг, 0,57 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(П) (59,8 мг, 0,081 ммоль) и DMF (5 мл). Данный раствор продували азотом в течение 10 мин. Пробирку закрывали, содержимое перемешивали и нагревали под воздействием микроволнового излучения до 160°C в течение 30 мин. Затем ее охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой декалита, прополаскивали ацетонитрилом (10 мл) и концентрировали in vacuo. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования от гептана до EtOAc (100:0-0:100), а затем очищали посредством преп. HPLC (RP SunFire Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм). Подвижная фаза (0,25% раствор NH4HCO3 в воде, MeOH). Требуемые фракции концентрировали при пониженном давлении и совместно выпаривали дважды с метанолом (2x20 мл) и высушивали в вакуумной печи при 55°C с получением соединения 155 (387 мг) в виде белого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,18 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,84 (с, 3H), 3,92-4,06 (м, 1H), 7,61 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,33 (т, J=5,8 Гц, 1H), 8,49 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,64 (уш.с, 1H), 10,47 (уш.с, 1H). Способ B: время удерживания: 0,95 мин, масса/заряд: 436,0 (M-H)-. Точная масса: 437,1. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 179,4°C.
Соединение 157: К-(2-бром-6-метил-4-пиридил)-4-[[(^)-2,2-дифтор-1-метилпропил]сульфамоил]3 -фтор-1 -метилпиррол-2-карбоксамид
Этил-4-[[(^)-2,2-дифтор-1-метилпропил]сульфамоил]-3-фтор-1-метилпиррол-2-карбоксилат (250
- 61 035848 мг, 0,73 ммоль) и 2-бром-6-метилпиридин-4-амин (163,91 мг, 0,88 ммоль) в THF (3,91 мл, 0,89 г/мл, 48,32 ммоль) перемешивали при комнатной температуре и затем сразу же добавляли лития бис(триметилсилил)амид в THF (2,19 мл, 1М, 2,19 ммоль).
Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем гасили NH4Cl и экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты концентрировали и полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования от гептана до EtOAc. (100:0-0:100). Требуемые фракции концентрировали in vacuo и полученное масло выкристаллизовывали из iPrOH. Кристаллы собирали и высушивали в вакуумной печи при 55°C с получением соединения 157 (252 мг) в виде белого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ч./млн 1,07 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,57 (т, J=19,1 Гц, 3H), 2,41 (с, 3H), 3,47-3,64 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 7,49-7,53 (м, 1H), 7,55 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,77 (уш.с, 1H), 8,22 (уш.с, 1H), 10,44 (уш.с, 1H). Способ B: время удерживания: 1,00 мин, масса/заряд: 483,0 (M-Ι [/-Точная масса: 484,0.
Соединение 158: №(2-хлор-6-метил-4-пиридил)-4-[[(^)-2,2-дифтор-1-метилпропил]сульфамоил]-3фтор-1 -метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 158 (205 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 157, с использованием 2-хлор-6-метилпиридин-4-амина вместо 2-бром-6-метилпиридин-4-амина. Способ B: время удерживания: 0,97 мин, масса/заряд: 437,1 (М-H)-. Точная масса: 438,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ч./млн 1,07 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,58 (т, J=19,1 Гц, 3H), 2,42 (с, 3H), 3,48-3,58 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 7,49 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,56 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,62 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,21 (д, J=8,8 Гц, 1H), 10,46 (с, 1H).
Соединение 159: 4-[[(^)-2,2-дифтор-1-метилпропил]сульфамоил]-^(2,6-дифтор-4-пиридил)-3фтор-1 -метилпиррол-2-карбоксамид
F
Соединение 159 (130 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 157, с использованием 4-амино-2,6-дифторпиридина вместо 2-бром-6-метилпиридин-4-амина. Соединение 159 кристаллизовали из MeOH/H2O. Способ D: время удерживания: 1,86 мин, масса/заряд: 425,0 (М-H)-. Точная масса: 426,1. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 194,0°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,07 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,58 (т, J=19,1 Гц, 3H), 3,48-3,63 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 7,34 (с, 2H), 7,60 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,23 (д, J=9,0 Гц, 1H), 10,84 (с, 1H).
Соединение 160: 4-[[(1 R)-2,2-дифтор-1 -метилпропил] сульфамоил] -3 -фтор-№(2-фтор-6-метил-4-пиридил)-1-метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 160 (82 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 157, с использованием 2-фтор-6-метилпиридин-4-амина вместо 2-бром-6-метилпиридин-4-амина. Соединение 160 кристаллизовали из MeOH/H2O. Способ D: время удерживания: 1,76 мин, масса/заряд: 421,1 (М-H)-. Точная масса: 422,1. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 190,5°C. 1H ЯМР (360 МГц, ДМСОЧ) δ ч./млн 1,06 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,58 (т, J=19,2 Гц, 3H), 2,38 (с, 3H), 3,46-3,62 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 7,25 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,57 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,24 (д, J=8,8 Гц, 1H), 10,57 (с, 1H).
Соединение 176: №(2-бром-3-фтор-4-пиридил)-4-[[(^)-2,2-дифтор-1-метилпропил]сульфамоил]-3фтор-1-метилпиррол-2-карбоксамид
- 62 035848
Соединение 176 (383 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 157, с использованием 2-бром-3-фтор-пиридин-4-амина вместо 2-бром-6-метилпиридин-4-амина. Способ B: время удерживания: 1,01 мин, масса/заряд: 486,9 (M-H)-. Точная масса: 488,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ч./млн 0,97-1,14 (м, 3H), 1,47-1,68 (м, 3H), 3,44-3,64 (м, 1H), 3,78-3,89 (м, 3H), 7,59 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,04 (т, J=5,4 Гц, 1H), 8,14-8,30 (м, 2H), 10,18 (уш.с, 1H).
Соединение 161: №(2-бром-3-фтор-4-пиридил)-3-хлор-4-[(3,3-дифтор-1-метилциклобутил)сульфамоил]-1 -метилпиррол-2-карбоксамид
Метил-3-хлор-4-[(3,3-дифтор-1-метилциклобутил)сульфамоил]-1-метилпиррол-2-карбоксилат (200 мг, 0,56 ммоль) и 2-бром-3-фторпиридин-4-амин (117,8 мг, 0,62 ммоль) растворяли в сухом THF (5 мл). По каплям добавляли лития бис(триметилсилил)амид (1М в THF) (1,68 мл, 1М, 1,68 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщ. NH4Cl (10 мл). Органический слой удаляли и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (2x5 мл). Объединен ные органические слои выпаривали досуха и остаток очищали на силикагеле с использованием градиента от гептана до EtOAc с получением соединения 161 (198 мг) после кристаллизации из смеси MeOH:вода. Способ B: время удерживания: 1,14 мин, масса/заряд: 514,9 (M-H)-. Точная масса: 516,0. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 224,2°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,39 (с, 3H), 2,52-2,57 (м, 2H), 2,84-2,99 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 7,72 (с, 1H), 8,09 (т, J=5,5 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,22 (д, J=5,3 Гц, 1H), 10,58 (с, 1H).
Соединение 162: 3-хлор-М-(2-циано-3-фтор-4-пиридил)-4-[(3,3-дифтор-1-метилциклобутил)сульфамоил]-1 -метилпиррол-2-карбоксамид
Соединение 162 (40 мг) получали из соединения 161 подобно тому, как описано для образования соединения 151 из соединения 148. Способ B: время удерживания: 1,09 мин, масса/заряд: 460,0 (M-H)-. Точная масса: 461,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,40 (с, 3H), 2,53-2,60 (м, 2H), 2,82-3,03 (м, 2H), 3,32 (с, 3H), 7,74 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,39 (т, J=5,9 Гц, 1H), 8,54 (д, J=5,3 Гц, 1H), 10,80 (уш.с, 1H).
Соединение 163: 3-хлор-4-[(3,3-дифтор-1-метилциклобутил)сульфамоил]-М-(2-фтор-6-метил-4пиридил)-1 -метилпиррол-2-карбоксамид
F
Соединение 163 (163 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 161, с использованием 2-фтор-6-метилпиридин-4-амина вместо 2-бром-3-фторпиридин-4-амина. Соединение 163 кристаллизовали из МеОН/Н2О.
Способ B: время удерживания: 1,06 мин, масса/заряд: 449,1 (M-H)-. Точная масса: 450,1. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 230,7°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,39 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 2,52-2,59 (м, 2H), 2,83-3,00 (м, 2H), 3,78 (с, 3H), 7,26 (с, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 10,83 (с, 1H).
Соединение 164: №(2-бром-6-метил-4-пиридил)-3-фтор-1 -метил-4-[[1 -(трифторметил)циклобутил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
- 63 035848
Лития бис (триметилсилил) амид в THF (4,63 мл, 1М, 4,63 ммоль) добавляли в этил-3-фтор-1-метил4-[[1-(трифторметил)циклобутил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилат (492,4 мг, 1,322 ммоль) и 2-бром-6метилпиридин-4-амин (371,0 мг, 1,98 ммоль) в THF (4 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl, разбавляли солевым раствором и экстрагировали EtOAc. Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием градиента от 10 до 100% EtOAc в гептане. Полученное твердое вещество растворяли в метаноле (40 мл) и добавляли воду до начала кристаллизации. Продукт отфильтровывали и высушивали в течение ночи in vacuo при 50°C с получением соединения 164 (534 мг) в виде белого порошка. Способ D: время удерживания: 1,98 мин, масса/заряд: 511,1 (M-H)-. Точная масса: 512,0. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 202,4°C. 1H ЯМР (400 МГц, АЦЕТОНИТРИЛ^) δ ч./млн 1,85-1,93 (м, 2H), 2,36-2,46 (м, 5H), 2,47-2,57 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 6,48 (уш.с, 1H), 7,25 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,42 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,73 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,47 (уш.с, 1H). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,79-1,91 (м, 2H), 2,27-2,38 (м, 2H), 2,39-2,49 (м, 5H), 3,82 (с, 3H), 7,52 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,57 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,77 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H), 10,46 (с, 1H).
Соединение 165: №[2-(дифторметил)-3-фтор-4-пиридил]-3-фтор-1-метил-4-[[1-(трифторметил)циклобутил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 165 (59 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 164, с использованием 2-(дифторметил)-3-фторпиридин-4-амина гидрохлорида вместо 2-бром-6-метилпиридин-4-амина. Соединение 165 кристаллизовали из MeOH/НгО. Способ D: время удерживания: 1,90 мин, масса/заряд: 487,1 (M-H)-. Точная масса: 488,1. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 203,8°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) δ ч./млн 1,77-1,92 (м, 2H) 2,26-2,39 (м, 2H) 2,41-2,48 (м, 2H) 3,85 (с, 3H) 7,15 (т, J=53,2 Гц, 1H) 7,61 (д, J=4,6 Гц, 1H) 8,21 (т, J=5,6 Гц, 1H) 8,45 (д, J=5,3 Гц, 1H) 8,76 (с, 1H) 10,22 (с, 1H).
Соединение 166: N-(2-6pom-3 -фтор-4-пиридил)-3 -фтор-1 -метил-4-[ [ 1 -(трифторметил)циклобутил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 166 (283 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 164, с использованием 2-бром-3-фторпиридин-4-амина вместо 2-бром-6-метилпиридин-4-амина. Соединение 166 кристаллизовали из MeOH/^О. Способ D: время удерживания: 2,03 мин, масса/заряд: 517,0 (M-H)-. Точная масса: 518,0. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 235,3°C. 1H ЯМР (360 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,78-1,91 (м, 2H), 2,27-2,38 (м, 2H), 2,40-2,49 (м, 2H), 3,85 (с, 3H), 7,62 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,04 (т, J=5,5 Гц, 1H), 8,20 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,79 (с, 1H) 10,25 (с, 1H).
Соединение 167: №(2-циано-3-фтор-4-пиридил)-3-фтор-1-метил-4-[[1-(трифторметил)циклобутил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Смесь соединения 166 (197 мг, 0,381 ммоль), цианида меди(Т) (170,5 мг, 1,90 ммоль) и пропионитрила (3 мл) в атмосфере азота нагревали в течение 3 ч при 160°C с помощью микроволнового излучения.
- 64 035848
Реакционную смесь фильтровали и осадок прополаскивали большим количеством метанола. Фильтрат концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента от 10 до 100% EtOAc в гептане. Фракции продукта концентрировали. Полученный остаток растворяли в метаноле (15 мл). Продукт кристаллизовали при добавлении воды. Белый порошок отфильтровывали и высушивали in vacuo при 50°C с получением соединения 167 (43 мг). Способ D: время удерживания: 1,92 мин, масса/заряд: 462,1 (M-H)-. Точная масса: 463,1. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 182,6°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,79-1,91 (м, 2H), 2,28-2,38 (м, 2H), 2,41-2,49 (м, 2H), 3,85 (с, 3H), 7,62 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=6,4, 5,5 Гц, 1H), 8,52 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,77 (с, 1H), 10,44 (с, 1H).
Соединение 168: №(2,6-дифтор-4-пиридил)-3-фтор-1-метил-4-[[1-(трифторметил)циклобутил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 168 (99 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 164, с использованием 2,6-дифторпиридин-4-амина вместо 2-бром-6-метилпиридин-4-амина. Способ D: время удерживания: 2,00 мин, масса/заряд: 455,1 (M-H)-. Точная масса: 456,1. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 211,2°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,79-1,90 (м, 2H), 2,28-2,38 (м, 2H), 2,41-2,49 (м, 2H), 3,83 (с, 3H), 7,35 (с, 2H), 7,61 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,76 (с, 1H), 10,87 (с, 1H).
Соединение 169: 3 -фтор-№(2-фтор-4-пиридил)-1 -метил-4-[ [ 1 -(трифторметил)циклобутил] сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 169 (128 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 164, с использованием 2-фторпиридин-4-амина вместо 2-бром-6-метилпиридин-4-амина. Способ D: время удерживания: 1,83 мин, масса/заряд: 437,1 (M-H)-. Точная масса: 438,1. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 211,1°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,79-1,91 (м, 2H), 2,28-2,38 (м, 2H), 2,41-2,49 (м, 2H), 3,83 (с, 3H), 7,46 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,53 (дт, J=5,7, 1,5 Гц, 1H), 7,58 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,14 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,74 (с, 1H), 10,67 (с, 1H).
Соединение 170: №(2,3-дифтор-4-пиридил)-3-фтор-1-метил-4-[[1-(трифторметил)циклобутил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 170 (42 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 164, с использованием 2,3-дифторпиридин-4-амина гидрохлорида вместо 2-бром-6-метилпиридин-4-амина. Способ D: время удерживания: 1,94 мин, масса/заряд: 455,1 (M-H)- Точная масса: 456,1. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 219,2°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,79-1,91 (м, 2H), 2,28-2,38 (м, 2H), 2,422,49 (м, 2H), 3,85 (с, 3H), 7,61 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,90-8,01 (м, 2H), 8,76 (с, 1H), 10,34 (с, 1H)
Соединение 171: №(2-циано-6-метил-4-пиридил)-3 -фтор-1 -метил-4-[ [ 1 -(трифторметил)циклобутил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Смесь соединения 164 (146 мг, 0,284 ммоль) и цианида меди(Т) (101,9 мг, 1,14 ммоль) в DMF (2 мл)
- 65 035848 нагревали в течение 3 ч при 160°C посредством микроволнового излучения. Реакционную смесь фильтровали и раствор очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента от 10 до 100% EtOAc в гептане. Фракции продукта концентрировали. Полученный остаток растворяли в метаноле и добавляли воду до начала кристаллизации. Продукт фильтровали и высушивали в течение ночи in vacuo при 50°C с получением соединения 171 (17 мг) в виде белого порошка. Способ D: время удерживания: 1,90 мин, масса/заряд: 458,1 (M-H)-. Точная масса: 459,1. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 179,0°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ч./млн 1,79-1,90 (м, 2H), 2,27-2,38 (м, 2H), 2,412,48 (м, 2H), 2,50 (с, 3H, сигнал под сигналом ДМСО), 3,83 (с, 3H), 7,59 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,80 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,03 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,75 (с, 1H), 10,61 (с, 1H).
Соединение 172: 3-фтор-Ы-(2-фтор-6-метил-4-пиридил)-1-метил-4-[[1-(трифторметил)циклобутил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 172 (77 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 164, с использованием 2-фтор-6-метилпиридин-4-амина вместо 2-бром-6-метилпиридин-4-амина. Способ D: время удерживания: 1,91 мин, масса/заряд: 451,1 (M-H)-. Точная масса: 452,1. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 217,0°C. 1H ЯМР (360 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,78-1,90 (м, 2H), 2,26-2,37 (м, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,40-2,48 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 7,26 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,59 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,77 (с, 1H), 10,60 (с, 1H).
Синтез 2-(дифторметил)-6-метил-пиридин-4-амина.
6-Метил-пиридин-2-карбоксальдегид (2000 мг, 16,51 ммоль) растворяли в дихлорметане (75 мл). По капле добавляли диэтиламиносеры трифторид (6,65 г, 41,275 ммоль) при 0°C. Раствор перемешивали в течение 2 ч, давая возможность достигнуть комнатной температуры. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и промывали дважды солевым раствором (10 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением масла (2,29 г) 2-(дифторметил)-6метилпиридина. 2-(Дифторметил)-6-метилпиридин (2,29 г, 16 ммоль) растворяли в дихлорметане (100 мл). Добавляли пероксид водорода 30% (27,2 г, 240 ммоль) и трифторуксусный ангидрид (50,41 г, 240 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализовали NaOH 1М (500 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные органические слои дважды промывали водой (80 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента от пентана до этилацетата/пентана 50/50. Фракции, содержащие соединение, концентрировали с получением 2-(дифторметил)-6-метил-1-оксидопиридин-1-ия в виде желтого масла (1,09 г). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ=7,65 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,63-7,56 (м, 1H), 7,39 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,36-7,08 (м, 1H), 2,38 (с, 3H). 2-(Дифторметил)-6-метил-1-оксидопиридин-1-ий (1,09 г, 6,85 ммоль) растворяли в серной кислоте (10 мл) и по капле добавляли в азотную кислоту (4 мл) при 0°C. Смесь нагревали при 90°C в течение 3 ч. Смесь охлаждали до 0°C и нейтрализовали NaOH 10М (500 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органический слой промывали водой (2x80 мл), солевым раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента пентана/EtOAc от 4/1 до 2/1. Фракции, содержащие соединение, концентрировали с получением 2-(дифторметил)-6-метил-4-нитро-1оксидопиридин-1-ия в виде белого твердого вещества (0,9 г). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 8,63 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,25 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,24 (т, J=52,6 Гц 1H), 2,48 (с, 3H). 2-(Дифторметил)-6-метил-4нитро-1-оксидопиридин-1-ий (0,9 г, 4,41 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл), добавляли Pd на углероде (10%, 300 мг) и смесь дегазировали в вакууме и несколько раз подавали водород под давлением. Смесь гидрогенизировали в течение 18 ч в атмосфере водорода при 50 фунтов/кв. дюйм. Суспензию фильтровали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью HPLC (условие: основание-CAN; элюент: CH3CN в Н2О (0,05% NH3.H2O) от 12 до 32% об./об.; колонка: Gemini 150*25 5u). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли под вакуумом. Водный слой регулировали до pH 9 раствором бикарбоната натрия (50 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x80 мл), солевым раствором (50 мл) и высушивали над Na2SO4. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток высушивали с получением 2(дифторметил)-6-метилпиридин-4-амина в виде белого твердого вещества (184 мг). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 6,61 (т, J=55,6 Гц, 1H), 6,58 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,25 (уш.с, 2H), 2,26 (с, 3H).
Соединение 173: №[2-(дифторметил)-6-метил-4-пиридил]-3-фтор-1-метил-4-[[1-(трифторметил)циклобутил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
- 66 035848
Соединение 173 (69 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 164, с использованием 2-(дифторметил)-6-метилпиридин-4-амина вместо 2-бром-6-метилпиридин-4-амина. Способ D: время удерживания: 1,91 мин, масса/заряд: 483,1 (M-H)- Точная масса: 484,1. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 186,5°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ч./млн 1,78-1,92 (м, 2H), 2,28-2,38 (м, 2H), 2,412,49 (м, 5H), 3,83 (с, 3H), 6,86 (т, J=55,0 Гц, 1H), 7,57 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,84 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H), 10,53 (с, 1H).
Соединение 174: №(2-хлор-4-пиридил)-4-[(2,2-дифторциклобутил)сульфамоил]-3-фтор-1-метилпиррол-2-карбоксамид
Смесь этил-4-хлорсульфонил-3-фтор-1-метилпиррол-2-карбоксилата (360 мг, 1,34 ммоль,), 2,2дифторциклобутан-1-амина гидрохлорида (201 мг, 1,40 ммоль, коммерчески доступного от Enamine EN300-89718), NaHCO3 (336,4 мг, 4,00 ммоль), ацетонитрила (20 мл, 382,9 ммоль) и молекулярных сит 4А (300 мг) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали в горячем состоянии. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента от 10 до 100% EtOAc в гептане. Фракции продукта концентрировали in vacuo с получением этил-4-[(2,2-дифторциклобутил)сульфамоил]-3-фтор-1метилпиррол-2-карбоксилата (424 мг) в виде светло-желтого масла, которое затвердевало при отстаивании. Лития бис(триметилсилил)амид (2,27 мл, 1М, 2,27 ммоль) добавляли к этил-4-[(2,2-дифторциклобутил)сульфамоил]-3-фтор-1-метилпиррол-2-карбоксилату (193 мг, 0,567 ммоль) и 4-амино-2-хлорпиридину (96,7 мг, 0,74 ммоль) в THF (3 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили раствором NH4C1 и экстрагировали EtOAc. Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента от 10 до 100% EtOAc в гептане. Фракции продукта концентрировали и после высушивания в течение ночи in vacuo при 50°C получали соединение 174 (199 мг) в виде белого порошка. Способ D: время удерживания: 1,76 мин, масса/заряд: 421,1 (M-H)-. Точная масса: 422,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ч./млн 1,57-1,70 (м, 1H), 1,99-2,12 (м, 1H), 2,18-2,31 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 4,06-4,19 (м, 1H), 7,54 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=5,6, 1,9 Гц, 1H), 7,82 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,30 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,61 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,58 (с, 1H). Соединение 174 (183 мг) разделяли на энантиомеры 174a и 174b посредством препаративной SFC (неподвижная фаза: Chiralpak Diacel AD 20x250 мм, подвижная фаза: CO2, iPrOH с 0,2% iPrNH2).174a является первым элюированием и 174b является вторым элюированием на Chiralpak Diacel ADH 4,6x250 мм, подвижная фаза: CO2, 30% iPrOH с 0,2% iPrNH2 удержание 4 мин в направлении 50% iPrOH с 0,2% iPrNH2 в минутах и удержание 2 мин при 50%). 174а: DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 205,7°C. 174b: DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 205,5°C.
Соединение 175: №(2-хлор-4-пиридил)-3-фтор-1 -метил-4-[ [ 1 -(трифторметил)циклопропил] сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
1-(Трифторметил)циклопропан-1-амин (2041 мг, 16,3 ммоль) растворяли в ацетонитриле (93 мл) в пробирке для применения под давлением в атмосфере азота. Добавляли молекулярные сита (4А/1100 мг) и суспензию перемешивали в течение 10 мин в атмосфере азота. Затем добавляли этил-4-хлорсульфонил3-фтор-1-метилпиррол-2-карбоксилат (4 г, 14,83 ммоль) и бикарбонат натрия (3738 мг, 44,5 ммоль), пробирку для применения под давлением закрывали и содержимое перемешивали в масляной ванне при 85°C в течение 24 ч.
- 67 035848
Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через стеклянный фильтр и концентрировали in vacuo. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования от гептана до EtOAc (100:0-0:100) с получением этил-3-фтор-1-метил-4-[[1-(трифторметил)циклопропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата (570 мг), который применяли как таковой. Этил-3-фтор-1-метил-4-[[1-(трифторметил)циклопропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилат (570 мг, 1,59 ммоль) и 4-амино-2-хлорпиридин (245,4 мг, 1,91 ммоль) в THF (5 мл) обрабатывали лития бис(триметилсилил)амидом в THF (4,77 мл, 1М, 4,77 ммоль) и полученное перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли хлорид аммония (водн./насыщ. /10 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали один раз с использованием EtOAc (20 мл). Объединенные слои концентрировали in vacuo и полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования от гептана до EtOAc. (100:0-0:100). Требуемые фракции концентрировали in vacuo и высушивали в вакуумной печи при 55°C в течение 18 ч с получением соединения 175 (332 мг). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dA δ ч./млн 1,20 (м, 4H), 3,81 (с, 3H), 7,55 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=5,6, 1,9 Гц, 1H), 7,81 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,30 (д, J=5,7 Гц, 1H), 9,12 (уш.с, 1H), 10,57 (уш.с, 1H). Способ B: время удерживания: 0,94 мин, масса/заряд: 439,0 (M-H)-. Точная масса: 440,0.
Соединение 178: №[2-(дифторметил)-6-метил-4-пиридил]-4-[[(т)-2,2-дифтор-1-метил-пропил]сульфамоил]-3-фтор-1-метилпиррол-2-карбоксамид
2-(Дифторметил)-6-метилпиридин-4-амин (48,5 мг, 0,31 ммоль) и этил-4-[[(т)-2,2-дифтор-1-метилпропил]сульфамоил]-3-фтор-1-метилпиррол-2-карбоксилат (0,31 ммоль) растворяли в THF (5 мл). Добавляли лития бис(триметилсилил)амид (1М в THF) (0,92 мл, 1М, 0,92 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционные смеси гасили NH4C1 (воды., насыщ., 10 мл). Органический слой удаляли и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (2x5 мл). Объединенные органические слои выпаривали досуха и остаток очищали на силикагеле с использованием градиента от гептана до EtOAc. Полученные продукты кристаллизовали из смеси MeOH:вода 1:1 с получением соединения 178 (53 мг) в виде белого порошка. Способ B: время удерживания: 0,95 мин, масса/заряд: 453,1 (MH)-. Точная масса: 454,1. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 187,5°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ч./млн 1,08 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,58 (т, J=19,3 Гц, 3H), 2,49 (м, 3H), 3,56 (уш.с, 1H), 3,82 (с, 3H), 6,87 (т, J=55,2 Гц, 1H), 7,56 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 8,20 (уш.с, 1H), 10,50 (с, 1H).
Соединение 179: №[2-(дифторметил)-6-метил-4-пиридил]-3-фтор-1-метил-4-[[(т)-2,2,2-трифтор-1метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 179 (53 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 178, с использованием этил-3-фтор-1-метил-4-[[(т)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата вместо этил-4-[[(т)-2,2-дифтор-1-метилпропил]сульфамоил]-3-фтор-1-метилпиррол-2-карбоксилат. Способ В: время удерживания: 0,96 мин, масса/заряд: 457,0 (M-H)-. Точная масса: 458,1. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 200,6°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ч./млн 1,19 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,49 (м, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,91-4,07 (м, 1H), 6,87 (т, J=55, 1 Гц, 1H), 7,59 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 8,63 (уш.с, 1H), 10,53 (с, 1H).
Соединение 180: 3-хлор-Щ2-хлор-4-пиридил)-1-метил-4-[[4-(трифторметил)тетрагидропиран-4ил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
F
4-Хлор-5-[(2-хлор-4-пиридил)карбамоил]-1-метилпиррол-3-сульфонилхлорид (150 мг, 0,41 ммоль), 4-(трифторметил)тетрагидропиран-4-амина гидрохлорид (0,61 ммоль), NaHCO3 (102,55 мг, 1,22 ммоль) и молекулярные сита (4А, 1 г) распределяли в ацетонитриле (5 мл) и нагревали в течение ночи при 100°C.
- 68 035848
Реакционную смесь фильтровали и очищали посредством преп. HPLC (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм, подвижная фаза: 0,25% NH4HCO3 раствор в воде, MeOH) с получением соединения 178 (11 мг) в виде масла. Способ B: время удерживания: 0,92 мин, масса/заряд: 499,0 (MH). Точная масса: 500,0. 1H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d^ δ ч./млн 1,80-1,91 (м, 2H), 2,09-2,19 (м, 2H), 3,62-3,72 (м, 2H), 3,76-3,83 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 7,51 (с, 1H), 7,63 (дд, J=5,7, 2,0 Гц, 1H), 7,88 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,26 (д, J=5,7 Гц, 1H).
Соединение 181: 3-циано-№(6-циано-5-фтор-2-пиридил)-1-метил-4-[[(1К)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил] сульфамоил] пиррол-2 -кар боксамид
Соединение 76 (100 мг, 0,2 ммоль), цианид цинка (23,1 мг, 0,2 ммоль) и 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(П) (14,45 мг, 0,02 ммоль) распределяли в DMF (4 мл) и нагревали в микроволновой печи в течение 20 мин при 160°C. Реакционную смесь фильтровали и смесь очищали посредством преп. HPLC (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм, подвижная фаза: 0,25% NH4HCO3 раствор в воде, MeOH), с получением соединения 181 (11 мг). Способ B: время удерживания: 0,99 мин, масса/заряд: 443,0 (M-H)-. Точная масса: 444,1. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 197,2°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^) δ ч./млн 1,21 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,974,09 (м, 1H), 7,81 (с, 1H), 8,14-8,22 (м, 1H), 8,45 (дд, J=9,5, 4,0 Гц, 1H), 8,71-8,82 (м, 1H), 11,96 (уш.с, 1H).
Соединение 182: 3-хлор-Щ2-(1,1-дифторэтил)-4-пиридил]-1-метил-4-[[(1К)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 16 (50 мг, 0,12 ммоль), натрия 1,1-дифторэтансульфинат (37,02 мг, 0,24 ммоль), TFA (9,31 мкл, 0,12 ммоль) и трет-бутила гидропероксид (83,4 мкл, 0,94 г/мл, 0,61 ммоль) распределяли в CH2Cl2 (1 мл) и воде (0,4 мл) и интенсивно перемешивали. Добавляли ДМСО (1 мл) и перемешивание продолжали в течение ночи. Добавляли больше натрия 1,1-дифторэтансульфината (37,02 мг, 0,24 ммоль) и трет-бутила гидропероксида (83,4 мкл, 0,94 г/мл, 0,61 ммоль) и перемешивание продолжали в течение выходных. Добавляли больше натрия 1,1-дифторэтансульфината (37,02 мг, 0,24 ммоль) и трет-бутила гидропероксида (83,35 мкл, 0,94 г/мл, 0,61 ммоль) и перемешивание продолжали в течение ночи. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток очищали посредством препаративной HPLC (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм, подвижная фаза: 0,25% NH4HCO3 раствор в воде, CH3CN) с получением соединения 182 (7 мг). Способ B: время удерживания: 0,98 мин, масса/заряд: 473,0 (M-H)-. Точная масса: 474,1. 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч./млн 1,40 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,03 (т, J=18,7 Гц, 3H), 3,92-3,99 (м, 1H), 4,01 (с, 3H), 5,01 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,72 (дд, J=5,5, 2,0 Гц, 1H), 7,79 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,59 (д, J=5,5 Гц, 1H).
Соединение 183: 3-хлор-№(4-циано-2-пиридил)-1-метил-4-[[(1К)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 183 (20 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 7, с использованием 2амино-4-цианопиридина вместо 2-амино-5-фтор-6-метилпиридина. Способ B: время удерживания: 0,94 мин, масса/заряд: 434,0 (M-H)-. Точная масса: 435,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,90-4,01 (м, 1H), 7,64 (дд, J=5,1, 1,3 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,48 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,62-8,65 (м, 1H), 11,09 (с, 1H).
Соединение 184: 3-хлор-1-метил-4-[[(1К)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]-№(3,5,6-три
- 69 035848 фтор-2-пиридил)пиррол-2-карбоксамид
Соединение 184 (65 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 43, с использованием 2-амино-3,5,6-трифторпиридина вместо 4-амино-2,3,6-трифторпиридина. Способ B: время удерживания: 0,94 мин, масса/заряд: 463,0 (M-H)- Точная масса: 464,0. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 184,8°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ч./млн 1,18 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,76 (с, 3H), 3,88-4,02 (м, 1H), 7,69 (с, 1H), 8,36-8,55 (м, 2H), 10,87 (уш.с, 1H).
Соединение 185: 3-хлор-Ы-(3-хлор-2,6-дифтор-4-пиридил)-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 185 (169 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 43, с использованием 4-амино-3-хлор-2,6-дифторпиридина вместо 4-амино-2,3,6-трифторпиридина. Способ B: время удерживания: 1,16 мин, масса/заряд: 479,0 (M-H)-. Точная масса: 480,0. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 225,5°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ч./млн 1,19 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,93-4,06 (м, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 8,60 (д, J=8,8 Гц, 1H), 10,18 (с, 1H).
Соединение 186: 3-хлор-Ы-(3,5-дихлор-2,6-дифтор-4-пиридил)-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 186 получали подобно тому, как описано для соединения 43, с использованием 4амино-3,5-дихлор-2,6-дифторпиридина вместо 4-амино-2,3,6-трифторпиридина. Способ B: время удерживания: 1,02 мин, масса/заряд: 512,9 (M-H)- Точная масса: 513,9. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 183,5°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ч./млн 1,19 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,93-4,04 (м, 1H), 7,73 (с, 1H), 8,52 (д, J=8,8 Гц, 1H), 11, 05 (с, 1H).
Соединение 187: 3-хлор-Ы-(3-хлор-2,5,6-трифтор-4-пиридил)-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 187 (100 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 43, с использованием 4-амино-3-хлор-2,5,6-трифторпиридина вместо 4-амино-2,3,6-трифторпиридина. Способ B: время удерживания: 1,03 мин, масса/заряд: 496,9 (M-H)-. Точная масса: 498,0. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 162,8°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,92-4,05 (м, 1H), 7,74 (с, 1H), 8,53 (д, J=8,8 Гц, 1H), 11,07 (с, 1H).
Соединение 188: №(2-циано-4-пиридил)-3-фтор-1 -метил-4-[(2,2,2-трифтор-1,1 -диметилэтил)сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
- 70 035848
Этил-4-хлорсульфонил-3-фтор-1-метилпиррол-2-карбоксилат (1200 мг, 4,45 ммоль) растворяли в сухом пиридине (21 мл, 0,98 г/мл, 260,17 ммоль). Добавляли 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-амин (1131,2 мг, 8,9 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования от гептана до EtOAc (100:0-0:100) с получением этил-3-фтор-1-метил-4[(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)сульфамоил]пиррол-2-карбоксилат (1,15 г) в виде бежевого порошка, который как таковой применяли на следующей стадии. Этил-3-фтор-1-метил-4-[(2,2,2-трифтор-1,1диметилэтил)сульфамоил]пиррол-2-карбоксилат (0,15 г, 0,42 ммоль) и 4-аминопиридин-2-карбонитрил (54,55 мг, 0,46 ммоль) растворяли в THF (4,1 мл) в пробирке. Пробирку продували азотом, закрывали мембраной и перемешивали при комнатной температуре. К полученному сразу же добавляли лития бис(триметилсилил)амид (1,04 мл, 1М, 1,04 ммоль) с использованием шприца. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. Затем добавляли хлорид аммония (водн./насыщ. /10 мл) и слои разделяли. Затем полученное экстрагировали один раз с использованием этилацетата (10 мл). Объединенные экстракты концентрировали in vacuo и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования от гептана до EtOAc. (100:0-0:100). Полученные фракции концентрировали in vacuo и повторно очищали с помощью преп. HPLC (RP SunFire Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм), подвижная фаза (0,25% NH4HCO3 раствор в воде, MeOH). Требуемые фракции концентрировали при пониженном давлении и совместно выпаривали дважды с метанолом (2x20 мл) и высушивали в вакуумной печи при 55°C в течение 18 ч с получением соединения 188 (45 мг) в виде белого порошка. Способ B: время удерживания: 0,94 мин, масса/заряд: 432,1 (M-H)-. Точная масса: 433,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,39 (с, 6H), 3,83 (с, 3H), 7,58 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=5,6, 1,9 Гц, 1H), 8,21 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,47 (уш.с, 1H), 8,63 (д, J=5,7 Гц, 1H), 10,67 (уш.с, 1H).
Соединение 189: К-(2,6-дифтор-4-пиридил)-3-фтор-1-метил-4-[(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)сульфамоил] пиррол-2-карбоксамид
Соединение 189 (86 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 188, с использованием 4-амино-2,6-дифторпиридина вместо 4-аминопиридин-2-карбонитрила. Способ В: время удерживания: 1,06 мин, масса/заряд: 443,0 (M-H)-. Точная масса: 444,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,39 (с, 6H), 3,82 (с, 3H), 7,34 (с, 2H), 7,58 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,47 (уш.с, 1H), 10,84 (уш.с, 1H).
Соединение 190: N- [2-(дифторметил)-4-пиридил] -3 - фтор-1 -метил-4-[(2,2,2-трифтор-1,1 -диметилэтил)сульфамоил] пиррол-2-карбоксамид
Соединение 190 (42 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 188, с использованием 2-(дифторметил)пиридин-4-амина вместо 4-аминопиридин-2-карбонитрила. Способ B: время удерживания: 0,96 мин, масса/заряд: 457,0 (M-H)-. Точная масса: 458,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ч./млн 1,39 (с, 6H), 3,77-3,88 (м, 3H), 6,92 (т, J=55,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,72-7,84 (м, 1H), 8,03 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,45 (уш.с, 1H), 8,57 (д, J=5,7 Гц, 1H), 10,60 (уш.с, 1H).
Соединение 191: №(2-бром-4-пиридил)-3-фтор-1-метил-4-[(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
- 71 035848
Соединение 191 (89 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 188, с использованием 4-амино-2-бромпиридина вместо 4-аминопиридин-2-карбонитрила. Способ В: время удерживания: 1,00 мин, масса/заряд: 485,0 (M-H)-. Точная масса: 486,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,39 (с, 6H), 3,81 (с, 3H), 7,55 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=5,7, 1,8 Гц, 1H), 7,97 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,27 (д, J=5,7 Гц, 1h), 8,45 (уш.с, 1H), 10,52 (уш.с, 1H).
Соединение 192: №(2-циано-4-пиридил)-3-фтор-1 -метил-4-[ [ 1 -(трифторметил)циклопропил] сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Этил-4-хлорсульфонил-3-фтор-1-метилпиррол-2-карбоксилат (1500 мг, 5,56 ммоль) растворяли в сухом пиридине (26,25 мл, 325,2 ммоль). Добавляли 1-(трифторметил)циклопропан-1-амин (1392 мг, 11,1 ммоль) и смесь перемешивали при 70°C в течение 6 ч. Смесь концентрировали in vacuo. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования от гептана до EtOAc (100:0 до 0:100) с получением этил-3-фтор-1-метил-4-[[1(трифторметил)циклопропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата (1,21 г) в виде бежевого порошка. Этил-3-фтор-1-метил-4-[[1-(трифторметил)циклопропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилат (0,15 г, 0,31 ммоль) и 4-аминопиридин-2-карбонитрил (40,05 мг, 0,34 ммоль) растворяли в THF (3 мл) в пробирке. Пробирку продували азотом, закрывали мембраной и перемешивали при комнатной температуре. К полученному сразу же добавляли лития бис(триметилсилил)амид (0,76 мл, 1М, 0,76 ммоль) с использованием шприца. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. Затем добавляли хлорид аммония (водн./насыщ./10 мл) и слои разделяли. Затем полученное экстрагировали один раз с использованием этилацетата (10 мл). Объединенные экстракты концентрировали in vacuo и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования от гептана до EtOAc. (100:0-0:100). Полученные фракции концентрировали in vacuo и повторно очищали посредством преп. HPLC на (RP SunFire Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм). Подвижная фаза (0,25% раствор NH4HCO3 в воде, MeOH). Требуемые фракции концентрировали при пониженном давлении и совместно выпаривали дважды с метанолом (2x20 мл), а также высушивали в вакуумной печи при 55°C в течение 18 ч с получением соединения 192 (51 мг) в виде белого порошка. Способ B: время удерживания: 0,90 мин, масса/заряд: 430,1 (M-H)-. Точная масса: 431,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ч./млн 1,14-1,30 (м, 4H), 3,753,89 (м, 3H), 7,57 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,90 (дд, J=5,6, 2,1 Гц, 1H), 8,21 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,63 (д, J=5,7 Гц, 1H), 9,15 (уш.с, 1H), 10,67 (уш.с, 1H).
Соединение 193: №(2,6-дифтор-4-пиридил)-3-фтор-1-метил-4-[[1-(трифторметил)циклопропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 193 (87 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 192, с использованием 4-амино-2,6-дифторпиридина вместо 4-аминопиридин-2-карбонитрила. Способ В: время удерживания: 1,03 мин, масса/заряд: 441,0 (M-H)-. Точная масса: 442,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,20 (уш.с, 4H), 3,81 (с, 3H), 7,33 (с, 2H), 7,58 (д, J=4,6 Гц, 1H), 9,16 (уш.с, 1H), 10,85 (уш.с, 1H).
Соединение 194: №(2-бром-4-пиридил)-3-фтор-1-метил-4-[[1-(трифторметил)циклопропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
- 72 035848
Соединение 194 (80 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 192, с использованием 4-амино-2-бромпиридина вместо 4-аминопиридин-2-карбонитрила. Способ В: время удерживания: 0,97 мин, масса/заряд: 484,9 (M-H)-. Точная масса: 486,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,05-1,30 (м, 4H), 3,72-3,88 (м, 3H), 7,55 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=5,6, 1,7 Гц, 1H), 7,96 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,27 (д, J=5,5 Гц, 1H), 9,13 (уш.с, 1н), 10,53 (уш.с, 1H).
Соединение 195: №[2-(дифторметил)-3-фтор-4-пиридил]-3-фтор-1-метил-4-[[1-(трифторметил)циклопропил] сульфамоил] пиррол-2-карбоксамид
Соединение 195 (53 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 192, с использованием 2-(дифторметил)-3-фторпиридин-4-амина гидрохлорида вместо 4-аминопиридин-2-карбонитрила. Способ B: время удерживания: 0,97 мин, масса/заряд: 473,0 (M-H)-. Точная масса: 474,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,15-1,28 (м, 4H), 3,84 (с, 3H), 7,15 (т, J=53,3 Гц, 1H), 7,57 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,20 (т, J=5,5 Гц, 1H), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1H), 9,12 (уш.с, 1H), 10,22 (уш.с, 1H).
Соединение 196: №[2-(дифторметил)-4-пиридил] -3-фтор-1 -метил-4-[[ 1 -(трифторметил)циклопропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 196 (89 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 192, с использованием 2-(дифторметил)пиридин-4-амина вместо 4-аминопиридин-2-карбонитрила. Способ B: время удерживания: 0,92 мин, масса/заряд: 455,0 (M-H)-. Точная масса: 456,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,151,25 (м, 4H), 3,82 (с, 3H), 6,92 (т, J=54,8 Гц, 1H), 7,55 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,75-7,80 (м, 1H), 8,03 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,57 (д, J=5,7 Гц, 1H), 9,13 (уш.с, 1H), 10,61 (уш.с, 1H).
Соединение 197: ^(2-циано-3-фтор-4-пиридил)-4-[(3,3-дифтор-1-метилциклобутил)сульфамоил]-3фтор-1 -метилпиррол-2-карбоксамид
Смесь соединения 131 (200 мг, 0,4 ммоль) и цианида цинка (32,93 мг, 0,28 ммоль) в DMF (5 мл) продували азотом в течение 5 мин. Затем добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(П) (29,4 мг, 0,04 ммоль). Сосуд продували азотом, закрывали и перемешивали под воздействием микроволнового излучения при 160°C в течение 30 мин. Смесь вводили непосредственно на пробку из силикагеля и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования от гептана до EtOAc. (100:0-0:100). Требуемую фракцию концентрировали in vacuo и полученный неочищенный продукт дополнительно очищали посредством преп. SFC (стационарная фаза: Chiralpak Diacel AD 20x250 мм, подвижная фаза: СО2, EtOH с 0,4% iPrNH2), с получением соединения 197 (84 мг). Способ D: время удерживания: 1,83 мин, масса/заряд: 444,1 (M-H)-. Точная масса: 445,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,42 (с, 3H), 2,53-2,62 (м, 2H), 2,79-2,97 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 7,61 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,33 (т, J=5,9 Гц, 1H), 8,51 (д, J=5,3 Гц, 1H), 10,41 (с, 1H).
Соединение 198: №(2-хлор-4-пиридил)-3-фтор-1-метил-4-[[3-(трифторметил)оксетан-3-ил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
- 73 035848
Этил-4-хлорсульфонил-3-фтор-1-метилпиррол-2-карбоксилат (750 мг, 2,78 ммоль) растворяли в сухом пиридине (15 мл, 185,84 ммоль). Добавляли 3-(трифторметил)-3-оксетанамина гидрохлорид (740,7 мг, 4,17 ммоль) и смесь перемешивали при 70°C в течение 5 ч. Смесь концентрировали in vacuo и совместно выпаривали с использованием толуола (2x50 мл). Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя градиент элюирования от гептана до EtOAc (100:0 до 0:100) с получением этил-3-фтор-1-метил-4-[[3-(трифторметил)оксетан-3-ил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилат (780 мг) в виде бежевого порошка.
Этил-3-фтор-1-метил-4-[[3-(трифторметил)оксетан-3-ил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилат (102 мг, 0,27 ммоль) и 4-амино-2-хлорпиридин (39,3 мг, 0,3 ммоль) растворяли в THF (3 мл) в пробирке. Пробирку продували азотом, закрывали мембраной и перемешивали при комнатной температуре. К полученному сразу же добавляли лития бис(триметилсилил)амид в THF (0,68 мл, 1М, 0,68 ммоль) с использованием шприца. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. Затем добавляли хлорид аммония (водн./насыщ. /10 мл) и слои разделяли. Затем полученное экстрагировали один раз с использованием этилацетата (10 мл). Объединенные экстракты концентрировали in vacuo и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования от гептана до EtOAc. (100:0-0:100). Полученные фракции концентрировали in vacuo и повторно очищали с использованием преп. HPLC на (RP SunFire Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм). Подвижная фаза (0,25% раствор NH4HCO3 в воде, MeOH). Требуемые фракции концентрировали при пониженном давлении, совместно выпаривали дважды с метанолом (2x20 мл) и высушивали в вакуумной печи при 55°C в течение 18 ч с получением соединения 198 (83 мг) в виде белого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 3,83 (с, 3H), 4,66 (д, J=7,9 Гц, 2H), 4,84 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,57-7,70 (м, 2H), 7,82 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,31 (д, J=5,7 Гц, 1H), 9,28 (уш.с, 1H), 10,64 (с, 1H). Способ B: время удерживания: 0,86 мин, масса/заряд: 455,0 (M-H)-. Точная масса: 456,0.
Соединение 199: №(2,6-дифтор-4-пиридил)-3-фтор-1,5-диметил-4-[[(1К)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 199 (101 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 200, с использованием 4-амино-2,6-дифторпиридина вместо 4-амино-2-хлорпиридина. Способ B: время удерживания: 1,05 мин, масса/заряд: 443,0 (M-H)-. Точная масса: 444,1. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 196,6°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,16 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,44 (с, 3H), 3,70 (с, 3H), 3,92 (уш.с, 1H), 7,33 (с, 2H), 8,60 (уш.с, 1H), 10,84 (уш.с, 1H).
Соединение 200: №(2-хлор-4-пиридил)-3-фтор-1,5-диметил-4- [ [(1 Я)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Этил-3-фтор-1-метил-4-[[(1К)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилат (2500 мг, 7,22 ммоль) добавляли к раствору Br2 (1731 мг, 10,8 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) и доводили до слабого кипения. Реакционную смесь нагревали в течение 2 ч, давали возможность достигнуть комнатной температуры и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в EtOAc (50 мл), промывали NaHCO3 (воды., насыщ.), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением этил-5-бром-3-фтор-1-метил-4[[(1К)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата в виде светло-желтого порошка, который как таковой применяли на следующей стадии. Полученный этил-5-бром-3-фтор-1-метил-4[[(1К)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилат, тетраметилолово (2718 мг, 14,4
- 74 035848 ммоль) в DMF (20 мл) продували азотом в течение 5 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(О) (834,2 мг, 0,72 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 140°C в течение 30 мин в микроволновой печи. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента от 10 до 100% EtOAc в гептане с получением этил-3-фтор-1,5-диметил-4-[[(1 R)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил]сульфамоил]пиррол-2карбоксилата (2,44 г) в виде грязно-белого порошка. Этил-3-фтор-1,5-диметил-4-[[(1И)-2,2,2-трифтор-1метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилат (250 мг, 0,69 ммоль) и 4-амино-2-хлорпиридин (0,76 ммоль) растворяли в THF (5 мл). Добавляли лития бис(триметилсилил)амид (1М в THF) (2,08 мл, 1М, 2,08 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили NH4Cl (воды., насыщ., 10 мл). Органический слой удаляли и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (2x5 мл). Объединенные органические слои выпаривали досуха и остаток очищали на силикагеле с использованием градиента от гептана до EtOAc. Соединение 200 (107 мг) кристаллизовали из смеси MeOH:вода 1:1 с получением белого порошка.
Способ B: время удерживания: 0,97 мин, масса/заряд: 441,0 (M-H)-. Точная масса: 442,0. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 229,3°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,16 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,44 (с, 3H), 3,70 (с, 3H), 3,92 (уш.с, 1H), 7,60 (дд, J=5,6, 1,9 Гц, 1H), 7,82 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,29 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,58 (уш.с, 1H), 10,56 (с, 1H).
Соединение 201: №[2-(дифторметил)-3-фтор-4-пиридил]-3-фтор-1-метил-4-[(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 201 (91 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 188, с использованием 2-(дифторметил)-3-фторпиридин-4-амина гидрохлорида вместо 4-аминопиридин-2-карбонитрила. Способ B: время удерживания: 1,03 мин, масса/заряд: 475,0 (M-H)-. Точная масса: 476,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,40 (с, 6H), 3,85 (с, 3H), 7,15 (т, J=53,0 Гц, 1H), 7,58 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,22 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,36-8,54 (м, 2H), 10, 19 (уш.с, 1H).
Соединение 202: ^[2-(дифторметил)-3-фтор-4-пиридил]-3-фтор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
F
Соединение 202 (118 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 152, с использованием 2-(дифторметил)-3-фторпиридин-4-амина (77,24 мг, 0,48 ммоль) вместо 2-фтор-6-метилпиридин-4амина. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,19 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,91-4,07 (м, 1H), 7,15 (т, J=52,6 Гц, 1H), 7,62 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,21 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,45 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,65 (уш.с, 1H), 10,23 (уш.с, 1H). Способ B: время удерживания: 0,99 мин, масса/заряд: 461,0 (M-H)-. Точная масса: 462,06.
Соединение 203: №(2-бром-3-фтор-4-пиридил)-3-фтор-1-метил-4-[[1-(трифторметил)циклопропил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 203 (43 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 192, с использованием 2-бром-3-фторпиридин-4-амина вместо 4-аминопиридин-2-карбонитрила. Способ B: время удерживания: 1,04 мин, масса/заряд: 500,9 (M-H)-. Точная масса: 502,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,10-1,30 (м, 4H), 3,83 (с, 3H), 7,56 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,03 (т, J=5,4 Гц, 1H), 8,18 (д, J=5,3 Гц, 1H), 9,14 (уш.с, 1H), 10,20 (уш.с, 1H).
Соединение 204: №[2-(дифторметил)-3-фтор-4-пиридил]-4-[[(^)-2,2-дифтор-1-метилпропил]сульфамоил]-3-фтор-1-метилпиррол-2-карбоксамид
- 75 035848
Соединение 204 (130 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 157, с использованием 2-(дифторметил)-3-фторпиридин-4-амина (85,2 мг, 0,53 ммоль) вместо 2-бром-6-метилпиридин-4амина. Вместо выкристаллизовывания из i-PrOH проводили дополнительную очистку с помощью преп. HPLC на (RP SunFire Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм). Подвижная фаза (0,25% раствор NH4HCO3 в воде, MeOH). Требуемые фракции концентрировали при пониженном давлении и совместно выпаривали дважды с метанолом (2x20 мл) и высушивали в вакуумной печи при 55°C в течение 18 ч с получением соединения 204 (130 мг) в виде белого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,08 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,58 (т, J=19,1 Гц, 3H), 3,55 (дкв., J=14,6, 7,3 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H), 7,15 (т, J=53,3 Гц, 1H), 7,59 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,13-8,29 (м, 2H), 8,45 (д, J=5,3 Гц, 1H), 10,20 (с, 1H). Способ B: время удерживания: 0,99 мин, масса/заряд: 457,0 (M-H)-. Точная масса: 458,08.
Соединение 205: №(2-бром-4-пиридил)-3-фтор-1,5-диметил-4-[[(1К)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 205 (60 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 200, с использованием 4-амино-2-бромпиридина вместо 4-амино-2-хлорпиридина. Способ B: время удерживания: 1,01 мин, масса/заряд: 486,9 (M-H)-. Точная масса: 488,0. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик на 222,7°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,16 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,44 (с, 3H), 3,70 (с, 3H), 3,84-4,02 (м, 1H), 7,63 (дд, J=5,7, 1,8 Гц, 1H), 7,97 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,27 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,58 (д, J=7,9 Гц, 1H), 10,54 (с, 1H).
Соединение 206: №[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-фтор-1,5-диметил-4-[[(1К)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 206 (101 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 200, с использованием 2-(дифторметил)пиридин-4-амина вместо 4-амино-2-хлорпиридина. Способ B: время удерживания: 0,97 мин, масса/заряд: 457,0 (M-H)-. Точная масса: 458,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,16 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,44 (с, 3H), 3,71 (с, 3H), 3,85-3,99 (м, 1H), 6,92 (т, J=55,0 Гц, 1H), 7,73-7,81 (м, 1H), 8,03 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,51-8,59 (м, 2H), 10,60 (с, 1H).
Соединение 207: №[2-(дифторметил)-3-фтор-4-пиридил]-3-фтор-1,5-диметил-4-[[(1К)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 207 (54 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 200, с использованием 2-(дифторметил)-3-фторпиридин-4-амина вместо 4-амино-2-хлорпиридина. Способ B: время удерживания: 1,02 мин, масса/заряд: 475,0 (M-H)-. Точная масса: 476,1. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 201,9°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,17 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,45 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 3,88-3,98 (м, 1H), 7,15 (т, J=53,1 Гц, 1H), 8,22 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,44 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,59 (д, J=7,7 Гц, 1H), 10,21 (уш.с, 1H).
Соединение 208: №[2-(дифторметил)-3-фтор-4-пиридил]-3-фтор-1-метил-4-[[3-(трифторметил)оксетан-3-ил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
- 76 035848
Соединение 208 (70 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 198, с использованием 2-(дифторметил)-3-фторпиридин-4-амина (61,9 мг, 0,38 ммоль) вместо 4-амино-2-хлорпиридина. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 3,86 (с, 3H), 4,66 (д, J=8,1 Гц, 2H), 4,84 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,13 (т, J=52,4 Гц, 1H), 7,67 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,21 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,46 (д, J=5,3 Гц, 1H), 9,29 (уш.с, 1H), 10,30 (уш.с, 1H). Способ B: время удерживания: 0,91 мин, масса/заряд: 489,0 (M-H)-. Точная масса: 490,05.
Соединение 209: №(2-бром-4-пиридил)-3-фтор-1 -метил-4- [[3-(трифторметил)оксетан-3-ил-1 -сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Вг
Соединение 209 (70 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 198, с использованием 4-амино-2-бромпиридина вместо 4-амино-2-хлорпиридина. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 3,83 (с, 3H), 4,66 (д, J=8,1 Гц, 2H), 4,84 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,58-7,70 (м, 2H), 7,97 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,28 (д, J=5,7 Гц, 1H), 9,27 (уш.с, 1H), 10,61 (с, 1H). Способ B: время удерживания: 0,9 мин, масса/заряд: 498,9 (M-H)-. Точная масса: 499,98.
Соединение 210: №[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-фтор-1-метил-4-[[3-(трифторметил)оксетан-3ил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 210 (77 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 198, с использованием 2-(дифторметил)пиридин-4-амина (55,1 мг, 0,38 ммоль) вместо 4-амино-2-хлорпиридина. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 3,84 (с, 3H), 4,66 (д, J=8,1 Гц, 2H), 4,84 (д, J=7,7 Гц, 2H), 6,93 (т, J=55, 0 Гц, 1H), 7,64 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,78 (м, J=5,5 Гц, 1H), 8,04 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,57 (д, J=5,5 Гц, 1H), 9,27 (уш.с, 1h), 10,68 (с, 1H). Способ B: время удерживания: 0,86 мин, масса/заряд: 471,0 (M-H)-. Точная масса: 472,06.
Соединение 211: №(2,6-дифтор-4-пиридил)-3-фтор-1-метил-4-[[3-(трифторметил)оксетан-3ил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 211 (40 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 198, с использованием 4-амино-2,6-дифторпиридина вместо 4-амино-2-хлорпиридина. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 3,84 (с, 3H), 4,66 (д, J=8,1 Гц, 2H), 4,83 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,34 (с, 2H), 7,67 (д, J=4,2 Гц, 1H), 9,29 (уш.с, 1H), 10,92 (с, 1H). Способ B: время удерживания: 0,97 мин, масса/заряд: 457,0 (M-H)-. Точная масса: 458,05.
Соединение 212: №(2-хлор-3-фтор-4-пиридил)-3-фтор-1-метил-4-[[3-(трифторметил)оксетан-3ил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
- 77 035848
Соединение 212 (43 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 198, с использованием
2-хлор-3-фторпиридин-4-амина вместо 4-амино-2-хлорпиридина. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн
3,85 (с, 3H), 4,66 (д, J=8,1 Гц, 2H), 4,84 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,67 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,03 (т, J=5,4 Гц, 1H), 8,21 (д, J=5,3 Гц, 1H), 9,29 (уш.с, 1H), 10,31 (уш.с, 1H). Способ B: время удерживания: 0,95 мин, масса/заряд:
473,0 (M-H)-. Точная масса: 474,02.
Соединение 213: К-(2-хлор-6-метил-4-пиридил)-3-фтор-1 -метил-4- [ [(1 R)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Соединение 213 (212 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 152, с использованием 2-хлор-6-метилпиридин-4-амина (142 мг, 0,79 ммоль) вместо 2-фтор-6-метилпиридин-4-амина. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,18 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,42 (с, 3H), 3,73-3,87 (м, 3H), 3,98 (дт, J=14,3, 7,2 Гц, 1H), 7,48 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,59 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,62 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,63 (уш.с, 1H), 10,48 (уш.с, 1H). Способ B: время удерживания: 1,00 мин, масса/заряд: 441,0 (M-H)-. Точная масса: 442,05.
Синтез 2-хлор-6-фтор-пиридин-4-амина.
Смесь 2,6-дихлоризоникотиновой кислоты (7 г, 36,46 ммоль) и 2,4-диметоксибензиламина (5 г, 182,29 ммоль) в закупоренной пробирке нагревали при 150° в течение 30 мин под воздействием микроволнового излучения. Реакционную смесь охлаждали и очищали посредством преп. HPLC (колонка: Phenomenex Synergi Max-RP 250x50 ммх10 мкм; условие: 0,225% HCOOH-ACN скорость потока (мл/мин): 80). Фракции продукта концентрировали с получением 2-хлор-6-[(2,4-диметоксифенил)метиламино]пиридин-4-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества (6,5 г). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ=7,56 (т, J=5,6 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,98 (s., 1H), 6,79 (с, 1H), 6,56 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,47 (дд, J=2,0, 8,0 Гц, 1H), 4,32 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,73 (с, 3H).
(Триметилсилил)диазометан (8,7 мл, 17,5 ммоль) добавляли по капле к раствору 2-хлор-6-[(2,4диметоксифенил)метиламино]пиридин-4-карбоновой кислоты (4,7 г, 14,56 ммоль) в метаноле (5 мл) и дихлорметане (15 мл) при 0°C и перемешивали 25 мин при 25°C. Раствор концентрировали с получением метил-2-хлор-6-[(2,4-диметоксифенил)метиламино]пиридин-4-карбоксилата (5,0 г) в виде желтого твердого вещества, которое применяли как таковое. TFA (5 мл) добавляли к раствору метил-2-хлор-6-[(2,4диметоксифенил)метиламино]пиридин-4-карбоксилата (5,0 г, 14,9 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и перемешивали 30 мин при 25°C. Реакционную смесь концентрировали. Полученное в результате твердое вещество растирали 30 мин в метил-трет-бутиловом эфире (40 мл). Твердые вещества отфильтровывали и промывали метил-трет-бутиловым эфиром (10 мл) с получением метил-2-амино-6-хлорпиридин-4карбоксилата (3,0 г) в виде светло-желтого твердого вещества. Гидроксид натрия (3,0 г, 75,0 ммоль) добавляли к раствору метил-2-амино-6-хлорпиридин-4-карбоксилата (2,8 г, 15 ммоль) в воде (10 мл) и THF (40 мл) при 0°C и перемешивали в течение 3 ч при 25°C. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и подкисляли HCl (7 мл). Коричневое твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (30 мл) и THF (10 мл) и лиофилизировали с получением 2-амино-6-хлорпиридин-4-карбоновой кислоты (2,2 г). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ=6,87 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,71 (уш.с, 2H). 2-Амино-6-хлорпиридин-4-карбоновую кислоту (1,2 г, 6,95 ммоль) растворяли в толуоле (10 мл). Затем добавляли триэтиламин (2,97 г, 8,35 ммоль), бензиловый спирт (3,01 г, 27,82 ммоль) и дифенилфосфорилазид (2,97 г, 8,35 ммоль) и нагревали при 110°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали. Добавляли EtOAc (100 мл) и промывали NaHCO3 (насыщ. водн. 60 мл). Смесь фильтровали и твердые вещества промывали EtOAc (30 мл), органический слой отделяли от фильтрата. Водный слой экстрагировали EtOAc (3x30 мл). Органические слои объединяли и промывали солевым раствором (70 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого масла. Масло очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=0-50% с получением бензил-Щ2-амино6-хлор-4-пиридил)карбамата в виде бесцветного масла. Нитрит натрия (894 мг, 12,96 ммоль) добавляли к раствору бензил^-(2-амино-6-хлор-4-пиридил)карбамата (360 мг, 1,30 ммоль) в пиридина гидрофториде (1 мл) при 0°C и перемешивали 2 ч при 25°C. Добавляли NaHCO3 (100 мл насыщ. водн.). Смесь экстрагировали EtOAc (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (70 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, этилацетат/петролейный эфир=0-30%, TLC пентан:EtOAc=3:1, Rf=0,8) с получением бензил-Щ2-хлор-6-фтор-4-пиридил)карбамата (200 мг) в виде бесцветного масла. Диоксид платины (10 мг) добавляли в атмосфере азота к раствору бензил-Щ2-хлор-6-фтор-4пиридил)карбамата в метаноле (20 мл) и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 16 ч при 25°C. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью преп. HPLC (колонка: Phenomenex Gemini 150x25 ммх10 мкм. Условие: 0,05% аммиак-ACN).
- 78 035848
Полученное твердое вещество высушивали с получением 2-хлор-6-фторпиридин-4-амина (33 мг) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ=6,83 (уш.с, 2H), 6,46 (т, J=1,6 Гц, 1H), 6,06 (д,
J=1,6 Гц, 1H).
Соединение 215: Х-(2-хж)р-6-фтор-4-11иридил)-3-фтор-1-\1етил-4-[[(11<)-2,2,2-трифтор-1метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
CI
Этил-3-фтор-1 -метил-4-[[( 1 R)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилат (7 8 мг, 0,23 ммоль) и 2-хлор-6-фторпиридин-4-амин (33 мг, 0,23 ммоль) растворяли в THF (5 мл). Добавляли лития бис(триметилсилил)амид (0,68 мл, 1М, 0,68 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Добавляли больше лития бис(триметилсилил)амида (0,68 мл, 1М, 0,68 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили насыщ. NH4Cl (1 мл) и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали CH2Cl2 (2x3 мл) и объединенные органические слои выпаривали досуха. Остаток растворяли в DMF (0,5 мл) и очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата в гептане от 0 до 100% с получением белого твердого вещества, которое очищали посредством препаративной HPLC (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм, подвижная фаза: 0,25% NH4HCO3 раствор в воде, CH3CN) с получением соединения 215 (42 мг). Способ B: время удерживания: 1,19 мин, масса/заряд: 445,0 (M-H)-. Точная масса: 446,02. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,18 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,91-4,06 (м, 1H), 7,43 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,62 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,69 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,69 (уш.с, 1H), 10,76 (уш.с, 1H).
Синтез 2-бром-6-фторпиридин-4-амина.
2,6- Дифторпиридин-4-амин (250 мг, 1,92 ммоль) в уксусном ангидриде (20 мл, 212 ммоль) перемешивали при 100°C в течение 3 ч. После охлаждения до 20°C добавляли воду (30 мл) и перемешивали в течение еще 30 мин. Водную фазу подщелачивали водным NaHCO3 до pH 10 и экстрагировали CH2Cl2 (3x20 мл). Органический слой отделяли, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 30/70). Фракции продукта концентрировали с получением желтого твердого вещества (240 мг, 1,36 ммоль). К раствору №(2,6-дифторпиридин-4-ил) ацетамида (180 мг, 1,05 ммоль) в AcOH (4 мл) добавляли HBr/AcOH (35%, 6,5 г, 16,1 ммоль) в закупоренной пробирке, которую встряхивали при 120°C под воздействием микроволнового излучения в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и дополнительно очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на Phenomenex Gemini 150x25 ммх10 мкм (элюент: HCOOH-ACN/H2O от 3 до 33%, об./об., скорость потока: 30 мл/мин). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли под вакуумом. Водный слой лиофилизировали досуха с получением 2-бром-6-фторпиридин-4-амина (9,9 мг). 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=6,62 (дд, J=1,0, 1,8 Гц, 1H), 6,05 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,52 (уш.с, 2H).
Соединение 216: ^(2-бром-6-фтор-4-пиридил)-3-фтор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
Вг
Соединение 216 (9 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 215, начиная с этил-3фтор-1-метил-4-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата (16 мг), с использованием 2-бром-6-фторпиридин-4-амина (9 мг) вместо 2-хлор-6-фторпиридин-4-амина. Способ В: время удерживания: 1,20 мин, масса/заряд: 488,9 (M-H)-. Точная масса: 489,97. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,18 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,92-4,02 (м, 1H), 7,41-7,47 (м, 1H), 7,56-7,63 (м, 1H), 7,80-7,85 (м, 1H), 8,65 (уш.с, 1H), 10,75 (уш.с, 1H).
Соединение 217: №(2-хлор-4-пиридил)-3-фтор-1-метил-4-[[1-(2,2,2-трифторэтил)-4-пиперидил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксамид
- 79 035848
Этил-4-хлорсульфонил-3-фтор-1-метилпиррол-2-карбоксилат (1 г, 3,71 ммоль), молекулярные сита (4А) и 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-амин (1,35 г, 7,42 ммоль) растворяли в CH3CN (19 мл) и добавляли NaHCO3 (935 мг, 11,1 ммоль) при комнатной температуре. Затем раствор нагревали до 80°C в течение 1 ч. Раствор отфильтровывали, концентрировали in vacuo, экстрагировали EtOAc и промывали водой. Слой EtOAc фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo с получением этил-3-фтор-1-метил4-[[1-(2,2,2-трифторэтил)-4-пиперидил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилата (1,47 г) в виде светложелтого твердого вещества. К этил-3-фтор-1-метил-4-[[1-(2,2,2-трифторэтил)-4-пиперидил]сульфамоил]пиррол-2-карбоксилату (393 мг, 0,946 ммоль) и 2-хлорпиридин-4-амину (158 мг, 1,23 ммоль) в сухом THF (17 мл) в атмосфере азота по каплям добавляли LiHMDS (1М в гексане) (3,78 мл, 1М, 3,78 ммоль) при 0°C. Через 16 ч добавляли NH4Cl и раствор разбавляли EtOAc (200 мл). Объединенные органические составляющие высушивали посредством MgSO4, отфильтровывали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования от 100/0 до 50/50 гептан/EtOAc с последующим осаждением из диизопропилового эфира и конечной кристаллизацией из смеси MeOH/вода с получением соединения 217 (300 мг) в виде твердого вещества. DSC: от 30 до 300°C при 10°С/мин, пик 191,8°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,401,51 (м, 2H) 1,63-1,71 (м, 2H) 2,28-2,36 (м, 2H) 2,79-2,85 (м, 2H) 2,99-3,16 (м, 3H) 3,80 (с, 3H) 7,51 (д, J=4,8 Гц, 1H) 7,60 (дд, J=5,7, 2,0 Гц, 1H) 7,76 (д, J=7,5 Гц, 1H) 7,81 (д, J=1,5 Гц, 1H) 8,29 (д, J=6,8 Гц, 1H) 10,53 (с, 1H). Способ B: время удерживания: 1,06 мин, масса/заряд: 496,0 (M-H)-. Точная масса: 497,09.
Биологические примеры - активность соединений формулы (IA) против HBV.
Активность против HBV измеряли с применением стабильно трансфицированной клеточной линии HepG2.2.15. Описано, что данная клеточная линия секретирует относительно постоянные высокие уровни вирионных частиц HBV, которые, как было показано, вызывают как острую, так и хроническую инфекцию и заболевание у шимпанзе.
Для анализа противовирусной активности клетки дважды обрабатывали в течение трех дней с помощью серийно разведенного соединения в 96-луночных планшетах в двух повторностях. После 6 дней обработки определяли противовирусную активность с помощью количественного подсчета очищенной ДНК HBV из секретированных вирионов с применением ПЦР в режиме реального времени, а также HBV-специфического набора праймеров и зонда.
Активность против HBV измеряли также с применением клеточной линии HepG2.117, стабильной, индуцибельно продуцирующей HBV клеточной линии, которая реплицирует HBV в отсутствие доксициклина (система Tet-off). Для анализа противовирусной активности индуцировали репликацию HBV с последующей обработкой серийно разведенным соединением в 96-луночных планшетах в двух повторностях. После 3 дней обработки определяли противовирусную активность с помощью количественного подсчета внутриклеточной ДНК HBV с применением ПЦР в режиме реального времени, а также HBVспецифического набора праймеров и зонда.
Цитотоксичность соединений тестировали с применением клеток HepG2, инкубированных в течение 4 дней в присутствии соединений. Жизнеспособность клеток оценивали с применением анализа с резазурином. Результаты представлены в табл. 1.
В качестве альтернативы цитотоксичность определяли посредством ATP-анализа: набор ATPlite от Perkin Elmer применяли для оценки цитотоксичности соединения на клеточной линии HepG2 с помощью определения уровней ATP (аденозина трифосфата). ATP представляет собой маркер функциональной целостности и жизнеспособности клеток, поскольку он присутствует во всех метаболически активных клетках и любая форма повреждения клетки будет приводить к быстрому снижению концентрации ATP в клетках. После инкубирования соединения к клеткам добавляли 1 объем раствора ATPlite и измеряли люминесцентный сигнал. Результаты представлены в табл. 2.
- 80 035848
Таблица 1. Активность против HBV и цитотоксичность
№ соед. HepG2 2.15 ЕС5о (мкМ) HepG2 117 ЕС5о(мкМ) HepG2 4 дня СС50 (мкМ)
1 0.86 0.65 >25
2 >1 10.4 >25
3 >1 0.75 >25
4 >1 2.34 >25
5 0.92 3.11 >25
6 0.59 0.65 >25
7 0.09 0.25 >25
8 0.09 0.17 >25
9 0.02 0.04 >25
10 0.07 0.16 >25
11 0.02 0.06 >25
12 0.01 0.02 >25
13 0.11 0.18 >25
14 0.06 0.12 >25
15 >1 >1 >25
16 0.40 0.28 >25
17 0.75 0.53 >25
18 0.03 0.03 >25
19 0.16 0.10 >25
20 0.03 0.02 >25
21 0.04 0.03 >25
22 0.44 0.72 >25
23 0.01 0.01 >25
24 0.04 0.04 >25
25 0.19 >1 >25
26 0.11 >1 >25
27 0.10 >25
28 0.36 0.70 >25
29 0.04 0.06 >25
30 <0.1 0.01 >25
31 0.03 0.04 >25
32 0.02 0.02 >25
33 0.008 0.01 >25
№ соед. HepG2 2.15 ЕС50 (мкМ) HepG2 117 ЕС50 (мкМ) HepG2 4 дня CCso(mkM)
34 0.05 0.10 >25
35 0.005 0.01 >25
36 0.15 >25
37 0.15 0.20 >25
38 0.04 0.05 >25
39 0.09 0.09 >25
40 0.02 0.02 >25
41 0.07 0.10 >25
42 0.05 0.08 >25
43 0.08 >25
44 0.64 >25
45 0.05 0.04 >25
46 0.01 0.02 >25
47 0.06 0.04 >25
48 0.06 0.04 >25
49 0.11 0.11 >25
50 0.20 >25
51 0.60 >25
52 0.08 >25
53 0.04 >25
54 0.02 >25
55 0.07 >25
56 0.05 >25
57 0.06 >25
58 0.14 >25
59 0.07 >25
60 0.24 0.04 >25
61 0.01 0.02 >25
62 0.19 >25
63 0.01 0.03 >25
64 0.02 0.03 23
65 0.02 0.03 >25
66 0.09 >25
- 81 035848
67 0.03 >25
68 0.05 >25
69 0.03 >25
70 0.15 >25
71 0.02 >25
72 0.10 >25
73 0.09 21.6
74 0.02 0.02 >25
75 0.06 >25
76 0.05 >25
77 0.30 >25
78 0.26 >25
79 0.15 >25
80 0.01 0.02 >25
81 0.01 0.008 24.3
82 0.07 0.10 >25
83 0.01 >25
84 0.11 >25
85 0.02 0.04 24
86 0.04 21.6
87 0.02 0.03 >25
88 0.007 0.01 >25
89 0.36 >25
90 0.45 >25
91 0.20 >25
92 0.44 >25
93 0.33 >25
94 0.03 >25
95 0.06 0.04 21.6
96 0.04 0.04 >25
97 0.02 0.02 >25
98 0.04 0.03 >25
99 0.01 0.02 >25
100 0.08 >25
101 0.43 >25
102 0.18 >25
103 0.14 >25
104 <0.1 0.01 >25
105 <0.1 0.02 >25
106 0.02 >25
107 0.02 >25
108 0.02 >25
109 0.01 >25
ПО 0.02 >25
111 0.03 >25
112 0.02 >25
113 0.01 >25
114 0.01 >25
115 0.006 >25
116 0.21 0.02 >25
117 0.01 >25
118 0.1 0.01 >25
119 0.005 >25
120 0.005 >25
121 0.04 >25
122 0.01 >25
123 0.01 >25
124 <0.1 0.01 >25
125 <0.1 0.008 >25
126 0.02 0.02 >25
127 0.05 >25
127а 0.03 >25
127b 0.16 >25
128 0.04 >25
129 0.81 0.40 >25
130 0.06 >25
131 0.02 >25
132 0.01 >25
133 0.05 >25
134 0.01 >25
- 82 035848
135 0.18 13
136 0.02
137 <0.1 0.02 >25
138 0.09 >25
139 0.02 >25
140 0.20 >25
141 0.04 >25
142 0.02 >25
143 0.18 0.02 >25
144 0.30 >25
145 0.08
146 0.03 >25
147 0.02 >25
148 0.02 >25
149 0.06 >25
150 0.09 >25
151 0.03 >25
152 <0.1 0.01 >25
153 0.02 >25
154 0.08 >25
155 0.02 >25
156 0.14 >25
157 0.09 >25
158 0.05 >25
159 <0.1 0.009 >25
160 0.01 >25
161 0.01 >25
162 0.02
163 0.02 >25
164 0.04 >25
165 0.003 >25
166 0.003 >25
167 0.005 >25
168 0.006 >25
169 0.03 >25
203 0.008
204 0.01
205 0.02
206 0.02
207 0.01
208 0.04
209 0.09
210 0.07
170 0.04 >25
171 0.10 >25
172 0.01 >25
173 0.02 >25
174 0.11
174a 0.20
174b 0.04
175 0.12 0.02
176 <0.1 0.003
177 0.26 0.10
178 0.24 0.05
179 0.21 0.07
180 0.63 >25
181 1.0 >25
182 1.3 >25
183 1.4 >25
184 1.2 >25
185 0.74 >25
186 10.5 >25
187 0.71 >25
188 0.10
189 0.06
190 0.05
191 0.06
192 0.02
193 0.009
194 0.02
195 0.02
196 0.02
197 0.01
198 0.09
199 <0.1 0.006
200 0.11 0.02
201 0.03
202 0.008
211 0.05
212 0.06
213 0.05
214 0.08
215 0.006
216 0.01
217 0.46
- 83 035848
Таблица 2. Результаты ATP на основании анализа токсичности
№ соед. HepG2 4 дня ATPlite СС50(мкМ)
7 >25
9 >25
12 >25
18 >25
20 >25
23 >25
24 >25
32 >25
40 >25
46 >25
53 >25
61 >25
63 >25
74 >25
80 >25
81 >25
83 >25
88 >25
95 >25
97 >25
98 >25
№ соед. HepG2 4 дня ATPlite СС50(мкМ)
99 >25
100 >25
104 >25
105 23.3
106 >25
108 >25
113 23.7
115 >25
127а >25
127b >25
132 >25
134 >25
136 9.5
139 >25
145 >25
146 >25
152 >25
154 >25
158 >25
159 >25
160 >25
№ соед. HepG2 4 дня ATPlite СС5о(мкМ)
162 >25
172 >25
174 >25
174а >25
174b >25
175 >25
176 >25
177 >25
178 >25
179 >25
185 >25
188 >25
189 >25
190 >25
191 >25
192 >25
193 >25
194 >25
195 >25
196 >25
197 >25
№ со ед. HepG2 4 Дня ATPlite CCso(mkM)
198 >25
199 >25
200 >25
201 >25
202 >25
203 >25
204 >25
205 >25
206 >25
207 >25
208 >25
209 >25
210 >25
211 >25
212 >25
213 >25
214 >25
215 >25
216 >25
217 >25
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (A)
    Ra
    (А) или его стереоизомерная или таутомерная форма, где
    представляет собой
    представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий один атом азота;
    X представляет собой CR7;
    Y представляет собой CR8;
    Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, брома, хлора, -CHF2, -CF2-метила, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, С3-С4циклоалкила и -С1-С4алкила;
    R4 представляет собой водород, СгС3алкил или С3-С4циклоалкил;
    R5 представляет собой водород;
    R6 выбран из группы, состоящей из С2-С6алкила, 3-7-членного циклоалкила или 3-7-членного насыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом O, при этом такой 3-7-членный циклоалкил или гетероцикл или С2-С6алкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -OH, фтора, оксо и С1-С4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора и/или -OH;
    R7 и R8 независимо представляют собой водород, метил, -CN, фтор, бром или хлор;
    - 84 035848 или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, представленное формулой (I)
    или его стереоизомерная или таутомерная форма, где представляет собой
    представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий один атом азота;
    X представляет собой CR7;
    Y представляет собой CR8;
    Ra, Rb и Rc независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, брома, хлора, -CHF2, -CF2-метила, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, C3-С4циклоалкила и -С1-С4алкила;
    R4 представляет собой водород, С1-С3алкил или С3-С4циклоалкил;
    R5 представляет собой водород;
    R6 выбран из группы, состоящей из С2-С6алкила, 3-7-членного циклоалкила или насыщенного гетероцикла, выбранного из оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила, при этом такой 3-7членный циклоалкил или насыщенный гетероцикл или С2-С6алкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -OH, фтора, оксо и С1-С4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора и/или -OH;
    R7 и R8 независимо представляют собой водород, метил, -CN, фтор, бром или хлор;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, представленное формулой (ID)
    или его стереоизомерная или таутомерная форма, где
    представляет собой
    X представляет собой CR7;
    Y представляет собой CR8;
    Ra выбран из группы, состоящей из фтора, брома, хлора, CHF2, -CF2-метила, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, С3-С4циклоалкила и -С1-С4алкила;
    Rb и Rc независимо представляют собой водород или фтор;
    R4 представляет собой водород, С1-С3алкил или С3-С4циклоалкил;
    R5 представляет собой водород;
    R6 выбран из группы, состоящей из С2-С6алкила, 3-7-членного циклоалкила или насыщенного гетероцикла, выбранного из оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила, при этом такой 3-7членный циклоалкил или насыщенный гетероцикл или С2-С6алкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -OH, фтора, оксо и С1-С4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора и/или -OH;
    R7 и R8 независимо представляют собой водород, метил, -CN, фтор или хлор;
    - 85 035848 или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R4 представляет собой метил.
  5. 5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R6 представляет собой оксетанил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил.
  6. 6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R6 представляет собой оксетанил, необязательно замещенный одним или несколькими С1-С4алкилами.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-4, где R6 представляет собой разветвленный ^-^алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, или где R6 представляет собой С3-С6циклоалкил, где такой С3-С6циклоалкил замещен одним или несколькими атомами фтора или замещен С1-С4алкилом, который замещен одним или несколькими атомами фтора.
  8. 8. Соединение по п.7, где R6 представляет собой разветвленный С3-С6алкил, замещенный одним или несколькими атомами фтора.
  9. 9. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R8 представляет собой фтор или хлор.
  10. 10. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где Rb и/или Rc представляют собой водород.
  11. 11. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
  12. 12. Применение соединения по любому из предыдущих пунктов для предупреждения или лечения инфекции вируса гепатита B (HBV) у млекопитающего.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против HBV, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-11 и фармацевтически приемлемый носитель.
  14. 14. Продукт, содержащий: (a) соединение формулы (A) по любому из пп.1-11; и (b) другой ингибитор вируса гепатита B (HBV), выбранный из интерферона-α (IFN-α), пегилированного интерферона-α, ламивудина (3TC), адефовира или их комбинации, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении HBV-инфекций.
  15. 15. Продукт, содержащий: (a) фармацевтическую композицию по п.13; и (b) другой ингибитор вируса гепатита В (HBV), выбранный из интерферона-α (IFN-α), пегилированного интерферона-α, ламивудина (3TC), адефовира или их комбинации, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении HBV-инфекций.
EA201691579A 2014-02-06 2015-02-05 Производные сульфамоилпирроламида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b EA035848B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14154167 2014-02-06
EP14169438 2014-05-22
EP14177505 2014-07-17
EP14193926 2014-11-19
PCT/EP2015/052389 WO2015118057A1 (en) 2014-02-06 2015-02-05 Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691579A1 EA201691579A1 (ru) 2016-12-30
EA035848B1 true EA035848B1 (ru) 2020-08-20

Family

ID=52472303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691579A EA035848B1 (ru) 2014-02-06 2015-02-05 Производные сульфамоилпирроламида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b

Country Status (23)

Country Link
US (1) US11078193B2 (ru)
EP (1) EP3102572B1 (ru)
JP (2) JP6495929B2 (ru)
KR (1) KR20160110419A (ru)
CN (2) CN110483484A (ru)
AP (1) AP2016009257A0 (ru)
AU (1) AU2015214961B2 (ru)
CA (1) CA2932551A1 (ru)
CL (1) CL2016001936A1 (ru)
CR (1) CR20160275A (ru)
DK (1) DK3102572T3 (ru)
EA (1) EA035848B1 (ru)
ES (1) ES2705401T3 (ru)
HK (1) HK1225389A1 (ru)
IL (2) IL246347B (ru)
MX (2) MX367689B (ru)
NI (1) NI201600115A (ru)
PH (1) PH12016501261A1 (ru)
PL (1) PL3102572T3 (ru)
SG (1) SG11201606370YA (ru)
TW (1) TW201620893A (ru)
UY (1) UY35980A (ru)
WO (1) WO2015118057A1 (ru)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112014015197A2 (pt) 2011-12-21 2017-06-13 Novira Therapeutics Inc agentes antivirais de hepatite b
CR20210079A (es) 2012-08-28 2021-06-10 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b
EA027194B1 (ru) 2013-02-28 2017-06-30 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Сульфамоил-ариламиды и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b
JP6419155B2 (ja) 2013-04-03 2018-11-07 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー Ｎ−フェニル−カルボキサミド誘導体およびｂ型肝炎を治療するための医薬品としてのその使用
PL2997019T3 (pl) 2013-05-17 2019-03-29 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne sulfamoilotiofenamidu i ich zastosowanie jako leków do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
AP2015008968A0 (en) 2013-07-25 2015-12-31 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives andthe use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
ES2655518T3 (es) 2013-10-23 2018-02-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
MX2016009449A (es) 2014-02-05 2016-10-13 Novira Therapeutics Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de infecciones por virus de la hepatitis b (vhb).
JP6495929B2 (ja) 2014-02-06 2019-04-03 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー スルファモイルピロールアミド誘導体およびｂ型肝炎の治療のための医薬としてのその使用
SI3102568T1 (sl) 2014-02-06 2018-11-30 Heptares Therapeutics Limited Dvociklične AZO spojine kot muskarinski M1 receptorski agonisti
JP6622721B2 (ja) 2014-06-11 2019-12-18 ベナトルクス ファーマシューティカルズ，インク． ベータ−ラクタマーゼ阻害剤
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
JP7126947B2 (ja) * 2016-03-09 2022-08-29 エモリー ユニバーシティー 抗ウイルス剤によるｂ型肝炎ウイルスの排除
MX2018012557A (es) 2016-04-15 2019-07-04 Janssen Sciences Ireland Uc Combinaciones y métodos que comprenden un inhibidor del ensamblaje de la cápside.
SG11201809893WA (en) 2016-05-27 2018-12-28 Gilead Sciences Inc Methods for treating hepatitis b virus infections using ns5a, ns5b or ns3 inhibitors
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
EP3507276B1 (en) 2016-09-02 2021-11-03 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
EP3507288B1 (en) 2016-09-02 2020-08-26 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
CA3040143A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Precision Biosciences, Inc. Engineered meganucleases specific for recognition sequences in the hepatitis b virus genome
US10821103B2 (en) 2016-11-07 2020-11-03 Arbutus Biopharma Corporation Substituted pyridinone-containing trycyclic compounds, and methods using same
WO2018086530A1 (zh) * 2016-11-08 2018-05-17 正大天晴药业集团股份有限公司 作为cccDNA抑制剂的磺酰胺类化合物
EA202190306A1 (ru) * 2016-11-11 2021-08-17 Новира Терапьютикс, Инк. Комбинации и способы, включающие ингибитор сборки капсида
TWI820984B (zh) 2017-01-31 2023-11-01 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
CN108456216B (zh) * 2017-02-22 2021-12-28 上海长森药业有限公司 磺酰肼类化合物及其用途
CN106619632A (zh) * 2017-02-23 2017-05-10 杨春燕 一种抗惊厥的药物组合物
WO2018172852A1 (en) 2017-03-21 2018-09-27 Arbutus Biopharma Corporation Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
CA3070004A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Piperazine heteroaryl derivative, preparation method therefor and use of same in medicine
US11247965B2 (en) 2017-12-11 2022-02-15 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B capsid assembly modulators
CN111566120B (zh) 2017-12-20 2023-09-29 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的3’3’环状二核苷酸
WO2019123339A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
TWI707849B (zh) 2018-02-13 2020-10-21 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
PL3759109T3 (pl) 2018-02-26 2024-03-04 Gilead Sciences, Inc. Podstawione związki pirolizyny jako inhibitory replikacji hbv
JP2021515769A (ja) 2018-03-14 2021-06-24 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー カプシド集合調節剤の投薬レジメン
US11597716B2 (en) 2018-03-30 2023-03-07 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. N-heterocyclic five-membered ring-containing capsid protein assembly inhibitor, pharmaceutical composition thereof, and use thereof
EP3774883A1 (en) 2018-04-05 2021-02-17 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
JP7296398B2 (ja) 2018-04-06 2023-06-22 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． ３’３’－環状ジヌクレオチド
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
TWI712412B (zh) 2018-04-19 2020-12-11 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
CN108794393B (zh) * 2018-04-28 2021-04-27 北京施安泰医药技术开发有限公司 6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺类衍生物、其药物组合物、制备方法与用途
TW202014193A (zh) 2018-05-03 2020-04-16 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 包含碳環核苷酸之2’3’－環二核苷酸
US10590076B2 (en) * 2018-06-11 2020-03-17 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B capsid assembly modulators
WO2020014643A1 (en) 2018-07-13 2020-01-16 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
JP2022508953A (ja) 2018-10-22 2022-01-19 アッセンブリー バイオサイエンシズ，インコーポレイテッド Ｈｂｖの処置のための５員のヘテロアリールカルボキサミド化合物
CN112955435A (zh) 2018-10-24 2021-06-11 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
MX2021005047A (es) 2018-10-31 2021-09-08 Gilead Sciences Inc Compuestos de 6-azabenzimidazol sustituidos como inhibidores de hpk1.
TWI827760B (zh) 2018-12-12 2024-01-01 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法
CN111434665B (zh) * 2019-01-11 2023-03-10 上海长森药业有限公司 内环硫脒酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的用途
EP3927698A1 (en) 2019-02-22 2021-12-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
DK3934757T3 (da) 2019-03-07 2023-04-17 Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr V V I 2'3'-cykliske dinukleotider og prodrugs deraf
US20220143061A1 (en) 2019-03-07 2022-05-12 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
CA3132554A1 (en) 2019-05-06 2020-11-12 Bart Rudolf Romanie Kesteleyn Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
CA3140748A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Helen Horton Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and capsid assembly modulators being sulfonamide derivatives
BR112021026376A2 (pt) 2019-06-25 2022-05-10 Gilead Sciences Inc Proteínas de fusão flt3l-fc e métodos de uso
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
AU2020355384A1 (en) * 2019-09-29 2022-05-05 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Crystalline form of capsid protein assembly inhibitor containing N hetero five-membered ring, and application thereof
CN114466837A (zh) * 2019-09-29 2022-05-10 正大天晴药业集团股份有限公司 N杂五元环化合物的晶型及其应用
PE20221111A1 (es) 2019-09-30 2022-07-11 Gilead Sciences Inc Vacunas para vhb y metodos de tratamiento de vhb
WO2021113765A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
CN115605493A (zh) 2020-03-20 2023-01-13 吉利德科学公司（Us） 4′-c-取代的-2-卤代-2′-脱氧腺苷核苷的前药及其制备和使用方法
WO2022031894A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
KR20240006683A (ko) 2021-05-13 2024-01-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 TLR8 조절 화합물과 항-HBV siRNA 치료제의 조합물
CA3222595A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271684A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US20230046340A1 (en) 2021-06-23 2023-02-16 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CA3220923A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007070556A2 (en) * 2005-12-12 2007-06-21 Genelabs Technologies, Inc. N-(6-membered aromatic ring)-amido anti-viral compounds
WO2013096744A1 (en) * 2011-12-21 2013-06-27 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
WO2014184350A1 (en) * 2013-05-17 2014-11-20 Janssen R&D Ireland Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b

Family Cites Families (215)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3843662A (en) 1971-12-09 1974-10-22 Pfizer 2-halo-5-(substituted piperidino sulfonyl)benzoic acids
AU1508183A (en) 1982-06-04 1983-12-08 Beecham Group Plc Benzamide and anilide derivatives of 8-azabicyclo-(3.2.1)- -octane
EP0135545A1 (en) 1983-02-19 1985-04-03 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives
JPS62142164A (ja) 1985-12-13 1987-06-25 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ４，５−ジクロロイミダゾ−ル系化合物及びそれらを含有する有害生物防除剤
IN164880B (ru) 1986-01-30 1989-06-24 Ishihara Sangyo Kaisha
US5272167A (en) 1986-12-10 1993-12-21 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
CA1339133C (en) 1987-03-13 1997-07-29 Rikuo Nasu Imidazole compounds and biocidal composition comprising the same for controlling harmful organisms
US5571821A (en) 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
GB8904174D0 (en) 1989-02-23 1989-04-05 British Bio Technology Compounds
US4962101A (en) 1989-08-21 1990-10-09 Merck & Co., Inc. 2-(Heterocyclylalkyl)phenyl carbapenem antibacterial agents
GB9023082D0 (en) 1990-10-24 1990-12-05 Schering Agrochemicals Ltd Fungicides
GB9109557D0 (en) 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Chemical compounds
US5308826A (en) 1993-04-22 1994-05-03 Zeneca Limited Herbicidal 4-substituted pyridyl-3-carbinols
GB9405347D0 (en) 1994-03-18 1994-05-04 Agrevo Uk Ltd Fungicides
US5795907A (en) 1994-05-27 1998-08-18 James Black Foundation Limited Gastin and CCK receptor ligands
JPH10504525A (ja) 1994-05-27 1998-05-06 ジェイムズ・ブラック・ファウンデーション・リミテッド ガストリンとｃｃｋ拮抗薬
US5763618A (en) 1995-05-12 1998-06-09 Konica Corporation Manufacturing method of sulfides
US5723411A (en) 1995-10-31 1998-03-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal pyridazinones
DE19540995A1 (de) 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9612884D0 (en) 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP0912550A1 (en) 1996-06-25 1999-05-06 Smithkline Beecham Plc Sulfonamide derivatives as 5ht7 receptor antagonists
AU5127098A (en) 1996-11-29 1998-06-22 Smithkline Beecham Plc Use of a combination of penciclovir and alpha-interferon in the manufacture of a medicament for the treatment of hepatitis
US5939423A (en) 1997-04-16 1999-08-17 Sciclone Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis B infection with thymosin alpha 1 and famciclovir
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5994396A (en) 1997-08-18 1999-11-30 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Furansulfonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JP4253126B2 (ja) 1998-01-29 2009-04-08 アムジェン インコーポレイテッド Ｐｐａｒ−ガンマ調節剤
CA2325638A1 (en) 1998-03-26 1999-09-30 Hideki Yamada Amide derivatives and nociceptin antagonists
US6251893B1 (en) 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
IL144026A0 (en) 1999-01-15 2002-04-21 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Phenylphenanthridine derivatives and pharmaceutical compostions containing the same
AU6068600A (en) 1999-07-16 2001-02-05 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
DE60037664T2 (de) 1999-08-10 2008-12-24 The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford Langkettige n-alkyl verbindungen und deren oxa-derivate zur verwendung als anitvirale mittel
NZ517829A (en) 1999-09-17 2004-12-24 Millennium Pharm Inc Benzamides and related inhibitors of factor Xa
AR025884A1 (es) 1999-10-01 2002-12-18 Takeda Pharmaceutical Compuestos de amina ciclica, su produccion y su uso
WO2001051487A1 (en) 1999-12-28 2001-07-19 Pfizer Products Inc. Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
WO2001055121A1 (fr) 2000-01-28 2001-08-02 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés d'azépine
US6511980B2 (en) 2000-05-05 2003-01-28 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted diamine derivatives useful as motilin antagonists
EP1193268A1 (en) 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
WO2002051410A2 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Akzo Nobel N.V. Phenylthiazole and thiazoline derivatives and their use as antiparasitics
CN1247582C (zh) 2000-12-27 2006-03-29 大日本住友制药株式会社 新的碳代青霉烯化合物
US7015012B2 (en) 2001-02-09 2006-03-21 Massachusetts Institute Of Technology Methods of identifying agents that mediate polypeptide aggregation
US6650463B2 (en) 2001-03-13 2003-11-18 Seiko Epson Corporation Electrophoretic display device
KR100713137B1 (ko) 2001-06-28 2007-05-02 동화약품공업주식회사 신규의 2,4-디플루오로벤즈아미드 유도체
WO2003007955A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
DE10136043A1 (de) 2001-07-25 2003-02-13 Degussa Verfahren zur Herstellung von modifiziertem Ruß
US6956035B2 (en) 2001-08-31 2005-10-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation Isoquinoline derivatives and methods of use thereof
AU2002347982A1 (en) 2001-11-20 2003-06-10 Eli Lilly And Company 3-SUBSTITUTED OXINDOLE Beta3 AGONISTS
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20060100257A1 (en) 2002-06-05 2006-05-11 Susumu Muto Inhibitors against the activation of ap-1 and nfat
KR101116627B1 (ko) 2002-06-27 2012-10-09 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
CN1678311A (zh) 2002-06-27 2005-10-05 诺沃挪第克公司 用作治疗剂的芳基羰基衍生物
AU2003254177A1 (en) 2002-07-31 2004-02-16 Smithkline Beecham Corporation Substituted benzanilides as modulators of the ccr5 receptor
AU2003256923A1 (en) 2002-07-31 2004-02-16 Smithkline Beecham Corporation Substituted benzanilides as modulators of the ccr5 receptor
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
EP1541172A1 (en) 2002-08-09 2005-06-15 Ajinomoto Co., Inc. Remedy for intestinal diseases and visceral pain
US20040110802A1 (en) 2002-08-23 2004-06-10 Atli Thorarensen Antibacterial benzoic acid derivatives
CA2497827A1 (en) 2002-09-06 2004-03-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. (1h-benzoimidazol-2-yl)-(piperazinyl)-methanone derivatives and related compounds as histamine h4-receptor antagonists for the treatment of inflammatory and allergic disorders
SE0202838D0 (sv) 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7378525B2 (en) 2002-12-23 2008-05-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR8 inhibitors
US7320989B2 (en) 2003-02-28 2008-01-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
ES2378620T3 (es) 2003-03-27 2012-04-16 Cytokinetics, Inc. Sulfonamidas para el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva, sus composiciones y usos.
EP1628970A2 (en) 2003-04-30 2006-03-01 The Institutes of Pharmaceutical Discovery, LLC Heterocycle substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b
US7592352B2 (en) 2003-05-06 2009-09-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted thieno and furo-pyridines
JP2007501859A (ja) 2003-05-13 2007-02-01 シェーリング　コーポレイション γ−セクレターゼ阻害剤としての架橋ｎ−アリールスルホニルピペリジン
EP1651595A2 (en) 2003-05-30 2006-05-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
US20110275630A1 (en) 2003-06-02 2011-11-10 Abbott Laboratories Isoindolinone kinase inhibitors
WO2005000231A2 (en) 2003-06-06 2005-01-06 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
GB0319151D0 (en) 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1678147B1 (en) 2003-09-15 2012-08-08 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US7498050B2 (en) 2003-12-15 2009-03-03 Kraft Foods Global Brands Llc Edible spread composition and packaged product
DE102004009238A1 (de) 2004-02-26 2005-09-08 Merck Patent Gmbh Arylamid-Derivate
WO2005087217A1 (en) 2004-03-05 2005-09-22 The General Hospital Corporation Compositions and methods for modulating interaction between polypeptides
JP2007536344A (ja) 2004-05-04 2007-12-13 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規のインドール誘導体
EP1758571A1 (en) 2004-05-29 2007-03-07 7TM Pharma A/S Crth2 receptor ligands for therapeutic use
CN101005838A (zh) 2004-06-22 2007-07-25 先灵公司 大麻素受体配体
NZ552632A (en) 2004-07-30 2010-11-26 Exelixis Inc Pyrrole derivatives as pharmaceutical agents
CA2577275A1 (en) 2004-08-31 2006-03-09 Astrazeneca Ab Quinazolinone derivatives and their use as b-raf inhibitors
DE102004042441A1 (de) 2004-08-31 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Mit Aminosäuren substituierte Hexahydro-pyrazino(1,2-a)pyrimidin-4,7-dionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2006044457A1 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Wyeth N-benzenesulfonyl substituted anilino-pyrimidine analogs
KR20070072598A (ko) 2004-10-19 2007-07-04 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 인돌 및 벤지미다졸 유도체
US7919487B2 (en) 2004-11-10 2011-04-05 Synta Pharmaceuticals Corporation Heteroaryl compounds
US20060122236A1 (en) 2004-12-06 2006-06-08 Wood Michael R Substituted biaryl-carboxylate derivatives
AR054183A1 (es) 2004-12-22 2007-06-06 Astrazeneca Ab Derivados de piridincarboxamida y su uso como agentes anticancerigenos. procesos de obtencion y composiciones farmaceuticas.
AR053992A1 (es) 2004-12-22 2007-05-30 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos con actividad anticancerosa, un procedimiento para su preparacion, su uso en la preparacion de medicamentos y composicion farmaceutica.
FI117653B (fi) 2005-02-21 2006-12-29 Eigenor Oy Menetelmä ja laitteisto liikkuvien kohteiden havaitsemiseksi tutkalla
GB0510141D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
US20070032493A1 (en) 2005-05-26 2007-02-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating B cell regulated autoimmune disorders
US7790726B2 (en) 2005-08-16 2010-09-07 Chemocentryx, Inc. Monocyclic and bicyclic compounds and methods of use
PL1940786T3 (pl) 2005-09-16 2010-12-31 Arrow Therapeutics Ltd Pochodne bifenylowe i ich zastosowanie w leczeniu zapalenia wątroby typu C
JP2009521452A (ja) 2005-12-21 2009-06-04 シェーリング コーポレイション コレステロール降下剤およびｈ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストを使用する非アルコール性脂肪性肝疾患の処置
WO2007073935A1 (en) 2005-12-29 2007-07-05 Lek Pharmaceuticals D.D. Heterocyclic compounds
WO2007131168A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Institute For Hepatitis And Virus Research Inhibitors of secretion of hepatitis b virus antigens for treatment of a chronic hepatitis virus
US20080021063A1 (en) 2006-07-18 2008-01-24 Kazantsev Aleksey G Compositions and methods for modulating sirtuin activity
US8153803B2 (en) 2006-07-18 2012-04-10 The General Hospital Corporation Compositions and methods for modulating sirtuin activity
FR2903985B1 (fr) 2006-07-24 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2904316B1 (fr) 2006-07-31 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
US20100016310A1 (en) 2006-08-17 2010-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of using aryl sulfonyl compounds effective as soluble epoxide hydrolase inhibitors
AU2007314521A1 (en) 2006-10-06 2008-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CA2671426C (en) 2006-12-13 2015-05-26 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Sulfide, sulfoxide and sulfone chalcone analogues useful in the treatment of cancer and other proliferative disorders
US8071779B2 (en) 2006-12-18 2011-12-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use
US20100022517A1 (en) 2006-12-18 2010-01-28 Richards Lori A Ophthalmic formulation of rho kinase inhibitor compound
FR2910473B1 (fr) 2006-12-26 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2- carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP2008179621A (ja) 2006-12-28 2008-08-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 含窒素飽和複素環化合物
JP2008184403A (ja) 2007-01-29 2008-08-14 Japan Health Science Foundation 新規ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
EA016564B1 (ru) 2007-03-15 2012-05-30 Новартис Аг Бензил- и пиридинилпроизводные в качестве модуляторов пути передачи сигнала hedgehog
US8097728B2 (en) 2007-04-30 2012-01-17 Philadelphia Health & Education Corporation Iminosugar compounds with antiflavirus activity
EP2152688A1 (en) 2007-05-04 2010-02-17 Irm Llc Compounds and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors
WO2008154819A1 (fr) 2007-06-18 2008-12-24 Zhang, Zhongneng Thiazolyl-dihydropyrimidines à substitution carbéthoxy
WO2009018219A2 (en) 2007-07-28 2009-02-05 University Of Chicago Methods and compositions for modulating rad51 and homologous recombination
WO2009016088A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag The use of benzamide derivatives for the treatment of cns disorders
CN101429166B (zh) 2007-11-07 2013-08-21 上海特化医药科技有限公司 喹唑啉酮衍生物及其制备方法和用途
US8642660B2 (en) 2007-12-21 2014-02-04 The University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
FR2926554B1 (fr) 2008-01-22 2010-03-12 Sanofi Aventis Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926556B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926555B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926553B1 (fr) 2008-01-23 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives d'indole-2-carboxamides et d'azaindole-2- carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique
CU20080028A6 (es) 2008-02-29 2011-02-24 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos químicos obtenidos in silico para la preparación de composiciones farmacéuticas para atenuar o inhibir la infección por virus dengue y otros flavivirus
WO2009146013A1 (en) 2008-03-31 2009-12-03 Georgetown University Myosin light chain phosphatase inhibitors
ES2527589T3 (es) 2008-04-24 2015-01-27 Msd K.K. Inhibidor de la enzima de elongación de ácidos grasos de cadena larga que comprende un derivado de arilsulfonilo como principio activo
EP2317849A4 (en) 2008-06-26 2011-11-02 Inspire Pharmaceuticals Inc PROCESS FOR THE TREATMENT OF LUNG DISEASES WITH RHO KINASE INHIBITOR COMPOUNDS
US20090325960A1 (en) 2008-06-26 2009-12-31 Fulcher Emilee H Method for treating inflammatory diseases using rho kinase inhibitor compounds
US20090325959A1 (en) 2008-06-26 2009-12-31 Vittitow Jason L Method for treating ophthalmic diseases using rho kinase inhibitor compounds
US20100008968A1 (en) 2008-06-26 2010-01-14 Lampe John W Method for treating cardiovascular diseases using rho kinase inhibitor compounds
US8207195B2 (en) 2008-06-26 2012-06-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating neurological and neuropathic diseases using rho kinase inhibitor compounds
US8410147B2 (en) 2008-06-26 2013-04-02 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating diseases associated with alterations in cellular integrity using Rho kinase inhibitor compounds
JP2012500189A (ja) 2008-08-15 2012-01-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ビアリールアミノテトラリン
WO2010027996A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Institute For Hepatitis And Virus Research Novel imino sugar derivatives demonstrate potent antiviral activity and reduced toxicity
US8143269B2 (en) 2008-10-03 2012-03-27 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
WO2010043592A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Revotar Biopharmaceuticals Ag Lipase inhibitors for use for the treatment of obesity
WO2010059658A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
US20100204210A1 (en) 2008-12-04 2010-08-12 Scott Sorensen Method for treating pulmonary diseases using rho kinase inhibitor compounds
AU2009335019A1 (en) 2008-12-30 2011-08-18 Arqule, Inc. Substituted 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-6-amine compounds
WO2010088000A2 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Angion Biomedica Corp. Antifibrotic compounds and uses thereof
WO2010123139A1 (ja) 2009-04-24 2010-10-28 持田製薬株式会社 スルファモイル基を有するアリールカルボキサミド誘導体
JP2012527414A (ja) 2009-05-19 2012-11-08 バイエル・クロップサイエンス・アーゲー 殺虫性アリールピロリン
CA2763485C (en) 2009-05-27 2018-05-15 Neil Almstead Methods for treating cancer and non-neoplastic conditions
CA2763194A1 (en) 2009-06-30 2011-01-06 Siga Technologies, Inc. Treatment and prevention of dengue virus infections
US8822700B2 (en) 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8703938B2 (en) 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011035143A2 (en) 2009-09-17 2011-03-24 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for inhibiting rho-mediated diseases and conditions
WO2011058766A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Raqualia Pharma Inc. Aryl carboxamide derivatives as ttx-s blockers
CN102093320B (zh) 2009-12-09 2013-08-28 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种可溶性环氧化物水解酶抑制剂
EP2523936A1 (en) 2010-01-15 2012-11-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Compounds which modulate the cb2 receptor
WO2011088561A1 (en) 2010-01-20 2011-07-28 University Of Manitoba Anti-viral compounds and compositions
WO2011109237A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 Emory University Uses of noscapine and derivatives in subjects diagnosed with fap
EP2545042A1 (en) 2010-03-11 2013-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c
CN102206172B (zh) 2010-03-30 2015-02-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用
JP2013523766A (ja) 2010-03-31 2013-06-17 グラクソ グループ リミテッド キナーゼ阻害剤としてのイミダゾリル‐イミダゾール
UA110112C2 (ru) 2010-05-07 2015-11-25 Глаксосмітклайн Ллс Индолы
EP2580190A4 (en) 2010-06-11 2014-04-16 Goeran Wadell NEW ANTIVIRAL COMPOUNDS
WO2011163593A2 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Philadelphia Health & Education Corporation D/B/A Drexel Induction of immune response
CN103052406A (zh) 2010-07-19 2013-04-17 印斯拜尔药品股份有限公司 双官能rho激酶抑制剂化合物、组合物及应用
WO2012018635A2 (en) 2010-07-26 2012-02-09 Neurotherapeutics Pharma, Inc. Arylsulfonamide derivatives, compositions, and methods of use
CA2803689A1 (en) 2010-07-27 2012-02-02 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating ophthalmic diseases using kinase inhibitor compounds in prodrug forms
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
WO2012033956A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Mithridion, Inc. Cognition enhancing compounds and compositions, methods of making, and methods of treating
CN103889428A (zh) 2010-10-04 2014-06-25 肝炎与病毒研究所 乙型肝炎病毒抗原分泌的新型抑制剂
GB201017345D0 (en) 2010-10-14 2010-11-24 Proximagen Ltd Receptor antagonists
ES2585396T3 (es) 2010-12-02 2016-10-05 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Alquilamidas como inhibidores de la unión del VIH
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
GB201103419D0 (ru) 2011-02-28 2011-04-13 Univ Aberdeen
ES2786569T3 (es) 2011-04-08 2020-10-13 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de pirimidina para el tratamiento de infecciones víricas
US8889716B2 (en) 2011-05-10 2014-11-18 Chdi Foundation, Inc. Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
JP5977347B2 (ja) 2011-07-01 2016-08-24 バルーク エス．ブルームバーグ インスティテュート Ｈｂｖ感染に対する抗ウイルス剤としてのスルファモイルベンズアミド誘導体
EA026977B1 (ru) 2012-01-06 2017-06-30 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси 4,4-дизамещенные 1,4-дигидропиримидины и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b
AU2013226013B2 (en) 2012-02-29 2016-08-11 Baruch S. Blumberg Institute Inhibitors of Hepatitis B Virus Covalently Closed Circular DNA Formation and Their Method of Use
KR20140143160A (ko) 2012-03-31 2014-12-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 신규한 4-메틸-다이하이드로피리미딘
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
ES2597757T3 (es) 2012-05-25 2017-01-20 Janssen Sciences Ireland Uc Nucleósidos de uracilespirooxetano
JP6431478B2 (ja) 2012-06-01 2018-11-28 ドレクセル ユニバーシティ Ｂ型肝炎ウイルスのｃｃｃｄｎａの転写の調節
JO3300B1 (ar) 2012-06-06 2018-09-16 Novartis Ag مركبات وتركيبات لتعديل نشاط egfr
TW201408652A (zh) 2012-07-11 2014-03-01 Hoffmann La Roche 作爲ＲＯＲｃ調節劑之芳基磺內醯胺衍生物
KR102148237B1 (ko) 2012-08-28 2020-08-27 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 융합 바이사이클릭 설파모일 유도체 및 b형 간염 치료제로서의 그 용도
CR20210079A (es) 2012-08-28 2021-06-10 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b
WO2014037480A1 (en) 2012-09-10 2014-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
AU2013370300B2 (en) 2012-12-27 2018-11-15 Arbutus Biopharma, Inc. Novel antiviral agents against HBV infection
EA027194B1 (ru) 2013-02-28 2017-06-30 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Сульфамоил-ариламиды и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b
EP2963043B1 (en) 2013-02-28 2018-05-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tetrahydroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepine derivative
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
WO2014151958A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
JP6419155B2 (ja) 2013-04-03 2018-11-07 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー Ｎ−フェニル−カルボキサミド誘導体およびｂ型肝炎を治療するための医薬品としてのその使用
PL2997019T3 (pl) 2013-05-17 2019-03-29 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne sulfamoilotiofenamidu i ich zastosowanie jako leków do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B
JP6533217B2 (ja) 2013-05-17 2019-06-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療および予防のための６−架橋ヘテロアリールジヒドロピリミジン類
WO2014191726A1 (en) 2013-05-28 2014-12-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR20160012170A (ko) 2013-05-28 2016-02-02 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
WO2014198880A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Ferrer Internacional, S.A. 2-(2-aminophenoxy)-3-chloronaphthalene-1,4-dione compounds having orexin 2 receptor agonist activity
AP2015008968A0 (en) 2013-07-25 2015-12-31 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives andthe use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
WO2015055764A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syngenta Participations Ag 3-methanimidamid-pyridine derivatives as fungicides
AU2014337298B2 (en) 2013-10-18 2018-12-06 Indiana University Research And Technology Corporation Hepatitis B viral assembly effectors
ES2655518T3 (es) 2013-10-23 2018-02-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
JP6490686B2 (ja) 2013-11-14 2019-03-27 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド アゼパン誘導体及びｂ型肝炎感染の治療方法
JO3466B1 (ar) 2013-12-20 2020-07-05 Takeda Pharmaceuticals Co مواد ضابطة لتترا هيدرو بيريدوبيرازينات من gpr6
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
ES2915833T3 (es) 2014-01-31 2022-06-27 Cognition Therapeutics Inc Composiciones de isoindolina y métodos para tratar una enfermedad neurodegenerativa y una degeneración macular
MX2016009449A (es) 2014-02-05 2016-10-13 Novira Therapeutics Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de infecciones por virus de la hepatitis b (vhb).
JP6495929B2 (ja) 2014-02-06 2019-04-03 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー スルファモイルピロールアミド誘導体およびｂ型肝炎の治療のための医薬としてのその使用
PE20161338A1 (es) 2014-03-07 2016-12-12 Hoffmann La Roche Nuevas heteroarildihidropirimidinas 6-fusionadas para el tratamiento y la profilaxis de la infeccion por virus de la hepatitis b
AU2015229174B2 (en) 2014-03-13 2019-04-11 Assembly Biosciences, Inc. Hepatitis B core protein allosteric modulators
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
CN104945395B (zh) 2014-03-28 2018-01-23 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
CN106459061B (zh) 2014-05-30 2020-01-21 齐鲁制药有限公司 作为hbv抑制剂的二氢嘧啶并环衍生物
JP2018504373A (ja) 2014-12-02 2018-02-15 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｈｂｖ治療用のスルフィドアルキル及びピリジルリバーススルホンアミド化合物
US9550779B2 (en) 2014-12-30 2017-01-24 Novira Therapeutics, Inc. Derivatives and methods of treating hepatitis B infections
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
EP3271019A1 (en) 2015-03-19 2018-01-24 Novira Therapeutics Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
US10442788B2 (en) 2015-04-01 2019-10-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
EP3283472B1 (en) 2015-04-17 2021-04-14 Indiana University Research & Technology Corporation Hepatitis b viral assembly effectors
US10738035B2 (en) 2015-05-13 2020-08-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
AR106192A1 (es) 2015-09-29 2017-12-20 Novira Therapeutics Inc Formas cristalinas de un agente antiviral contra la hepatitis b
CN109251212A (zh) 2017-07-14 2019-01-22 上海长森药业有限公司 内环硫醚酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007070556A2 (en) * 2005-12-12 2007-06-21 Genelabs Technologies, Inc. N-(6-membered aromatic ring)-amido anti-viral compounds
WO2013096744A1 (en) * 2011-12-21 2013-06-27 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
WO2014184350A1 (en) * 2013-05-17 2014-11-20 Janssen R&D Ireland Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, Columbus, Ohio, US; XP002720956 *
DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 22 December 2008 (2008-12-22), XP002720955 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105980378B (zh) 2019-09-27
WO2015118057A1 (en) 2015-08-13
MX2016010247A (es) 2016-10-28
EP3102572A1 (en) 2016-12-14
US11078193B2 (en) 2021-08-03
IL272820B (en) 2021-09-30
IL272820A (en) 2020-04-30
KR20160110419A (ko) 2016-09-21
CL2016001936A1 (es) 2017-01-20
EP3102572B1 (en) 2018-10-24
ES2705401T3 (es) 2019-03-25
MX2019010390A (es) 2019-10-22
AP2016009257A0 (en) 2016-06-30
IL246347B (en) 2020-03-31
PH12016501261B1 (en) 2016-08-15
NI201600115A (es) 2016-11-17
JP6495929B2 (ja) 2019-04-03
JP2019104753A (ja) 2019-06-27
TW201620893A (zh) 2016-06-16
AU2015214961A1 (en) 2016-06-16
HK1225389A1 (zh) 2017-09-08
CN110483484A (zh) 2019-11-22
JP2017507927A (ja) 2017-03-23
DK3102572T3 (en) 2019-02-04
IL246347A0 (en) 2016-08-31
CR20160275A (es) 2016-07-21
EA201691579A1 (ru) 2016-12-30
PL3102572T3 (pl) 2019-04-30
UY35980A (es) 2015-08-31
CN105980378A (zh) 2016-09-28
CA2932551A1 (en) 2015-08-13
AU2015214961B2 (en) 2018-08-30
PH12016501261A1 (en) 2016-08-15
SG11201606370YA (en) 2016-09-29
MX367689B (es) 2019-09-02
US20160347741A1 (en) 2016-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6495929B2 (ja) スルファモイルピロールアミド誘導体およびｂ型肝炎の治療のための医薬としてのその使用
JP6517928B2 (ja) キナーゼ阻害剤として有用なインドールカルボキシアミド
ES2759775T3 (es) Derivados de sulfamoilarilamida ciclados y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
KR102642203B1 (ko) 급속 진행형 섬유육종 폴리펩티드의 표적화 분해를 위한 다중 고리 화합물 및 방법
DK2997011T3 (en) SULFAMOYLPYRROLAMIDE DERIVATIVES AND USE THEREOF AS MEDICINES TO TREAT HEPATITIS B
JP5959541B2 (ja) Ｔｒｋ阻害剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
JP2022516401A (ja) Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
AU2014241183B2 (en) 6-(5-hydroxy-1H-pyrazol-1-yl)nicotinamide derivatives and their use as PHD inhibitors
TWI718758B (zh) 作為hpk1抑制劑之氮雜內醯胺化合物
EA035500B1 (ru) Производные сульфамоилтиофенамида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b
JP2013544273A (ja) ２−（２，４，５−置換−アニリノ）ピリミジン化合物
EA039808B1 (ru) Аминотриазолопиридины в качестве ингибиторов киназ
TW201211023A (en) Benzimidazole and azabenzimidazole compounds that inhibit anaplastic lymphoma kinase
WO2019063748A1 (en) INHIBITORS OF ROR-GAMMA
JP7282743B2 (ja) 複素環化合物
OA17919A (en) Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B.
TW202321210A (zh) 用於治療冠狀病毒相關疾病之化合物及組成物
WO2022117882A2 (en) Novel par-2 inhibitors
TW202313609A (zh) 稠合雜環衍生物(二)
TW202321257A (zh) 可用於治療正黏液病毒感染之經取代之吡啶酮化合物
JP2023520988A (ja) アミノピリミジン誘導体およびアリール炭化水素受容体モジュレーターとしてのその使用
NZ753038A (en) Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM