JP4253126B2 - Ppar−ガンマ調節剤 - Google Patents
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Description
本発明はPPARγ受容体を調節し、II型糖尿病(およびその合併症)と炎症疾患の診断と治療に有用な化合物に関する。
【0002】
【発明の背景】
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(PPARs)はステロイド/チロイド/レチノイド受容体スーパーファミリーに属する変換タンパク(transducer protein)である。PPARsは元来既知のリガンドがないオーファン受容体として認識されていたが、脂肪酸ペルオキシソーム増殖剤の多面発現性効果を介在するその能力で命名された。これらの受容体は、RXRとのヘテロ2量体としてその応答性DNA配列に結合することによって標的遺伝子の発現を制御する、リガンド調節転写因子として機能する。標的遺伝子は脂質代謝と含脂肪細胞の分化に関与する酵素をコードする。よって、脂質代謝制御に関与する転写因子の発見により、脊椎動物のエネルギー恒常性の制御への洞察が提供され、さらには肥満、糖尿病および脂質代謝不全等の疾病の治療剤の開発のための標的が提供される。
【0003】
PPARγはリガンド応答性転写因子の核受容体スーパーファミリーの一員であり、脂肪組織特異的様式により発現することが知られている。その発現は数種の前脂肪細胞系の分化の工程において初期に誘導される。さらなる研究により、PPARγは脂肪生成信号カスケードにおいて中枢的役割を果たしていることが示されている。PPARγはまたエネルギー恒常性制御と、抗肥満および糖尿病病態の標的となる重大なステップとして証明されている含脂肪細胞分化に関与しているob/leptin遺伝子を制御する。
【0004】
含脂肪細胞分化におけるPPARγの役割を理解する研究において、幾人かの研究者はPPARγアクチベーターの同定に注目した。1クラスの化合物、チアゾリジンジオンは前含脂肪細胞と間葉性幹細胞に対しインビトロで脂肪生成作用と、インシュリン非依存性糖尿病(NIDDM)の動物モデルにおける抗糖尿病作用を持つことで知られているが、さらにPPARγ感受性リガンドであることが示された。さらに近年、ネズミPPARγを選択的に活性化する化合物がマウスにおいて抗糖尿病活性をインビボで持つことが証明された。
抗糖尿病薬のチアゾリジンジオンクラスでなされた進歩にもかかわらず、その受け入れがたい副作用によりその臨床使用は制限されている。よって、NIDDMの治療および脂質代謝およびエネルギー恒常性に関する他の疾病の治療に有用な、強力でかつ選択的なPPARγのアクチベーターが必要とされている。さらには、PPARγをブロックする化合物は前含脂肪細胞が含脂肪細胞に成熟するのを阻害するのに有用であろうし、さらには肥満および望ましくない含脂肪細胞成熟を伴う関連疾患の治療に有用であろう。驚いたことに、本発明はPPARγ活性のアクチベーターおよび同時に拮抗剤といして有用な化合物、およびそれらを含有する組成物、さらにはその使用方法を提供するものである。
【0005】
発明の要旨
一つの態様として、本発明はPPARγが介在する病態を調節する方法を提供する。本方法は一般的には宿主とPPARγ調節量の下記式の化合物を接触させることを特徴とする。
【化39】
式中、記号Ar1はアリール基;文字Xは−(C1−C6)アルキレン、−(C1−C6)アルキレンオキシ、−O−、−C(O)−、−N(R11)−、−N(R11)C(O)−、−S(O)k−および単結合から選ばれる2価の結合手であり、R11は水素原子、アルキル、ヘテロアルキルおよびアリールアルキルから選ばれる基であり、下付きkは0から2の整数を表す。上記式中、文字Yはアルキレン、−O−、−C(O)−、−N(R12)−S(O)m−、−N(R12)−S(O)m−N(R13)−、−N(R12)C(O)−、−S(O)n−、単結合およびそれらの組合せから選ばれる2価の結合手であり、R12およびR13はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、ヘテロアルキルおよびアリールアルキルから選ばれる基であり、下付きmおよびnはそれぞれ独立して0から2の整数を表す。
記号R1は水素原子、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、−CO2R14−、−C(O)R14−、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−OR17、−O−C(O)−R17、−O−C(O)−NR15R16、−N(R14)−C(O)−NR15R16、−N(R14)−C(O)−R17および−N(R14)−C(O)−OR17から選ばれる基であり、R14は水素原子、アルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれる基であり、R15およびR16はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれる基、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって5員、6員あるいは7員環を形成する。記号R17はアルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれる基である。さらには、上記のR1基において、下付きpは0から3の整数、および下付きqは1から2の整数を表す。
記号R2はアルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれる基である。
【0006】
他の態様として、本発明は上記式の化合物、および上記化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【0007】
発明の詳細な説明
略語および定義
下記の略語がここで用いられる。PPARγ:ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γ;NIDDM:インシュリン非依存性糖尿病;Et3N:トリエチルアミン;MeOH:メタノール;およびDMSO:ジメチルスルホキシド。
【0008】
単独、あるいは他の置換基の一部としての用語「アルキル」は、特に言及しない限り、完全に飽和の、あるいはモノーあるいは多不飽和の、二価および多価の基を含む、指定の数(例えばC1−C10は1から10個の炭素原子を意味する)の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖、あるいは環状の炭化水素基、あるいはそれらの組合せを意味する。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、およびn−ペンチル、n−ヘキシル、n−へプチル、n−オクチル等の同族体および異性体を意味する。不飽和アルキル基は1個または2個の二重結合または三重結合を持つものが挙げられる。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、2−プロペニル、クロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−および3−プロピニル、3−ブチニル、および高級同族体および異性体が挙げられる。用語「アルキル」は特に言及しない限り、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」および「アルキレン」として後記にさらに詳しく定義するアルキルの誘導体も含むものである。単独、あるいは他の置換基の一部としての用語「アルキレン」はアルカンから誘導される二価の基、例えば−CH2CH2CH2CH2−を意味する。一般的には、アルキル基は1〜24個の炭素原子を持つものであるが、10あるいはそれ以下の炭素数のものが本発明では好ましい。「低級アルキル」あるいは「低級アルキレン」は短い鎖状のアルキルあるいはアルキレン基であり、一般的には8個あるいはそれ以下の炭素数のものをいう。
【0009】
単独、あるいは他の用語と組み合わされて用いられる用語「ヘテロアルキル」は、特に言及しない限り、規定の数の炭素原子およびO、N、SiおよびSから選ばれる1または3個のヘテロ原子から構成される安定な直鎖または分岐鎖、あるいは環状の炭化水素基を意味し、窒素原子およびイオウ原子は酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は4級化されていてもよい。該へテロ原子O、NおよびSは、ヘテロアルキル基のいずれの位置にあってもよい。ヘテロ原子Siはアルキル基が分子の残りと結合する位置を含む、ヘテロアルキル基のいずれの位置にあってもよい。例として、−CH2−CH2−O−CH3、−CH2−CH2−NH−CH3、−CH2−CH2−N(CH3)−CH3、−CH2−S−CH2−CH3、−CH2−CH2−S(O)−CH3、−CH2−CH2−S(O)2−CH3、−CH=CH−O−CH3、−Si(CH3)3、−CH2−CH=N−OCH3および−CH=CH−N(CH3)−CH3が含まれる。−CH2−NH−OCH3、−CH2−O−Si(CH3)3などのように、2個までのヘテロ原子は連続的であってもよい。用語「ヘテロアルキル」には、「ヘテロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキル」として後記に詳細に定義する基も含まれる。単独、あるいは他の置換基の一部としての用語「ヘテロアルキレン」は、例えば−CH2−CH2−S−CH2−CH2−および−CH2−S−CH2−CH2−NH−CH2−等のヘテロアルキルから誘導される二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基において、ヘテロ原子は鎖の1末端あるいは両末端を占めていてもよい。さらには、アルキレンおよびヘテロアルキレン結合基においては、結合基の配向は意味しない。
【0010】
単独で、あるいは他の用語と組み合わされて用いられる用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」とは、特に言及しない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状形を意味する。さらには、ヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子は複素環基が分子の残りに結合する位置を占めていてもよい。シクロアルキルの例としてはシクロペンチル、シクロヘキシル、1−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられ、ヘテロシクロアルキルの例としては1−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジル)、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−モルホリニル、3−モルホリニル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロチエン−2−イル、テトラヒドロチエン−3−イル、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル等が挙げられる。
【0011】
単独で、あるいは他の置換基の一部として用いられる用語「ハロ」あるいは「ハロゲン」とは、特に言及しない限り、フッ素、塩素、臭素あるいはヨウ素原子を意味する。さらに、「フルオロアルキル」などの用語はモノフルオロアルキルおよびポリフルオロアルキルを包含するものとする。
【0012】
単独で、あるいは他の用語(例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル)と組み合わされて用いられる用語「アリール」とは、特に言及しない限り、単環あるいは共に縮合しているか、あるいは共有的に結合している複数環(3環を上限として)である、芳香族置換基を意味する。環は各々、N、OおよびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有し、窒素および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は4級化されていてもよい。ヘテロ原子を包含するアリール基は「ヘテロアリール」として呼ばれ、ヘテロ原子を介して分子の残りと結合できる。これらに限定されないが、アリール基の例としては、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、4−ビフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、3−ピラゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、ピラジニル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、2−フェニル−4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、3−イソキサゾリル、4−イソキサゾリル、5−イソキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ベンゾチアゾリル、プリニル、2−ベンゾイミダゾリル、5−インドリル、1−イソキノリル、5−イソキノリル、2−キノキサリニル、5−キノキサリニル、3−キノリル、および6−キノリルが挙げられる。上記のアリール環系の各々の置換基は、下記の許容される置換基からなる群から選ばれる。
【0013】
用語「アリールアルキル」はアリール基がアルキル基に結合したもの(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等)あるいへテロアルキル基に結合したもの(例えば、フェノキシメチル、2−ピリジルオキシメチル、3−(1−ナフチルオキシ)プロピル等)が挙げられる。
上記の用語(つまり、「アルキル」、「ヘテロアルキル」および「アリール」)の各々は、各基の置換および非置換形の両者を包含するものである。各型の基の好ましい置換基は下記に示す。
【0014】
アルキルおよびヘテロアルキル基(アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルとしてしばしば呼ばれる基も含む)の置換基は、−OR'、=O、=NR'、=N−OR'、−NR'R”、−SR'、−ハロゲン、−SiR'R”R'”、−OC(O)R'、−C(O)R'、−CO2R'、−CONR'R”、−OC(O)NR'R”、−NR”C(O)R'、−NR'−C(O)NR”R'”、−NR”C(O)2R'、−NH−C(NH2)=NH、−NR'C(NH2)=NH、−NH−C(NH2)=NR'、−S(O)R'、−S(O)2R'、−S(O)2NR'R”、−CNおよび−NO2から選ばれる、0個から(2N+1)(Nはその基の総炭素数である)個の基である。R'、R”およびR'”はそれぞれ独立して、水素原子、非置換(C1−C8)アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、1−3個のハロゲン、非置換アルキル、アルコキシおよびチオアルコキシで置換されたアリール、あるいはアリール(C1−C4)アルキル基を意味する。R'およびR”が同じ窒素原子に結合している場合は、それらは窒素原子と結合して5員、6員または7員環を形成できる。例えば、−NR'R”は1−ピロリジニルおよび4−モルホリニルを包含するものである。用語「アルキル」がハロアルキル(例えば−CF3および−CH2CF3)やアシル(例えば、−C(O)CH3、−C(O)CF3、−C(O)CH2OCH3等)などの基を包含することを意味することは、置換基の上記検討から、本分野の技術者は理解するであろう。
【0015】
同様に、アリール基の置換基は、−ハロゲン、−OR'、−OC(O)R'、−NR'R”、−SR'、−R'、−CN、−NO2、−CO2R'、−CONR'R”、−C(O)R'、−OC(O)NR'R”、−NR”C(O)R'、−NR”C(O)2R'、−NR'−C(O)NR”R'”、−NH−C(NH2)=NH、−NR'C(NH2)=NH、−NH−C(NH2)=NR'、−S(O)R'、−S(O)2R'、−S(O)2NR'R”、−N3、−CH(Ph)2、パーフルオロ(C1−C4)アルコキシ、およびパーフルオロ(C1−C4)アルキルから選ばれる、0個から芳香環系の開放原子価の総数個の基である。R'、R”およびR”'はそれぞれ独立して、水素原子、(C1−C8)アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、(非置換アリール)−(C1−C4)アルキル、および(非置換アリール)オキシ−(C1−C4)アルキルを意味する。
【0016】
アリール環の隣接する原子の置換基の2つは、式:−T−C(O)−(CH2)q−U−(式中TおよびUはそれぞれ独立して−NH―、―O―、―CH2−、あるいは単結合であり、qは0から2の整数である)で示される置換基で置き換えられていてもよい。別法として、アリール環の隣接する原子の置換基の2つは、式:−A−(CH2)r−B−(式中AおよびBはそれぞれ独立して―CH2−、―O―、−NH―、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR'−あるいは単結合であり、rは1から3の整数である)で示される置換基で置き換えられていてもよい。新しい環の単結合のひとつは2重結合で置き換えられていてもよい。さらに、アリール環の隣接する原子の置換基の2つは、式:−(CH2)s−X−(CH2)t−(式中sおよびtはそれぞれ独立して0から3の整数であり、Xは―O―、−NR'−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、あるいは−S(O)2NR'−である)で示される置換基で置き換えられていてもよい。−NR'−および−S(O)2NR'−中の置換基R'は水素原子または非置換(C1−C6)アルキルから選ばれる。
【0017】
ここで用いられる用語「ヘテロ原子」は酸素(O)、窒素(N)、イオウ(S)およびシリコン(Si)を意味する。
【0018】
用語「薬理学的に許容される塩」とは、比較的非毒性の酸あるいは塩基と活性化合物との塩を意味し、それはここで開示する化合物に見られる特殊な置換基に依存する。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を持っている場合は、中性体の化合物を十分量の所望の塩基と、不活性溶媒中あるいは溶媒非存在下で接触させることにより、塩基付加塩が得られる。薬理学的に許容される塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、あるいはマグネシウム塩、あるいは同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を持っている場合は、中性体の化合物を十分量の所望の酸と、不活性溶媒中あるいは溶媒非存在下で接触させることにより、酸付加塩が得られる。薬理学的に許容される酸付加塩としては塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸モノ水素酸、リン酸、リン酸モノ水素酸、リン酸ジ水素酸、硫酸、硫酸モノ水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等の無機酸から得られる塩や、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、蓚酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の相対的非毒性の有機酸から得られる塩が含まれる。アミノ酸との塩、例えば、アルギニン塩や、有機酸との塩、例えば、グルコン酸あるいはガラクツロン酸との塩等も含まれる(バージェ、S.M.ら、“薬理学的塩”、ジャーナル オブ ファーマシューティカル サイエンス、66巻、1−19頁(1977)参照)。塩基性および酸性官能基を両方持つ本発明のある種の特殊な化合物は、塩基付加塩あるいは酸付加塩の両方に変換できる。
【0019】
本発明化合物の中性体は、塩を塩基あるいは酸と接触させて、常法により親化合物を単離することにより再生成できる。化合物の親形態は種々の塩形態とは、ある物理学的性状、例えば極性溶媒への溶解性等が異なるが、それ以外では、塩は本発明の目的にとっては化合物の親形態と同等である。
【0020】
塩形態のほかに、本発明はプロドラッグ形態の化合物も提供する。ここで述べる化合物のプロドラッグは生理学的条件下で容易に化学変化を起し、本発明の化合物となる化合物である。さらに、プロドラッグはex vivoの環境下で化学的ああるいは生化学的方法により本発明化合物に変換できる。例えば、プロドラッグは、適当な酵素あるいは化学試薬と経皮パッチ貯蔵器(transdermal patch reservoir)内に置くと、本発明化合物にゆっくりと変換できる。
【0021】
本発明のある化合物は水和物を含めた溶媒和物と同様に非溶媒和物としても存在し得る。一般的には、溶媒和物は非溶媒和物と同等であり、本発明範囲に包含されるものである。本発明のある種の化合物はマルチプル結晶形あるいはアモルファスとして存在し得る。一般的に、すべての物理的形態は本発明で意図される使用において同等であり、本発明範囲に包含されるものである。
【0022】
本発明のある化合物は不斉炭素原子(光学中心)あるいは2重結合を持ち、ラセミ体、ジアステレオマー体、幾何学的異性体および個々の異性体もすべて本発明範囲に包含されるものである。
【0023】
本発明化合物は、そのような化合物を構成している1つまたは複数の原子上に、不自然な割合の原子同位体を含んでいてもよい。例えば、化合物は、例えば、トリチウム(3H)、ヨウ素−125(125I)あるいは炭素−14(14C)のような、放射性同位体を用いて標識できる。本発明化合物のすべてのアイソトープ異性体は、放射活性にしろ非活性にしろ、本発明範囲に包含されるものである。
【0024】
総論
PPARγと相互反応する新しい種類の化合物が現在発見されている。生物学的環境(つまり、細胞型、宿主の病理学状態等)により、これらの化合物はPPARγの作用を活性化あるいはブロックできる。PPARγ受容体を活性化することにより、化合物はPPARγ受容体により介在される症状を調節することができる治療剤として使用できる。上述のそのような症状の例としてはNIDDMがある。さらに、化合物は糖尿病の合併症(例えば、ニューロパシー、網膜症、糸球体硬化症、および心臓血管障害)の予防および治療、および高脂血症の治療に有用である。さらには、化合物はPPARγにより制御されることがごく最近発見された炎症疾患の調節に有用である(リコテら、ネイチャー、391:79−82(1998)およびジアングら、ネイチャー、391:82−86(1998)参照)。炎症疾患の例としてはリュウマチ性関節炎およびアテローム性動脈硬化症がある。
PPARγに拮抗して作用する化合物は、肥満、高血圧、高脂血症、高コレステロール血症、高リポプロテイン血症、および代謝障害の治療に有用である。
【0025】
発明の態様
一つの態様として、本発明は下記式で示される化合物を提供する。
【化40】
式中、記号Ar1はアリール基である。好ましくはAr1は1〜3個のヘテロ原子を環中に包含するヘテロアリール基である。特に好ましい態様は、Ar1が1〜2個の窒素原子を環中に包含する、単環式または2環式へテロアリール基であるものである。そのようなAr1の例としては、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ピリミジル、3−キノリニル、4−イソキノリニル、3−ピラゾリル、2−フェニル−4−イソキサゾリル等が挙げられる。さらに好ましくは、Ar1は、ハロゲン、−OCF3、−OH、−O−(C1−C6)アルキル、−CF3、(C1−C6)アルキル、あるいは−NO2から選ばれる1〜2個の置換基を持つ置換へテロアリール基である。最も好ましい態様は、Ar1が環中に1〜2個の窒素原子を持ち、ハロゲン、−OCF3、または−CF3から選ばれる1つの置換基で置換されている単環式へテロアリール基であるものである。
【0026】
文字Xは(C1−C6)アルキレン、(C1−C6)アルキレンオキシ、−O−、−C(O)−、−N(R11)−、−N(R11)C(O)−、−S(O)k−、および単結合から選ばれる2価の結合手(式中、R11は水素原子、アルキル、ヘテロアルキルおよびアリールアルキルから選ばれる基であり、下付きkは0から2の整数を表す)である。好ましい態様では、Xは−O−、−C(O)−、単結合、−S−、あるいは−N(R11)−(式中、R11は水素原子または(C1−C6)アルキルである)である。さらに好ましくは、Xは−O−、−S−、−NH−、または単結合である。
【0027】
上記式中、文字Yはアルキレン、−O−、−C(O)−、−N(R12)−S(O)m−、−N(R12)−S(O)m−N(R13)−、−N(R12)C(O)−、−S(O)n−、単結合、およびこれらの組合せから選ばれる2価の結合手(式中、R12およびR13はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、ヘテロアルキルおよびアリールアルキルから選ばれる基であり、下付きmおよびnはそれぞれ独立して0から2の整数を表す)である。好ましい態様では、Yは−N(R12)−S(O)2−、−N(R12)−S(O)2−N(R13)−、−SO−、または−SO2−であり、R12およびR13はそれぞれ独立して、水素原子または(C1−C6)アルキルである。最も好ましくは、Yは−NH−S(O)2−または−NH−S(O)2−NH−である。さらに、ここで述べる結合手(XおよびYで表される)はいずれの配向であってもよい。
【0028】
記号R1は水素原子、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−C(O)R1 4、−S(O)p−R14、−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−OR17、−O−C(O)−R17、−O−C(O)−NR15R16、−N(R14)−C(O)−R17、−N(R14)−C(O)−NR15R16、および−N(R14)−C(O)−OR17から選ばれる基(式中、R14は水素原子、アルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれる基;R15およびR16はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれる基、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって5員、6員あるいは7員環を形成する;R17はアルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれる基)である。さらに、上記のR1基において、下付きpは0から3の整数、および下付きqは1から2の整数を表す。好ましい態様において、R1は水素原子、(C1−C8)アルキル、アリール、−CO2R14、−C(O)R14、−C(O)NR15R16、−N(R14)−C(O)−R17、あるいは−O−C(O)−R17から選ばれる基(式中、R14は水素原子、アルキル、またはアリールアルキル;R15およびR16はそれぞれ独立して、水素原子またはアルキル、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって5員あるいは6員環を形成する;R17はアルキルまたはアリールアルキルである)である。さらに好ましくは、R1はH、−(C1−C8)アルキル、アリール、−C(O)R14、または−C(O)NR15R16から選ばれる基である。R1がアリール基である態様中、アリール基は好ましくは1〜3個のヘテロ原子を包含する。最も好ましいR1のアリール基は2〜3個のヘテロ原子を包含するものであり、下記式で例示される。
【化41】
(式中、R18は水素原子、(C1−C8)アルキル、非置換アリール、−OR19、−SR19および−NR20R21から選ばれる基であり、R19はHまたは(C1−C8)アルキル、R20およびR21はそれぞれ独立して、水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって5員、6員、または7員環系を形成している)。
最も好ましいR18は水素原子、(C1−C3)アルキル、−O−(C1−C3)アルキル、または−NH2である。
【0029】
記号R2はアルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれる基である。好ましい態様では、R2はアリールまたはアリールアルキル基であり、さらに好ましくはアリール基である。最も好ましくは、R2はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−CF3、−CN、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる1〜3個の置換基で置換されたフェニル、ナフチルまたはピリジル基である。
【0030】
特に好ましい態様において、化合物は式Iの化合物で、式中、Ar1がハロゲン、−OCF3および−CF3から選ばれる一つの置換基を持つピリジル基であり、Xは−O―、―S―、―NH−、および単結合から選ばれる2価の結合手であり、Yは−NH−S(O)2−および−NH−S(O)2−NH−から選ばれる2価の結合手であり、R1は水素原子、(C1−C8)アルキルおよび−C(O)NR15R16(R15およびR16は水素原子、(C1−C8)アルキル、アリール、およびアリール(C1−C8)アルキルから選ばれる基)から選ばれる基であり、R2はハロゲン、(C1−C8)アルキル、−O−(C1−C8)アルキルおよび−CNから選ばれる0〜3個の基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジル基である。
【0031】
本分野の技術者であれば多くの構造異性体が式Iで表されることを理解するであろう。好ましい異性体はフェニル環上の基が隣接しない位置を占めるものである。特に好ましい化合物は下記式で表される構造配向を持つものである。
【化42】
最も好ましい化合物は式(Ia)で表される構造配向を持つものである。
【0032】
他の態様として、本発明は薬理学的に許容される賦形剤と混合して、上記の化合物の少なくとも一つを含む医薬組成物を提供する。
他の態様として、本発明は宿主のPPARγ介在病態を調節する方法を提供する。さらに詳しくは、病態はインシュリン非依存性糖尿病、肥満、およびリュウマチ性関節炎やアテローム性動脈硬化症などの炎症性疾患である。
他の態様として、本発明は、ベンズブロマロンのPPARγ介在量を宿主に投与することにより、宿主におけるPPARγ介在疾患を調節する方法を提供する。
【0033】
化合物の調製
本発明の化合物は標準的な合成手法により合成される。例示を目的として、反応工程式1−5は構造式(Ia)の化合物の合成方法を説明する。本分野の技術者は、同様の方法が他の構造式の種類の化合物の合成に用いることができることを理解できるであろう。
反応工程式1によれば、本発明化合物は市販の2−クロロ−5−ニトロ安息香酸(i)のエチルエステルを出発物質として合成できる。iをフェノール、チオフェノール、あるいは保護されていてもよいアニリンで、塩基の存在下、加熱して処理し、付加物(ii)とする。iiのニトロ基を、H2およびPd/C触媒あるいはFe/HClにより還元して、アニリン誘導体(iii)を得る。iiiを適当なアリールスルホニルハライド(Ar'SO2Cl)により、塩基(一般的には3級アミン)の存在下スルホニル化することにより、目的化合物(iv)を得る。化合物ivは、カルボン酸エステルが2−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール環で置換した式(v)の関連化合物に、セミカルバジドで処理することにより変換できる。
反応工程式1
【化43】
【0034】
本発明の他の化合物はi(および関連化合物)を出発物質として、反応工程式2に示すように合成できる。iをアリールリチウム化合物あるいはアリールマグネシウムハライド(対応するアリールハライドから合成)で、銅触媒(CuCNまたはCuCl)の存在下に処理して、ビアリール付加物(vi)とする。別法として、viのようなビアリール付加物はアリールハライド(Ar'−ClまたはAr'−Br)とiから、既知のヘック反応(Heck reaction)(パラジウムの存在下)で直接合成することができる。viから適当な目的物への変換は、反応工程式1に概略した方法と同様にして行う。viのニトロ基を、H2およびPd/C触媒あるいはFe/HClにより還元して、アニリン誘導体(vii)を得る。viiを適当なアリールスルホニルハライド(Ar”SO2Cl)による、塩基(一般的には3級アミン)の存在下スルホニル化することにより、目的化合物(viii)を得る。化合物viiiは、セミカルバジドで処理することにより、異なる目的的化合物(ix)に変換できる。
反応工程式2
【化44】
【0035】
スルフォンアミド結合の配向が逆の式Iaの化合物の合成は反応工程式3に示す。簡単にいえば、ベンゼンスルホン酸x(市販の2−クロロ安息香酸エチルをスルホニル化して合成)をフェノール、チオフェノール、あるいは保護されたアニリンと、塩基の存在下、加熱下処理して付加物xi、xii、xiiiを得る。付加物xi−xiiiのいずれのスルホニルクロリド(xiv)への変換は、標準試薬(例えば、チオニルクロリド、POCl3等)を用いて行う。スルホニルクロリド(xiv)を置換アミンで処理して、スルホンアミド(xv)を得る。別法として、スルホニルクロリド(xiv)は適当なグリニャール試薬(R−MgBr)、あるいはアルキルまたはアリールリチウム試薬(R−Li)で処理して、スルフォン(xvi)に変換できる。
反応工程式3
【化45】
R1基の変更は多くの方法で行うことができる。反応工程式4は、目的化合物の合成過程におけるエステル基をカルバメート基への変換方法を例示する。本分野の技術者であれば、他の化学的工程も本発明の関連化合物の合成に用いることができることを理解するであろう。iiの加水分解により、クルチウス転位(Curtius Rearrangement)を介してアミン(xvii)に変換できるカルボン酸を得る。xviiをクロロホルメートエチルで塩基(一般的には3級アミン)の存在下で処理して、カルバメート(xviii)を得る。xviiiのニトロ基の次なる還元は上記の方法を用いて行うことができ、xixを得る。xixのスルホンアミド目的物(xx)への変換は、すでの上述した方法を用いて行う。
反応工程式4
【化46】
【0036】
本発明の他の化合物は、反応工程式5に示すように、iiから得ることができる。よって、iiをメチルリチウム(1.0当量)または水酸化カリウム、ついでメチルマグネシウムブロミドで処理して、ケトンxxiを得る。バイヤー−ビリガー(Baeyer-Villegar)酸化(メタクロロ過安息香酸を用いて)により、エステルxxiiを得る。xxiiのニトロ基を、H2およびPd/C触媒あるいはFe/HClにより還元して、アニリン誘導体(xxiii)を得る。xxiiiをアリールスルホニルハライド(Ar'SO2Cl)により塩基(脱酸剤として)の存在下スルホニル化することにより、目的化合物(xxiv)を得る。本発明の他の化合物はxxivのアセテート基を除き、得られた水酸基をメチルイソシアネートなどの試薬と反応させて、xxvを得ることにより、得られる。
反応工程式5
【化47】
【0037】
化合物の分析
本発明の化合物はPPARγ受容体の調節能で、ジアングら、ネイチャー、391:82−86(1998)、リコテら、ネイチャー、391:79−82(1998)およびレーマンら、J. Biol. Chem., 270 (12): 12953-12956 (1995)に開示の分析法を用いて評価できる。別法として、化合物は放射性標識したBRL 49653をPPARγ−GST融解プロテインから以下のとおり転置する能力で評価できる。
材料:
PPARγ−GST融解プロテイン(標準工程により調製);50Ci/ミリモル特異活性を持つ[3H]−BRL 49653;ポリフィルトロニックス ユニフィルター350濾過プレートおよびグルタチオン−セファロース(登録商標)ビーズ(ファルマシアから、BSAおよびDTTが除かれた10倍量の結合緩衝液で2回洗浄)
方法:
結合緩衝液(10mMトリス塩酸、pH8.0、50mM KCl、10mM DTT、0.02%BSAおよび0.01%NP−40)を濾過プレートの各ウェルに80μlずつ加える。試験化合物のDMSO溶液10μlを加える。PPARγ−GST融解プロテインおよび放射性標識BRL化合物を10mM DTT含有結合緩衝液中であらかじめ混合しておき、プレートの各ウェルに10μlずつ加え、PPARγ−GST融解プロテインの最終濃度を1μg/ウェル、および[3H]−BRL 49653化合物の最終濃度を10nMとする。プレートを15分間インキュベーションする。グルタチオン−アガロースビーズの結合緩衝液溶液50μlを加え、プレートを1時間激しく振とうする。プレートをBSAおよびDTTを含まない結合緩衝液の200μl/ウェルで4回洗浄する。プレートの底を密閉し、シンチレーションカクテルを200μl/ウェルで加える。プレートの頂部をついで密閉し、放射能を測定する。
【0038】
化合物(組成物)の製剤および投与
本発明の化合物は種々の経口および非経口投与製剤として調製、投与できる。例えば、本発明の化合物は注射、つまり、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、あるいは腹腔内注射により投与できる。また、ここの開示の化合物は吸入、例えば、鼻腔内投与できる。さらに本発明化合物は経皮投与できる。さらに、本発明は薬理学的に許容される担体または賦形剤と式(I)の化合物または式(I)の化合物の薬理学的に許容される塩からなる医薬組成物を提供する。
本発明化合物から医薬組成物の調製において、薬理学的に許容される担体は固体あるいは液体のいずれでもよい。固体状製剤として、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤、および飛散性顆粒が挙げられる。固体状担体は希釈剤、風味剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、あるいはカプセル剤としても作用することができる。
粉末剤において、担体は微粉砕固体で、それは微粉砕した活性成分と混合される。錠剤において、活性成分は、必要な結合能をもつ担体と適当な割合で混合し、所望の形および大きさに成形される。
粉末および錠剤は活性化合物を好ましくは5%あるいは10%から70%の割合で包含する。適当は担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低溶融ロウ、ココアバター等が挙げられる。用語「製剤」は活性化合物を担体としてのカプセル用物質と製剤化してカプセルを生成し、そのカプセル中、活性成分は他の担体と、あるいは他の担体を含まず、担体に包囲されてその担体と関連することを、意味するものである。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤も包含される。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ剤およびロゼンジ剤は経口投与に適当な固体投与形として使用できる。
【0039】
坐剤の調製において、脂肪酸グリセリドあるいはココアバターの混合物のような低温溶融ロウを最初に溶融し、活性成分を攪拌することにより、その中に均一に分散させる。融解した均一な混合物は適当なサイズの鋳型に注ぎ、放冷し、よって、固化させる。
液体製剤は溶液、懸濁液、および乳剤を含み、例えば、水あるいは水/プロピレングリコール溶液とする。非経口注射では、液体製剤はポリエチレングリコール水溶液中の溶液状に製剤化できる。
経口投与に適した水性溶液は活性化合物を水に溶解し、適当な着色料、風味料、安定剤、および要すれば増粘剤を加えて調製できる。経口投与に適した水性懸濁剤は微細に分割した活性化合物を粘稠物質、例えば天然あるいは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の良く知られた懸濁剤などと共に分散して調製できる。
使用直前に経口投与用液体製剤に変換するようにしてある固体製剤も包含される。そのような液体製剤としては溶液、懸濁液、および乳剤が挙げられる。これらの製剤は活性成分のほかに、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、溶解剤等を包含していてもよい。
医薬組成物は好ましくは単位投与形である。そのような形において、製剤は適当な量の活性成分を含んだ単位投与形にさらに分割される。単位投与形は包装された製剤であり、包装は別々の量の製剤、例えばバイアル瓶やアンプルに包装された錠剤、カプセル剤、および粉末を含む。さらに、単位投与形はカプセル、カシェ剤、あるいはロゼンジ剤そのものであるか、あるいは、包装された形式のこれらのいくつかであってもよい。
単位投与製剤中の活性化合物の量は0.1mgから1000mg、好ましくは1.0mgから100mgの間に、投与方法および活性成分の力価によって、変更あるいは調節される。製剤は要すれば他の融和性の治療薬を含んでいてもよい。
【0040】
肥満、NIDDM、あるいは炎症疾患の治療において、本発明の薬理学的使用に用いる化合物は1日あたり約0.001mg/kgから約100mg/kgの初期投与量で投与する。1日あたりの投与量は約0.1mg/kgから約10mg/kgの間が望ましい。しかしながら、投与量は患者の必要性、治療する疾病の程度、および用いる化合物によって変動する。特殊な状況での適当な投与量の決定は開業医の技術範囲である。一般的には化合物の最適投与量より少ない小量投与量から治療を始める。その後、投与量は、その状況下で最適効果が得られるまで、少量ずつ増加していく。便宜上、1日あたりの総投与量は要すれば、分割され、1日中に少しずつ投与される。
【0041】
以下の実施例は例示のためのものであり、本発明範囲を限定するものではない。
実施例
以下に用いる試薬および溶媒は市販のもの、例えば、アルドリッチ ケミカル社(ミルウォーキー、ウィスコンシン、USA)から得られる。1H−NMRスペクトルはバリアン ジェミニ 400MHz NMR分光計で記録した。有意なピークは次の順で表にする:プロトン数、多重度(s、一重線;d、2重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;br s,広い一重線)、ヘルツで示す結合定数。電子衝突イオン化(EI)質量スペクトルはヒュレット パッカード 5989A質量分光計で記録した。質量分析結果は電荷に対する質量割合として記録し、各イオンの比存在度はカッコ内に示す。表中、単m/e値は最も一般的な原子アイソトープを含むM+H(あるいはM−Hとして記録)イオン用に記録する。アイソトープパターンはすべてのケースで予想された式に対応している。電子スプレイイオン化(ESI)質量スペクトル分析はヒュレット パッカード 1100MSD電子スプレイ分光計で、HP1100HPLCを試料輸送に用いて行った。通常は、分析物は0.1mg/mlにメタノールに溶解し、1μlを輸送溶媒と共に、100から1500ダルトンまでスキャンする質量分光計に注いだ。すべての化合物は、1%酢酸を含む1:1アセトニトリル/水を輸送溶媒として用いて陽性ESIモードで測定できた。以下の示す化合物もまた2mM NH4OAcのアセトニトリル/水溶液を輸送溶媒として用いてネガティブESIモードで測定した。
【0042】
実施例1
この実施例は5−アミノ−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化48】
ピリジンオキシド(262mg、0.846ミリモル、メイブリッジケミカル社、コーンウォール、UKから入手)のメタノール(5ml)溶液に攪拌下ラネーニッケル(1g、8.5ミリモル、50%水中スラリー)を滴下した。2時間後、混合物をセライト濾過し、溶液を蒸発させて169mgの標記化合物を油状で得、これをさらに精製することなく用いた。
【0043】
実施例2
この実施例は5−アミノ−2−(3−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化49】
実施例1で得た化合物(101mg、0.344ミリモル)のメタノール(4ml)溶液に攪拌下パラジウム炭素の触媒量を加えた。フラスコの空気を抜き、水素ガスのバルーン下に置いた。1時間後、混合物をセライト濾過し、濾液を蒸発させて85mgの標記化合物を得た(96%)。
【0044】
実施例3
この実施例は5−(2−メトキシ−5−ブロモベンゼンスルホンアミド)−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化50】
実施例1で得たアニリン(250mg、0.85ミリモル)のCH2Cl2(4ml)溶液に5−ブロモ−2−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(244mg、0.85ミリモル)を加えた。混合物を10時間攪拌した。標記化合物(94mg、20%)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン/酢酸エチル)で単離した。
【0045】
別法として、ポリ(4−ビニルピリジン)(250mg、60メッシュ)をジクロロメタン(2×7ml)で洗浄し、ジクロロメタン(2ml)で希釈した。実施例1で得たアニリン(29.2mg、0.1ミリモル)を加え、ついで5−ブロモ−2−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(59mg、0.25ミリモル)を加えた。反応容器をついで10時間振動させ、AgroPore−NH2(0.50g、1.11ミリモル/グラム負荷)をジクロロメタン(6ml)と共に加える。反応容器を3時間振動させ、溶媒を集める。樹脂をジクロロメタン(2×6ml)で洗浄し、ジクロロメタンを集め、蒸発させて標記化合物を得る。
【0046】
実施例4
この実施例は5−(3,4−ジメトキシベンゼンスルホンアミド)−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化51】
実施例3と同様にして、実施例1のアニリン(0.1g)と3,4−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドを出発物質として、反応混合物にピリジン(0.2ml)を加えて、標記スルホンアミド(0.115g、68%)を得た。
【0047】
実施例5
この実施例は5−(2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホンアミド)−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化52】
実施例3の工程を用い、実施例1のアニリン(0.1g)と2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを出発物質とし、反応混合物にポリ(4−ビニルピリジン)(250mg、60メッシュ)を加えて標記化合物を合成した。ワークアップ後、標記スルホンアミド(0.15g、89%)を得た。
【0048】
実施例6
この実施例は5−(2,6−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化53】
実施例3の工程を用い、実施例1のアニリン(0.1g)と2,6−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを出発物質とし、CH2Cl2の代わりに、ジメチルホルムアミドを溶媒として用いて、標記化合物を合成した。ワークアップ後、標記スルホンアミド(0.024g、14%)を得た。
【0049】
実施例7
この実施例は5−(2,4−ジクロロ−6−メチルベンゼンスルホンアミド)−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化54】
実施例3の別法を用いて標記化合物を得た。この方法では、実施例1のアニリン(0.1g)を2,4−ジクロロ−6−メチルベンゼンスルホニルクロリドとポリビニルピリジンを反応させて、標記スルホンアミド(0.162g、92%)をクロマトグラフィーして得た。
【0050】
実施例8
この実施例は5−(4−クロロベンゼンスルホンアミド)−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化55】
実施例1で得たアニリン(168mg、0.574ミリモル)のCH2Cl2(3ml)溶液に攪拌下4−クロロベンゼンスルホニルクロリド(157mg、0.746ミリモル、アルドリッチ社からの市販品)を一度に加えた。20分後、追加量(48mg、0.230ミリモル)の4−クロロベンゼンスルホニルクロリドを加え、溶液を一晩攪拌した。生成物をカラムクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン/ジエチルエーテル)で単離した。収量:160mg(60%)。
【0051】
実施例9
この実施例は5−(4−クロロベンゼンスルホンアミド)−2−(3−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化56】
実施例2で得たアニリン(82mg、0.32ミリモル)のMeOH(3ml)とTHF(1ml)溶液に攪拌下4−クロロベンゼンスルホニルクロリド(74mg、0.35ミリモル)を、ついでEt3N(89μl、0.64ミリモル)を加えた。20分後、追加量(1ml)のMeOHを加えて試薬の溶解を助け、反応混合物を一晩攪拌下放置した。このとき、溶媒を除き、残渣をCH2Cl2に溶解した。得られた溶液を水で3回、食塩水で1回洗浄した。有機層を蒸発させ、得られた残渣をクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン/ジエチルエーテル)で精製して、標記化合物(43.6mg、32%収率)を得た。
【0052】
実施例10
この実施例は5−(4−クロロベンゼンスルホンアミド)−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)安息香酸の合成を例示する。
【化57】
実施例8で得た生成物(81mg、0.170ミリモル)のMeOH(3ml)と水(1.0ml)溶液に攪拌下LiOH(89.6mg、3.74ミリモル)を加えた。溶液を一晩攪拌し、溶媒を蒸発させて白色固体を得、これをクロロホルム/エタノールで再結晶した。標記化合物の単離収量:46.5mg、61%。
【0053】
実施例11
この実施例は5−(4−クロロベンゼンスルホンアミド)−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成を例示する。
【化58】
実施例10で得た酸(20mg、0.046ミリモル)のCH2Cl2(0.5ml)とピリジン(0.5ml)溶液に攪拌下チオニルクロリド(17ml、0.228ミリモル)を加えた。1時間後、溶液を蒸発させ、真空下に一晩置いた。残渣をついでMeOH(1ml)とCH2Cl2(1ml)に溶解し、NH3(0.12ml、0.227ミリモル、0.757Mエタノール溶液)を滴下した。混合物を8時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン/ジエチルエーテル)で精製して、標記化合物(7.3mg、37%)を得た。
【0054】
実施例12
この実施例は5−(2,4−ジクロロ−5−メチルベンゼンスルホンアミド)−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化59】
標記化合物は実施例3と同様の方法で、2,4−ジクロロ−5−メチルベンゼンスルホニルクロリドを出発物質として合成できるか、あるいはメイブリッジケミカル社から購入できる。
【0055】
実施例13
この実施例は2−(5−クロロ−3−ピリジルオキシ)−5−(2,4−ジクロロ−5−メチルベンゼンスルホンアミド)ベンズアミドの合成を例示する。簡単には、前駆体安息香酸(0.050g)をジクロロメタン(2ml)に溶解し、PyBroP(5当量、230mg)を加え、ついでアミン(5当量)とジイソプロピルエチルアミン(2当量)を加える。得られた溶液を室温で8時間攪拌し、シリカゲルパッドで濾過する。生成物をプレパラティブスケールHPLCで集めて、白色固体状で得た。
【表1】
【0056】
実施例14
この実施例は5−(4−トルエンスルホンアミド)−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化60】
標記化合物は実施例3と同様の方法で、p−トルエンスルホニルクロリドを出発物質として合成できるか、あるいはメイブリッジケミカル社から購入できる。
【0057】
実施例15
この実施例は5−(4−(4−クロロベンゼンスルホンアミド)フェノキシ)−3−クロロピリジンの合成を例示する。
【化61】
15.1 5−(4−ニトロフェノキシ)−3−クロロピリジンの合成
4−フルオロ−ニトロベンゼン(913μl、8.61ミリモル、アルドリッチから入手)のジオキサン(1ml)溶液に攪拌下3−クロロ−5−ヒドロキシピリジン(558mg、4.31ミリモル、アルドリッチから入手)、ついでトリエチルアミン(661μl、4.74ミリモル)を加えた。溶液を4.5時間還流し、蒸発させて、粗固体を酢酸エチルに溶解した。溶液を飽和K2CO3溶液で3回、食塩水で1回洗浄し、酢酸エチルで逆抽出した。2つの有機溶液を集め、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(溶出液としてジエチルエーテル)で精製して標記化合物481mgを得た。
【0058】
15.2 5−(4−アミノフェノキシ)−3−クロロピリジンの合成
5−(4−ニトロフェノキシ)−3−クロロピリジン(219mg、0.873ミリモル)のEtOH(4ml)溶液に攪拌下SnCl2(730mg、3.24ミリモル)を加えた。溶液を1.25時間還流し、溶媒を蒸発して除いた。得られた粗固体をクロマトグラフィー(97.5:2.5 CH2Cl2:MeOH)で精製して標記化合物(187.7mg、78%収率)を得た。
【0059】
15.3 5−(4−(4−クロロベンゼンスルホンアミド)フェノキシ)−3−クロロピリジンの合成
5−(4−アミノフェノキシ)−3−クロロピリジン(150mg、60.7ミリモル)のTHF(2ml)とMeOH(2ml)溶液に攪拌下4−クロロスルホニルクロリド(215mg、1.02ミリモル)、ついでトリエチルアミン(142μl、1.02ミリモル)を加えた。溶液を7時間攪拌後濃縮した。粗固体を酢酸エチルに溶解し、飽和K2CO3溶液で3回、食塩水で1回洗浄し、ついで酢酸エチルで逆抽出した。有機部を集め、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(溶出液;50:50 ヘキサン:ジエチルエーテル)で精製して、標記化合物(178.7mg、51%)を得た。
【0060】
実施例16
表Bおよび表Cの化合物を実施例9−15の方法と同様にして、適当な出発物質から合成した。
【表2】
【0061】
【表3】
【0062】
実施例17
この実施例はN−エチル 5−(4−ヨードベンゼンスルホンアミド)−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成を例示する。
【化62】
17.1 N−エチル 2−クロロ−5−ニトロベンズアミドの合成
2−クロロ−5−ニトロ安息香酸(20g、100ミリモル)のTHF(200ml)溶液をカルボニルジイミダゾール(CDI、17.8g、110モリモル)とトリエチルアミン(16ml、110ミリモル)で室温下処理した。1時間後、エチルアミン溶液(70%水溶液、10ml)を加え、混合物を18時間攪拌した。溶媒を蒸発させて除き、残渣をメチレンクロリドに溶解し、3%KOH溶液で洗浄し、水相抽出物が無色になるまで、水(3回)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮してN−エチル−2−クロロ−5−ニトロベンズアミド(10.4g)を淡黄色結晶で得た。
別法として、2−クロロ−5−ニトロベンゾイルクロリド(10g、45.5ミリモル)の無水ジクロロメタン(250ml)のAmberlyst A−21イオン交換樹脂(17g)含有溶液をエチルアミンの2M THF溶液(45ml)で処理した。混合物を室温で、窒素下一晩攪拌した。濾過後、濾液を濃縮して、黄色固体状のN−エチル−2−クロロ−5−ニトロベンズアミド(9.0g、39ミリモル、86%収率)を得た。
【0063】
17.2 N−エチル 5−ニトロ−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成
カリウムt−ブトキシド(1.5g)のTHF(15ml)懸濁液に3−クロロ−5−ヒドロキシピリジン(1.79g、ミリモル)を加えた。この溶液にN−エチル−2−クロロ−5−ニトロベンズアミド(2.76g、ミリモル)のTHF(15ml)溶液を加えた。得られた混合物を50℃で84時間加熱した。冷却後、反応混合物を水とエーテルの混合物で希釈した。固体を濾過して集め、水ついでエーテルで洗浄し、真空乾燥してN−エチル 5−ニトロ−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミド(2.0g、52%)を得た。融点:165−167℃。
【0064】
17.3 N−エチル 5−アミノ−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成
実施例17.2で得た中間体(2.47g)のエタノール(100ml)とTHF(20ml)の溶液を500ml容量の丸底フラスコ内で激しく攪拌しながら、ラネーニッケル(〜100mg、アルドリッチ)のスラリーを加えた。フラスコを常圧下H2で満たし、TLCで還元をモニターした。出発物質が素早く消失し、ニトロソ中間体を形成し、これは徐々に約5時間かけて所望のアニリンへと変換した。攪拌をやめ、できるだけ多くのラネーニッケルを磁石攪拌棒に吸着させた。溶液をセライト濾過し、エタノールとメチレンクロリドで洗浄した。集めた有機部を濃縮して固体状物を得、これをエーテルでトリチュレーションした。固体を集め、真空乾燥してアニリン生成物(2.02g)を得た。融点:126−128℃。
【0065】
17.4 N−エチル 5−(4−ヨードベンゼンスルホンアミド)−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成
実施例17.3で得たN−エチル 5−アミノ−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミド(0.9g)のメチレンクロリド(10ml)の懸濁液に4−ヨードベンゼンスルホニルクロリド(1.03g)、ついでピリジン(275μl)を加えた。反応経過をTLCでモニターし、完了後、溶媒を真空除去した。得られた残渣をメチレンクロリドと水に分配した。有機層を吸引乾燥し、濃縮して桃色結晶を得た。結晶を酢酸エチル(200ml)とメタノール(10ml)に溶解し、活性炭で脱色した。濾過後、溶液を濃縮して油状物を得、残渣をエーテルでトリチュレーションして、無色結晶の標記化合物(1.26g)を得た。融点:154−156℃。
【0066】
17.5 N−エチル 5−(4−ヨードベンゼンスルホンアミド)−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミドナトリウム塩の合成
【化63】
実施例17.4で得た化合物(1.23g)のメタノール(15ml)懸濁液に1当量のNaOH溶液(2.23ml、0.99N)を加えた。完全溶解後、溶媒を真空除去した。得られた油状物を20%アセトニトリル水溶液11mlに溶解し、凍結乾燥して、ナトリウム塩1水和物として標記化合物(1.33)gを得た。
【0067】
実施例18
表D記載の化合物を実施例17と同様な方法を用いて、5−クロロ−3−ピリジノールの代わりに適当なフェノール、ナフトール、ピリジノール、あるいはキノリノールを用い、4−ヨードベンゼンスルホニルクロリドの代わりに、2,4−ジクロロ−5−メチルベンゼンスルホニルクロリドを用いて、合成した。
【表4】
【0068】
実施例19
この実施例はN−エチル 5−(4−メトキシベンゼンスルホンアミド)−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成を例示する。
【化64】
実施例17.3で得た化合物(0.42g)を4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(0.297g)と実施例17.4と同様の条件下で反応させて、フラッシュクロマトグラフィーして結晶性の標記化合物(0.3g)を得た。融点:146−147℃。
【0069】
【0070】
実施例20
表E記載の化合物を実施例17の方法と同様にして、適当なアリールスルホニルクロリドから得た。
【表5】
【0071】
実施例21
この実施例は5−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジンスルホンアミド)−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化65】
21.1 2−クロロ−5−ニトロ安息香酸エチルの合成
2−クロロ−5−ニトロ安息香酸(26g)のエタノール(260ml)と濃硫酸(1ml)溶液を18時間還流下加熱した。反応混合物を冷却し、K2CO3を加えて反応を止めた。得られた混合物を濾過し、濃縮した。残渣をついでエーテルに懸濁し、濾過して不溶出発物質を除いた。濾液を4% KOH(110ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して2−クロロ−5−ニトロ安息香酸エチル(16.2g)を無色油状物で得、これは放置すると固化した。
【0072】
21.2 5−ニトロ−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成
実施例21.1で得たエステル(3g)と3−クロロ−5−ヒドロキシピリジン(1.79g)のDMF(20ml)溶液にK2CO3(2g)を加えた。得られた混合物を50℃で加熱し、反応進行をTLCでモニターした。完了後、反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して標記化合物4.19gを得た。
【0073】
21.3 5−アミノ−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成
実施例17.3の方法を用い、実施例21.2で得た化合物(4.1g)のエタノール(120ml)溶液を5−アミノ−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)安息香酸エチル(1.79g、融点:110−112℃)に変換した。
【0074】
21.4 5−トリフロオロメチル−2−ピリジンチオールの合成
5−トリフロオロメチル−2−クロロピリジン(14.75g)を5−トリフルオロメチル−2−ピリジンチオール(7.12g、融点:165−167℃)に、ランスブリー(J. Amer. Chem. Soc., 92: 5649 (1970))の方法で変換した。
【0075】
21.5 5−トリフルオロメチル−2−ピリジルスルホニルクロリドの合成
実施例21.4のピリジンチオールを対応するスルホニルクロリドに、フォースら、J. Org. Chem. 63: 7348 (1998)の方法を用いて変換した。簡単には、ピリジンチオール(3.5g)を1M HCl(53ml)に懸濁し、氷冷した。3当量(4.2g)を添加するまで、塩素ガスをテアド(tared)反応フラスコ中に吹き込んだ。得られた白い固体を冷メチレンクロリド(25ml)に溶解し、HCl溶液で抽出した。水相をメチレンクロリドの追加12.5mlで洗浄した。活性塩素の存在をKI溶液でモニターし、イソプレン(800μl)を加えて残留塩素を分解した。総量37.5gのスルホニルクロリドのメチレンクロリド溶液を得た。この溶液をアニリンで粗滴定すると、約0.15g/mlの有効濃度を示した。滴定溶液を使用時まで冷蔵(ドライアイス)した。
【0076】
21.6 5−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルスルホンアミド)−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成
実施例17.4と同様にして、実施例21.3で得たアニリン(0.23g)をメチレンクロリド(2.5ml)とピリジン(0.25ml)に溶解し、実施例21.5で得た溶液1.5mlで処理した。フラッシュクロマトグラフィーとエーテルでトリチュレーション後、標記スルホンアミド(58mg)を得た。融点:133−135℃。
【0077】
実施例22
この実施例は5−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化66】
実施例21.3で得た化合物(1.5g)を、2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(1.26g)を用い、実施例17.4と同様の方法で標記化合物に変換した。これをフラッシュクロマトグラフィーとヘキサンでトリチュレーションして、標記化合物(1.99g)を結晶物として得た。
【0078】
実施例23
表F記載の化合物を、実施例22の方法および適当なアリールスルホニルクロリドを用いて合成した。
【表6】
【0079】
実施例24
この実施例は5−(6−クロロ−3−ピリジンスルホンアミド)−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化67】
実施例21.3で得たアニリンを、2−クロロピリジン−5−スルホニルクロリドを用い、実施例17.4と同様の方法で標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィーとヘキサンでトリチュレーションして、標記化合物を結晶物として得た。融点:166−168℃。
【0080】
実施例25
この実施例は5−(3−ピリジンスルホンアミド)−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化68】
実施例21.3で得たアニリンを、ピリジン−3−スルホニルクロリドを用い、実施例17.4と同様の方法で標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィーと酢酸エチル/ヘキサンでトリチュレーションして、標記化合物を結晶物として得た。融点:120−122℃。
【0081】
実施例26
この実施例はN−エチル 5−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジンスルホンアミド)−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成を例示する。
【化69】
実施例17.3で得たアニリン(56mg)を、実施例21.5で得たスルホニルクロリドを用い、実施例21.6と同様の方法で標記化合物に変換した。標記化合物(33mg)は結晶物として得た。融点:147−148℃。
【0082】
実施例27
この実施例は5−(2,4−ジクロロフェニルスルホンアミド)−2−(3,5−ジフルオロフェノキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化70】
27.1 5−ニトロ−2−(3,5−ジフルオロフェノキシ)安息香酸エチルの合成
実施例21.2の方法を用い、2−クロロ−5−ニトロ安息香酸エチル(0.6g)と3,5−ジフルオロフェノール(0.34g)を反応させて、標記化合物(0.8g)を得た。
【0083】
27.2 5−アミノ−2−(3,5−ジフルオロフェノキシ)安息香酸エチルの合成
実施例17.3の方法を用い、5−ニトロ−2−(3,5−ジフルオロフェノキシ)安息香酸エチル(0.76g)のエタノール(7ml)とTHF(3ml)溶液を、油状物の対応するアニリン誘導体(0.696g)に変換した。
【0084】
27.3 5−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−2−(3,5−ジフルオロフェノキシ)安息香酸エチルの合成
実施例27.2で得たアニリン(0.175g)に2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(0.149g)を、実施例17.4と同様の条件下で加えた。フラッシュクロマトグラフィーとヘキサンでトリチュレーションして、標記化合物(0.227g)を結晶物として得た。融点:100−102℃。
【0085】
実施例28
この実施例は5−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化71】
28.1 5−ニトロ−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)安息香酸エチルの合成
実施例21.2の方法を用いて、2−クロロ−5−ニトロ安息香酸エチル(0.6g)と3,4−ジフルオロフェノール(0.34g)を反応させて油状物の標記化合物を得た。
【0086】
28.2 5−アミノ−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)安息香酸エチルの合成
実施例17.3の方法を用いて、5−ニトロ−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)安息香酸エチル(0.76g)のエタノール(8ml)溶液を油状物の対応するアニリン誘導体(0.67g)に変換した。
【0087】
28.3 5−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)安息香酸エチルの合成
実施例28.2で得たアニリン生成物(0.17g)に2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(0.15g)を、実施例17.4と同様の条件下で加えた。フラッシュクロマトグラフィーとエーテルでトリチュレーションすることにより、標記化合物(80mg)を得た。融点:106−108℃。
【0088】
実施例29
この実施例は4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−5−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)トルエンの合成を例示する。
【化72】
29.1 2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−5−ニトロトルエンの合成
2−フルオロ−5−ニトロトルエン(5.08g)と3−クロロ−5−ヒドロキシピリジン(4.25g)を、実施例21.2と同様の方法で80℃で反応させて、2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−5−ニトロトルエン(7.1g)を得た。融点:80−82℃。
【0089】
29.2 2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−5−アミノトルエンの合成
実施例29.1で得たニトロトルエン誘導体(2.96g)を実施例17.3の方法(溶媒:メタノール/THF)を用いて、対応するアミン誘導体に変換した。標記化合物(2.67g)は固体状で得られた。融点:48−50℃。
【0090】
29.3 2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−5−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)トルエンの合成
実施例29.2で得たアミノトルエン生成物(0.42g)に2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(0.444g)を、実施例17.4と同様の条件下で加えた。フラッシュクロマトグラフィーとエーテルでトリチュレーションすることにより、結晶物の標記化合物(0.473g)を得た。融点:126−128℃。
【0091】
実施例30
この実施例は1−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−4−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)ベンゼンの合成を例示する。
【化73】
30.1 4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−ニトロトベンゼンの合成
4−フルオロ−ニトロトルエン(5.0g)と3−クロロ−5−ヒドロキシピリジン(4.59g)を、実施例21.2と同様の方法で60℃で反応させて、4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ニトロベンゼン(7.78g)を得た。融点:80−82℃。
【0092】
30.2 4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−アニリンの合成
実施例30.1で得たニトロベンゼン誘導体(7.7g)を実施例17.3の方法(溶媒:メタノール/THF)を用いて、対応するアニリン誘導体に変換した。標記化合物(6.7g)は固体状で得られた。
【0093】
30.3 1−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−4−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)ベンゼンの合成
実施例30.2で得たアニリン生成物(0.45g)に2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(0.533g)を、実施例17.4と同様の条件下で加えた。フラッシュクロマトグラフィーと酢酸エチル/ヘキサンでトリチュレーションすることにより、結晶物の標記化合物(0.643g)を得た。融点:132−134℃。
【0094】
実施例31
この実施例は2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−5−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジンスルホンアミド)トルエンの合成を例示する。
【化74】
実施例29.2で得たアニリン化合物(0.195g)を、実施例21.5で得たスルホニルクロリド(1.5ml溶液)を用い、実施例21.6と同様の方法で標記化合物に変換した。粗生成物をシリカ濾過し、エーテルでトリチュレーションして、結晶物として標記化合物(85mg)を得た。融点:147−148℃。
【0095】
実施例32
この実施例は1−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−2−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)ベンゼンの合成を例示する。
【化75】
32.1 2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ニトロベンゼンの合成
2−フルオロ−ニトロベンゼン(5.0g)と3−クロロ−5−ヒドロキシピリジン(4.59g)を、実施例21.2と同様の方法で80℃で1時間反応させて、2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ニトロベンゼン(8.56g)を得た。
【0096】
32.2 2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)アニリンの合成
実施例32.1で得たニトロベンゼン誘導体(8.56g)を実施例17.3と同様の方法で対応アニリン誘導体に変換した。標記化合物(4.96g)は固体物として得た。融点:90−92℃。
【0097】
32.3 1−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−2−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)ベンゼンの合成
実施例32.2で得たアニリン化合物(0.41g)に、2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(0.452g)を、実施例17.4と同様の条件下で加えた。フラッシュクロマトグラフィーとメチレンクロリド/メタノールでトリチュレーションして、標記化合物(0.278g)を結晶物として得た。融点:168−170℃。
【0098】
実施例33
この実施例は1−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−2−(4−メトキシベンゼンスルホンアミド)ベンゼンの合成を例示する。
【化76】
実施例32.2で得たアニリン化合物(0.41g)を、実施例17.4と同様の方法で、4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(0.384g)を用いて標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィーとエーテルでトリチュレーションして、結晶物の標記化合物(0.28g)を得た。融点:128.5−131℃。
【0099】
実施例34
この実施例は1−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−2−(4−ヨードベンゼンスルホンアミド)ベンゼンの合成を例示する。
【化77】
実施例32.2で得たアニリン化合物(0.4g)を、4−ヨードベンゼンスルホニルクロリド(0.557g)を用いて標記化合物に変換した。標記化合物(0.54g)は結晶物として得た。融点:168−170℃。
【0100】
実施例35
この実施例はN−(2−フラニルメチル)5−(2,4−ジクロロ−5−メチルベンゼンベンゼンスルホンアミド)−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成を例示する。
【化78】
35.1 N−(2−フラニルメチル)2−フルオロ−5−5−ニトロベンズアミドの合成
2−フルオロ−5−ニトロ安息香酸(1.0g、5.4ミリモル、アルドリッチ)の0.2M無水THF溶液に常温でフルフリルアミン(1.1g、5.9ミリモル)、HBTU(2.24g、5.9ミリモル、ケム−インペックス)、HOBT(0.8g、5.9ミリモル、ノババイオケム)およびNMM(0.59ml、5.4ミリモル、アルドリッチ)を加えた。得られた溶液を18時間攪拌した。反応混合物に1M塩酸水溶液(30ml)を加えた。粗混合物を酢酸エチル(50ml)で3回抽出した。有機層を集め、飽和NaHCO3水溶液(100ml)で1回洗浄し、食塩水(100ml)で1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。真空濃縮してオフホワイト固体の生成物(1.4g、100%)を得、これを更に精製することなく用いた。
【0101】
35.2 N−(2−フラニルメチル)5−ニトロ−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成
N−(2−フラニルメチル)2−フルオロ−5−ニトロベンズアミド(2.64g、10ミリモル、実施例35.1で得た)の0.08M無水DMSO溶液に、5−クロロ−3−ピリジノール(1.36g、10.5ミリモル、アクロス)、ついでK2CO3(1.38g、10ミリモル)を加えた。得られた混合物を常温で1時間攪拌した。粗反応混合物を1M塩酸水溶液(125ml)で希釈し、酢酸エチル(125ml)で3回抽出した。有機層を集め、食塩水(200ml)で2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮してN−(2−フラニルメチル)5−ニトロ−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミド(3.7g、100%)を淡黄色泡状物として得、これをさらに精製することなく用いた。
【0102】
35.3 N−(2−フラニルメチル)5−アミノ−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成
N−(2−フラニルメチル)5−ニトロ−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミド(3.7g、10ミリモル、実施例35.2で得た)の0.08Mメタノール溶液に、ラネーニッケル(〜6ml)の50%水性スラリーを加えた。水素ガスを得られた溶液に1分間吹き込んだ。得られた混合物を常温で水素ガス1気圧下で16時間攪拌した。粗反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾過ケーキをメタノールで3回洗浄した。注:ラネーニッケルは自然発火し易いので、濾過中は常に溶媒で湿潤した状態に保つべきである。ラネーニッケルは6M塩酸水溶液を加えて反応を止めることができる。濾液をベンゼンの存在下で濃縮し、共沸して水を除いた。残渣をクロマトグラフィー(メタノールの1−3%CH2Cl2溶液)で精製して、N−(2−フラニルメチル)5−アミノ−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミド(2.6g、76%)を淡茶色固体で得た。
【0103】
35.4 N−(2−フラニルメチル)5−(2,4−ジクロロ−5−メチルベンゼンスルホンアミド)−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成
N−(2−フラニルメチル)5−アミノ−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミド(2.6g、7.6ミリモル、実施例35.3で合成)の0.2M THF/CH2Cl2(1:1)溶液に、ピリジン(0.67ml、8.3ミリモル)、ついで2,4−ジクロロ−5−メチルベンゼンスルホニルクロリド(2.16g、8.3ミリモル)を加えた。得られた混合物を21時間攪拌した。1M塩酸水溶液(100ml)を加え、粗反応混合物を酢酸エチル(100ml)で3回抽出した。有機層を集め、食塩水(200ml)で1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗固体をクロマトグラフィー(酢酸エチルの10−40%ヘキサン溶液)で精製してオフホワイト固体の生成物(3.86g、90%)を得た。
【0104】
実施例36
この実施例はN−エチル 3−(2,4−ジクロロ−5−メチルベンゼンベンゼンスルホンアミド)−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成を例示する。
【化79】
36.1 N−エチル 4−フルオロ−3−ニトロベンズアミドの合成
N−エチル 4−フルオロ−3−ニトロベンズアミドを実施例35.1と同様の方法で、フルフリルアミンの代わりにエチルアミンの2M THF溶液を用いて、合成した(100%)。
【0105】
36.2 N−エチル 3−ニトロ−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成
N−エチル 3−ニトロ−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミドを実施例35.2と同様の方法で、N−エチル 4−フルオロ−3−ニトロベンズアミドを出発物質として用いて合成した(100%)。
【0106】
36.3 N−エチル 3−アミノ−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成
N−エチル 3−アミノ−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミドを実施例35.3と同様の方法で、実施例36.2で得た化合物を出発物質として用いて合成した(100%)。
【0107】
36.4 N−エチル 3−(2,4−ジクロロ−5−メチルベンゼンスルホンアミド)−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成
N−エチル 3−(2,4−ジクロロ−5−メチルベンゼンスルホンアミド)−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミドを実施例35.4と同様の方法で、実施例36.3で得た化合物を出発物質として用いて合成した(71%)。
【0108】
実施例37
この実施例はN−エチル 2−(2,4−ジクロロ−5−メチルベンゼンベンゼンスルホンアミド)−5−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成を例示する。
【化80】
37.1 N−エチル 5−フルオロ−2−ニトロベンズアミドの合成
N−エチル 5−フルオロ−2−ニトロベンズアミドを実施例35.1と同様の方法で合成した(100%)。
【0109】
37.2 N−エチル 2−ニトロ−5−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成
N−エチル 2−ニトロ−5−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミドを実施例35.2と同様の方法で合成した(100%)。
【0110】
37.3 N−エチル 2−アミノ−5−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成
N−エチル 2−アミノ−5−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミドを実施例35.3と同様の方法で合成した(88%)。
【0111】
37.4 N−エチル 2−(2,4−ジクロロ−5−メチルベンゼンスルホンアミド)−5−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成
N−エチル 2−(2,4−ジクロロ−5−メチルベンゼンスルホンアミド)−5−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミドを実施例35.4と同様の方法で合成した(35%)。
【0112】
実施例38
この実施例は5−(3−(4−メトキシベンゼンスルホンアミド)フェノキシ)−3−クロロピリジンおよび5−(3−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)フェノキシ)−3−クロロピリジンの合成を例示する。
【化81】
38.1 5−(3−ニトロフェノキシ)−3−クロロピリジンの合成
標記化合物は米国特許第3576616号に記載の方法により合成した。簡単には、KOH(2.2g、39.6ミリモル)の16.5M水溶液に3−ニトロフェノール(5g、36ミリモル)、ついでN−メチルピロリジノン(11ml)とトルエン(3.6ml)を加えた。得られた混合物を110℃まで加熱し、水をディーンスターク装置を用いて共沸して除いた。過剰のトルエンを除き、トラップ内に集め、ついでN−メチルピロリジノン(18ml)と3,5−ジクロロピリジン(10.66g、72ミリモル、アルドリッチ)を追加し、混合物を160℃で5時間攪拌した。温度をついで200℃まで上げ、混合物をさらに15時間攪拌した。粗反応混合物を冷却し、水(100ml)ついで酢酸エチル(100ml)を加えた。混合物をセライトパッドで濾過し、各相を分離し、水相を酢酸エチル(100ml)で3回抽出した。有機相を集め、水(100ml)で2回、ついで食塩水(100ml)で1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗固体をクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチルの10−25%ヘキサン溶液)で精製して橙色固体の生成物(3.8g、42%)を得た。
【0113】
38.2 5−(3−アミノフェノキシ)−3−クロロピリジンの合成
5−(3−アミノフェノキシ)−3−クロロピリジンを実施例35.3と同様の方法で合成した(100%)。
【0114】
38.3 5−(3−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)フェノキシ)−3−クロロピリジンの合成
5−(3−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)フェノキシ)−3−クロロピリジンを実施例35.4と同様の方法で合成した(70%)。
【0115】
38.4 5−(3−(4−メトキシベンゼンスルホンアミド)フェノキシ)−3−クロロピリジンの合成
5−(3−(4−メトキシベンゼンスルホンアミド)フェノキシ)−3−クロロピリジンを実施例35.4と同様の方法で合成した(79%)。
【0116】
実施例39
この実施例は2'−(5−クロロ−3−ピリジルオキシ)−5'−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−1−フェニルエタノンの合成を例示する。
【化82】
2−フルオロ−5−ニトロアセトフェノン(3.6g、20ミリモル、クーパーら、J. Med. Chem. 33: 1246-1252 (1990))と5−クロロ−3−ピリジノール(3.2g、25ミリモル)をアセトン(20ml)に溶解した。固体状のK2CO3(3.5g、26ミリモル)を添加後、反応混合物を還流下4時間加熱した。反応混合物を冷却し、アセトンを減圧除去した。残渣を脱イオン化水(50ml)に懸濁し、酢酸エチル(50ml)で3回抽出した。集めた有機部を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;4:1 ヘキサン:酢酸エチル)で部分的に精製して、2'−(5−クロロ−3−ピリジルオキシ)−5'−ニトロ−1−フェニルエタノン(4g)を得た。この物質をエタノール(40ml)と酢酸(5.3ml、93ミリモル)に溶解し、そこに鉄粉(300メッシュ、2.6g、46.5ミリモル)を加えた。反応混合物を還流下2日間加熱した。過剰の鉄を磁石攪拌棒レトリーヴァーで除去後、反応混合物を脱イオン化水(300ml)中に注ぎ、酢酸エチル(100ml)で3回抽出した。集めた有機部を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;4:1 ヘキサン:酢酸エチル)で精製した。生成物5'−アミノ−2'−(5−クロロ−3−ピリジルオキシ)−1−フェニルエタノン(1.03g)を黄色油状物として得た。
MS ESI m/e: 262.9 (M+H)
【0117】
5'−アミノ−2'−(5−クロロ−3−ピリジルオキシ)−1−フェニルエタノン(100mg、0.38ミリモル)、2,6−ルチジン(49μl、0.42ミリモル)、DMAP(2mg、0.019ミリモル)および2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(103mg、0.42ミリモル)を室温下CH2CL2(2ml)中で反応させた。14時間後、反応混合物を放射性クロマトグラフィー(クロマタトロン(Chromatatron)、2mmシリカゲル層、2:1 ヘキサン:酢酸エチル、0.25%メタノール含有)で直接精製して透明な油状物の標記生成物(144mg)を得、これは放置すると固化した。
【0118】
実施例40
この実施例は2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−5−(2,4−ジクロロフェニルアミノスルホニル)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化83】
40.1 2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−5−クロロスルホニル安息香酸エチルの合成
実施例1で得たアニリン(250mg、0.86ミリモル)を、R.V.ホフマン(Org. Syn. Coll. Vol. VII, 508-511)の工程を用いて、対応するスルホニルクロリドに変換し、白色固体の生成物(196mg、61%)を得た。
MS ESI m/e: 376.0 (M+H)
【0119】
40.2 2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−5−(2,4−ジクロロフェニルアミノスルホニル)安息香酸エチルの合成
上記で得たスルホニルクロリド(40mg、0.11ミリモル)、2,4−ジクロロアニリン(83mg、0.22ミリモル)およびメタノール(2.0ml)を集め、4.0時間室温下で攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をCH2Cl2に溶解し、1N塩酸水溶液と食塩水で洗浄した。得られた有機溶液をMgSO4上で乾燥し、濃縮して黄色油状物を得た。粗生成物を逆相HPLC(C18パッキング、CH3CNの5−95%水溶液)を用いて精製した。生成物を含む分画を凍結乾燥して白色固体(19mg、36%)を得た。融点:153−155℃。
【0120】
実施例41
この実施例は5−(2,4−ジクロロベンズアミド)−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化84】
実施例1で得たアニリン(100mg、0.34ミリモル)のCH2Cl2溶液にピリジン(81μl、1ミリモル)と2,4−ジクロロベンゾイルクロリド(140mg、0.68ミリモル)を加えた。混合物を90分間攪拌した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出;30:1 ヘキサン/酢酸エチル〜7:1 ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、CH2Cl2/ヘキサンから再結晶して標記化合物(126mg、79%)を得た。融点:125−127℃。
【0121】
実施例42
この実施例は4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−3−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)ベンゾトリフルオリドの合成を例示する。
【化85】
42.1 4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−3−ニトロベンゾトリフルオリドの合成
実施例21.2の方法を用いて、4−フルオロ−3−ニトロベンゾトリフルオリド(7.4g)と3−クロロ−5−ヒドロキシピリジン(4.59g)を炭酸カリウム(5.4g)とDMF中で80℃で1時間加熱し、ついで60℃で一晩加熱した。ワークアップ後、標記化合物(10.9g)を黄色固体状で得た。
【0122】
42.2 4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−3−アミノベンゾトリフルオリドの合成
実施例17.3の方法を用いて、4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−3−ニトロベンゾトリフルオリド(10.9g)を還元して淡黄褐色固体物の標記化合物(9.5g)を得た。融点:117−120℃。
【0123】
42.3 4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−3−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)ベンゾトリフルオリドの合成
実施例17.4の方法を用いて、4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−3−アミノベンゾトリフルオリド(0.4g)と4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド(0.339g)を反応させ、エーテルでトリチュレーション後、標記スルホンアミド(0.198g)を結晶固体として得た(0.198g)。融点:169−171℃。
【0124】
実施例43
この実施例は4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−3−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)ベンゾトリフルオリドの合成を例示する。
【化86】
実施例17.4の方法を用いて、4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−3−アミノベンゾトリフルオリド(0.4g)と2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(0.38g)を反応させ、フラッシュクロマトグラフィーとエーテルでトリチュレーション後、結晶固体の標記化合物(0.26g)を得た。融点:150−151.5℃。
【0125】
実施例44
この実施例は4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−3−(4−メトキシベンゼンスルホンアミド)ベンゾトリフルオリドの合成を例示する。
【化87】
実施例17.4の方法を用いて、4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−3−アミノベンゾトリフルオリド(0.41g)と4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(0.30g)を反応させ、フラッシュクロマトグラフィーとエーテルでトリチュレーション後、結晶固体の標記化合物(0.236g)を得た。
【0126】
実施例45
この実施例は4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−3−(4−ヨードベンゼンスルホンアミド)ベンゾトリフルオリドの合成を例示する。
【化88】
実施例17.4の方法を用いて、4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−3−アミノベンゾトリフルオリド(0.41g)と4−ヨードベンゼンスルホニルクロリド(0.30g)を反応させ、反応混合物から直接に結晶状の標記化合物(0.34g)を得た。融点:192−193℃。
【0127】
実施例46
この実施例は4−(N−オキシ−3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−3−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)ベンゾトリフルオリドの合成を例示する。
【化89】
実施例43で得た4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−3−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)ベンゾトリフルオリドのメチレンクロリド溶液を3−クロロ過安息香酸(約1.2当量)で室温下、反応が完了するまで処理した。反応混合物を濃縮し、固体残渣をメチレンクロリドに溶解し、ヘキサンで希釈して白色固体の標記化合物(0.078g)を得た。
【0128】
実施例47
この実施例は2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−5−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)ベンゾトリフルオリドの合成を例示する。
【化90】
47.1 2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−5−ニトロベンゾトリフルオリドの合成
実施例21.2の方法を用いて、2−フルオロ−5−ニトロベンゾトリフルオリド(5.0g)と3−クロロ−5−ヒドロキシピリジン(3.1g)を炭酸カリウム(5.4g)とDMF中で反応させ、60℃で一晩加熱した。ワークアップ後、粗黄色固体の標記化合物(8.4g)を得、これを次反応に直接用いた。
【0129】
47.2 2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−5−アミノベンゾトリフルオリドの合成
実施例17.3の方法を用いて、2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−5−ニトロベンゾトリフルオリド(粗製、8.4g)を還元して橙色油状物の標記化合物(7.5g)を得、これを後の反応に直接用いた。
【0130】
47.3 2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−5−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)ベンゾトリフルオリドの合成
実施例17.4の方法を用いて、2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−5−アミノベンゾトリフルオリド(0.394g)と2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(0.34g)を反応させ、フラッシュクロマトグラフィーとヘキサン/エーテルでトリチュレーション後、結晶固体の標記化合物(0.146g)を得た。融点:129−130℃。
【0131】
実施例48
この実施例は2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−5−(4−メチルチオベンゼンスルホンアミド)ベンゾトリフルオリドの合成を例示する。
【化91】
実施例17.4の方法を用いて、2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−5−アミノベンゾトリフルオリド(0.394g)と4−メチルチオベンゼンスルホニルクロリド(0.34g)(H.バートンら、J. Chem. Soc., 1948, 604-605)を反応させ、フラッシュクロマトグラフィーとヘキサン/エーテルのトリチュレーション後、結晶の標記化合物(0.22g)を得た。融点:109.5−111℃。
【0132】
実施例49
この実施例は2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−5−(4−メチルスルフィニルベンゼンスルホンアミド)ベンゾトリフルオリドの合成を例示する。
【化92】
2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−5−(4−メチルチオベンゼンスルホンアミド)ベンゾトリフルオリド(0.21g)のアセトン(5ml)溶液に、オキソン(Oxone、登録商標、0.136g)の水(1ml)溶液を加えた。5時間後、反応混合物を濾過し、濾液をメチレンクロリドで希釈し、水で抽出した。有機抽出液から得た固体をシリカクロマトグラフィーで精製した。ヘキサンでトリチュレーションして、白色固体のスルホキシド(0.144g)を得た。融点:156−159℃。
【0133】
実施例50
レーマンら、同書の方法を用いて、選択した化合物は、[3H]−BRL 49653を放射性リガンドとして用いたPPARγリガンド結合試験において以下のIC50値を示した。IC50値は[3H]−BRL 49653の特異結合を50%減少させるために必要な試験化合物の濃度として定義される。
【表7】
【0134】
本明細書に引用されたすべての出版物および特許出願は、あたかも各出版物あるいは特許出願が特別にまた個別的にそれぞれ参照により組み込まれると示されているかの如く、参照により本明細書に組み込まれる。理解を鮮明にするために、上記発明はある程度詳細に例示や実施例で説明しているが、添付の請求の範囲の意図や範囲から離れることなくいくらかの変更や修正がなされることは、本発明の示すところに鑑みれば当業者にとっては容易に自明のことであろう。
【図面の簡単な説明】
図1−4は本発明の種々の化合物の構造式を提供する。
Claims (20)
- 式:
Ar1はハロゲン、−OCF3および−CF3から選ばれる1個の置換基を有し、環中に1〜2個の窒素原子を持つ単環式ヘテロアリール基;
Xは−O−;
Yは−NH−S(O)2−;
R1は水素原子、(C1−C8)アルキル、−C(O)R14、−CO2R14および−C(O)NR15R16から選ばれる基(式中、R14は(C1−C8)アルキル;R15およびR16はそれぞれ独立して水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基;および
R2はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−CF3、−CN、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−(C1−C8)アルキル、−NH2および−NO2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル;
で示される化合物。 - R2が置換フェニルであり、該置換基がそれぞれ独立してハロゲン、−O(C1−C8)アルキル、および(C1−C8)アルキルから選ばれる1〜3個の基である、請求項1記載の化合物。
- R2が1〜3個のハロゲン置換基を持つフェニル環である、請求項1記載の化合物。
- R2が置換フェニル基であり、該置換基がそれぞれ独立してハロゲン、−O(C1−C8)アルキルおよび(C1−C8)アルキルから選ばれる1〜3個の基である、請求項9記載の医薬組成物。
- R2が1〜3個のハロゲン置換基を持つフェニル環である、請求項9記載の医薬組成物。
- R2が置換フェニル基であり、該置換基がそれぞれ独立してハロゲン、−O(C1−C8)アルキル、および(C1−C8)アルキルから選ばれる1〜3個の基である、請求項13記載の調節剤。
- R2が1〜3個のハロゲン置換基を持つフェニル環である、請求項13記載の調節剤。
- 経口投与用である、請求項13記載の調節剤。
- PPARγ−介在病態の発症の予防用である、請求項13記載の調節剤。
- 該疾病がNIDDM、肥満および炎症疾患から選ばれる疾病である、請求項13記載の調節剤。
- 該代謝疾患がPPARγで介在される、請求項13記載の調節剤。
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CA2415189A1 (en) * | 2000-07-31 | 2002-02-07 | University Of Maryland, Baltimore | Immunomodulatory compounds |
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USRE48286E1 (en) | 2001-03-12 | 2020-10-27 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Steroids as agonists for FXR |
AR033879A1 (es) | 2001-05-07 | 2004-01-07 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto sulfonamida, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar dicha composicion y procedimiento para la obtencion de dicho compuesto |
WO2002090353A1 (en) * | 2001-05-07 | 2002-11-14 | Smithkline Beecham Corporation | Sulfonamides |
US20040198979A1 (en) * | 2001-05-07 | 2004-10-07 | Dashyant Dhanak | Sulfonamides |
BR0209558A (pt) | 2001-05-11 | 2004-04-20 | Biovitrum Ab | Novos compostos de arilsulfonamida para o tratamento de obesidade, diabetes tipo ii e distúrbios do snc |
US7718650B2 (en) | 2001-05-11 | 2010-05-18 | Biovitrum Ab | Aryl sulfonamide compounds for treating obesity |
WO2002094264A1 (en) | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Tularik Inc. | Ccr4 antagonists |
SE0102299D0 (sv) * | 2001-06-26 | 2001-06-26 | Astrazeneca Ab | Compounds |
WO2003005025A1 (en) * | 2001-07-03 | 2003-01-16 | Biovitrum Ab | Methods for identifying compounds modulating the activity of ppar-gamma |
SE0102764D0 (sv) * | 2001-08-17 | 2001-08-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
IL160845A0 (en) | 2001-09-14 | 2004-08-31 | Tularik Inc | Linked biaryl compounds |
WO2003035602A1 (fr) * | 2001-10-25 | 2003-05-01 | Sankyo Company, Limited | Modulateurs lipidiques |
EP2402310A1 (en) * | 2002-05-24 | 2012-01-04 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | CCR9 inhibitors and methods of use thereof |
US7232828B2 (en) * | 2002-08-10 | 2007-06-19 | Bethesda Pharmaceuticals, Inc. | PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure |
AU2003287965A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-13 | Carex Sa | Modulation of peroxisome proliferator activated receptors activity |
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US7227035B2 (en) | 2002-11-18 | 2007-06-05 | Chemocentryx | Bis-aryl sulfonamides |
US7420055B2 (en) * | 2002-11-18 | 2008-09-02 | Chemocentryx, Inc. | Aryl sulfonamides |
US20070021466A1 (en) * | 2002-11-18 | 2007-01-25 | Solomon Ungashe | CCR2 inhibitors and methods of use thereof |
GB0226930D0 (en) | 2002-11-19 | 2002-12-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US7816385B2 (en) * | 2002-12-20 | 2010-10-19 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Dimeric dicarboxylic acid derivatives, their preparation and use |
ATE382043T1 (de) * | 2003-02-14 | 2008-01-15 | Lilly Co Eli | Sulfonamid-derivate als ppar-modulatoren |
WO2004078113A2 (en) * | 2003-03-04 | 2004-09-16 | Pharmacia Corporation | Treatment and prevention of obesity with cox-2 inhibitors alone or in combination with weight-loss agents |
MXPA06000118A (es) * | 2003-07-08 | 2006-04-27 | Novartis Ag | Compuestos de bencensulfonamino y composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos. |
US7223761B2 (en) | 2003-10-03 | 2007-05-29 | Amgen Inc. | Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound |
GB0325402D0 (en) * | 2003-10-31 | 2003-12-03 | Astrazeneca Ab | Compounds |
GB0327761D0 (en) * | 2003-11-29 | 2003-12-31 | Astrazeneca Ab | Compounds |
GB0328178D0 (en) * | 2003-12-05 | 2004-01-07 | Astrazeneca Ab | Compounds |
US20080312207A1 (en) * | 2004-02-18 | 2008-12-18 | Craig Johnstone | Compounds |
DE602005013491D1 (de) * | 2004-02-18 | 2009-05-07 | Astrazeneca Ab | Benzamidderivate und deren verwendung als glucokinaseaktivierende mittel |
CA2555914A1 (en) * | 2004-03-08 | 2005-09-22 | Amgen Inc. | Therapeutic modulation of ppar (gamma) activity |
US7262318B2 (en) * | 2004-03-10 | 2007-08-28 | Pfizer, Inc. | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
US10987362B2 (en) | 2004-03-12 | 2021-04-27 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of fibrosis using FXR ligands |
EP1734970B1 (en) | 2004-03-12 | 2014-12-31 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of fibrosis using fxr ligands |
US7459562B2 (en) * | 2004-04-23 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors |
TW200538453A (en) * | 2004-04-26 | 2005-12-01 | Bristol Myers Squibb Co | Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors |
TW200600086A (en) * | 2004-06-05 | 2006-01-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
US20050288290A1 (en) | 2004-06-28 | 2005-12-29 | Borzilleri Robert M | Fused heterocyclic kinase inhibitors |
US7432373B2 (en) * | 2004-06-28 | 2008-10-07 | Bristol-Meyers Squibb Company | Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors |
US7439246B2 (en) * | 2004-06-28 | 2008-10-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic kinase inhibitors |
US20050288340A1 (en) * | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Pfizer Inc | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
EP1786782B1 (en) * | 2004-08-12 | 2010-03-31 | Amgen Inc. | Bisaryl-sulfonamides |
GB0423044D0 (en) * | 2004-10-16 | 2004-11-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
KR20070085371A (ko) | 2004-10-16 | 2007-08-27 | 아스트라제네카 아베 | 페녹시 벤즈아미드 화합물의 제조 방법 |
GB0423043D0 (en) * | 2004-10-16 | 2004-11-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
SE0402635D0 (sv) * | 2004-10-29 | 2004-10-29 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
ITMI20050912A1 (it) | 2005-05-19 | 2006-11-20 | Erregierre Spa | Processo di preparazione di acidi 3-a-ya(b)-diidrossi-6-a(b)-alchil-5b-colanici |
JP2008542247A (ja) * | 2005-05-24 | 2008-11-27 | アストラゼネカ アクチボラグ | グルコキナーゼモジュレーターとしての2−フェニル置換イミダゾール[4,5b]ピリジン/ピラジンおよびプリン誘導体 |
TW200714597A (en) * | 2005-05-27 | 2007-04-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US20080234273A1 (en) * | 2005-07-09 | 2008-09-25 | Mckerrecher Darren | Heteroaryl Benzamide Derivatives for Use as Glk Activators in the Treatment of Diabetes |
JP2009500442A (ja) * | 2005-07-09 | 2009-01-08 | アストラゼネカ アクチボラグ | 2型糖尿病を処置するためのグルコキナーゼのモジュレーターとしての2−ヘテロシクリルオキシベンゾイルアミノヘテロシクリル化合物 |
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US9202182B2 (en) * | 2005-08-11 | 2015-12-01 | International Business Machines Corporation | Method and system for analyzing business architecture |
NZ566877A (en) | 2005-09-29 | 2010-05-28 | Sanofi Aventis | Phenyl-1,2,4-oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
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SA07280576B1 (ar) * | 2006-10-26 | 2011-06-22 | استرازينيكا ايه بي | مركبات بنزويل أمينو سيكليل غير متجانسة بأعتبارها عوامل منشطة للجلوكوكيناز |
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JO2754B1 (en) | 2006-12-21 | 2014-03-15 | استرازينكا ايه بي | Amylendazoleil derivatives for the treatment of glucocorticoid-mediated disorders |
CN101679476B (zh) | 2007-01-19 | 2014-05-07 | 英特塞普特医药品公司 | 23取代的胆汁酸作为tgr5调节剂及其使用方法 |
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WO2010014836A2 (en) | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Tgr5 modulators and methods of use thereof |
CA2732165A1 (en) * | 2008-08-04 | 2010-02-11 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents 414 |
PL2698375T3 (pl) | 2008-11-19 | 2018-08-31 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Modulatory TGR5 i sposób ich zastosowania |
PT2379507E (pt) * | 2008-12-30 | 2014-01-21 | Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd | Compostos de sulfonamida para o tratamento de desordens respiratórias |
GB0902434D0 (en) * | 2009-02-13 | 2009-04-01 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
GB0902406D0 (en) * | 2009-02-13 | 2009-04-01 | Astrazeneca Ab | Crystalline polymorphic form |
WO2010116176A1 (en) * | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Astrazeneca Ab | Pyrazolo [4, 5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity |
AR076220A1 (es) | 2009-04-09 | 2011-05-26 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirazol [4,5 - e] pirimidina |
CU24144B1 (es) | 2010-01-04 | 2016-01-29 | Nippon Soda Co | Compuesto heterocíclico conteniendo nitrógeno y fungicida para el uso en agricultura y jardinería |
WO2012027331A1 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
ES2886022T3 (es) | 2010-09-21 | 2021-12-16 | Intekrin Therapeutics Inc | Composiciones farmacéuticas sólidas antidiabéticas |
ES2553771T3 (es) | 2010-10-08 | 2015-12-11 | Nivalis Therapeutics, Inc. | Nuevos compuestos de quinolina sustituidos como inhibidores de la S-nitrosoglutatión reductasa |
BR112013014681A2 (pt) | 2010-12-16 | 2016-10-04 | N30 Pharmaceuticals Inc | novos compostos aromáticos bicíclicos substituídos como inibidores de s-nitrosoglutationa redutase |
US9321740B2 (en) * | 2011-01-26 | 2016-04-26 | Zafgen, Inc. | Tetrazole compounds and methods of making and using same |
AR086411A1 (es) | 2011-05-20 | 2013-12-11 | Nippon Soda Co | Compuesto heterociclico conteniendo nitrogeno y fungicida para el uso en agricultura y jardineria |
US20130158077A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-20 | Ares Trading S.A. | Pharmaceutical compositions |
MX359634B (es) | 2011-12-21 | 2018-10-03 | Novira Therapeutics Inc | Agentes antivirales contra la hepatitis b. |
ES2822375T3 (es) | 2012-06-19 | 2021-04-30 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Preparación de la forma no cristalina del ácido obeticólico |
US9982008B2 (en) | 2012-06-19 | 2018-05-29 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and uses of obeticholic acid |
JOP20130256B1 (ar) | 2012-08-28 | 2021-08-17 | Janssenٍ Sciences Ireland Uc | مركبات سلفامويل اريل اميدات واستعمالها كمواد علاجية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
HUE034820T2 (en) | 2013-02-28 | 2018-02-28 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulphamoyl arylamides and their use as medicaments for the treatment of hepatitis B |
WO2014165128A2 (en) | 2013-03-12 | 2014-10-09 | Novira Therapeutics, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
DK2981536T3 (en) | 2013-04-03 | 2017-09-25 | Janssen Sciences Ireland Uc | N-PHENYLC CARBOXAMIDE DERIVATIVES AND THE USE THEREOF AS MEDICINES FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS B |
TW201512171A (zh) | 2013-04-19 | 2015-04-01 | Pfizer Ltd | 化學化合物 |
JO3603B1 (ar) | 2013-05-17 | 2020-07-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
WO2015011281A1 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Janssen R&D Ireland | Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
AP2016009122A0 (en) | 2013-10-23 | 2016-03-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
US9169212B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-10-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
US9181288B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-11-10 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
US10392349B2 (en) | 2014-01-16 | 2019-08-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
ES2792848T3 (es) | 2014-02-05 | 2020-11-12 | Novira Therapeutics Inc | Politerapia para el tratamiento de infecciones por VHB |
ES2705401T3 (es) | 2014-02-06 | 2019-03-25 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de sulfamoilpirrolamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la Hepatitis B |
US9400280B2 (en) | 2014-03-27 | 2016-07-26 | Novira Therapeutics, Inc. | Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
KR20180006881A (ko) | 2015-03-09 | 2018-01-19 | 인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨. | 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법 |
US9884831B2 (en) | 2015-03-19 | 2018-02-06 | Novira Therapeutics, Inc. | Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
US10875876B2 (en) | 2015-07-02 | 2020-12-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
US10399946B2 (en) | 2015-09-10 | 2019-09-03 | Laurel Therapeutics Ltd. | Solid forms of an S-Nitrosoglutathione reductase inhibitor |
WO2017059059A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | Novira Therapeutics, Inc. | Crystalline forms of a hepatitis b antiviral agent |
BR112018071048A2 (pt) | 2016-04-15 | 2019-05-07 | Janssen Sciences Ireland Uc | combinações e métodos que compreendem um inibidor da montagem de capsídeos |
JP2020515639A (ja) | 2017-04-03 | 2020-05-28 | コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド | 進行性核上性麻痺の処置のためのPPARγアゴニスト |
EP3765011A1 (en) | 2018-03-14 | 2021-01-20 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Capsid assembly modulator dosing regimen |
WO2020142365A1 (en) | 2018-12-31 | 2020-07-09 | Christos Mantzoros | Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld) |
JP2022521081A (ja) | 2019-02-22 | 2022-04-05 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー | Hbv感染若しくはhbv誘導性疾患の治療において有用なアミド誘導体 |
US20220193102A1 (en) | 2019-04-02 | 2022-06-23 | Coherus Biosciences, Inc. | Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld) |
WO2020205023A1 (en) | 2019-04-04 | 2020-10-08 | Coherus Biosciences, Inc. | Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld) |
WO2020205024A1 (en) | 2019-04-04 | 2020-10-08 | Coherus Biosciences, Inc. | Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld) |
US20220288053A1 (en) | 2019-04-04 | 2022-09-15 | Coherus Biosciences, Inc. | Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld) |
WO2020205026A1 (en) | 2019-04-04 | 2020-10-08 | Christos Mantzoros | Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld) |
BR112021021454A2 (pt) | 2019-05-06 | 2021-12-21 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Derivados de amida úteis no tratamento da infecção por hbv ou doenças induzidas por hbv |
US20220202804A1 (en) | 2019-05-30 | 2022-06-30 | Coherus Biosciences, Inc. | Compositions and methods to treat cancer |
US20240066020A1 (en) | 2019-10-15 | 2024-02-29 | Coherus Biosciences, Inc. | Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld) |
WO2022051323A1 (en) | 2020-09-03 | 2022-03-10 | Coherus Biosciences, Inc. | Fixed dose combinations of chs-131 and a ppar agonist |
WO2022051321A1 (en) | 2020-09-03 | 2022-03-10 | Coherus Biosciences, Inc. | Fixed dose combinations of chs-131 and a fxr agonist |
WO2022051316A1 (en) | 2020-09-03 | 2022-03-10 | Coherus Biosciences, Inc. | Fixed dose combinations of chs-131 and a sglt-2 inhibitor |
WO2022051319A1 (en) | 2020-09-03 | 2022-03-10 | Coherus Biosciences, Inc. | Fixed dose combinations of chs-131 and a dpp-4 inhibitor |
WO2022051318A1 (en) | 2020-09-03 | 2022-03-10 | Coherus Biosciences, Inc. | Fixed dose combinations of chs-131 and a thyroid receptor beta agonist |
CN113912669A (zh) * | 2021-06-28 | 2022-01-11 | 北京大学深圳研究生院 | 基于环构象的抗菌化合物设计、合成及应用 |
Family Cites Families (87)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2407309A (en) | 1942-02-04 | 1946-09-10 | Squibb & Sons Inc | Chemotherapeutic agents of the sulphonamide type |
CH362688A (de) | 1957-09-10 | 1962-06-30 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen Arylsulfonarylamiden |
US3033870A (en) * | 1958-03-24 | 1962-05-08 | Ciba Pharm Prod Inc | Certain derivatives of 4-(aminophenylmercapto)-pyridine |
US3700773A (en) | 1969-06-25 | 1972-10-24 | Merck & Co Inc | Substituted phenylsulfamyl salicyclic acids and derivatives thereof in the treatment of inflammation |
US3686192A (en) | 1971-01-04 | 1972-08-22 | Minnesota Mining & Mfg | Substituted pyridine derivatives |
US4061642A (en) | 1972-06-22 | 1977-12-06 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | 2,4,6-Trisubstituted-3-pyridine carboxamides |
US4003734A (en) | 1974-01-22 | 1977-01-18 | The Dow Chemical Company | Substituted pyridinyloxy(thio)phenyl-acetamides, -ureas and urea derivatives and herbicidal compositions and methods containing said compounds |
CH592411A5 (en) * | 1974-04-18 | 1977-10-31 | Ciba Geigy Ag | Phenoxymethyl- and phenylthiomethyl-pyridine derivs - with insecticidal, acaricidal and plant-growth regulating activity |
US4013621A (en) | 1975-04-29 | 1977-03-22 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted sulfonamide derivatives of hindered phenols and stabilized compositions |
PH13946A (en) | 1977-11-29 | 1980-11-04 | Ishihara Sangyo Kaisha | Sulfonanilide compounds and herbicidal compositions containing the same |
NZ191078A (en) * | 1978-08-08 | 1982-05-31 | Ici Australia Ltd | Bis(pyrimidyloxy) benzenes bis(pyrimidylthio)benzenes and prymidyloxy-pyrimidyl thiobenzens and herbicidal compositions |
US4289876A (en) | 1978-11-24 | 1981-09-15 | Bristol-Myers Company | Antisecretory agents |
JPS5579369A (en) | 1978-12-13 | 1980-06-14 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | Urea compound, its preparation, and insecticide comprising it |
EP0069585B1 (en) | 1981-07-06 | 1985-07-03 | EASTMAN KODAK COMPANY (a New Jersey corporation) | Color-forming sulfonamidodiphenylamines, photographic elements containing them and corresponding sulfonimide dyes |
US4499304A (en) | 1981-07-06 | 1985-02-12 | Eastman Kodak Company | Color-forming sulfonamidodiphenylamines and corresponding sulfonimide dyes |
DE3280205D1 (de) | 1981-10-20 | 1990-08-09 | Ciba Geigy Ag | 5-halogenalkyl-pyridine. |
US4565568A (en) | 1982-06-18 | 1986-01-21 | The Dow Chemical Company | Pyridyl(oxy/thio)phenoxy compounds, herbicidal compositions and methods |
US4731090A (en) | 1983-12-23 | 1988-03-15 | Ciba-Geigy Corporation | Process for protecting keratinous material from attack by insects feed on keratin with pyridyloxytrifluoromethanesulfonanilides |
US4549901A (en) | 1984-02-16 | 1985-10-29 | Stauffer Chemical Company | 2-[4-(Substituted aryl)phenoxy]-N-substituted-phenylsulfonyl propionamides having herbicidal properties |
FI864138A (fi) * | 1985-10-16 | 1987-04-17 | Fisons Plc | Heterocykliska blandningar. |
US4651419A (en) * | 1985-11-08 | 1987-03-24 | Reed Jr August D | Double ended single blade knife |
DE3545570A1 (de) | 1985-12-21 | 1987-06-25 | Hoechst Ag | Neue pyridin-derivate und deren n-oxide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte |
US4866079A (en) | 1986-03-19 | 1989-09-12 | Ciba-Geigy Corporation | N-pyridyloxyphenylisothioureas and the use thereof in pest control |
DE3632329A1 (de) * | 1986-09-24 | 1988-03-31 | Bayer Ag | Substituierte phenylsulfonamide |
US5202336A (en) * | 1986-09-24 | 1993-04-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Antiflammatory quinolin methoxy phenylsulphonamides |
JPH01501473A (ja) * | 1986-09-27 | 1989-05-25 | フアイソンズ・ピーエルシー | 化合物 |
JPS646245A (en) | 1987-02-20 | 1989-01-10 | Sumitomo Chemical Co | Benzylamine derivative, production thereof and germicide containing said derivative as active ingredient |
US4670045A (en) | 1987-04-07 | 1987-06-02 | The Dow Chemical Company | Fungicidal control employing ester derivatives of 4,6-disubstituted 2-pyridinols |
GB8724252D0 (en) | 1987-10-15 | 1987-11-18 | Ici Plc | Fungicides |
JPS646245U (ja) | 1987-06-30 | 1989-01-13 | ||
JPH01156953A (ja) * | 1987-09-01 | 1989-06-20 | Hokko Chem Ind Co Ltd | ベンゼンスルホンアニリド誘導体および農園芸用殺菌剤 |
DE3852621D1 (de) | 1987-12-07 | 1995-02-09 | Ciba Geigy Ag | 3-Aminobenzoylphenylharnstoffe. |
DE3823318A1 (de) | 1988-07-09 | 1990-02-22 | Bayer Ag | (hetero)aryloxynaphthaline mit ueber schwefel gebundenen substituenten |
GB8820115D0 (en) | 1988-08-24 | 1988-09-28 | Ici Plc | Insecticidal compounds |
DE3905075A1 (de) | 1989-02-18 | 1990-08-30 | Hoechst Ag | Benzolsulfonamide und verfahren zu ihrer herstellung |
ZA913760B (en) | 1990-05-24 | 1992-02-26 | Sumitomo Chemical Co | Pyridine derivatives,their production processes and their compounds for control of insect pests |
GB9015658D0 (en) | 1990-07-17 | 1990-09-05 | Shell Int Research | Herbicidal compounds |
ATE167473T1 (de) | 1990-08-20 | 1998-07-15 | Eisai Co Ltd | Sulfonamid-derivate |
NZ239846A (en) | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
JP3188286B2 (ja) | 1991-08-20 | 2001-07-16 | 塩野義製薬株式会社 | フェニルメトキシイミノ化合物およびそれを用いる農業用殺菌剤 |
US5204354A (en) * | 1992-02-14 | 1993-04-20 | Merck & Co., Inc. | Substituted quinazolinones as neurotensin antagonists useful in the treatment of CNS disorders |
US5514696A (en) | 1992-05-06 | 1996-05-07 | Bristol-Myers Squibb Co. | Phenyl sulfonamide endothelin antagonists |
US5578611A (en) * | 1992-11-13 | 1996-11-26 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Use of α-1C specific compounds to treat benign prostatic hyperplasia |
JPH06199047A (ja) * | 1993-01-08 | 1994-07-19 | New Oji Paper Co Ltd | 感熱記録体 |
US5643914A (en) | 1993-03-02 | 1997-07-01 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutical pyridine compounds |
HUT73813A (en) * | 1993-06-30 | 1996-09-30 | Wellcome Found | Anti-athero-sclerotic diaryl compounds, process to prepare them and pharmaceutical compositions contg. them |
NZ277556A (en) | 1993-12-27 | 1997-06-24 | Eisai Co Ltd | N-phenyl(alkyl)- and n-pyridyl(alkyl)anthranilic acid derivatives; intermediates |
WO1995033462A1 (en) * | 1994-06-02 | 1995-12-14 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory compounds |
US5545669A (en) * | 1994-06-02 | 1996-08-13 | Adams; Jerry L. | Anti-inflammatory compounds |
US5684195A (en) | 1994-07-14 | 1997-11-04 | G. D. Searle & Co. | Method of preparing sulfmonamides from sulfones |
GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
TW321649B (ja) | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
US5780483A (en) * | 1995-02-17 | 1998-07-14 | Smithkline Beecham Corporation | IL-8 receptor antagonists |
US5814646A (en) * | 1995-03-02 | 1998-09-29 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of amyloid beta-protein production |
US5624937A (en) * | 1995-03-02 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Chemical compounds as inhibitors of amyloid beta protein production |
US6022897A (en) | 1995-04-25 | 2000-02-08 | The Salk Institute For Biological Studies | Selective modulators of peroxisome proliferator activated receptor-gamma, and methods for the use thereof |
US5939442A (en) | 1995-06-07 | 1999-08-17 | The Salk Institute For Biological Studies | Modulations of peroxisome proliferator activated receptor-γ, and methods for the use thereof |
TWI238064B (en) | 1995-06-20 | 2005-08-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
WO1997000857A1 (fr) * | 1995-06-21 | 1997-01-09 | Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha | Derives de sulfonamides et insecticide, miticide et nematicide les contenant |
EP0788353A1 (en) * | 1995-09-18 | 1997-08-13 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Ppar gamma antagonists for treating obesity |
JP3421349B2 (ja) * | 1996-02-22 | 2003-06-30 | テュラリク インコーポレイテッド | ペンタフルオロベンゼンスルホンアミドおよび類縁体 |
GB9604242D0 (en) | 1996-02-28 | 1996-05-01 | Glaxo Wellcome Inc | Chemical compounds |
JPH09255656A (ja) | 1996-03-28 | 1997-09-30 | Hiroyoshi Hidaka | スルフォンアミド誘導体及びこれを含有する医薬 |
GB9606805D0 (en) | 1996-03-30 | 1996-06-05 | Glaxo Wellcome Inc | Medicaments |
US6294559B1 (en) | 1996-05-02 | 2001-09-25 | Merck & Co., Inc. | Antiproliferative agents associated with peroxisome proliferator activated receptors gamma1 and gamma2 |
ID19430A (id) | 1996-07-13 | 1998-07-09 | Glaxo Group Ltd | Senyawa senyawa heterosiklik |
JP3243733B2 (ja) | 1996-08-07 | 2002-01-07 | 雪印乳業株式会社 | 新規イソキノリン誘導体 |
DZ2376A1 (fr) | 1996-12-19 | 2002-12-28 | Smithkline Beecham Plc | Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant. |
WO1998037061A1 (de) * | 1997-02-21 | 1998-08-27 | Bayer Aktiengesellschaft | Arylsulfonamide und analoga und ihre verwendung zur behandlung von neurodegenerativen erkrankungen |
DE69809827D1 (de) * | 1997-03-31 | 2003-01-16 | Korea Res Inst Chem Tech | Chinolinische Sulfid-Derivate als NMDA Rezeptor-Antagonisten und Verfahren zu ihrer Herstellung |
CA2288330C (en) | 1997-05-07 | 2014-02-11 | University Of Pittsburgh | Benzoyl amino acid derivatives useful as inhibitors of protein isoprenyl tranferases |
RU2199532C2 (ru) * | 1997-06-27 | 2003-02-27 | Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. | Сульфонамидное соединение |
ZA986732B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
US6284923B1 (en) | 1997-08-22 | 2001-09-04 | Tularik Inc | Substituted benzene compounds as antiproliferative and cholesterol lowering action |
US6583157B2 (en) | 1998-01-29 | 2003-06-24 | Tularik Inc. | Quinolinyl and benzothiazolyl modulators |
EP1053227B1 (en) * | 1998-01-29 | 2008-11-05 | Amgen Inc. | Ppar-gamma modulators |
JP4327915B2 (ja) | 1998-03-30 | 2009-09-09 | 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 | スルフォンアミド誘導体 |
DE19837627A1 (de) * | 1998-08-19 | 2000-02-24 | Bayer Ag | Neue Aminosäureester von Arylsulfonamiden und Analoga |
HN1998000027A (es) * | 1998-08-19 | 1999-06-02 | Bayer Ip Gmbh | Arilsulfonamidas y analagos |
US6586475B1 (en) * | 1998-11-20 | 2003-07-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | β-amyloid protein production/secretion inhibitors |
US6204288B1 (en) | 1999-03-08 | 2001-03-20 | The University Of Mississippi | 1,2-dithiolane derivatives |
US6653309B1 (en) | 1999-04-26 | 2003-11-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention |
US6202336B1 (en) * | 1999-05-24 | 2001-03-20 | Allan E. Audino | Safety device for firearms |
US7041691B1 (en) * | 1999-06-30 | 2006-05-09 | Amgen Inc. | Compounds for the modulation of PPARγ activity |
CA2325358C (en) | 1999-11-10 | 2005-08-02 | Pfizer Products Inc. | 7-¬(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl)amino|-quinoline-3-carboxylic acid amides, and methods of inhibiting the secretion of apolipoprotein b |
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