PL214670B1 - Chinolinylowe modulatory PPAR-gamma, kompozycja je zawierajaca, zwiazek do zastosowania w leczeniu lub zapobieganiu chorobom oraz zastosowanie zwiazku do wytwarzania leku - Google Patents

Chinolinylowe modulatory PPAR-gamma, kompozycja je zawierajaca, zwiazek do zastosowania w leczeniu lub zapobieganiu chorobom oraz zastosowanie zwiazku do wytwarzania leku

Info

Publication number
PL214670B1
PL214670B1 PL359996A PL35999601A PL214670B1 PL 214670 B1 PL214670 B1 PL 214670B1 PL 359996 A PL359996 A PL 359996A PL 35999601 A PL35999601 A PL 35999601A PL 214670 B1 PL214670 B1 PL 214670B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
compounds
ppar
mmol
added
Prior art date
Application number
PL359996A
Other languages
English (en)
Other versions
PL359996A1 (pl
Inventor
Lawrence R. McCgee
Jonathan B. Houze
Steven M. Rubenstein
Atsushi Hagiwara
Noboru Furukawa
Hisashi Shinkai
Original Assignee
Amgen Inc
Japan Tobacco Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc, Japan Tobacco Inc filed Critical Amgen Inc
Publication of PL359996A1 publication Critical patent/PL359996A1/pl
Publication of PL214670B1 publication Critical patent/PL214670B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Holo Graphy (AREA)

Description

Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 359996 (22) Data zgłoszenia: 27.06.2001 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
27.06.2001, PCT/US01/020756 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
03.01.2002, WO02/00633 (11) 214670 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 215/36 (2006.01) C07D 215/20 (2006.01) C07D 215/48 (2006.01) A61K 31/47 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01) A61P 3/10 (2006.01)
Chinolinylowe modulatory PPAR-gamma, kompozycja je zawierająca, (54) związek do zastosowania w leczeniu lub zapobieganiu chorobom oraz zastosowanie związku do wytwarzania leku (30) Pierwszeństwo:
28.06.2000, US, 60/214,810 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
06.09.2004 BUP 18/04 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.08.2013 WUP 08/13 (73) Uprawniony z patentu:
AMGEN INC., Thousand Oaks, US JAPAN TOBACCO INC., Tokio, JP (72) Twórca(y) wynalazku:
LAWRENCE R. MCCGEE, Pacifica, US JONATHAN B. HOUZE, San Mateo, US STEVEN M. RUBENSTEIN, Pacifica, US ATSUSHI HAGIWARA, Takatsuki, JP
NOBORU FURUKAWA, Takatsuki, JP HISASHI SHINKAI, Takatsuki, JP (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Danuta Wydrzyńska
PL 214 670 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są chinolinylowe modulatory PPAR-gamma, kompozycja je zawierająca, związek do zastosowania w leczeniu lub zapobieganiu chorobom oraz zastosowanie związku do wytwarzania leku.
Związki według wynalazku modulują receptor PPARy i mają zastosowanie w diagnostyce i leczeniu cukrzycy typu II (i jej komplikacji), hipercholesterolemii (i pokrewnych zaburzeń związanych z nienormalnie wysokimi lub niskimi poziomami lipoprotein lub triglicerydów w osoczu) oraz chorób zapalnych.
Receptory aktywowane przez proliferator peroksysomu (PPAR) są białkami transdukcyjnymi należącymi do nadrodziny receptorów steroidowo/tyroidowo/retynoidowych. PPAR pierwotnie zidentyfikowano jako receptory sieroce, bez znanych Iigandów, ale nazwano je ze względu na ich zdolność do mediowania efektów plejotropowych kwasów tłuszczowych proliferatorów peroksysomów. Receptory te funkcjonują jako czynniki transkrypcyjne regulowane przez ligandy, które kontrolują ekspresję genów docelowych przez wiązanie się z ich odpowiednimi sekwencjami DNA jako heterodimery z RXR. Geny docelowe kodują enzymy zaangażowane w metabolizm lipidów i różnicowanie adypocytów. Zgodnie z tym, odkrycie czynników transkrypcyjnych zaangażowanych w kontrolowanie metabolizmu lipidów zapewniło wgląd w regulację homeostazy energetycznej u kręgowców, i dostarczyło celów do opracowywania środków terapeutycznych do leczenia zaburzeń takich jak otyłość, cukrzyca i dyslipidemia.
PPARy należy do nadrodziny receptorów jądrowych czynników transkrypcyjnych aktywowanych ligandami i wykazano, że jego ekspresja przebiega w sposób specyficzny w tkance tłuszczowej. Jego ekspresja jest indukowana we wczesnym etapie podczas różnicowania kilku linii komórek preadypocytowych. Dodatkowe badania wykazały obecnie, że PPARy odgrywa kluczową rolę w adypogennej kaskadzie sygnałowej. PPARy również reguluje gen ob/leptyny, który jest zaangażowany w regulację homeostazy energetycznej i różnicowanie adypocytów, które okazało się kluczowym etapem docelowym w stanach otyłości i w cukrzycy.
Podejmując próby zrozumienia roli PPARy w różnicowaniu adypocytów, kilku badaczy skupiło się na identyfikacji aktywatorów PPARy. Wykazano, że jedna klasa związków, tiazolidynodiony, o znanym działaniu adypogennym na komórki zarodkowe preadypocytowe i mezenchymalne in vitro, oraz działaniu przeciwcukrzycowym w modelach zwierzęcych cukrzycy insulino-niezależnej (NIDDM) są również selektywnymi ligandami PPARy. Ostatnio wykazano, że związki selektywnie aktywujące mysi PPARy posiadają czynność przeciwcukrzycową in vivo u myszy.
Mimo postępów dokonanych z klasą tiazolidynodionowych środków przeciwcukrzycowych, niedopuszczalne działania uboczne ograniczają ich użyteczność kliniczną. Zatem istnieje potrzeba silnych, selektywnych aktywatorów PPARy, które będą użyteczne w leczeniu NIDDM i innych zaburzeń związanych z metabolizmem lipidów i homeostazy energetycznej. Ponadto związki blokujące aktywność PPARy będą użyteczne jeśli chodzi o oddziaływanie na dojrzewanie preadypocytów do adypocytów i zatem użyteczne w leczeniu otyłości i pokrewnych schorzeń związanych z niepożądanym dojrzewaniem adypocytów.
Nieoczekiwanie obecny wynalazek zapewnia związki użyteczne jako aktywatory oraz antagoniści aktywności PPARy, zawierające je kompozycje i ich zastosowania.
Przedmiotem wynalazku jest związek przedstawiony wzorem (I):
HN
X
I
PL 214 670 B1 w którym
A oznacza Cl lub CF3,
C oznacza Cl lub CF3,
D oznacza H lub CH3,
V oznacza F lub Cl,
X oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej H, CH3, CO2H i CO2CH3, a
Y oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej H, CO2H i CO2CH3 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystny jest związek o wzorze I, w którym:
V oznacza Cl;
każdy X i Y oznacza H;
A oznacza Cl;
A oznacza CF3;
D oznacza H;
A oznacza Cl a D oznacza H;
A oznacza Cl, C oznacza Cl i V oznacza Cl;
C oznacza CF3;
A oznacza Cl, C oznacza Cl, V oznacza Cl, D oznacza CH3 i każdy X i Y oznacza H;
A oznacza Cl, C oznacza Cl, V oznacza Cl, D oznacza H i każdy X i Y oznacza H.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę oraz wyżej określony związek.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest wyżej określony związek do zastosowania w leczeniu lub zapobieganiu zaburzeniom metabolicznym lub stanom zapalnym u człowieka, gdzie zaburzenia metaboliczne wybrane są z grupy obejmującej cukrzycę, otyłość, hipercholesterolemię, hiperlipidemię, dyslipidemię, hipertriglicerydemię, hiperglikemię, oporność na insulinę i hiperinsulinomię, a stany zapalne wybrane są z grupy obejmującej artretyzm reumatoidalny i miażdżycę tętnic oraz zastosowanie tego związku związku do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom metabolicznym lub stanom zapalnym u człowieka, gdzie zaburzenia metaboliczne wybrane są z grupy obejmującej cukrzycę, otyłość, hipercholesterolemię, hiperlipidemię, dyslipidemię, hipertriglicerydemię, hiperglikemię, oporność na insulinę i hiperinsulinomię, a stany zapalne wybrane są z grupy obejmującej artretyzm reumatoidalny i miażdżycę tętnic.
Skróty stosowane w tym opisie mają typowe znaczenia, chyba że zdefiniowano je inaczej.
Stosowane w opisie określenie cukrzyca odnosi się do cukrzycy typu I (cukrzyca młodzieńcza) lub cukrzycy typu II (cukrzyca insulino-niezależna czyli NIDDM), korzystnie cukrzyca typu II.
Terminy leczyć lub leczenie odnoszą się do sposobu uśmierzania lub usuwania choroby i/lub towarzyszących jej objawów.
Terminy zapobiegać lub zapobieganie odnoszą się do sposobu zmniejszania prawdopodobieństwa lub eliminacji możliwości rozwinięcia się choroby.
Stosowane w opisie określenie stan lub choroba w której pośredniczy PPARy i podobne odnoszą się do stanu lub zaburzenia charakteryzującego się nieprawidłową, to jest słabszą lub większą niż normalnie aktywnością PPARy. Aktywność PPARy może pośredniczyć w stanie lub zaburzeniu całkowicie lub częściowo. Jednakże, stan lub zaburzenie w których pośredniczy PPARy, jest stanem lub zaburzeniem, w którym modulowanie efektów PPARy wywiera pewien wpływ na stan lub chorobę (np. antagonista PPARy powoduje pewną poprawę samopoczucia pacjenta u co najmniej części pacjentów). Przykładowymi stanami i zaburzeniami, w których pośredniczy PPARy, są zaburzenia metaboliczne, np. cukrzyca, otyłość, hiperglikemia, oporność na insulinę, hiperinsulinemia, hipercholesterolemia, nadciśnienie, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertriglicerydemia i dyslipidemia, oraz stany zapalne, np. artretyzm reumatoidalny i miażdżyca tętnic.
Termin modulować odnosi się do zdolności związku do zwiększania lub zmniejszania funkcji lub czynności PPARy. Modulowanie obejmuje hamowanie lub aktywowanie PPARy, zarówno bezpośrednio jak i pośrednio. Inhibitory są związkami, które np. wiążą się, częściowo lub całkowicie blokują pobudzanie, zmniejszają aktywację, zapobiegają aktywacji lub ją opóźniają, znoszą wrażliwość, lub powodują ujemną regulację transdukcji sygnału, np. antagonistami. Aktywatorami są związki, które np. wiążą się, pobudzają, zwiększają, otwierają, aktywują, ułatwiają, zwiększają aktywację, uwrażliwiają lub powodują dodatnią regulację transdukcji sygnału, np. agoniści.
PL 214 670 B1
Termin dopuszczalne farmaceutycznie sole obejmuje sole związków czynnych, wytworzone z relatywnie nietoksycznych kwasów lub zasad, zależnie od konkretnych podstawników występujących w związku. Kiedy związek według wynalazku zawiera relatywnie kwasowe grupy funkcyjne, można otrzymać sole addycyjne zasad przez kontaktowanie obojętnej formy takiego związku z dostateczną ilością żądanej zasady, czystej lub w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku. Przykłady dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych zasad obejmują sole sodowe, potasowe, wapniowe, amoniowe, amin organicznych, magnezowe lub podobne. Kiedy związek według wynalazku zawiera relatywnie zasadowe grupy funkcyjne, można otrzymać sole addycyjne kwasów przez kontaktowanie obojętnej formy takiego związku z dostateczną ilością żądanego kwasu, czystego lub w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku. Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych kwasów obejmują sole otrzymane z kwasów nieorganicznych, jak chlorowodorowy, bromowodorowy, azotowy, węglowy, wodorowęglowy, fosforowy, monowodorofosforowy, diwodorofosforowy, siarkowy, monowodorosiarkowy, jodowodorowy lub kwasy fosforawe i podobne, oraz sole otrzymane z relatywnie nietoksycznych kwasów organicznych, jak octowy, propionowy, izomasłowy, szczawiowy, maleinowy, jabłkowy, benzoesowy, bursztynowy, suberowy, fumarowy, migdałowy, ftalowy, benzenosulfonowy, p-tolilosulfonowy, cytrynowy, winowy, metanosulfonowy i podobne. Wynalazek obejmuje również sole aminokwasów, takie jak arginian, oraz sole kwasów organicznych takich jak kwas glukuronowy lub galaturonowy (patrz na przykład Berge, S.M., et al., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Niektóre szczególne związki według wynalazku zawierają zarówno zasadowe jak i kwasowe grupy funkcyjne, które umożliwiają przekształcenie związku zarówno w sól kwasu jak i sól zasady.
Formy obojętne związku można regenerować przez kontaktowanie soli z kwasem lub zasadą i wydzielenie związku macierzystego w zwykły sposób. Forma macierzysta związku różni się od różnych form soli pewnymi właściwościami fizycznymi, takimi jak rozpuszczalność w rozpuszczalnikach polarnych, lecz pod innymi względami są one równoważne formie macierzystej związku do celów obecnego wynalazku.
Poza formami soli, związki z wynalazku mogą występować w formie proleku. Prolekami opisanych tu związków są te związki, które łatwo podlegają zmianom chemicznym w warunkach fizjologicznych z wytworzeniem związków według wynalazku. Ponadto, proleki można przekształcić w związki według wynalazku metodami chemicznymi lub biochemicznymi w otoczeniu ex vivo. Przykładowo, proleki mogą być powoli przekształcane w związki według wynalazku po umieszczeniu w zbiorniku plastra transdermalnego z odpowiednim enzymem lub reagentem chemicznym. Proleki są często użyteczne, ponieważ w pewnych sytuacjach ich podawanie może być łatwiejsze niż leku macierzystego. Mogą być one na przykład biodostępne po podaniu doustnym, podczas gdy lek macierzysty nie. Prolek może mieć również ulepszoną rozpuszczalność w kompozycjach farmaceutycznych w porównaniu z lekiem macierzystym. W sztuce znane są rozmaite pochodne prolekowe, takie jak pochodne z wykorzystaniem rozszczepienia hydrolitycznego lub aktywacji oksydacyjnej proleku. Nieograniczającym przykładem proleku będzie związek według wynalazku, który jest podawany jako ester (prolek), ale jest następnie metabolizowany do kwasu karboksylowego, który jest jednostką aktywną. Dodatkowe przykłady obejmują pochodne peptydowe związku według wynalazku.
Niektóre związki według wynalazku mogą istnieć w formach niesolwatowanych oraz w formach solwatowanych, w tym w formach uwodnionych. Generalnie formy solwatowane są równoważne formom niesolwatowanym i są objęte zakresem obecnego wynalazku. Niektóre związki według wynalazku mogą istnieć w wielu formach krystalicznych lub bezpostaciowych. Generalnie wszystkie formy fizyczne są równoważne do zastosowań przewidzianych przez obecny wynalazek i są uważane za objęte obecnym wynalazkiem.
Niektóre związki według wynalazku posiadają asymetryczne atomy węgla (centra optyczne) lub wiązania podwójne, a racematy, diastereomery, izomery geometryczne i pojedyncze izomery są objęte zakresem wynalazku.
Związki według wynalazku mogą również zawierać inne niż naturalne proporcje izotopów atomowych jednego lub więcej atomów wchodzących w skład takich związków. Na przykład, związki mo3 125 gą być radioznakowane izotopami radioaktywnymi, takimi jak na przykład tryt (3H), jod-125 (125I) lub 14 węgiel-14 (14C). Wszystkie odmiany izotopowe związków według wynalazku, zarówno radioaktywne jak i nieaktywne, są objęte zakresem obecnego wynalazku.
Obecnie opracowano nową klasę związków, które modulują PPARy. Zależnie od otoczenia biologicznego (to jest rodzaju komórki, stanu patologicznego podmiotu, itp.) związki według wynalazku
PL 214 670 B1 mogą aktywować lub hamować aktywność PPARy. Zatem, związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu lub zapobieganiu stanom i chorobom związanym z homeostazą energetyczną, metabolizmem lipidów, różnicowaniem adypocytów i stanem zapalnym (patrz, Ricote et al. (1998) Nature 391:79-82 i Jiang et al. (1998) Nature 391:82-86). Na przykład, związki aktywujące PPARy są użyteczne w leczeniu zaburzeń metabolicznych, takich jak cukrzyca. Ponadto, związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu lub zapobieganiu komplikacjom zaburzeń metabolicznych, takich jak cukrzyca, np. neuropatii, retynopatii, miażdżycy kłębuszków nerkowych i zaburzeń sercowo-naczyniowych.
Poza czynnością przeciwcukrzycową, wiele syntetycznych ligandów PPARy pobudza przyrost wagi ciała, sytuacji która może pogorszyć stan cukrzycy i otyłości. Ujawnione tu przykładowe ligandy wykazują ulepszenie tego profilu przez dostarczenie skutecznego obniżenia poziomu glukozy w osoczu przy braku takich znacznych przyrostów wagi ciała.
W niektórych przypadkach przez modyfikację pokrewnych związków z bardziej ogólnej klasy otrzymywano farmakologicznie czynne metabolity o czasach ekspozycji i życia in vivo wyższych niż dla związku macierzystego. W leczeniu pewnych stanów przewlekłych metabolity takie prowadzą do niepożądanych zaburzeń. W przypadku niektórych związków według wynalazku możliwe jest uniknięcie takich długo żyjących metabolitów przy jednoczesnym utrzymaniu pożądanych właściwości farmakologicznych klasy ogólnej.
Modulatory PPARy
Przedmiotem wynalazku są związki przedstawione wzorem (I):
[ zapewniające możliwość modulowania stanów, w których pośredniczy PPARy. W szczególności stany takie są wybrane spośród cukrzycy insulino-niezależnej, otyłości, stanów związanych z nienormalnymi poziomami w osoczu lipoprotein lub triglicerydów, i stanów zapalnych takich jak na przykład artretyzm reumatoidalny i miażdżyca tętnic.
Związek według wynalazku można opisać także wzorem (Ii), aby korespondował z przedstawionym dalej schematem 1.
1
We wzorze tym, Ar1 oznacza podstawioną grupę chinolinową, X oznacza -O-, Y oznacza -NH12
-S(O)2-, R1 oznacza halogen, R2 oznacza fenyl zawierający 3 podstawniki wybrane niezależnie spo3 śród halogenu, -CF3, (Ci-C8)alkilu a R3 oznacza halogen.
Związki z obecnego wynalazku można wytworzyć stosując standardowe metody syntetyczne.
PL 214 670 B1
Na schemacie 1 zilustrowano przykładowe sposoby wytwarzania związków o ogólnym wzorze (Ia).
Dla znawcy będzie jasne, że podobne sposoby można zastosować do syntezy związków w innych klasach strukturalnych.
Jak pokazano na schemacie 1, przykładowe związki można wytworzyć z dostępnego w handlu 2-chloro-5-nitrobenzonitrylu (i). Działanie na związek (i) fenolem, tiofenolem lub ewentualnie zabezpieczoną aniliną w obecności zasady i ciepła daje addukt (ii). Redukcja grupy nitrowej w związku (ii) za pomocą na przykład H2 w obecności niklu Raney'a jako katalizatora daje pochodną aniliny (iii). 1
Sulfonylowanie związku (iii) za pomocą odpowiedniego halogenku arylosulfonylu (Ar1SO2C1) w obecności zasady (typowo aminy trzeciorzędowej) daje związek docelowy (iv). Związek (iii) można również przekształcić w pokrewny związek o wzorze (vi), w którym orientacja wiązania sulfonamidowego jest odwrócona. Tak więc, konwersję aniliny (iii) w chlorek benzenosulfonylu (v) można przeprowadzić stosując sposoby opisane w Hoffman, Organic Syntheses Collective Volume VII, str. 508-511. Działanie następnie na związek (v) odpowiednią aniliną daje docelowy związek (vi).
Schemat 1
PL 214 670 B1
Inne związki z obecnego wynalazku można wytworzyć na przykład z 3,4-difluoronitrobenzenu, 3-chloro-4-fluoronitrobenzenu, 2-chloro-5-nitroanizolu, 3-bromo-4-fluoronitrobenzenu i podobnych.
Analiza związków
Modulowanie receptora PPARy przez związki według wynalazku można badać stosując testy takie jak testy opisane w Jiang, et al., Nature 391:82-86 (1998), Ricote, et al., Nature 391:79-82 (1998) i Lehmann, et al., J. Biol. Chem. 270(12): 12953-12956 (1995). Alternatywnie, związki można badać na ich zdolność do wypierania radioznakowanego BRL 49653 z białka fuzyjnego PPARy-GST w sposób następujący:
Materiały:
Białko fuzyjne PPARy-GST (wytworzone według standardowych procedur), [ H]-BRL 49653 o aktywności właściwej 50 Ci/mmol, płytka filtracyjna Polyfiltronics Unifilter 350 i perełki glutation-Sepharose® (z firmy Pharmacia: przemywane dwukrotnie 10x buforem wiązania, w którym może być pozostawiona BSA i DTI).
Metodyka:
Do studzienek płytki filtracyjnej dodano po 80 μl bufora wiązania (10 mM Tris-HCl, pH 8,0, 50 mM KCI, 10 mM DTT, 0,02% BSA i 0,01% NP-40). Następnie dodano testowany związek w 10 μl DMSO. Białko fuzyjne PPARy-GST i związek radioznakowany BRL wymieszano w buforze wiązania zawierającym 10 mM DTT i dodano w ilości po 10 μl do studzienek płytki tak aby uzyskać stężenia końcowe 1 μg/studzienkę białka fuzyjnego PPARy-GST i 10 nM związku [3H]-BRL 49653. Płytkę inkubowano przez 15 minut. Dodano perełki glutation-agaroza w 50 μl bufora wiązania i wytrząsano płytkę energicznie przez jedną godzinę. Płytkę przemyto cztery razy po 200 μl/studzienkę bufora wiązania (bez BSA i DTT). Dno płytki zamknięto i dodano 200 μl/studzienkę koktajlu scyntylacyjnego. Wtedy zamknięto płytkę od góry i oznaczono radioaktywność.
Kompozycje
Związki z obecnego wynalazku można podawać dowolną odpowiednią drogą, najkorzystniej doustnie lub pozajelitowo, w preparacie przygotowanym specjalnie do tej drogi. Tak więc, związki według wynalazku można podawać przez iniekcje, na przykład dożylnie, domięśniowo, doskórnie, podskórnie, dodwunastniczo lub dootrzewnowo. Niniejszy wynalazek obejmuje również stosowanie preparatów depot, w których składnik(i) czynne są uwalniane w ciągu określonego okresu czasu. Związki tu opisane można również podawać drogą wziewną, na przykład donosowo. Ponadto, związki według wynalazku można podawać transdermalnie. Zgodnie z tym, niniejszy wynalazek dostarcza również kompozycji farmaceutycznych zawierających dopuszczalny farmaceutycznie nośnik lub zaróbkę i związek o wzorze I lub dopuszczalną farmaceutycznie sól związku o wzorze I.
Dopuszczalne farmaceutycznie nośniki do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych według wynalazku mogą być w formie stałej albo ciekłej. Preparaty w formie stałej obejmują proszki, tabletki, pigułki, kapsułki, kaszetki, czopki i dyspergowalne granulaty. Nośnikiem stałym może być jedna lub więcej substancji, które mogą również działać jako rozcieńczalniki, środki smakowo-zapachowe, środki wiążące, konserwanty, środki rozsadzające lub substancja otoczkująca.
W proszkach nośnikiem jest subtelnie rozdrobniony proszek, w mieszaninie z subtelnie rozdrobnionym składnikiem czynnym. W tabletkach składnik czynny jest zmieszany z nośnikiem mającym niezbędne właściwości wiążące w odpowiednich proporcjach i sprasowany w wymagany kształt i wielkość.
Proszki i tabletki korzystnie zawierają od 5% lub 10% do 70% związku czynnego. Odpowiednimi nośnikami są węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktoza, pektyna, dekstryna, skrobia, żelatyna, tragakanta, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, niskotopliwy wosk, masło kakaowe i podobne. Termin preparat obejmuje formulacje związku czynnego z substancją otoczkującą jako nośnikiem tworzące kapsułkę, w której składnik czynny z nośnikiem lub bez jest otoczony przez nośnik, który jest w ten sposób z nim połączony. Podobnie terminem tym objęte są kaszetki i pastylki do ssania. Jako stałe formy dawkowania odpowiednie do podawania doustnego mogą być stosowane tabletki, proszki, kapsułki, pigułki, kapsułki, kaszetki i pastylki do ssania.
Przy wytwarzaniu czopków najpierw topi się niskotopliwy wosk, taki jak mieszanina glicerydów kwasów tłuszczowych lub masło kakaowe, i jednorodnie dysperguje w nim składnik czynny, na przykład przez mieszanie. Następnie stopioną jednorodną mieszaninę wylewa się do form o odpowiedniej wielkości, pozostawia do ochłodzenia i zestalenia.
PL 214 670 B1
Do preparatów w formie ciekłej należą roztwory, zawiesiny i emulsje, na przykład roztwory w wodzie lub mieszaninie woda/glikol propylenowy. Preparaty ciekłe do iniekcji pozajelitowych mogą być formułowane w roztworze w wodnym roztworze glikolu polietylenowego.
Roztwory wodne do stosowania doustnego można wytwarzać przez rozpuszczenie składnika czynnego w wodzie i dodanie odpowiednich potrzebnych barwników, środków smakowo-zapachowych, stabilizatorów i środków zagęszczających. Zawiesiny wodne odpowiednie do stosowania doustnego można wytworzyć przez zdyspergowanie subtelnie rozdrobnionego składnika czynnego w wodzie z lepką substancją, taką jak gumy naturalne lub syntetyczne, żywice, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza, i inne dobrze znane środki zawieszające.
Objęte wynalazkiem są również preparaty w formie stałej, przeznaczone do przekształcenia bezpośrednio przed użyciem w preparaty w formie ciekłej do podawania doustnego. Takie formy ciekłe obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Preparaty te poza składnikiem czynnym mogą zawierać barwniki, środki smakowo-zapachowe, stabilizatory, bufory, naturalne i sztuczne środki słodzące, środki dyspergujące, środki zagęszczające, środki solubilizujące i podobne.
Preparat farmaceutyczny jest korzystnie w jednostkowej formie dawkowania. W takiej formie preparat jest podzielony na dawki jednostkowe zawierające odpowiednie ilości składnika czynnego. Jednostkowa forma dawkowania może być preparatem opakowanym zawierającym odrębne ilości preparatu, takie jak opakowane tabletki, kapsułki i proszki w fiolkach lub ampułkach. Jednostkowa forma dawkowania może być również samą kapsułką, tabletką, kaszetką lub pastylką do ssania, lub może to być odpowiednia liczba którejkolwiek z nich w formie opakowanej.
Ilość składnika czynnego w jednostkowej formie dawkowania może być zmienna lub ustalona na od 0,1 mg do 1000 mg, korzystnie 1,0 mg do 100 mg zależnie od konkretnego zastosowania i mocy składnika czynnego. Kompozycja może w razie potrzeby zawierać również inne zgodne środki terapeutyczne.
W zastosowaniu terapeutycznym w leczeniu otyłości, cukrzycy, stanów zapalnych lub innych stanów lub zaburzeń w których pośredniczy PPARy, związki stosowane w sposobie według wynalazku są podawane w dawce początkowej około 0,001 mg/kg do około 100 mg/kg dziennie. Korzystna jest dawka dzienna w zakresie około 0,1 mg/kg do około 10 mg/kg. Dawki mogą się jednakże zmieniać zależnie od wymagań pacjenta, ciężkości leczonego stanu i zastosowanego związku. Określenie właściwej dawki dla konkretnej sytuacji jest w ramach umiejętności lekarza. Generalnie, leczenie rozpoczyna się od mniejszych dawek, które są niższe od optymalnej dawki związku. Następnie dawkę zwiększa się o małe inkrementy aż do uzyskania efektu optymalnego w danych okolicznościach. Dla wygody całkowitą dawkę dzienną można w ciągu dnia w razie potrzeby podzielić na porcje.
Kompozycje korzystnie mogą być łączone i/lub stosowane w kombinacji ze środkami użytecznymi do leczenia i/lub profilaktyki zaburzeń metabolicznych i stanów zapalnych, ich komplikacji i związanych z nimi patologii (np. choroby sercowo-naczyniowej i nadciśnienia). W wielu przypadkach związki będące przedmiotem wynalazku w połączeniu z tymi alternatywnymi środkami zwiększają skuteczność takich środków. Zgodnie z tym, w niektórych przypadkach związki będące przedmiotem wynalazku połączone lub podawane w połączeniu z np. środkami przeciwcukrzycowymi, mogą być stosowane w dawkach mniejszych niż ilości oczekiwane dla stosowania pojedynczo lub mniejszych od ilości obliczonych dla terapii kombinowanej.
Do środków odpowiednich do terapii kombinowanej należą te, które są obecnie dostępne w handlu i te, które są w trakcie badań rozwojowych lub planowanych badań rozwojowych. Przykładowymi nieograniczającymi środkami użytecznymi w leczeniu zaburzeń metabolicznych, w tym (a) środki przeciwcukrzycowe, takie jak insulina, sulfonylomoczniki (np. meglinatid, tolbutamid, chlorpropamid, acetoheksamid, tolazamid, gliburyd, glipizyd i glimepiryd), biguanidy, np. metformina (Glucophage®), inhibitory α-glukozydazy (akarboza), związki tiazolidynonowe, np. rosiglitazon (Avandia®), troglitazon (Rezulin®) i pioglitazon (Actos®); (b) agoniści receptorów β3 adrenergicznych, leptyna lub jej pochodne i antagoniści neuropeptydu Y; (c) sekwestranty kwasów żółciowych (cholestyramina i kolestypol), inhibitory HMG-CoA reduktazy, np. statyny (np. lowastatyna, atorwastatyna, fluwastatyna, prawastatyna i simwastatyna), kwas nikotynowy (niacyna), pochodne kwasu fibrowego (np. gemfibrozil i klofibrat) i nitrogliceryna. Przykładowymi nieograniczającymi środkami użytecznymi w leczeniu stanów zapalnych są (a) niesterydowe środki przeciwzapalne (NSAID), takie jak pochodne kwasu propionowego (np. alminoprofen, benoksaprofen, kwas bukloksowy, karprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproksen, oksaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, kwas tiaprofenowy i tioksaprofen), pochodne kwasu octowego (np. indoPL 214 670 B1 metacyna, acemetacyna, alklofenak, klindanak, diklofenak, fenklofenak, kwas fenklozowy, fentiazak, furofenak, ibufenak, izoksepak, okspinak, sulindak, tiopinak, tolmetyna, zidometacyna i zomepirak), pochodne kwasu fenamowego (np. kwas flufenamowy, kwas meklofenamowy, kwas mefenamowy, kwas niflumowy i kwas tolfenamowy), pochodne kwasu bifenylokarboksylowego (np. diflunisal i flufenisal), oksykamy (np. izoksykam, piroksykam, sudoksykam i tenoksykam), salicylany (np. kwas acetylosalicylowy i sulfasalazyna) i pirazolony (np. apazon, bezpiperylon, feprazon, mofebutazon, oksyfenbutazon i fenylobutazon); (b) inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2), takie jak celecoksyb (Celebrex®) i rofecoksyb (Vioxx®) oraz (c) inhibitory fosfodiesterazy typu IV (PDE-IV).
Obecny wynalazek zapewnia związki i kompozycje użyteczne w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń metabolicznych lub stanów zapalnych. Obecny wynalazek zapewnia także związki i kompozycje użyteczne w leczenia lub profilaktyce zaburzeń lub stanów w których pośredniczy PPARy.
Poniższe przykłady przedstawiono dla zilustrowania wynalazku.
Reagenty i rozpuszczalniki stosowane niżej można otrzymać ze źródeł handlowych, takich jak 1
Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA). Widma 1H-NMR zarejestrowano na spektrometrze NMR Varian Gemini 400 MHz. Istotne piki zestawiono w kolejności: liczba protonów, krotność (s, singlet; d, dublet; t, tryplet; q, kwartet; m, multiplet; br s, szeroki singlet) i stała (e) sprzężenia w hercach (Hz). Widma masowe przy jonizacji elektronowej (EI) zarejestrowano na spektrometrze masowym Hewlett Packard 5989A. Wyniki spektrometrii masowej podano jako stosunek masy do ładunku oraz relatywne natężenie każdego jonu (w nawiasach). W tabelach podano pojedynczą wartość m/e dla jonu M+H (lub M-H), zawierającego najbardziej rozpowszechnione izotopy atomowe. We wszystkich przypadkach obrazy izotopowe odpowiadają oczekiwanemu wzorowi. Analizę metodą spektrometrii masowej przy jonizacji elektronowej (ESI) prowadzono na spektrometrze masowym z jonizacją elektronową ESI Hewlett-Packard 1100 MSD, stosując do dostarczania próbek HPLC HPl 100. Analizowaną substancję rozpuszczano w metanolu w stężeniu 0,1 mg/ml i 1 μΐ wstrzykiwano z rozpuszczalnikiem nośnym do spektrometru masowego o zakresie skanowania od 100 do 1500 daltonów (D). Wszystkie związki można było analizować w trybie dodatnim ESI, stosując mieszaninę 1:1 acetonitryl/woda z 1% kwasu octowego jako rozpuszczalnik nośny. Poniższe związki można było również analizować w trybie ujemnym ESI, stosując 2 mM NH4OAc w mieszaninie acetonitryl/woda jako rozpuszczalnik nośny.
Skróty
Trietyloamina (Et3N), metanol (MeOH), dimetylosulfotlenek (DMSO), N-metylomorfolina (NMM), dimetyloformamid (DMF), 4-(dimetyloamino)pirydyna (DMAP), kwas 3-chloronadbenzoesowy (mCPBA), octan etylu (AcOEt), etanol (EtOH), heksametyloamid kwasu fosforowego (HMPA), kwas octowy (AcOH), benzoesan srebra (AgOBz), tetrahydrofuran (THF), N-hydroksybenzotriazol (HOBT), heksafluorofosforan 2-(1H-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouronium (HBTU), 1-hydroksy-7-azabenzotriazol (HOAT), heksafluorofosforan O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametyluronium (HATU), chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDCI).
Pewne związki pośrednie stosowane do wytwarzania poniższych związków opisano w patencie US 7 041 691, zgłoszonym 28 czerwca 2000 r.
3-Hydroksychinolinę (wytworzoną według procedury Naumann, et. al., Synthesis, 1990, 4, 279-281)) (3 g) i 1,2,3-trichloro-5-nitrobenzen (4,7 g) rozpuszczono w DMF (80 ml) i ogrzewano z węglanem cezu (7,4 g) przez 2 h w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny lodu z wodą (500 ml). Uzyskany białawy osad zebrano przez odsączenie i przemyto heksanem, otrzymując
PL 214 670 B1 1 związek 38 w postaci substancji stałej (6,9 g), odpowiedni do stosowania w następnej reakcji. 1H NMR w CDCl3 8,863 (d, J = 2,2Hz, 1H), 8,360 (s, 2H), 8,106 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,646 (m, 2H), 7,529 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,160 (d, J = 2,2Hz, 1H).
P r z y k ł a d 2
Do roztworu związku 38 (6,9 g) w mieszaninie etanol/THF/woda (stosunek 40:20:10) dodano chlorek amonu (3,3 g) i pył żelaza (3,4 g). Mieszaninę tę ogrzewano do wrzenia przez 5 h. Następnie gorącą mieszaninę przesączono przez ceIit i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, następnie wodą i solanką. Roztwór wysuszono nad siar1 czanem magnezu i zatężono, otrzymując związek 39 w postaci białawego osadu (5,6 g). 1H NMR w (DMSO) δ 8,846 (d, J = 2,9Hz, 1H), 8,010 (m, 1H), 7,915 (m, 1H), 7,645 (m, 1H), 7,560 (m, 1H), 7,401 (d, J = 2,9Hz, 1H), 6,778 (s, 2H), 5,762 (s, 2H).
Działanie na anilinę 39 różnymi chlorkami sulfonylu według typowych metod dało sulfonamidy 40-44 z tabeli 1.
Związek X Y V A B C D
40 H H Cl CF3 H Cl H
41 H H Cl Cl H CF3 H
42 H H Cl Cl H Cl H
43 H H Cl Cl H Cl Me
44 H H H Cl H Cl H
45 CO2Me H Cl Cl H Cl H
46 H CO2Me Cl Cl H Cl H
48 H CO2H Cl Cl H Cl H
49 Me H Cl Cl H Cl Me
50 H H F Cl H Cl Me
P r z y k ł a d 3 (związek 40) 1H NMR (DMSO) δ 11,4-11,6 (1H, br), 8,87 (1H, d, J = 2,9Hz), 8,15-8,22 (2H, m), 8,00-8,08 (2H, m), 7,87 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,55-7,68 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 2,9Hz), 7,35 (2H, s).
MS (M-H) 545. T.t. 98,8°C.
P r z y k ł a d 4 (związek 41) 1H NMR (DMSO) δ 11,58 (1H, s), 8,86 (1H, d, J = 2,9Hz), 8,38 (1H, d, J = 8,4Hz), 8,23 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,53-7,68 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 2,9Hz), 7,34 (2H, s).
MS (M-H) 545,0.
P r z y k ł a d 5 (związek 42) 1H NMR (d6-aceton) δ 9,9 (1H, br s), 8,794 (1H, d, J = 2,9Hz), 8,23 (1H, d, J = 8,4Hz), 8,035 (1H, br d, J = 8,4Hz), 7,793 (1H, d, J = 1,5Hz), 7,78 (1H, m), 7,62-7,70 (2H, m), 7,57 (1H, td, J = 6,8,1,2Hz), 7,476 (2H, s), 7,364 (1H, d, J = 2,6Hz).
PL 214 670 B1
MS (M-H) 511,0.
P r z y k ł a d 6 (związek 43) 1H NMR (300MHz/CDCls) δ 2,43 (3H, s), 7,10 (1H, d, J = 3Hz), 7,26 (2H, s), 7,48-7,64 (4H, m), 7,96 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 8,7Hz), 8,78 (1H, d, J = 3Hz).
MS (M+H) 527. T.t. 233-235°C.
P r z y k ł a d 7 (związek 44) 1H NMR (300MHz/CDCl3) δ 7,14 (1H, dd, J = 2,6Hz, J = 8,9Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,9Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,6Hz), 7,56-7,58 (2H, m), 7,66-7,69 (2H, m) 7,87 (1H, m), 7,93 (1H, d, J = 2,0Hz), 8,00 (1H, m), 8,09 (1H, d, J = 8,5Hz), 8,80 (1H, d, J = 2,9Hz), 11,06 (1H, brs).
MS (M+H) 479. T.t. 122°C.
P r z y k ł a d 8
Ester metylowy kwasu 3-[2,6-dichloro-4-(2,4-dichlorobenzenosulfonyloamino)fenoksy]chinolino-6-karboksylowego (45). Roztwór estru metylowego kwasu 3-(4-amino-2,6-dichlorofenoksy)chinolino-6-karboksylowego (96) (0,93 mmoli) i chlorku 2,4-dichlorobenzenosulfonylu (250 mg, 1,02 mmoli) w pirydynie (0,13 ml, 1,53 mmoli) i CH2Cl2 (3,7 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 h. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony roztwór NaHCO3, po czym ekstrahowano dwa razy AcOEt. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i zatężono. Surową pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową (heksan/AcOEt=2/1, 80 g żelu krzemionkowego), otrzymując związek 45 (237 mg, 41%, w 3 etapach). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3,90 (3H, s), 7,31 (2H, s), 7,72 (1H, dd, J = 1,8, 7,8Hz), 7,79 (1H, d, J = 3,0Hz), 7,96 (1H, d, J = 1,8Hz), 8,11 (2H, s), 8,18 (1H, d, J = 7,8Hz), 8,64 (1H, s), 8,99 (1H, d, J = 3,0Hz), 11,42 (1H, br s).
MS (M+H) 571.
P r z y k ł a d 9
Ester metylowy kwasu 3-[2,6-dichloro-4-(2,4-dichlorobenzenosulfonyloamino)fenoksy]chinolino-8-karboksylowego (46). Do roztworu estru metylowego kwasu 3-(4-amino-2,6-dichlorofenoksy)chinolino-8-karboksylowego (99) (1,26 mmoli) w pirydynie (0,15 ml, 1,80 mmoli) i CH2Cl2 (5 ml), dodano chlorek 2,4-dichlorobenzenosulfonylu (381 mg, 1,55 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 h. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony NaHCO3, po czym ekstrahowano ją dwukrotnie AcOEt. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4, i zatężono. Surową pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową (heksan/AcOEt=2/1, 80 g żelu 1 krzemionkowego), otrzymując związek 46 (506 mg, 70%) w postaci białego osadu. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3,91 (3H, s), 7,31 (2H, s), 7,57-7,65 (2H, m), 7,72 (1H, dd, J = 2, 1, 8, 6Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,96 (2H, d, J = 2,1Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,94 (1H, d, J = 2,1Hz), 11,4 (1H, br s).
MS (M+H) 571.
P r z y k ł a d 10
Kwas 3-[2,6-dichloro-4-(2,4-dichlorobenzenosulfonyloamino)fenoksy]chinolino-8-karboksylowy (48). Do roztworu estru metylowego kwasu 3-[2,6-dichloro-4-(2-chloro-4-trifluorometylobenzenosulfonyloamino)fenoksy]chinolino-8-karboksylowego (402 mg, 0,7 mmoli) w THF/MeOH=0,1 ml/0,3 ml dodano 4N NaOH (0,2 ml, 0,77 mmoli). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 12 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną przesączono, usuwając substancje nierozpuszczalne. Przesącz zatężono, a pozostałość rozpuszczono w wodnym roztworze NH4Cl i ekstrahowano dwukrotnie AcOEt. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym 1
MgSO4 i zatężono, otrzymując związek 48 (197 mg, 50%) w postaci białego osadu. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7,32 (2H, s), 7,70-7,81 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 2,2Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,2Hz), 8,17-8,19 (1H, m), 8,22-8,24 (1H, m), 8,38-8,39 (1H, m), 9,11 (1H, d, J = 2,2Hz), 11,4 (1H, br s), 15,4 (1H, br s).
MS (M+H) 557. T.t. 263-266°C.
P r z y k ł a d 11
2,4-Dichloro-N-[3,5-dichloro-4-(6-metylochinolin-3-yloksy)fenylo]-5-metylobenzenosulfonamid (49). Do roztworu 3,5-dichloro-4-(6-metylochinolin-3-yloksy)fenyloaminy (100) (400 mg, 1,25 mmoli) w pirydynie (0,12 ml, 1,48 mmoli) - CH2Cl2 (4 ml) dodano chlorek 2,4-dichloro-5-metylobenzenosulfonylu (325 mg, 1,25 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową (heksan/AcOEt=2/1, 80 g żelu krzemionkowego), otrzymując związek (49) (453 mg, 66%) w postaci białego osadu. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2,41 (3H, s), 2,44 (3H, s), 7,31 (3H, s), 7,49 (1H, d, J = 8,7Hz), 7,61 (1H, s), 7,88-7,91 (2H, m), 8,19 (1H, s), 8,74 (1H, d, J = 3,0Hz), 11,3 (1H, br s).
PL 214 670 B1
MS (M+H) 541. T.t. 228-230°C.
P r z y k ł a d 12
Część 1
3-Chloro-5-fluoro-4-(chinolin-3-yloksy)nitrobenzen (50.1). Do roztworu 3,4-difluoronitrobenzenu (1,00 g) w stężonym H2SO4 (20 ml) dodano porcjami Cl2O w CCl4 (25 ml), wytworzony jak opisali Cady G. H. et al. w Inorg. Synth. Vol 5, s. 156 (1957)). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę wylano na pokruszony lód i ekstrahowano Et2O (30 mlx3). Połączone warstwy eterowe przemyto 10% Na2SO3 i solanką i wysuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik zatężono do około 10 ml (ten roztwór zawiera 3-chloro-4,5-difluoronitrobenzen). Roztwór ten rozcieńczono acetonem (60 ml), i następnie do roztworu tego dodano 3-hydroksychinolinę (0,75 g) i K2CO3 (2,2 g). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 1,5 h. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę celitu. Przesącz zatężono, otrzymując olej, który następnie oczyszczono przez chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy, AcOEt:heksan=1:5), otrzymując związek pośredni 50.1 (0,980 g) w postaci żółtego oleju.
Część 2
3-Chloro-5-fluoro-4-(chinolin-3-yloksy)fenyloamina (50.2). Do roztworu 3-chloro-5-fluoro-4-(chinolin-3-yloksy)nitrobenzenu (50.1) (0,980 g) i NH4CI (1,64 g) w mieszaninie EtOH (50 ml)-H2O (5 ml), dodano pył żelaza (1,92 g). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 1 h. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę celitu. Przesącz zatężono, rozcieńczono nasyconym NaHCO3 i ekstrahowano AcOEt (30 mlx3). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką i wysuszono nad Na2SO4. Po zatężeniu rozpuszczalnika otrzymano surowy produkt, który oczyszczono przez chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy, AcOEt:heksan=1:3), otrzymując anilinę 50.2 (0,420 g) w postaci bezbarwnego osadu.
Część 3
N-[3-Chloro-5-fluoro-4-(chinolin-3-yloksy)fenylo]-2,4-dichloro-5-metylobenzenosulfonamid (50). Do roztworu 3-chloro-5-fluoro-4-(chinolin-3-yloksy)fenyloaminy (50.2) (0,420 g) w pirydynie (2,2 ml), dodano chlorek 2,4-dichloro-5-metylobenzenosulfonylu (0,360 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono bezpośrednio przez chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy, AcOEt:heksan=1:3). Produkt macerowano heksanem, otrzymując tytułowy związek (0,522 g). Wydajność 73% w postaci substancji stałej. H NMR (300MHz/CDCI3) δ 2,43 (3H, s), 7,05 (1H, d, J = 2,6Hz), 7,09-7,11 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 2,6Hz), 7,36 (1H, brs ), 7,49-7,66 (4H, m), 7,96 (1H, s ), 8,10 (1H, d, J = 8, 2Hz), 8,80 (1H, brs).
MS (M+H) 511. T.t. 187°C .
P r z y k ł a d 13
3-Hydroksy-6-metylochinolina (92). Roztwór 3-amino-6- metylochinoliny [(1,21 g, 7,65 mmoli), wytworzony według J. Chem. Soc. 2024-2027 (1948) Morley et al.] w 6N H2SO4 (25 ml) ochłodzono w łaźni lodowej. Dodano roztwór NaNO2 (560 mg, 8,10 mmoli) w wodzie (2 ml) i mieszano przez 30 min w temperaturze 0°C. Oddzielnie ogrzewano do wrzenia 5% H2SO4 i do wrzącego roztworu dodano powyższą diazową mieszaninę reakcyjną. Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zobojętniono za pomocą 6N NaOH. Uzyskany nierozpuszczalny materiał zebrano przez filtrację. Osad ten rekrystalizowano z mieszaniny CHCl3/AcOEt, otrzymując związek (92) (348 mg, 29%). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7,34 (1H, dd, J = 1,9, 8,6Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,55 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,8Hz).
P r z y k ł a d 14
3-(2,6-Dichloro-4-nitrofenoksy)-6-metylochinolina (93). Do roztworu 3-hydroksy-6-metylochinoliny (92) (348 mg, 2,19 mmoli) w DMF (3,5 ml), w temperaturze pokojowej dodano w jednej porcji NaH (60% zawiesina olejowa, 90 mg, 2,25 mmoli). Po 5 minutach dodano 3,4,5-trichloronitrobenzen (509 mg, 2,25 mmoli) w DMF (2 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 50°C z mieszaniem przez 2 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną dodano do wody z lodem i następnie zakwaszono 2N HCl i ekstrahowano dwukrotnie AcOEt. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i zatężono. Surową pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową (heksan/AcOEt=4/1, 80 g żelu krzemionkowego), otrzymując związek 93 (510 mg, 67%). 1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ 7,52-7,57 (2H,m), 7,61 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,63 (2H, s), 8,86 (1H, d, J = 2,9Hz).
PL 214 670 B1
P r z y k ł a d 15
Kwas 3-(2,6-dichloro-4-nitrofenoksy)chinolino-6-karboksylowy (94). Roztwór 3-(2,6-dichloro-4-nitrofenoksy)-6-metylochinoliny (93) (510 mg, 1,46 mmoli) i tlenku chromu(VI) (292 mg, 2,92 mmoli) w H2SO4/H2O=2,4 ml/4,7 ml ogrzewano w temperaturze 100°C, dodając trzy porcje po 292 mg bezwodnika chromowego w odstępach co osiem godzin. Po 32 h zatrzymano ogrzewanie i pozostawiono do następnego dnia. Nierozpuszczalny materiał zebrano przez przesączenie i osad ten przemyto wodą dwukrotnie, otrzymując związek (94) (443 mg, 80%). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7,94 (1H, d, J = 3,0Hz), 8,14 (2Η, s), 8,56 (1H, s), 8,65 (2H, s), 9,09 (1H, d, J = 3,0Hz).
P r z y k ł a d 16
Ester metylowy kwasu 3-(2,6-dichloro-4-nitrofenoksy)chinolino-6-karboksylowego (95).
Do roztworu kwasu 3-(2,6-dichloro-4-nitrofenoksy)chinolino-6-karboksylowego (94) (443 mg, 0,93 mmoli) w suchym THF (20 ml) dodano CH2N2 w roztworze w Et2O [wytworzony z nitrozometylomocznika (1,65 g) i 50% KOH (5 ml)]. Tę mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h. Do mieszaniny reakcyjnej dodano AcOH (1 ml), który następnie zatężono. Do pozostałości dodano nas. NaHCO3, który ekstrahowano dwukrotnie AcOEt. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, i zatężono, otrzymując związek 95 (415 mg). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3,89 (3H, s), 5,75 (2H, br s), 6,76 (2H, s), 7,73 (1H, d, J = 2,9Hz), 8,09 (2H, s), 8,67 (1H, s), 8,94 (1H, d, J = 2,9Hz).
P r z y k ł a d 17
Ester metylowy kwasu 3-(4-amino-2,6-dichlorofenoksy)chinolino-6-karboksylowego (96).
Do roztworu estru metylowego kwasu 3-(2,6-dichloro-4-nitrofenoksy)chinolino-6-karboksylowego (95) (0,93 mmoli) i NH4Cl (283 mg, 5,3 mmoli) w mieszaninie EtOH/THF/woda (8 ml/16 ml/1 ml) dodano pył żelaza (296 mg, 5,3 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 4 h. Substancje nierozpuszczalne usunięto przez warstwę celitu, którą przemyto THF, acetonem i następnie EtOH. Przesącz zatężono i dodano nasycony NaHCO3 i ekstrahowano dwukrotnie AcOEt. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, i zatężono, otrzymując związek 96 (372 mg, nadwaga). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3,89 (3 H, s), 5,75 (2H, s), 6,76 (2H, s), 7,73 (1H, d, J = 2,9Hz), 8,09 (2H, s), 8,67 (1H, s), 8,94 (1H, d, J = 2,9Hz).
P r z y k ł a d 18
Ester metylowy kwasu 3-hydroksy-8-chinolinokarboksylowego (97). Do mieszaniny kwasu 8-chinolinokarboksylowego (500 mg, 2,89 mmoli) w THF (80 ml) dodano CH2N2 w roztworze w Et2O.
[Wytworzony z nitrozometylomocznika (1,65 g) i 50% KOH (5 ml)] w temperaturze pokojowej. Miesza1 ninę reakcyjną mieszano przez 12 h i następnie zatężono, otrzymując pośredni ester. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3,92 (3H, s), 7,60-7,70 (2H, m), 7,93-7,96 (1H, m), 8,14-8,17 (1H, m), 8,44-8,48 (1H, m), 8,97-8,99 (1H, m).
Do roztworu pośredniego estru metylowego kwasu 8-chinolinokarboksylowego (2,89 mmoli) w AcOH (4 ml) dodano 30% H2O2 (0,6 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 85°C przez 7,5 h. Następnie mieszaninę reakcyjną zadano nas. NaHCO3, i ekstrahowano sześć razy CHCl3.
Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym MgSO4, i zatężono. Surową pozostałość macero1 wano z mieszaniną CHCl3/toluen, otrzymując związek 97 (256 mg, 44%, na 2 etapy). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3,89 (3H, s), 7,52 (1H, d, J = 6,9Hz), 7,57 (1H, d, J = 1,5Hz), 7,66 (1H, dd, J = 1,5, 6,9Hz), 7,95 (1H, dd, J = 1,5, 8,1Hz), 8,63 (1H, d, J = 2,7Hz), 10,5 (1H, br s).
P r z y k ł a d 19
Ester metylowy kwasu 3-(2,6-dichloro-4-nitrofenoksy)chinolino-8-karboksylowego (98).
Do roztworu estru metylowego kwasu 3-hydroksy-8-chinolinokarboksylowego (97) (256 mg, 1,26 mmoli) i 3,4,5-trichloronitrobenzenu (294 mg, 1,30 mmoli) w acetonie (40 ml) dodano K2CO3 (870 mg, 6,30 mmoli). Tę mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 3,5 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i usunięto substancje nierozpuszczalne przez przesączenie przez Celit. Przesącz zatężono i pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową (heksan/AcOEt=4/1 , 80 g żelu krzemionkowego), otrzymując związek 98. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3,92 (3H, s), 7,67 (1H, dd, J = 7,3Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9Hz), 7,88 (1H, dd, J = 1,5, 7,3Hz), 9,05 (1H, d, J = 2,9Hz).
P r z y k ł a d 20
Ester metylowy kwasu 3-(4-amino-2,6-dichlorofenoksy)chinolino-8-karboksylowego (99).
Do roztworu estru metylowego kwasu 3-(2,6-dichloro-4-nitrofenoksy)chinolino-8-karboksylowego (98) (1,26 mmoli) i NH4Cl (370 mg, 6,91 mmoli) w mieszaninie EtOH/THF/H2O=8 ml/4 ml/2 ml dodano pył żelaza (386 mg, 6,91 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 3,5 h. Po ochłodze14
PL 214 670 B1 niu do temperatury pokojowej substancje nierozpuszczalne odsączono przez Celit. Przesącz zatężono i do pozostałości dodano nas. NaHCO3, który ekstrahowano dwukrotnie AcOEt. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4, i zatężono. Surową pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową (heksan/AcOEt=2/1, 80 g żelu krzemionkowego), otrzymując związek 99 (543 mg).
1H NMR (300MHz, DMSO-da) δ 3,91 (3H, s), 5,77 (2H, br s), 6,78 (2H, s), 7,50 (1H, d, J = 3,0Hz), 7,61 (1H, dd, J = 8,1Hz), 7,81 (1H, dd, J = 1,4, 6,4Hz), 8,08 (1H, dd, J = 1,4Hz, 6,4Hz), 8,93 (1H, d, J = 3,0Hz).
P r z y k ł a d 21
3,5-Dichloro-4-(6-metylochinolin-3-yloksy)fenyloamina (100). Do roztworu 3-(2,6-dichloro-4-nitrofenoksy)-6-metylochinoliny (93) (1,30 g, 3,71 mmoli) i NH4CI (992 mg, 18,55 mmoli) w mieszaninie EtOH/THF/H2O=12 ml/12 ml/3 ml, dodano pył żelaza (1,04 g, 18,55 mmoli). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 4 h. Substancje nierozpuszczalne usunięto przez przesączenie przez Celit. Przesącz zatężono i do pozostałości dodano nasycony roztwór NaHCO3, który następnie ekstrahowano dwukrotnie AcOEt. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i zatężono, otrzymując związek 100 (1,18 g, 98%). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2,44 (3H, s), 5,75 (2H, br s), 6,77 (2H, s), 7,27 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,67 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,74 (1H, d, J = 2,8Hz).
P r z y k ł a d 22
Stosując metody podobne do opisanych przez Lehmann, et al., ibid., stwierdzono że wybrane 3 związki wykazywały następujące wartości IC50 w teście wiązania ligandu PPARy przy użyciu [ H]-BRL
49653 jako radioligandu. Wartości IC50 są zdefiniowane jako stężenie związku testowego wymagane 3 do zmniejszenia o 50% specyficznego wiązania [3H]-BRL 49653 i są przedstawione przez symbole: (+) <30 μΜ; (++) < 10 μΜ; (+++) < 1 μΜ.
T a b e l a 2
Związek IC50 dla wiązania PPARy
40 +++
41 ++
42 +++
43 +++
44 +++
45 +++
46 +++
48 +++
49 +++
50 +++
Zastrzeżenia patentowe

Claims (14)

1. Związek o wzorze:
PL 214 670 B1 w którym
A oznacza Cl lub CF3,
C oznacza Cl lub CF3,
D oznacza H lub CH3,
V oznacza F lub Cl,
X oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej H, CH3, CO2H i CO2CH3, a
Y oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej H, CO2H i CO2CH3 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. Związek według zastrz. 1, w którym V oznacza Cl.
3. Związek według zastrz. 1, w którym każdy X i Y oznacza H.
4. Związek według zastrz. 1, w którym A oznacza Cl.
5. Związek według zastrz. 1, w którym A oznacza CF3.
6. Związek według zastrz. 1, w którym D oznacza H.
7. Związek według zastrz 1, w którym A oznacza Cl a D oznacza H.
8. Związek według zastrz. 1, w którym A oznacza Cl, C oznacza Cl i V oznacza Cl.
9. Związek według zastrz. 1, w którym C oznacza CF3.
10. Związek według zastrz. 1, w którym A oznacza Cl, C oznacza Cl, V oznacza Cl, D oznacza CH3 i każdy X i Y oznacza H.
11. Związek według zastrz. 1, w którym A oznacza Cl, C oznacza Cl, V oznacza Cl, D oznacza H i każdy X i Y oznacza H.
12. Kompozycja, znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę oraz związek określony w zastrz. 1-11.
13. Związek określony w zastrz. 1-11 do zastosowania w leczeniu lub zapobieganiu zaburzeniom metabolicznym lub stanom zapalnym u człowieka, gdzie zaburzenia metaboliczne wybrane są z grupy obejmującej cukrzycę, otyłość, hipercholesterolemię, hiperlipidemię, dyslipidemię, hipertriglicerydemię, hiperglikemię, oporność na insulinę i hiperinsulinomię, a stany zapalne wybrane są z grupy obejmującej artretyzm reumatoidalny i miażdżycę tętnic.
14. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1-11 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom metabolicznym lub stanom zapalnym u człowieka, gdzie zaburzenia metaboliczne wybrane są z grupy obejmującej cukrzycę, otyłość, hipercholesterolemię, hiperlipidemię, dyslipidemię, hipertriglicerydemię, hiperglikemię, oporność na insulinę i hiperinsulinomię, a stany zapalne wybrane są z grupy obejmującej artretyzm reumatoidalny i miażdżycę tętnic.
PL359996A 2000-06-28 2001-06-27 Chinolinylowe modulatory PPAR-gamma, kompozycja je zawierajaca, zwiazek do zastosowania w leczeniu lub zapobieganiu chorobom oraz zastosowanie zwiazku do wytwarzania leku PL214670B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21481000P 2000-06-28 2000-06-28
PCT/US2001/020756 WO2002000633A1 (en) 2000-06-28 2001-06-27 Quinolinyl and benzothiazolyl ppar-gamma modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL359996A1 PL359996A1 (pl) 2004-09-06
PL214670B1 true PL214670B1 (pl) 2013-08-30

Family

ID=22800496

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL359996A PL214670B1 (pl) 2000-06-28 2001-06-27 Chinolinylowe modulatory PPAR-gamma, kompozycja je zawierajaca, zwiazek do zastosowania w leczeniu lub zapobieganiu chorobom oraz zastosowanie zwiazku do wytwarzania leku

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1296967B1 (pl)
JP (1) JP4515026B2 (pl)
KR (1) KR100771286B1 (pl)
CN (1) CN1243741C (pl)
AT (1) ATE327984T1 (pl)
AU (2) AU2001271637B2 (pl)
BR (1) BRPI0112115B8 (pl)
CA (1) CA2412723C (pl)
CY (1) CY1105126T1 (pl)
CZ (1) CZ302982B6 (pl)
DE (1) DE60120163T2 (pl)
DK (1) DK1296967T3 (pl)
EA (1) EA005976B1 (pl)
ES (1) ES2265435T3 (pl)
HK (1) HK1052351B (pl)
HU (1) HUP0301482A3 (pl)
IL (2) IL153461A0 (pl)
MX (1) MXPA02012708A (pl)
NO (1) NO325448B1 (pl)
NZ (1) NZ523229A (pl)
PL (1) PL214670B1 (pl)
PT (1) PT1296967E (pl)
SK (1) SK288236B6 (pl)
WO (1) WO2002000633A1 (pl)
ZA (1) ZA200210283B (pl)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
AU6118001A (en) 2000-05-03 2001-11-12 Tularik Inc Combination therapeutic compositions and methods of use
US20030171399A1 (en) 2000-06-28 2003-09-11 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
NZ531917A (en) 2001-09-14 2006-01-27 Japan Tobacco Inc Linked biaryl compounds
US6716842B2 (en) 2002-04-05 2004-04-06 Warner-Lambert Company, Llc Antidiabetic agents
EP1507756B1 (en) 2002-05-24 2015-07-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr9 inhibitors and methods of use thereof
US7741519B2 (en) 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
US7227035B2 (en) 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
EP1562940B1 (en) 2002-11-18 2007-05-30 ChemoCentryx Inc Aryl sulfonamides
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BRPI0407506A (pt) 2003-02-13 2006-02-14 Wellstat Therapeutics Corp compostos para o tratamento de distúrbios metabólicos, seu uso e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
WO2004091496A2 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 The University Of Tennessee Research Foundation Lysophosphatidic acid analogs and inhibition of neointima formation
EP1630152A4 (en) * 2003-05-30 2009-09-23 Takeda Pharmaceutical CONDENSED CYCLIC COMPOUND
JP4805552B2 (ja) * 2003-05-30 2011-11-02 武田薬品工業株式会社 縮合環化合物
US7223761B2 (en) * 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US7544702B2 (en) 2004-08-12 2009-06-09 Amgen Inc. Bisaryl-sulfonamides
NZ575512A (en) 2005-07-09 2009-11-27 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
CA2637375A1 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
US7915429B2 (en) 2006-01-25 2011-03-29 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
AU2007212104A1 (en) 2006-02-02 2007-08-16 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
EP1996567B1 (en) * 2006-02-15 2013-09-18 AbbVie Inc. Novel acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
TW200820970A (en) * 2006-09-21 2008-05-16 Nicholas Piramal India Ltd Compounds for the treatment of metabolic disorders
WO2012162463A1 (en) * 2011-05-25 2012-11-29 Janssen Pharmaceutica Nv Benzothiazolyl inhibitors of pro-matrix metalloproteinase activation
MX386778B (es) 2015-03-09 2025-03-19 Intekrin Therapeutics Inc Métodos para el tratamiento de enfermedad de hígado graso no alcohólico y/o lipodistrofia.
CA3058806A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Coherus Biosciences Inc. Ppar.gamma. agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
CN109651208B (zh) * 2017-10-10 2022-01-04 中国科学院上海药物研究所 N-芳基磺酰胺类化合物，其药物组合物及其用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3632329A1 (de) * 1986-09-24 1988-03-31 Bayer Ag Substituierte phenylsulfonamide
ES2317688T3 (es) * 1998-01-29 2009-04-16 Amgen Inc. Moduladores ppar-gamma.
ES2437103T3 (es) * 1999-06-30 2014-01-08 Amgen Inc. Compuestos para la modulacion de la actividad de PPAR gamma

Also Published As

Publication number Publication date
SK288236B6 (sk) 2015-01-07
EP1296967A1 (en) 2003-04-02
BRPI0112115B8 (pt) 2021-05-25
WO2002000633A1 (en) 2002-01-03
EA200300078A1 (ru) 2003-08-28
PL359996A1 (pl) 2004-09-06
NO20026156D0 (no) 2002-12-20
KR100771286B1 (ko) 2007-10-29
AU2001271637B2 (en) 2006-05-04
CZ302982B6 (cs) 2012-02-01
EA005976B1 (ru) 2005-08-25
NO20026156L (no) 2003-02-25
CZ20024197A3 (cs) 2003-06-18
IL153461A0 (en) 2003-07-06
ES2265435T3 (es) 2007-02-16
DK1296967T3 (da) 2006-10-02
BRPI0112115B1 (pt) 2016-07-26
AU7163701A (en) 2002-01-08
HUP0301482A3 (en) 2005-12-28
JP2004501905A (ja) 2004-01-22
HUP0301482A2 (hu) 2003-09-29
ATE327984T1 (de) 2006-06-15
DE60120163D1 (de) 2006-07-06
DE60120163T2 (de) 2007-04-12
CY1105126T1 (el) 2010-03-03
CA2412723A1 (en) 2002-01-03
ZA200210283B (en) 2005-09-28
CN1438998A (zh) 2003-08-27
HK1052351B (en) 2006-11-03
BR0112115A (pt) 2003-04-29
NO325448B1 (no) 2008-05-05
JP4515026B2 (ja) 2010-07-28
CN1243741C (zh) 2006-03-01
NZ523229A (en) 2004-10-29
SK18352002A3 (sk) 2003-04-01
PT1296967E (pt) 2006-10-31
MXPA02012708A (es) 2003-09-22
CA2412723C (en) 2010-12-14
HK1052351A1 (en) 2003-09-11
KR20030024713A (ko) 2003-03-26
EP1296967B1 (en) 2006-05-31
IL153461A (en) 2007-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL214670B1 (pl) Chinolinylowe modulatory PPAR-gamma, kompozycja je zawierajaca, zwiazek do zastosowania w leczeniu lub zapobieganiu chorobom oraz zastosowanie zwiazku do wytwarzania leku
US6583157B2 (en) Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
US6770648B2 (en) Compounds for the modulation of PPARγ activity
EP1192137B1 (en) Compounds for the modulation of ppar-gamma activity
US20050250820A1 (en) Therapeutic modulation of PPARgamma activity
US7960408B2 (en) Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
AU2001271637A1 (en) Quinolinyl and benzothiazolyl ppar-gamma modulators
CN101528734B (zh) 治疗代谢障碍的3-氨基吡啶衍生物