CZ302982B6 - 3-Chinolinylfenylsulfonamidová sloucenina, tato sloucenina pro použití jako lécivo a použití této slouceniny pri výrobe léciva - Google Patents

3-Chinolinylfenylsulfonamidová sloucenina, tato sloucenina pro použití jako lécivo a použití této slouceniny pri výrobe léciva Download PDF

Info

Publication number
CZ302982B6
CZ302982B6 CZ20024197A CZ20024197A CZ302982B6 CZ 302982 B6 CZ302982 B6 CZ 302982B6 CZ 20024197 A CZ20024197 A CZ 20024197A CZ 20024197 A CZ20024197 A CZ 20024197A CZ 302982 B6 CZ302982 B6 CZ 302982B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
dmso
chloro
nmr
mhz
Prior art date
Application number
CZ20024197A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20024197A3 (cs
Inventor
R. Mcgee@Lawrence
B. Houze@Jonathan
M. Rubenstein@Steven
Hagiwara@Atsushi
Furukawa@Noboru
Shinkai@Hisashi
Original Assignee
Amgen Inc.
Japan Tobacco, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc., Japan Tobacco, Inc. filed Critical Amgen Inc.
Publication of CZ20024197A3 publication Critical patent/CZ20024197A3/cs
Publication of CZ302982B6 publication Critical patent/CZ302982B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Holo Graphy (AREA)

Abstract

3-chinolinylfenylsulfonamidová sloucenina uvedeného obecného vzorce, ve kterém A znamená clen zvolený ze souboru sestávajícího z H, Cl a CF.sub.3.n.; B znamená clen zvolený ze souboru sestávajícího z H a Cl; E znamená clen zvolený ze souboru sestávajícího z H, Cl a CF.sub.3.n.; D znamená clen zvolený ze souboru sestávajícího z H a CH.sub.3.n.; V znamená clen zvolený ze souboru sestávajícího z F a Cl; U znamená clen zvolený ze souboru sestávajícího z H, CH.sub.3.n. a CO.sub.2.n.CH.sub.3.n.; a W znamená clen zvolený ze souboru sestávajícího z H, Cl, CO.sub.2.n.H a CO.sub.2.n.CH.sub.3.n., nebo její farmaceuticky prijatelná sul nebo solvát, jakož i tato sloucenina pro použití jako lécivo a použití této slouceniny pri výrobe léciva pro lécení metabolické poruchy nebo zánetlivého stavu.

Description

(57) Anotace:
3-chinolinylfenylsulfonamidová sloučenina uvedeného obecného vzorce, ve kterém A znamená člen zvolený ze souboru sestávajícího z H, Cl a CF3; B znamená člen zvolený ze souboru sestávajícího z H a Cl; E znamená člen zvolený ze souboru sestávajícího z H, Cl a CFí D znamená člen zvolený ze souboru sestévaj ícího z H a CH3: V znamená člen zvolený ze souboru sestávajícího z F a Cl; U znamená člen zvolený ze souboru sestávajícího z H, CH3 aCOiCHj; a W znamená člen zvolený ze souboru sestávajícího z H, Cl, CO2H a COiCHj, nebojejí fermaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, jakož i tato sloučenina pro použití jako léčivo a použití této sloučeniny pfi výrobě léčiva pro léčení metabolické poruchy nebo zánčtlivého slávu
3-Chinolinylfenylsulfonamidová sloučenina, tato sloučenina pro použití jako léčivo a použití této sloučeniny při výrobě léčiva
Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin, které modulují PPARy receptor ajsou použitelné při diagnóze a při léčbě diabetů typu II (a komplikací s ním souvisejících), hypercholesterolemie (a chorob souvisejících s abnormálně vysokými nebo nízkými hladinami lipoproteinů nebo triglyceridů v plazmě) a při diagnóze a při léčbě zánětlivých onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Receptory aktivované proliferátorem peroxisomem (PPAR) jsou transducerovými proteiny, které patří do nadrodiny steroidových/thyroidových/retinoidových receptorů. Receptory PPAR byly původně identifikovány jako „sirotčí“ receptory bez známých ligandu, nicméně jméno získaly na základě své schopnosti mediovat pleiotropické účinky peroxisómových proliferátorů mastných kyselin. Tyto receptory působí jako ligandem regulované transkripční faktory, které reguluji expresi cílových genů navázáním na jejich příslušnou DNA sekvenci jako heterodimery s RXR. Cílové geny kódují enzymy, které se podílejí na metabolismu lipidů a diferenciaci adipocytů. Takže objev transkripčních faktorů, které se podílejí na řízení metabolismu lipidů, poskytl proniknutí do podstaty regulace energetické homeostázy u obratlovců a rovněž poskytl cíle pro vývoj terapeutických činidel pro léčbu onemocnění, jakými jsou například obezita, diabetes a dyslipidemie.
PPARy je jedním z členů nadrodiny jaderných receptorů transkripčních faktorů aktivovaných ligandy a ukázalo se, že se exprimuje pro adipózovou tkáň specifickým způsobem. Jeho exprese je indukována v raném stádiu diferenciace několika preadipocytových buněčných linií. Další výzkum nyní ukazuje, že PPARy hraje klíčovou úlohu v adipogenní signální kaskádě. PPARy. Rovněž reguluje ob/leptin gen, který se podílí na regulaci energetické homeostázy, a diferenciaci adipocytů, která, jak se ukázalo, je kritickým krokem pro dosažení anti-obezity a diabetických stavů.
Ve snaze pochopit úlohu PPARy v diferenciaci adipocytů se několik investorů zaměřilo na identifikaci PPARy aktivátorů. O jedné třídě sloučenin, konkrétně o thiazolidindionech, je známo, že mají adipogenní účinky na preadipocyty a mesenchymální kmenové buňky in vitro a rovněž byly demonstrovány antidiabetické účinky PPARy-selektivních ligandu ve zvířecích modelech noninzulínově dependentního diabetes mellitus (NIDDM). Nedávno se ukázalo, že sloučeniny, které selektivně aktivují myší PPARy, vykazují invivo antidiabetickou aktivitu u myší.
Navzdory pokrokům, které byly v případě thíazolidindionové třídy antídiabetických činidel provedeny, omezily jejich nepřijatelné vedlejší účinky klinické použití. Je tedy patrné, že stále přetrvává potřeba vyvinout účinné selektivní aktivátory PPARy, které by byly použitelné při léčbě NIDDM a dalších onemocnění souvisejících s metabolismem lipidů a energetickou homeostázou. Dále přetrvává poptávka po sloučeninách, které blokují PPARy aktivitu a které by byly použitelné pro interferenci zrání preadipocytů na adipocyty a byly by tak použitelné pro léčbu obezity a příbuzných onemocnění souvisejících s nežádoucím zráním adipocytů. Překvapivě se zjistilo, že vynález poskytuje sloučeniny, které jsou použitelné jako aktivátory, a stejně tak jako antagonisty PPARy aktivity, kompozice obsahující tyto sloučeniny a způsoby jejich použití.
- 1 CZ 302982 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je 3-chinolÍnytfenytsulfonamidová sloučenina obecného vzorce
ve kterém
A znamená člen zvolený ze souboru sestávajícího z H, Cl a CF3;
io
B znamená člen zvolený ze souboru sestávajícího z H, Cl;
E znamená člen zvolený ze souboru sestávajícího z H, Cl a CF3,
D znamená člen zvolený ze souboru sestávajícího z H a CH3;
V znamená člen zvolený ze souboru sestávajícího z F a Cl;
U znamená člen zvolený ze souboru sestávajícího z H, CH3 a CO2CH3; a
W znamená člen zvolený ze souboru sestávajícího z H, Cl a CO2H a CO?CH3, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
Výhodně ve výše uvedené 3-ChÍnolinylfenylsulfonamidové sloučenině A znamená člen zvolený ze souboru sestávajícího z Cl a CF3;
B znamená H;
E znamená člen zvolený ze souboru sestávajícího z Cl a CF3;
a
W znamená člen zvolený ze souboru sestávajícího z H, CO2H a CO2CH1.
Výhodná je výše uvedená 3-Chinolínylfenylsulfonamidová sloučenina, ve které A znamená CF3; E znamená Cl; D znamená Η; V znamená Cl; a U a W každý znamená H.
Výhodná je výše uvedená 3-Chinolinylfenylsulfonamidová sloučenina, ve které A znamená Cl; E znamená CF3; D znamená Η; V znamená Cl; a U a W každý znamená H.
-2CZ 302982 B6
Výhodná je výše uvedená 3-Chinolinylfenylsulfonamidová sloučenina, ve které A znamená Cl; E znamená Cl; D znamená CH3; V znamená Cl; a U a W každý znamená H.
Výhodná je výše uvedená 3-Chinolinylfenylsulfonamidová sloučenina, ve které V znamená Cl.
Výhodná je výše uvedená 3-Chinolinylfenylsulfonamidová sloučenina, ve které U a W každý znamená H.
Výhodná je výše uvedená 3-Chinolinylfenylsulfonamidová sloučenina, ve které D znamená H.
Výhodná je výše definovaná 3-Chinolinylfenylsulfonamidová sloučenina, ve které A znamená Cl.
Výhodná je výše uvedená 3-Chinolinylfenylsulfonamidová sloučenina, ve které E znamená Cl.
Výhodná je výše uvedená 3-Chinolinylfenylsulfonamidová sloučenina, ve které E znamená CF3.
Výhodná je výše uvedenou 3-Chinolinylfenylsulfonamidovou sloučeninu sloučenina mající vzorec
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Předmětem vynálezu je rovněž výše uvedené 3-chinolinylfenylsulfonamidová sloučenina pro použití jako léčivo. Výhodně je uvedenou sloučeninou pro použití jako léčivo sloučenina mající vzorec
Výhodně je výše uvedená 3-chinolinylfenylsulfonamidová sloučenina urcena pro použití jako léčivo při léčení metabolické poruchy, výhodněji metabolické poruchy ze souboru sestávajícího z diabetů, obezity, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, dyslipidemie, hypertriglyceridemie,
-3CZ 302982 B6 hyperglykemie, inzulínové rezistence a hyperinzulinemie, nebo zánětového stavu, výhodněji zánětového stavu ze souboru sestávajícího z revmatoidní artritidy a aterosklerózy.
Výhodně je výše uvedená 3-chinolinylfenylsulfonamidová sloučenina určena pro použití jako léčivo pro orální podání, parenterální podání nebo topické podání.
Výhodněji je 3-chinolinylfenylsulfonamídová sloučenina určena pro použití jako léčivo při léčení metabolické poruchy nebo zánětového stavu, kteréjsou mediovány PPARy. V tomto případě je výše uvedenou 3-chinoiinylfenylsulfonamidovou sloučeninou výhodně sloučenina mající vzorec
Předmětem vynálezu je rovněž použití výše uvedené 3-chinolinytfenyisulfonamidové sloučeniny při výrobě léčiva pro léčení metabolické poruchy, výhodně metabolické poruchy zvolené ze souboru sestávajícího z diabetů, obezity, hypercholesterolemie, hyperlipidemie. dyslipidemie, hypertriglyceridemie, hyperglykemie, inzulínové rezistence a hyperinzulinemie, nebo zánětového stavu, výhodně zánětového stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z revmatoidní artritidy a aterosklerózy.
Výhodně je výše uvedená 3-chinolinylfenylsulfonamidová sloučenina určena pro použití při výrobě léčiva pro orální podání, parenterální podání nebo topické podání.
Výhodně je výše uvedená 3-chinolinylfenylsulfonamidová sloučenina určena pro použití při výrobě léčiva pro léčení metabolické poruchy nebo zánětového stavu, které jsou mediovány PPARy. V tomto případě je výše uvedenou 3-chinolinylfenylsulfonamidovou sloučeninou výhodně sloučenina mající vzorec
Výraz „farmaceuticky přijatelné soli“ zahrnuje soli účinných sloučenin, které se připraví s relativně netoxickými kyselinami nebo bázemi, v závislosti na konkrétních substituentech, které se nacházejí na zde popsaných sloučeninách. Pokud obsahují sloučeniny podle vynálezu relativně
-4CZ 302982 B6 kyselé funkční skupiny, lze adiční soli bází získat uvedením neutrální formy takových sloučenin do kontaktu s dostatečným množstvím požadované báze bud’ čistým, nebo ve vodném inertním rozpouštědle. Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí bází zahrnují sodné, draselné, vápenaté, amonné, organické amino nebo horečnaté soli, nebo podobné soli. Pokud sloučeniny podle vynálezu obsahují relativně bazické funkční skupiny, potom lze získat adiční soli kyselin uvedením neutrální formy takových sloučenin do kontaktu s dostatečným množstvím požadované kyseliny buď čisté, nebo ve vhodném inertním rozpouštědle. Příklady farmaceuticky přijatelných adičních soli kyselin zahrnují soli odvozené z anorganických kyselin, jakými jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina uhličitá, kyselina ío hydrogenuhličitá, kyselina fosforečná, kyselina hydrogenfosforečná, kyselina dihydrogenfosforečná, kyselina sírová, kyselina hydrogensírová, kyselina jodovodíková nebo kyselina fosforitá apod., a stejně tak soli odvozené z relativně netoxických organických kyselin, jako jsou například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina isobutyrová, kyselina oxalová, kyselina maleinová, kyselina malonová, kyselina benzoová, kyselina sukcinová, kyselina korková, kyselina fuma15 rová, kyselina mandlová, kyselina fialová, kyselina benzensulfonová, kyselina /Molylsulfonová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová apod. Do rozsahu vynálezu rovněž spadají soli aminokyselin, jako je například arginát apod., a soli organických kyselin, například kyseliny glukuronové nebo kyseliny galaktunoríové apod. (viz například Berge, S. M. a kok, „Pharmaceutical Salts“, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66; str. 1 až 19). Některé kon20 krétní sloučeniny podle vynálezu obsahují jak zásadité, tak kyselinové funkční skupiny, které umožňují sloučeninám konvertovat jak na adiční sůl báze, tak na adiční sůl kyseliny.
Neutrální formy sloučenin lze opět získat uvedením soli do kontaktu s bází nebo kyselinou a izolací této základní sloučeniny běžným způsobem. Základní forma sloučeniny se liší od různých solných forem určitými fyzikálními vlastnostmi, například rozpustností v polárních rozpouštědlech, nicméně pro účely vynálezu jsou soli základních sloučenin považovány za ekvivalenty těchto sloučenin.
Kromě solných forem vynález poskytuje i sloučeniny ve formě meziproduktů neboli proléčiv.
Proléčivy zde popsaných sloučenin jsou sloučeniny, které za fyziologických podmínek snadno podléhají chemickým změnám a poskytují sloučeniny podle vynálezu. Rovněž lze proléčiva převést na sloučeniny podle vynálezu chemickými nebo biochemickými metodami v ex vivo prostředí. Proléčiva lze například pozvolna převést na sloučeniny podle vynálezu, pokud se umístí do zásobníku transdermálních náplastí s vhodným enzymem nebo chemickým reakčním činidlem.
Proléčiva jsou často využívána, protože v některých situacích může být jejich podání snazší než podání základní účinné látky. Mohou být například biologicky dostupná orální cestou, zatímco základní účinná látka nikoliv. Proléčivo může rovněž vykazovat vyšší rozpustnost ve farmakologických kompozicích než základní účinná látka. V daném oboru je známa celá široká škála různých proléčiv, například proléčiva, která se opírají o hydrolytické štěpení nebo oxidační aktivaci proléčiva. Příkladem proléčiva podle vynálezu by mohla být sloučenina podle vynálezu, která se podá ve formě esteru („proléčivo“), ale následně se metabolicky hydrolyzuje na karboxylovou kyselinu neboli aktivní složku. Další příklady zahrnují peptidylové deriváty sloučeniny podle vynálezu.
Určité sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v nerozpuštěných formách, a stejně tak v rozpuštěných formách včetně hydratovaných forem. Obecně platí, že rozpuštěné formy jsou ekvivalentem nerozpuštěných forem, a jako takové spadají do rozsahu vynálezu. Určité sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v několika krystalických nebo amorfních formách. Obecně platí, že všechny fyzikální formy jsou ekvivalentní pro účely vynálezu, a jako takové spadají do rozsa50 hu vynálezu.
Určité sloučeniny podle vynálezu mají asymetrické atomy uhlíku (optická centra) nebo dvojné vazby; přičemž do rozsahu vynálezu spadají veškeré racemáty, diastereomery, geometrické izomery a jednotlivé izomety.
-5CZ 302982 Β6
Sloučeniny podle vynálezu mohou rovněž obsahovat v jednom nebo několika atomech, které tvoří sloučeniny, nepřirozená zastoupení atomových isotopů. Sloučeniny mohou být například radiologicky označeny radioaktivními isotopy, jakým je například tritium (3H), jod-125 (,251) nebo uhlík-14 (14C). Všechny isotopické varianty sloučeniny podle vynálezu, bez ohledu na to, zda jsou radioaktivní či nikoliv, spadají do rozsahu vynálezu.
Provedení vynálezu
Nyní byla nalezena nová třída sloučenin, které modulují PPARy, V závislosti na biologickém prostředí (například v závislosti na buněčném typu, patologickém stavu subjektu atd.) mohou tyto sloučeniny podle vynálezu aktivovat nebo inhibovat PPARy aktivitu. Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy použitelné při léčbě nebo prevenci stavů a poruch souvisejících s energetickou homeostázou, metabolismem lipidů, diferenciací adipoctů a zánětem (viz Ricote a kol., (1988) Nátuře 391: str. 79 až 82 a Jiang a kol. (1998) Nátuře 391: str. 82 až 86). Sloučeniny, které PPARy aktivují, jsou například použitelné při léčbě poruch metabolismu, například při léčbě diabetů. Sloučeniny podle vynálezu jsou dále použitelné při prevenci a léčbě komplikací souvisejících s poruchami metabolismu, jakou je například diabetes, jedná se například o neuropatií, retinopatii, glomerulosklerózu a kardiovaskulární poruchy.
Mnoho syntetických PPARy ligandu kromě toho, že vykazují antí-diabetickou aktivitu, rovněž podporují zvýšený přírůstek tělesné hmotnosti, což je situace, která může zhoršit diabetický a obézní stav. Ligandy, jejichž příklady jsou zde uvedeny, účinně snižují hladinu glukózy v séru bez závažnějšího zvýšení tělesné hmotnosti.
•
V určitých případech byly modifikovány odvozené sloučeniny obecnější třídy a připravily se tak farmakologicky účinné metabolity, které mají delší expozici a in vivo dobu života než základní sloučeniny. Při léčbě určitých chronických stavů se tyto metabolity váží k těmto neobvyklým stavům. Některé sloučeniny spadající do rozsahu vynález sice netvoří tyto dlouhodobě přežívající metabolity, ale zachovávají sí požadované farmakologické vlastnosti sloučenin obecné třídy. Příprava sloučenin
Sloučeniny podle vynálezu lze připravit za použití standardních syntetických metod.
Analýza sloučenin
U sloučenin podle vynálezu lze hodnotit modulaci PPARy receptoru za použití testů, jakými jsou například testy, které popsal Jiang a kol., Nátuře 391: str. 82 až 86 (1998), Ricote a kol., Nátuře 391: str. 79 až 82 (1998) a Lehman a kol., J. Biol. Chem 270(12); str. 12953 až 12956 (1995). Alternativně lze u sloučenin hodnotit jejich schopnost vytěsnit radiologicky značeným BRL 49653 z PPARy-GST fúzního proteinu níže uvedeným způsobem.
Materiály
PPARy-GST Fúzní protein (připravený standardními postupy), [3H]-BRL 49653 mající 1,85.1012 Bq/mmol specifickou účinnost, filtrační plotna Polyfiltronics Unifilter 350 a korálky glutathion-Sepharose (od Pharmacia: dvakrát propláchnuté lOx vazebným pufrem, ve kterém BSA a DTI mohou být vynechány).
Způsob
Vazebný pufr (10 mM Trís-HCl, pH 8,0, 50 mM KC1, 10 mM DTT, 0,02% BSA a 0,01% NP40) se přidá v 80μΙ množstvích do jamek filtrační plotny. Testovaná sloučenina se následně přidá
-6CZ 302982 B6 v 10 μΐ DMSO. PPARy-GST Fúzní protein a radiologicky značená BRL sloučenina se smísí ve vazebném pufru obsahujícím 10 mM DTT a přidají se v 10μ1 množstvích do jamek plotny, čímž se získají finální koncentrace 1 pg/jamku PPARy-GST fúzního proteinu a 10 nM [3H]BRL 49653 sloučeniny. Plotna se 15 min inkubuje. Korálky Glutathion-agarózy se přidají v
50 μΙ vazebného pufru a plotna se jednu hodinu bouřlivě protřepává. Plotna se čtyřikrát propláchne 200 μΙ/jamku vazebného pufru (bez BSA a DTT). Dno plotny se uzavře a přidá se 200 μΙ/jamku scintilačního koktejlu. Horní strana plotny se následně uzavře a stanoví se radioaktivita.
i o Kompozice
Sloučeniny podle vynálezu lze podávat libovolným vhodným způsobem, nejvýhodněji orálně nebo paranterálně, v přípravku vhodně přizpůsobenému danému podání. Sloučeniny podle vynálezu lze tedy podávat pomocí injekce, například intravenózně, intramuskulámě, intrakutánně, subkutánně, intraduodenálně nebo intraperitoneálně. Do rozsahu vynálezu rovněž spadá použití depotních formulaci, ze kterých se účinná složka(y) uvolňuje během určité časové periody. Zde popsané sloučeniny lze rovněž podávat inhalací, například intra-nazálně. Sloučeniny podle vynálezu lze dále podávat transdermálně. Vynález tedy rovněž poskytuje farmaceutické kompozice obsahující farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient a bud’ sloučeninu podle vynálezu, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce 1.
Pro přípravu farmaceutických kompozic ze sloučenin podle vynálezu lze použít pevný nebo kapalný farmaceutický přijatelný nosič. Pevné formy přípravků zahrnují prášky, tablety, pilulky, kapsle, oplatky, čípky a disperzní granule. Pevným nosičem může být jedna nebo více látek, které mohou rovněž působit jako ředidla, ochucovadla, pojivá, konzervační činidla, tablety dezintegrující činidla nebo zapouzdřující materiál.
U prášků je nosičem jemně rozptýlená pevná látka, která tvoří směs s jemně rozptýlenou účinnou složkou. U tablet se účinná složka smísí s nosičem majícím nezbytné vazebné vlastnosti ve vhod30 ných poměrech a lisuje se do požadovaného tvaru a velikosti.
Prášky a tablety výhodně obsahují 5 nebo 10 až 70 % účinné sloučeniny. Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza, vosk s nízkou teplotou tání, kakaové máslo apod. Výraz „přípravek“ zahrnuje formulace účinné sloučeniny se zapouzdřujícím materiálem jako nosičem, které mají formu kapsle, ve které je účinná složka, případně s dalšími nosiči, obklopena nosičem, který je tímto způsobem s účinnou složkou spojen. Podobně je tomu u oplatek a pastilek. Tablety, prášky, kapsle, pilulky, oplatky a pastilky lze použít jako pevné dávkové formy, které jsou vhodné pro orální podání.
Při přípravě čípků se nejprve roztaví vosk s nízkou teplotou tání, například směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaového másla, a do něj se, například mícháním, homogenně disperguje účinná složka. Roztavená homogenní směs se následně nalije do forem majících běžné rozměry, nechá ochladit, a tak nechá ztuhnout.
Kapalné formy přípravků zahrnují roztoky, suspenze a emulze, například, vodné nebo vodné/propylenglykolové roztoky. V případě parenterální injekce lze kapalné přípravky formulovat v roztoku ve vodném roztoku polyethylenglykolu.
Vodné roztoky vhodné pro orální použití lze připravit rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním, podle potřeby, vhodných barviv, ochucovadel, stabilizátorů a zahušťovadel. Vodné suspenze vhodné pro orální použití lze připravit dispergací jemně rozptýlené účinné složky ve vodě s viskózním materiálem, jakým jsou například přirozené nebo syntetické gumy, pryskyřice, methylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza a další známá suspendační činidla.
-7CZ 302982 B6
Do rozsahu vynálezu spadají i pevné formy přípravků, které lze krátce před použitím převést na přípravek kapalné formy vhodný pro orální podání. Takové kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou obsahovat kromě účinné složky barviva, ochucovadla, stabilizátory, pufry, umělá a přírodní sladidla, dispergační činidla, zahušťovadla, rozpouštěcí činidla apod.
Farmaceutický přípravek má výhodně jednotkovou dávkovou formu. U takové formy je přípravek rozdělen do jednotkových dávek obsahujících vhodná množství účinné složky. Jednotkovou dávkovou formou může být zabalený přípravek, balení obsahující diskrétní množství přípravku, například balené tablety, kapsle a prášky v lékovkách nebo ampufích. Jednotkovou dávkovou formou může být rovněž samotná kapsle, tableta, oplatka nebo pastilka, nebo vhodný počet některé z nich ve formě balení.
Množství účinné složky v jednotkovém dávkovém přípravku se může pohybovat v rozmezí od 0,1 do 1000 mg, výhodně od 1,0 do 100 mg, v závislosti na konkrétní aplikaci a účinnosti účinné složky. Kompozice rovněž může, pokud je to žádoucí, obsahovat další slučitelné terapeutické látky.
Při terapeutickém použití pří léčbě obezity, diabetů, zánětlivých stavů nebo dalších stavů nebo poruch mediovaných PPARy se sloučeniny použité při farmaceutickém způsobu podle vynálezu podávají v iniciační dávce 0,001 až přibližně 100 mg/kg denně. Denní dávka, která se pohybuje v rozmezí od 0,1 do přibližně 10 mg/kg, se jeví jako výhodná. Nicméně dávky lze upravit v závislosti na požadavcích pacienta, závažnosti léčeného stavu a použité sloučenině. Určení správné dávky pro konkrétní situaci je v kompetenci praktického lékaře. Léčba je zpravidla zahajována nižšími dávkami, které jsou nižší než optimální dávka sloučenin. Potom se dávka zvyšuje po malých přírůstcích, dokud se nedosáhne za daných okolností optimálního účinku. Z praktických důvodů lze, pokud je to žádoucí, celkovou denní dávku rozdělit a podat po částech v průběhu dne.
Kompozice lze výhodně kombinovat a/nebo použít v kombinaci s látkami použitelnými při léčbě a/nebo prevenci poruch metabolismu a zánětlivých stavů a s nimi souvisejících komplikací a patologických mechanismů (např. kardiovaskulární onemocnění a hypertenze). V mnoha případech podání sloučenin nebo kompozic subjektu ve spojení s těmito alternativními látkami zvyšuje účinnost takových látek. V některých případech mohou být sloučeniny podle vynálezu, pokud se kombinují nebo podají v kombinaci, například s antidiabetickými látkami, použity v dávkách, které jsou nižší než množství, která by bylo třeba použít, pokud by se tyto látky použily samotná, nebo nižší než množství vypočtené pro kombinovanou terapii.
Vhodné látky pro kombinovanou terapii zahrnují ty látky, které jsou současně komerčně dostupné a ty látky, které jsou ve vývoji nebo které budou teprve vyvinuty. Příkladnými látkami, které lze použít při léčbě onemocnění metabolismu zahrnují neomezujícím způsobem: (a) antídíabetická činidla, jako například inzulín, sulfonylmočoviny (např. meglinatid, tolbutamid, chlorpropamid, acetohexamid, tolazamid, glyburid, glipizid a glimepirid), biguanidy, například metformin (Glucophage), α-glukosidázové inhibitory (akarbóza), thiazolidinonové sloučeniny, například rosiglitazon (Avandia), troglitazon (Rezulin) a pioglitazon (b) agonisty βι-adrenergických receptorů, leptin nebo jejich deriváty a antagonisty neuropeptidu Y; (c) činidla oddělující žlučové kyseliny (například cholestyramin a colestipol), HMG-CoA reduktázové inhibitory, například statiny (například lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, pravastatin a simvastatin), kyselinu nikotinovou (níacin), deriváty kyseliny fibrová (například gemfibrozil a clofibrat) a nitroglycerin. Příkladná činidla použitelná při léčbě zánětlivých stavů zahrnují neomezujícím způsobem: (a) nesteroidní protizánětlivé činidla (NSAID), například deriváty kyseliny proptonové (například alminoprofen, benoxaprofen, kyselina „bucloxic“, carprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, tiaprofenová kyselina a tioxaprofen), deriváty kyseliny octové
-8CZ 302982 B6 (například indomethacin, acemetacin, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, kyselina fenclozová, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacin a zomepirac), deriváty kyseliny fenamové (například kyselina flufenamová, kyselina meklofenamová, kyselina mefenamová, kyselina niflumová a kyselina tolfenamová), deriváty kyseliny bifenylkarboxytové (například diflunisal a flufenisal), oxicamy (například isoxicam, piroxicam, sudoxicam a tenoxican), salicyláty (například kyselina acetylsalicylová a sulfasalazin) a pyrazolony (například apazone, bezpiperylon, feprazone, mofebutazone, oxyfenbutazone a fenylbutazone); (b) inhibitory cyklooxygenázy-2 (COX-2), jako například colecoxib (Celebrex) a rofecoxib ( Vioxx); a (c) inhibitory fosfodiesterázy typu IV (PDE-IV).
Způsoby použití
Vynález poskytuje způsoby použití výše popsaných sloučenin a kompozic při léčbě nebo prevenci poruch metabolismu nebo zánětlivého stavu. Vynález rovněž poskytuje způsoby použití výše popsaných sloučenin a kompozic při léčbě nebo prevenci stavu nebo onemocnění mediovaných PPARy. Tyto způsoby zahrnují podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu subjektu, který to potřebuje.
V ještě další kategorii vynález poskytuje způsoby použití výše popsaných sloučenin a kompozic pří modulaci PPARy. Tyto způsoby zahrnují uvedení buňky do kontaktu se sloučeninou podle vynálezu.
Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedeni vynálezu
Níže použitá reakční činidla a rozpouštědla lze získat z komerčních zdrojů, například od Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA). 'H NMR spektra se zaznamenávala na NMR spektrometr Varian Gemini 400 MHz. Významné píky jsou do tabulek zařazeny v pořadí: počet protonů, multiplicita (s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br s, široký singlet) a vazebná konstanta(y) v hertzích (Hz). Hmotnostní spektra elektronové ionizace (El) se zaznamenávala na hmotnostním spektrometru Hewlett Packard 5989A. Výsledky hmotnostní spektrometrie jsou zaznamenané jako poměr hmoty ku náboji, načež následuje relativní výskyt každého iontu (v závorkách). V tabulkách je uvedena jedna m/e hodnota pro M+H (nebo pro M-H) iont obsahující nejběžnější atomové isotopy. Vzory isotopů odpovídají ve všech případech očekávanému vzorci. (Ionizace elektrosprejem) ESI Hmotnostní spektrometrická analýza se prováděla na elektrosprejovém hmotnostním spektrometru Hewlett-Packard 1100 MSD za použití HP 1 100 HPLC pro dopravu vzorku. Analyt se zpravidla rozpustil v methanolu v koncentraci 0,1 mg/ml a l μΙ se zavedl v dopravním rozpouštědle do hmotnostního spektrometru, který scannoval v rozmezí molekulových hmotností od 100 do 1500 daltonů (Da). Všechny sloučeniny bylo možné analyzovat v pozitivním ESI režimu, a to za použití 1:1 acetonitrilu a vody s 1% kyselinou octovou jako dopravním rozpouštědlem. Níže poskytnuté sloučeniny bylo možné rovněž analyzovat v negativním ESI režimu, a to za použití 2mM NH4OAC v acetonitrilu a vodě jako dopravním rozpouštědle.
Zkratky
Triethylamin (Et3N), methanol (MeOH), dimethylsulfoxid (DMSO), /V-methylmorfolin (NMM), dimethylformamid (DMF), 4—(dimethylamino)pyridin (DMAP), kyselina 3-chlorperoxybenzoová (mCPBA), ethylacetát (AcOEt), ethanol (EtOH), hexamethylfosforamid (HMPA), kyselina octová (AcOH), benzoát stříbrný (AgOBz), tetrahydrofuran (THF), /V-hydroxybenzotriazol (HOBT), 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (HBTU), 1hydroxy-7—azabenzotriazol (HOAT), G-(7-azabenzotriazol-l-yl)-V,/V,V'/V-tetramethyluroni-9CZ 302982 B6 umhexafluorfosfát (HATU), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (EDCI).
Určité meziprodukty, použité při přípravě níže uvedených sloučenin, jsou popsány v patentové 5 přihlášce US 09/606 433, podané 28. června 2000.
Příklad 1 io Následující benzensulfonylchloridy se připravily způsobem podle R. V. Hoffmana (Org. Syn. Coll. sv. VII, str. 508 až 511) zodpovídajících komerčně dostupných anilinů a použily se k přípravám naznačeným v následujících příkladech.
2-Chlor—4-/-butylbenzensulfonylchlorid (la)
Výtěžek 34 %. lH NMR (CDCU) δ 8,06 (IH, d, J = 8,4 Hz), 7,62 (IH, s), 7,48 (IH, d, J= 8,4 Hz), 1,37 (9H, s); t.t. 68,8 °C.
2-T rifIuormethyl-4-chlorbenzensulfony Ichlorid (1 b)
Výtěžek 76 % ve formě pevné látky. 'Η NMR (CDClj) δ 8,325 (d, J- 8,4 Hz, IH), 7,966 (br s, 1H), 7,829 (br d, J = 8,4 Hz, 1H); t.t. 37,0 °C.
2~Chlor~4-methylbenzensulfonylchlorid (lc)
Výtěžek 47 % ve formě oleje. *H NMR (CDC13) δ 8,02 (IH, d, J = 8,8 Hz), 7,46 (IH, s), 7,28 (IH, d, J= 8,8 Hz), 2,47 (3H, s).
jo Příklad 2
- 10CZ 302982 B6
Sloučenina 2.3
Sloučenina 2.1 se připravila modifikací publikovaného postupu podle Alberta a Barlina (J. Chem. Soc. str. 2384 až 2396 (1959)). 3-AmÍnochinolin (15,0 g, 105 mmol) se před tím, než se pozvol5 na přidal dusičnan sodný (7,6 g, 110 mmol), při 0 až 5 °C suspendoval ve směsi ION roztoku kyseliny chlorovodíkové (40 ml), ledu (21 g) a vody (100 ml). Směs se následně po částech přidala do dalšího roztoku ethylxantátu draselného (20,8 g, 125 mmol) ve vodě (60 ml) při 45 °C. Směs se před ochlazením 1 h ohřívala. Následně se směs extrahovala etherem. Etherový roztok se před vysušením nad bezvodým síranem sodným propláchl 2N roztokem hydroxidu sodného, in vodou a solankou. Po odstranění rozpouštědla filtrací vznikl hnědý olej (15 g), který se následně rozpustil v ethanolu (150 ml) a pod dusíkem se pres noc vařil s hydroxidem draselným (25 g) pod zpětným vařičem. Ethanolové rozpouštědlo se následně odstranilo za vakua a zbytek se separoval mezi vodu a ether. Etherický roztok se zlikvidoval. Vodný roztok se před tím, než se extrahoval etherem, okyselil na hodnotu pH přibližně 4. Potom se etherický roztok propláchl solankou, vysušil nad bezvodým síranem horečnatým, přefiltroval a po zahuštění za vakua poskytl surový produkt (7,5 g) ve formě hnědého oleje. Následná mžiková chromatografie eluentem (0 až 5 až 10% ethylacetát/dichlormethan) poskytla 3-merkaptochinolin (sloučenina 2.1) (5,35 g, 32% výtěžek) ve formě pevné látky. ]H NMR (DMSO) δ 9,02 (IH, d, J= 2,3 Hz), 8,63 (IH, d, J= 2,2 Hz), 7,95 - 8,05 (2H, m), 7,75 - 8,02 (IH, m), 7,60 - 7,67 (IH, m).
Do směsi se přidal 3~merkaptochinolin (sloučenina 2.1) (1,18 g, 7,33 mmol) a 1,2,3-chlor—5nitrobenzen (1,66 g, 7,33 mmol) rozpuštěný v ethanolu (100 ml) a THF roztok f-BuOK (7,5 ml, 1M). Směs se následně pres noc ohřívala na 80 aC před tím, než se ochladila. Po odstranění ethanolového rozpouštědla se směs separovala mezi ethylacetát a vodu. Organický roztok se pro25 pláchl solankou, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a přefiltroval. Filtrát se následně zahustil a poskytl surový produkt, který se následně podrobil mžikové ehromatografií eluentem (10% hexany/dichlormethan) a poskytl sloučeninu 2.2 (1,80 g, 70% výtěžek) ve formě žlutého oleje. lH NMR (DMSO) δ 8,75 (IH, d, J = 2,3 Hz), 8,51 (IH, s), 8,22 (IH, s), 8,01 (IH, d, J = 8,4 Hz), 7,92 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,74 - 7,80 (1H, m), 7,60 - 7,66 (IH, m).
Ethylacetátový roztok (100 ml) sloučeniny 2.2 (1,80 g, 5,1 mmol) a dihydrátu chloridu cínatého (6,88 g, 30 mmol) se vařil pres noc pod zpětným chladičem před tím, než se ochladil. Roztok se následně nalil do IN roztoku hydroxidu sodného (400 ml). Po 30min míchání se směs separovala a organický roztok se propláchl vodou, nasytil hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Po vysušení nad bezvodým síranem sodným se roztok přefiltroval a zahustil za vakua. Zbytek se smísil s dichlormethanem (10 ml) a sonikoval. Následná vakuová filtrace poskytla anilin 2.3 (1,35 g, 82% výtěžek) ve formě ne zcela bílé pevné látky. ’H NMR (DMSO) δ 8,61 (IH, d, J2,4 Hz), 7,96 (IH, d, J= 8,4 Hz), 7,88 (IH, d, 8,2 Hz), 7,83 (IH, d, J= 2,2 Hz), 7,67 - 7,72 (1H, m), 7,54 - 7,60 (1H, m); t.t. 213,2 °C.
Příklad 3
Sloučenina 3
Anilin 2.3 (250 mg, 0,78 mmol) a 2-chlorbenzensulfonylchlorid (339 mg, 1,60 mmol) se rozpustily ve směsi rozpouštědel THF (5 ml) a dichlormethanu (5 ml). Do roztoku se přidal pyridin (0,185 ml, 2,34 mmol) a katalytické množství DMAP. Roztok se ohřál na 50 °C ve snaze oddestilovat dichlormethan, a potom za pomoci podtlaku ve snaze oddestilovat THF. Zbytek se podrobil mžikové ehromatografií eluentem (2,5% ethylacetát/dichlormethan) za vzniku sulfonamidu 3 (viz tabulka 1) (302 mg, 78% výtěžek) ve formě ne zcela bílé pevné látky. ’H NMR (DMSO) δ 11,58 (1H, s), 8,61 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,19 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,83 - 8,00 (3H, m), 7,67 - 7,75 (3H, m), 7,56 - 7,65 (2H, m), 7,31 (2H, s), MS (M+H) 494,9; t.t. 219,6 °C. Elementární analýza: vypočteno: C 50,87, H 2,64, N 5,65; nalezeno: C 50,86, H 2,62, N 5,52.
- 11 CZ 302982 B6
Tabulka 1
Sloučenina k Ra Rb Rc Rd m/e (M+H)
3 0 Cl H H H 4 95
4 . 1 0 Cl H Cl H 529
4.2 0 H H H H 461
4.3 0 Cl H cf3 H 561 (M-H)
5.1 1 Cl H H H 511
5.2 1 Cl H Cl H 543 (M-H)
5.3 1 H H H H 477
Příklad 4 io Sloučeniny uvedené v tabulce 1 se připravily způsobem popsaným v příkladu 3 ze sloučeniny 2.3 a odpovídajícího arylsulfonyl-chloridu.
Příklad 4.1 'H NMR (DMSO) 5 11,66 (IH, br), 8,63 (IH, d, J = 2,3 Hz), 8,18 (IH, d, J= 8,6 Hz), 7,85 8,00 (4H, m), 7,70-7,75 (2H, m), 7,57- 7,62 (IH, m), 7,32 (2H, s). MS (M+H) 529,0; t.t. 214,0 °C. Elementární analýza: vypočteno: C 47,56, H 2,28, N 5,28; nalezeno: C 47,30, H 2,36, N 5,37.
Příklad 4.2 ]H NMR (DMSO) δ 11,22 (IH, s), 8,61 (IH, d, J = 2,3 Hz), 7,82-7,98 (5H, m), 7,57 7,75 25 (5H, m), 7,34 (2H, s). MS (M+H) 461,0; t.t. 246,8 °C. Elementární analýza: vypočteno: C 54,67,
H 3,06, N 6,07; nalezeno: C 54,71, H 3,05, N 5,94.
Příklad 4.3 'HNMR (DMSO) δ 11,70 - 12,00 (1H, br), 8,60 - 8,67 (1H, m), 8,35 - 8,43 (1H, m), 8,20 - 8,25 (IH, m), 7,56-8,06 (6H, m), 7,32 - 7,38 (2H, m). MS (M-H) 560,9; t.t. 225,1 °C. Elementární analýza: vypočteno: C 46,86, H 2,15, N 4,97; nalezeno: C 47,01, H 2,26, N 4,98.
- 12CZ 302982 B6
Příklad 5
Obecný postup pro oxidaci síry na sulfoxid
NaftyIthioether z příkladů 3 nebo 4 (0,2 mmol) se rozpustil ve směsi rozpouštědel dichlormethanu (10 ml) a methanolu (5 ml). Do roztoku se v šesti dávkách během 20min intervalů přidala mCPBA (120 mg, 0,7 mmol, 77% čistota). Potom se roztok propláchl 5% roztokem thiosulfátu sodného, 1% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, načež se vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým. Po přefiltrování se filtrát zahustil a poskytl surový produkt, který se následně podrobil mžikové chromatografie eluentem (5 až 30% ethylacetát/dichlormethan) za vzniku odpovídajícího sulfoxidu.
Příklad 5.1 'H NMR (DMSO) δ 11,75 (IH, s), 8,82 (IH, s), 8,68 (IH, s), 8,15 - 8,20 (2H, m), 8,09 (IH, d, J= 8,5 Hz), 7,85-7,91 (IH, m), 7,67-7,75 (3H, m), 7,57- 7,64 (IH, m), 7,17 (2H, s). MS (M+H) 511; t.t. 239,5 °C za rozkladu. Elementární analýza: vypočteno: C 49,28, H 2,56, N 5,47; nalezeno: C 49,30, H 2,63, N 5,37.
Příklad 5.2 ’H NMR (DMSO) δ 11,5 - 12.0 (br), 8,83 (IH, s), 8,68 (IH, s), 8,15 - 8,20 (2H, m), 8,09 (IH, d, J= 8,5 Hz), 7,85-7,92 (2H, m), 7,55 -7,75 (2H, m), 7,17 (2H, s). MS (M-H) 542,9; t.t. 234,4 °C. Elementární analýza: vypočteno: C 46,17, H2,2I, N 5,13; nalezeno: C 45,97, H 2,26, N 4,92.
Příklad 5.3 'HNMR(DMSO) δ 11,43 (IH, s), 8,81 (IH, s), 8,68 (IH, s), 8,18 (IH, d, J= 8,2 Hz), 8,09 (IH, d, J= 8,5 Hz), 7,82-7,90 (3H, m), 7,58-7,74 (4H, m), 7,21 (2H, s). MS (M+H) 476,9; t.t. 261,8 °C za rozkladu. Elementární analýza: vypočteno: C 52,83, H 2,96, N 5,87; nalezeno: C 52,71, H 3,05, N 5,71,
Příklad 6
2-Amino-4-chlorbenzenthiol hydrochlorid (6)
Postupem podle Danleyho a kol., (1965) Can. J. Chem. 43: str. 2610 až 2612, se rozpuštěním síry (Aldrich, 9,6 g, 300 mmol) v roztaveném nonahydrátu sulfidu sodného (Aldrich, 24,0 g, 100 mmol) získal tetrasulfid sodný. Tato horká kapalina se přidala do roztoku 2,5-dichlomitrobenzenu (Aldrich, 38,4 g, 200 mmol) v 95% roztoku ethanolu (140 ml). Po ukončení exotermické reakce se směs vařila 2 h pod zpětným chladičem a ještě horká přefiltrovala. Získaná sraženina se propláchla vodou (50 ml) a ethanolem (50 ml) a poskytla 37,7 g trisulfidu ve formě žluté pevné látky jako meziproduktu. 'H NMR (CDC13) δ 8,83 (IH, d, J= 2,3 Hz, IH), 7,76 (d, /= 8,6 Hz, IH), 7,55 (dd, J= 8,6, 2,3 Hz, IH).
Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (125 ml) se pozvolna (přes noc, 15 h) přidala do dobře míchané suspenze výše získaného trisulfidu (37,7 g) a cínu (Aldrich, 88 g, 737 mmol) v 95% roztoku ethanolu (200 ml). Po filtraci horkého roztoku se filtrát nechal stát přes noc při pokojové teplotě a během této doby došlo k vysrážení surového produktu. Sraženina se jímala filtrací, propláchla 1:1 ethanol/koncentrovaná HCI. Rekrystalizace z 1:1 MeOH/koncentrováná HCI poskytla
- 13 CZ 302982 B6 sloučeninu 6 (13,8 g) ve formě bílých jehliček. 'H NMR (DMSO-d6) 6,96 (d, J= 8,3 Hz, IH), 6,86 (d, J= 2,3 Hz, IH), 6,50 (dd, J= 8,3, 2,3 Hz, IH).
Příklad 7
2-Amino-4—methy lbenzenthiol hydrochlorid (7)
5íí-(4-Methyl-2~nitrofenyl)trisulfid se připravil za použití postupu z příkladu 6, kdy se jako io výchozí produkty použily 4-chlor-3-nitrotoluen (Aldrich, 34,3 g, 200 mmol), síra (Aldrich,
9,6 g, 300 mmol) a nonahydrát sulfidu sodného (Aldrich, 24,0 g, 100 mmol) v 95% roztoku EtOH (150 ml). Získalo se 27,7 g trisulfídu ve formě žluté pevné látky. ’HNMR (400 MHz, CDCf)5 8,21 (d, .7=8,3 Hz, IH), 8,07 (br s, IH), 7,58 (dd, J= 8,3, 1,3 Hz, 1H),2,48 (s,3H).
Redukce ó/s-(4-methyl-· 2“nitrofenyl)trisulfidu z příkladu 6 poskytla sloučeninu 7 (11,3 g) jako směs po rekrystalizací, a ta se použila přímo v následných reakcích.
Příklad 8
5-Chlor-2-(2,6-dichlor—4—nitrobenzyl)benzothiazol (8)
Za použití modifikovaného způsobu podle D. L. Bogera (/ Org. Chem. 43: str. 2296 až 2297 (1978)) se roztok P2O;/MeSO3H (Aldrich, 7,5 g, 1:10, hmotn.:hmotn.) ošetřil 2-amino—4-chlor25 benzenthiol hydrochloridem (příklad 6, 1,96 g, 10,0 mmol) a kyselinou (2,6-dichlor-~4-nitrofenyl)octovou (2,50 g, 10,0 mmol). Výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 1 h a následně temperovala při 90 °C přes noc (15 h). Po ochlazení směsi na pokojovou teplotu se reakční směs nalila na led a výsledná směs se třikrát extrahovala EtOAc (50 ml). Organické vrstvy se sloučily a dvakrát promyly roztokem solanky (100 ml), vysušily nad bezvodým síranem sodným a zahus30 tily ve vakuu. Surová pevná látka se analyzovala chromatografií (CH2C12) a poskytla 3,7 g (99% výtěžek) sloučeniny 8 ve formě bledě žluté pevné látky.
'H NMR (CDCI3) δ 8,28 (s, 2H), 7,98 (d, J- 1,9 Hz, IH), 7,76 (d, J= 8,5 Hz, IH), 7,38 (dd, /= 8,5, 1,9 Hz, IH), 4,87 (s, 2H). MS (M+H) 373.
Sloučeniny uvedené v tabulce 2 se připravily za použití metody popsané v příkladu 8.
Tabulka 2
- 14CZ 302982 B6
Sloučenina A B
8 Cl Cl
9 Cl H
10 cf3 Cl
11 cf3 H
12 H Cl
13 H H
14 Me Cl
15 Me IH
Příklad 9 5
5Chlor-2<2-chlor-4-nitrobenzyl)benzothiazol (9) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (d, J= 2,3 Hz, IH), 8,25 (dd, 7 = 8,5, 2,4 Hz, IH), 8,10 (d, J= 8,6 Hz, IH), 8,02 (d, 7 = 2,0 Hz, IH), 7,89 (d, J= 8,5 Hz, IH), 7,48 (dd, J= 8,6, 2,0 Hz, io 1H), 4,77 (s, 2H). MS (M+H) 339.
Příklad 10
2-{2,6-Dichlor—4—nitrobenzyl)-5-tifluormethylbenzothiazol (10) 'H NMR (DMSO-cL) δ 8,42 (s, 2H), 8,34 (d, 7= 8,4, IH), 8,28 (br s, IH), 7,76 (d, J= 8,4 Hz, IH), 4,94 (s, 2H). MS (M+H) 407.
Příklad 11
2-{2-Ch!or-4-nitrobenzyl)-5—trifluormethylbenzothiazol (11) 'H NMR (CDC13) δ 8,33 (d, 7= 2,3 Hz, 1H), 8,27 (br s, IH), 8,14 (dd, J= 8,5, 2,3 Hz, IH), 7,96 (brd, 7= 8,3 Hz, IH), 7,63 (d, 7=8,5 Hz, 2H), 4,70 (s, 2H). MS (M+H) 371.
Příklad 12
2-(2,6-DÍ ch lor-4-n itrobenzy I )benzoth iazol (12) !H NMR (DMSO-dů) δ 8,41 (s, 2H), 8,06 (d, J= 8,0 Hz, IH), 7,90 (d, 7 = 7,9 Hz, IH), 7,507,38 (m, 2H), 4,94 (s, 2H). MS (M-H) 337.
Příklad 13
2-(2-Chlor-4—nitrobenzyl)benzothiazol (13)
- 15CZ 302982 B6 'H NMR (CDCh) δ 8,35 (d, J= 2,2 Hz, IH), 8,25 (dd, 7 = 8,4, 2,2 Hz, IH), 8,05 (d, J= 7,9 Hz, IH), 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,9 Hz, IH), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H). MS (M+H) 305.
Příklad 14
2-(2,6-Dichlor-4-nitrobenzyl)-5-methylbenzothiazol (14) ιο 'HNMR(DMSO-dé)δ 8,41 (s,2H),7,91 (d,7=8,2 Hz, 1H),7,71 (brs, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, IH), 4,85 (s, 2H), 2,41 (s, 3H). MS (M+H) 353.
Příklad 15
2-(2-Chlor-4—nítrobenzyl)-5-methylbenzoth íazol (15) 'H NMR (DMSO-dé) δ 8,35 (d, J = 2,3 Hz, IH), 8,24 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, IH), 7,91 (d, J= 8,2 Hz, IH), 7,85 (d, 7= 8,5 Hz, IH), 7,74 (br s, IH), 7,25 (dd, 7= 8,2, 1,0 Hz, IH), 4,73 (s, 2H), 2,42 (s, 3H). MS (M-H) 317.
Příklady 16 až 23
Sloučeniny uvedené v tabulce 2 se redukovaly na aniliny uvedené v tabulce 3 za použití jedné z níže popsaných metod, jak naznačuje tabulka 3.
Metoda A jo Do roztoku nitrosloučeniny v ethylacetátu (0,1 M) se při varu pod zpětným chladičem přidal dihydrát chloridu cínatého (5 ekviv.). Po 0,5 až 2 h varu pod zpětným chladičem sě horká směs nalila do dělicí nálevky obsahující dvojnásobný objem ethylacetátu a 50 ekviv. IN roztoku čerstvě připraveného a stále ještě teplého hydroxidu draselného. Směs se rychle extrahovala a separovala. Organická vrstva se propláchla solankou, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a po zahuštění poskytla anilin, který se mohl zpravidla přímo použít v následujícím kroku.
Metoda B
Viz příklad 39.
Metoda C
Do roztoku nitrosloučeniny (7 mmol) v isopropanolu (50 ml)/THF (20 ml) se přidala suspenze (0,5 ml) Raneyho niklu ve vodě. Reakční směs se míchala za pokojové teploty pod vodíkovou atmosférou a 24 h temperovala. Po přefiltrování přes vložku „Celíte“ se roztok zahustil za vakua a poskytl požadovaný anilin. Za účelem deaktivace se reziduální Raneyho nikl suspendoval na vložce Celíte v halogenovaném rozpouštědle.
- 16CZ 302982 B6
Tabulka 3
Sloučenina A B Netoda
16 Cl Cl A
17 Cl H B
18 CF3 Cl A
19 cf3 H B
20 H Cl B
21 H H B
22 Ne Cl B
23 Ne H B
Příklad 16
3,5-Dichlor—4-(5-chiorbenzothiazoi-2-ylmethyl)fenylamin (16) 'H NMR (DMSO-dJ δ 8,03 (d, J= 8,4 Hz, IH), 8,01 (d, 2,1 Hz, IH), 7,45 (dd, J = 8,5,
2,2 Hz, IH), 6,70 (s, 2H), 5,79 (s, 2H), 4,52 (s, 2H). MS (M+H) 343.
Příklad 17
3-ChIor-4—(5-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenylamin (17) 'H NMR (DMSO-d6) 6 8,05 - 7,95 (tn, 2H), 7,43 (dd, J= 8,5, 2,1 Hz, IH), 7,17 (d, J- 8,2 Hz, IH), 6,66 (d, J = 2,2 Hz, IH), 6,53 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, IH), 5,44 (s, 2H), 4,36 (s, 2H). MS (M+H) 309.
Příklad 18
3,5-Dichlor^í-(5-trifluormethylbenzothiazol-2 ylmethyl)fenylamÍn (18) 'H NMR (DMSO-cL) δ 8,29 (br s, IH), 8,26 (d, J= 8,4 Hz, IH), 7,72 (d, J= 8,4 Hz, IH), 6,70 (s, 2H), 5,81 (s, 2H), 4,56 (s, 2H). MS (M+H) 377.
- 17CZ 302982 B6
Příklad 19
3-Chlor—4-(5~trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethyl)fenylamin (19)
Ή NMR (DMSO-<U) δ 8,25 (br s, IH), 8,26 (d, J= 8,4 Hz, IH), 7,72 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, IH), 7,19 (d,/ = 8,2 Hz, IH), 6,67 (d,J = 2,2 Hz, IH), 6,54 (dd, 7= 8,2, 2,2 Hz, IH), 5,46 (s, 2H), 4,40 (s, 2H). MS (M+H) 343.
io Příklad 20
4-Benzothiazol-2-ylmethyl-3,5-dÍchlorfenylamin (20)
Ή NMR (DMSO-d«) δ 7,99 (dd, J = 8,0, 0,6 Hz, IH), 7,92 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,45 (td.8,2, 15 1,2 Hz, IH), 7,38 (td, J- 8,0, 1,0 Hz, IH), 6,70 (s, 2H), 5,78 (s, 2H), 4,51 (s, 2H). MS (M+H)
309.
Příklad 21
4_Benzothiazol-2-ylmethyl-3-chlorfenylamin (21)
Ή NMR (DMSO-d6) 6 7,98 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,47 (td, J = 7,9, 1,2 Hz, IH), 7,38 (td, J= 7,9, 1,0 Hz, IH), 7,17 (d, J= 8,3 Hz, IH), 6,66 (d, J= 2,2 Hz, IH),
6,54 (dd, J= 8,2, 2,2 Hz, IH), 5,44 (s, 2H), 4,35 (s, 2H). MS (M+H) 275.
Příklad 22
3,5-Dichlor-4-(5-methyIbenzothiazol-2-ylmethyl)fenylamin (22) 'HNMR (DMSO-d6) δ 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,73 (br s, 1H), 7,21 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 5,77 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,43 (s, 3H). MS (M+H) 323.
Příklad 23
3-Chlor--4-(5-methylbenzothiazol-2-ylmethyl)fenylamin (23) 1H NMR (DMSO-d*) δ 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,15 (d, ./= 8,2 Hz, IH), 6,65 (d, J= 2,1 Hz, IH), 6,52 (dd, J= 8,2, 2,1 Hz, IH), 5,41 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,43 (s, 3H). MS (M+H) 289.
Sloučeniny uvedené v tabulce 4 se připravily ze sloučenin uvedených v tabulce 3 a odpovídající45 ho arylsulfonylchloridu za použití konvenčních metod.
- 18CZ 302982 B6
Tabulka 4
Sloučenina A B D E
24 Cl Cl cf3 H
25 Cl Cl Cl H
26 Cl Cl Cl Me
27 Cl H cf3 H
28 cf3 Cl cf3 H
29 cf3 Cl Cl H
30 cf3 H cf3 H
31 cf3 H Cl H
32 H Cl cf3 H
33 H Cl Cl H
34 H Cl Cl Me
35 H H cf3 H
36 Me Cl cf3 H
37 Me H cf3 H
Příklad 24
2-Ch]or-A-[3,5-dichlor4-(5-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenyl]-4-trifluormethylbenzenio sulfonamid (24) 'H NMR (DMSO-dft) δ 11,56 (brs, IH), 3,35 (d, J-8,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J - 1,1 Hz, 1H),8,O3 (d, 8,6 Hz, IH), 8,00 - 7,95 (m, 2H), 7,45 (dd, J= 8,6, 2,1 Hz, IH), 7,23 (s, 2H), 4,62 (s, 2H).
MS (M-H) 583.
- 19CZ 302982 Β6
Příklad 25
2,4-Dichlor-JV-[3,5-dichlor—4-(5-chlorbenzothiazol—2-ylmethyl)fenyl]benzensulfonamid (25)
Ή NMR (DMSO-dft) δ 11,40 (brs, IH), 8,14 (d,7= 8,6 Hz, IH), 8,05 (d, 7 =8,6 Hz, IH), 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 4,62 (s, 2H). MS (M-H) 549.
Příklad 26
2,4-Dichlor-Ar-[3,5-dichlor-4—(5-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenyl]-5-methylbenzensulfonamid (26) 'H NMR (DMSO-dé) δ 11,33 (brs, IH), 8,28 (s, IH), 8,17 (s, IH), 8,04 (d, 7 =8,6 Hz, IH), 8,01 (d, 7= 1,9 Hz, IH), 7,87 (s, IH), 7,45 (dd, 7 = 8,6, 1,9 Hz, IH), 7,22 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 2,40 (s, 3H). MS (M-H) 563.
Příklad 27
2-Chlor-/V-[3-ch!or-4—(5-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (27) 'H NMR (DMSO-dé) δ 11,24 (brs, IH), 8,29 (d, 7 = 8,3 Hz, IH), 8,16 (brs, IH), 8,02 (d, 7= 8,6 Hz, IH), 8,00 (d, 7= 1,8 Hz, IH), 7,96 (d, 7= 8,3 Hz, IH), 7,45 (d, 7= 8,3 Hz, 2H), 7,20 (d,7= 2,0 Hz, 1H), 7,10 (dd,7= 8,4, 2,0 Hz, IH), 4,47 (s, 2H). MS (M-H) 549,
Příklad 28
2-Chlor-iV-[3,5-dichlor~4-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethyl)fenyl]—4-trifluormethylbenzensulfonamid (28) 'H NMR (DMSO-ď) δ 11,56 (s, IH), 8,35 (d, 7= 8,2 Hz, IH), 8,27 (d, 7 = 8,3 Hz, IH), 8,26 (brs, IH), 8,20 (brs, IH), 7,99 (dd,7= 8,3, 1,0 Hz, IH), 7,73 (dd,7= 8,2, 1,2 Hz, IH), 7,24 (s, 2H), 4,67 (s, 2H). MS (M-H) 617.
Příklad 29
2,4-Dichlor-jV-[3,5-dichlor-4-(5-trifluormetliylbenzothiazol-2-ylmethyl)fenyl]benzensulfonamid (29) !H NMR (DMSO-dft) δ 11,41 (s, IH), 8,29 (brs, IH), 8,27 (d, 7=8,6 Hz, IH), 8,15 (d, 7 = 8,6 Hz, IH), 7,94 (d,7= 2,0 Hz, IH), 7,73 (dd,7= 8,4, 1,4 Hz, IH), 7,70 (dd, 7= 8,6, 2,0 Hz, IH), 7,21 (s, 2H), 4,67 (s, 2H). MS (M-H).
Přiklad 30
2-Chlor-.V-[3-chIor-4—(5-triřluormethylbenzothiaz.ol—2-ylmethyl)fenyl] 4-trinuormethylbenzensulfonamid (30)
-20CZ 302982 B6 'HNMR (DMSO-dů) δ 11,25 (brs, IH), 8,32-8,22 (m, 3H), 8,16 (brs, IH), 7,96 (d, 7 =8,4 Hz. 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, I), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H). MS (M-H) 583.
Příklad 31
2,4-Dichlor-V-[3-chlor—4-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethyl)fenyl]benzensulfonamid (31) 'H NMR (DMSO-dé) δ 11,10 (brs, IH), 8,28 (brs, IH), 8,26 (d, J= 8,5 Hz, IH), 8,08 (d, 7 = 8,5 Hz, IH), 7,89 (d,7 = 2,0 Hz, IH), 7,72 (dd,7 = 8,4, 1,4 Hz, IH), 7,65 (dd, J- 8,6, 2,1 Hz, IH), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,18 (d, 7 = 2,2 Hz, IH), 7,10 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, IH), 4,52 (s, 2H). MS (M-H) 549.
Příklad 32 ,Y-<4- Benzothiazol-2-ylmethyl-3,5-dichlorfenyl)-2-chlor-4-trifluomiethylbenzensulfonamid 20 (32) 'H NMR (DMSO-dé) δ 11,54 (s, IH), 8,35 (d, 7 = 8,3 Hz, IH), 8,20 (brs, IH), 7,99 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,88 (d, J= 7,8 Hz, IH), 7,46 (td, J= 8,0, 1,0 Hz, IH), 7,40 (td,7 = 7,8, 0,9 Hz, IH), 7,23 (s, 2H), 4,61 (s, 2H). MS (M-H) 549.
Příklad 33 jV-(4-Benzothiazol-2—yImethyl-3,5-dichlorfeny 1)-2,4-dichlorbenzensulfonamid (33) ‘H NMR (DMSO—d6) δ 11,38 (s, IH), 8,14 (d, J= 8,6 Hz, IH), 8,00 (d,7 = 7,9 Hz, IH), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, IH), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,70 (dd, J= 8,6, 2,0 Hz, IH), 7,46 (m, IH), 7,40 (m, IH), 7,20 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), MS (M-H) 515.
Příklad 34
ŤV-(4-Benzothiazol-2-ylmethyl-3,5-dichlorfenyl)-2,4-dichlor-5-methylbenzensulfonamid (34) lH NMR (DMSO-d6) δ 11,32 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,90 (d, 7-8,1 Hz, IH), 7,88 (s, IH), 7,46 (t, 7 = 7,3 Hz, IH), 7,39 (t, J= 7,4 Hz, IH), 7,16 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 2,40 (s, 3H). MS (M-H) 531.
Příklad 35 jV-(4—Benzothiazol—2—ylmethyl—3-chlorfenyl)~2-chlor-4-trifluonnethylbenzensulfonamid (35) 'H NMR (DMSO-dů) δ 11,23 (brs, l), 8,29 (d, J = 8,3 Hz, IH), 8,15 (brs, IH), 7,98 (d, 50 J= 7,9 Hz, IH), 7,96 (d, J= 8,4 Hz, 1), 7,90 (d, 7-8,1 Hz, IH), 7,46 (td, 7= 7,9, 1,0 Hz, IH),
7,44 (d, 7= 7,8 Hz, IH), 7,38 (t, 7= 7,7 Hz, IH), 7,20 (d, 7= 2,1 Hz, IH), 7,11 (dd, 7- 8,3, 2,1 Hz, IH), 4,46 (s, 2H). MS (M-H) 517.
-21 CZ 302982 B6
Příklad 36
2-Chlor.V-[3,5-dichlor-4-(5-methylbcnzotliiazol-2-ylmetliyl)fenyl]-4-tifluormethylben7.ensulfonamid (36) 1 li NMR (DMSO-aK) ó 11,54 (s, IH), 8,36 (d, 7-8,2 Hz, IH), 8,19 (brs, IH), 8,00 (dd, 7-8,2, 1,0 Hz, IH), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, IH), 7,70 (brs, IH), 7,26 - 7,18 (m, 3H), 4,58 (s, 2H), 2,40 (s, 3H). MS(M-H) 563.
Příklad 37
2-Chlor-yV-(3—chlor-4—(5-methylbenzothiazol-2—ylmethyl)fenyl]—4—tifluormethylbenzensulfonamid (37) 'H NMR (DMSO-dft) δ 11,22 (brs, IH), 8,19 (d, J = 8,2 Hz, IH), 8,15 (brs, IH), 7,45 (dd, J= 8,3, 1,1 Hz, IH), 7,83 (d, J= 8,2 Hz, IH), 7,71 (br s, IH), 7,43 (d, 7= 8,4 Hz, IH), 7,24 7,19 (m, 2H), 7,05 (dd, 7= 8,5, 2,2 Hz, IH), 4,43 (s, 2H), 2,41 (s, 3H). MS (M-H) 529.
Příklad 38
3-Hydroxychinolin (připravený postupem podle Naumanna a kol., Synthesis, 1990, 4, str. 279 až 281) (3 g) a l,2,3-trichlor-5-nitrobenzen (4,7 g) se rozpustil v DMF (80 ml) a 2 h ohříval společně s uhličitanem česným (7,4 g) na 60 °C. Reakční směs se nalila do směsi ledu a vody (500 ml). Výsledná, ne zcela bílá sraženina se jímala filtrací a propláchla hexanem, čímž se získala sloučenina 38 ve formě pevné látky (6,9 g), která byla vhodná pro použiti v následující reakci. 'H NMR vCDC13 8,863 (d, 7= 2,2 Hz, IH), 8,360 (s, 2H), 8,106 (d, 7= 8,6 Hz, IH), 7,646 (m, 2H), 7,529 (d, 7 = 8,6 Hz, 1H), 7, l60 (d, 7 = 2,2 Hz, 1H).
Příklad 39
-22 CZ 302982 B6
Do roztoku sloučeniny 38 (6,9 g) ve směsi ethanolu, THF a vody (poměr 40:20:10) se přidal chlorid amonný (3,3 g) a práškové železo (3,4 g). Tato směs se vařila 5 h pod zpětným chladičem. Horká směs se následně přefiltrovala přes Celíte a zahustila. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a propláchl nasyceným roztokem NaHCO3, potom vodou a na závěr solankou.
Roztok se vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustil za vzniku sloučeniny 39 ve formě ne zcela bílé pevné látky (5,6 g). 'H NMR v (DMSO) δ 8,846 (d, J - 2,9 Hz, IH), 8,010 (m, IH), 7,915 (m, IH), 7,645 (m, IH), 7,560 (m, IH), 7,401 (d, J= 2,9 Hz, IH), 6,778 (s, 2H), 5,762 (s, 2H).
io Působení různých sulfony leh loridů na anilin 39 konvenčními způsoby poskytlo sulfonamidy 40 až 44 uvedené v tabulce 5.
Tabulka 5
Sloučenina X Y V A B C D .
40 H H Cl cf3 H Cl H
41 H H Cl Cl H CF3 H
42 H H Cl Cl H Cl H
43 H H Cl Cl H Cl Me
44 H H H Cl H Cl H
45 COjMe H Cl Cl H Cl H
4 6 H C02Me Cl Cl H Cl H
47 C02H H Cl Cl H Cl H
48 H CO2H Cl Cl H Cl H
49 Me H Cl Cl H Cl Me
50 H H F Cl H Cl Me
Příklad 40 1H NMR (DMSO) δ 11,4 - 11,6 (1H br), 8,87 (1H, d, J - 8,0 Hz), 7,55 - 7,68 (2H, m), 7,47 (1H, d, J= 2,9 Hz), 7,35 (2H, s). MS (M-H) 545; t.t. 98,8 °C.
-23 CZ 302982 B6
Příklad 41 'H NMR (DMSO) δ 11,58 (IH, s), 8,86 (IH, d, 7 = 2,9 Hz), 8,38 (IH, d, J = 8,4 Hz), 8,23 (IH, s), 8,01 (IH, d, J = 8,4 Hz), 7,86 (IH, d, J = 8,1 Hz), 7,53 - 7,68 (2H, m), 7,46 (IH, d, 7= 2,9 Hz), 7,34 (2H, s). MS (M-H) 545,0.
Příklad 42 'H NMR (76-aceton) δ 9,9 (IH, br s), 8,794 (IH, d, 7 = 2,9 Hz), 8,23 (1 H, d, 7= 8,4 Hz), 8,035 (IH, brd, 7 = 8,4 Hz), 7,793 (IH, d,7= 1,5 Hz), 7,78 (IH, m), 7,62-7,70 (2H, m), 7,57 (IH, td, 7= 6,8, 1,2 Hz), 7,476 (2H, s), 7,364 (IH, d,7= 2,6 Hz). MS (M-H) 511,0.
Příklad 43 'H NMR (300 MHz/CDCl,) δ 2,43 (3H, s), 7,10 (IH, d, 7 = 3 Hz), 7,26 (2H, s), 7,48 - 7,64 (4H, m), 7,96 (IH, s), 8,09 (IH, d, 7 = 8,7 Hz), 8,78 (IH, d, 7 = 3 Hz). MS (M+H) 527; t.t. 233 °C až 235 °C.
Příklad 44 'H NMR (300 MHz/CDCl3) δ 7,14 (IH, dd, 7 = 2,6 Hz, 7= 8,9 Hz), 7,26 (IH, d, 7= 8,9 Hz), 7,33 (IH, d, 7- 2,6 Hz), 7,56 - 7,58 (2H, m), 7,66- 7,69 (2H, m), 7,87 (IH, m), 7,93 (IH, d, 7 = 2,0 Hz), 8,00 (1H, m), 8,09 (1H, d, 7 = 8,5 Hz), 8,80 (1H, d, 7 = 2,9 Hz), 11,06 (1H, br s). MS (M+H) 479; t.t. 122 °C.
Příklad 45
Methylester kyseliny 3-[2,6-dichlor-4-(2,4—dichlorbenzensulfonylamino)fenoxy]chinolin-6karboxylové (45)
Roztok methylesteru kyseliny 3-(4-amino-2,6-dichlorfenoxy)chÍnolÍn-6-karboxylové (sloučenina 96) (0,93 mol) a 2,4-dichlorbenzensulfonylchloridu (250 mg, 1,02 mmol) v pyridinu (0,13 ml, 1,53 mmol) a CH2CI2 (3,7 ml) se 12 h míchal pří pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidal nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, který se následně dvakrát extrahoval AcOEt. Organická vrstva se propláchla solankou, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustila. Surový produkt se purifikoval sloupcovou chromatografii (hexan/AcOEt = 2:1, 80 g silikagelu) za vzniku sloučeniny 45 (237 mg, 41% výtěžek, ve třech krocích). ]H NMR (300 MHz/CDCl3) δ 3,90 (3H, s), 7,31 (2H, s), 7,72 (IH, dd,7= 1,8, 7,8 Hz), 7,79 (IH, d, 7= 3,0 Hz), 7,96 (IH, d, 7 = 1,8 Hz), 8,11 (2H, s), 8,18 (IH, d, 7 = 7,8 Hz), 8,64 (IH, s), 8,99 (IH, d, 7=3,0 Hz), 11,42 (IH, brs). MS (M+H) 571.
Příklad 46
Methylester kyseliny 3-[2,6-dichlor-+l—(2,4-dichlorbenzensulfonylamino)fenoxy]chinolin-8karboxylové (46)
Do roztoku methylesteru kyseliny 3-(4—amino-2,6-dichlorfenoxy)chinolÍn—8—karboxylové (sloučenina 99) (1,26 mmol) v pyridinu (0,15 ml, 1,80 mmol) a CH2Cl2 (5 ml) se přidal 2,4— dichlorbenzensulfonylchlorid (381 mg, 1,55 mmol). Směs se 12 h míchala při pokojové teplotě.
-24CZ 302982 B6
Do reakční směsi se přidal nasycený roztok NaHCO3, který se následně dvakrát extrahoval AcOEt. Organická vrstva se propláchla solankou, vysušila nad bezvodým síranem horečnatým a zahustila. Surový produkt se purifikoval sloupcovou chromatografii (hexan/AcOEt = 2:1, 80 g silikagelu) a poskytl sloučeninu 46 (506 mg, 70% výtěžek) ve formě bílé pevné látky. !H NMR (300 MHz/CDC13) δ 3,91 (3H, s), 7,31 (2H, s), 7,57- 7,65 (2H, m), 7,72 (IH, dd, J= 2,1,
8,6 Hz), 7,83 (IH, d, /= 8,6 Hz), 7,96 (2H, d, /= 2,1 Hz), 8,03 (IH, d, J- 8,6 Hz), 8,18 (IH, d, J = 8,6 Hz), 8,94 (1H, d, 2,1 Hz), 11,4 (1H, br s). MS (M+H) 571.
Příklad 47
Kyselina 3—[2,6—dichlor—4—(2,4—dichlorbenzensulfonylamino)fenoxy]chinolin—6-karboxylová (47)
Do roztoku methylesteru kyseliny 3-[2,6-dichlor-^4-(2,4-dichlorbenzensulfonylamino)fenoxy]chínolin-6-karboxylové (sloučenina 45) (200 mg, 0,35 mmol) v THF/MeOH (2 ml/2 ml) se přidal 4N roztok NaOH (0,1 ml, 0,4 mmol). Tato směs se 2,5 h vařila pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a neutralizovala 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom se zahustila. Zbytek se dvakrát extrahoval AcOEt. Organická vrstva se propláchla solankou, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a po zahuštění poskytla pevnou látku. Surový produkt se rekrystalizoval hexanem/AcOEt za vzniku sloučeniny 47 (153 mg, 78% výtěžek). ‘HNMR (300 MHz, DMSO-d*) δ 7,16 (2H, s), 7,62 (IH, dd, J = 2,0, 8,5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,82 (l H, s), 8,08 - 8,11 (3H, m), 8,60 (1H, s), 8,95 (1H, d, J = 2,9 Hz), 13,2 (l H, br s). MS (M+H) 557; t.t. 228 °C až 222 °C.
Příklad 48
Kyselina 3-[2,6-dichlor-4—(2,4-dichlorbenzensulfonylamino)fenoxy]chinolin-8_karboxylová (48)
Do roztoku methylesteru kyseliny 3—[2,6—dichlor—4—(2—ehlor-4—trifluormethylbenzensulfonylamino)fenoxy]chinolin-8-karboxylové (sloučenina 47) (402 mg, 0,7 mmol) v THF/MeOH (0,1 ml/0,3 ml) se přidal 4N roztok NaOH (0,2 ml, 0,77 mmol). Směs se 12 h vařila pod zpětným chladičem. Po ochlazení na pokojovou teplotu se ve snaze odstranit nerozpustné materiály reakční směs přefiltrovala. Filtrát se zahustil a zbytek se rozpustil ve vodném roztoku NH4CI a dvakrát extrahoval AcOEt. Organická vrstva se propláchla solankou, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustila za vzniku sloučeniny 48 (197 mg, 50% výtěžek) ve formě bílé pevné látky. 'HNMR (300 MHz, DMSO-dJ δ 7,32 (2H, s), 7,70-7,81 (2H, m), 7,90 (IH, d, J= 2,2 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,17 - 8,19 (1H, m), 8,22 - 8,24 (1H, m), 8,38 - 8,39 (1H, m), 9,11 (IH, d, J= 2,2 Hz), 11,4 (IH, br s), 15,4 (IH, br s). MS (M+H) 557; t.t. 263 °C až 266 °C.
Příklad 49
2,4-Dichlor-jV-[3,5-dichlor-4-(6-methylchinolin-3-yloxy)fenyl]-5-methylbenzensulfonamid (49)
Do roztoku 3,5-dichlor—4—(6-methylehinolin-3-yloxy)fenylaminu (sloučenina 100) (400 mg, 1,25 mmol) v pyridinu (0,12 ml, 1,48 mmol) a CH2C12 (4 ml) se přidal 2,4-dichlor-5-methylbenzensulfonylchlorid (325 mg, 1,25 mmol). Směs se 12 h míchala při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila a zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií (hexan/AcOEt = 2:1, 80 g silikagelu) a poskytl sloučeninu 49 (453 mg, 66% výtěžek) ve formě bílé pevné látky. 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,41 (3H, s), 2,44 (3H, s), 7,31 (3H, s), 7,49 (IH, d, 8,7 Hz), 7,61
-25 CZ 302982 B6 (IH, s), 7,88-7,91 (2H, m), 8,19 (IH, s), 8,74 (IH, d, 7=3,0 Hz), 11,3 (IH, br s), MS (M+H) 541; t.t. 228 °C až 230 °C.
Příklad 50
Část 1
3-Chlor-5-fluor—4—(chinolin-3-yloxy)nitrobenzen (50,1)
Do roztoku 3,4—difluomitrobenzenu 1,00 g v koncentrované kyselině sírové (20 ml) se po Částech přidal C12O v CCI4 (25 ml, připravený způsobem podle Cadyho G. H. a kol., popsaném v ínorg. Synth. sv. 5, str. 156 (1957)). Směs se přes noc míchala při pokojové teplotě. Směs se nalila do rozlámaného ledu a extrahovala Et2O (30 ml, 3x). Sloučené etherové vrstvy se propláchly 10% roztokem siřičitanu sodného a solankou a sušily přes noc nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpařilo až do objemu přibližně 10 ml (tento roztok obsahuje 3-chlor-4,5-difluornitrobenzen). Tento roztok se naředil acetonem (60 ml) a následně 3-hydroxychinolinem (0,75 g) a potom se do roztoku přidalo 2,2 g uhličitanu draselného. Směs se vařila 1,5 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs přefiltrovala přes krátkou vložku Celíte. Filtrát se zahustil a poskytl olej, který se následně purifikoval sloupcovou chromatografii (silíkagel, AcOEt/hexan = 1:5) a poskytl sloučeninu 50.1 (0,980 g) jako meziprodukt ve formě žlutého oleje.
Část 2
3-Chlor-5-fluor—4—(chÍnolÍn-3-yloxy)fenylamin (50.2)
Do roztoku 3-chlor-5-fluor-4-(chinolin-3-yÍoxy)nitrobenzenu (sloučenina 50.1) (0,980 g) a NH4C1 (1,64 g) v EtOH (50 ml) a H2O (5 ml) se přidalo práškové železo (1,92 g). Směs se vařila 1 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs přefiltrovala přes krátkou vložku Celíte. Filtrát se zahustil, naředil nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a extrahoval AcOEt (30 ml, 3x). Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou a vysušily nad bezvodým síranem sodným. Zahuštění rozpouštědla poskytlo surový produkt, který se purifikoval sloupcovou chromatografií (silíkagel, AcOEt:hexan - 1:3) za vzniku anilinu 50.2 (0,420 g) ve formě bezbarvé pevné látky.
Část 3
A-[3-Chlor-5-fluorM—(chinolin-3-yloxy)fenyl]-2,4-dichlor-5-methylbenzensulfonamid (50)
Do roztoku 3-chlor-5-fluor-4-(chinoIin-3-yioxy)fenylaminu (sloučenina 50.2) (0,420 g) v pyridinu (2,2 ml) se přidal 2,4-dichlor-5-methylbenzensulfonylchlorid (0,360 g). Směs se 1 h míchala při pokojové teplotě. Reakční směs přímo purifikovala sloupcovou chromatografii (silíkagel, AcOEt:hexan = 1:3). Produkt se trituroval hexanem za vzniku titulní sloučeniny (0,522 g), 73% Výtěžek ve formě pevné látky. ‘H NMR (300 MHz/CDCh) δ 2,43 (3H, s), 7,05 (IH, d, 7= 2,6 Hz), 7,09 - 7,11 (1H, m), 7,21 (1H, d, 7 = 2,6 Hz), 7,36 (1H, br s), 7,49 - 7,66 (4H, m), 7,96 (1H, s), 8,10 (IH, d, 7 = 8,2 Hz), 8,80 (1H, br s). MS (M+H) 511; t.t. 187 °C.
Příklad 51
3-Chlor-4-(chinolin—3-yloxy)nitrobenzen (51)
Do roztoku 3-hydroxychinolinu (l,00g) a 3-chlor—4-fluomitrobenzenu (1,21 g) v acetonu (20 ml) se přidal K.2CO3 (2,86 g). Směs se vařila 1 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se
-26CZ 302982 B6 reakční směs přefiltrovala přes krátkou vložku Celíte. Filtrát se zahustil a poskytl sloučeninu 51 (2,07 g, kvant.) ve formě hnědého oleje. 'HNMR (300 MHz/CDC13) δ 7,02 (1H, d, J= 9,1 Hz), 7,61 (1H, m), 7,72 - 7,80 (3H, m), 8,10- 8,18 (2H, m), 8,45 (1H, d, J= 2,7 Hz), 8,82 (10, d, J= 2,8 Hz).
Příklad 52
3-Chlor~4-(chinolin-3-yloxy)fenylamin (52)
Do roztoku nitrobenzenu 51 (2,07 g) a NH4CI (1,84 g) v EtOH (40 ml) a H;O (10 ml) se přidalo práškové železo (1,92 g). Směs se vařila 1 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs přefiltrovala přes krátkou vložku „Celíte“. Filtrát se zahustil, naředil nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (30 ml) a extrahoval AcOEt (30 ml). Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou (30 ml) a vysušily nad bezvodým síranem sodným. Zahuštění rozpouštědla poskytlo anilin 52 (1,77 g, 95% výtěžek) ve formě žluté pevné látky. 'HNMR (300 MHz/CDCh) δ 3,77 (2H, brs), 6,63 (1H, dd, J= 2,7 Hz, J = 8,6 Hz), 6,83 (1H, d, J= 2,7 Hz), 6,99 (1H, d, J= 8,6 Hz), 7,24 (1H, d, J= 2,8 Hz), 7,49 (1H, m), 7,56 - 7,64 (2H, m), 8,08 (1H, m), 8,86 (1H, J= 2,8 Hz).
Struktury pro příklady 53 až 54 a 56 až 61 ilustruje tabulka 6.
Tabulka 6
Sloučenina V w X Y Z MS
53 Cl H Cl H H 372 (M-H)
54 H H H H H 304 (M-H)
56 H Cl H H Me 352 (M-H)
57 Cl Cl H Cl H 406 (M-H)
58 Cl H H H Me 354 (M+H)
59 Cl H Me H H 354 (M+H)
60 Cl Cl H H H 372 (M-H)
61 Cl H SO2Me H H 416 (M-H)
-27CZ 302982 B6
Příklad 53
Sloučenina 53
2-Amino-6“-chlorbenzothiazol (3,68 g, 20 mmol) a l,2,3-trichlor-5-nitrobenzen (4,53 g, 20 mmol) se rozpustil ve vodném roztoku DMSO (10 ml). Přidal se K2CO3 (3,04 g, 22 mmol) v pevném stavu, reakční směs se ohřála na 150 °C a při této teplotě se udržovala 4 h. Potom, co se nechala ochladit, se nalila do 53 ml deionizované vody. Vysrážela se jemná žlutá pevná látka, která se jímala filtrací po nezdařených pokusech rozpustit produkt v ethylacetátu. Žlutá pevná io látka se suspendovala ve 100 ml ethylacetátu a ohřála na refluxní teplotu. Po ochlazení na pokojovou teplotu, filtraci, propláchnutí ethylacetátem a následně hexany a po vysušení za vakua se získala nitrosloučenina 53 ve formě žlutého prášku (1,06 g). lH NMR (rf6-DMSO) δ 8,37 (s, 2H),
7,76 (bs, 1 H); 7,30 (dd, IH); 7,23 (bs, IH). MS (M-H) 372.
Příklad 54
Sloučenina 54
Do roztoku 2 <hlor—4-nitroanilinu (2 g) a r-butoxidu draselného (12 mmol) v THF (18 ml) se přidal roztok 2-chlorbenzothiazolu (2,75 g) v THF (6 ml). Směs se ohřála na refluxní teplotu a přes noc míchala ve vodě (100 ml). Produkt se extrahoval z methylenchloridu, vyčistil pomocí bleskové chromatografie a poskytl sloučeninu 54 (300 mg) ve formě žluté pevné látky. 'HNMR (^-aceton) δ 9,74 (br s, IH), 9,214 (br d, IH), 8,346 (m, 2H), 7,891 (d, J= 8 Hz, IH), 7,794 (d,
J=8Hz, IH), 7,466 (t, 7=7,2 Hz, IH), 7,321 (t, J= 7,2 Hz, IH). MS (M-H) 304.
Příklad 55
Sloučenina 55
Za použití metody podle Abuzara a kol. (Ind. J. Chem 20B, str. 230 až 233 (1981) se ve vařícím acetonu sloučil 2-chlor—4-nitrofenyIÍsothiokyanát (Lancaster) (0,95 g) s 2-amíno—4—chlortoluenem (0,69 g) za vzniku směsi thíomočoviny 55 (1,5 g).'H NMR (DMSO) δ 10,021 (s, IH), 9,789 (s, 1 H), 8,373 (m, 1H), 8,197 (m, 2H), 7,441 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,315 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,268 (dd, J = 8,4, 2. Hz, IH), 2,237 (s, 3H). MS (M+H) 356. Elementární analýza CHN: vypočteno:
47,20 % C, 3,11 % Η, 11,80 % N; nalezeno: 47,24 % C, 3,15 % Η, 11,69 % N.
-28CZ 302982 B6
Příklad 56
Sloučenina 56
Do ochlazeného roztoku thiomočoviny 55 (0,63 g) v chloroformu (6 ml) se pomalu přidal brom (0,6 g). Směs se vařila 2 h. Po ochlazení se pevná látka vysrážela filtrací, triturovala s acetonem a poskytla benzothiazol 56 ve formě HBR soli (0,5 g). 'H NMR (DMSO) δ 8,989 (br d, J= 8,4 Hz, IH), 8,365 (d, J= 2,4 Hz, IH), 8,291 (dd, J= 9,2, 2,8 Hz, IH), 7,259 (m, 2H), 5,4 (br s), 2,557 (s, 3H). MS (M-H) 352. Elementární analýza CHN: vypočteno pro M+0,9HBr; 39,38 % C, 2,34 % H, 9,84 % N; nalezeno: 39,44 % C, 2,35 % H, 9,66 % N.
Příklad 57
Sloučenina 57
Za použití metod z příkladů 55 a 56 se 2,6-dichlor-4-nitrofenylisothiokyanát sloučil s 3,5dichloranilinem za vzniku odpovídající směsi thiomočoviny, která se cyklovala s bromem za vzniku benzothiazolu 57 použitelného v další reakci. MS (M-H) 406.
Příklad 58
Za použití metody z příkladu 53 se připravil benzothiazol 58 v 78% výtěžku, ve formě žluté pevné látky. MS (M+H) 354.
Příklad 59
Za použití metody z příkladu 53 se připravil benzothiazol 59 ve 30% výtěžku, ve formě žluté pevné látky. MS (M+H) 354.
Příklad 60
Sloučenina 60
2,7-Dtchlorbenzothiazol (0,85 g, 4,2 mmol) a 2,6—dichlor^l—nitroanilin (2,1 g, 10,4 mmol) se rozpustil v bezvodém DMSO (10 ml). Přidal se pevný Cs2CO3 (4,1 g, 12,5 mmol) a reakční směs se 16 h ohřívala při 80 °C. Po ochlazení se směs přelila přes 200 ml deionizované vody. Zbytek uhličitanu česného se neutralizoval kyselinou octovou. Vodné vrstvy se dvakrát extrahovaly 100 ml ethylacetátu. Sloučené organické vrstvy se propláchly a zahustily solankou, vysušily nad MgSO4, přefiltrovaly a po zahuštění poskytly žlutohnědou pevnou látku. Nerozpuštěný zbytek této sloučeniny se preventivně vyčistil, aby se surový materiál mohl použít přímo v další reakci. 'H NMR (400 MHz) (J6-aceton) δ 10,35 (bs, IH); 8,36 (s, 2H); 7,37 (t, IH); 7,30 (dd, IH); 7,21 (dd, IH). MS (M-H) 371,9.
Příklad 61
Podle metod použitých v příkladech 55 a 56 se 2,6-dichlor-4-nitrofenylisothÍokyanát (GB1131780 (1966)) sloučil s methyl-(4-aminofenyl)sulfonem za vzniku odpovídající směsi thiomočoviny a cyklizovaného bromu tak vznikl benzothiazol 61, který byl vhodný pro použití v další reakci. lH NMR (DMSO) δ 8,44 (s, 2H), 8,28 (br s, 2H), 7,82 (br d, IH), 7,41 (br d, IH), 3,19 (s,3H). MS (M-H) 416.
-29CZ 302982 B6
Příklady 62 až 69
Metodou A, popsanou v příkladech 16 až 23, se provedla redukce nitroderivátů uvedených v tabulce 6, čímž se získaly odpovídající aniliny uvedené v tabulce 7.
Tabulka 7
Sloučenina V w X Y Z MS (M+H)
62 Cl H Cl H H 344
63 H H H H H 276
64 H Cl H H Me 324
65 Cl Cl H Cl H 378
66 Cl H H H Me 324
67 Cl H Me H H 324
68 Cl Cl H H H 344
69 Cl H S02Me H H 388
Příklad 62 'H NMR (dů-aceton) δ 8,78 (s, IH); 7,29 (d, IH); 7,41 (d, IH); 7,27 (d, IH); 6,86 (s, 2H); 5,42 (s, IH). MS (M+H) 344.
Příklad 65 'HNMR (DMSO) δ 10,09 (s, IH), 7,48 (brs, IH), 7,31 (d, 1,8 Hz, IH), 6,72 (s, 2H), 5,91 (brs, 2H). MS (M+H) 378.
Příklad 68
V souladu s výše popsanými metodami se surový benzothiazol 58 redukoval SnChlHiO, čímž se po rekrystalizací z vařícího ethylacetátu/hexanů (1,14 g) získala sloučenina 68 ve formě zelenošedé pevné látky. 'HNMR (d),-aceton) δ 8,87 (bs, IH); 7,40 (dd, IH); 7,30 (t, 1H); 7,11 (d, IH); 6,87 (s, 2H); 5,44 (bs, 2H). MS (M+H) 344,0.
-30CZ 302982 B6
Příklad 69 'HNMR (DMSO) 8 10,08 (s, IH), 8,31 (s, IH), 7,76 (d, 8,4 Hz, IH), 7,57 (d, J= 8,4 Hz,
IH), 6,73 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 3,17 (s, 3H). MS (M-H) 388.
Příklady 70 až 91
Provedla se sulfonace anilinů uvedených v tabulce 7, a to metodou uvedenou v příkladu 3 nebo jednou z metod použitou pro získání níže uvedených sloučenin, jak ilustruje tabulka 8.
i o Metoda D
Do roztoku anilinu v methylenchloridu (lOml/g) se přidal sulfonylchlorid (l,lekviv. až 1,5 ekviv.) v methylenchloridu. Následně se přidal pyridin (2 ekviv.). Směs umístěná v rotační odparce se pomalu zahustila při okolním tlaku v lázni s teplotou 40 až 60 °C. Po 2 h až 18 h se směs zahustila ve vakuu a znovu rozpustila v methylenchloridu. Blesková chromatografie s 0 až 20% ethylacetátem v methylenchloridu poskytla požadovaný produkt, který se následně trituroval s etherem nebo hexanem za vzniku produktu ve formě pevné látky.
Metoda E
Na roztok anilinu (0,5 mmol) v acetonu (3 ml) se přes noc při teplotě okolí působilo arylsulfonylchloridem (1 ekviv.), 2,6-lutidinem (1 ekviv.) a katalytickým DMAP. Reakční směs se naředila methylenchloridem, propláchla IN HCl a následně solankou. Organické vrstvy se zahustily a následně vyčistily pomocí bleskové chromatografie čímž se získala pěna, která se dále krystali25 zovala pomocí triturace s etherem/hexanem.
Tabulka 8
-31 CZ 302982 B6
Sloučenina A B C D V w X Y Z MS (M-H)
70 Cl H Cl Me Cl H Cl H H 564
7 1 Cl H Cl H Cl H Cl H H 550
72 Cl H cf3 H Cl H Cl H H 584
73 Cl H Cl H H H H H H 482
74 Cl H cf3 H H H H H H 516
75 Cl H Cl Me H H H H H 496
76 Cl H Cl H Cl H Cl H Me 530
77 Cl H cf3 H Cl H Cl H Me 564
78 Cl H Cl H Cl Cl H Cl H 584
79 Cl H cf3 H Cl Cl H CL H 618
80 Cl H Cl Me Cl Cl H Cl H 598
81 Cl H Cl H Cl H H H Me 530
82 Cl H cf3 H Cl H H H Me 564
83 Cl H Cl Me Cl H H H Me 544
34 H H COMe H Cl H H H Me -
85 Cl H Cl H Cl H Me H H 530
86 Cl H cf3 H Cl H Me H H 564
87 Cl H Cl Me Cl H Me H H 544
88 Cl H Cl H Cl Cl H H H 550
89 Cl H cf3 H Cl Cl H H H 584
90 Cl H Cl H Cl H SO2Me H H 594
91 Cl H cf3 H Cl H SO2Me H H 628
Příklad 70 'H NMR (J6- aceton) δ 9,19 (bs, IH); 8,51 (s, IH); 7,74 (d, IH); 7,72 (s, IH); 7,43 (s, 2H); 7,37 (d, 1H); 7,28 (dd, 1H); 2,46 (s, 3H). MS (M-H) 563,9.
io Příklad 71 'H NMR (4,-aceton) δ 9,19 (bs, 1H); 8,22 (d, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,67 (dd, 1H); 7,43 (s, 2H); 7,37 (d, 1H); 7,28 (dd, 1H). MS (M-H) 549,8.
-32CZ 302982 Β6
Příklad 72 ‘HNMR (í/6-aceton) δ 10,05 (bs, IH); 9,22 (bs, IH); 8,45 (d, IH); 8,06 (s, IH); 7,98 (d, 1 H); 7,73 (tn, IH); 7,45 (s, 2H); 7,36 (d, IH); 7,28 (dt, IH). MS (M-H) 583,8.
Příklad 73 ‘HNMR (í/6-aceton) δ 9,54 (bs, IH); 8,56 (d, IH); 8,12 (s, IH); 7,78 (m, 2H); 7,61 (m, 2H); 7,41 (d, IH); 7,36 (t, IH); 7,30 (dd, IH); 7,20 (s, IH). MS (M-H) 482,0.
Příklad 74 'HNMR (t/6-aceton) δ 9,67 (br s, IH); 9,07 (bs, IH); 8,59 (d, IH); 8,34 (d, IH); 8,04 (s, IH); 7,91 (d, IH); 7,77 (d, IH); 7,61 (d, IH); 7,42 (d, IH); 7,36 (t, IH); 7,32 (dd, IH); 7,20 (t, IH). MS (M-H) 515,9.
Příklad 75 'H NMR (//„aceton) δ 9,47 (br s, IH); 9,06 (br s, 1H); 8,55 (br s, IH); 8,05 (br s, IH); 7,8 - 7,6 (m, 3H); 7,5 - 7,10 (m, 4H); 2,24 (s, 3H). MS (M+H) 497,9.
Příklad 76 'HNMR (DMSO) δ 10,96 (IH, s), 10,11 (IH, s), 8,12-8,22 (IH, br), 8,06 (IH, d, 8,6), 7,90 (IH, d, J= 2,1 Hz), 7,65 (IH, dd, J= 8,6, 2,1 Hz), 7,23 (IH, d,J= 3,5 Hz), 7,10 - 7,20 (3H, m),
2,44 (3H, s). MS (M-H) 529,8.
Příklad 77 ‘HNMR (DMSO) δ 11,11 (IH, s), 10,11 (IH, s), 8,27 (IH, d, J = 8,0 Hz), 8,16 (2H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,10 - 7,26 (4H, m), 2,43 (3H, s). MS (M-H) 563,9; t.t. 192,6 °C.
Příklad 78 'H NMR (DMSO) δ 11,49 (s, IH), 10,44 (s, IH), 8,164 (d, J= 8,4 Hz, IH), 7,95 (d, J= 2 Hz, IH), 7,71 (dd, J = 8,4, 2 Hz, IH), 7,50 (br s, IH), 7,35 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,25 (s, 2H). MS (ΜΗ) 584.
Příklad 79 ‘HNMR(DMSO) δ 11,59 (s, IH), 10,40 (s, IH), 8,368 (d,/= 8,4 Hz, IH), 8,20 (br s, IH), 8,00 (br d, J= 8,4 Hz, IH), 7,48 (br s, IH), 7,344 (t, J= 1,6 Hz, IH), 7,274 (d, J = 1,6 Hz, 2 H). MS (M-H) 618.
-33CZ 302982 B6
Příklad 80 'HNMR(DMSO) δ 11,37 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,19 (brs, 1H), 7,90 (m, IH), 7,53 (brs, 1H), 7,35 (brs, 1H), 7,25 (br s, 2H), 2,415 (s, 3H). MS (M-H) 598.
Příklad 81 'HNMR (dó-DMSO) δ 11,44 (1H, br s); 9,96 (1H, brs); 8,33 (1H, d); 8,19 (IH, s); 7,99 (1H, dd); 7,43 (1H, br s); 7,26 (2H, s); 7,07 (1H, d); 6,97 (1H, t); 2,35 (3H, s). MS (M-H) 529,9.
Příklad 82 ‘HNMR (dó-DMSO) δ 11,26 (1H, br s); 9,96 (1H, brs); 8,12 (1H, d); 7,93 (1H, d); 7,69 (1H, dd); 7,43 (1H, br s); 7,23 (2H, s); 7,08 (1H, d); 6,97 (1H, t); 2,36 (3H, s). MS (M-H) 564.
Příklad 83 'HNMR (dó-DMSO) δ 11,23 (1H, br s); 9,96 (1H, br s); 8,14 (1H, s); 7,88 (1H, s); 7,43 (1H, br s); 7,24 (2H, s); 7,08 (1H, d); 6,97 (1H, t); 2,40 (3H, s); 2,36 (3H, s). MS (M-H) 543,9.
Příklad 84 'HNMR (dó-DMSO) δ 11,02 (1H, br s); 9,96 (1H, brs); 8,16 (2H, d); 7,97 (2H,d); 7,43 (1H, br s); 7,26 (IH, s); 7,07 (1H, d); 6,97 (1H, t); 2,62 (3H, s); 2,36 (3H, s).
Příklad 85 'HNMR (dó-DMSO) δ 11,28 (IH, br s); 9,79 (IH, br s); 8,13 (IH, d); 7,93 (2H, d); 7,70 (IH, dd); 7,44 (IH, br s); 7,21 (3H, s); 7,05 (IH, d); 2,30 (3H, s). MS (M-H) 529,9.
Příklad 86 'H NMR (dó-DMSO) δ 11,43 (IH, brs); 9,79 (IH, brs); 8,34 (lH,d); 8,19 (IH, s); 7,99 (IH, d);
7.44 (IH, br s); 7,24 (3H, s); 7,04 (IH, d); 2,30 (3H, s). MS (M-H) 564.
Příklad 87 'HNMR (dó-DMSO) δ 11,22 (1H, br s); 9,79 (1H, br s); 8,15 (1H, s); 7,89 (1H, s); 7,44 (1H, br s); 7,23 (3H, s); 7,04 (IH, d); 2,41 (3H, s); 2,31 (3H, s). MS (M-H) 543,9.
Příklad 88 ‘HNMR (dó-aceton) δ 9,92 (br, IH); 9,35 (bs, IH); 8,23 (d, IH); 7,78 (d, IH); 7,67 (dd, IH);
7.45 (s, 2H); 7,36 - 7,29 (m, 2H); 7,16 (dd, 1H). MS (M-H) 549,8.
-34CZ 302982 B6
Příklad 89 'HNMR (Jó-aceton) δ 8,45 (d, IH); 8,06 (s, IH); 7,97 (d, IH); 7,46 (s, 2H); 7,33 - 7,29 (m, 2H); 7,16 (dd, IH). MS (M-H) 583,8.
Příklad 90 ‘HNMR (DMSO) δ 11,43 (brs, IH), 10,40 (brs, IH), 8,33 (brs, IH), 8,16 (d, J= 8 Hz, IH); 7.94 (d, J = 2 Hz, IH), 7,753 (dd, J= 8,2, 2 Hz, IH), 7,71 (dd, J= 8,4, 2 Hz, IH), 7,55 (br s, 1H), 7,265 (s, 2H), 3,22 (s, 3H). MS (M-H) 594.
Příklad 91 'HNMR (DMSO) δ 11,55 (brs, IH), 10,40 (brs, IH), 8,38 (m, 2H), 8,22 (brs, IH), 8,02 (brd, IH), 7,77 (dd, 8,4, 2 Hz, IH), 7,55 (br s, IH), 7,295 (s, 2H), 3,19 (s, 3H). MS (M-H) 628.
Příklad 92
3-Hydroxy-6-methylchinolin (92)
Roztok 3-amino-6-methylchinolinu [(1,21 g, 7,65 mmol), připravený podle J. Chem. Soc. str. 2024 až 2027 (1948) Morley a kol.] v 6N roztoku H2SO4 (25 ml) se ochladil v ledové lázni. Přidal se do roztoku NaNO2 (560 mg, 8,10 mmol) ve vodě (2 ml) a 30 min míchal při 0 °C. Pod zpětným chladičem se samostatně vařila 5% H2SO4 a do tohoto vroucího roztoku se přidala výše připravená Diazo reakční směs. Po 30 min se reakční směs ochladila na pokojovou teplotu a neutralizovala 6N roztokem NaOH. Výsledný nerozpustný materiál se jímal filtrací. Tato pevná látka se rekrystalizovala pomocí CHCl3/AcOEt za vzniku sloučeniny 92 (348 mg, 29% výtěžek). 'H NMR (300 MHz, DMSO-dJ δ 7,34 (IH, dd, J = 1,9, 8,6 Hz), 7,42 (IH, d, J= 2,8 Hz), 7,55 (IH, s), 7,79 (IH, d, J = 8,6 Hz), 8,50 (IH, á,J= 2,8 Hz).
Příklad 93
3-(2,6-Dichlor~4—nitrofenoxyj-6—methylchinolin (93)
Do roztoku 3-hydroxy-6-methyichinolinu 92 (348 mg, 2,19 mmol) v DMF (3,5 ml) se při pokojové teplotě najednou přidal NaH (60% olejová suspenze, 90 mg, 2,25 mmol). Po 5 min se přidal 3,4,5-trichlomitrobenzen (509 mg, 2,25 mmol) v DMF (2 ml) a reakční směs se za stálého míchání ohřívala 2 h při 50 °C. Potom se ochladila na pokojovou teplotu. Do reakční směsi se přidal led/voda, směs se následně okyselila 2N roztokem HCI a dvakrát extrahovala AcOEt. Organická vrstva se propláchla solankou, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustila. Surový produkt se puntíkoval sloupcovou chromatografii (hexan/AcOEt = 4:1, 80 g silikagelu) a poskytl sloučeninu 93 (510 mg, 67% výtěžek). 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,527,57 (2H, m), 7,61 (IH, s), 7,94 (IH, d,7= 8,6 Hz), 8,63 (2H, s), 8,86 (IH, d, J= 2,9 Hz).
Příklad 94
Kyselina 3-(2,6-dichlor-4—nitrofenoxy)chinolin-6-karboxylová (94)
Roztok 3-(2,6-dÍchlor—4-nitrofenoxy)-6-methylchÍnolÍnu (sloučenina 93) (510 mg, 1,46 mmol) a oxidu chromového (292 mg, 2,92 mmol) v CH2SO4/H2O = 2,4 ml/4,7 ml se ohříval na 100 °C,
-35CZ 302982 B6 zatímco se v osmihodinových intervalech přidaly tři 292mg díly anhydridu kyseliny chromové. Po 32 h se ohřev zastavil a směs se nechala přes noc stát. Nerozpustný materiál se jímal filtrací a získaná pevná látka se dvakrát propláchla vodou a poskytla sloučeninu 94 (443 mg, 80% výtěžek). ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 (IH, d, J= 3,0 Hz), 8,14 (2H, s), 8,56 (IH, s), 8,65 (2H, s), 9,09 (IH, d,7=3,0 Hz).
Příklad 95
Methylester kyseliny 3-(2,6-dichlor-4-nitrofenoxy)chinolin-6-karboxylové (95)
Do roztoku kyseliny 3-(2,6-dichlor-4_nitrofenoxy)chinolin-6-karboxylové (sloučenina 94) (443 mg, 0,93 mmol) v bezvodém THF (20 ml) se přidal CH2N2 v Et2O roztoku [připravený z nitrosomethylmočoviny (1,65 g) a 50% KOH (5 ml)]. Tato směs se 1 h míchala při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidal AcOH (1 ml) a směs se následně zahustila. Do zbytku se přidal nasycený roztok NaHCOj, který se dvakrát extrahoval AcOEt. Organická vrstva se propláchla solankou, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a po zahuštění poskytla sloučeninu 95 (415 mg). ‘HNMR (300 MHz, DMSO-d«) δ 3,89 (3H, s), 5,75 (2H, brs), 6,76 (2H, s), 7,73 (IH, d, 7= 2,9 Hz), 8,09 (2H, s), 8,67 (IH, s), 8,94 (IH, d, 7= 2,9 Hz).
Příklad 96
Methylester kyseliny 3-(4-amino-2,6-dÍchlorfenoxy)chinolin-6-karboxylové (96)
Do roztoku methylesteru kyseliny 3-(2,6-dichlor-4-nitrofenoxy)chÍnolin-6-karboxylové (sloučenina 95) (0,93 mmol) a NH4CI (283 mg, 5,3 mmol) v EtOH/THF/voda (8 ml/16 ml/1 ml) se přidalo práškové železo (296 mg, 5,3 mmol). Reakční směs se vařila 4 h pod zpětným chladičem. Nerozpustné materiály se odstranily filtrací přes vložku Celite, která se propláchla THF, acetonem a následně EtOH. Filtrát se zahustil, přidal se nasycený roztok NaHCOj a dvakrát se extrahoval AcOEt. Organická vrstva se propláchla solankou, vysušila nad bezvodým síranem hořeěnatým a po zahuštění poskytla sloučeninu 96 (372 mg, přebytek). ‘HNMR (300 MHz, DMSOd6) δ 3,89 (3H, s), 5,75 (2H, s), 6,76 (2H, s), 7,73 (IH, d, 7= 2,9 Hz), 8,09 (2H, s), 8,67 (IH, s), 8,94 (IH, d,7= 2,9 Hz).
Příklad 97
Methylester kyseliny 3—hydroxy—8—chinolinkarboxylové (97)
Do směsi kyseliny 8-chinolinkarboxylové (500 mg, 2,89 mmol) v THF (80 ml) se při pokojové teplotě přidal CH2N2 v rozpuštěném Et2O [připravený z nitrosomethylmočoviny (1,65 g) a 50% KOH (5 ml)]. Reakční směs se 12 h míchala a po zahuštění poskytla jako meziprodukt ester. 'HNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 3,92 (3H, s), 7,60-7,70 (2H, m), 7,93 - 7,96 (1H, m), 8,14 8,17 (1H, m), 8,44 - 8,48 (1H, m), 8,97 - 8,99 (1H, m).
Do roztoku meziproduktu methylesteru kyseliny 8-chinolinkarboxylové (2,89 mmol) v AcOH (4 ml) se přidal 30% H2O2 (0,6 ml). Reakční směs se 7,5 h ohřívala při 85 °C. Reakční směs se ošetřila nasyceným roztokem NaHCOj a šestkrát extrahovala CHCIj. Organická vrstva se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustila. Surový zbytek se trituroval s CHClj/toluenem a poskytl sloučeninu 97 (256 mg, 44% výtěžek, ve dvou krocích). 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,89 (3H, s), 7,52 (IH, d, 7= 6,9 Hz), 7,57 (IH, d, 7= 1,5 Hz), 7,66 (IH, dd, 7 = 1,5, 6,9 Hz), 7,95 (1H, dd, 7 = 1,5, 8,1 Hz), 8,63 (1H, d, 7 = 2,7 Hz), 10,5 (1H, br s).
-36CZ 302982 B6
Příklad 98
Methylester kyseliny 3-(2,6-dichlor-4~nitrofenoxy)chinoltn-8-karboxylové (98)
Do roztoku methylesteru kyseliny 3-hydroxy-8-chinolinkarboxylové (sloučenina 97) (256 mg, ! ,26 mmol) a 3,4,5-trichlomitrobenzenu (294 mg, 1,30 mmol) v acetonu (40 ml) se přidal K?CO, (870 mg, 6,30 mmol). Tato směs se vařila 3,5 h pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a nerozpustné materiály se odstranily filtrací přes Celíte. Filtrát se zahustil, zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografii (hexan/AcOEt = 4:1, 80 g silikagelu) a poskytl sloučeninu 98. 'HNMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 3,92 (3H, s), 7,67 (IH, dd, J= 7,3 Hz),
7,79 (IH, d,7=2,9 Hz), 7,88 (IH, dd,J= 1,5, 7,3 Hz), 9,05 (IH, d, J= 2,9 Hz).
Příklad 99
Methylester kyseliny 3-{4-amino-2,6-dichlorfenoxy)chinolin-8-karboxylové (99)
Do roztoku methylesteru kyseliny 3-(2,6-dichlor—4—nitrofenoxy)chinolin-8-karboxylove (sloučenina 98) (1,26 mmol) a NH4C1 (370 mg, 6,91 mmol) v Et0H/THF/H2O = 8 ml/4 ml/2 ml se přidalo práškové železo (386 mg, 6,91 mmol). Reakční směs se vařila 3,5 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení na pokojovou teplotu se nerozpustné materiály přefiltrovaly přes Celíte. Filtrát se zahustil a do zbytku se přidal nasycený roztok NaHCO3, který se dvakrát extrahoval AcOEt. Organická vrstva se propláchla solankou, vysušila bezvodým MgSO4 a zahustila. Surový produkt se purifikoval sloupcovou chromatografii (hexan/AcOEt = 2:1, 80 g silikagelu) a poskytl sloučeninu 99 (543 mg). ‘H NMR (300 MHz, DMSO-dJ δ 3,91 (3H, s), 5,77 (2H, br s), 6,78 (2H, s), 7,50 (lH,d, 7=3,0 Hz), 7,61 (IH, dd, 7= 8,1 Hz), 7,81 (IH, dd,7 = 1,4,6,4 Hz), 8,08 (IH, dd, J = 1,4 Hz, 6,4 Hz), 8,93 (IH, d, J= 3,0 Hz).
Příklad 100
3,5-Dichlor—4—(6-methylchinoíin-3-yloxy)fenylamin (100)
Do roztoku 3-(2,6-dichlor—4—nitrofenoxy)-6-methylchinolinu (sloučenina 93) (1,30 g, 3,71 mmol) a NH4Cl (992 mg, 18,55 mmol) v EtOH/THF/H2O = 12 ml/12 ml/3 ml se přidalo práškové železo (1,04 g, 18,55 mmol). Směs se vařila 4 h pod zpětným chladičem. Nerozpustné materiály se odstranily filtrací přes Celíte. Filtrát se zahustil a do zbytku se přidal nasycený roztok NaHCO3, který se dvakrát extrahoval AcOEt. Organická vrstva se propláchla solankou, vysušila nad bezvodým MgSO4 a po zahuštění poskytla sloučeninu 100 (1,18 g, 98% výtěžek). 'HNMR (300MHz, DMSO-ώ,) δ 2,44 (3H, s), 5,75 (2H, brs), 6,77 (2H, s), 7,27 (IH, d, 7= 2,8 Hz), 7,48 (IH, d, 7 = 8,6 Hz), 7,67 (IH, s), 7,89 (IH, d, 7 = 8,6 Hz), 8,74 (IH, d, 7=2,8 Hz).
Příklad 101
2,6-Dichlorbenzothiazol (101)
2-Amino-ó-chlorbenzothiazoI (15,7 g, 85 mmol) v H3PO4 (85%) (470 ml) se ohřál na 100 °C a rozpustil. Čirý roztok se následně ochladil a intenzivně míchal pomocí mechanického míchadla. Pozvolna se přidal NaNO2 (17,6 g, 255 mmol) ve vodě (30 ml) a teplota se udržovala pod 0 °C. Roztok CuSO4/5H2O (85 g) a NaCI (107 g) se samostatně ochladil ve vodě (350 ml) na -5 °C a míchal pomocí mechanického míchadla. Po vymizení škrobového papíru na bázi jodidu draselného se diazoníový roztok udržoval chladný a pozvolna se za intenzivního míchání přidal do roztoku chloridu měďnatého. Reakční směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu. Po 1 h se do
-37CZ 302982 B6 reakční směsi přidala voda (1 I) a ether (1 I) a provedly se dvě extrakce. Organická vrstva se propláchla vodou, vysušila nad bezvodým MgSO4 a zahustila. Surový zbytek se purifíkoval chromatografií na silikagelu (H/A = 4:1, 180 g silikagelu) a poskytl titulní sloučeninu 101 (7,46 g, 48% výtěžek).
Příklad 102
3,5-Díchlor—4-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenylamÍn (102)
Do roztoku 4-amino-2,6-dichlorfenolu (6 g, 26,5 mmol) a 2,6-dichlorbenzothiazolu (101) (6 g, 29,4 mmol, 1,1 ekviv.) v DMSO (25 ml) se přidal K2CO3 (11 g, 80 mmol, 3,0 ekviv.). Směs se ohřála na 160 °C a míchala. Po 5,5 h se do reakční směsi přidala voda (20 ml), která se neutralizovala 2N roztokem HCI a třikrát extrahovala AcOEt. Organická vrstva se propláchla solankou a vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, načež se zahustila. Surový produkt se purifíkoval sloupcovou chromatografii (CHCl3/aceton - 9:1, 180 g silikagelu) a poskytl 3,5-dichIor-4—(6chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenylamin (sloučenina 102) ve formě černé pevné látky (4,52 g, 49% výtěžek). 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,86 (2H, br s), 6,74 (2H, s), 7,48 (IH, dd, J= 2,1,
5,7 Hz), 7,70 (IH, d, 8,7 Hz), 8,10 (1H, d, 2,1 Hz).
Příklad 103
2-Chlor-/V-[3,5~dichlor—4-(6-chlorbenzothÍazol-2-yloxy)fenyl]-4—trifluormethylbenzensulfonamid (103)
Roztok 3,5-dÍchIor-4-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenylaminu (sloučenina 102) (2,0 g,
5,79 mmol) a 3-chlor-4-trÍfluormethylbenzensulfonyIchloridu (1,7 g, 6,08 mmol) v pyridinu (10 ml) se míchal při pokojové teplotě. Po 3 h se do reakční směsi přidala voda, která se následně okyselila 2N roztokem HCI. Reakční směs se dvakrát extrahovala AcOEt. Organická vrstva se propláchla solankou, vysušila nad bezvodým MgSO4 a zahustila. Surový produkt se purifíkoval sloupcovou chromatografii (H/A = 4:1, 80 g silikagelu) a poskytl titulní sloučeninu 103 (2,11 g, 65% výtěžek) ve formě bílé pevné látky; t.t. 82 až 84 °C. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,32 (2H, s), 7,46 (IH, dd, J = 2,2, 8,7 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,00 (IH, d, 8,0 Hz), 8,14 (1H, d, /= 2,2 Hz), 8,20 (1H, s), 8,38 (1H, d, ./= 8,3 Hz), 11,6 (1H, br s). MS (M+H) 586.
Příklad 104
2,4-[)ίϋ1ιΙθΓ-Λ'-[3,5-dichlor-j4_(6-chlorbenzothiazol~2-yloxy)fenyl]benzensulfonamid (104)
Roztok 3,5-dichlor-4—(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenylaminu (sloučenina 102) (2,0 g,
5,79 mmol) a 2,4-dichlorbenzensulfonylchloridu (1,5 g, 6,08 mmol) v pyridinu (10 ml) se při pokojové teplotě míchal 12 h. Do reakční směsi se přidala voda, která se následně okyselila 2N roztokem HCI. Reakční směs se dvakrát extrahovala AcOEt. Organická vrstva se propláchla solankou, vysušila nad bezvodým MgSO4 a zahustila. Surový produkt se purifíkoval sloupcovou chromatografii (H/A = 4:1, 80 g silikagelu) a poskytl titulní sloučeninu 104 (1,49 g, 46% výtěžek) ve formě bílé pevné látky; t.t. 73 až 75 °C. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,29 (2H, s),
7,46 (IH, dd, J= 2,2, 8,8 Hz), 7,69 (IH, d, J= 8,8 Hz), 7,71 (IH, dd, J= 2,2, 8,4 Hz), 7,95 (IH, d, J - 2,2 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,4 Hz), 11,5 (l H, br s). MS (M+H) 553.
Příklad 105
3,5-Dichlor-4-(6-methoxybenzothiazol-2-yloxy)fenylainin (105)
-38CZ 302982 B6
Do roztoku 2-chlor-6-methoxybenzothiazolu (připraveného způsobem, který popsat Weinstock a kol., J. Med. Chem, 30: str. 1166 (1987)) a 4-amÍno-2,6-dichlorfenolu (1,3 g) (od společnosti Tokyo Chemical fndustry Co., Ltd.) v DMSO (9 ml) se přidal K2CO3 (3,12 g). Směs se ohřála na teplotu 150°C a při této teplotě se udržovala 3 h. Reakční směs se purifikovala sloupcovou chromatografii (silikagel, AcOEt/hexan = 1:2) a poskytla anilin 105 (1,43 g, 56% výtěžek): t.t. 158 až 160 °C. 'H NMR (300 MHz/CDCl3) δ 3,84 (3H, s), 3,85 (2H, br s), 6,69 (2H, s), 6,97 (l H, dd, J = 2,6 Hz, J = 8,9 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,61 (l H, d, 7 = 8,9 Hz).
IU
Příklad 106
2-ChIor-;V-[3,5-dichlor—4-{6-methoxybenzothiazol-2-yloxy)feny)]-4-tnfluormethylbenzensulfonamid (106)
Do roztoku 3,5-dichlor-4—(6-methoxybenzothiazol-2-yloxy)fenylamÍnu (sloučenina 105) (1,40 g) v pyridinu (5 ml) se přidal 2-chlor-4-trifluorbenzensulfonamid (1,15 g). Směs se 2 h míchala při pokojové teplotě. Reakční směs se purifikovala přímo sloupcovou chromatografii (silikagel, AcOEt/hexan = 1:3). Produkt se trituroval s hexanem a poskytl titulní sloučeninu 106 (1,97g, 82% výtěžek) ve formě bezbarvého prášku; t.t. 164 až 165 °C. 'HNMR (300 MHz/DMSO—d^) δ 3,79 (3H, s), 7,00 (IH, dd, 7= 2,9 Hz, J= 8,8 Hz), 7,31 (2H, s), 7,55 (IH, d,7= 8,8 Hz), 7,58 (IH, d,7= 2,9 Hz), 8,00 (IH, dd, J= 1,5 Hz,7= 8,1 Hz), 8,20(lH,d,7= 1,5 Hz), 8,37 (IH, d, 7=8,1 Hz), 11,59 (IH, brs). MS (M+H) 583.
Příklad 200
6-Chlorbenzothiazol-2-ylamin (200)
Během 10 min se do míchaného roztoku 4~chloranilinu (Aldrich, 25,52 g, 200 mmol) ve 130 ml 35 chlorbenzenu přidala koncentrovaná kyselina sírová (VWR, 5,4 ml, 100 mmol). Vytvořila se lepivá suspenze. Do výše uvedené suspenze se přidal KSCN (Aldrich, 25,3 g, 260 mmol) a směs se 6 h ohřívala při 110 °C. Směs se ochladila na pokojovou teplotu, naředila 300 ml hexanů a filtrovala. Sraženina se vyjmula z 500 ml vody a 30 min ohřívala při 80 °C. Filtrace poskytla
32,0 g produktu.
Při 10 °C se během 20 min do míchaného roztoku výše uvedeného produktu ve 120 ml CHC13 přidal brom (Aldrich, 68,8 g, 430 mmol). Při pokojové teplotě se směs míchala 30 min a následně
-39CZ 302982 B6 se 30 min vařila. Filtrace a následné promytí pevným CHC13 a etherem poskytlo pevnou žlutou látku, která se suspendovala v acetonu. Žlutá barva se odstranila filtrací a následným promytím v acetonu a etheru, což poskytlo bílou pevnou látku. Pevná látka se rozpustila v 800 ml vařící vody a ochlazený roztok se při pH 9 zahustil NH4OH. Filtrace a následné promytí vodou poskytlo
17,8 g produktu. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,76 (d, J = 2,0 Hz, IH), 7,59 (s, 2H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,2 i (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H). MS (El): m/z 185 (M+H).
Příklad 201
SH
201
2-Amino-5-chlor-benzenthiol (201)
Roztok 6-chlorbenzothiazol-2-ylaminu (příklad 200, 17,8 g, 96,7 mmol) a hydroxidu draselného (EM, 87 g, 1,55 mmol) ve 150 ml vody se 2 h vařil pod zpětným chladičem. Směs se ochladila na pokojovou teplotu a naředila ledem. Roztok se při pH 5 zahustil HC1. Směs se třikrát extrahovala EtOAc (300 ml). Organické vrstvy se sloučily, dvakrát promyly roztokem solanky (300 ml) a vysušily nad bezvodým síranem sodným. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo
10,5 g produktu. 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,20 (d, J = 2,5 Hz, IH), 6,93 (dd, J = 8,6,
2,5 Hz, IH), 6,69 (d, 7= 8,6 Hz, IH), 5,30 (s, 3H). MS (El): m/z 160(M+H).
Příklad 202
SH
Cl
202
-Chlor-6-nitrobenzenthiol (202)
Do roztoku 2,3—dichlomitrobenzenu (Aldrich, 19,2 g, 100 mmol) ve 300 ml DMSO se přidal práškový Na2S-9H2O (Aldrich, 24,0 g, 100 mmol). Směs se 24 h míchala při pokojové teplotě a následně naředila 2 I vody. Směs se vyčerila filtrací a filtrát se okyselil na hodnotu pH 4 koncentrovanou HC1. Směs se třikrát extrahovala Et2O (400 ml). Organické vrstvy se sloučily, dvakrát promyly roztokem solanky (400 ml) a vysušily nad bezvodým síranem sodným. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo 18,4 g produktu. 'HNMR(400 MHz, DMSO) δ 8,11 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, IH), 7,93 (dd,7 = 8,0, 1,3 Hz, IH), 7,40 (td,7 = 8,2, 1,3 Hz, IH), 5,06 (s, IH). MS (El): m/z 188 (M-H).
Příklad 203
-40CZ 302982 B6
Benzyl 2-chlor-6nitrobenzenthiolether (203)
Do roztoku 2-chlor—6-nitrobenzenthiolu (Příklad 202, 9,5 g, 50 mmol) ve 200 ml DMF se přidal NaH (Aldrich, 2,60 g, 60%, 65 mmol). Směs se míchala 20 min a následně se přidal benzyl5 bromid (Aldrich, 6,2 ml, 52 mmol). Po 3 h míchání se směs naředila 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové, třikrát extrahovala EtOAc (200 ml). Organické vrstvy se sloučily a dvakrát promyly roztokem solanky (200 ml), vysušily nad bezvodým síranem sodným a zahustily ve vakuu. Zbytek se vyčistil pomocí chromatografie (40 až 60% CH2Cl2/hexany) a získalo se 12,82 g (92% výtěžek) produktu. 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,87 (dd, J= 8,1, 1,3 Hz, IH), 7,76 (dd, 7 = io 8,0, 1,3 Hz, IH), 7,59 (t, 8,1 Hz, IH), 7,24 - 7,18 (m, 3H), 7,10 - 7,06 (m, 2H), 4,15 (s, 2H).
Příklad 204
Cl
204
2-Benzylsulfanyl-3—chlorfenylamin (204)
2-Benzylsulfanyl-3-chlorfenylamin (sloučenina 204) se syntetizoval z benzyl-2-chlor-6-nitrobenzenthioletheru (sloučenina 203, 20,0 g, 71,6 mmol) podobným způsobem jako v příkladech 16 až 23 (metoda A). 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,28 - 7,18 (m, 5H), 7,00 (t, J= 8,0 Hz,
IH), 6,65 (dd, 7= 8,0, 1,1 Hz, 1H), 6,63 (dd, J-8,0, 1,1 Hz, IH), 3,91 (s, 2H). Produkt se použil přímo pro další reakci, která je uvedena jako příklad 205.
Příklad 205
Cl
205
2-Amino-6-chlorbenzenthiol hydrochlorid (205)
Do roztoku 2-benzylsulfanyl-3-chlorfenylaminu (sloučenina 204) ve 140 ml benzenu se při 0 °C po částech přidal AlClj (Aldrich, 23,8 g, 179 mmol). Směs se přešla do nachové barvy. Po míchání pri pokojové teplotě přes noc se směs nalila na led a EtOAc a 20 min míchala. Směs se třikrát extrahovala EtOAc (500 ml). Organické vrstvy se dvakrát propláchly roztokem solanky (400 ml), vysušily nad bezvodým síranem sodným a zahustily ve vakuu. Surový produkt se ošetřil 145 ml IN HCl v etheru. Produkt (13,6 g) se jímal filtrací a propláchnul hexany. 'HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7,05 (t, 7- 8,2 Hz, IH), 6,70 (d,7= 8,2 Hz, IH), 6,61 (d, 7= 7,8 Hz, 1H).
Příklad 206
206
-41 CZ 302982 B6
2-Amino—5-methylbenzenthiol (206)
6-Methyl—2-aminobenzothiazol (5 g) se suspendoval roztokem hydroxidu draselného (25 g) ve vodě (50 ml) a vařil přes noc. Po ochlazení na pokojovou teplotu se pH hodnota roztoku nastavila na pH 6 pomocí kyseliny octové. Hustá sraženina se jímala filtrací a propláchla vodou. Zbytek se rozpustil v methylenchloridu, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustil, čímž se získala žlutá pevná látka (4,08 g) obsahující požadovaný 2-amino-5—methylbenzenthiol (88% čistota). 'HNMR (d6-DMSO) 6,982 (d,7= 2 Hz, 1H); 6,744 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H); 6,605 (d, J = 8,4 Hz, IH); 4,885 (br s, 2H); 3,32 (s, 1H); 2,103 (s, 3H). MS (El): m/z 138 (M-H).
Tabulka 9
6 7
Sloučenina X
207 6-C1
208 7-C1
209 6-Me
Sloučeniny uvedené v tabulce 9 se připravily za použití metody popsané v příkladu 8.
Příklad 207
6-Chlor-2-(2,6-dichlor-4—nitrobenzyl)benzothiazol (207) 'H NMR (400 MHz, DMSO~d6) δ 8,41 (s, 2H), 8,23 (d, 7= 2,1 Hz, IH), 7,90 (d, 7= 8,7 Hz, IH), 7,50 (dd, 7= 8,7, 2,1 Hz, IH), 4,87 (s, 2H). MS (El): m/z 373 (M+H).
Příklad 208
7-Chlor-2-(2,6-dichlor-4-nÍtrobenzyl)benzothiazol (208) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (s, 2H), 7,91 (dd, 7= 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,56 (t, 7= 7,7 Hz, 1H), 7,53 (d, 7= 7,8 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H). MS (El): m/z 373 (M+H).
Příklad 209
2-(2,6-Dichlor—4—nitrobenzyl)-6-methylbenzothiazol (209)
-42CZ 302982 B6
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s, 2H), 7,84 (br s, 1H), 7,76 (d.7 = 8,3 Hz, IH), 7,28 (d, 7= 8,3 Hz, IH), 4,84 (s, 2H). MS (El): m/z 353 (M+H).
Tabulka 10
Sloučenina X
210 6-C1
211 7-Cl
212 6-Me
Sloučeniny uvedené v tabulce 10 se připravily na použití metody A popsané v příkladech 16 až 23.
Příklad 210
3,5-Dichlor-4—(6-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenylamin (210) ‘HNMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 8,16 (t, 7= 1,8 Hz, IH), 7,92 (dd, 7=8,7, 1,4 Hz, IH), 7,50 (dt, 7= 8,7, 2,0 Hz, IH), 6,69 (s, 2H), 5,79 (s, 2H), 4,50 (s, 2H). MS (El): m/z 343 (M+H).
Příklad 211
3,5-Dichlor—4-(7-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenylamin (211) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 (t, 7= 6,8, IH), 7,92 (m, 2H), 6,70 (s, 2H), 5,82 (s, 2H), 4,54 (s, 2H). MS (El): m/z 343 (M+H).
Příklad 212
3,5-Dichlor 4- (6-methylbenzothiazol-2-y!methyUfenylamin (212) 'H NMR (400 MHz, DMSO-dft) δ 7,82 - 7,75 (m, 2H), 7,28 (dd, 7= 8,3, 1,5 Hz, IH), 6,68 (s, 2H), 5,76 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,40 (s, 3H). MS (El); m/z 323 (M+H).
Příklad 213 až 220
Sloučeniny uvedené v tabulce 11 se připravily ze sloučenin uvedených v tabulce 10 a odpovídajícího arylsulfonylchloridu za použití metody D popsané v příkladech 70 až 91.
-43CZ 302982 B6
Tabulka 11
Sloučenina X A B
213 6-C1 cf3 H
214 6-C1 Cl H
215 6-C1 Cl Me
216 7-C1 cf3 H
217 7-C1 Cl H
218 6-Me cf3 H
219 6-Me Cl H
220 6-Me Cl Me
Příklad 213
2-Chlor-W-[3,5-dichlor-4-(6-chlorbenzothiazol-2-ylrnethyl)fenyl]-4-trifluonnethylbenzensulfonamid (213) lH NMR (400 MHz, DMSO-dh) δ 11,55 (brs, IH), 8,35 (d, J= 8,2 Hz, IH), 8,19 (s, IH), 8,15 (t, J= 1,9 Hz, IH), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,89 (d, J= 8,7 Hz, IH), 7,49 (dt, 8,7, 1,9 Hz, IH), 7,23 (s, 2H), 4,60 (s, 2H). MS (El): m/z 583 (M-H).
Příklad 214
2,4-Dichlor-jV-[3,5-dichlor—4-(6-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenyl]benzensiilfonamid (214) ’H NMR (400 MHz, DMSO-dí) δ 11,49 (brs, IH), 8,18 - 8,12 (m, 2H), 7,93 (t, J= 1,7 Hz, IH), 7,90 (dd, J = 8,7, 1,1 Hz, 1H), 7,69 (dt, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 4,60 (s, 2H). MS (El): m/z 549 (M-H).
Příklad 215
2,4-Dichlor-ÍV-[3,5-dichlor-4-(6-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenyl]-5-methylbenzensulfonamid (215
-44CZ 302982 B6 'HNMR (400 MHz, DMSO—d6) δ 11,33 (br s, IH), 8,18 - 8,15 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 8,7,
1,7 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 1,7 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,21 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 2,39 (s,2H). MS (El): m/z 563.
Příklad 216
2Chlor-A'-[3,5-dichlor—4-(7-chlorbenzothÍazol-2-ylmethyl)fenyl]—4—trifluormethylbenzen10 sulfonamid (216) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,56 (br s, IH), 8,35 (d, 7 = 8,3 Hz, IH), 8,19 (s, IH), 7,99 (d, 7= 8,2 Hz, 1H), 7,90 (dd, 7= 7,2, 1,5 Hz, IH), 7,58 - 7,50 (m, 2H), 7,23 (s, 2H), 4,64 (s, 2H). MS (El): m/z 583 (M-H).
Příklad 217
2,4-Diehlor-/V-[3,5-dichlor-4—(7-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenyl]benzensulfonamid (217) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,40 (br s, 1H), 8,14 (d, 7= 8,6 Hz, IH), 7,95 - 7,90 (m, 2H), 7,69 (dd, 7 - 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,58 - 7,48 (m, 2H), 7,20 (s, 2H), 4,64 (s, 2H). MS (El): m/z 549 (M-H).
Příklad 218
2-Chlor-jV-í3,5-dichlor-4-(6-methylbenzothiazol-2-ylmethyl)fenyI]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (218) 'HNMR (400 MHz, DMSO—dj δ 11,53 (br s, IH), 8,35 (d, 7= 8,3 Hz, IH), 8,18 (s, IH), 7,99 íd, 7- 8,3 Hz, IH), 7,78 - 7,70 (m, 2H), 7,26 (d, 7= 8,8, 4 Hz, IH), 7,22 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 2,39 (s, 3H). MS (El): m/z 563 (M-H).
Příklad 219
2,4—DichIor-Ar-[3,5-dichlor—4-(6-methylbenzothiazol-2-yImethyl)fenyl]benzensulfonamÍd (219) 'HNMR (400 MHz, DMSO-dí,) δ 11,37 (brs, IH), 8,14 (d, 7= 8,6 Hz, IH), 7,93 (d,7=2,l Hz, IH), 7,79 - 7,74 (m, 2H), 7,69 (dd, 7= 8,6, 2,1 Hz, IH), 7,32 (dd, 7- 8,5, 2,0 Hz, IH), 7,20 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 2,40 (s, 3H). MS (El): m/z 529 (M-H).
Příklad 220
2,4—Dichlor-/V-[3,5—dichlor-4—(6-methylbenzothiazol—2-ylmethyl)fenyll-5-methylbenzensulfonamid (220) 'HNMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 11,30 (br s, IH), 8,16 (s, IH), 7,87 (s, IH), 7,80 - 7,74 (m, 2H), 7,26 (d, J= 8,5 Hz, IH), 7,21 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). MS (El): m/z 543 (M-H).
-45CZ 302982 B6
Příklad 221
Chinolin-2-ylacetonitril (221)
Do suspenze 2-chlormethylchinolin hydrochloridů (TC1, 4, 28 g, 20 mmol) v 50 ml EtOH se přidal a roztok NaHCO3 (EM, 3,36 g, 40 mmol) ve 30 ml H2O. Směs se 15 min míchala, následně se přidal KI (Aldrich, 4,5 g, 30 mmol) a K.CN (Acros, 1,95 g, 30 mmol) a výsledná směs se 4 h vařila pod zpětným chladičem, potom se ochladila na pokojovou teplotu a EtOH se odstranil za sníženého tlaku. Zbytek se třikrát extrahoval EtOAc (200 ml). Organické vrstvy se sloučily a dvakrát promyty roztokem solanky (200 ml), vysušily nad bezvodým síranem sodným a zahustily ve vakuu. Zbytek po použití chromatografie (30% EtOAc/hexany) poskytl 2,76 g (82% výtěžek) produktu. 'H NMR (400 MHz, DMSO-Λ) δ 8,42 (d, J= 8,4 Hz, IH), 8,05 - 7,97 (m, 2H), 7,85 7,76 (m, IH), 7,67 - 7,60 (m, IH), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, IH), 4,45 (s, 2H). MS (El): m/z 169 (M+H).
Příklad 222
2-(2,6-Dichlor-A—nitrobenzyl)chino!in (222)
Do roztoku chinolin-2-ylacetonitrilu (příklad 221, 2,76 g, 16,4 mmol) ve 30 ml DMF se přidal NaH (Aldrich, 1,44 g, 60%, 36,1 mmol) a směs se 15 min míchala. Do výše uvedené směsi se přidal 3,4,5-trichlomitrobenzen (Acros, 3,71 g, 16,4 mmol) a výsledná směs se míchala přes noc (16 h). Přidala se 2N HCI, surový produkt (5,50 g) se zahustil filtrací a následně promyl vodou. ’H NMR (400 MHz, DMSO-Λ) δ 10,58 (s, IH), 7,75 (d, 7= 9,6 Hz, IH), 7,60 (d, J= 7,7 Hz, IH), 7,50-7,42 (m, IH), 7,35 (d, J= 8,2 Hz, IH), 7,22-7,14 (m, 2H).
Výše získaný surový produkt (3,6 g) se suspendoval ve směsi 50 ml koncentrované HCI a 20 ml AcOH a výsledná směs se vařila přes noc (18 h). Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs alkalizovala na pH 8 koncentrovaným NH4OH a následně třikrát extrahovala EtOAc (200 ml). Organické vrstvy se sloučily a dvakrát promyly roztokem solanky (200 ml), vysušily nad bezvodým síranem sodným a zahustily ve vakuu. Zbytek po použití chromatografie (10 až 15% EtOAc/hexany) poskytl 2,66 g produktu. 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (s, 2H), 8,33 (d, 7=8,5 Hz, IH), 7,95 (d, 7= 7,8 Hz, IH), 7,78 (d, 7= 8,4 Hz, IH), 7,69 (td, 7= 8,1, 1,3 Hz, IH), 7,56 (td,7= 8,0, 1,0 Hz, IH), 7,45 (d,7= 8,5 Hz, IH), 4,74 (s, 2H). MS (El): m/z 333 (M+H).
-46CZ 302982 B6
Příklad 223
223
3,5-Dichlor—4—chinolin—2-ylmethylfenylamin (223)
3.5-Dichlor—A-chinolin-2-ylmethylfenylamin (223) se syntetizoval (84%) z 2 {2.6-didilor- 4nitrobenzyl)chinolinu (222) podobným způsobem jako v příkladech 16 až 23 (metoda A). 'HNMR (400MHz, DMSO-dĚ) 5 8,24 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,91 (m, 2H), 7,72 (td, J= 7,8, 1,4 Hz, IH), 7,54 (td, J= 7,8, 1,0 Hz, IH), 7,13 (d, 7= 8,5 Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 5,67 (s, 2H), 4,41 (s, 2H). MS (El): m/z 303 (M+H).
io Příklad 224
224
2-Chlor-A-(3,5-dichlor-4-chinolin-2-ylmethyIfenyl)-4-trÍfluormethylbenzensulfonamid (224)
2-Chlor-A-O.S-dichlor-4-chinolin-2-ylmethylfenyl)-4-trifluormethylbenzensulfonamid se syntetizoval (84%) z 3,5-dichlor—4—chinolin-2-ylmethylfenylaminu (sloučenina 223), 2-chfor—
4—trifluoromethylbenzensulfonylchloridu (Maybridge) a pyridinu (EM) podobným způsobem jako v příkladech 70 až 91, 'HNMR (400MHz, DMSO-dJ δ 11,45 (br s, IH), 8,34 (d, 7=8,3 Hz, IH), 8,24 (d, 7 = 8,5 Hz, IH), 8,19 (s, IH), 8,00 (d, 7 = 8,3 Hz, IH), 7,91 (d, 7= 8,0 Hz, IH), 7,76 (d, 7= 8,3 Hz, IH), 7,67 (td, 7= 7,8, 1,3 Hz, IH), 7,54 (td, 7 = 7,8, 1,0 Hz,
IH), 7,23 (d, 7= 8,5 Hz, IH), 7,22 (s, 2H), 4,48 (s, 2H). MS (El): m/z 543 (M-H).
Příklad 225
225
-47CZ 302982 B6
2.4- Dichlor-A'-(3,5-dichlor^E-chínolin-2-ylmethylfenyl)benzensulfonamid (225)
2.4- Dichlor-jV-(3,5-dichlor-4—chínolin-2-ylmethylfenyl)benzensulfonamid se syntetizoval (76%) z 3,5-dichlor—4-chinolin-2—ylmethylfenylaminu (223), 2,4—díchlorbenzensulfonylchloridu (Maybridge) a pyridinu (EM) podobným způsobem jako v příkladech 70 až 91. 'H NMR (400 MHz, DMSO-tU) δ 11,29 (br s, IH), 8,25 (d,7=8,5 Hz, IH), 8,13 (d,7=8,6 Hz, IH), 7,94 (d,7 = 2,0 Hz, IH), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,75 (d, 7= 8,3 Hz, IH), 7,70 - 7,65 (tn, 2H), 7,54 (t,7= 7,5 Hz, IH), 7,22 (d,7= 8,5 Hz, IH), 7,20 (s, 2H), 4,48 (s, 2H). MS (El): m/z 509 (M-H).
to
Příklad 226
226
2.4- Dichlor-2V-(3,5-dÍchlor-4-chÍnolin-2-ylmethylfenyl)-5-methylbenzensulfonamid (226)
2.4— Dichlor-JV-(3,5-dichlor-4-chinolin-2-ylmethylfenyl)-5-methylbenzensulfonamid se syntetizoval (76%) z 3,5-dichlor-4—chinolin-2—ylmethylfenylaminu (223), 2,4-dichlor— 5-methyl20 benzensulfonylchloridu (Maybridge) a pyridinu (EM) podobným způsobem jako v příkladech 70 až 91. 'HNMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 11,22 (brs, IH), 8,25 (d, J= 8,5 Hz, IH), 8,15 (s, IH), 7,91 (d,7= 8,0 Hz, IH), 7,88(s, IH), 7,78 (d,7= 8,3 Hz, IH), 7,69 (t,7= 7,1 Hz, IH), 7,54 (t,7 = 7,5 Hz, IH), 7,22 (d,7= 8,5 Hz, IH), 7,21 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,39 (s, 3H). MS (El): m/z 523 (M-H).
Příklad 227
227
Chinolin-3-ylmethanol (227)
Do suspenze kyseliny chinolin-3-karboxylové (Aldrich, 4,85 g, 28,0 mmol) v 60 ml 10% MeOH/THF se po kapkách přidal roztok 2M (trimethylsilyl)diazomethanu (Aldrich, 21 ml,
42 mmol) v hexanech. Směs se 4 h míchala při pokojové teplotě. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo 5,03 g surového produktu, který se přímo použil v další reakci.
Do roztoku výše uvedeného produktu ve 100 ml THF se při teplotě -78 °C přidal roztok 1M LiAlH4 (Aldrich, 40,3 ml, 40,3 mmol) v THF, Směs se 30 min míchala pri teplotě -78 °C a nás40 ledně se pozvolna nechala ohřát až na 0 °C. Do ochlazené směsi (-78 °C) se přidal 1 ml EtOAc, 1 ml H2O, 1 ml 2N NaOH a 1 ml H2O. Teplota směsi se zvedla na pokojovou teplotu, směs se
-48CZ 302982 B6 naředila EtOAc, vysušila nad bezvodým síranem sodným a zahustila ve vakuu. Zbytek po použití chromatografie (3% MeOH/CH2CÍ2) poskytl 2,12 g (48% výtěžek) produktu. 'HNMR (400 MHz, DMSO-dů) δ 8,87 (d, J= 2,1 Hz, IH), 8,24 (s, IH), 8,03 - 7,97 (m, 2H), 7,75 - 7,70 (m, IH), 7,62 - 7,58 (m, IH), 5,48 (t, J= 5,5 Hz, IH), 4,73 (d, J = 5,2 Hz, 2H). MS (El): m/z 160 (M+H).
Příklad 228
N
228
Chinolin-3-ylacetonitril (228)
Roztok chinolin-3-ylmethanolu (sloučenina 227, 3,1 g, 19,5 mmol) a thionylchloridu (Aldrich, 16,5 ml, 195 mmol) v 50 ml benzenu se 3 h vařil pod zpětným chladičem. Po ochlazení na pokojovou teplotu se odpařením za sníženého tlaku rozpouštědlo odstranilo do sucha. Tento surový produkt se použil přímo v další reakci. 'HNMR (400 MHz, DMSO-dů) δ 9,20 (s, IH), 8,82 (s, IH), 8,21 (d, J= 7,9 Hz, IH), 8,19 (d,7= 8,1 Hz, IH), 7,97 (t,7= 7,4 Hz, IH), 7,81 (t, J= 7,5 Hz, IH), 5,09 (s, 2H). MS (El): m/z 178 (M+H). Chinolin-3-ylacetonitril se syntetizoval zvýše získaného surového produktu, KCN, NaHCOj a KI podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 221. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, IH), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,79 (t, J= 7,3 Hz, IH), 7,65 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,31 (s, 2H). MS (El): m/z 169 (M+H).
Příklad 229
NO2
Ν'
229
3-(2,6-Dichlor—4-nitrobenzyl)chinolin (229)
3-(2,6-Dichlor—4-nitrobenzyl)chinolin se syntetizoval (71%) z chinolin-3-ylacetonitrilu (sloučenina 228, 1,41 g, 8,4 mmol), 3,4,5-trichlomitrobenzenu (Acros, 1,90 g, 8,4 mmol) a NaH (Aldrich, 740 mg, 60%, 18,5 mmol) podobným způsobem ve dvou krocích, které jsou popsány v příkladu 222. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,88 (s, IH), 8,42 (d, 0,9 Hz, IH), 8,00 (d, .7=8,4 Hz, IH), 7,92 - 7,86 (m, 2H), 7,72 (td, J= 7,0, 1,3 Hz, IH), 7,58 (td, 8,0, 1,0 Hz, IH), 4,59 (s, 2H). MS (El): m/z 333 (M+H).
-49CZ 302982 B6
Příklad 230
230
3,5 - Dichlor—4-chinolin-3-ylmethylfenylamin (230)
3,5-Dichlor-4-chinolin-3-ylmethylfenylamin (sloučenina 230) se syntetizoval (84%) z 3-(2,6dichlor-4—nitrobenzyl)chinolinu (sloučenina 229) podobným způsobem jako v příkladech 16 až 23 (metoda A). 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (d, 2,2 Hz, IH), 7,98 (d, J = 8,4 Hz,
IH), 7,91 (d, J= 8,0 Hz, IH), 7,86 (s, IH), 7,70 (td,J= 7,8, 1,0 Hz, IH), 7,13 (t,J= 7,5 Hz, IH), 6,70 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 4,27 (s, 2H). MS (El): m/z 303 (M+H).
io Příklad 231
231
2-Chlor-jV-(3,5-dichlor-4—chinolin-3-ylmethylfenyl)-4-trifluormethylbenzensulfonamid (231)
2-Chlor-jV-(3,5-dichlor-4-chinolin-3-ylmethylfenyl)-4-trifluonnethylbenzensulfonamÍd se 15 syntetizoval (80%) z 3,5-dichlor-4—chinolin-3-ylmethylfenylaminu (sloučenina 230), 2-chlor4-trifluoromethylbenzensulfonylchloridu (Maybridge) a pyridinu (EM) podobným způsobem jako v příkladech 70 až 91. 'HNMR (400 MHz, DMSO-dé) δ 11,49 (br s, IH), 8,78 (d, ./=1,9 Hz, IH), 8,34 (d, 7=8,3 Hz, IH), 8,19 (s, IH), 7,98 (d,./-7,0 Hz, IH), 7,96 (d, 7=7,7 Hz, IH), 7,86 (d, 7= 8,0 Hz, IH), 7,81 (s, IH), 7,70 (t,7= 7,6 Hz, IH), 7,23 (t, 7= 7,5 Hz, IH),
7,24 (s, 2H), 4,34 (s, 2H). MS (El): m/z 543 (M-H).
Příklad 232
2,4-Dichlor-/V-(3,5-dichlor-^l-chinolin-3-ylmethylfenyl)benzensuIfonamid (232)
2,4~Dichlor-/V-(3,5—dichlor—4-chinolÍn-3-ylmethylfenyl)benzensuIfonamid se syntetizoval (63%) z 3,5-dichlor-4-chinolin-3-ylmethylfenylaminu (sloučenina 230), 2,4—dichlorbenzensulfonylchloridu (Maybridge) a pyridinu (EM) podobným způsobem jako v příkladech 70 až 91.
'HNMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 11,34 (br s, IH), 8,78 (d, 7= 2,0 Hz, 1H), 8,13 (d, 7= 8,6 Hz, IH), 7,97 (d, 7 = 8,6 Hz, 1H), 7,93 (d, 7- 1,8 Hz, IH), 7,88 (d, 7= 7,9 Hz, 1H), 7,80 (s, IH), 7,73 - 7,68 (m, 2H), 7,58 (t, 7 = 7,5 Hz, IH), 7,21 (s, 2H), 4,34 (s, 2H). MS (El): m/z 509 (M-H).
io
Příklad 233
233
Isochinolin-3-ylmethanol (233) lsochinolin-3-ylmethanol se syntetizoval (32%) z kyseliny isochtnolin-3-karboxylové (TC1, 5,0 g, 28,9 mmol) podobným způsobem jako v příkladu 227. 'H NMR (400 MHz, DMSO—dů) δ
9,24 (s, 1H), 8,10 (d, 7 = 8,2 Hz, 1H), 7,96 (d, 7 = 8,3 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,75 (t, 7 = 7,5 Hz,
1H), 7,62 (d, 7 = 7,5 Hz, 1H), 5,50 (td, 7 = 5,7, 0,7 Hz, 1H), 4,73 (d, 7 = 5,7 Hz, 2H). MS (El): m/z 160 (M+H),
Příklad 234
234
Isochinolin-3-ylacetonitril (234)
Isochinolin—3—ylacetonitril se syntetizoval (80%) z isochinolin-3-ylmethanoIu (sloučenina 233) podobným způsobem jako v příkladu 228. 'HNMR (400 MHz, DMSO-d«) δ 9,33 (s, IH), 8,25 (d,7= 8,1 Hz, IH), 7,98 (d,7- 8,2 Hz, IH), 7,86 (s, IH), 7,81 (td, 7= 7,6, 1,0 Hz, IH), 7,70 (td, 7= 7,8, 0,6 Hz, IH), 4,32 (s, 2H). MS (El): m/z 169 (M+H).
Příklad 235
3-(2,6-Dichlor—4—nitrobenzyl)isochinolin (235)
-51 CZ 302982 B6
3-{2,6-DichloiM-nitrobenzyl)isochinoíin se syntetizoval (79%) z isochÍnolin-3-ylacetonitrilu (sloučenina 234, 1,22 g, 7,26 mmol), 3,4,5-trichlomitrobenzenu (Acros, 1,64 g, 7,26 mmol) a
NaH (Aldrich, 640 mg, 60%, 16,0 mmol) podobným způsobem ve dvou krocích, jako je popsáno s v příkladu 222. 'H NMR (400 MHz, DMSO-dó) δ 9,21 (s, 1H), 8,38 (s, 2H), 8,07 (d, 7 = 8,2 Hz,
IH), 7,89(d,7=8,2 Hz, IH), 7,75 (t, J= 7,5 Hz, IH), 7,64 (t, 7= 7,5 Hz, IH), 7,57 (s, 1H),4,68 (s, 2H). MS (El); m/z 333 (M+H).
i« Příklad 236
3.5- Dichlor—4—isochinolin-3-ylmethylfenylamin (236)
3.5- Dichlor-^-isochinolin~3-ylmethylfenyIamin (sloučenina 236) se syntetizoval (84%) z 3(2,6-dichlor-4-nitrobenzyl)isochinolinu (235) podobným způsobem jako v příkladech 16 až 23 (metoda A). 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,24 (s, IH), 8,07 (d, 7 = 8,2 Hz, IH), 7,85 (d, 7= 8,2 Hz, 1H), 7,70 (t, 7= 7,5 Hz, IH), 7,60 (t, 7= 7,5 Hz, IH), 7,22 (s, IH), 6,70 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 4,37 (s, 2H). MS (El); m/z 303 (M+H).
Příklad 237
237
2-Chlor-jV-(3,5-dichlor—4-isochinolin-3-ylmethylfenyl)—4—trifluormethylbenzensulfonamid (237)
2-Chlor-jV-(3,5-dichlor—4-isochinolin~3-ylmethylfenyl)—4-trifluormethylbenzensulfonamid se syntetizoval (65%) z 3,5-dichlor-^l—isochinolin-3-ylmethyIfenylaminu (sloučenina 236), 2chlor-4-trifluormethylbenzensulfonylchloridu (Maybridge) a pyridinu (EM) podobným způsobem jako v příkladech 70 až 91. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,46 (brs, IH), 9,19 (s, IH), 8,35 (d,7=8,2 Hz, IH), 8,19 (d, 7= 1,1 Hz, IH), 8,04 (d, 7= 8,0 Hz, IH), 7,99 (dd, 7= 8,3, 1,2
Hz, IH), 7,83 (d, 7= 8,2 Hz, IH), 7,71 (td, 7= 7,5, 1,0 Hz, IH), 7,60 (td, 7= 7,5, 0,8 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), MS (El); m/z 543 (M-H).
-52CZ 302982 B6
Příklad 238
C
'Ct
238
2.4Dichlor-JV-<3,5-díchlor-4-isochinolin-3-ylmethylfenyl)benzensulfonamid (238)
2,4—Dichlor-iV-(3,5—dichlor-4~isochinolin-3-ylmethylfenyl)benzensulfonamid se syntetizoval (63%) z 3,5-dichlor-4-isochinolin-3-ylmethylfenylaminu (sloučenina 236), 2,4—dichlorbenzensulfonylchloridu (Maybridge) a pyridinu (EM) podobným způsobem jako v příkladech 70 až 91. 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,30 (brs, IH), 9,19 (s, ! H), 8,14 (d, J= 8,6 Hz, IH), 8,04 (d, 7 = 8,1 Hz, IH), 7,93 (d, 7=2,1 Hz, IH), 7,83 (d,7=8,2 Hz, IH), 7,74-7,68 (m, 2H), 7,60 (td,7=7,5, 1,0 Hz, IH), 7,31 (s, IH), 7,20 (s, 2H), 4,42 (s, 2H). MS (El): m/z 509 (M-H).
Příklad 250
OH
250 :OOH
Kyselina 3-chIor-5-hydroxybenzoová (250)
Do roztoku kyseliny 3,5-dichlorbenzoové (Aldrich, 19,2 g, 100 mmol) v HMPA se přidal NaOMe (Aldrich, 27,0 g, 500 mmol). Směs se 2 dny ohřívala při 150 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs nalila na led/vodu, koncentrovanou HC1 okyselila na hodnotu pH 1 a třikrát extrahovala EtOAc (400 ml). Organické vrstvy se dvakrát propláchly roztokem solanky (300 ml) a vysušily nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a získal se surový produkt.
Do míchaného roztoku výše získaného produktu ve 100 ml AcOH se při 50 °C přidalo 140 ml 48% HBr (Aldrich). Směs se vařila přes noc pod zpětným chladičem. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs nalila na led/vodu. Požadovaný produkt se zahustil Filtrací a následně promyl vodou. 'HNMR (400 MHz, DMSO-dé) δ 13,3 (br s, IH), 10,31 (s, IH), 7,33 (t, 7 = 1,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, 7 = 2,2, 1,5 Hz, 1H), 7,04 (t, 7 = 2,1 Hz, IH).
Příklad 251
Ni
3-Amino—4—chlorbenzonitril (251)
251
-53 CZ 302982 B6
3-Amino-4—chlorbenzonitril se syntetizoval (98%) ze 4-chlor-3-nitrobenzonitrilu (Fluka) podobným způsobem jako v příkladech 16 až 23 (metoda A). 'H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 7,39 (d,7 = 8,1 Hz, IH), 7,10 (d,7= 2,0 Hz, IH), 6,93 (dd,7= 8,2, 2,0 Hz, IH), 5,89 (s, 2H).
Příklad 252
2S2
2-Merkaptobenzothiazol-5 karbonitril (252) io Do roztoku 3-amino—4—chlorbenzonitrilu (příklad 251, 9,0 g, 59 mmol) v 90 ml DMF se přidala draselná sůl kyseliny O-ethylxanthanové (Aldrich, 21,33 g, 133 mmol). Směs se 4 h ohřívala při 115 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs se naředila ledem/vodou a okyselila na hodnotu pH 2 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Následnou filtrací a promytím vodou se získal surový produkt, který se rekrystalizoval z EtOH/vody a poskytl 5,6 g (49% výtěžek) produktu.
'H NMR (400 MHz, DMSO-dí) δ 14,10 (brs, IH), 7,90 (d, 7= 8,3 Hz, IH), 7,69 (dd, 7= 8,3, 1,1 Hz, IH), 7,60 (s, IH). MS (El): m/z 191 (M-H),
Příklady 253 až 262
Sloučeniny z tabulky 12 se připravily pomocí metody popsané v příkladu 253 (metoda A v tabulce 12) nebo v příkladu 255 (metoda B v tabulce 12), jak je uvedeno níže.
Tabulka 12
Cl
Sloučenina X Metoda
253 5-C1 A
254 5-CN A
255 4-C1 B
256 4-Me B
257 4-OMe B
258 6-Me B
259 6-C1 B
260 6-F B
261 6-OMe B
262 6-COOEt B
-54CZ 302982 B6
Příklad 253
2,5-Dichlorbenzothiazol (253)
Do 5-chlorbenzothiazol—2—thiolu (Aldrich, 10,09g, 50 mmol) se přidal SO2CI2, směs se 1 h míchala při pokojové teplotě a následně se 30 min ohřívala při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs nalila na led/vodu a 30 min míchala. Požadovaný produkt se zahustil filtrací a následným promytím vodou. 'H NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,09 (d, 7=2,1 Hz, 1), 7,58 (dd,7=8,7, 2,1 Hz, IH).
Příklad 254
2-C h lorbenzoth Íazol-5-karbon itr i 1 (254)
2-Chlorbenzothiazol-5-karbonitril se syntetizoval z 2-merkaptobenzothiazol—5-karbonitrilu (252) podobným způsobem jako v příkladu 253. 'HNMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 8,55 (d, 7= 1,5 Hz, IH), 8,35 (d,7= 8,4 Hz, IH), 7,92 (dd,7 = 8,4, 1,5 Hz, IH).
Příklad 255
2,4-Dichlorbenzothiazol (255)
Do trojhrdlé kulaté baňky opatřené zpětným chladičem, nálevkou a trubicí na únik plynu se přidal bezvodý CuCl2 (Aldrich, 4,37 g, 32,5 mmol), /cw-buty Initrit (Aldrich, 4,83 ml, 40,6 mmol) a bezvodý acetonitril (EM, 50 ml). Směs se ohřála na 65 °C a přidala se suspenze 2-amino—4— chlorbenzothiazolu v 50 ml acetonitrilu. V průběhu přidání reakční směs zčernala a vyvíjel se plyn. Po kompletním uvolněním plynu se reakční směs nechala dosáhnout pokojové teploty. Reakční směs se nalila na 300 ml 20% vodné HCI a třikrát extrahovala EtOAc (400 ml). Organické vrstvy se dvakrát propláchly roztokem solanky (300 ml), vysušily nad bezvodým síranem sodným a zahustily. Zbytek se puntíkoval chromatografii za použití 60% C^Ch/hexany a poskytl 4,8 g produktu. ‘HNMR(400 MHz, DMSO-d*) δ 8,10 (dd,7= 8,1, 1,0 Hz, IH), 7,68 (dd,7 = 7,9, 1,0 Hz, IH), 7,51 (t,7= 8,0 Hz, IH).
Přiklad 256
2-Chlor—4— methylbenzothiazol (256)
2-Chlor—4—methylbenzothiazol se syntetizoval z 2-amino-4-methylbenzothiazolu (Aldrich) podobným způsobem jako v příkladu 255. 'H NMR (400 MHz, DMSO-dó) δ 7,91 (dd, 7= 7,7, 1,5 Hz, IH), 7,42 - 7,38 (m, 2H), 2,60 (s, 3H).
Příklad 257
2-Chlor-4-methoxybenzothiazol (257)
2-Chlor—4-methoxybenzothiazo 1 se syntetizoval z 2-amíno-4-methoxybenzothiazolu (Aldrich) podobným způsobem jako v příkladu 255. 'H NMR (400 MHz, DMSO-dó) δ 7,62 (dd, 7= 8,2, 0,7 Hz, IH), 7,44 (t,7 =8,1 Hz, IH), 7,10(d,7= 8,1 Hz, IH), 3,94 (s, 3H).
-55CZ 302982 B6
Příklad 258
2-Chlor-6-methylbenzothiazol (258)
2-Chlor-6-methylbenzothiazol se syntetizoval z 2-amino-6-methylbenzothiazolu (Aldrich) podobným způsobem jako v příkladu 255. 'H NMR (400 MHz, DMSO-dĚ) δ 7,89 (d, J= 0,7 Hz, IH), 7,84 (t, 7 = 8,3 Hz, IH), 7,38 (dd,7= 8,3, 1,3 Hz, IH), 2,73 (s, 3H).
Příklad 259 io 2,6-Dichlorbenzothiazol (259)
2,6-Dichlorbenzothiazol se syntetizoval z 2-amino-6-chlorbenzothiazolu (Aldrich) podobným způsobem jako v příkladu 255. 'HNMR (400 MHz, DMSO-Λ) δ 7,03 (d,7 = 2,2 Hz, IH), 7,98 (d,7= 8,7 Hz, IH), 7,60 (dd, 7 = 8,7, 2,2 Hz, IH).
i s Příklad 260
2-ChIor-~6-fluorbenzothiazol (260)
2-Chlor-6-fluorbenzothiazol se syntetizoval z 2-amino-6-fluorbenzothiazoIu (Aldrich) podobit) ným způsobem jako v příkladu 255. 'H NMR (400 MHz, DMSO-Λ) δ 8,04 (dd, 7 = 8,9, 2,1 Hz,
IH), 8,01 (dd,7= 8,7, 5,0 Hz, IH), 7,45 (td,7 = 8,1, 2,7 Hz, IH).
Příklad 261
2-Chlor-6-methoxybenzothiazol (261)
2-ChIor-6-methoxybenzothiazol se syntetizoval z 2-amino-6-methoxybenzothiazolu (Aldrich) podobným způsobem jako v příkladu 255. 'HNMR (400 MHz, DMSO-Λ) δ 7,85 (d, J- 8,6 Hz, IH), 7,69 (s, IH), 7,14 (d,7 =8,1 Hz, IH), 3,82 (s, 3H).
Příklad 262
Ethylester kyseliny 2 -c h 1 orbě nzothiazol-6-kar boxy love (262)
Ethylester kyseliny 2-chlorbenzothiazol-6-karboxylové se syntetizoval z ethylesteru kyseliny 2aminobenzothiazol-6-karboxylové (Astatech) podobným způsobem jako v příkladu 255.
'H NMR (400 MHz, DMSO-Λ) δ 8,80 (d, 7= 1,0 Hz, IH), 8,09 (dd, 7= 8,6, 1,6 Hz, IH), 8,06 (d,7=8,5 Hz, IH), 4,35 (q, 7= 7,1 Hz,2H), 1,35 (t,7=7,1 Hz, 3H).
Příklad 263
Terč butyl ester kyseliny [3-chlor-5-(5-chlorbenzothiazoI-2-yloxy)fenylJkarbamové (263)
Do roztoku kyseliny 3-chlor-5-hydroxybenzoové (příklad 250, 1,73 g, 10 mmol) v DMF se přidal NaH (Aldrich, 840 mg, 60%, 21 mmol). Směs se 10 min míchala a následně se přidal 2,5— dichlorbenzothiazol (příklad 253, 2,03 g, 10 mmol). Směs se ohřívala při 60 °C, dokud TLC neprokázala odstranění veškerého výchozího materiálu. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs nalila na led/ΙΝ HCI a třikrát extrahovala EtOAc (100 ml). Organické vrstvy se dvakrát propláchly roztokem solanky (100 ml), vysušily nad bezvodým síranem sodným a zahustily. Výsledný materiál byl použit přímo pro další reakci.
Do roztoku výše uvedeného produktu ve 20 ml /erc-butanolu se přidal difenylfosforylazid (Aldrich, 2,16 ml, 10 mmol) a triethylamin (Aldrich, 1,4 ml, 10 mmol). Směs se vařila přes noc
-56CZ 302982 B6 pod zpětným chladičem, ochladila na pokojovou teplotu a zahustila za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se purifikoval chromatografii za použití 50 až 70% CHjCIj/hexany a poskytl 2,10 g produktu. 'HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (br s, IH), 8,01 (d, J= 8,6 Hz, IH), 7,84 (d, 7 = 2,0 Hz, IH), 7,53 (b s, IH), 7,50 (t, 7= 2,0 Hz, IH), 7,42 (dd, 7= 8,6, 2,1 Hz, IH), 7,26 (t,
7 = 2,0 Hz, 1 Η), 1,47 (s, 9H). MS (El): m/z 411 (M+H).
Tabulka 13
Sloučenina X
263 5-Cl
264 5-CN
265 4-C1
266 4-Me
267 4-OMe
2 68 6-Me
269 6-C1
270 6-F
271 6-OMe
272 6-COOEt
Sloučeniny uvedené v tabulce 13 se připravily podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 263.
Příklad 264 fórc-Butylester kyseliny [3-chlor-5-(5-kyanobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]karbanriové (264) 'HNMR (400 MHz, DMSO-Λ) δ 9,87 (br s, IH), 8,26 (d, 7= 1,5 Hz, IH), 8,22 (d, 7= 8,3 Hz, IH), 7,77 (dd, 7= 8,3, 1,6 Hz, IH), 7,53 (t, 7= 1,8 Hz, IH), 7,51 (t, 7 = 1,9 Hz, IH), 7,29 (t, 7= 2,0 Hz, IH), 1,47 (s, 9H). MS (El): m/z 400 (M-H).
Příklad 265 /erc-Butylester kyseliny [3-chIor-5-(4—chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]karbamové (265)
-57CZ 302982 B6 'HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (br s, IH), 7,95 (dd,7=8,0, 1,0 Hz, IH), 7.56 (d. 7-8.0,
1,0 Hz, IH), 7,52 (t, J =2,0 Hz, IH), 7,36 (t,7= 8,0 Hz, IH), 7,35-7,31 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
MS (El): m/z 355 (M+-C4Hg).
Příklad 266 íerc-Butylester kyseliny [3-chlor-5-(4—methylbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]karbamové (266) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (br s, IH), 7,76 (dd, 7= 7,2, 1,6 Hz, IH), 7,56 (t, 7 =
1.8 Hz, IH), 7,53 (t, 7= 1,7 Hz, IH), 7,30 - 7,22 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,47 (s, 9H). MS (El): to m/z 389 (M-H).
Příklad 267 /ťrc-Butylester kyseliny [3-chlor-5-(4-methoxybenzothiazol-2-yloxy)fenyl]karbamové (267) 'H NMR (400 MHz, DMS0-+L) δ 9,86 (br s, IH), 7,52 - 7,50 (m, 2H), 7,45 (t, 7= 1,9 Hz, IH), 7,31 (t, 7 = 8,1 Hz, IH), 7,21 (t, 7= 2,0 Hz, IH), 7,03 (d,7= 8,1 Hz, IH), 3,86 (s, 3H), 1,47 (s, 9H). MS (El): m/z 407 (M+H).
Příklad 268 /erc-Buty lester kyseliny [3-chlor-5-(6~methylbenzothiazol-2-yloxy)fenyI]karbamové (268) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (br s, IH), 7,76 (s, IH), 7,60 (d, 7 = 8,2 Hz, IH), 7,52 (br s, IH), 7,47 (t, 7= 1,9 Hz, IH), 7,26 (dd, 7= 8,2, 1,2 Hz, IH), 7,22 (t, 7= 2,0 Hz, IH), 2,40 (s, 3H), 1,47 (s, 9H). MS (El): m/z 389 (M-H).
Příklad 269 utyIester kyseliny [3-chlor-5-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]karbamové (269) 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (br s, IH), 8,14 (d, 7= 2,1 Hz, IH), 7,73 (d, 7 = 8,6 Hz,
1H), 7,53 - 7,45 (m, 3H), 7,26 (t, 7= 2,0 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H). MS (El): m/z 355 (M+-C4H8).
Příklad 270 /ťrc-Butylester kyseliny [3-chlor-5-(6-fluorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]karbamové (270) 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (br s, IH), 7,92 (dd, 7 = 8,7, 2,7 Hz, IH), 7,75 (dd,7 =
8.9.4.8 Hz, IH), 7,52 (brs, IH), 7,49 (br s, IH), 7,31 (td, 7=9,0, 2,7 Hz, IH), 7,25 (t, 7 = 2,0 Hz, IH), 1,47 (s, 9H). MS (El): m/z 355 (M+-C4H8).
Příklad 271 terč—Butyl ester kyseliny [3-chlor-5-(6-methoxybenzothiazol—2—yloxy)fenyl]karbamové (271) 'HNMR(400MHz, DMSO-dJ δ 9,84 (br s, IH), 7,62 (d, 7= 8,8 Hz, IH), 7,58 (d, 7= 2,5 Hz, IH), 7,51 (brs, IH), 7,45 (brs, IH), 7,21 (t, 7= 2,0 Hz, IH), 7,03 (dd,7=8,9, 2,6 Hz, IH), 3,79 (s, 3H), 1,47 (s, 9H). MS (El): m/z 407 (M+H).
Příklad 272
Ethylester kyseliny 2-(3-/É?rc-butoxykarbonylamino-5-chlorfenoxy)benzothiazol-6-karboxylove (272)
-58CZ 302982 B6 'HNMR (400 MHz, DMSO-tL) 5 9,98 (br s, IH), 8,66 (d, J = 1,6 Hz, IH), 8,01 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,54 (br s, 1H), 7,52 (br s, 1H), 7,30 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 4,34 (q,7,1 Hz, IH), 1,47 (s, 9H), 1,34 (t, 7=7,1 Hz, 3H). MS (El): m/z 393 (M*-C4He).
Příklad 273
3-Chlor-5-(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenylamin (273)
Do Zerc-butylesteru kyseliny [3-chlor-5-(5-ch1orbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]karbamové (sloučenina 263, 1,17 g, 2,85 mmol) se přidala kyselina trifluoroctová. Směs se 5 h míchala při pokoio jové teplotě, dokud TLC neprokázala odstranění výchozího materiálu. Směs se zahustila vysušením za sníženého tlaku a rozpustila v EtOAc. Organický roztok se propláchl IN NaOH, dvakrát promyt roztokem solanky, vysušil nad bezvodým síranem sodným a zahustil. Zbytek se puriftkoval ehromatografií za použití CHzCL a poskytl 785 mg produktu. 'H NMR (400 MHz, DMSOde) δ 7,98 (d, J = 8,6, 1H), 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,62 (t, J - 1,9
Hz, IH), 6,58 (t, 7-1,8 Hz, IH), 6,50 (t, J= 1,9 Hz, IH), 5,81 (s, 2H). MS (El): m/z 311 (M+H).
Příklady 274 až 282
Sloučeniny uvedené v tabulce 14 se připravily ze sloučenin uvedených v tabulce 13 podobným způsobem, jaký je uveden v příkladu 273, viz výše.
Tabulka 14
7
Sloučenina X
273 5-C1
274 5-CN
275 4-C1
276 4-Me
277 4-OMe
278 6-Me
279 6-C1
280 6-F
281 6-OMe
282 6-COOEt
-59CZ 302982 B6
Příklad 274
2-(3-A mi no-5-ch lorfenoxy )benzoth iazol-5-karbonitri 1(274) 'H NMR (400 MHz, DMSO-dó) δ 8,25 (d, J= 1,2 Hz, IH), 7,82 (d, 7 = 2,0 Hz, IH), 7,76 (dd, J= 8,3, 1,6 Hz, IH), 6,65 (t, J= 2,0 Hz, !H), 6,59 (t,7 = 1,9 Hz, IH), 6,52 (t,7 = 2,0 Hz, IH),
5,81 (s, 2H). MS (El): m/z 302 (M+H).
Příklad 275 —C h I or-5 -(4-c h lorbenzoth iazol-2-y I oxy )feny lam in (275) ‘HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7,92 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,33 (t,7=8,0 Hz, 1H), 6,66 (t. 7 - 2,0 Hz, IH), 6,60 (t, J = 1,9 Hz, IH), 6,52 (t, 7= 2,0 Hz, IH), 5,76 (s, 2H). MS (El): m/z 311 (M+H).
Příklad 276
3-Chlor-5-(4-methylbenzothiazol-2-yloxy)fenylamÍn (276) 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,74 (dd, J= 7,5, 1,0 Hz, IH), 7,27 (dd, J= 7,3, 1,3 Hz, IH),
7,23 (t,7=7,5 Hz, IH), 6,62 (t,7= 2,0 Hz, IH), 6,57 (t, 7 = 1,9 Hz, 1H),6,51 (t,7=2,0 Hz, IH),
5,82 (s, 2H), 2,50 (s, 3H). MS (El): m/z 291 (M+H).
Příklad 277
3-Chlor-5-(4-methoxybenzothiazol-2-yloxy)fenylamin (277) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,49 (dd, 7 = 8,0, 0,9 Hz, IH), 7,29 (t, 7 = 8,1 Hz, IH), 7,02 (d, 7= 8,1 Hz, IH), 6,57 (t, 7= 2,0 Hz, IH), 6,56 (t, 7= 1,9 Hz, IH), 6,46 (t, 7= 2,0 Hz, IH), 5,80 (s, 2H), 3,87 (s, 3H). MS (El): m/z 307 (M+H).
Příklad 278
3-C h lor-5-(6-methy I benzoth iazol-2-y I oxy )feny lamin (278) 'HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7,73 (dd, 7= 0,4 Hz, IH), 7,60 (d, 7= 8,2 Hz, 1H), 7,25 (dd, 7 = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 6,58 (t, 7 = 2,0 Hz, 1H), 6,56 (t, 7 = 1,9 Hz, 1H), 6,49 (t, 7 = 2,0 Hz, 1H), 5,76 (s, 2H), 2,39 (s, 3H). MS (El): m/z 291 (M+H).
Příklad 279
3-ChIor-5-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenylamin (279) 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (d, 7= 2,2 Hz, IH), 7,72 (d, 7= 8,6 Hz, IH), 7,47 (dd,
7- 8,7, 2,2 Hz, IH), 6,62 (t, 7= 2,0 Hz, IH), 6,57 (t,7= 1,8 Hz, IH), 6,50 (t, 7= 2,0 Hz, IH),
5,82 (s, 2H). MS (El): m/z 311 (M+H).
Příklad 280
3-C h 1 or—5—(6—fl uorbenzoth iazol-2-y 1 oxy )feny lam in (280)
-60CZ 302982 B6 lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (dd, J= 8,7, 2,7 Hz, IH), 7,74 (dd, J= 8,9, 4,9 Hz, IH), 7,30 (td, J= 9,0, 2,7 Hz, IH), 6,60 (t, J = 2,0 Hz, IH), 6,56 (t, J= 1,9 Hz, IH), 6,50 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 5,81 (s, 2H). MS (El): m/z 295 (M+H).
Příklad 281
3-Chlor-5-(6-methoxybenzothiazol-2~yloxy)fenylamin (281) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,62 (d, J= 8,9 Hz, IH), 7,56 (dd, J= 2,7 Hz, IH), 7,03 (dd, J= 8,8, 2,6 Hz, IH), 6,56 (t, J= 2,0 Hz, IH), 6,54 (t, J= 1,8 Hz, IH), 6,47 (t, J= 2,0 Hz, IH), io 5,78 (s, 2H). MS (El): m/z 307 (M+H).
Příklad 282
Ethylester kyseliny 2-(3 -amino-5-ehlorfenoxy)benzothiazol--6-karboxylové (282) 'HNMR (400 MHz, DMSO-dÉ) δ 8,62 (d, J= 1,6 Hz, IH), 8,00 (dd, J= 8,5, 1,8 Hz, IH), 7,80 (d, J= 8,5 Hz, IH), 6,65 (t, J= 2,0 Hz, IH), 6,59 (t, J= 1,9 Hz, IH), 6,52 (t, J= 2,0 Hz, IH), 5,84 (s, 2H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,33 (t, 7,1 Hz, 3H). MS (El): m/z 349 (M+H).
Příklad 282
Sloučeniny uvedené v tabulce 15 se připravily ze sloučenin uvedených v tabulce 14 a odpovídajícího arylsulfonylchloridu za použití jedné z metod uvedených v příkladech 70 až 91.
Tabulka 15
7
Sloučenina X A B
283 5-C1 cf3 H
284 5-C1 Cl H
285 5-C1 Cl Me
286 5-CN cf3 H
287 5-CN Cl H
288 5-CN Cl Me
290 4-C1 cf3 H
291 4-Cl Cl H
292 4-C1 Cl Me
-61 CZ 302982 B6
293 4-Me CF3 H
294 4-Me Cl H
295 4-Me Cl Me
296 4-OMe cf3 H
297 4-OMe Cl H
298 4-OMe Cl Me
299 6-Me cf3 H
300 6-Me Cl H
301 6-Me Cl Me
302 6-C1 cf3 H
303 6-C1 Cl H
304 6-F cf3 H
305 6-F Cl H
306 6-F Cl Me
307 6-OMe cf3 H
308 6-OMe Cl H
309 6-OMe Cl Me
310 6-COOEt cf3 H
311 6-COOEt Cl H
Příklad 283
2-C lilor-yV-[3-chlor-5-{5-chlorbenzoth iazo l-2-yloxy)fenyl]^l—trifluormethylbenzensulfonamid (283) io 'HNMR (400MHz, DMSO-tL) δ 11,53 (s, IH), 8,31 (d, 7 = 8,5 Hz, IH), 8,18 (s, IH), 8,00 (d, .7=8,6 Hz, IH), 7,91 (d,7=8,5 Hz, IH), 7,76 (d,7= 2,1 Hz, IH), 7,43 (dd,7= 8,6, 2,1 Hz, IH), 7,38 (t,7= 1,9 Hz, IH), 7,12 - 7,10 (m, 2H). MS (El): m/z 551 (M-H).
Příklad 284
2.4- Dichlor-7V-[3-chlor-5-(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]benzensulfbnamid (284) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,38 (s, IH), 8,10 (d, 7= 8,6 Hz, IH), 8,01 (d, 7= 8,6 Hz, 20 IH), 7,93 (d,7= 2,1 Hz, IH), 7,78 (d, 7= 2,0 Hz, IH), 7,59 (dd, 7= 8,6, 2,1 Hz, IH), 7,43 (dd, = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,36 (t, 7= 2,0 Hz, 1H), 7,10 - 7,06 (m, 2H). MS (El): m/z 517 (M-H).
Příklad 285
2.4- Dichlor-jV-[3-chlor-5-(5-chlorbenzothÍazol-2-yloxy)fenyl]-5-methylbenzensulfonamid (285)
-62CZ 302982 B6 'HNMR (400 MHz, DMSO-Λ) δ 11,35(s, IH), 8,11 (s, IH), 8,00 (d, 7= 8,6 Hz, IH), 7,86 (s, IH), 7,73 (d, 7=2,1 Hz, IH), 7,43 (dd, 7 = 8,6, 2,1 Hz, IH), 7,34 (t,7= 2,0 Hz, IH), 7,11-7,06 (m, 2H), 2,19 (s, 3H). MS (El): m/z 531 (M-H).
Příklad 286
2-Chlor-jV-[3-chlor—5-(5-kyanobenzothiazol-2-ytoxy)fenyl]-trifluormethylbenzensulfonamid io (286) 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,56 (s, IH), 8,32 (d,7= 8,2 Hz, IH), 8,24- 8,16 (m, 3H), 7,91 (dd, 7=8,3, 1,2 Hz, IH), 7,78 (dd,7= 8,3, 1,6 Hz, IH), 7,41 (t,7=2,0 Hz, IH), 7,15 - 7,11 (m, 2H). MS (El): m/z 542 (M-H).
Příklad 287
2,4-Dichlor-jV-[3-chlor-5-{5-kyanobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]benzensulfonamid (287) 'HNMR (400 MHz, DMSO-Λ) δ 11,40 (s, IH), 8,22 (d, 7= 8,3 Hz, IH), 8,19 (d, 7= 1,5 Hz, IH), 8,10 (d, 7 =8,6 Hz, IH), 7,93 (d,7=2,0 Hz, IH), 7,79 (dd, 7= 8,3, 1,6 Hz, IH), 7,59 (dd, 7= 8,6, 2,1 Hz, IH), 7,39 (t,7 = 1,9 Hz, IH), 7,12 - 7,08 (m, 2H). MS (El): m/z 508 (M-H).
Příklad 288
2,4—Dichlor—7V-[3—chlor—5-(5-kyanochlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]~5—methylbenzensulfonamid (288) 'HNMR (400 MHz, DMSO-Λ) δ 11,37 (s, IH), 8,21 (d, 7= 8,3 Hz, IH), 8,14 (d, 7= 1,5 Hz, IH), 8,12 (s, IH), 7,87 (s, IH), 7,79 (dd, 7= 8,3, 1,5 Hz, IH), 7,36 (t, 7= 1,9 Hz, IH), 7,11 7,06 (tn, 2H), 2,16 (s, 3H). MS (El): m/z 522 (M-H).
Příklad 289
2-Chlor—jV-{3-chlor-5-[5-( 1 H~tetrazol-5-yI)benzothiazol-2-yloxyJfenyl}—4—trifluormethylbenzensulfonamid (289)
Do roztoku 2-chlor-jV-[3-chlor-5-(5-kyanobenzothíazoI-2-yloxy)fenyl]—4-trifluormethylbenzensulfonamidu (příklad 286, 55 mg, 0,1 mmol) v 5 ml toluenu se přidal azidotrimethylsilan (Aldrich, 26 μί, 0,2 mmol) a dibutylcín oxid (Aldrich, 3 mg, 0,01 mmol). Směs se ohřívala přes noc při 90 °C, dokud TLC neprokázala odstranění veškerého výchozího materiálu. Po ochlazení
-63CZ 302982 B6 na pokojovou teplotu se přidala IN HCI a EtOAc. Směs se třikrát extrahovala EtOAc (30 ml). Organické vrstvy se dvakrát propláchly roztokem solanky (300 ml), vysušily nad bezvodým síranem sodným a zahustily. Zbytek se purifikoval za použití chromatografie, kdy se jako eluční soustava použil nejprve 10% EtOAc/CfhCh a následně 10% MeOH/CHiCE, a poskytl 50 mg (85% výtěžek) produktu. 'HNMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,30 (d,7 = 1,6 Hz, IH), 8,21 (d,7 = 8,5 Hz, IH), 8,19 (s, IH), 8,03 (dd,7= 8,4, 1,6 Hz, IH), 7,93 (d,7= 8,4 Hz, 1H), 7,44 (t, 7 = 2,0 Hz, 1H), 7,18 (t, 7 = 2,0 Hz, 1H), 7,12 (t, 7 = 1,9 Hz, 1H). MS (El): m/z 585 (M-H).
Příklad 290
2-Chlor-A-[3-chlor-5-(4-chlorbenzothiazol-2~yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (290) 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,56 (s, IH), 8,32 (d, 7= 8,3 Hz, IH), 8,18 (d, J= 1,2 Hz, IH), 7,93 (dd,7= 8,1, 1,0 Hz, IH), 7,90 (dd,7= 8,3, 2,1 Hz, IH), 7,56 (dd,7 = 7,9, 1,0 Hz, IH), 7,44 (t, 7=2,0 Hz, IH), 7,36 (t, 7= 8,0 Hz, IH), 7,17 (t, 7= 2,0 Hz, IH), 7,13 (t, 7= 1,9 Hz, IH). MS (El): m/z 551 (M-H).
Příklad 291
2,4-Dichlor-A-[3-chlor-5-(4—chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]benzensulfonamid (291) 'H NMR (400 MHz, OMSO-dj,) δ 11,41 (s, IH), 8,10 (d,7= 8,5 Hz, IH), 7,95 (dd,7= 8,0, 1,0 Hz, IH), 7,91 (d,7= 2,1 Hz, IH), 7,58 (dd,7= 8,5, 2,0 Hz, IH), 7,56 (dd,7 = 8,0, 1,0 Hz, IH), 7,41 (t,J=2,0 Hz, IH), 7,37 (t,7= 8,0 Hz, IH), 7,13 (t,7 = 2,0 Hz, IH), 7,10 (t,7 =1,9 Hz, IH). MS (El): m/z 517 (M-H).
Příklad 292
2,4—Dichlor-/V-[3-chlor-5-(4—chlorbenzothiazol—2~yloxy)fenyl]-5-methylbenzensulfonamid (292) 'HNMR(400MHz, DMSCM6) δ 11,36 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,93 (dd,7 = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,84 (s, IH), 7,56 (dd, 7= 8,0, 1,0 Hz, IH), 7,38 (t, 7= 2,0 Hz, IH), 7,36 (t, 7= 8,0 Hz, IH), 7,14 (t, 7= 2,0 Hz, IH), 7,11 (t, 7= 1,9 Hz, IH), 2,19 (s, 3H). MS (El): m/z 531 (M-H).
Příklad 293
2-Chlor-jV-[3-chlor-5-(4-methylbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (293) 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,53 (s, IH), 8,29 (d, 7= 8,3 Hz, IH), 8,18 (d, 7= 1,0 Hz, IH), 7,89 (dd,7= 8,3, 1,2 Hz, IH), 7,74 (dd, 7= 7,0, 2,3 Hz, IH), 7,37 (t, 7= 2,0 Hz, IH), 7,30 7,24 (m, 2H), 7,21 (t, 7= 2,0 Hz, IH), 7,11 (t, 7= 1,9 Hz, IH), 2,44 (s, 3H). MS (El): m/z 531 (M-H).
Příklad 294
2,4-Dichlor-iV-[3-chlor-5-(4-methylbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]benzensulfonamid (294)
-64CZ 302982 B6 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,37 (s, IH), 8,07 (d, J= 8,6 Hz, IH), 7,92 (d, 7= 2,0 Hz, IH), 7,76 (dd,7= 7,0, 2,2 Hz, IH), 7,57 (dd,7 = 8,6, 2,0 Hz, IH), 7,35 (t, 7= 2,0 Hz, IH), 7,31 7,24 (m, 2H), 7,16 (t, 7 = 2,0 Hz, IH), 7,08 (t, 7= 1,9 Hz, IH), 2,46 (s, 3H). MS (El): m/z 497 (M-H).
Příklad 295
2.4— Dichlor-/V-[3-chlor-5~{4—methy tchlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-5-methylbenzensulfonio amid (295) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d*) δ 11,34 (s, IH), 8,08 (s, IH), 7,84 (s, IH), 7,74 (dd, 7= 7,1, 2,1 Hz, IH), 7,32 (t, 7 = 2,0 Hz, IH), 7,30- 7,24 (m, 2H), 7,16 (t, 7 = 2,0 Hz, IH), 7,09 (t, 7= 1,9 Hz, IH), 2,44 (s, 3H), 2,17(s,3H). MS (El): m/z 511 (M-H).
Příklad 296
2-Chlor—N— [3-chlor-5—(4—methoxybenzothiazol—2-yloxy)fenyl]~4-trifluormethylbenzensulfon20 amid (296) 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,53 (s, IH), 8,33 (d,7= 8,2 Hz, IH), 8,18 (s, IH), 7,89 (d, 7 = 8,2 Hz, IH), 7,50 (d,7= 8,1 Hz, IH), 7,35 - 7,30 (m, 2H), 7,11 (t, 7= 2,0 Hz, !H), 7,08 (t, 7 = 1,8 Hz, IH), 7,04 (d,7= 8,0 Hz, IH), 3,86 (s, 3H). MS (El): m/z 547 (M-H).
Příklad 297
2.4— Dichlor-jV-[3-chlor-5-(4-methoxybenzothiazol-2-yloxy)fenyl]benzensulfonamid (297) 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,38 (s, IH), 8,11 (d, 7= 8,6 Hz, IH), 7,92 (d, 7= 2,0 Hz, IH), 7,57 (dd, J= 8,6, 2,0 Hz, IH), 7,52 (d, 7= 8,0 Hz, IH), 7,33 (t, 7= 8,0 Hz, IH), 7,31 (t, 7= 2,0 Hz, IH), 7,08 (t,7= 1,9 Hz, IH), 7,08 - 7,03 (m, 2H), 3,8 (s, 3H). MS (El): m/z 513 (ΜΗ).
Příklad 298
2.4— Diehlor-A-[3-chlor-5-(4—methoxybenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-5-methylbenzensulfon40 amid (298) 'H NMR (400 MHz, DMSOx-df,) δ 11,33 (s, IH), 8,12 (s, IH), 7,85 (s, IH), 7,50 (dd, 7= 8,0 Hz, IH), 7,32 (t,7= 8,1 Hz, IH), 7,30 (t,7= 2,0 Hz, IH), 7,10 (t,7= 2,0 Hz, IH), 7,07 (t,7= 1,8 Hz, IH), 7,04 (t, 7= 8,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). MS (El): m/z 527 (M-H).
Příklad 299
2-Chlor-iV-[3-chlor-5-(6~methylbenzothiazol-2-yloxy)fenylj-4-trifÍuormethylbenzensulfon50 amid (299) 'H NMR (400 MHz, DMSO-dó) δ 11,53 (s, IH), 8,30 (d, 7= 8,2 Hz, IH), 8,19 (d, 7= 1,2 Hz, IH), 7,90 (dd, 7 =8,4, 1,4 Hz, IH), 7,74 (br s, IH), 7,56 (d, 7= 8,2 Hz, IH), 7,34 (t, 7= 2,0 Hz,
-65CZ 302982 Β6
IH), 7,27 (dd, 7=8,3, 1,5 Hz, IH), 7,11 (t,7=2,0 Hz, IH), 7,09 (t,7= 1,9 Hz, 1H),2,4O (s, 3H). MS (El): m/z 531 (M-H).
Příklad 300
2,4-Dichlor~jV-[3-chlor-5-(6-methylbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]benzensulfonamid (300) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,37 (s, IH), 8,08 (d, 7= 8,6 Hz, IH), 7,93 (d, 7= 2,0 Hz, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,58 (dd, 7 = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,57 (d, 7 = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (t, 7 = 1,9 Hz, IH), 7,28 (dd, 7= 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,09 - 7,05 (m, 2H), 2,40 (s, 3H). MS (El): m/z 497 (M-H).
Příklad 301
2,4-Dichlor-Ař-[3-chlor~5-(6-methylbenzothiazol-2~y]oxy)fenyl]-5-methylbenzensulfonamid (301) 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,33 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,74 (br s, Hz, 1H), 7,54 (d, 7 = 8,2 Hz, 1H), 7,31 (t, 7= 2,0 Hz, 1H), 7,26 (dd, 7 = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,09 - 7,05 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,20 (s, 3H). MS (El): m/z 511 (M-H).
Příklad 302
2-C hlor-A-[ 3-chlor-5-(6-ch lorbenzoth iazo 1—2—y loxy)fenyl]-4~tri fluormethy lbenzensulfonamid (302) 'HNMR (400 MHz, DMSO—d<,) 6 U,56(s, IH), 8,31 (d, 7= 8,2 Hz, IH), 8,18 (d, 7= 1,1 Hz, IH), 8,12 (d, 7= 2,2 Hz, IH), 7,91 (dd,7 = 8,3, 1,2 Hz, IH), 7,68 (d, 7= 8,6 Hz, IH), 7,48 (dd, 7= 8,6, 2,2 Hz, IH), 7,38 (t,7= 1,9 Hz, IH), 7,13 (t,7= 2,0 Hz, IH), 7,10 (t, 7= 1,9 Hz, IH). MS (El): m/z 551 (M-H).
Příklad 303
2,4—Dichlor-./V-[3-chlor-5-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]benzensulfonamÍd (303) 'H NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 11,39 (s, IH), 8,13 (d, 7= 2,1 Hz, 1 H), 8,10 (d, 7= 8,6 Hz, IH), 7,93 (d,7 = 2,0 Hz, IH), 7,69 (d,7 = 8,7 Hz, IH), 7,60 (dd,7= 8,5, 2,0 Hz, IH), 7,49 (dd,7 = 8,6, 2,2 Hz, IH), 7,36 (t,7= 1,6 Hz, IH), 7,10 - 7,06 (m, 2H). MS (El): /n/ír 517 (M-H).
Příklad 304
2-Ch lor-jV-[3-ch 1 oř—5—(6—fl uorbenzoth iazol-2-y loxy)feny l]-4-trÍfluormethy lbenzensulfonam id (304) 'HNMR (400 MHz, DMSO-40 δ ll,54(s, IH), 8,31 (d,7=8,3 Hz, IH), 8,19 (br s, IH), 7,937,88 (m, 2H), 7,70 (dd,7= 8,9, 4,9 Hz, IH), 7,37 (br s, IH), 7,31 (td, 7= 9,1, 2,7 Hz, IH), 7,11 (t, 7= 2,0 Hz, IH), 7,09 (t,7= 1,9 Hz, IH). MS (El): m/z 535 (M-H).
- 66 CZ 302982 B6
Příklad 305
2,4-Dichlor-/V-[3-chlor-5-(6-f1uorbenzothiazo[-2-yloxy)fenyl]benzensulfonamid (305) 'HNMR (400 MHz, DMSO-Λ) δ 11,38 (s, IH), 8,09 (d, 7= 8,6 Hz, IH), 7,93 (d, 7= 1,9 Hz, IH), 7,91 (dd, 7= 8,8, 2,7 Hz, !H), 7,71 (dd,7 = 8,9, 4,9 Hz, IH), 7,59 (dd,7= 8,6, 2,1 Hz, IH), 7,35 (t, 7= 2,0 Hz, IH), 7,32 (td, 7= 9,2, 2,7 Hz, IH), 7,10 - 7,06 (m, 2H). MS (El): m/z 501 (M-H).
Příklad 306
2,4-Dichlor-V-[3-chlor-5-(6-fluorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-5-methylbenzensulfonamid (306) ‘HNMR(400 MHz, DMSO-Λ) δ 11,34 (s, IH), 8,10 (s, IH), 7,90(dd,7= 8,7, 2,7 Hz, IH), 7,86 (s, 1H), 7,68 (dd, 7= 8,9, 4,9 Hz, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 7,09 - 7,07 (m, 2H), 2,21 (s, 3H). MS (El): m/z5\5 (M-H).
Příklad 307
2-Chlor-íV-[3-chlor-5-(6-methoxybenzothiazol-2-yloxy)ťenyl]—4-trifluormethylbenzensulfonamid (307) 'HNMR (400 MHz, DMSO-Λ) δ 11,52 (s, IH), 8,29 (d, 7= 8,2 Hz, IH), 8,18 (brs, IH), 7,90 (dd, 7= 8,4, 1,3 Hz, IH), 7,58 (d, 7= 8,9 Hz, IH), 7,57 (d, 7= 2,7 Hz, 1), 7,33 (t, 7= 1,9 Hz, IH), 7,10 (t,7= 2,0 Hz, IH), 7,08(t,7= 1,9 Hz, IH), 7,04 (dd,7 = 8,9, 2,7 Hz, IH), 3,80 (s, 3H). MS (El): m/z 547 (M-H).
Příklad 308
2,4-Dichlor-jV-[3-chlor-5-(6-methoxybenzothiazol-2-yloxy)fenyl]benzensulfonamid (308) 'HNMR (400 MHz, DMSO-Λ) δ 11,36 (s, IH), 8,08 (d, 7= 8,6 Hz, IH), 7,93 (d, 7= 2,0 Hz, IH), 7,62 - 7,57 (m, 3H), 7,30 (t, 7= 2,0 Hz, IH), 7,07 - 7,03 (m, 3H), 3,80 (s, 3H). MS (El): m/z 513 (M-H).
Příklad 309
2,4-Dichlor-jV~[3-chlor-5-(6-methoxybenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-5-methylbenzensiilfonamid (309) 'H NMR (400 MHz, DMSO-Λ) δ 11,32 (s, IH), 8,09 (s, IH), 7,86 (s, IH), 7,58 - 7,55 (m, 2H), 7,29(1,7=2,0 Hz, IH), 7,08-7,03 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). MS (El): m/z 529 (M-H).
Příklad 310
Ethytester kyseliny 2-[3-chlor-5-(2-chlor-^l-trifíuormethylbenzensiilfonylamino)fenoxy]benzothiazol-6-karboxylové (310)
-67CZ 302982 B6 'H NMR (400 MHz, DMSO-d5) δ 11,56 (s, IH), 8,63 (d, J= 1,5 Hz, IH), 8,32 (d,7 = 8,2 Hz,
IH), 8,18 (s, IH), 8,00 (dd,7 = 8,5, 1,7 Hz, IH), 7,91 (d,8,3 Hz, IH), 7,75 (d,7 = 8,5 Hz,
IH), 7,40 (t, J = 1,9 Hz, IH), 7,16 (t, J = 1,9 Hz, IH), 7,12 (t, J = 1,8 Hz, IH), 4,33 (q,
7=7,1 Hz, IH), 1,34 (t, 7= 7,1 Hz, IH). MS (El): m/z 589 (M-H).
Příklad 311
Ethylester kyseliny 2-[3-chlor-5-(2-chlor—4~trifluormethylbenzensulfonylamino)fenoxy]benzoi o thiazol-6-karboxylové (311) 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,41 (s, IH), 8,65 (d, 7= 1,2 Hz, IH), 8,11 (d, 7= 8,5 Hz, 1H), 8,01 (dd, 7 = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,93 (d, 7 = 2,0 Hz, 1H), 7,76 (d, 7 = 8,5 Hz, 1H), 7,59 (dd, 7= 8,5, 2,0 Hz, IH), 7,39 (br s, IH), 7,12 (br s, IH), 7,10 (brs, IH), 4,34 (q, 7= 7,1 Hz, IH),
1,34 (t, 7= 7,1 Hz, IH). MS (El): m/z 555 (M-H).
Příklad 312
Methylester kyseliny 3,5-dinitrobenzoové (312)
Do kyseliny 3,5-dinitrobenzoové (Aldrich, 21,2 g, 100 mmol) se přidal SOCl2. Směs se vařila 25 přes noc pod zpětným chladičem. Přebytek SOC12 se odstranil za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil ve 100 ml MeOH, ochladil v ledové lázni a pozvolna se přidal triethylamin (Aldrich, ml, 150 mmol). Potom se směs míchala 3 h při pokojové teplotě a za sníženého tlaku se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se naředil EtOAc a IN roztokem HCI. Směs se třikrát extrahovala EtOAc (100 ml). Organické vrstvy se dvakrát propláchly roztokem solanky (100 ml), vysujo šily nad bezvodým síranem sodným a po odstranění rozpouštědla poskytly 22,0 g (97% výtěžek) produktu, ktetý byl dostatečně čistý pro následující reakci. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
9,05 (t, 7= 2,1 Hz, IH), 8,92 (d, 7= 2,1 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H).
Příklad 313
Methylester kyseliny 3-amino-5-nitrobenzoové (313)
Methylester kyseliny 3,5-dinitrobenzoové (příklad 312, 13,7 g, 60,6 mmol), Pd/C (Aldrich, 1,34 g, 10%, 0,61 mmol) a triethylamin (Aldrich, 36,4 ml, 273 mmol) se rozpustily ve 30 ml CH3CN. Do tohoto roztoku se po kapkách přidal roztok HCOOH (Aldrich, 9,7 ml, 261 mmol) ve 30 ml CH3CN. Směs se následně 2 h vařila pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladila na pokojovou teplotu a přefiltrovala přes vložku Celíte, propláchla EtOAc a filtrát se zahustil. Zbytek se purifikoval za použití chromatografie (5 až 10% EtOAc/CH2CI2) a poskytl 7,0 g (59%
-68CZ 302982 B6 výtěžek) produktu. 'H NMR (400 MHz, DMSO d(,) δ 7,74 (t, J= 2,0 Hz, IH), 7,59 (t, 7 = 2,2 Hz,
IH), 7,55 (t,7= 2,0 Hz, IH), 6,16 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
Příklad 314
H
COOH
314
Kyselina 3-hydroxy—5-nitrobenzoová (314)
Do roztoku methylesteru kyseliny 3-amino-4—nitrobenzoové (příklad 313, 1,96 g, 10 mmol) ve 23 ml HiO a 5 ml koncentrované H2O4 se při 0 °C přidal roztok NaNO2 (Aldrich, 900 mg, mmol) v 9 ml H2O. Po 50min míchání se při 90 °C výsledná diazoniová sůl přidala do roztoku ml H2O a 17 ml koncentrované H2SO4. Po 90min míchání pri 90 °C se směs ochladila na pokojovou teplotu a na hodnotu pH 3 se nastavila pomocí koncentrovaného NH4OH. Směs se třikrát extrahovala EtOAc (100 ml). Organické vrstvy se dvakrát propláchly roztokem solanky (100 ml), vysušily nad bezvodým síranem sodným a zahustily. Zbytek se puriftkoval za použití chromatografie (5 až 10% MeOH/CH2Cl2) a poskytl 705 mg (39% výtěžek) produktu. 'Η NMR (400 MHz, DMSO-dé) δ 13,64 (brs, IH), 10,84 (s, IH), 8,08 (t, 7 = 1,8 Hz, IH), 7,75 (t, 7=2,2 Hz, IH), 7,70 (dd, 7 = 2,2, 1,3 Hz, IH), 6,16 (s, 2H), 3,87 (s, 3H). MS (El): m/z 184 (M+H).
Příklad 315
315
3—(5-Chlorbenzothiazol-2-vlo\y)-jV-ethyl-5-nitrobenzamid (315)
Do roztoku kyseliny 3-hydroxy-5-nitrobenzoové (příklad 314, 705 mg, 3,85 mmol) v DMF se přidal NaH (Aldrich, 340 mg, 60%, 8,5 mmol). Směs se 10 min míchala a následně se přidal 2,5dichlorbenzothiazol (příklad 253, 782 mg, 3,85 mmol). Směs se ohřívala při 60 °C, dokud TLC neprokázala odstranění veškerého výchozího materiálu. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs nalila na led/ΙΝ HCI a přefiltrovala. Sraženina se triturovala CH2Cl2/hexany a poskytla 990 mg (74% výtěžek) produktu. 'H NMR (400 MHz, DMSO-dé) δ 8,67 (t, 7= 1,8 Hz, IH), 8,57 (t, 7= 2,0 Hz, IH), 8,41 (dd, 7= 2,2, 1,4 Hz, IH), 8,06 (d, 7= 8,6 Hz, IH), 7,82 (d, 7= 2,1 Hz, IH), 7,44 (dd, 7= 8,6, 2,1 Hz, IH). MS (El): na/z 351 (M+H). Do roztoku výše uvedeného produktu v THF se přidal HOAT (385 mg, 2,83 mmol), HBTU (1,07 g, 2,83 mmol), .V-methyL morfolin (Aldrich, 0,8 ml, 7,1 mmol) a následně ethylamin (Aldrich, 1,7 ml, 2M roztok v THF, 3,4 mmol). Směs se míchala přes noc. THF Se odstranil za sníženého tlaku a zbytek se naředil EtOAc a IN HCI. Směs se třikrát extrahovala EtOAc (500 ml). Organické vrstvy se dvakrát propláchly roztokem solanky (50 ml), vysušily nad bezvodým síranem sodným a zahustily. Zbytek
-69CZ 302982 B6 se puntíkoval za použití chromatografíe (15% EtOAc/CHíCh) a poskytl 625 mg (56% výtěžek) produktu. 'H NMR (400 MHz, DMSOdó) δ 8,93 (brt, J= 5,3 Hz, IH), 8,68 (t, 7= 1,8 Hz, IH), 8,59 (t, 7= 2,0 Hz, IH), 8,38 (t, 7= 1,9 Hz, IH), 8,06 (d, 7= 8,6 Hz, IH), 7,84 (d, 7= 2,1 Hz, IH), 7,44 (dd, 7 = 8,6, 2,1 Hz, IH), 3,33 (m, 2H), 1,15 (t, 7= 7,2 Hz, IH). MS (El): m/z 378 (M+H).
Příklad 316
O
316
3-Amino-5-(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)-7V-ethylbenzamid (316)
3-Amino—5-(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)-Ar-ethylbenzamid (316) se syntetizoval z 3-(5— chlorbenzothiazol^-yloxyj-A-ethyl-S-nitrobenzamidu (sloučenina 315, 620 mg, 1,64 mmol) podobným způsobem jako v příkladech 16 až 23 (metoda A). ’H NMR (400 MHz, DMSO-dó) δ 8,33 (br t, 7= 5,5 Hz, IH), 7,98 (d, 7= 8,6 Hz, IH), 7,82 (d, 7= 2,1 Hz, IH), 7,39 (dd, 7= 8,6, 2,1 Hz, IH), 7,05 (t, 7 = 1,8 Hz, IH), 6,95 (t, 7 = 1,8 Hz, IH), 6,66 (t, 7 = 1,9 Hz, IH), 3,23 (m, 2H), 1,08 (t, 7= 7,2 Hz, 1H). MS (El): m/z 378 (M+H).
Příklad 317
3-(5-Chlorbenzothiazol-2-yloxy)-5-(2-chlor—4-+rifluoimethylbenzensulfonylamino)-jV-ethylbenzamid (317)
3-(5-Chlorbenzothiazol~2-yloxy)-5-(2-chlor—4—trifluormethylbenzensulfonylaminoj-A-ethylbenzamid (sloučenina 317) se syntetizoval (71%) z 3-amino-5-(5-chlorbenzothiazol—2-yloxy)TV-ethylbenzamidu (sloučenina 316) podobným způsobem jako v příkladech 70 až 91. 'H NMR (400 MHz, DMSO-dó) 5 11,41 (s, IH), 8,51 (brt,7= 5,4 Hz, IH), 8,28 (d, 7= 8,3 Hz, IH), 8,17 (s, 1H), 7,99 (d, 7 = 8,6 Hz, 1H), 7,91 (d, 7 = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, 7 = 2,1 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,42 (dd,7= 8,6, 2,1 Hz, IH), 7,29(t,7= 1,9 Hz, IH), 3,23 (m, 2H), 1,07 (t,7= 7,2 Hz, IH). MS (El): m/z 590 (M+H).
- 70CZ 302982 B6
Příklad 318
3-{5-Chlorbenzothiazol-2—yloxy)-5-(2,4-dichlorbenzensulfonylamino)-jV—ethylbenzamid (318)
3-(5-Chlorbenzothiazol-2-yloxy)-5-(2,4-dichlorbenzensulfonylamino)-Ar-ethylbenzamid (sloučenina 318) se syntetizoval (83%) z S-amino-SMS-chlorbenzothiazol-^-yloxyy-yV-ethylbenzamídu (sloučenina 316) podobným způsobem jako v příkladech 70 až 91. 'H NMR (400 MHz, DMSO-dí) δ 11,26 (s, IH), 8,51 (brt, 5,5 Hz, IH), 8,06 (d, J= 8,6 Hz, IH), 8,01 (d, 7=8,6 Hz, IH), 7,91 (d,7=2,l Hz, IH), 7,77 (d,7=2,0 Hz, IH), 7,60 - 7,56 (m, 3H), 7,43 (dd, 7= 8,6, 2,1 Hz, IH), 7,25 (t,7= 2,1 Hz, IH), 3,23 (m, 2H), 1,07 (t,7= 7,2 Hz, IH). MS (El): m/z 554 (M-H).
Příklad 319
3-(5-Chlorbenzothiazol-2-yloxy)-5-(2,4-dichlor-5-methylbenzensulfonylamino)-/V-ethylbenzamid (319)
3-(5-Cblorbenzothíazol-2-yloxy )-5-(2,4-dichlor-5-methylbenzensulfonylamino)-jV-ethylbenzamid (sloučenina 319) se syntetizoval (81%) z 3-amino-5—(5-chIorbenzothiazol-2-yloxy),V-ethylbenzamidu (sloučenina 316) podobným způsobem jako v příkladech 70 až 91. 'H NMR (400 MHz, DMSO-dí) δ 11,24 (s, IH), 8,50 (brt, 7= 5,3 Hz, IH), 8,08 (s, IH), 7,99 (d, 7= 8,6 Hz, IH), 7,85 (s, IH), 7,73 (d, 7= 2,1 Hz, IH), 7,58 - 7,55 (m, 2H), 7,43 (dd, 7= 8,6, 2,1 Hz, IH), 7,26 (t, 7= 2,1 Hz, IH), 3,23 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,07 (t, 7= 7,2 Hz, IH). MS (El): m/z 570 (M+H).
Příklad 320
-71 CZ 302982 B6 /erc-Butylester kyseliny [3,5-bis—(5-chlorbenzothiazol 2-yloxy)fenyl]karbamovč (320)
Zťrc-Butylester kyseliny [3,5-bis-(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]karbaniové (sloučeni5 na 320) se syntetizoval (57%) z kyseliny 3,5-dihydroxybenzoové (Aldrich, 770 mg, 5 mmol) a
2.5-dichlorbenzothiazolu (sloučenina 253, 2,03 g, 10 mmol) podobným způsobem jako v příkladu 263. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,91 (br s, 1H), 8,02 (d, 7= 8,6 Hz, 2H), 7,84 (d, 7= 2,1 Hz, 2H), 7,54- 7,51 (m, 2H), 7,42 (dd, 7= 8,6, 2,1 Hz, IH), 7,34 (t, 7= 2,2 Hz, IH),
1,47 (s, 9H). MS (El): m/z 560 (M+H).
io
Příklad 321
3.5- Bis-(5-chIorbenzothiazol-2-yloxy)fenylamÍn (321)
3.5- Bis-(5-chlorbenzothÍazol-2-yloxy)fenyIamin (sloučenina 321) se syntetizoval (94%) z /crc-butylesteru kyseliny [3,5-bis-(5“ChlorbenzothÍazol-2-yloxy)fenyl]karbamové (sloučenina
3 20) podobným způsobem jako v příkladu 273. 'H NMR (400 MHz, DMSO-íL) δ 7,99 (d,
7= 8,6 Hz, 2H), 7,83 (d, 7= 2,0 Hz, 2H), 7,40 (dd, 7= 8,6, 2,1 Hz, 1H), 6,70 (t, 7= 2,2 Hz, 1H), 6,58 - 6,55 (m, 2H), 5,89 (s, 2H). MS (El): m/z 460 (M+H).
Příklad 322
ŽV—[3,5—Bis—(5—chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]—2—chlor-4—trifluormethylbenzensulfonamid (322)
M-[3,5-BÍs-(5—chlorbenzothiazol2--y]oxy)fenyl]-2-chlor—4-trifluortnethylbenzensulfonamid (sloučenina 322) se syntetizoval (58%) z 3,5-bis(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenylaminu (sloučenina 321) podobným způsobem jako v příkladech 70 až 91. 'H NMR (400 MHz, DMSO35 d6) δ 11,57 (brs, IH), 8,32 (d, 7= 8,2 Hz, IH), 8,20 (s, IH), 8,01 (d, 7= 8,6 Hz, 2H), 7,87 (d,
7= 8,3 Hz, IH), 7,78 (d, 7= 2,0 Hz, 2H), 7,45 - 7,41 (m, 3H), 7,15 - 7,14 (m, 2H). MS (El): m/z 700 (M-H).
- 72 CZ 302982 B6
Příklad 323
C
Cl
323
N— [3,5—Bis—(5—chlorbenzothiazol—2—yloxy)fenyl]—2,4-dichlorbenzensulfonamid (323) jV-[3,5-Bis-(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-2,4—dichlorbenzensulfonamid (sloučenina
323) se syntetizoval (57%) ze 3,5-bis(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenytaminu (sloučenina 321) podobným způsobem jako v příkladech 70 až 91. !H NMR (400 MHz, DMSO-dfi) δ 11,42 (br s, o IH), 8,11 (d, J= 8,6 Hz, IH), 8,02 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,95 (d, J= 2,0 Hz, IH), 7,79 (d, 7 = 2,0
Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,6, 1,9 Hz, IH), 7,45-7,41 (m, 3H), 7,12- 7,09 (m, 2H). MS (El); m/z 666 (M-H).
Příklad 324
Cl
324 iV-[3,5-Bis-(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-2,4—dichlor-5-methylbenzensulfonamid (324)
Y-[3,5-Bis-{5-chIorbenzothiazol-2-yIoxy)fenyl]-2,4-dÍchlor-5-methylbenzensulfonamid (sloučenina 324) se syntetizoval (70%) z 3,5-bis(5-chlorbenzothiazol-2—yloxy)fenylaminu (sloučenina 321) podobným způsobem jako v příkladech 70 až 91. 'H NMR (400 MHz, DMSO25 dĚ) δ 11,40 (br s, IH), 8,11 (s, IH), 8,01 (d, 7 = 8,6 Hz, 2H), 7,88 (s, IH), 7,76 (d, 7= 2,0 Hz, 2H), 7,43 (dd, 7= 8,6, 1,9 Hz, IH), 7,39 (t, 7= 1,8 Hz, 2H), 7,12 - 7,09 (m, 2H), 2,09 (s, 3H). MS (El); m/z 680 (M-H).
Příklad 325
COOMe
32S
-73 CZ 302982 B6
Methylester kyseliny 3-chlor-5-nitrobenzoové (325)
Methylester kyseliny 3-chlor-5-nitrobenzoové (sloučenina 325) se syntetizoval (85%) z methy Iesteru kyseliny 3 amino-5-nitrobenzoové (sloučenina 313) podobným způsobem jako v příkladu
255. ‘H NMR (400 MHz, DMSO-dů) δ 8,57 (t, J= 2,1 Hz, IH), 8,53 (dd, J= 2,1, 1,4 Hz, 2H),
8,33 (dd,J= 1,8, 1,6 Hz, IH), 3,94 (s, 3H).
Příklad 326
Kyselina 3-chlor-5-nitrobenzoová (326)
Do roztoku methylesteru kyseliny 3-chlor-5-nitrobenzoové (sloučenina 325, 2,75 g, 12,76 mmol) v 60 ml MeOH se přidal roztok NaOH (EM, 5,10 g, 127,6 mmol) v 35 ml H2O. is Směs se 2 h míchala. MeOH Se odstranil za sníženého tlaku, a směs se naředila vodou a přidáním koncentrované HCl se převedla na hodnotu pH 2. Filtrace a následné propláchnutí vodou poskytly 2,35 g (92% výtěžek) požadovaného produktu. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,02 (s,
IH), 8,57 - 8,52 (m, 2H), 8,31 (dd, ./= 1,9, 1,2 Hz, IH), 3,94 (s, 3H). MS (El): m/z 200 (M-H).
Příklad 327
Methylester kyseliny (3 chlor-5 -nitrofenyl)octové (327)
Do kyseliny 3-chlor—5-nitrobenzoové (sloučenina 326, 2,35 g, 11,7 mmol) se přidal SOCI2. Směs se vařila přes noc pod zpětným chladičem. Přebytek SOCI2 se odstranil za sníženého tlaku a získal se odpovídající chlorid kyseliny. Výše uvedený chlorid kyseliny se rozpustil v 15 ml /—11 T T n, n/i
CH3CÍN a ociuauH na υ c. rnuaia se směs ímčuini (Aldrich, 11,7 mi, 2M, 23,4 mmol) a EtjN, který se ochladil na 0 °C. Výsledná směs se 4 h míchala. Za sníženého tlaku se odstranilo rozpouštědlo a zbytek se naředil EtOAc a IN HCl. Směs se třikrát extrahovala EtOAc (100 ml). Organické vrstvy se dvakrát propláchly roztokem solanky (100 ml), vysušily nad bezvodým síranem sodným a zahustily. Zbytek se purifikoval za použití chromatografie (20% EtOAc/hexany) a poskytl 2,1 g (79% výtěžek) produktu. 'H NMR (400 MHz, DMSO~d6) δ 8,53 - 8,50 (m, 2H), 8,35 (t, J= 1,7 Hz, IH), 7,35 (s, IH).
Do roztoku výše uvedeného produktu (2,1 g, 9,29 mmol) v 45 ml MeOH se při -25 °C po kapkách přidala směs AgOBz (Aldrich, 213 mg, 0,93 mmol) a Et:1N (Aldrich, 3,9 ml, 27,9 mmol). Výsledná směs se míchala, dokud nedosáhla pokojové teploty. Za sníženého tlaku se odstranilo rozpouštědlo a zbytek se naředil EtOAc a IN HCI. Směs se třikrát extrahovala EtOAc (50 ml). Organické vrstvy se dvakrát propláchly roztokem solanky (50 ml), vysušily nad bezvodým síranem sodným a zahustily. Zbytek se purifikoval za použití chromatografie (20% EtOAc/hexany) a
-74CZ 302982 B6 poskytl 925 mg (43% výtěžek) produktu. 'H NMR. (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (t, J = 2,0 Hz, IH), 3,74 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).
Příklad 328
Kyselina (3-chlor-5-nitrofenyl)octová (328)
Do roztoku methylesteru kyseliny (3-chlor-5~nitrofenyl)octové (sloučenina 327, 920 mg, 4,0 mmol) ve 20 ml MeOH se přidal roztok NaOH (EM, 1,6 g, 40 mmol) v 10 ml H2O. Směs se 2 h míchala. MeOH Se odstranil za sníženého tlaku a směs se naředila vodou a přidáním koncentrované HCI převedla na pH 2. Směs se třikrát extrahovala EtOAc (50 ml). Organické vrstvy se dvakrát propláchly roztokem solanky (50 ml) a vysušily nad bezvodým síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla se získalo 810 mg (94% výtěžek) produktu. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 - 8,14 (m, 2H), 7,84 (br s, IH), 3,77 (s, 3H).
Příklad 329
5-Chlor-2—(3-chlor-5—nitrobenzyl)benzothiazol (329)
5-Chlor-2-(3-chlor-5-nitrobenzyl)benzothiazol (329) se syntetizoval (92% výtěžek) z kyseliny (3-chlor-5-nitrofenyl)octové (sloučenina 328, 430 mg, 2,0 mmol) a 2-amino-4-chlorbenzothiazolu hydrochloridu (6,392 mg, 2,0 mmol) podobným způsobem jako v příkladu 8. lH NMR (400 MHz, DMSO-dfi) δ 8,30 (br s, IH), 8,22 (t, 7 =2,0 Hz, IH), 8,10(d,7=8,6 Hz, IH), 8,06 (d, 7= 2,0 Hz, IH), 8,03 (br s, IH), 7,47 (dd, 7 = 8,6, 2,0 Hz, IH), 4,72 (s, 2H). MS (El): m/z 339 (M+H).
Příklad 330
330
-75CZ 302982 B6
3Chtor-5-(5-chlorberizothiazol-2-ylmethyí)feny lamin (330)
3-Chlor-5-(5-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenylamin (sloučenina 330) se syntetizoval (95%) 5 z 5-chlor-2-(3-chlor-5-nitrobenzyl)benzothiazolu (sloučenina 329) podobným způsobem jako v příkladech 16 až 23 (metoda A). lH NMR (400 MHz, DMSO-d<,) δ 8,07 (d, 7 = 8,6 Hz, IH),
8,046 (d,7 = 2,0 Hz, IH), 7,46 (dd,7= 8,6, 2,1 Hz, IH), 6,53 (br s, IH), 6,49 (t, 7= 1,9 Hz, IH), 6,46 (br s, 1H), 4,30 (s, 2H). MS (El): m/z 309 (M+H).
io
Příklad 331
2-Chlor-Aí-[3”chlor-“5—(5—ch!orbenzothiazol-2-ylmethyl)fenyl]—4—trifluormethylbenzensulfonamid(331)
2-Chlor-Af-[3-chlor—5-(5-ch lorbenzoth iazoI-2-ylmethyl)fenyl]—4—trifluormethylbenzensulfonamid (sloučenina 331) se syntetizoval (83%) z 3-chlor-5~(5-chlorbenzothiazoI~2-ylmethyl)fenylaminu (sloučenina 330) podobným způsobem jako v příkladech 70 až 91. 'HNMR (400 MHz, DMSO-4,) δ 11,26 (br s, IH), 8,19 (d, 7= 8,2 Hz, 1H), 8,08 - 8,03 (m, 3H), 7,69 (dd,
7=8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,49 (dd,7= 8,6, 2,1 Hz, IH), 7,19 (t,7= 1,4 Hz, IH), 7,09 (br s, IH), 7,04 (t, 7= 1,9 Hz, IH), 4,42 (s, 2H). MS (El): m/z 549 (M-H).
Příklad 332
332
2,4-Dichlor—//-(3-chlor-5—(5—chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenyl]benzensulfonamid (332)
2,4-Dichlor—jV-[3-chlor-5—(5-chlorbenzothiazol-2—ylmethyl)fenyl]benzensulfonamÍd (sloučenina 332) se syntetizoval (78%) z 3-chlor-5-(5-chlorbenzothiazoI-2-ylmethyl)fenylaminu (sloučenina 330) podobným způsobem jako v příkladech 70 až 91. 'H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 11,09 (brs, IH), 8,09 (d,7= 8,6 Hz, IH), 8,05 (d,7= 2,0 Hz, IH), 7,95 (d, 7= 8,6 Hz, IH), 7,79 (d, 7= 2,0 Hz, IH), 7,50 (dd, 7= 8,6, 2,0 Hz, IH), 7,34 (dd, 7= 8,6, 2,1 Hz, IH), 7,17 (brs,
IH), 7,04 - 7,01 (m, 2H), 4,41 (s, 2H). MS (El): m/z 515 (M-H).
-76CZ 302982 B6
Příklad 333
333
2,4-Dichlor-A-[3-chlor-5-(5-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenyl]-5-methylbenzensulfon5 amid (333)
2,4-Dichlor-Ar-[3-chlor-5-(5-chlorbenzothÍazol-2-ylmethyl)fenyl]-5-methylbenzensulfbnamid (skupina 333) se syntetizoval (83%) z 3-chlor-5-(5-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenylaminu (sloučenina 330) podobným způsobem jako v příkladech 70 až 91. 'H NMR (400 MHz, io DMSO-d6) 8 11,03 (br s, IH), 8,05 (d, 7= 8,6 Hz, IH), 8,02 (d, 7= 2,0 Hz, 1H), 8,01 (s, IH), 7,76 (s, 1H), 7,48 (dd, 7 = 8,6, 2,1 Hz, IH), 7,17 (br s, 1H), 7,07 (br s, 1H), 7,04 (d, 7 = 1,9 Hz, IH), 4,42 (s, 2H), 2,19 (s, 3H). MS (El): m/z 529 (M H).
Příklad 334
Knihovna sloučenin
Do roztoku 3-chlor—5-(5-chlorbenzothiazol-2—yloxy)fenylaminu (sloučenina (273, 31 mg, 0,1 mmol) v 1 ml pyridinu se přidal odpovídající sulfonylchlorid. Směs se míchala přes noc při teplotě 40 °C. Pyridin se odstranil za použití vakuového systému Genevac. Zbytek se purifikoval za použití chromatografie s křemíkovou náplní (Varian, 2 g) a systémem Vacmaster, při které se jako eluční činidlo použil vhodný rozpouŠtědlový systém (50 až 80% CHnCL/hexany nebo 5 až 25% EtOAc/hexany). Čistota produktů se kontrolovala pomocí HPLC a LCMS.
Ar
Produkt
5S7(M+H)
Me
F mg 4S3(M+H)
MS
479(M+H)
mg 502(M+H) mg 499(M+H)
cr mg 485 (M+H)
Ar
Br' cf3
F3l
-77CZ 302982 B6
Produkt
MS
Ar
Produkt
MS mg 613(M+-H) mg 519(M+H) mg
519(M+H)
C 1 mg
457(M+H)
F
3S mg 469(M+H)
Cl mg 4S5(M+H) mg 519(M+H)
Produkt
MS mg 45 mg 45 mg
493(M+H) 487(M+H) 535(M+H) mg 525(Μ+Ή)
Produkt
MS mg mg
535(M+H) 535(NRH) mg 666(M+H) mg 605(M+H)
-78CZ 302982 B6
mg
622(M+H)
Ar
><
Produkt 26 mg 50 mg 35 mg
MS 455(M+H) 542(M+H) 4S7(M+H)
SMe n
S'
Produkt 38 mg mg 45 mg mg
MS
474(M+H)
581 (M+H)
Ar
4S7(M+H) 521 (M+H)
mg 553(M+H) mg 6SS(M+H) mg 45 mg 496(M+H) 519(M+H)
Produkt
MS
produkt 35 mg 20 mg 25 mg
MS 465(M+H) 559(M+H) 700(M+H)
Ar Me 0+A
Mi mg 567(M+H)
NO2
-79CZ 302982 B6
Produkt 25 ma mg mg mg
MS
523(M+H)
567(M+H‘) 555(M+H)
510(M+H)
Produkt
MS mg 496(M+H) mg 5O3(M+H) mg 624(M+H)
1S mg 509(M+H)
Ar
Produkt
MS
OMe mg 545(M+H)
Ar
Produkt
MS
Ar
Me1
OMe
‘COOMe mg 509(M+H)
OO<^
U/n~N O \\
Produkt
MS mg 515(M+H) mg 515(M+H) mg 524(M+H) mg 469(M+H)
-80 CZ 302982 B6
Ar li 0 Me ÍF AcHN ,h cí CL y—Br C!
Produkt 30 mg 25 mg 4 mg 15 mg 10 mg
MS 493 (M+H) 529(M+H). 489(M+H) 525(M+H) 603(M+H)
Příklad 400 5
400
5—Nitrobenzothiazol—2-thiol (400) io 5—Nitrobenzothiazol—2-thiol se syntetizoval z 2-chlor-5-nitroanílÍnu (Lancaster) za stejných podmínek, jaké jsou popsány v příkladu 252. Tento produkt se následně purifikoval a použil přímo v příkladu 409, 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,95 (br s, IH), 8,14 (dd, J= 8,8, 2,3 Hz, IH), 7,97 (d,7= 8,5 Hz, IH), 7,96 (d,7 = 1,8 Hz, IH).
Příklad 401
401
Kyselina 2-chlor-5—methansulfonylbenzoová (401)
Do roztoku kyseliny 2-chlor-5-methylsulfanylbenzoové (Aldrich, 10,15 g, 50 mmol) ve 100 ml 3:1 CHiClí/MeOH se po částech přidal m-CPBA (Aldrich, 37,83 g, 57 až 87%, 125 mmol). Směs se přes noc míchala. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek purifikoval chromatografii, eluoval 50% EtOAc/hexany a následně 10% MeOH/CHjClj a poskytl 8,5 g (70% výtěžek) produktu. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (d, 7= 2,3 Hz, IH), 8,04 (dd, 7= 8,4, 2,3 Hz, IH), 7,84 (d,7= 8,4 Hz, IH), 3,29 (s, 3H),
Příklad 402 fórc-Butylester kyseliny (2-chIor-5-metbansulfonylfenyl)karbamové (402)
-81 CZ 302982 B6
NHBoc
402 .Cl
Zerc-Butylester kyseliny (2-chlor-5-methansulfonylfenyl)karbamové se syntetizoval (79%) z kyseliny 2-chlor-5-methansulfonylbenzoové (sloučenina 401) podobným způsobem jako v příkladu 263. 'HNMR(400 MHz, DMSO-cU)δ 9,02 (s, IH), 8,21 (d,7=2,l Hz, IH), 7,75 (d, J= 8,4 Hz, IH), 7,65 (dd, J-8,4, 2,2 Hz, IH), 3,23 (s, 3H), 1,48 (s, 9H). MS (El): m/z 304 (ΜΗ).
Příklad 403
2-Chlor-5-methansulfonylfenylamin (403)
2-Chlor-5-methansulfonylfenylamin se syntetizoval z férc-butylesteru kyseliny (2-chlor-5methansulfonylfenyl)karbamové (sloučenina 402) podobným způsobem jako v příkladu 273. Tento produkt se bez dalšího čištění použil přímo v příkladu 404. 'H NMR (400 MHz, DMSO— dé) δ 7,45 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,30 (d, J= 2,2 Hz, IH), 7,01 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, IH), 5,94 (s, 2H), 3,14 (s, 3H).
Příklad 404
M«
SH
5-Methansulfonylbenzothiazoi-2-thiol (404)
5-Methansulfonylbenzothiazol-2-thiol se syntetizoval z 2-chlor-5-methansulfonylfenylaminu (sloučenina 403) podobným způsobem jako v příkladu 252. Tento produkt se bez dalšího čištění použil přímo v příkladu 410. 'H NMR (400 MHz, OMSO-d^) δ 14,25 (br s, IH), 7,98 (d,
J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,26 (s, 3 H).
Příklad 405
405
-82CZ 302982 B6
6-Trifluormethoxybenzothiazol-2-ylamin (405)
Do roztoku 4-trifluormethoxyanilinu (Aldrich, 4,83 g, 30 mmol) v 50 ml AcOH, se přidal KSCN 5 (Aldrich, 11,64 g, 120 mmol). Potom, co se směs míchala 30 min, se během 30 min přidal roztok bromu (Aldrich, 1,55 ml, 30 mmol) ve 20 ml AcOH a výsledná reakční směs se míchala přes noc.
Směs se naředila ledem/vodou, její pH hodnota se přidáním koncentrovaného NH4OH upravila na pH 8. Směs se třikrát extrahovala EtOAc (300 ml). Organické vrstvy se dvakrát propláchly roztokem solanky (300 ml), vysušily nad bezvodým síranem sodným a zahustily. Zbytek se purifikoi(i val za použití chromatografie (40 až 45% EtOAc/hexany) a poskytl 6,0 g (85% výtěžek) produktu. 'H NMR (400 MHz, DMSO-Λ) δ 7,76 (d, J= 2,2 Hz, IH), 7,63 (s, 2H), 7,36 (d, J= 8,7
Hz, IH), 7,17 (dd, J= 8,7, 2,4 Hz, IH), 3,23 (s, 3H). MS (El): m/z 235 (M+H).
Příklad 406
406
- (2 -Aminobenzothiazol- ó-yl)ethanol (406)
1—(2-Aminobenzothiazol-6-yl)ethanon se syntetizoval z 4'-aminoacetofenonu (Aldrich) podobným způsobem jako v příkladu 405 s výjimkou konečného zpracování. Po převedení směsi na hodnotu pH 8 se vytvořila sraženina. Filtrace a následné promytí vodou poskytlo žlutou pevnou látku, která se triturovala s CHjCf/hexany. Tento produkt se bez dalšího čištění použil přímo v příkladu 415. 'H NMR (400 MHz, DMSO-Λ) δ 8,32 (d, J= 1,7 Hz, IH), 7,91 (s, 2H), 7,83 (dd, 7= 8,4, 1,7 Hz, IH), 7,37 (dd,7=8,4 Hz, IH), 2,57 (s, 3H). MS (El): m/z 193 (M+H).
Příklad 407
407
6—Trifluormethylbenzothiazo 1-2-ylamin (407)
6-Trifluormethylbenzothiazol-2-ylamin se syntetizoval z 4-trifluormethylanilinu (Aldrich) podobným způsobem jako v příkladu 405. 'H NMR (400 MHz, DMSO-Λ) δ 8,70 (s, IH), 8,16 (d, 7 = 8,2 Hz, 1H), 7,99 (d, 7 = 8,1 Hz, 1H).
Příklad 408
NC‘
408 nh2
2-AmínobenzothÍazol-6-karbonitril (408)
-83CZ 302982 B6
2-AminobenzothÍazol-6-karbonitril se syntetizoval z 4-aminobenzonitrilu (Aldrich) podobným způsobem jako v příkladu 406. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d„) δ 8,28 (d, 7= 1,7 Hz, IH), 8,08 (s, 2H), 7,62 (dd,7 = 8,4, 1,7 Hz, IH), 7,41 (d,7=8,4 Hz, IH). MS (El): m/z 176 (M+H).
Tabulka 17
Sloučenina X Metoda
409 5-NO2 A
410 5-SO2Me A
411 6-NO2 B
412 6-SO2Me B
413 6-OCF3 B
414 6-CF3 B
415 6-COMe B
416 6-CN B
Sloučeniny uvedené v tabulce 17 se připravily za použití metody A, jak je popsána v příkladu 253 nebo pomocí metody B, jak je popsána v příkladu 255.
Příklad 409
2-Chlor-5-nitrobenzothiazol (409) 'H NMR (400 MHz, DMSO-tk) δ 8,79 (d, 7= 2,2 Hz. IH), 8.42 (d, 7= 8,9 Hz, IH), 8,36 (dd, 20 7= 8,9, 2,2 Hz, IH).
Příklad 410
2-Chlor-5-methansuifonyIbenzothiazol (410) 'H NMR (400 MHz, DMSO-dj δ 8,47 (d, 7= 1,6 Hz, IH), 8,42 (d, 7= 8,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, 7=8,5, 1,8 Hz, 1H),3,31 (s, 3H).
Příklad 411
2-Chlor-6-nitrobenzothiazoi (411)
-84CZ 302982 B6 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,18 (d, 7= 2,4 Hz, IH), 8,37 (dd, 7= 9,0, 2,5 Hz, IH), 8,17 (d,7=9,0 Hz, IH).
Příklad 412
2-Chlor-6-methan su Ifony I benzoth iazo 1(412) lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (d, 7= 1,8 Hz, IH), 8,22 (d, 7= 8,5 Hz, IH), 8,08 (dd, 7=8,5, 1,8 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H).
Příklad 413
2-Chlor_6-trifluormethoxybenzothiazol (413) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (d, 7= 1,5 Hz, IH), 8,08 (d, 7= 8,9 Hz, IH), 7,57 (dd, 7= 8,9, 1,5 Hz, IH).
Příklad 414
2-Chlor-6-trifluormethylbenzothiazol (414) lH NMR (400 MHz, DMSO-Λ) δ 8,64 (s, IH), 8,16 (d, 7 = 8,4 Hz, IH), 7,87 (dd, 7= 8,4, 1,6Hz, IH).
Příklad 415
2-(2-Chlorbenzothiazol—6-yl)ethanon (415) 'HNMR (400 MHz, DMSO-Λ) δ 8,81 (d,7 = 1,6 Hz, IH), 8,11 (dd,7=8,6, 1,7 Hz, IH), 8,07 (d, 7= 8,6 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H).
Příklad 416
2-Chlor-6-kyanobenzothiazol (416) 'HNMR(400 MHz, DMSO-Λ) δ 8,70 (s, IH), 8,16(d,7= 8,2 Hz, 1H), 7,99 (d,7= 8,1 Hz, IH).
Příklad 417
-85CZ 302982 B6
3,5 -Dichlor-4-(4—chlorbenzothiazol—2-yloxy)fenylamin (417)
Do roztoku 2,4—dichlorbenzothiazolu (sloučenina 255, 2,23 g, 11 mmol) a 4-amino-2,6-dichlor5 fenolu (Aldrich, 1,78 g, 10 mmol) v 10 ml DMSO se přidal K2CO3 (Aldrich, 4,14 g, 30 mmol).
Směs se ohřála na 145 °C a při této teplotě se udržovala 4 h. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs naředila EtOAc (300 ml) a přefiltrovala přes silikagelovou vložku a aktivní uhlí, načež se propláchla EtOAc (500 ml). Filtrát se zahustil a zbytek se purifikoval za použití chromatografie (20 až 30% EtOAc/Hexany) a poskytl 1,15 g (33% výtěžek) produktu. 'H NMR (400 io MHz, DMSO-dft) δ 7,92 (d, J= 8,0 Hz, IH), 7,55 (d, J= 7,9 Hz, IH), 7,34 (t, J= 8,0 Hz, IH),
6,75 (s, 2H), 5,93 (s, 2H). MS (El): m/z 345 (M+H).
Příklad 418
3,5-Dichlor—4-(4—methoxybenzothiazol-2—yloxy)fénylamin (418)
3,5-Dichlor-4-(4-methoxybenzothiazol-2-yloxy)fenylamin se syntetizoval (21%) z 2-chlor-4methoxybenzothiazolu (sloučenina 257) a 4-amino-2,6-dichlorfenolu (Aldrich) podobným způsobem jako v příkladu 417, *H NMR (400 MHz, DMSO—dú) δ 7,48 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,1 Hz, IH), 7,01 (d, 7= 8,1 Hz, IH), 6,73 (s, 2H), 5,86 (s, 2H), 3,85 (s, 3H). MS (El): m/z 341 (M+H).
Příklad 419
419
3,5-Dichlor—4—(6-trifluormethoxybenzothiazol-2-yloxy)fenylamin (419)
3,5-Dichlor—4-(6-trifluormethoxybenzothiazol-2-yloxy)fenyIamin se syntetizoval (76%) z 2chíor-6-trifluormethoxybenzothiazolu (sloučenina 413) a 4-amino-2,6~dichlorfenolu (Aldrich) podobným způsobem jako v příkladu 417. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J- 1,6 Hz, IH), 7,80 (d,7= 8,8 Hz, IH), 7,44 (ddd,7= 8,8, 1,6, 0,8 Hz, IH), 6,74 (s, 2H), 5,87 (s, 2H). MS (El): m/z 395 (M+H).
-86CZ 302982 B6
Příklad 420
3.5- Dichlor—4-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenylamin (420)
3.5- Dichlor-4-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyIamin se syntetizoval (65%) z 2,6-dichlorbenzothiazolu (sloučenina 259) a 4—amino-2,6-dich1orfenolu (Aldrich) podobným způsobem jako v příkladu 417. 'H NMR (400 MHz, DMSO-dD δ 8,10 (d,J= 2,2 Hz, IH), 7,78 (d, J= 8,7 Hz, IH), 7,47 (dd, 8,7, 2,2 Hz, IH), 6,73 (s, 2H), 5,88 (s, 2H). MS (El): m/z 345 (M+H).
Příklad 421
2-Chlor-/V-(3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl)-4-trifluormethylbenzensulfonamid (421)
Do roztoku 4-amino-2,6-dichlorfenolu (Aldrich, 5,9 g, 33 mmol) ve 30 ml THF se přidal 2chlor—4—trifluormethylbenzensulfonylchlorid (4,19 g, 15 mmol). Směs se míchala přes noc. Reakční směs se přefiltrovala a propláchla EtOAc. Filtrát se propláchl 2N HCl, dvakrát roztokem solanky, vysušil nad bezvodým síranem sodným a zahustil. Zbytek se purifikoval za použití chromatografie (20 až 25% EtOAc/hexany) a poskytl 5,7 g (90% výtěžek) produktu. 'H NMR (400 MHz, DMSO-tU) δ 10,89 (s, IH), 10,15 (s, IH), 8,19 (d, J = 8,3 Hz, IH), 8,16 (d, J= 1,1 Hz, IH), 7,92 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, IH), 7,06 (s, 2H). MS (El): m/z 418 (M+H).
Příklad 422
2-Ch!or-/V-(3—chlor—4—hydroxy feny l)-4—trifluormethylbenzensulfonamid (422)
-87CZ 302982 B6
2Chlor-2V-(3-chlor-4-hydroxyfenyl)-4-trifluormethylbenzensulfonamid se syntetizoval (92%) ze 4-amino-2-chlorfenolu (Aldrich) a 2-chlor—4-trifluormethylbenzensulfonylchloridu podobným způsobem jako v příkladu 421. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,57 (s, IH), 10,17 (s, IH), 8,14 (d, 7 = 1,0 Hz, IH), 8,12 (d, 7 =8,3 Hz, IH), 7,88 (dd,7=8,5, 1,4 Hz, IH), 7,04 (d,7 =
2,5 Hz, IH), 6,88 (dd, 7= 8,7, 2,5 Hz, IH), 6,82 (d, 7= 8,7 Hz, IH). MS (El): m/z 384 (M+H).
Příklad 423
423 io 2 -Chlor-,'V-(4-hydroxyfenyl)-4-trifluormethylbenzensulřonamid (423)
2-Chlor-AL-(4-hydroxyfenyl)-4—trifluormethylbenzensulfonamid se syntetizoval (98%) ze 4aminofenolu t ' drich) a 2~chlor-4—trifluormethylbenzensulfonylchloridu podobným způsobem jako -.idu 421. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,30 (s, IH), 9,39 (s, IH), 8,12 (s, IH),
8,06 (d, 7 = 8,2 Hz, IH), 7,85 (dd, 7= 8,1 Hz, IH), 6,89 (m, 2H), 6,61 (m, 2H). MS (El): m/z 384 (M+H).
Příklad' -+24 až 432
Sloučeniny uvedené v tabulce 18 se připravily za použití metody D popsané v příkladech 70 až 91 a za použití odpovídajícího arylsulfonylchloridu.
Tabulka 18
- 88CZ 302982 B6
Sloučenina X A B
424 4-C1 cf3 H
425 4-C1 Cl H
426 4-C1 Cl Me
427 4-OMe CF3 H
428 4-OMe Cl H
429 4-OMe Cl Me
430 6-OCF3 CF3 H
431 6-OCF3 Cl H
432 6-OCF3 Cl Me
Příklad 424
2-ChIor-jV-[3,5-dichlor-A-{4-chlorbenzothiazol-2-yloxy)ťenyl]—4-trifluormethylbenzensulfonamid (424) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,65 (s, IH), 8,37 (d, 7= 8,3 Hz, IH), 8,21 (d, 7 = 1,0 Hz, IH), 8,00 (dd, 7 =8,3, 1,1 Hz, IH), 7,96 (dd,7= 8,1, 0,9 Hz, tH), 7,55 (dd,7= 8,0, 0,9 Hz, IH), 7,36 (t, 7= 8,0 Hz, IH), 7,33 (s, 2H). MS (El): m/z 585 (M-H).
Příklad 425
2,4-Dichlor-iV-l3,5—dichlor-4-(4-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]benzensulfonamid (425) 'H NMR (400 MHz, DMSO-dL) δ 11,50 (s, IH), 8,16 (d, 7= 8,6 Hz, IH), 7,98- 7,94 (m, 2H),
7,70 (dd, 7= 8,6, 2,1 Hz, IH), 7,55 (dd, J= 7,9, 0,8 Hz, IH), 7,36 (t, 7= 8,0 Hz, IH), 7,30 (s, 2H). MS (El): m/z 551 (M-H).
Příklad 426
2,4-Dichlor-7V-[3,5-dichlor-4-(4“chlorbenzothiazol-2-yIoxy)fenyl]-5-methylbenzensulfbnamid (426) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,43 (s, IH), 8,19 (s, IH), 7,96 (d, 7 = 8,0 Hz, IH), 7,90 (s, IH), 7,55 (d,7= 7,9 Hz, IH), 7,36 (t, 7= 8,0 Hz, IH), 7,31 (s, 2H), 2,40 (s, 3H). MS(EI):m<z 565 (M-H).
Příklad 427
2-Chlor-JV-[3,5-dichlor-4-(4~methoxybenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (427)
-89CZ 302982 B6 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,65 (s, IH), 8,38 (d, J= 8,3 Hz, IH), 8,20 (s, IH), 8,00 (d, 7 = 8,3, 0,8 Hz, IH), 7,51 (d,7 = 8,1 Hz, IH), 7,00 (d,7 = 8,2 Hz, IH), 3,79 (s, 3H). MS (El): m/z 581 (M-H).
Příklad 428
2,4-Dichlor-A!-{3,5-dichlor-4-(4-methoxybenzothiazol-2-yloxy)fenyl]benzensulfonamid (428) 'H NMR (400 MHz, DMSO dj δ 11,49 (s, IH), 8,17 (d, 7= 8,6 Hz, IH), 7,96 (d, 7=2,1 Hz, IH), 7,71 (dd, 7= 8,6, 2,1 Hz, IH), 7,51 (d, 7 = 8,1 Hz, IH), 7,30 (t, 7 = 8,1 Hz, IH), 7,28 (s, 2H), 7,01 (d, 7=8,2 Hz, IH), 3,81 (s, 3H). MS (El): m/z 547 (M-H),
Příklad 429
2,4-Dichl or-jV-[3,5-dich lor—4-<4-methoxy benzoth iazo I—2—y loxy)feny l]-5-methyl benzensulfonamid (429) 'H NMR (400 MHz, DMSO-dó) δ 11,42 (s, IH), 8,20 (s, IH), 7,90 (s, IH), 7,51 (d, 7= 8,1 Hz, IH), 7,30 (t, 7= 8,1 Hz, IH), 7,29 (s, 2H), 7,01 (d, 7= 8,2 Hz, IH), 3,81 (s, 3H), 2,41 (s, 3H). MS (El): m/z 561 (M-H).
Příklad 430
2Chlor-A-[3,5-dichlor—4-(6-trifluormethoxybenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluonnethylbenzensulfonamid (430) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,63 (s, IH), 8,38 (d, 7= 8,2 Hz, IH), 8,20 (d, 7= 1,2 Hz, IH), 8,14 (d, 7= 1,6 Hz, IH), 8,00 (dd, 7= 8,3, 1,2 Hz, 11-1), 7,77 (d, 7= 8,8 Hz, IH), 7,42 (dd, 7= 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H). MS (El): m/z 635 (M-H).
Příklad 431
2,4-Dichlor-;V-[3,5-dichlor-4-(6-trifluormethoxybenzothiazol-2-yloxy)fenylJbenzensulfonamid (431) 'HNMR (400 MHz, DMSO-dó) δ 11,49 (s, 1H), 8,18 (d, 7 = 8,6 Hz, 1H), 8,15 (d, 7 = 1,7 Hz, IH), 7,96 (d, 7=2,1 Hz, IH), 7,79 (d, 7= 8,8 Hz, IH), 7,71 (dd, 7= 8,6, 2,1 Hz, IH), 7,42 (dd, 7= 8,7, 2,1 Hz, IH), 7,29 (s, 2H). MS (El): m/z 601 (M-H).
Příklad 432
2,4-Dichlor-/V-[3,5-dichlor-4-(6-trifluormethoxybenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-5-methylbenzensulfonamid (432) 'H NMR (400 MHz, DMSO-dó) δ 11,41 (s, IH), 8,20 (s, IH), 8,14 (d, 7 = 1,7 Hz, IH), 7,89 (s, IH), 7,79 (d, 7= 8,9 Hz, IH), 7,42 (d, 7= 8,8, 2,0 Hz, IH), 7,30 (s, 2H), 2,41 (s, 3H). MS (El): m/z 615 (M-H).
-90CZ 302982 B6
Příklad 433
4—Brom-A’-f3,5-dichlor-4-{6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]--2--trifluormethoxybenzensulfonamid (433)
4-Brom-,V—[3,5—dichlor—4—(6—chlorbenzothiazol—2-yloxy)fenyl]-2-trifluormethoxybenzensulfonamid se syntetizoval (83%) ze 3,5-dichlor-4-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenylaminu io (sloučenina 420) a 4—brom-2-trifluormethoxybenzensulfonylchloridu (Maybridge) podobným způsobemjako v příkladech 70 až 91. 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,37 (s, IH), 8,16 (d, 7 = 2,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,91 - 7,87 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,31 (s, 2H). MS (El): m/z 645 (M-H).
Příklad 434
?V-[3,5-~Dichlor-+l—(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4—trifluormethoxybenzensulfonamid (434) ,V—[3,5—Dichlor—4—(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]—4—trifluormethoxybenzensulfonamid se syntetizoval (83%) z 3,5-dichlor-4-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenylaminu (sloučenina 420) a 4—trifluormethoxybenzensulfonylchIoridu (Maybridge) podobným způsobem jako v příkladech 70 až 91, 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,16 (s, IH), 8,15 (d, 7 = 2,2 Hz, IH), 8,03 - 7,98 (m, 2H), 7,68 (d, 7= 8,7 Hz, IH), 7,65 (d, 7= 8,2 Hz, 2H), 7,46 (dd, 7= 8,7, 2,2 Hz, IH), 7,31 (s, 2H). MS (El): m/z 567 (M-H).
-91 CZ 302982 B6
Příklad 435
N-[3,5-Diehlor—4-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-2-nitro-^4-triíluormethylbenzensulfonamid (435)
N-[3,5-Dichlor-4-{6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-2-nitro—4—trifluormethylbenzensulfonamid se syntetizoval (48%) z 3,5-dichíor—4-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenylaminu (sloučeni nina 420) a 2-nitro—4-trifluormethylbenzensulfonylchloridu (Aldrich) podobným způsobem jako v příkladech 70 až 91. 'H NMR (400 MHz, DMSO-dj δ 11,65 (brs, IH), 8,61 (s, IH), 8,32 8,28 (m, 2H), 8,15 (d, 2,2 Hz, IH), 7,68 (d, J- 8,7 Hz, IH), 7,46 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, IH),
7,34 (s, 2H). MS (El): m/z 596 (M-H).
Příklad 436
4-Acetyi-JV-[3,5-dichlor-4~{6~chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]benzensuifonamid(436)
4-Acetyl-jV-[3,5-dichlor-4—(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]benzensulfonamíd se syntetizoval (36%) z 3,5-dichlor-4-(6~chlorbenzothiazol—2-yloxy)fenylaminu (sloučenina 420) a 4— acetylbenzensulfonylchloridu (Fluka) podobným způsobem jako v příkladech 70 až 91. ‘H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,24 (brs, IH), 8,18 (dd, J= 7,8, l,7Hz,2H), 8,15 (d, J = 2,2 Hz, IH),
8,01 (d, J = 7,8, 1,7 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,46 (dd, J= 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 2,63 (s, 3H). MS (El): m/z 525 (M-H).
-92 CZ 302982 B6
Příklad 437
Sloučenina 437 se syntetizovala podobným způsobem jako v příkladu 334 ze 3,5-dichlor—4—(6chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenylaminu (sloučenina 420) a odpovídajícího arylsulfonylchloridu.
Ar
Me
X
Cl
Produkt 30 mg
MS 515(M-H)
Cl 1
Ar A*
u
1 cf3
Produkt 25 mg
MS 585(M-H)
Ar xy
Produkt
15 mg
MS
528(M-H)
mg 629(M-H) mg 557(M-H)
Xi., 'Br mg 601 (M-H) mg 567(M-H)
mg 547(M-H)
Příklad 438
2-ChIor-ÍV-[3,5-dichior-4-(6-nitrobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]—4—trifluormethylbenzensulfonamid (438)
-93CZ 302982 B6
Do roztoku 2-chlor-jV-(3,5-dichlor~4-hydroxyfenyl)-4_triHuormethylbenzensulfonamidu (sloučenina 421, 1,52 g, 3,41 mmol) v 10 ml DMF, se přidal NaH (Aldrich, 288 mg, 60%, 7,2 mmol). Směs se míchala po dobu 10 min, načež se přidal 2-chlor—6-nitrobenzothiazol (sloučenina 411, 765 mg, 3,56 mmol). Reakění směs se míchala, dokud TLC neprokázala žádný zbytek sloučeniny
421. Směs se naředila EtOAc a 2N HCI, třikrát extrahovala EtOAc (100 ml). Organické vrstvy se dvakrát propláchly roztokem solanky (100 ml), vysušily nad bezvodým síranem sodným a zahustily. Zbytek se puriftkoval za použití chromatografie (15 až 20% EtOAc/hexany) a poskytl 1,5 g (74% výtěžek) produktu. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,69 (s, IH), 9,08 (d, 7 = 2,4 Hz, 1H), 8,38 (d, 7= 8,3 Hz, 1H), 8,26 (dd, 7= 9,0, 2,4 Hz, 1H), 8,22 (s, IH), 8,00 (d, 7= 8,4 Hz, i« 1 H), 7,87 (d, 7= 9,0 Hz, 1H), 7,33 (s, 2H). MS (El): m/z 596 (M-H).
Příklady 439 až 459
Sloučeniny uvedené v tabulce 19 se připravily ze sloučenin 421 až 423 a 409 až 416 podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 438.
Tabulka 19
Sloučenina X A 3
438 6-NO2 Cl Cl
4 41 6-SO2Me Cl Cl
4 42 6-NO2 Cl H
445 6-SO2Me Cl H
446 6-SO2Me H H
447 6-NO2 H H
450 6-C1 H H
451 6-OMe H H
452 4-OMe H H
453 6-CF3 H H
454 6-CN H H
455 5-NO2 Cl Cl
458 5-SO2Me Cl Cl
459 6-COMe Cl Cl
-94CZ 302982 B6
Příklad 439
jV-[4—(6-Aminobenzothiazol-2-yloxy)-3,5~dichlorfenyll-2-chlor-4—trifluormethylbenzensulfonamid (439) /V-[4-(6-AmtnobenzothÍazol-2-yloxy)-3,5-dichlorfenyl]-2-chIor-4-trifluonnethylbenzensulfonamid se syntetizoval z 2-chlor-A-[3,5-dichlor—4—(6-nitrobenzothíazol-2-yloxy)fenyl]-4io trifluormethylbenzensulfonamidu (sloučenina 438) podobným způsobem jako v příkladech 16 až 23 (metoda A). ‘HNMR (400 MHz, DMSO-dé) δ 8,36 (d, J - 8,2 Hz, IH), 8,20 (s, IH), 7,99 (dd, 7= 8,3, 1,1 Hz, IH), 7,28 (d, 7= 8,6 Hz, IH), 7,28 (s, 2H), 6,98 (d, 7= 2,2 Hz, IH), 6,64 (dd, 7= 8,6, 2,2 Hz, IH). MS (El): m/z 568 (M+H).
Příklad 440
2-Chlor-/V-[3,5-dichlor—4—(6-methansulfonylaminobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]—4-trifluormethylbenzensulfonamid (440)
2-Chlor~.W—[3,5-dichlorM—(6-methansulfonylaminobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluor20 methylbenzensulfonamid se syntetizoval z jV-[4-(6-aminobenzothiazol-2-yloxy)-3,5-dichlorfenyl]-2-chlor-4-trifluormethylbenzensulfonamidu (sloučenina 439) a methansulfonylchloridu (Aldrich) podobným způsobem, jaký popisují příklady 70 až 91. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,64 (s, 1H), 9,87 (s, IH), 8,38 (d,7= 8,3 Hz, IH), 8,22 (s, IH), 8,00 (d,7= 8,2 Hz, IH), 7,83 (d, 7= 1,8 Hz, IH), 7,62 (d, 7= 8,8 Hz, IH), 7,31 (s, 2H), 7,23 (dd, 7= 8,8, 1,5 Hz, IH). MS (El): m/z 644 (M-H).
-95CZ 302982 B6
Příklad 441
2--Chlor-V-[3,5-dichlor—4—(6-methansuifonylbenzothiazol-2-yloxy)fenyl] 4 trifluonnethylbenzensulfonamid (441)
HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,66 (s, IH), 8,67 (d, J= 1,6 Hz, IH), 8,36 (d,7= 8,3 Hz,
IH), 8,19 (s, IH), 7,99 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,94 (dd, J= 8,6, 1,8 Hz, IH), 7,90 (d, 7= 8,6 Hz, 1 H), 7,29 (s, 2H), 3,24 (s, 3H). MS (El): m/z 629 (M-H).
Příklad 442 io
2-Chlor-jV-[3-chlor—4—(6—nitrobenzothiazol-2-yloxy)feny!]—4—trifluormethylbenzensulfonamid (442) 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,43 (s, IH), 9,04 (d, 7= 2,4 Hz, IH), 8,34 (d, 7= 8,2 Hz, 15 IH), 8,26 (dd,7 =9,0, 2,5 Hz, IH), 8,20 (d,7= 1,0 Hz, 1 H), 7,99 (dd,7= 8,3, 1,1 Hz, IH), 7,85 (d, 7- 9,0 Hz, IH), 7,62 (d, 7= 8,9 Hz, IH), 7,35 (d, 7= 2,6 Hz, IH), 7,21 (dd, 7= 8,9, 2,6 Hz, IH). MS (El): m/z 562 (M-H).
Příklad 443
2V-[4—(6-Aminobenzothiazol-2-yloxy)-3-chlorfenyl]-2-chlor-4-trifluormethylbenzensulfonamid (443) jV-[4-(6-Aminobenzothiazol-2-yloxy)-3-chlorfenyl]-2-chlor-4-trifliiormethylbenzensulfonamid se syntetizoval z 2-chlor-jV-[3-chlor-4—(6-nitrobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]—4-trifluor25 methylbenzensulfonamidu (sloučenina 442) podobným způsobem jako v příkladech 16 až 23 (metoda A). 'H NMR (400 MHz, DMSO-dj δ 8,31 (d, 7= 8,2 Hz, IH), 8,18 (d, 7 = 1,1 Hz, IH), 7,97 (dd 7 = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,49 (d, 7 = 8,9 Hz, 1H), 7,30 (d, 7 = 1,9 Hz, 1H), 7,28 (d, 7 = 8,7 Hz, IH), 7,15 (dd, 7=8,9, 2,6 Hz, IH), 6,94 (d, 7= 2,2 Hz, IH), 6,64 (dd,7 = 8,7, 2,3 Hz, IH). MS (El): m/z 534 (M+H).
Příklad 444
-96CZ 302982 B6
2-Chlor-jV-[3-chlor-4-(6-methansulfonylaminobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (444)
2-Chlor-/V-[3-dichlor-4-(6-methansulfonylaminobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]—4- trifluor5 methyl benzensulfonamid se syntetizoval z jV— [4—(6-aminobenzothiazof—2—yloxy)-3-chlorfenyl]-2-chlor—4—trifluormethylbenzensulfonamidu (sloučenina 443) a methansulfonylchloridu (Aldrich) podobným způsobem, jaký je popsán v příkladech 70 až 91. 'HNMR (400 MHz,
DMSO-dí) δ 11,37 (s, IH), 9,84 (s, IH), 8,32 (d, 7= 8,3 Hz, IH), 8,19 (s, IH), 7,98 (d, 7 = 8,3
Hz, IH), 7,79 (d, 7= 1,9 Hz, IH), 7,61 (d, 7= 8,7 Hz, IH), 7,55 (d,7=8,8 Hz, IH), 7,32 (d, J = io 1,9 Hz, IH), 7,23 (dd, 7= 8,7, 1,5 Hz, IH), 7,18 (dd,7= 8.9, 1,9 Hz, IH). MS (Ef): m/z 610 (ΜΗ).
Příklad 445
Chlor- .V-[3—chlor—4—(6-methansuIfonyIbenzothiazol-2-y!oxy)fenyl]-4—trifluormethyl15 benzensulfonamid (445) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,42 (s, 1H), 8,63 (d, 7= 1,8 Hz, IH), 8,34 (d, 7 = 8,2 Hz,
IH), 8,20 (d,7= 1,1 Hz, IH), 7,99 (dd, 7 = 8,3, 1,2 Hz, IH), 7,93 (dd, 7 = 8,6, 1,9 Hz, IH), 7,88 (d, 7= 8,5 Hz, IH), 7,61 (d, 7= 8,9 Hz, IH), 7,35 (d, 7 = 2,6 Hz, IH), 7,21 (dd, 7= 8,9, 2,6 Hz, 20 1H), 3,24 (s, 3H). MS (El): m/z 595 (M-H).
Příklad 446
2-Chlor-A-[4-(6—methansulfonylbenzothiazol-2-yloxy)fenvl]—4—trifluormethylbenzensulfonamid (446) 'HNMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 11,13 (s, IH), 8,59 (d, 7= 1,3 Hz, IH), 8,28 (d, 7= 8,3 Hz,
IH), 8,17 (s, IH), 7,96 (d, 7 = 8,2 Hz, IH), 7,93 (dd, 7= 8,6, 1,9 Hz, IH), 7,87 (d, 7= 8,5 Hz,
IH), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, IH), 7,23 (d, 7= 8,9 Hz, IH), 3,23 (s, 3H). MS (El): m/z 561 (M-H).
Příklad 447
2-Chlor-2V-[4-(6-nitrobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4—trifluormethylbenzensulfonamid (447) ‘H NMR (400 MHz, DMSO-d«) δ 11,15 (s, IH), 9,00 (d,7 = 2,5 Hz, IH), 8,28 (d, 7 = 9,2 Hz,
IH), 8,26 (dd,7 = 9,0, 2,5 Hz, IH), 8,18 (s, IH) 7,97 (dd, 7 = 8,3, 1,2 Hz, IH), 7,85 (d, 35 7= 9,0 Hz, IH), 7,43 (d, 7= 9,0 Hz, 2H), 7,24 (d, 7= 9,0 Hz, 2H). MS (El): m/z 528 (M-H).
Příklad 448
Λ—[4—(6—Aminobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]~2-chlor—4—trifluonmethylbenzensulfonamid (448)
-97CZ 302982 B6
V-[4—(6-Ammobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-2-chlor-4-trif!uormethylbenzensulf’onamid se syntetizoval z 2-chlor-JV-[4-(6-nitrobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamidu (sloučenina 447) podobným způsobem, jaký je popsán v příkladech 16 až 23 (metoda A). lH NMR (400 MHz, DMSO-d,J δ 11,02 (brs, IH), 8,25 (d,7 = 8,3 Hz, IH), 8,16 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 3H), 7,20 - 7,15 (m, 2H), 6,93 (d, J =
2,2 Hz, IH), 6,65 (dd, J= 8,6, 2,3 Hz, IH), 5,25 (br s, 2H), MS (El): m/z 500 (M+H).
Příklad 449
449
2-Ch lor-)V-[4-(6-methansulfony lam inobenzoth iazo l-2-y loxy )fenyl]—4-trifluormethylbenzensulfonamid (449)
2~C h lor~7V-[4-(6-methansu Ifony lam i nobenzoth iazo l-2-y loxy )feny l]-4-tr ifluormethy lbenzensulfonamid se syntetizoval z /V-[4-(6-aminobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-2—chlor—4—trifluormethylbenzensulfonamidu (sloučenina 448) a methansulfonylchloridu (Aldrich) podobným způsobem, jaký je popsán v příkladech 70 až 91. *H NMR (400 MHz, DMSO-dí) δ 11,07 (s, IH),
9,82 (s, IH), 8,26 (d, 7 = 8,2 Hz, IH), 8,16 (d,7= 1,1 Hz, IH), 7,95 (dd, 7= 8,3, 1,2 Hz, IH), 7,75 (d, 7= 2,2 Hz, IH), 7,62 (d, 7= 8,7 Hz, 1H), 7,37 - 7,34 (m, 2H), 7,24 (dd, 7= 8,7, 2,2 Hz,
1H), 7,23 - 7,19 (m, 2H). MS (El): m/z 576 (M-H).
Příklad 450
2-Chlor-/V-[4-(6-chlorbenzothiazoI-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (450) 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 8,27 (d, 7= 8,2 Hz, IH), 8,17 (s, IH), 8,07 (d, 7=2.2 Hz, IH), 7,96 (dd, 7 = 8,3, 1,2 Hz, IH), 7,65 (d, 7=8,7 Hz, IH), 7,44 (dd, 7 = 8,6,
2,2 Hz, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,23 - 7,19 (m, 2H). MS (El): m/z 517 (M-H).
Příklad 451
2-Chlor-A-[4-(6-methoxybenzoth iazo l-2-yloxy)fenyl]~4—tri fluormethy lbenzensulfonamid (451) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, IH), 8,26 (d, 7= 8,2 Hz, 1H), 8,16 (d,7= 1,2 Hz, IH), 7,95 (dd, 7=8,3, 1,2 Hz, IH), 7,55 (d,7= 8,9 Hz, IH), 7,52 (d,7= 2,6 Hz, IH), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,22 - 7,17 (m, 2H), 7,00 (dd,7= 8,9, 2,7 Hz, IH), 3,77 (s, 3H). MS (El): m/z 513 (ΜΗ).
Příklad 452
2Chlor-A-[4—(4-methoxybenzothiazol-2-yloxy)fenyl]—4-trifluormethylbenzensulfonamid (452)
-98CZ 302982 B6 ‘HNMR (400 MHz, DMSO-Λ) δ 11,07 (s, IH), 8,26 (d, J= 8,2 Hz, IH), 8,16 (d,7 = 1,2 Hz, IH), 7,95 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, IH), 7,45 (dd, 7= 8,0,0,8 Hz, IH), 7,36 - 7,31 (m, 2H), 7,27 (t,
7- 8,1 Hz, IH), 7,23 - 7,18 (m, 2H), 6,99 (dd, 7= 8,1, 0,6 Hz, IH), 3,83 (s, 3H). MS (El): m/z 513 (M-H).
Příklad 453
2-Chlor-N— [4-(6-trífluormethylbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]—4—trifluormethylbenzensulfonio amid (453) 'HNMR (400 MHz, DMSO-Λ) δ 11,12 (s, IH), 8,44 (s, IH), 8,28 (d,7= 8,3 Hz, IH), 8,17 (d, 7= 0,9 Hz, IH), 7,96 (dd, 7 = 8,3, 1,2 Hz, IH), 7,84 (d, 7= 8,5 Hz, IH), 7,73 (dd, 7 = 8,6,
1,8 Hz, IH), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 2H). MS (El): m/z 551 (M-H).
Příklad 454
2-ChIor-7V-[4-(6-kyanobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4—trifluomrtethylbenzensulfonamid (454) 'HNMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 11,13 (s, IH), 8,50 (d, 7= 1,5 Hz, IH), 8,28 (d,7=8,2 Hz, 1H), 8,17 (d, 7 = 0,9 Hz, 1H), 7,96 (dd, 7 = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, 7 = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,81 (d, 7= 8,5 Hz, 1), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), MS (El): m/z 508 (M-H).
Příklad 455
2-Chlor-Ar-[3,5-dichlor-4-(5-nitrobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]—4-trifluormethylbenzensulfonamid (455) 'H NMR (400 MHz, DMSO-Λ) δ 11,66 (s, IH), 8,48 (d, 7= 1,8 Hz, 1), 8,30 (d,7= 8,9 Hz, IH), 8,25 - 8,20 (m, 2H), 8,22 (s, IH), 8,01 (d, 7= 8,2 Hz, IH), 7,33 (s, 2H). MS (El): m/z 596 (ΜΜ).
Příklad 456
456 .-V-[4—(5-Aminobenzothiazol-2-yloxy)-3,5-dichlorfenyl)-2-chlor-4—trifluormethylbenzensulfonamid (456)
-99CZ 302982 B6
V-[4(5-Aminobenzothiazol-2~yloxy)3,5-dichlorfenyl)-2-chlor-4-trifluomiethylbenzensulfonarnid se syntetizoval z 2-chlor-,V-f3,5-dichlor—4-(5-nitrobenzothÍazol—2—yloxy)tenyl]-4trifluormethyl benzen sulfonam i du (sloučenina 455) podobným způsobem, jaký je popsán v příkladech 16 až 23 (metoda A). 'H NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 8,37 (d, J= 8,2 Hz, IH),
8,19 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,30 (s, 2H), 6,77 (d, 7=2,1
Hz, 1H), 6,63 (dd, 7= 8,6,2,1 Hz, 1H). MS (El): m/z 568 (M+H).
Příklad 457
’ r” ' r A | j,5-dichlor^4—(5-methansulfonylaminobenzothiazoI-2-yloxy)fenyl]—4-trifluor. sulfonarnid (457)
2-Ch lor—2V—[J, 5-d ichlor—4-(5-methansu lfony laminobenzothiazol-2-y loxy )fenyl ]—4—tri fl uort5 methylbenzensulfonamid se syntetizoval zA-[4—(5-aminobenzothiazol-2-y!oxy)-3,5-dichlorfen·. L v! or-4-trifluormethylbenzensulfonamidu (sloučenina 456) a methansulfonylchloridu (Aldrich) podobným způsobem, jaký je popsán v příkladech 70 až 91. ‘HNMR (400 MHz, DMSCM6) δ 11,63 (s, IH), 9,87 (s, IH), 8,38 (d, 7= 8,3 Hz, IH), 8,20 (s, IH), 8,00 (d, 7= 8,3 Hz, IH), 7,91 (d, 7=8,6 Hz, IH), 7,44 (d, 7= 1,7 Hz, IH), 7,32 (s, 2H), 7,21 (dd,7=8,7, 1,6 Hz,
1H). MS (El): m/z 644 (M-H).
Příklad 458
2-Chlor-jV-[3,5-dichlor-4-(5-methansulfonylbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]—4—trifluormethylbenzensulfonamid (458) ’H NMR (400 MHz, DMSO-dň) 6 11,65 (s, IH), 8,38 (d, 7= 8,2 Hz, IH), 8,29 (d, 7= 8,4 Hz, 1H), 8,22 (s IH), 8,19 (d, 7 = 1,6 Hz, IH), 8,01 (dd, 7 = 8,2, 1,0 Hz, IH), 7,88 (dd, 7 = 8,5, 1,7 Hz, iii), 7,34 (s, 2H), 3,24 (s, 3H). MS (hl): m/z 629 (M-H).
Příklad 459
A-[4—(6-AcetylbenzothiazoI—2—yloxy)-3,5-dichlorfeny!]-2—chlor—4-trifluormethylbenzensulfonarnid (459) 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,62 (s, IH), 8,68 (d, 7= 1,7 Hz, IH), 8,38 (d, 7 = 8,2 Hz, 35 IH), 8,21 (s, IH), 8,02 - 7,97 (m, 2H), 7,76 (d, 7= 8,5 Hz, IH), 7,32 (s, 2H), 2,61 (s, 3H). MS (El): w+629 (M-H).
- 100CZ 302982 B6
Příklad 501
4-terc-Butyl-jV~[3-chlor-5-(5-chlorbenzothiazol-2-ytoxy)]benzensulfonamid (501)
4-tow-Butyl-Ar-[3-chlor-5-(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)]benzensulfonamid se syntetizoval (62%) z anilinu 273 za použití metody D popsané v příkladech 70 až 91. ‘HNMR (400 MHz,
DMSO-Λ) δ 10,9 (s, IH), 8,3 (d, J= 8,6 Hz, IH), 7,82 (d, 7= 2,1 Hz, IH), 7,78 (d, 7= 8,5 Hz, io 2H), 7,63 (d,7= 8,5 Hz, 2H), 7,45 (dd,7= 8,6, 2,1 Hz, IH), 7,38 (dd,7- 1,9, 1,9 Hz, IH), 7,16 (dd, 7= 1,9, 1,9 Hz, IH), 7,12 (dd,7= 1,8, 1,8 Hz, IH), 1,3 (s, 9H). MS (El): m/z 505 (100, ΜΗ), 506 (3, M-H), 507 (94, M-H), 508 (30, M-H), 509 (15, M-H).
Příklad 502
W-[3-Chlor-5-(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-2,5dimethoxybenzensulfonamid (502) /V-[3-Chlor-5-(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-2,5-dimethoxybenzensulfonamid se syntetizoval (55%) z anilinu 273 za použití metody D popsané v příkladech 70 až 91. 'H NMR (400 MHz, DMSO-Λ) δ 10,8 (s, IH), 8,1 (d, 7= 8,6 Hz, IH), 7,8 (d, 7= 2,1 Hz, IH), 7,45 (dd, 7= 8,6, 2,1 Hz, 2H), 7,34- 7,28 (nt, 2H), 7,23 (dd, 7= 9,0, 3,0 Hz, IH), 7,18 (d, 7= 9,1 Hz, IH),
7,15 - 7,1 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,6 (s, 3H). MS (El): m/z 509 (100, M-H), 510 (28, M-H), 511 (64, M-H), 512 (22, M-H), 513 (18, M-H).
Příklad 503
- 101 CZ 302982 B6
2-Chlor-jV-[3-chlor—4<4-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]—4—trifluormethylbenzensulfonamid (503)
2-Chlor-/V-[3-chlor-4-(4-chlorbenzothiazol-2-oxy)fenyl]—4-trifluormethylbenzensulfonamid se syntetizoval (84%) podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 424. 'HNMR (400 MHz,
DMSO-dj δ 11,4 (s, IH), 8,33 (d,7 = 8,9 Hz, IH), 8,2 (s, IH), 7,99 (d, 7 = 8,3 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,54 (d, 7= 8,0 Hz, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 2H), 7,22 (dd, 7= 9,0, 2,5 Hz, IH). MS (El): m/z 551 (92, M-H), 552 (23, M-H), 553 (100, M-H), 554 (25, ΜΗ), 555 (40, M-H).
Příklad 504
2-Chlor-jV-[3-chlor-4—(4—methylbenzothiazol-2—yloxy)fenyl]-4—trifluormethyibenzensulfonamid (504)
2-Chk)r-\-[3-chlor—4-(4- methyl-benzothiazol-2-oxy)fenyl]^4-trifluormethylbenzensulfonamid se syntetizoval (45%) z fenolu 422 podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 438. 'H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11,4 (s, IH), 8,33 (d,7= 8,2 Hz, IH), 8,2 (s, IH), 7,99 (d,7 =
8,3 Hz, 2H),7,73 (dd,7=7,2, 1,9 Hz, IH), 7,6(d,7=8,9 Hz, IH), 7,35(d,7=2,6 Hz, IH), 7,37,28 (m, IH), 7,25 (d, 7= 7,4, Hz, IH), 7,2 (d, 7= 8,4, 2,6 Hz, IH), 2,35 (s, 3H). MS (El): m/z 531 (100, M-H), 532 (28, M-H), 533 (75, M-H), 534(16, M-H), 535 (15, M-H).
Příklad 505
505
2-Chlor-jV-[3,5-dichlor—4-(4- methylbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]—4—trifluormethylbenzensulfonamid (505)
2-Chlor-Ar-[3,5-dichlor—4-{4—methylbenzothiazol-2-oxy)fenyf]-4-trif1uormethylbenzensulfonamid se syntetizoval (16%) z fenolu 421 podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 438.
(El): m/z 565 (100, M-H), 566 (28, M~H), 567 (75, M-H), 568 (16, M-H), 569 (15, M-H).
Příklad 600
Za použití podobných metod, jaké popsal Lehmann a kol., viz výše, vykazovaly zvolené sloučeniny při testu navázání PPARy ligandu, při kterém se jako radioligand použil [3H]—BRL 49653, následující hodnoty IC50. Hodnoty IC50 jsou definovány jako koncentrace testovaných sloučenin, potřebná pro 50% snížení specifického navázání [3H]-BRL 49653, a jsou vyjádřeny následujícím způsobem: (+)<30 μΜ; (++)<! 0 μΜ; (+++)<] μΜ.
- 102 CZ 302982 B6
Tabulka 20
Sloučenina PPARy navázání IC50
3 + + +
4 . 1 + + +
4.2 +· 4· +·
4.3 +++
5.2 +++
5.3 + +
40 + ++
41 ++
42 + + +
43 + + +
44 + + -ř
45 + + +
46 + + +
47 +++
48 + +4-
49 +++
50 +++
71 + + +
72 + Í- +
- 103 CZ 302982 B6
Sloučenina PPARy navázání ICsG
73 + + +
74 + + +
75 ++ +
76 + +
Ί Ί ++
78 + + +
79 +++
80 + + +
81 + + +
82 + + +
83 + + +
84 +++
85 +++
86 +++
87 +++
88 ++ +
85 +++
90 + + +
91 ++ +
103
104 + 4-
106 + + +
224 + + +
225 + + +
226 + + +
231 + + +
OTO r r -r
237 + + +
238 ++ +
283 ++
284 + + +
285 + + +
286 + +
287 + + +
- 104CZ 302982 B6
Sloučenina PPARy navázání IC50
288 ++ +
289 “b + +
290 +
291 +
292 + +
293 + + +
294 +
295 + +
296 + +
297 ++
298 ++ +
299 + + +
300 + + +
301 +++
302 + + +
303 ++ +
304 + + +
305 + + +
306 + + +
307 ++
308 + + +
309 + + +
310 + + +
311 ++ +
322 -b +
323 + +
324 + + +
331 + + +
332 + + +
333 + + +
424 ++
424 ++
- 105 CZ 302982 B6
IF ' 1 ’ 1 lil M .....fl Sloučenina PPARy navázání IC50
425 + +
425
426 + + +
426 +++
427 + + +
427 + 4· +
428 + + +
428 +++
429 +++
429 +++
433 +++
434 ++
435 ++ +
436 ++
438 +++
440 +++
441 ++ +
442 ++ +
444 +++
445 ++ +
455 ++
4 57 + + 4·
458 +++
501 -
502 -
503 +
504 +
505 +
- 106 -

Claims (30)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 3-Chinolinylfenylsulfonamidová sloučenina obecného vzorce
    A
    U.
    B
    E ve kterém
    A znamená člen zvolený ze souboru sestávajícího z H, Cl a CF3;
    B znamená člen zvolený ze souboru sestávajícího z H,a Cl;
    E znamená Člen zvolený ze souboru sestávajícího z H, Cl a CF3;
    D znamená člen zvolený ze souboru sestávajícího z H a CH3;
    V znamená člen zvolený ze souboru sestávajícího z F a Cl;
    U znamená člen zvolený ze souboru sestávajícího z H, CH3 a CO2CH3; a
    W znamená člen zvolený ze souboru sestávajícího z H, Cl, CO2H a CO2CH3, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
  2. 2. 3-Chinolinylfenylsulfonamidová sloučenina podle nároku 1, ve které
    A znamená člen zvolený ze souboru sestávajícího z Cl a CF3;
    B znamená H;
    E znamená člen zvolený ze souboru sestávajícího z Cl a CF3; a
    W znamená člen zvolený ze souboru sestávajícího z H, CO2H a CO2CH3.
  3. 3. 3-Chinolinylfenylsulfonamidová sloučenina podle nároku 2, ve které A znamená CF3; E znamená Cl; D znamená Η; V znamená Cl; a U a W každý znamená H.
  4. 4. 3-Chinolinylfenylsulfonamidová sloučenina podle nároku 2, ve které A znamená Cl; E znamená CF3; D znamená Η; V znamená Cl; U a W každý znamená H.
    - 107CZ 302982 B6
  5. 5. 3-Chinolinylfenylsulfonamidová sloučenina podle nároku 2, ve které A znamená Cl; E znamená Cl; D znamená CH3; V znamená Cl; U a W každý znamená H.
  6. 6. 3 ChinolinyIfenyIsulfonamidová sloučenina podle nároku 1, ve které V znamená Cl.
  7. 7. 3-Chinolinylfenylsulfonamidová sloučenina podle nároku 1, ve které LI a W každý znamená H.
  8. 8. 3-Chinolinylfenylsulfonamidová sloučenina podle nároku I, ve které D znamená H. io
  9. 9. 3-Chinolinylfenylsulfonamidová sloučenina podle nároku 1, ve které A znamená Cl.
  10. 10. 3-ChinoIinylfeny Isulfonamidová sloučenina podle nároku 1, ve které E znamená Cl.
    15
  11. 11. 3-Chinolinylfenylsulfonamidová sloučenina podle nároku 1, ve které E znamená CF3.
  12. 12. 3-Chinolinylfenylsulfonamidová sloučenina podle nároku 1, která má vzorec nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  13. 13. 3-Chinolinylfenylsulfonamidová sloučenina podle některého z nároků 1 až 12 pro použití jako léčivo.
  14. 14. 3-Chinolinylfenylsulfonamidová sloučenina podle nároku 12 pro použití jako léčivo.
  15. 15. 3-Chinolinylfenylsulfonamidová sloučenina podle některého z nároků 1 až 12 pro použití při léčení metabolické poruchy nebo zánětlivého stavu.
  16. 16. 3-Chinolinylfenylsulfonamidová sloučenina podle nároku 15, kde uvedená metabolická porucha je zvolena ze souboru sestávajícího z diabetů, obezity, hypercholesterolemíe, hyperlipidemie, dyslipidemie, hypertriglyceridemie, hyperglykemie, inzulínové rezistence a hyperinzulinemie.
  17. 17. 3-Chinolinyifenylsulfonamidová sloučenina podle nároku 15, kde zánětový stav je zvolen ze souboru sestávajícího z revmatoidní artritidy a aterosklerózy.
  18. 18. 3-Chinolinylfenylsulfonamidová sloučenina podle nároku 15 pro orální podání.
  19. 19. 3-Chinolinylfenylsulfonamidová sloučenina podle nároku 15 pro parenterální podání,
  20. 20. 3-Chinolinylfenylsulfonamidová sloučenina podle nároku 15 pro topické podání.
    - 108CZ 302982 B6
  21. 21. 3-Chinolinylfenylsulfonamidová sloučenina podle nároku 15, kde metabolická porucha nebo zánětový stav jsou médi ovány PPARY.
  22. 22. 3-Chinolinylfenylsulfonamidová sloučenina podle nároku 15, kterou je sloučenina podle
    5 nároku 12.
  23. 23. Použití 3-chinolinylfenylsulfonamidové sloučeniny podle některého z nároků 1 az 12 při výrobě léčiva pro léčení metabolické poruchy nebo zánětlivého stavu.
    io
  24. 24. Použití podle nároku 23, kde uvedená metabolická porucha je zvolena ze souboru sestávajícího z diabetů, obezity, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, dyslipidemie, hypertriglyceridemte, hyperglykemie, inzulínové rezistence a hyperinzulinemíe.
  25. 25. Použití podle nároku 23, kde zánětlivý stav je zvolen ze souboru sestávajícího z revmatoidní
    15 artritidy a aterosklerózy.
  26. 26. Použití podle nároku 23 pro orální podání.
  27. 27. Použití podle nároku 23 pro parenterální podání.
  28. 28. Použití podle nároku 23 pro topické podání.
  29. 29. Použití podle nároku 23, kde uvedená metabolická porucha nebo zánětlivý stav jsou mediovány PPAR,.
  30. 30. Použití podle nároku 23, kde uvedenou sloučeninou je sloučenina podle nároku 12.
CZ20024197A 2000-06-28 2001-06-27 3-Chinolinylfenylsulfonamidová sloucenina, tato sloucenina pro použití jako lécivo a použití této slouceniny pri výrobe léciva CZ302982B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21481000P 2000-06-28 2000-06-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20024197A3 CZ20024197A3 (cs) 2003-06-18
CZ302982B6 true CZ302982B6 (cs) 2012-02-01

Family

ID=22800496

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20024197A CZ302982B6 (cs) 2000-06-28 2001-06-27 3-Chinolinylfenylsulfonamidová sloucenina, tato sloucenina pro použití jako lécivo a použití této slouceniny pri výrobe léciva

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1296967B1 (cs)
JP (1) JP4515026B2 (cs)
KR (1) KR100771286B1 (cs)
CN (1) CN1243741C (cs)
AT (1) ATE327984T1 (cs)
AU (2) AU2001271637B2 (cs)
BR (1) BRPI0112115B8 (cs)
CA (1) CA2412723C (cs)
CY (1) CY1105126T1 (cs)
CZ (1) CZ302982B6 (cs)
DE (1) DE60120163T2 (cs)
DK (1) DK1296967T3 (cs)
EA (1) EA005976B1 (cs)
ES (1) ES2265435T3 (cs)
HK (1) HK1052351B (cs)
HU (1) HUP0301482A3 (cs)
IL (2) IL153461A0 (cs)
MX (1) MXPA02012708A (cs)
NO (1) NO325448B1 (cs)
NZ (1) NZ523229A (cs)
PL (1) PL214670B1 (cs)
PT (1) PT1296967E (cs)
SK (1) SK288236B6 (cs)
WO (1) WO2002000633A1 (cs)
ZA (1) ZA200210283B (cs)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
AU6118001A (en) 2000-05-03 2001-11-12 Tularik Inc Combination therapeutic compositions and methods of use
US20030171399A1 (en) 2000-06-28 2003-09-11 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
BR0212512A (pt) 2001-09-14 2004-10-26 Tularik Inc Composto, composição farmacêutica e métodos para tratar um distúrbio, condição ou doença, elevar os nìveis do colesterol hdl, reduzir os nìveis de triglicerìdeo, tratar diabete, diminuir a resistência à insulina ou diminuir a pressão arterial e modular a ppardelta
US6716842B2 (en) 2002-04-05 2004-04-06 Warner-Lambert Company, Llc Antidiabetic agents
EP2402309A1 (en) 2002-05-24 2012-01-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR9 inhibitors and methods of use thereof
US7227035B2 (en) 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
EP1798223B2 (en) 2002-11-18 2014-07-30 ChemoCentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7741519B2 (en) 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
RU2005128501A (ru) 2003-02-13 2006-04-27 Веллстат Терапьютикс Корпорейшн (Us) Соединение для лечения метаболических расстройств
JP2007525449A (ja) * 2003-04-11 2007-09-06 ザ ユニバーシティー オブ テネシー リサーチ ファウンデーション リゾホスファチジン酸アナログおよび新生内膜形成の阻害方法
JP4805552B2 (ja) * 2003-05-30 2011-11-02 武田薬品工業株式会社 縮合環化合物
US7820837B2 (en) 2003-05-30 2010-10-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed ring compound
US7223761B2 (en) * 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
CA2576993C (en) * 2004-08-12 2013-09-24 Amgen Inc. Bisaryl-sulfonamides
EP2305674A1 (en) 2005-07-09 2011-04-06 AstraZeneca AB Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
CN101374414A (zh) 2006-01-25 2009-02-25 维尔斯达医疗公司 用于治疗代谢紊乱的化合物
JP2009531280A (ja) 2006-01-25 2009-09-03 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝障害を処置するための化合物
WO2007092729A2 (en) 2006-02-02 2007-08-16 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
EP1996567B1 (en) * 2006-02-15 2013-09-18 AbbVie Inc. Novel acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
TW200820970A (en) * 2006-09-21 2008-05-16 Nicholas Piramal India Ltd Compounds for the treatment of metabolic disorders
WO2012162463A1 (en) * 2011-05-25 2012-11-29 Janssen Pharmaceutica Nv Benzothiazolyl inhibitors of pro-matrix metalloproteinase activation
JP2018507914A (ja) 2015-03-09 2018-03-22 インテクリン・セラピューティクス・インコーポレイテッド 非アルコール性脂肪肝疾患および／またはリポジストロフィーの処置のための方法
CN110996951A (zh) 2017-04-03 2020-04-10 科赫罗斯生物科学股份有限公司 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂
CN109651208B (zh) * 2017-10-10 2022-01-04 中国科学院上海药物研究所 N-芳基磺酰胺类化合物，其药物组合物及其用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5093340A (en) * 1986-09-24 1992-03-03 Bayer Aktiengesellschaft Substituted phenylsulphonamides
WO1999038845A1 (en) * 1998-01-29 1999-08-05 Tularik Inc. Ppar-gamma modulators

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1192137T3 (da) * 1999-06-30 2013-11-11 Amgen Inc Forbindelser til modulering af PPAR-gamma aktivitet

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5093340A (en) * 1986-09-24 1992-03-03 Bayer Aktiengesellschaft Substituted phenylsulphonamides
WO1999038845A1 (en) * 1998-01-29 1999-08-05 Tularik Inc. Ppar-gamma modulators

Also Published As

Publication number Publication date
DK1296967T3 (da) 2006-10-02
EA200300078A1 (ru) 2003-08-28
CY1105126T1 (el) 2010-03-03
NO325448B1 (no) 2008-05-05
JP2004501905A (ja) 2004-01-22
BRPI0112115B8 (pt) 2021-05-25
ES2265435T3 (es) 2007-02-16
BR0112115A (pt) 2003-04-29
SK18352002A3 (sk) 2003-04-01
BRPI0112115B1 (pt) 2016-07-26
CZ20024197A3 (cs) 2003-06-18
KR20030024713A (ko) 2003-03-26
MXPA02012708A (es) 2003-09-22
CA2412723A1 (en) 2002-01-03
ATE327984T1 (de) 2006-06-15
CN1243741C (zh) 2006-03-01
JP4515026B2 (ja) 2010-07-28
NO20026156D0 (no) 2002-12-20
NZ523229A (en) 2004-10-29
HK1052351A1 (en) 2003-09-11
ZA200210283B (en) 2005-09-28
CA2412723C (en) 2010-12-14
EP1296967B1 (en) 2006-05-31
HUP0301482A2 (hu) 2003-09-29
AU7163701A (en) 2002-01-08
KR100771286B1 (ko) 2007-10-29
DE60120163D1 (de) 2006-07-06
HK1052351B (en) 2006-11-03
WO2002000633A1 (en) 2002-01-03
NO20026156L (no) 2003-02-25
IL153461A (en) 2007-10-31
CN1438998A (zh) 2003-08-27
SK288236B6 (sk) 2015-01-07
EP1296967A1 (en) 2003-04-02
PL214670B1 (pl) 2013-08-30
DE60120163T2 (de) 2007-04-12
PT1296967E (pt) 2006-10-31
HUP0301482A3 (en) 2005-12-28
AU2001271637B2 (en) 2006-05-04
EA005976B1 (ru) 2005-08-25
PL359996A1 (en) 2004-09-06
IL153461A0 (en) 2003-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302982B6 (cs) 3-Chinolinylfenylsulfonamidová sloucenina, tato sloucenina pro použití jako lécivo a použití této slouceniny pri výrobe léciva
US6583157B2 (en) Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
US6770648B2 (en) Compounds for the modulation of PPARγ activity
US7960408B2 (en) Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
CA2377309C (en) Compounds for the modulation of ppar.gamma. activity
AU2001271637A1 (en) Quinolinyl and benzothiazolyl ppar-gamma modulators
US20060264481A1 (en) Therapeutic modulation of PPARgamma activity
AU6064300A (en) Compounds for the modulation of ppargamma activity

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20210627