ES2265435T3 - Moduladores benzotiazolilo de ppar-gamma. - Google Patents

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Jonathan B. Houze
Steven M. Rubenstein
Atsushi Hagiwara
Noboru Furukawa
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula (Ver fórmula) en la que Ar1 es 2-benzotiazolilo sustituido o sin sustituir, X es un conector divalente seleccionado del grupo constituido por -O-, -C(O)-, -CH(R10)- y -N(R11)-, en el que R10 es un miembro seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, ciano y alquilo (C1-C4); R11 es un miembro seleccionado del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C1-C8), Y es -N(R12)-S(O)2-, en el que R12 es un miembro seleccionado del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C1-C8); R1 es un miembro seleccionado del grupo constituido por ciano, halógeno y alcoxi (C1-C8); R2 es un fenilo sustituido que tiene de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, -OCF3, -OH, -O-alquilo(C1-C6), -CF3 y alquilo (C1-C8); R3 es un miembro seleccionado del grupo constituido por halógeno y alcoxi (C1-C8); o una sal o solvato del compuesto farmacéuticamente aceptable, y en el que un alquilo se define como un radical hidrocarburado de cadena lineal o ramificada o cíclico, o una combinación de los mismos, que puede estar completamente saturado, mono o poliinsaturado, y puede incluir radicales di y multivalentes, que tiene el número de átomos de carbono indicado.

Description

Moduladores benzotiazolilo de PPAR\gamma.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que modulan el receptor PPAR\gamma y son útiles en el diagnóstico y tratamiento de la diabetes de tipo II (y complicaciones de la misma), hipercolesterolemia (y trastornos relacionados asociados con los niveles de lipoproteínas o triglicéridos en el plasma anormalmente altos) y trastornos inflamatorios.
Antecedentes de la invención
Los receptores activados por el proliferador de peroxisoma (PPAR) son proteínas transductoras que pertenecen a la superfamilia de receptores de esteroides/tiroides/retinoides. Inicialmente los PPAR se identificaron como receptores huérfanos, sin ligandos conocidos, pero se les puso el nombre por su capacidad para mediar los efectos pleiotrópicos de los proliferadores de peroxisoma en ácidos grasos. Estos receptores funcionan como factores de transcripción regulados por ligando que controlan la expresión de los genes diana mediante la unión a su secuencia de ADN sensible como heterodímeros con RXR. Los genes diana codifican enzimas implicadas en el metabolismo de lípidos y en la diferenciación de adipocitos. Por consiguiente, el descubrimiento de los factores de transcripción implicados en el control del metabolismo de lípidos ha proporcionado una mejor comprensión de la regulación de la energía de la homeostasis en vertebrados, y además ha proporcionados objetivos para desarrollar agentes terapéuticos para trastornos tales como la obesidad, diabetes y dislipidemia.
El PPAR\gamma es un miembro de la superfamilia de receptores nucleares de factores de transcripción activados por ligando, y se ha demostrado que se expresa de forma específica en el tejido adiposo. Su expresión es inducida de forma temprana durante el transcurso de la diferenciación de varias líneas celulares de preadipocitos. Una mayor investigación ahora ha demostrado que el PPAR\gamma desempeña una función principal en la cascada de señalización adipogénica. El PPAR\gamma también regula el gen ob/leptina que está implicado en la regulación de la energía de la homeostasis, y diferenciación de adipocitos que se ha mostrado que es una etapa crítica a la que dirigirse en la antiobesidad y las afecciones diabéticas.
En un esfuerzo para comprender la función del PPAR\gamma en la diferenciación de adipocitos, varios investigadores se han centrado en la identificación de los activadores del PPAR\gamma. También se demostró que una clase de compuestos, las tiazolidindionas, que se sabía que tenían efectos adipogénicos en los preadipocitos y células madres mesenquémicas in vitro, y efectos antidiabéticos en modelos animales de diabetes mellitus no dependiente de insulina (DMNDI), eran ligandos selectivos del PPAR\gamma. Más recientemente, se ha demostrado que los compuestos que activan selectivamente el PPAR\gamma murino tienen actividad antidiabética in vivo, en ratones.
A pesar de los avances hechos con la clase de tiazolidindionas de agentes antidiabéticos, los efectos secundarios inaceptables han limitado su uso clínico. Por consiguiente, siguen siendo necesarios activadores del PPAR\gamma potentes y selectivos que sean útiles para el tratamiento de la DMNDI y otros trastornos relacionados con el metabolismo de lípidos y la energía de la homeostasis. Además, los compuestos que bloquean la actividad del PPAR\gamma serían útiles para interferir con la maduración de los preadipocitos en adipocitos y así serían útiles para el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados asociados con la maduración indeseable de adipocitos. Sorprendentemente, la presente invención proporciona compuestos que son útiles como activadores, así como antagonistas de la actividad de PPAR\gamma, composiciones que los contienen y procedimientos para su uso.
El documento más cercano de la técnica anterior es la solicitud internacional PCT nº WO 9938845, que también pertenece a los propietarios de la presente invención. El documento de la técnica anterior se refiere a moduladores de PPAR-gamma en general.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona un compuesto que se puede usar para tratar o prevenir un trastorno metabólico o una afección inflamatoria. El compuesto tiene una fórmula:
1 
\newpage
en la que
Ar^{1} es 2-benzotiazolilo sustituido o sin sustituir,
X es un conector divalente seleccionado del grupo constituido por -O-, -C(O)-, -CH(R^{10})- y -N(R^{11})-,
en el que R^{10} es un miembro seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, ciano y alquilo (C_{1}-C_{4}); R^{11} es un miembro seleccionado del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{8}), Y es -N(R^{12})-S(O)_{2}-,
en el que R^{12} es un miembro seleccionado del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{8}); R^{1} es un miembro seleccionado del grupo constituido por ciano, halógeno y alcoxi (C_{1}-C_{8}); R^{2} es un fenilo sustituido que tiene de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, -OCF_{3}, -OH, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CF_{3} y alquilo (C_{1}-C_{8}); R^{3} es un miembro seleccionado del grupo constituido por halógeno y alcoxi (C_{1}-C_{8}); o una sal o solvato del compuesto farmacéuticamente aceptable, y en el que un alquilo se define como un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada o cíclico, o una combinación de los mismos, que puede estar completamente saturado, mono o poliinsaturado, y puede incluir radicales di y multivalentes, y que tiene el número de átomos de carbono indicado.
La presente invención también proporciona una composición que comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y el compuesto de la presente invención.
La presente invención proporciona además el uso del compuesto de la presente invención en la modulación in vitro del PPAR-gamma.
Cualquiera de los ejemplos que se proporcionan en la siguiente descripción que están fuera del alcance del compuesto anterior, se incluyen con el propósito de informar y no se consideran parte de la invención.
Descripción detallada de la invención Abreviaturas y definiciones
Las abreviaturas usadas en el presente documento son convencionales salvo que se defina lo contrario.
Tal como se usa en el presente documento, "diabetes" se refiere a la diabetes mellitus de tipo I (diabetes juvenil) o diabetes mellitus de tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina o DMNDI), preferiblemente, a la diabetes mellitus de tipo II.
Los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento" se refieren a un procedimiento para aliviar o eliminar una enfermedad y/o los síntomas que conlleva.
Los términos “prevenir”, "que previene" y "prevención" se refieren a un procedimiento para reducir la probabilidad o eliminar la posibilidad de contraer una enfermedad.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "afección o trastorno mediados por el PPAR\gamma" y similares, se refiere a una afección o trastorno caracterizados por la actividad del PPAR\gamma inadecuada, por ejemplo, menor o mayor de lo normal. Una afección o trastorno mediados por el PPAR\gamma puede estar parcial o completamente mediado por la actividad de PPAR\gamma inadecuada. Sin embargo, una afección o trastorno mediados por PPAR\gamma es aquel en el que la modulación del PPAR\gamma da como resultado algún efecto en la afección o trastorno subyacentes (p. ej., un antagonista del PPAR\gamma da como resultado alguna mejora en el bienestar del paciente, al menos en algunos pacientes). Las afecciones y trastornos mediados por el PPAR\gamma de ejemplo incluyen trastornos metabólicos, p. ej., diabetes, obesidad, hiperglucemia, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteínemia, hiper-
lipidemia, hipertrigliceridemia y dislipidemia, y afecciones inflamatorias, p. ej., artritis reumatoide o aterosclerosis.
El término "modula" se refiere a la capacidad de un compuesto para aumentar o disminuir la función o actividad del PPAR\gamma. La modulación, como se describe en el presente documento, incluye la inhibición o activación del PPAR\gamma, sea directa o indirectamente. Los inhibidores son compuestos que, por ejemplo, se unen, bloquean total o parcialmente la estimulación, disminuyen, previenen, retrasan la activación, inactivan, desensibilizan, o regulan negativamente la transducción de señales, p. ej., antagonistas. Los activadores son compuestos que, por ejemplo, se unen, estimulan, aumentan, abre, activan, facilitan, potencian la activación, sensibilizan o regulan positivamente la transducción de señales, p. ej., agonistas.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto que se administra, suficiente para prevenir el desarrollo o aliviar en alguna medida uno o más de los síntomas de la afección o trastorno que se va a tratar.
El término "sujeto" se define en el presente documento para que incluya animales tales como mamíferos, incluyendo, pero sin limitar, primates (p. ej., seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En realizaciones preferidas, el sujeto es un ser humano.
El término "alquilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, salvo que se exponga lo contrario, significa un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada o cíclica, o una combinación de los mismos, que puede estar totalmente saturado, mono o poliinsaturado y puede incluir radicales di y multivalentes, y que tienen el número de átomos de carbono indicado (es decir, C_{1}-C_{10} significa de uno a diez carbonos). Los ejemplos de radicales hidrocarbonados saturados incluyen grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil)etilo, ciclopropilmetilo, homólogos e isómeros, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y similares. Un grupo alquilo insaturado es uno que tiene uno o más dobles enlaces o triples enlaces. Los ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo, y los homólogos e isómeros superiores. El término "alquilo", salvo que se indique lo contrario, se supone que también incluye los derivados de alquilo definidos con más detalle a continuación como "heteroalquilo", "cicloalquilo" y "alquileno". El término "alquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado de un alcano, como se ilustra con -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-. Típicamente, un grupo alquilo tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, y en la presente invención se prefieren los grupos que tienen 10 o menos átomos de carbono. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena corta, que en general tienen ocho o menos átomos de carbono.
El término "heteroalquilo" por sí mismo o combinado con otro término significa, salvo que se exponga lo contrario, un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada o cíclico estable, o combinaciones de los mismos, que consiste en el número de átomos de carbono expuesto y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo constituido por O, N, Si y S, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El o los heteroátomos O, N y S pueden estar situados en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. El heteroátomo de Si puede estar situado en cualquier posición del grupo heteroalquilo, incluyendo la posición en la que está unido el grupo alquilo al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen -CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-NH-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})-CH_{3}, -CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-S(O)-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-S(O)_{2}-
CH_{3}, -CH=CH-O-CH_{3}, -Si(CH_{3})_{3}, -CH_{2}-CH=N-OCH_{3}, y -CH=CH-N(CH_{3})-CH_{3}. Puede haber hasta dos heteroátomos consecutivos, tal como por ejemplo, -CH_{2}-NH-OCH_{3} y -CH_{2}-O-Si(CH_{3})_{3}. En el término "heteroalquilo" también se incluyen los radicales descritos con más detalle a continuación como "heteroalquileno" y "heterocicloalquilo". El término "heteroalquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado de heteroalquilo, como se ilustra con -CH_{2}-CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}-NH-CH_{2}-. Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar cualquiera de las cadenas terminales o ambas. Además, para los grupos alquileno y heteroalquileno conectores, así como cualquier otro grupo conector proporcionado en la presente invención, no está implícita la orientación del grupo conector.
Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", por sí mismos o combinados con otros términos, representan, salvo que se exponga lo contrario, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Adicionalmente, para el heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo, y similares. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo, y similares.
El término "halógeno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, salvo que se exponga lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Adicionalmente, los términos tales como "fluoroalquilo" significa que incluyen monofluoroalquilo y polifluoroalquilo.
El término "arilo", usado solo o combinado con otros términos (p. ej., ariloxi, ariltioxi, arilalquilo) salvo que se exponga lo contrario, significa un sustituyente aromático que puede ser un anillo único o múltiples anillos (hasta tres anillos) que están condensados entre sí o unidos de forma covalente. Los anillos pueden contener cada uno de cero a cuatro heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el o los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Los grupos arilo que contienen heteroátomos se pueden denominar "heteroarilo" y pueden estar unidos al resto de la molécula por un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 2-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 2-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolinilo, 5-isoquinolinilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolinilo y 6-quinolinilo. Los sustituyentes para cada uno de sistemas anulares de arilo indicados antes se seleccionan del grupo de sustituyentes aceptables descrito a continuación. El término "arilalquilo" se supone que incluye los radicales en los que un grupo arilo está unido a un grupo alquilo (p. ej., bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares) o un grupo heteroalquilo (p. ej., fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(1-naftiloxi)propilo, y similares).
Cada uno de los términos anteriores (p. ej., "alquilo", "heteroalquilo" y "arilo") se supone que incluyen tanto formas sustituidas como no sustituidas del radical indicado. A continuación se proporcionan sustituyentes preferidos para cada tipo de radical.
Los sustituyentes para los radicales alquilo y heteroalquilo (que incluyen los grupos denominados alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, y heterocicloalquenilo) pueden ser una variedad de grupos seleccionados de: -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -halógeno, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO_{2}R', CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''
C(O)_{2}R', -NH-C(NH_{2})=NH, -NR'C(NH_{2})=NH, -NH-C(NH_{2})=NR', -S(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)_{2}NR'R'', -CN y -NO_{2} en un número de cero a (2N+ 1), en el que N es el número total de átomos de carbono en dicho radical. R', R'' y R''' cada uno independientemente, se refieren a hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}) no sustituido y heteroalquilo, grupos arilo no sustituido, arilo sustituido con 1-3 halógenos, alquilo no sustituido, grupos alcoxi o tioalcoxi, o grupos aril-alquilo(C_{1}-C_{4}). Cuando R' y R'' están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R'' se supone que incluye 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo. A partir de la discusión anterior de sustituyentes, el experto en la técnica entenderá que el término "alquilo" se supone que incluye grupos tales como halógenoalquilo (p. ej., -CF_{3} y -CH_{2}CF_{3}) y acilo (p. ej., -C(O)CH_{3}, -C(O)CF_{3}, -C(O)CH_{2}OCH_{3}, y similares). Preferiblemente, los grupos alquilo (y alcoxi, heteroalquilo relacionados, etc.) no están sustituidos o tienen de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, -OR', =O, -NR'R'', -SR', -OC(O)R', -C(O)R', -CO_{2}R', -CONR'R'', -NR''C(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)_{2}NR'R'', -CN y -NO_{2}. Más preferiblemente, los grupos alquilo y grupos relacionados tienen 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, -OR', =O, -NR'R'', -SR', -CO_{2}R', -CONR'R'', -NR''C(O)R', -CN y -NO_{2}.
Igualmente, los sustituyentes para los grupos arilo son variados y se seleccionan de halógeno, -OR', -OC(O)R', -NR'R'', -SR', -R', -CN, -NO_{2}-, -CO_{2}R', -CONR'R'', -C(O)R', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR''C(O)_{2}R', -NR'-C(O)NR''R''', -NH-C(NH_{2})=NH, -NR'C(NH_{2})=NH, -NH-C(NH_{2})=NR', -S(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)_{2}NR'R'', -N_{3}, -CH(Ph)_{2}, perfluoroalcoxi(C_{1}-C_{4}), y perfluoroalquilo(C_{1}-C_{4}), en un número en el intervalo de cero al número total de valencias abiertas en el sistema anular aromático; y en los que R', R'' y R''' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}) y heteroalquilo, arilo no sustituido, (aril no sustituido)-alquilo(C_{1}-C_{4}), y (aril no sustituido)oxi-alquilo(C_{1}-C_{4}). Preferiblemente, los grupos arilo no están sustituidos o tienen de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, -OR', -OC(O)R', -NR'R'', -SR', -R', -CN, -NO_{2}-, -CO_{2}R', -CONR'R'', -C(O)R', -NR''C(O)R', -S(O)_{2}R',
-S(O)_{2}NR'R'', perfluoroalcoxi(C_{1}-C_{4}) y perfluoroalquilo(C_{1}-C_{4}). Todavía más preferiblemente, los grupos arilo tienen 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, -OR', -NR'R'', -SR', -R', -CN, -NO_{2}-, -CO_{2}R', -CONR'R'', -NR''C(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)_{2}NR'R'', perfluoroalcoxi(C_{1}-C_{4}), y perfluoroalquilo(C_{1}-C_{4}).
Dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo se pueden sustituir opcionalmente por un sustituyente de la fórmula en la que T y U son de forma independiente -NH-, -O-, -CH_{2}- o un enlace sencillo, y q es un número entero de 0 a 2. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes en el anillo de arilo se pueden sustituir por un sustituyentes de fórmula -A-(CH_{2})_{r}-B-, en la que A y B son de forma independiente -CH_{2}-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -S(O)_{2}NR'- o un enlace sencillo, y r es un número entero de 1 a 3. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo así formado, se puede sustituir opcionalmente por un doble enlace. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo se puede sustituir opcionalmente por un sustituyentes de fórmula -(CH_{2}), -X-(CH_{2})_{t}, en la que s y t son de forma independiente números enteros de 0 a 3, y X es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, o -S(O)_{2}NR'-. El sustituyente R' en -NR'- y -S(O)_{2}NR'- se selecciona de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) no sustituido.
Tal como se usa en el presente documento, el término "heteroátomo" se supone que incluye oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S) y silicio (Si).
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se supone que incluye sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares que se encuentran en los compuestos descritos en el presente documento. Cuando los compuestos de la presente invención contienen grupos funcionales relativamente ácidos, las sales de adición de base se pueden obtener poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, sea solo o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen sales de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen grupos funcionales relativamente básicos, las sales de adición de ácido se pueden obtener poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, sea solo o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico, o fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos tales como ácido acético, propiónico, isobutírico, oxálico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencensulfónico, p-toluilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y similares. También se incluyen las sales de aminoácidos tales como el arginato y similares, y las sales de ácidos orgánicos tales como los ácidos glucurónico o galacturónico y similares (véase, por ejemplo Berge, S.M., y col., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Algunos compuestos específicos de la presente invención contienen grupos funcionales tanto básicos como ácidos que permiten convertir los compuestos en sus sales de adición de base o ácido.
Las formas neutras de los compuestos se pueden regenerar poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto de origen de una forma convencional. La forma de origen del compuesto difiere de las diferentes formas de sales en determinadas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a la forma de origen del compuesto para los propósitos de la presente invención.
Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que estén abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se pretende que estén incluidas en el alcance de la presente invención.
Algunos de los compuestos de la presente invención tienen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; y se pretende que todos los racematos, diastereoisómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales estén englobados dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos se pueden radiomarcar con isótopos radiactivos, tales como por ejemplo tritio (^{3}H), yodo 125 (^{125}I) o carbono 14 (^{14}C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, sean radiactivos o no, se pretende que estén englobados en el alcance de la presente invención.
Realizaciones de la invención
Ahora se ha descubierto una nueva clase de compuestos que modular el PPAR\gamma. Dependiendo del entorno biológico (p. ej., tipo de célula, afección patológica del sujeto, etc.) estos compuestos de la presente invención pueden activar o inhibir la actividad de PPAR\gamma. Por lo tanto, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento o prevención de afecciones y trastornos asociados con la energía de la homeostasis, metabolismo de lípidos, diferenciación de adipocitos e inflamación (véase, Ricote y col., (1998) Nature 391: 79-82 y Jiang y col. (1998) Nature 391:82-86). Por ejemplo, los compuestos que activan el PPAR\gamma son útiles en el tratamiento de enfermedades metabólicas tales como la diabetes. Adicionalmente, los compuestos de la invención son útiles para prevenir y tratar complicaciones de trastornos metabólicos tales como la diabetes, por ejemplo, la neuropatía, retinopatía, glomeruloesclerosis y trastornos cardiovasculares.
Además de su actividad antidiabética, muchos ligandos sintéticos de PPAR\gamma también promueven el aumento de la ganancia de peso corporal, una situación que puede agravar la afección diabética y de obesidad. Los ligandos ilustrados en el presente documento mejoran este perfil al proporcionar una reducción eficaz de los niveles de glucosa en el suero en ausencia de dichos aumentos grandes en el peso corporal.
Los compuestos relacionados de la clase más general, en algunos casos se han modificado para producir metabolitos farmacológicamente activo con tiempos de exposición y vida in vivo que superan los de los compuestos de origen. En el tratamiento de algunas afecciones crónicas, se han asociado dichos metabolitos con afecciones adversas. Algunos de los compuestos contemplados por la presente invención evitan la formación de dichos metabolitos de vida larga, manteniendo todavía las propiedades farmacológicamente deseables de clase general.
Moduladores de PPAR\gamma
La presente invención proporciona compuestos que se representan por la fórmula (I):
2
En la fórmula I, el símbolo Ar^{1} representa un grupo 2-benzotiazolilo sustituido o no sustituido, o quinolinilo sustituido o no sustituido. La letra X representa un conector divalente seleccionado de -O-, -C(O)-, -CH(R^{10})-, -N(R^{11})- y -S(O)_{k}-, en el que R^{10} representa hidrógeno, ciano o alquilo (C_{1}-C_{4}); y R^{11} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8}), y el subíndice k es un número entero de 0 a 2; con la condición de que cuando Ar^{1} es un 2-benzotiazolilo sustituido o no sustituido, entonces X es distinto de -S(O)_{k}-.
La letra Y representa un conector divalente que tiene la fórmula -N(R^{12})-S(O)_{2}-, en el que R^{12} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8}). El símbolo R^{1} representa hidrógeno, heteroalquilo (C_{2}-C_{8}), halógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), -C(O)R^{14}, -CO_{2}R^{14}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -S(O)_{P}-R^{14}, -S(O)_{q}-NR^{15}R^{16}, -O-C(O)-R^{17} o -N(R^{14})-C(O)-R^{17}, en el que R^{14} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), heteroalquilo (C_{2}-C_{8}), arilo y aril-alquilo(C_{1}-C_{4}); R^{15} y R^{16} son miembros que se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), heteroalquilo (C_{2}-C_{8}), arilo y aril-alquilo(C_{1}-C_{4}), o considerados junto con el nitrógeno al que está unido cada uno forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros; R^{17} se selecciona de alquilo (C_{1}-C_{8}), heteroalquilo (C_{2}-C_{8}), arilo y aril-alquilo(C_{1}-C_{4}); el subíndice p es un número entero de 0 a 3; y el subíndice q es un número entero de 1 a 2.
El símbolo R^{2} representa un arilo sustituido o no sustituido; y R^{3} representa un halógeno o alcoxi (C_{1}-C_{8}).
Un experto en la técnica entenderá que con la fórmula I se representan una serie de isómeros estructurales. En un grupo de realizaciones, los isómeros son aquellos en los que los grupos en el anillo de fenilo ocupan posiciones que no son contiguas. En otras realizaciones, los compuestos son aquellos que tienen las orientaciones estructurales representadas por las fórmulas (Ia-Ij):
3 
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4 
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5
Ar^{1} es 2-benzotiazolilo sustituido o no sustituido.
En el presente documento se proporcionan una serie de realizaciones preferidas. Por ejemplo, en una realización preferida, Ar^{1} es un 2-benzotiazolilo sustituido o no sustituido; X es -O- o -N(R^{11})-; Y es -NH-S(O)_{2}; R^{1} es hidrógeno, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{8}), -CO_{2}R^{14} o -C(O)NR^{15}R^{16} en el que R^{14} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), heteroalquilo (C_{2}-C_{8}), arilo y aril-alquilo(C_{1}-C_{4}), R^{15} y R^{16}se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), heteroalquilo (C_{2}-C_{8}), arilo, y aril-alquilo(C_{1}-C_{4}), o considerados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros; R^{2} es fenilo sustituido o no sustituido; y R^{3} es halógeno o alcoxi (C_{1}-C_{4}).
En una realización preferida adicional, R^{1} se selecciona de halógeno, ciano, alcoxi (C_{1}-C_{8}), alquilo (C_{1}-C_{8}),
-CO_{2}R^{14} y -C(O)NR^{15}R^{16} en el que R^{14} es alquilo (C_{1}-C_{8}); R^{15} y^{} R^{16} se seleccionan de forma independiente de hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{8}), o considerados junto con el nitrógeno al que está unido cada uno forman un anillo de 5 ó 6 miembros.
Todavía en otras realizaciones preferidas, R^{1} se selecciona de halógeno, ciano, alcoxi (C_{1}-C_{8}), y alquilo (C_{1}-C_{8}). Todavía en otras realizaciones preferidas, X se selecciona de -O- y -NH-. Todavía en otras realizaciones preferidas, R^{2} es fenilo sustituido que tiene de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, -OCF_{3}, -OH, -Oalquilo(C_{1}-C_{6}), -CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}).
En una realización particularmente preferida, Ar^{1} es un grupo 2-benzotiazolilo sustituido o no sustituido; X es -O- o -NH-; Y es -NH-S(O)_{2}-; R^{1} es hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi (C_{1}-C_{8}), alquilo (C_{1}-C_{8}), -CO_{2}R^{14} o -C(O)NR^{15}R^{16}, en los que R^{14} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8}); R^{15} y R^{16} se seleccionan de forma independiente de hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{8}), o considerados junto con el nitrógeno al que está unido cada uno forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros; R^{2} es fenilo sustituido que tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de halógeno, ciano, nitro, -OCF_{3}, -OH, -Oalquilo(C_{1}-C_{6}), -CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}); y R^{3} es halógeno o alcoxi (C_{1}-C_{4}). Se prefieren todavía más las realizaciones en las que el compuesto se representa por una fórmula seleccionada de:
6
En las realizaciones más preferidas, el compuesto se selecciona de:
7
Ar^{1} es quinolinilo sustituido o no sustituido.
En otro grupo de realizaciones preferidas, Ar^{1} es un grupo quinolinilo sustituido o no sustituido; X se selecciona de -O-, -S- y -N(R^{11})-; Y es -N(R^{12})-S(O)_{2}-, en el que R^{12} se selecciona de hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{8}); R^{1} se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi (C_{1}-C_{8}), alquilo (C_{1}-C_{8}), -CO_{2}R^{14} y -C(O)NR^{15}R^{16}, en el que R^{14} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), heteroalquilo (C_{1}-C_{8}), arilo y aril-alquilo(C_{1}-C_{8}), y R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), heteroalquilo (C_{2}-C_{8}), arilo, y aril-alquilo(C_{1}-C_{4}), o considerados junto con el nitrógeno al que está unido cada uno forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros; R^{2} es fenilo sustituido o no sustituido; y R^{3} se selecciona de halógeno y alcoxi (C_{1}-C_{8}).
Todavía se prefieren más los compuestos en los que R^{1} se selecciona de halógeno, ciano, alcoxi (C_{1}-C_{8}), alquilo (C_{1}-C_{8}), -CO_{2}R^{14} y -C(O)NR^{15}R^{16} en los que R^{14} es alquilo (C_{1}-C_{8}); R^{15} y R^{15} se seleccionan de forma independiente de hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{8}) o considerados junto con el nitrógeno al que está unido cada uno forman un anillo de 5 ó 6 miembros.
Todavía en otras realizaciones preferidas, R^{1} se selecciona de halógeno, ciano, alcoxi (C_{1}-C_{8}) y alquilo (C_{1}-C_{8}). Todavía en otras realizaciones preferidas, X se selecciona de -O-, -S- y -NH-. Todavía en otras realizaciones preferidas, Y es -NH-S(O)_{2}-. En otras realizaciones preferidas, R^{2} es fenilo sustituido que tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de halógeno, ciano, nitro, -OCF_{3}, -OH, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}).
En una realización particularmente preferida de la invención, Ar^{1} es un grupo quinolinilo sustituido o no sustituido; X es -O-, -S- o -NH-; Y es -NH-S(O)_{2}-; R^{1} es hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi (C_{1}-C_{8}), alquilo (C_{1}-C_{8}), -CO_{2}R^{14} o -C(O)NR^{15}R^{16}, en los que R^{14} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8}); R^{15} y R^{16} se seleccionan de forma independiente de hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{8}), o considerados junto con el nitrógeno al que está unido cada uno forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros; R^{2} es fenilo sustituido que tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de halógeno, ciano, nitro, -OCF_{3}, -OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}); y R^{3} es halógeno o alcoxi (C_{1}-C_{4}). Todavía se prefieren más las realizaciones en las que el compuesto se representa por una fórmula seleccionada de:
8
En las realizaciones más preferidas, el compuesto se selecciona de:
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9 
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En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos anteriores mezclados con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para modular afecciones mediadas por el PPAR\gamma. Más particularmente, las afecciones se seleccionan de diabetes mellitus no dependiente de insulina, obesidad, afecciones asociadas con los niveles de lipoproteínas o triglicéridos en el plasma anómalos, y afecciones inflamatorias tales como, por ejemplo, artritis reumatoide y aterosclerosis.
Preparación de los compuestos
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar usando procedimientos sintéticos estándar. Los Esquemas 1-3 ilustran procedimientos de ejemplo para preparar los compuestos de fórmula estructura (Ia). Un experto en la técnica entenderá que se pueden usar procedimientos similares para la síntesis de compuestos en otras clases estructurales.
Como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de la presente invención se pueden preparar partiendo del 2-cloro-5-nitrobenzonitrilo (i) disponible en el comercio. El tratamiento de i con un fenol, tiofenol o anilina opcionalmente protegida en presencia de base y calor, proporciona el aducto (ii). La reducción del grupo nitro en ii, por ejemplo, con H_{2} en presencia de catalizador níquel Raney proporciona un derivado de anilina (iii). La sulfonilación de iii con un haluro de arilsulfonilo adecuado (Ar^{1}SO_{2}C_{1}) en presencia de base (típicamente una amina terciaria) proporciona un compuesto objetivo (iv). El compuesto iii también se puede convertir en un compuesto relacionado de fórmula (vi) en el que la orientación del enlace sulfonamida es el inverso. Así, la conversión de la anilina iii en el cloruro de bencenosulfonilo v se puede llevar a cabo usando procedimientos descritos por Hoffman, en Organic Syntheses Collective Volumen VII, pp. 508-511. El posterior tratamiento de v con una anilina adecuada proporciona el compuesto
objetivo vi.
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Esquema 1
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El Esquema 2 representa una preparación alternativa de los compuestos de fórmula I (en la que Ar^{1} es 2-benzotiazolilo sustituido o no sustituido y X es -O-).
Esquema 2
11
El Esquema 3 representa una preparación alternativa de los compuestos de fórmula I, en la que Ar^{1} es 2-benzotiazolilo sustituido o no sustituido y X es -N(R^{11})-.
Esquema 3
12
Otros compuestos de la presente invención se pueden preparar partiendo, por ejemplo, de 3,4-difluoronitrobenceno, 3-cloro-4-fluoronitrobenceno, 2-cloro-5-nitroanisol, 3-bromo-4-fluoronitrobenceno y similares.
Análisis de los compuestos
Se puede evaluar la modulación del receptor PPAR\gamma en los compuestos de la presente invención usando ensayos como los descritos por Jiang, y col., Nature 391:82-86 (1998), Ricote, y col, Nature 391:79-82 (1998) y Lehmann, y col, J. Biol. Chem. 270(12): 12953-12956 (1995). Alternativamente, se puede evaluar la capacidad de los compuestos para desplazar BRL 49653 radiomarcado de una proteína de fusión PPAR\gamma-GST como sigue:
Materiales
Proteína de fusión PPAR\gamma-GST (preparada de acuerdo con procedimientos estándar), [^{3}H]-BRL 49653 que tiene una actividad específica de 50 Ci/mmol, placa de filtración Polyfiltronics Unifilter 350 y perlas de glutatión-Sepharosa® (de Pharmacia; lavadas dos veces con tampón de unión 10x en el que se puede omitir BSA y DTI).
Procedimiento
Se añade tampón de unión (Tris-HCl 10 mM, pH 8,0, KCI 50 mM, DTT 10 mM, BSA al 0,02% y NP-40 al 0,01%) en cantidades de 80 \mul a los pocillos de la placa de filtración. Después se añade el compuesto de ensayo en 10 \mul de DMSO. La proteína de fusión PPAR\gamma-GST y el compuesto BRL radiomarcado se mezclan previamente en tampón de unión que contiene DTT 10 mM, y se añaden en cantidades de 10 \mul a los pocillos de la placa para proporcionar concentraciones finales de proteína de fusión PPAR\gamma-GST de 1 \mug/pocilo y de compuesto [^{3}H]-BRL-49653 10 nM. La placa se incuba durante 15 min. Se añaden perlas de glutatión-agarosa en 50 \mul de tampón de unión, y la placa se agita vigorosamente durante una hora. La placa se lava cuatro veces con tampón de unión 200 \mul/pocillo (sin BSA y DTT). Se cierra la parte inferior de la placa y se añade cóctel de centelleo 200 \mul/pocillo. Después se cierra la parte superior de la placa y se determina la radiactividad.
Composiciones
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por cualquier vía adecuada, más preferiblemente por vía oral o parenteral, en una preparación adaptada de forma adecuada a esta vía. Así, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por inyección, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o intraperitoneal. La presente invención también contempla el uso de formulaciones de depósito en las que el o los principios activos son liberados en un periodo de tiempo definido. También, los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar por inhalación, por ejemplo, por vía intranasal. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía transdérmica. Por consiguiente, la presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I.
Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes de sabor, aglutinantes, conservantes, agentes de disgregación de comprimidos, o un material de encapsulación.
En los polvos el vehículo es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados.
Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente de 5% o 10% a 70% del compuesto activo. Los vehículos adecuados son carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" se pretende que incluya la formulación del compuesto activo con material de encapsulación como vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo con o si otros vehículos, está rodeado de un vehículo, que así está asociado con el mismo. De forma similar, se incluyen los sellos y pastillas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y pastillas se pueden usar como formas de dosificación sólida para administración oral.
Para preparar supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa de forma homogénea en la misma, con agitación. La mezcla fundida homogénea después se vierte en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y así solidificar.
Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones en agua o agua/propilenglicol. Para inyección parenteral, las preparaciones líquidas se pueden formular en solución en solución acuosa de polietilenglicol.
Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y añadiendo los colorantes, agentes de sabor, estabilizantes y agentes espesantes según convenga. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas sintéticas o naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetil-celulosa sódica, y otros agentes de suspensión conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que están dirigidas a convertirse, justo antes de usar, en preparaciones de forma líquida para administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, agentes de sabor, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
La preparación farmacéutica preferiblemente está en forma de dosificación unitaria. En dicha forma de preparación, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, en la que el envase contiene cantidades discretas de preparación, tales como comprimidos envasados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser la propia cápsula, comprimido, sello o pastilla, o puede ser el número adecuado de cualquiera de estas formas de envasado.
La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria se puede variar o ajustar de 0,1 mg a 1000 mg, preferiblemente de 1,0 mg a 100 mg de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del componente activo. La composición, si se desea puede contener también otros agentes terapéuticos compatibles.
En el uso terapéutico para el tratamiento de la obesidad, diabetes, afecciones inflamatorias u otras afecciones o trastornos mediados por el PPAR\gamma, los compuestos usados en el procedimiento farmacéutico de la invención, se administrar con la dosificación inicial de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg diarios. Se prefiere un intervalo de dosis diario de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. Sin embargo, las dosificaciones pueden variar dependiendo de los requisitos del paciente, la gravedad de la afección que se va a tratar y el compuesto que se va a usar. La determinación de la dosificación adecuada para una situación particular depende del criterio del médico. En general, el tratamiento se inicia con dosificaciones más pequeñas que son menores que la dosis óptima del compuesto. Después, la dosificación se aumenta con pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo dadas las circunstancias. Por conveniencia, la dosificación diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día si se desea.
Las composiciones se pueden combinar y/o usar combinadas ventajosamente con agentes útiles para el tratamiento y/o prevención de trastornos metabólicos y afecciones inflamatorias, complicaciones de los mismos y patologías asociadas con los mismos (p. ej., enfermedad cardiovascular e hipertensión). En muchos casos, la administración de los compuestos objetivo o composiciones junto con estos agentes alternativos, potencia la eficacia de dichos agentes. Por consiguiente, en algunos casos, los presentes compuestos cuando se combinan o administran combinados, por ejemplo, con agentes antidiabéticos, se pueden usar en dosificaciones que son menores que las cantidades esperadas cuando se usan solos, o menores que las cantidades calculadas para la terapia de combinación.
Los agentes adecuados para la terapia de combinación incluyen los que están normalmente disponibles en el comercio y lo que se están desarrollando o se desarrollarán. Los agentes de ejemplo útiles en el tratamiento de enfermedades metabólicas incluyen, pero no se limitan: (a) agentes antidiabéticos tales como insulina, sulfonilureas (p. ej., meglinatida, tolbutamida, clorpropamida, acetohexamida, tolazamida, gliburida, glipizida y glimepirida), biguanidas, p. ej., metformina (Glucofage®), inhibidores de \alpha-glucosidasa (acarbosa), compuestos de tiazolidinona, p. ej., rosiglitazona (Avtmdia®), troglitazona (Rezulin®) y pioglitazona (Actos®); (b) agonistas del receptor adrenérgico \beta_{3}, leptina o sus derivados y antagonistas del neuropeptido Y; (c) secuestrantes de ácidos biliares (p. ej., colestiramina y colestipol), inhibidor de la HMG-CoA reductasa p. ej., estatinas (p. ej., lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, pravastatina y simvastatina), ácido nicotínico (niacina), derivados del ácido fíbrico (p. ej., gemfibrozil y clofibrato) y nitroglicerina. Los agentes de ejemplo útiles en el tratamiento de afecciones inflamatorias incluyen, pero no se limita: (a) agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como derivados del ácido propiónico (p. ej., alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico y tioxaprofeno), derivados del ácido acético (p. ej., indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclozico, fentiazaco, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxpinaco, sulindaco, tiopmaco, tolmetin, zidometacina y zomepiraco), derivados del ácido fenámico (p. ej., ácido flufenamico, ácido meclofenamico, ácido mefenámico, ácido niflumico y ácido tolfenánico), derivados del ácido bifenilcarboxílico (p. ej., diflunisal y flufenisal), oxicams (p. ej., isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican), salicilatos (p. ej., ácido acetilsalicílico y sulfasalazina) y los pirazolonas (p. ej., apazona, bezpiperilon, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona y fenilbutazona); (b) inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) tales como celecoxib (Celebrex®) y rofecoxib (Vioxx®) y (c) inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo IV (PDE-IV).
Procedimientos de uso
La presente invención proporciona procedimientos para usar los compuestos y composiciones anteriores para tratar o prevenir una enfermedad metabólica o una afección inflamatoria. La presente invención también proporciona procedimientos para usar los compuestos y composiciones anteriores para tratar o prevenir una afección o trastorno mediado por el PPAR\gamma. Los procedimientos comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para usar los compuestos y composiciones anteriores para modular el PPAR\gamma. Los procedimientos comprenden poner en contacto una célula con el compuesto de fórmula I.
Los siguientes ejemplos se ofrecen como ilustración y no se pretende que limiten el alcance de la invención.
Ejemplos
Los reactivos y disolventes usados a continuación se pueden obtener de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EE.UU.). Los espectros de RMN ^{1}H se registraron en un espectrómetro Varian Gemini de 400 MHz. Los picos significativos se tabulan en el siguiente orden: número de protones, multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuartete; m, multiplete; s a., singlete ancho) y constante(s) de acoplamiento en Hertzios (Hz). Los espectros de masas de ionización electrónica (EI) se registraron en un espectrómetro de masas Hewlett Packard 5989A. Los resultados de la espectrometría de masas se describen como la relación de masa a carga, seguido de la abundancia relativa de cada ion (entre paréntesis). En las tablas, se describe un solo valor de m/e para el ion M+H (o M-H cuando se indique) que contiene los isótopos atómicos más comunes. Los patrones de isótopos se corresponden con la fórmula esperada en todos los casos. El análisis de espectrometría de masas por ionización por electropulverización (ESI) se llevó a cabo en un espectrómetro de masas de electropulverización Hewlett-Packard 1100 EMD usando el HPLC HP1 100 para el suministro de muestra. Normalmente el analito se disolvió en metanol a 0,1 mg/ml y se infundió 1 \mul con el disolvente de suministro en el espectrómetro de masas, que hacía un barrido de 100 a 1500 daltons (D). Todos los compuestos se podían analizar en el modo ESI positivo, usando acetonitrilo/agua con ácido acético al 1% 1:1, como disolvente de suministro. Los compuestos proporcionados a continuación también se podían analizar en el modo ESI negativo, usando NH_{4}OAc 2 mM en acetonitrilo/agua como disolvente de suministro.
Abreviaturas
Trietilamina (E_{t3}N), metanol (MeOH), dimetilsulfóxido (DMSO), N-metilmorfolina (NMM), dimetilformamida (DMF), 4-(dimetilamino)piridina (DMAP), ácido 3-cloroperoxibenzoico (mCPBA), acetato de etilo (AcOEt), etanol (EtOH), hexametilfosforamida (HMPA), ácido acético (AcOH), benzoato de plata (AgOBz), tetrahidrofurano (THF), N-hidroxibenzotriazol (HOBT), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), hidrocloruro de la 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl).
Algunos de los productos intermedios usados para preparar los siguientes compuestos se describen en la solicitud de patente PCT en tramitación junto con la presente Publicación nº WO 01/00579.
Ejemplo 1
Los siguientes cloruros de bencenosulfonilo se prepararon por el procedimiento de R. V. Hoffman (Org. Syn. Coll. Vol. VII, 508-511) a partir de las correspondientes anilinas disponibles en el comercio y se usaron para hacer los ejemplos indicados.
Cloruro de 2-cloro-4-t-butilbencenosulfonilo (1a). Rendimiento 34%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,06 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,62 (1H, s), 7,48 (1H, d., J = 8,4 Hz), 1,37 (9H, s); p.f. 68,8ºC.
Cloruro de 2-trifluorometil-4-clorobencenosulfonilo (1b). Rendimiento 76% en forma de un sólido. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,325 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,966 (s ancho, 1H), 7,829 (d ancho, J = 8,4 Hz, 1H). p.f. 37,0ºC.
Cloruro de 2-cloro-4-metilbencenosulfonilo (1c). Rendimiento 47% en forma de un aceite. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,46 (1H, s), 7,28 (1H, d, J = 8,8 Hz), 2,47 (3H, s).
Ejemplo 2
13
Compuesto 2.3
El compuesto 2.1 se preparó por una modificación del procedimiento publicado de Albert y Barlin (J. Chem. Soc. 2384-2396 (1959)). Se suspendió 3-aminoquinolina (15,0 g, 105 mmol) en una mezcla de HCl 10 N (40 ml), hielo (21 g) y agua (100 ml) a 0-5ºC, antes de añadir lentamente nitrito sódico (7,6 g, 110 mmol). Después, la mezcla se añadió en porciones a otra solución de xantanto de etilo y potasio (20,8 g, 125 mmol) en agua (60 ml) a 45ºC. La mezcla se calentó durante 1 h antes de enfriarla. Después la mezcla se extrajo con éter. La solución de éter se lavó con solución de NaOH 2 N, agua y salmuera antes de secarla sobre sulfato magnésico. Después de filtrar, la separación del disolvente dio un aceite marrón (15 g) que después se disolvió en etanol (150 ml) y se calentó a reflujo con KOH (25 g) en atmósfera de nitrógeno toda la noche. El disolvente etanol se separó a vacío, y el residuo se separó entre agua y éter. La solución de éter se descartó. La solución acuosa se acidificó a pH = \sim4, antes de extraerla con éter. Después la solución de éter se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró a vacío para dar el producto bruto (7,5 g) en forma de un aceite marrón. La posterior cromatografía ultrarrápida con el eluyente (acetato de etilo/diclorometano al 0%-5%-10%) produjo la 3-mercaptoquinolina (2,1) (5,35 g, 32% de rendimiento) en forma de un sólido. RMN ^{1}H (DMSO) \delta 9,02 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,95-8,05 (2H, m), 7,75-8,02 (1H, m), 7,60-7,67 (1H, m).
A una mezcla de 3-mercaptoquinolina (2.1) (1,18 g, 7,33 mmol) y 1,2,3-cloro-5-nitrobenceno (1,66 g, 7,33 mmol) disuelta en etanol (100 ml), se añadió una solución de t-BuOK en THF (7,5 ml, 1 M). Después la mezcla se calentó a 80ºC toda la noche antes de enfriarla. Después de separar el disolvente etanol, la mezcla se separó entre acetato de etilo y agua. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se filtró. Después el filtrado se concentró para dar un producto bruto que después se purificó por cromatografía ultrarrápida con el eluyente (hexanos/diclorometano al 10%) para proporcionar el compuesto 2.2 (1,80 g, 70% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo. RMN ^{1}H (DMSO) \delta 8,75 (1H, d, J = 2,3), 8,51 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,92 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,74-7,80 (1H, m), 7,60-7,66 (1H, m).
Una solución en acetato de etilo (100 ml) del compuesto 2.2 (1,80 g, 5,1 mmol) y dihidrato de cloruro de estaño (II) (6,88 g, 30 mmol) se calentó a reflujo toda la noche, antes de enfriarla. La solución después se vertió en solución de NaOH 1 N (400 ml). Después de agitar durante 30 min, la mezcla se separó y la solución orgánica se lavó con agua, solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. Después de secar sobre sulfato magnésico, la solución se filtró y concentró a vacío. El residuo se mezcló con diclorometano (10 ml) y se trató con ultrasonidos. La posterior filtración a vacío proporcionó la anilina 2.3 (1,35 g, 82% de rendimiento) en forma de un sólido blanquecino. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,61 (1H, d, J = 2,4), 7,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,67-7,72 (1H, m), 7,54-7,60 (1H, m). p.f. 213,2ºC.
Ejemplo 3
Compuesto 3
La anilina 2.3 (250 mg, 0,78 mmol) y cloruro de 2-clorobencenosufonilo (339 mg, 1,60 mmol) se disolvieron en una mezcla de disolventes de THF (5 ml) y diclorometano (5 ml). Se añadió a la solución piridina (0,185 ml, 2,34 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP. La solución se calentó a 50ºC para destilar el diclorometano, y después el THF con ayuda de vacío. El residuo se trató por cromatografía ultrarrápida con el eluyente (acetato de etilo/diclorometano al 2,5%) para dar la sulfonamida 3 (véase la Tabla 1) (302 mg, 78%) en forma de un sólido blanquecino. RMN ^{1}H (DMSO) \delta 11,58 (1H, s), 8,61 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,19 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,83-8,00 (3H, m), 7,67-7,75 (3H, m), 7,56-7,65 (2H, m), 7,31 (2H, s). EMS (M+H) 494,9. P.f.: 219,6ºC. Análisis calculado: C 50,87, H 2,64, N 5,65; encontrado C 50,86, H 2,62, N 5,52.
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TABLA 1
14
Compuesto k R_{a} R_{b} R_{c} R_{d} m/e (M+H)
3 0 Cl H H H 495
4.1 0 Cl H Cl H 529
4.2 0 H H H H 461
4.3 0 Cl H CF_{3} H 561 (M-H)
5.1 1 Cl H H H 511
5.2 1 Cl H Cl H 543 (M-H)
5.3 1 H H H H 477
Ejemplo 4
Los compuestos de la Tabla 1 se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 3 a partir del compuesto 2.3 y el correspondiente cloruro de arilsulfonilo.
Ejemplo 4.1
RMN ^{1}H (DMSO) \delta 11,66 (1H, ancho), 8,63 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,85-8,00 (4H, m), 7,70-7,75 (2H, m), 7,57-7,62 (1H, m), 7,32 (2H, s). EM (M+H) 529,0. P.f.: 214,0ºC. Análisis elemental: teórico C 47,56, H 2,28, N 5,28; Encontrado C 47,30, H 2,36, N 5,37.
Ejemplo 4.2
RMN ^{1}H (DMSO): \delta 11,22 (1H, s), 8,61 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,82-7,98 (5H, m), 7,57-7,75 (5H, m), 7,34 (2H, s). EM (M+H) 461,0. P.f.: 246,8ºC. Análisis elemental, teórico C 54,67, H 3,06, N 6,07; encontrado C 54,71, H 3,05, N 5,94.
Ejemplo 4.3
RMN ^{1}H (DMSO) \delta 11,70-12,00 (1H, ancho), 8,60-8,67 (1H, m), 8,35-8,43 (1H, m), 8,20-8,25 (1H, m), 7,56-8,06 (6H, m), 7,32-7,38 (2H, m). EM (M-H) 560,9. p.f.: 225,1ºC. Análisis elemental: teórico C 46,86, H 2,15, N 4,97; Encontrado C. 47,01, H 2,26, N 4,98.
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Ejemplo 5 Procedimiento general para la oxidación del azufre al sulfóxido
Un naftiltioéter de los Ejemplos 3 ó 4 (0,2 mmol) se disolvió en una mezcla de disolventes de diclorometano (10 ml) y metanol (5 ml). A la solución se añadió mCPBA (120 mg, 0,7 mmol, 77% puro) en seis porciones en intervalos de 20 min. Después la solución se lavó con solución de tiosulfato sódico al 5%, solución de bicarbonato sódico al 1% y salmuera, y después se secó sobre sulfato magnésico. Después de filtrar, el filtrado se concentró para dar un producto bruto, que después se trató por cromatografía ultrarrápida con el eluyente (acetato de etilo/diclorometano al 5%-30%) para dar el correspondiente sulfóxido.
Ejemplo 5.1
RMN ^{1}H (DMSO): \delta 11,75 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,68 (1H, s), 8,15-8,20 (2H, m), 8,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,85-7,91 (1H, m), 7,67-7,75 (3H, m), 7,57-7,64 (1H, m), 7,17(2H, s). EM (M+H) 511. P.f. 239,5ºC con descomposición. Análisis elemental: teórico C 49,28, H 2,56, N 5,47; Encontrado C 49,30, H 2,63, N 5,37.
Ejemplo 5.2
RMN ^{1}H (DMSO): \delta 11,5-12,0 (ancho), 8,83 (1H, s), 8,68 (1H, s), 8,15-8,20 (2H, m), 8,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,85-7,92 (2H, m), 7,55-7,75 (2H, m), 7,17 (2H, s). EM (M-H) 542,9. P.f.: 234,4. Análisis elemental: teórico C 46,17, H 2,21, N 5,13; Encontrado C 45,97, H 2,26, N 4,92.
Ejemplo 5.3
RMN ^{1}H (DMSO): \delta 11,43 (1H, s), 8,81 (1H, s), 8,68 (1H, s), 8,18 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,82-7,90 (3H, m), 7,58-7,74 (4H, m), 7,21 (2H, s). EM (M+H) 476,9. P.f. 261,8ºC con descomposición. Análisis elemental: teórico C 52,83, H 2,96, N 5,87; Encontrado C 52,71, H 3,05, N 5,71.
Ejemplo 6 Hidrocloruro del 2-amino-4-cloro-bencenotiol (6)
Por el procedimiento de Danley y col. (1965) Can. J. Chem. 43:2610-2612, se obtuvo el tetrasulfuro de sodio disolviendo azufre (Aldrich, 9,6 g, 300 mmol) en nonahidrato de sulfuro sódico fundido (Aldrich, 24,0 g, 100 mmol). A este líquido caliente se añadió 2,5-dicloronitrobenceno (Aldrich, 38,4 g, 200 mmol) en etanol al 95% (140 ml). Tras cesar la reacción exotérmica, la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y se filtró mientras estaba caliente. El precipitado se lavó con agua (50 ml) y etanol (50 ml) para dar 37,7 g del trisulfuro intermedio en forma de un sólido amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,83 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H).
Se añadió lentamente (toda la noche, 15 horas) ácido clorhídrico concentrado (125 ml) a una suspensión bien agitada del trisulfuro (37,7 g) descrito antes y estaño (Aldrich, 88 g, 737 mmol) en etanol al 95% (200 ml). Después de filtrar la solución caliente, el filtrado se dejó reposar a temperatura ambiente para que precipitara el producto bruto. El precipitado se recogió por filtración, y se lavó con etanol/HCl concentrado 1:1. La recristalización en MeOH/HCl concentrado 1:1 dio el compuesto 6 (13,8 g) en forma de agujas blancas. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H).
Ejemplo 7 Hidrocloruro de 2-amino-4-metil-bencenotiol (7)
El bis-(4-metil-2-nitrofenil)-trisulfuro se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 6, partiendo de 4-cloro-3-nitro-tolueno (Aldrich, 34,3 g, 200 mmol), azufre (Aldrich, 9,6 g, 300 mmol) y nonahidrato de sulfuro sódico (Aldrich, 24,0 g, 100 mmol) en EtOH al 95% (150 ml). Se obtuvieron 27,7 g del trisulfuro en forma de un sólido amarillo. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,07 (s ancho, 1H), 7,58 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H).
La reducción del bis-(4-metil-2-nitrofenil)trisulfuro como en el Ejemplo 6 dio el compuesto 7 (11,3 g) como una mezcla después de recristalización, pero se usó directamente en reacciones posteriores.
Ejemplo 8 5-Cloro-2-(2,6-dicloro-4-nitro-bencil)-benzotiazol (8)
Por una modificación del procedimiento de D.L. Boger (J. Org. Chem. 43:2296-2297 (1978)) se trató una solución de P_{2}O_{5}/MeSO_{3}H (Aldrich, 7,5 g, 1:10, p:p) con hidrocloruro de 2-amino-4-cloro-bencenotiol (Ejemplo 6, 1,96 g, 10,0 mmol) y ácido (2,6-dicloro-4-nitro-fenil)-acético (2,50 g, 10,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se calentó a 90ºC toda la noche (15 horas). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en hielo y la mezcla resultante se extrajo 3x con EtOAc (50 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron dos veces con una solución de salmuera (100 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron a vacío. El sólido bruto se cromatografió (CH_{2}Cl_{2}) para dar 3,7 g (99%) del compuesto 8 en forma de un sólido amarillo pálido. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,28 (s, 2H), 7,98 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H). EM (M+H) 373.
Los compuestos de la Tabla 2 se prepararon usando el procedimiento del Ejemplo 8.
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TABLA 2
15 
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Compuesto A B
8 Cl Cl
9 Cl H
10 CF_{3} Cl
11 CF_{3} H
12 H Cl
13 H H
14 Me Cl
15 Me H 
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Ejemplo 9 5-Cloro-2-(2-cloro-4-nitro-bencil)-benzotiazol (9)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,25 (dd, J - 8,5, 2,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz; 1H), 7,48 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H). EM (M+H) 339.
Ejemplo 10 2-(2,6-Dicloro-4-nitro-bencil)-5-trifluorometil-benzotiazol (10)
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,42 (s, 2H), 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,28 (s ancho, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H). EM (M+H) 407.
Ejemplo 11 2-(2-Cloro-4-nitro-bencil)-5-trifluorometil-benzotiazol (11)
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,27 (s ancho, 1H), 8,14 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,96 (d ancho, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 4,70 (s, 2H). EM (M+H) 371.
\newpage
Ejemplo 12 2-(2,6-Dicloro-4-nitro-bencil)-benzotiazol (12)
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,41 (s, 2H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50-7,38 (m, 2H), 4,94 (s, 2H). EM (M-H) 337.
Ejemplo 13 2-(2-Cloro-4-nitro-bencil)-benzotiazol (13)
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H). EM (M+H) 305.
Ejemplo 14 2-(2,6-Dicloro-4-nitro-bencil)-5-metil-benzotiazol (14)
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,41 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 (s ancho, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 2,41 (s, 3H). EM (M+H) 353.
Ejemplo 15 2-(2-Cloro-4-nitro-bencil)-5-metil-benzotiazol (15)
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,74 ( s ancho, 1H), 7,25 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 2,42 (s, 3H). EM (M-H) 317.
Ejemplos 16-23
Los compuestos de la Tabla 2 se redujeron a las anilinas de la Tabla 3 usando uno de los procedimientos descritos a continuación, como se indica en la Tabla 3.
Procedimiento A
A una solución del compuesto nitro en acetato de etilo (0,1 M) a reflujo se añade dihidrato de dicloruro de estaño (II) (5 equiv.). Después de 0,5 a 2 h a reflujo, la mezcla caliente se vierte en un embudo de separación que contiene 2X el volumen de acetato de etilo y 50 equiv. de KOH 1 N, recién preparado y todavía caliente. La mezcla se extrae rápidamente y se separa. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra para dar la anilina que normalmente se puede usar directamente en la siguiente etapa.
Procedimiento B
Véase el Ejemplo 39.
Procedimiento C
A una solución de compuestos nitro (7 mmol) en isopropanol (50 ml)/THF (20 ml) se añadió una suspensión (0,5 ml) de níquel Raney en agua. La reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno a presión y temperatura ambientes durante 24 h. Después de filtrar a través de un tapón de Celita, la solución se concentró a vacío para proporcionar la anilina deseada. El níquel Raney residual en el tapón de Celita se suspendió en disolvente halogenado para la desactivación.
TABLA 3
16
Compuesto A B Procedimiento
16 Cl Cl A
17 Cl H B
18 CF_{3} Cl A
19 CF_{3} H B
20 H Cl B
21 H H B
22 Me Cl B
23 Me H B
Ejemplo 16
3,5-Dicloro-4-(5-cloro-benzotiazol-2-ilmetil)-fenilanilina (16)
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,70 (s, 2H), 5,79 (s, 2H), 4,52 (s, 2H). EM (M+H) 343.
Ejemplo 17
3-Cloro-4-(5-cloro-benzotiazol-2-ilmetil)-fenilamina (17)
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,05-7,95 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,36 (s, 2H). EM (M+H) 309.
Ejemplo 18
3,5-Dicloro-4-(5-trifluorometil-benzotiazol-2-ilmetil)-fenilamina (18)
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,29 (s ancho, 1H), 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,70 (s, 2H), 5,81(s, 2H), 4,56 (s, 2H). EM (M+H) 377.
Ejemplo 19
3-Cloro-4-(5-trifluorometil-benzotiazol-2-ilmetil)-fenilanilina (19)
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,25 (s ancho, 1H), 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 ( dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,40 (s, 2H). EM (M+H) 343.
Ejemplo 20
4-Benzotiazol-2-ilmetil-3,5-dicloro-fenilamina (20)
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,99 (dd, J = 8,0, 0,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (td, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,38 (td, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 6,70 (s, 2H), 5,78(s, 2H), 4,51 (s, 2H). EM (M+H) 309.
Ejemplo 21
4-Benzotiazol-2-ilmetil-3-cloro-fenilamina (21)
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (td, J = 7,9,1,2 Hz, 1H), 7,38 (td, J = 7,9,1,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,35 (s, 2H). EM (M+H) 275.
Ejemplo 22
3,5-Dicloro-4-(5-metil-benzotiazol-2-ilmetil)-fenilamina (22)
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,73 (s ancho, 1H), 7,21 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 5 1H), 6,69 (s, 2H), 5,77 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,43 (s, 3H). EM (M+H) 323.
Ejemplo 23
3-Cloro-4-(5-metil-benzotiazol-2-ilmetil)-fenilamina (23)
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,43 (s, 3H). EM (M+H) 289.
Los compuestos de la Tabla 4 se prepararon usando procedimientos convencionales a partir de los compuestos en la Tabla 3 y el cloruro de arilsulfonilo correspondiente.
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TABLA 4
17 
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Compuesto A B D E
24 Cl Cl CF_{3} H
25 Cl Cl Cl H
26 Cl Cl Cl Me
27 Cl H CF_{3} H
28 CF_{3} Cl CF_{3} H
29 CF_{3} Cl Cl H
30 CF_{3} H CF_{3} H
31 CF_{3} H Cl H
32 H Cl CF_{3} H
33 H Cl Cl H
TABLA 4 (continuación)
Compuesto A B D E
34 H Cl Cl Me
35 H H CF_{3} H
36 Me Cl CF_{3} H
37 Me H CF_{3} H 
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Ejemplo 24 2-Cloro-N-[3,5-dicloro-4-(5-cloro-benzotiazol-2-ilmetil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (24)
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,56 (s ancho, 1H), 8,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,00-7,95 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,23 (s, 2H), 4,62 (s, 2H). EM (M-H) 583.
Ejemplo 25 2,4-Dicloro-N-[3,5-dicloro-4-(5-cloro-benzotiazol-2-ilmetil)-fenil]-bencenosulfonamida (25)
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,40 (s ancho_{5} 1H), 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 4,62 (s, 2H). EM (M-H) 549.
Ejemplo 26 2,4-Dicloro-N-[3,5-dicloro-4-(5-cloro-benzotiazol-2-ilmetil)-fenil]-5-metil-bencenosulfonamida (26)
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,33 (s ancho, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 2,40 (s, 3H). EM (M-H) 563.
Ejemplo 27 2-Cloro-N-[3-cloro-4-(5-cloro-benzotiazol-2-ilmetil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (27)
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,24 (s ancho, 1H), 8,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,16 (s ancho, 1H), 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H). EM (M-H) 549.
Ejemplo 28 2-Cloro-N-[3,5-dicloro-4-(5-trifluorometil-benzotiazol-2-ilmetil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (28)
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,56 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,26 (s ancho, 1H), 8,20 (s ancho, 1H), 7,99 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,24 (s, 2H), 4,67 (s, 2H). EM (M-H) 617.
Ejemplo 29 2,4-Dicloro-N-[3,5-dicloro-4-(5-trifluorometil-benzotiazol-2-ilmetil)-fenil]-bencenosulfonamida (29)
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,41 (s, 1H),_{} 8,29 (s ancho, 1H), 8,27 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,21 (s, 2H), 4,67 (s, 2H). EM (M-H).
Ejemplo 30 2-Cloro-N-[3-cloro-4-(5-trifluorometil-benzotiazol-2-ilmetil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (30)
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,25 (s ancho, 1H), 8,32-8,22 (m, 3H), 8,16 (s ancho, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H). EM (M-H) 583.
Ejemplo 31 2,4-Dicloro-N-[3-cloro-4-(5-trifluorometil-benzotiazol-2-ilmetil)-fenil]-bencenosulfonamida (31)
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,10 (s ancho, 1H), 8,28 (s ancho, 1H), 8,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,4,1,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H). EM (M-H) 549.
Ejemplo 32 N-(4-Benzotiazol-2-ilmetil-3,5-dicloro-fenil)-2-cloro-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (32)
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,54 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,20 (s ancho, 1H), 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (td, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,40 (td, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,23 (s, 2H), 4,61 (s, 2H). EM (M-H) 549.
Ejemplo 33 N-(4-Benzotiazol-2-ilmetil-3,5-dicloro-fenil)-2,4-dicloro-bencenosulfonamida (33)
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,38 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,20 (s, 2H), 4,60 (s, 2H). EM (M-H) 515. 25
Ejemplo 34 N-(4-Benzotiazol-2-ilmetil-3,5-dicloro-fenil)-2,4-dicloro-5-metil-bencenosulfonamida (34)
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,32 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,46 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,16 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 2,40 (s, 3H). EM (M-H) 531.
Ejemplo 35 N-(4-Benzotiazol-2-ilmetil-3-cloro-fenil)-2-cloro-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (35)
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,23 (s ancho, 1H), 8,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,15 (s ancho, 1H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (td, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H). EM (M-H) 517.
Ejemplo 36 2-Cloro-N-[3,5-dicloro-4-(5-metil-benzotiazol-2-ilmetil)fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (36)
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,54 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,19 (s ancho, 1H), 8,00 (dd, J = 8,2,1,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,70 (s ancho, 1H), 7,26-7,18 (m, 3H), 4,58 (s, 2H), 2,40 (s, 3H). EM (M-H) 563.
Ejemplo 37 2-Cloro-N-[3-cloro-4-(5-metil-benzotiazol-2-ilmetil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (37)
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,22 (s ancho, 1H), 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,15 (s ancho, 1H), 7,45 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 (s ancho, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 2,41 (s, 3H). EM (M-H) 529.
Ejemplo 38
18
Se disolvieron 3-hidroxiquinolina (preparada de acuerdo con el procedimiento de Naumann, y col., Synthesis, 1990, 4, 279-281)) (3 g) y 1,2,3-tricloro-5-nitrobenceno (4,7 g) en DMF (80 ml) y se calentó con carbonato de cesio (7,4 g) durante 2 h a 60ºC. La reacción se vertió en hielo/agua (500 ml). El precipitado blanquecino resultante se recogió por filtración y se aclaró con hexano para proporcionar el compuesto 38 en forma de un sólido (6,9 g) adecuado para usar en la siguiente reacción. RMN ^{1}H en CDCl_{3} 8,863 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,360 (s, 2H), 8,106 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,646 (m, 2H), 7,529 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,160 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
Ejemplo 39
A una solución del compuesto 38 (6,9 g) en etanol/THF/agua (proporción 40:20:10) se añadió cloruro amónico (3,3 g) y hierro en polvo (3,4 g). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla caliente después se filtró a través de Celita y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} seguido de agua y después salmuera. La solución se secó sobre sulfato magnésico y se concentró para proporcionar el compuesto 39 en forma de un sólido blanquecino (5,6 g). RMN ^{1}H en (DMSO) \delta 8,846 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,010 (m, 1H), 7,915 (m, 1H), 7,645 (m, 1H), 7,560 (m, 1H), 7,401 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,778 (s, 2H), 5,762 (s, 2H).
El tratamiento de la anilina 39 con diferentes cloruros de sulfonilo de acuerdo con procedimientos convencionales dio las sulfonamidas 40-44 de la Tabla 5.
TABLA 5
19
Compuesto X Y V A B C D
40 H H Cl CF_{3} H Cl H
41 H H Cl Cl H CF_{3} H
42 H H Cl Cl H Cl H
43 H H Cl Cl H Cl Me
44 H H H Cl H Cl H
45 CO_{2}Me H Cl rcl H Cl H
46 H CO_{2}Me Cl Cl H Cl H
47 H Cl Cl H Cl H
48 H CO_{2}H Cl Cl H Cl H
49 Me H Cl Cl H Cl Me
50 H H F Cl H Cl Me 
\newpage
Ejemplo 40
RMN ^{1}H (DMSO) \delta 11,4-11,6 (1H, ancho), 8.S7 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,15-8,22 (2H, m), 8,00-8,08 (2H, m), 7,87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,55-7,68 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,35 (2H, s). EM (M-H) 545. P.f. 98,8ºC.
Ejemplo 41
RMN ^{1}H (DMSO) \delta 11,58 (1H, s), 8,86 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,38 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,23 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,53-7,68 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,34 (2H, s). EM (M-H) 545,0.
Ejemplo 42
RMN ^{1}H (d_{6}-acetona) \delta 9,9 (1H, s ancho), 8,794 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,035 (1H, d ancho, J = 8,4 Hz), 7,793 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,78 (1H, m), 7,62-7,70 (2H, m), 7,57 (1H, td, J = 6,8,1-2 Hz), 7,476 (2H, s), 7,364 (1H, d, J = 2,6 Hz). EM (M-H) 511,0.
Ejemplo 43
RMN ^{1}H (300 MHz/CDCl_{3}) \delta 2,43 (3H, s), 7,10 (1H, d, J = 3 Hz), 7,26 (2H, s), 7,48-7,64 (4H, m), 7,96 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,78 (1H, d, J = 3 Hz). EM (M+H) 527. P.f. 233-235ºC.
Ejemplo 44
RMN ^{1}H (300 MHz/CDCl_{3}) \delta 7,14 (1H, dd, J = 2,6 Hz, J = 8,9 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,56-7,58 (2H, m), 7,66-7,69 (2H, m), 7,87 (1H, m), 7,93 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,00 (1H, m ), 8,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,80 (1H, d, J = 2,9 Hz), 11,06 (1H, ancho). EM (M+H) 479. P.f. 122ºC.
Ejemplo 45 Éster de metilo del ácido 3-[2,6-dicloro-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-fenoxi]-quinolina-6-carboxílico (45)
Una solución de éster de metilo del ácido 3-(4-amino-2,6-dicloro-fenoxi)-quinolina-6-carboxílico (96) (0,93 mmol) y cloruro de 2,4-diclorobencenosulfonilo (250 mg, 1,02 mmol) en piridina (0,13 ml, 1,53 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (3,7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se añadió solución saturada de NaHCO_{3} a la mezcla de reacción, la cual después se extrajo dos veces con AcOEt. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt=2/1, 80 g de gel de sílice) para proporcionar el compuesto 45 (237 mg, 41%, en 3 etapas). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,90 (3H, s), 7,31 (2H, s), 7,72 (1H, dd, J = 1,8, 7,8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,96 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,11 (2H, s), 8,18 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,64 (1H, s), 8,99 (1H, d, J = 3,0 Hz), 11,42 (1H, s ancho). EM (M+H) 571.
Ejemplo 46 Éster de metilo del ácido 3-[2,6-dicloro-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-fenoxi]-quinolina-8-carboxílico (46)
A una solución del éster de metilo del ácido 3-(4-amino-2,6-dicloro-fenoxi)-quinolina-8-carboxílico (99) (1,26 mmol) en piridina (0,15 ml, 1,80 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (5 ml), se añadió cloruro de 2,4-diclorobencenosulfonilo (381 mg, 1,55 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se añadió solución saturada de NaHCO_{3} a la mezcla de reacción, la cual después se extrajo dos veces con AcOEt. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt = 2/1, 80 g de gel de sílice) para proporcionar el compuesto 46 (506 mg, 70%) en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,91 (3H, s), 7,31 (2H, s), 1,51-1,65 (2H, m), 7,72 (1H, dd, J = 2,1, 8,6 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,96 (2H, d, J = 2,1 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,94 (1H, d, J = 2,1 Hz), 11,4 (1H, s ancho), EM (M+H) 571.
Ejemplo 47 Ácido 3-[2,6-dicloro-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-fenoxi]-quinolina-6-carboxílico (47)
A una solución de éster de metilo del ácido 3-[2,6-dicloro-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-fenoxi]-quinolina-6-carboxílico (45) (200 mg, 0,35 mmol) en THF/MeOH (2 ml/2 ml) se añadió NaOH 4 N (0,1 ml, 0,4 mmol). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con HCl 2 N y después se concentró. El residuo se extrajo dos veces con AcOEt. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró para dar un sólido. El producto bruto se recristalizó en hexano/AcOEt para proporcionar el compuesto 47 (1,53 mg, 78%). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,16 (2H, s), 7,62 (1H, dd, J = 2,0, 8,5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,82 (1H, s), 8,08-8,11 (3H, m), 8,60 (1H, s), 8,95 (1H, d, J = 2,9 Hz), 13,2 (1H, s ancho), EM (M+H) 557. P.f. 228-2.
Ejemplo 48 Ácido 3-[2,6-dicloro-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-fenoxi]-quinolina-8-carboxílico (48)
A una solución de éster de metilo del ácido 3-[2,6-dicloro-4-(2-cloro-4-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-fenoxi]-quinolina-8-carboxílico (47) (402 mg, 0,7 mmol) en THF/MeOH = 0,1 ml/0,3 ml se añadió NaOH 4 N (0,2 ml, 0,77 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se filtró para separar los materiales insolubles. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en NH_{4}Cl acuoso y se extrajo dos veces con AcOEt. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró para proporcionar el compuesto 48 (197 mg, 50%) en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,32 (2H, s), 7,70-7,81(2H, m), 7,90 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,17-8,19 (1H, m), 8,22-8,24 (1H, m), 8,38-8,39 (1H, m), 9,11 (1H, d, J = 2,2 Hz), 11,4 (1H, s ancho), 15,4 (1H, s ancho). EM (M+H) 557. P.f. 263-266ºC.
Ejemplo 49 2,4-Dicloro-N-[3,5-dicloro-4-(6-metil-quinolin-3-iloxi)-fenil]-5-metil-bencenosulfonamida (49)
A una solución de 3,5-dicloro-4-(6-metil-quinolin-3-iloxi)-fenilamina (100) (400 mg, 1,25 mmol) en piridina (0,12 ml, 1,48 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se añadió cloruro de 2,4-dicloro-5-metilbencenosulfonilo (325 mg, 1,25 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt = 2/1, 80 g de gel de sílice) para proporcionar el compuesto (49) (453 mg, 66%) en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,41 (3H, s), 2,44 (3H, s), 7,31 (3H, s), 7,49 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,61 (1H, s), 7,88-7,91 (2H, m), 8,19 (1H, s), 8,74 (1H, d, J = 3,0 Hz), 11,3 (1H, s ancho), EM (M+H) 541. P.f. 228-230ºC.
Ejemplo 50
Parte 1
3-Cloro-5-fluoro-4-(quinolin-3-iloxi)nitrobenceno (50.1)
A una solución de 3,4-difluoronitrobenceno 1,00 g en H_{2}SO_{4} concentrado (20 ml), se añadió en porciones Cl_{2}O en CCl_{4} (25 ml, preparado como describen Cady G. H. y col. en Inorg. Synth. Vol 5, p. 156 (1957)). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, La mezcla se vertió en hielo triturado y se extrajo con Et_{2}O (30 ml x 3). Las capas de éter combinadas se lavaron con Na_{2}SO_{3} al 10% y salmuera, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se concentró hasta aproximadamente 10 ml (esta solución contiene 3-cloro-4,5-difluoronitrobenceno). Esta solución se diluyó con acetona (60 ml), y después se añadieron 3-hidroxiquinolina 0,75 g y K_{2}CO_{3} 2,2 g a esta solución. Esta mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 h. Después de enfriar la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla corta de Celita. El filtrado se concentró para dar un aceite, el cual después se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, AcOEt:hexano = 1:5) para proporcionar el compuesto intermedio 50.1 (0,980 g) en forma de un aceite amarillo.
Parte 2
3-Cloro-5-fluoro-4-(quinolin-3-iloxi)fenilamina (50.2)
A una solución de 3-cloro-5-fluoro-4-(quinolin-3-iloxi)nitrobenceno (50.1) (0,980 g) y NH_{4}Cl (1,64 g) en EtOH (50 ml)-H_{2}O (5 ml), se añadió hierro en polvo (1,92 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla corta de Celita. El filtrado se concentró, se diluyó con solución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con AcOEt (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración del disolvente proporcionó el producto bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, AcOEt:hexano = 1:3) para proporcionar la anilina 50.2 (0,420 g) en forma de un sólido incoloro.
Parte 3
N-[3-Cloro-5-fluoro-4-(quinolin-3-iloxi)fenil]-2,4-dicloro-5-metil-bencenosulfonamida (50)
A una solución de 3-cloro-5-fluoro-4-(quinolin-3-iloxi)fenilamina (50.2) (0,420 g) en piridina (2,2 ml), se añadió cloruro de 2,4-dicloro-5-metilbencenosulfonilo 0,360 g. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía en columna (gel de sílice, AcOEt:hexano = 1:3). El producto se trituró en hexano para dar el compuesto del título (0,522 g). Rendimiento 73% en forma de un sólido. RMN ^{1}H (300 MHz/CDCl_{3}) \delta 2,43 (3H, s), 7,05 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,09-7,11(1H, m), 7,21 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,36 (1H, s ancho), 7,49-7,66 (4H, m), 7,96 (1H, s ), 8,10 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,80 (1H, s ancho). EM (M+H) 511. P.f. 187ºC.
Ejemplo 51 3-Cloro-4-(quinolin-3-iloxi)nitrobenceno (51)
A una solución de 3-hidroxiquinolina (1,00 g) y 3-cloro-4-fluoronitrobenceno (1,21 g) en acetona (20 ml), se añadió K_{2}CO_{3} (2,86 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla corta de Celita. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto 51 (2,07 g, cuant.) en forma de un aceite marrón. RMN ^{1}H (300 MHz/CDCl_{3}) \delta 7,02 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,61 (1H, m), 7,72-7,80 (3H, m), 8,10-8,18 (2H, m), 8,45 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,82 (1H, d, J = 2,8 Hz).
Ejemplo 52 3-Cloro-4-(quinolin-3-iloxi)fenilamina (52)
A una solución del nitrobenceno 51 (2,07 g) y NH_{4}Cl (1,84 g) en EtOH (40 ml)-H_{2}O (10 ml), se añadió hierro en polvo (1,92 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla corta de Celita. El filtrado se concentró, se diluyó con solución saturada de NaHCO_{3} (30 ml) y se extrajo con AcOEt (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración del disolvente proporcionó la anilina 52 (1,77 g, 95%) en forma de un sólido amarillo. RMN ^{1}H (300 MHz/CDCl_{3}) \delta 3,77 (2H, s ancho), 6,63 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 8,6 Hz), 6,83 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,6 Hz),7,24 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,49 (1H, m), 7,56-7,64 (2H, m), 8,08 (1H, m), 8,86 (1H, J = 2,8 Hz).
Las estructuras para los Ejemplos 53-54 y 56-61 se ilustran en la Tabla 6.
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TABLA 6
20 
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Compuesto V W X Y Z EM (M-H)
53 Cl H Cl H H 372
54 H H H H H 304
56 H Cl H H Me 352
57 Cl Cl H Cl H 406
58 Cl H H H Me 354 (M+H)
59 Cl H Me H H 354 (M+H)
60 Cl Cl H H H 372
61 Cl H SO_{2}Me H H 416 
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Ejemplo 53
Compuesto 53
Se disolvieron 2-amino-6-clorobenzotiazol (3,68 g, 20 mmol) y 1,2,3-tricloro-5-nitrobenceno (4,53 g, 20 mmol) en DMSO anhidro (10 ml). Se añadió K_{2}CO_{3} (3,04 g, 22 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 150ºC durante 4 h. Se dejó enfriar y después se vertió en 53 ml de agua desionizada. Precipitó un sólido amarillo fino que se recogió por filtración después de no conseguir disolver el producto en acetato de etilo. El sólido amarillo se suspendió en 100 ml de acetato de etilo y se calentó a reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente, la filtración, aclarado con acetato de etilo seguido de hexanos, y secado a vacío, proporcionar el compuesto nitro 53 en forma de un polvo amarillo. (1,06 g). RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) \delta 8,37 (s, 2H); 7,76 (s ancho, 1H); 7,30 (dd, 1H); 7,23 (s ancho, 1H). EM (M-H) 372.
Ejemplo 54
Compuesto 54
A una solución de 2-cloro-4-nitroanilina (2 g) y t-butóxido potásico (12 mmol) en THF (18 ml) se añadió una solución de 2-clorobenzotiazol (2,75 g) en THF (6 ml). La mezcla se calentó a reflujo toda la noche y después se inactivó en agua (100 ml). El producto se extrajo con cloruro de metileno y se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto 54 (300 mg) en forma de un sólido amarillo. RMN ^{1}H (d_{6}-acetona) \delta 9,74 (s ancho, 1H), 9,214 (d ancho, 1H), 8,346 (m, 2H), 7,891 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,794 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,466 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,321 (t, J = 7,2 Hz, 1H). EM (M-H) 304.
Ejemplo 55 
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21 
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Compuesto 55
Por el procedimiento de Abuzar y col., (Ind. J. Chem 20B, 230-233 (1981)) el 2-cloro-4-nitrofenilisotiocianato (Lancaster) (0,95 g) se acopló con 2-amino-4-clorotolueno (0,69 g) en acetona a reflujo para formar la tiourea mixta 55 (1,5 g). RMN ^{1}H (DMSO) \delta 10,021 (s, 1H), 9,789 (s, 1H), 8,373 (m, 1H), 8,197 (m, 2H), 7,441 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,315 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,268 (dd, J = 8,4, 2 Hz, 1H), 2,237 (s, 3H). EM (M+H) 356. CHN calculado: 47,20% C, 3,11% H, 11,80% N. Encontrado: 47,24% C, 3,15% N, 11,69% N.
Ejemplo 56
Compuesto 56
A una solución fría de la tiourea 55 (0,63 g) en cloroformo (6 ml) se añadió lentamente bromo (0,6 g). La mezcla después se calentó a reflujo durante 2 h. Tras enfriar, los sólidos se recogieron por filtración y después se trituraron con acetona para proporcionar el benzotiazol 56 en forma de su sal de HBr (0,5 g). RMN ^{1}H (DMSO) \delta 8,989 (d ancho, J = 8,4 Hz, 1H), 8,365 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,291 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,259 (m, 2H) 5,4 (s ancho), 2,557 (s, 3H). EM (M-H) 352. CHN calculado para M+0,9HBr: 39,38% C, 2,34% H, 9,84% N; Encontrado: 39,44% C, 2,35% H, 9,66% N.
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Ejemplo 57
Compuesto 57
Por el procedimiento de los Ejemplos 55 y 56, el 2,6-dicloro-4-nitrofenilisotiocianato se acopló con la 3,5-dicloroanilina para formar la correspondiente tiourea mixta que se cicló con bromo para proporcionar el benzotiazol 57 adecuado para usar en la siguiente reacción. EM (M-H) 406.
Ejemplo 58
Por el procedimiento del Ejemplo 53, se preparó el benzotiazol 58 con 78% de rendimiento en forma de un sólido amarillo. EM (M+H) 354.
Ejemplo 59
Por el procedimiento del Ejemplo 53, se preparó el benzotiazol 59 con 30% de rendimiento en forma de un sólido amarillo. EM (M+H) 354.
Ejemplo 60
Compuesto 60
Se disolvieron 2,7-diclorobenzotiazol (0,85 g, 4,2 mmol) y 2,6-dicloro-4-nitroanilina (2,1 g, 10,4 mmol) en DMSO anhidro (10 ml). Se añadió Cs_{2}CO_{3} sólido (4,1 g,12,5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 16 h. Se dejó enfriar y después se vertió en 200 ml de agua DI. El exceso de carbonato de cesio se neutralizó con ácido acético. La capa acuosa se extrajo 2 x 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron hasta un sólido amarillo-marrón. La insolubilidad de este compuesto no permitió la purificación, por lo que el material bruto se usó directamente en la siguiente reacción. RMN ^{1}H (400 MHz) (d_{6}-acetona) \delta 10,35 (s ancho, 1H); 8,36 (s, 2H); 7,37 (t, 1H); 7,30 (dd, 1H); 7,21 (dd, 1H). EM (M-H) 371,9.
Ejemplo 61
Por el procedimiento de los Ejemplos 55 y 56, el 2,6-dicloro-4-nitrofenilisotiocianato (documento GB1131780 (1966)) se acopló metil-(4-aminofenil)-sulfona para formar la correspondiente tiourea mixta correspondiente que se cicló con bromo para proporcionar el benzotiazol 61 adecuado para usar en la siguiente reacción. RMN ^{1}H (DMSO) \delta 8,44 (s, 2H), 8,28 (s ancho, 2H), 7,82 (d ancho, 1H), 7,41 (d ancho, 1H), 3,19 (s, 3H). EM (M-H) 416.
Ejemplos 62-69
La reducción de los derivados nitro de la Tabla 6 por el Procedimiento A descrito en los Ejemplos 16-23 dio las correspondientes anilinas ilustradas en la Tabla 7.
TABLA 7
22
Compuesto V X X Y Z EM (M+H)
62 Cl H Cl H H 344
63 H H H H H 276
64 H Cl H H Me 324
TABLA 7 (continuación)
Compuesto V X X Y Z EM (M+H)
65 Cl Cl H Cl H 378
66 Cl H H H Me 324
67 Cl H Me H H 324
68 Cl Cl H H H 344
69 Cl H SO_{2}Me H H 388 
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Ejemplo 62
RMN ^{1}H (d_{6}-acetona) \delta 8,78 (s, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,27 (d, 1H); 6,86 (s, 2H); 5,42 (s, 1H). EM (M+H) 344.
Ejemplo 65
RMN ^{1}H (DMSO) \delta 10,09 (s, 1H), 7,48 (s ancho, 1H), 7,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,72 (s, 2H), 5,91 (s ancho, 2H). EM (M+H) 378.
Ejemplo 68
El producto bruto 58 se redujo con SnCl_{2}\cdot2H_{2}O de acuerdo con procedimientos descritos en el presente documento para proporcionar el compuesto 68 en forma de un sólido verdoso/gris después de recristalizar en acetato de etilo/hexanos caliente (1,14 g). RMN ^{1}H (d_{6}-acetona) \delta 8,87 (s ancho, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,11 (d, 1H); 6,87 (s, 2H); 5,44 (s ancho, 2H). EM (M+H) 344,0.
Ejemplo 69
RMN ^{1}H (DMSO) \delta 10,08 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 3,17 (s, 3H). EM (M-H) 388.
Ejemplos 70-91
La sulfonación de las anilinas de la Tabla 7 por el procedimiento del Ejemplo 3 o uno de los siguientes procedimientos, proporciona los compuestos ilustrados en la Tabla 8.
Procedimiento D
A una solución de anilina en cloruro de metileno (10 ml/g) se añade cloruro de sulfonilo (1,1 a 1,5 equiv.) en cloruro de metileno. Después se añade piridina (2 equiv.). La mezcla se concentra lentamente poniéndola en un rotavapor a presión ambiente con una temperatura del baño de 40 a 60ºC. Después de 2 a 18 h, la mezcla se concentra a vacío y se vuelve a disolver en cloruro de metileno. La cromatografía ultrarrápida con acetato de etilo en cloruro de metileno al 0-20% proporciona el producto deseado que con frecuencia se puede triturar con éter o hexano para proporcionar el producto sólido.
Procedimiento E
Una solución de anilina (0,5 mmol) en acetona (3 ml) se trató con cloruro de aril-sulfonilo (1 equiv.), 2,6-lutidina (1 equiv.) y DMAP catalítico toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con HCl 1 N y después salmuera. La capa orgánica se concentró y después se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar una espuma que con frecuencia se podía cristalizar por trituración con éter hexano.
TABLA 8
23
Compuesto A B C D V W X Y Z EM (M-H)
70 Cl H Cl Me Cl H Cl H H 564
71 Cl H Cl H Cl H Cl H H 550
72 Cl H CF_{3} H Cl H Cl H H 584
73 Cl H Cl H H H H H H 482
74 Cl H CF_{3} H H H H H H 516
75 Cl H Cl Me H H H H H 496
76 Cl H Cl H Cl H Cl H Me 530
77 Cl H CF_{3} H Cl H Cl H Me 564
78 Cl H Cl H Cl Cl H Cl H 584
79 Cl H CF_{3} H Cl Cl H Cl H 618
80 Cl H Cl Me Cl Cl H Cl H 598
81 Cl H Cl H Cl H H H Me 530
82 Cl H CF_{3} H Cl H H H Me 564
83 Cl H Cl Me Cl H H H Me 544
84 H H COMe H Cl H H H Me -
85 Cl H Cl H a H Me H H 530
86 Cl H CF_{3} H Cl H Me H H 564
87 Cl H Cl Me Cl H Me H H 544
88 Cl H Cl H Cl Cl H H H 550
89 Cl H CF_{3} H Cl Cl H H H 584
90 Cl H Cl H Cl H SO_{2}Me H H 594
91 Cl H CF_{3} H Cl H SO_{2}Me H H 628
Ejemplo 70
RMN ^{1}H (d_{6}-acetona) \delta 9,19 (s ancho, 1H); 8,51 (s, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,43 (s, 2H); 7,37 (d, 1H); 7,28 (dd, 1H); 2,46 (s, 3H). EM (M-H) 563,9.
Ejemplo 71
RMN ^{1}H (d_{6}-acetona) \delta 9,19 (s ancho, 1H); 8,22 (d, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,67 (dd, 1H); 7,43 (s, 2H); 7,37 (d, 1H); 7,28 (dd, 1H). EM (M-H) 549,8.
Ejemplo 72
RMN ^{1}H (d_{6}-acetona) \delta 10,05 (s ancho, 1H); 9,22 (s ancho, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,06 (s, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,73 (m, 1H); 7,45 (s, 2H); 7,36 (d, 1H); 7,28 (dt, 1H). EM (M-H) 583,8.
Ejemplo 73
RMN ^{1}H (d_{6}-acetona) \delta 9,54 (s ancho, 1H); 8,56 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); 7,78 (m, 2H); 7,61 (m, 2H); 7,41 (d, 1H); 7,36 (t, 1H); 7,30 (dd, 1H); 7,20 (s, 1H). EM (M-H) 482,0.
Ejemplo 74
RMN ^{1}H (d_{6}-acetona) \delta 9,67 (s ancho, 1H); 9,07 (s ancho, 1H); 8,59 (d, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,04 (s, 1H); 7,91 (d, 1H); 7,77 (d, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,36 (t, 1H); 7,32 (dd, 1H); 7,20 (t, 1H). EM (M-H) 515,9.
Ejemplo 75
RMN ^{1}H (d_{6}-acetona) \delta 9,47 (s ancho, 1H); 9,06 (s ancho, 1H); 8,55 (s ancho, 1H); 8,05 (s ancho, 1H); 7,8-7,6 (m, 3H); 7,5-7,10 (m, 4H); 2,24 (s, 3H). EM (M+H) 497,9.
Ejemplo 76
RMN ^{1}H (DMSO) \delta 10,96 (1H, s), 10,11 (1H, s), 8,12-8,22 (1H, ancho), 8,06 (1H, d, 8,6), 7,90 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 8,6, 2,1 Hz), 7,23 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,10-7,20 (3H, m), 2,44 (3H, s). EM (M-H) 529,8.
Ejemplo 77
RMN ^{1}H (DMSO) \delta 11,11 (1H, s), 10,11 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,16 (2H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,10-7,26 (4H, m), 2,43 (3H, s). EM (M-H) 563,9. P.f. 192,6ºC.
Ejemplo 78
RMN ^{1}H (DMSO) \delta 11,49 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,164 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,4, 2 Hz, 1H), 7,50 (s ancho, 1H), 7,35 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,25 (s, 2H). EM (M-H) 584.
Ejemplo 79
RMN ^{1}H (DMSO) \delta 11,59 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,368 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,20 (s ancho, 1H), 8,00 (d ancho, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (s ancho, 1H), 7,344 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,274 (d, J = 1,6 Hz, 2H). EM (M-H) 618.
Ejemplo 80
RMN ^{1}H (DMSO) \delta 11,37 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,19 (s ancho, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,53 (s ancho, 1H), 7,35 (s ancho, 1H), 7,25 (s ancho, 2 H), 2,415 (s, 3H). EM (M-H) 598.
Ejemplo 81
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) \delta 11,44 (1H, s ancho); 9,96 (1H, s ancho); 8,33 (1H, d); 8,19 (1H, s); 7,99 (1H, dd); 7,43 (1H, s ancho); 7,26 (2H, s); 7,07 (1H, d); 6,97 (1H, t); 2,35 (3H, s). EM (M - H), 529,9.
Ejemplo 82
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) \delta 11,26 (1H, s ancho); 9,96 (1H, s ancho); 8,12 (1H, d); 7,93 (1H, d); 7,69 (1H, dd); 7,43 (1H, s ancho); 7,23 (2H, s); 7,08 (1H, d); 6,97 (1H, t); 2,36 (3H, s). EM (M-H) 564.
\newpage
Ejemplo 83
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) \delta 11,23 (1H, s ancho); 9,96 (1H, s ancho); 8,14 (1H, s); 7,88 (1H, s); 7,43 (1H, s ancho); 7,24 (2H, s); 7,08 (1H, d); 6,97 (1H, t); 2,40 (3H, s); 2,36 (3H, s). EM (M-H) 543,9.
Ejemplo 84
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) \delta 11,02 (1H, s ancho); 9,96 (1H, s ancho); 8,16 (2H, d); 7,97 (2H, d); 7,43 (1H, s ancho); 7,26 (1H, s); 7,07 (1H, d); 6,97 (1H, t); 2,62 (3H, s); 2,36 (3H, s).
Ejemplo 85
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) \delta 11,28 (1H, s ancho); 9,79 (1H, s ancho); 8,13 (1H, d); 7,93 (2H, d); 7,70 (1H, dd); 7,44 (1H, s ancho); 7,21 (3H, s); 7,05 (1H, d); 2,30 (3H, s). EM (M-H) 529,9.
Ejemplo 86
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) \delta 11,43 (1H, s ancho); 9,79 (1H, s ancho); 8,34 (1H, d); 8,19 (1H, s); 7,99 (1H, d); 7,44 (1H, s ancho); 7,24 (3H, s); 7,04 (1H, d); 2,30 (3H, s). EM (M-H) 564.
Ejemplo 87
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) \delta 11,22 (1H, s ancho); 9,79 (1H, s ancho); 8,15 (1H, s); 7,89 (1H, s); 7,44 (1H, s ancho); 7,23 (3H, s); 7,04 (1H, d); 2,41 (3H, s); 2,31 (3H, s). EM (M-H) 543,9.
Ejemplo 88
RMN ^{1}H (d_{6}-acetona) \delta 9,92 (s ancho, 1H); 9,35 (s ancho, 1H); 8,23 (d, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,67 (dd, 1H); 7,45 (s, 2H); 7,36-7,29 (m, 2H); 7,16 (dd, 1H). EM (M-H) 549,8.
Ejemplo 89
RMN ^{1}H (d_{6}-acetona) \delta 8,45 (d, 1H); 8,06 (s, 1H); 7,97 (d, 1H); 7,46 (s, 2H); 7,33-7,29 (m, 2H); 7,16 (dd, 1H). EM (M-H) 583,8.
Ejemplo 90
RMN ^{1}H (DMSO) \delta 11,43 (s ancho, 1H), 10,40 (s ancho, 1H), 8,33 (s ancho, 1H), 8,16 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,94 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,753 (dd, J = 8,2, 2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,4, 2 Hz, 1H), 7,55 (s ancho: 1H), 7,265 (s, 2H), 3,22 (s, 3H). EM (M-H) 594.
Ejemplo 91
RMN ^{1}H (DMSO) \delta 11,55 (s ancho, 1H), 10,40 (s ancho, 1H), 8,38 (m, 2H), 8,22 (s ancho, 1H), 8,02 (d ancho, 1H), 7,77 (dd, J = 8,4, 2 Hz, 1H), 7,55 (s ancho, 1H), 7,295 (s, 2H), 3,19 (s, 3H). EM (M-H) 628.
Ejemplo 92 3-Hidroxi-6-metilquinolina (92)
Una solución de 3-amino-6-metilquinolina [(1,21 g, 7,65 mmol), preparada de acuerdo con J. Chem. Soc. 2024-2027 (1948) Morley y col.] en H_{2}SO_{4} 6 N (25 ml) se enfrió en un baño de hielo. Se añadió a la solución NaNO_{2} (560 mg, 8,10 mmol) en agua (2 ml) y se agitó durante 30 min a 0ºC. Por separado se calentó a reflujo H_{2}SO_{4} al 5% y se añadió la mezcla de reacción del diazo anterior a esta solución a reflujo. Después de 30 min, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con NaOH 6 N. El material insoluble resultante se recogió por filtración. Este sólido se recristalizó en CHCl_{3}/AcOEt para proporcionar el compuesto (92) (348 mg, 29%). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,34 (1H, dd, J = 1,9, 8,6 Hz), 7,42(1H, d, J = 2,8 Hz), 7,55 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,8 Hz).
Ejemplo 93 3-(2,6-Dicloro-4-nitro-fenoxi)-6-metil-quinolina (93)
A una solución de 3-hidroxi-6-metilquinolina (92) (348 mg, 2,19 mmol) en DMF (3,5 ml), se añadió NaH (suspensión en aceite al 60%, 90 mg, 2,25 mmol) en una porción a temperatura ambiente. Después de 5 min se añadió 3,4,5-tricloronitrobenceno (509 mg, 2,25 mmol) en DMF (2 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC con agitación durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente se añadió hielo/agua a la mezcla de reacción, la cual después se acidificó con HCl 2 N y se extrajo dos veces con AcOEt. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt = 4/1, 80 g de gel de sílice) para proporcionar el compuesto 93 (510 mg, 67%). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,52-7,57 (2H, m), 7,61 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,63 (2H, s), 8,86 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 94 Ácido 3-(2,6-dicloro-4-nitro-fenoxi)-quinolina-6-carboxílico (94)
Una solución de 3-(2,6-dicloro-4-nitro-fenoxi)-6-metilquinolina (93) (510 mg, 1,46 mmol) y óxido de cromo (VI) (292 mg, 2,92 mmol) en H_{2}SO_{4} conc./H_{2}O = 2,4 ml/4,7 ml se calentó a 100ºC mientras se añadían tres porciones de 292 mg de anhídrido crómico en intervalos de ocho horas. Después de 32 h se paró el calentamiento y se dejó reposar toda la noche. El material insoluble se recogió por filtración y este sólido se lavó con agua dos veces para proporcionar el compuesto (94) (443 mg, 80%). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,94 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,14 (2H, s), 8,56 (1H, s), 8,65 (2H, s), 9,09 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo 95 Éster de metilo del ácido 3-(2,6-dicloro-4-nitro-fenoxi)-quinolina-6-carboxílico (95)
A una solución de ácido 3-(2,6-dicloro-4-nitro-fenoxi)-quinolina-6-carboxílico (94) (443 mg, 0,93 mmol) en THF seco (20 ml) se añadió CH_{2}N_{2} en solución de Et_{2}O [preparado a partir de nitrosometilurea (1,65 g) y KOH al 50% (5 ml)]. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió AcOH (1 ml) a la mezcla de reacción, la cual después se concentró. Se añadió solución saturada de NaHCO_{3} al residuo, el cual se extrajo dos veces con AcOEt. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para proporcionar el compuesto 95 (415 mg). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,89 (3H, s), 5,75 (2H, s ancho), 6,76 (2H, s), 7,73 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,09 (2H, s), 8,67 (1H, s), 8,94 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 96 Éster de metilo del ácido 3-(4-amino-2,6-dicloro-fenoxi)-quinolina-6-carboxílico (96)
A una solución del éster de metilo del ácido 3-(2,6-dicloro-4-nitro-fenoxi)-quinolina-carboxílico (95) (0,93 mmol) y NH_{4}Cl (283 mg, 5,3 mmol) en EtOH/THF/agua (8 ml/16 ml/1 ml) se añadió hierro en polvo (296 mg, 5,3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. Los materiales insolubles se separaron mediante una almohadilla de celita que se lavó con THF, acetona y después EtOH. El filtrado se concentró y se añadió solución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo dos veces con AcOEt. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró para proporcionar el compuesto 96 (372 mg, exceso de peso). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,89 (3H, s), 5,75 (2H, s), 6,76 (2H, s), 7,73 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,09 (2H, s), 8,67 (1H, s), 8,94 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 97 Éster de metilo del ácido 3-hidroxi-8-quinolina carboxílico (97)
A la mezcla de ácido 8-quinolina-carboxílico (500 mg, 2,89 mmol) en THF (80 ml) se añadió CH_{2}N_{2} en solución de Et_{2}O (preparado a partir de nitrosometilurea (1,65 g) y KOH al 50% (5 ml)) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 12 h y después se concentró para dar el éster intermedio. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,92 (3H, s), 7,60-7,70 (2H, m), 7,93-7,96 (1H, m), 8,14-8,17 (1H, m), 8,44-8,48 (1H, m), 8,97-8,99 (1H, m). A una solución del éster de metilo del ácido 8-quinolinacarboxílico (2,89 mmol) en AcOH (4 ml) se añadió H_{2}O_{2} al 30% (0,6 ml). La mezcla de reacción se calentó a 85ºC durante 7,5 h. La mezcla de reacción se trató con solución saturada de NaHCO_{3}, y se extrajo seis veces con CHCl_{3}. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo bruto se trituró con CHCl_{3}/tolueno para proporcionar el compuesto 97 (256 mg, 44%, en 2 etapas). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,89 (3H, s), 7,52(1H, d, J = 6,9 Hz), 7,57 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 1,5, 6,9 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2,7 Hz), 10,5 (1H, s ancho).
Ejemplo 98 Éster de metilo del ácido 3-(2,6-dicloro-4-nitro-fenoxi)-quinolina-8-carboxílico (98)
A una solución de éster de metilo del ácido 3-hidroxi-8-quinolinacarboxílico (97) (256 mg, 1,26 mmol) y 3,4,5-tricloronitrobenceno (294 mg, 1,30 mmol) en acetona (40 ml.) se añadió K_{2}CO_{3} (870 mg, 6,30 mmol). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 3,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los materiales insolubles se separaron por filtración con Celita. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt = 4/1, 80 g de gel de sílice) para proporcionar el compuesto 98. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,92 (3H, s), 7,67(1H, dd, J = 7,3 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 1,5, 7,3 Hz), 9,05 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 99 Éster de metilo del ácido 3-(4-amino-2,6-dicloro-fenoxi)-quinolina-8-carboxílico (99)
A una solución de éster de metilo del ácido 3-(2,6-dicloro-4-nitro-fenoxi)-quinolina-8-carboxílico (98)(1,26 mmol) y NH_{4}Cl (370 mg, 6,91 mmol) en EtOH/THF/H20=8 ml/4 ml/2 ml se añadió hierro en polvo (386 mg, 6,91 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente los materiales insolubles se filtraron por filtración con Celita. El filtrado se concentró y se añadió solución saturada de NaHCO_{3} al residuo, el cual se extrajo dos veces con AcOEt. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt = 2/1, 80 g de gel de sílice) para proporcionar el compuesto 99 (543 mg). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,91 (3H, s), 5,77 (2H, s ancho), 6,78 (2H, s), 7,50 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 1,4, 6,4 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 1,4 Hz, 6,4 Hz), 8,93 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo 100 3,5-Dicloro-4-(6-metil-quinolin-3-iloxi)-fenilamina (100)
A una solución de 3-(2,6-dicloro-4-nitro-fenoxi)-6-metil-quinolina (93) (1,30 g, 3,71 mmol) y NH_{4}Cl (992 mg, 18,55 mmol) en EtOH/THF/H_{2}O = 12 ml/12 ml/3 ml, se añadió hierro en polvo (1,04 g, 18,55 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. Los materiales insolubles se separaron por filtración con Celita. El filtrado se concentró y se añadió solución saturada de NaHCO_{3} al residuo, el cual se extrajo dos veces con AcOEt. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para proporcionar el compuesto 100 (1,18 g, 98%). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,44 (3H, s), 5,75 (2H, s ancho), 6,77 (2H, s), 7,27 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,67 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,74 (1H, d, J = 2,8 Hz).
Ejemplo 101 2,6-Dicloro-benzotiazol (101)
Se calentó 2-amino-6-clorobenzotiazol (15,7 g, 85 mmol) en H_{3}PO_{4} (85%) (470 ml) a 100ºC y se disolvió. Después la solución transparente se enfrió y se agitó vigorosamente por agitación mecánica. Se añadió lentamente NaNO_{2} (17,6 g, 255 mmol) en agua (30 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 0ºC. Por separado una solución de CuSO_{4}/5H_{2}O (85 g), NaCl (107 g) en agua (350 ml) se enfrió a -5ºC y se agitó mediante agitación mecánica. Tras desaparecer el color del papel de almidón del yoduro potásico, la sal de diazonio se mantuvo fría y se añadió lentamente a la solución de cloruro de cobre con agitación vigorosa. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 h se añadieron agua (1 litro) y éter (1 litro) a la mezcla de reacción y se extrajo dos veces. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (H/A = 4/1, 180 g de gel de sílice) para proporcionar el compuesto del título 101 (7,46 g, 48%).
Ejemplo 102 3,5-dicloro-4-(6-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenilamina (102)
A la solución de 4-amino-2,6-dicloro-fenol (6 g, 26,5 mmol) y 2,6-diclorobenzotiazol (101) (6 g, 29,4 mmol, 1,1 equiv.) en DMSO (25 ml), se añadió K_{2}CO_{3} (11 g, 80 mmol, 3,0 equiv.). La mezcla se agitó y se calentó a 160ºC. Después de 5,5 h se añadió agua (20 ml) a la mezcla de reacción, la cual se neutralizó con HCl 2 N, y se extrajo tres veces con AcOEt. Y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4} anhidro y después se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (CHCl_{3}/acetona = 9/1, 180 g de gel de sílice) para proporcionar el 3,5-dicloro-4-(6-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenilamina (102) en forma de un sólido negro (4,52 g, 49%). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,86 (2H, s ancho), 6,74 (2H, s), 7,48 (1H, dd, J = 2,1, 5,7 Hz), 7,70 (1H, d, 8,7 Hz), 8,10 (1H, d, 2,1 Hz).
Ejemplo 103 2-Cloro-N-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-benzotiazol-2-iloxi)fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (103)
Una solución de 3,5-dicloro-4-(6-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenilamina (102) (2,0 g, 5,79 mmol) y cloruro de 3-cloro-4-trifluorometilbencenosulfonilo (1,7 g, 6,08 mmol) en piridina (10 ml) se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h se añadió agua a la mezcla de reacción, la cual después se acidificó con HCl 2 N. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con AcOEt. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4} anhidro y después se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (H/A = 4/1, 80 g de gel de sílice) para proporcionar el compuesto del título 103 (2,11 g, 65%) en forma de un sólido blanco, P.f. 82-84º. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,32 (2H, s), 7,46 (1H, dd, J = 2,2, 8,7 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,00 (1H, d, 8,0 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,20 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 8,3 Hz), 11,6 (1H, s ancho). EM (M+H) 586.
Ejemplo 104 2,4-Dicloro-N-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]bencenosulfonamida (104)
Una solución de 3,5-dicloro-4-(6-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenilamina (102) (2,0 g, 5,79 mmol) y cloruro de 2,4-dicloro-bencenosulfonilo (1,5 g, 6,08 mmol) en piridina (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción, la cual después se acidificó con HCl 2 N. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con AcOEt. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4} anhidro y después se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (H/A = 4/1, 80 g de gel de sílice) para proporcionar el compuesto del título (104) (1,49 g, 46%) en forma de un sólido blanco. P.f. 73-75ºC. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,29 (2H, s), 7,46 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,4 Hz), 11,5 (1H, s ancho). EM (M+H) 553.
Ejemplo 105 3,5-Dicloro-4-(6-metoxibenzotiazol-2-iloxi)fenilamina (105)
A una solución de 2-cloro-6-metoxibenzotiazol (preparado como describen Weinstock y col., J. Med. Chem., 30: p1166 (1987)) y 4-amino-2,6-diclorofenol 1,3 g (disponible en Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) en DMSO (9 ml), se añadió K_{2}CO_{3} 3,12 g. La mezcla se calentó a 150ºC durante 3 h. La mezcla se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, AcOEt:hexano = 1:2) para proporcionar la anilina 105 (1,43 g, 56%). P.f. 158-160ºC. RMN ^{1}H (300 MHz/CDCl_{3}) \delta 3,84 (3H, s), 3,85 (2H, s ancho), 6,69 (2H, s), 6,97 (1H, dd, J = 2,6 Hz, J = 8,9 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,9 Hz).
Ejemplo 106 2-Cloro-N-[3,5-dicloro-4-(6-metoxibenzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (106)
24
A una solución de 3,5-dicloro-4-(6-metoxibenzotiazol-2-iloxi)fenilamina (105) (1,40 g) en piridina (5 ml), se añadió 2-cloro-4-trifluorobencenosulfonamida 1,15 g. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, AcOEt:hexano = 1:3). El producto se trituró con hexano para dar el compuesto del título 106 (1,97 g, 82%) en forma de un polvo incoloro. P.f. 164-165ºC. RMN ^{1}H (300 MHz/DMSO-d_{6}) \delta 3,79 (3H, s), 7,00 (1H, dd, J = 2,9 Hz, J = 8,8 Hz), 7,31 (2H, s), 7,55 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 1,5 Hz, J = 8,1 Hz), 8,20 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,37 (1H, d, J = 8,1 Hz), 11,59 (1H, s ancho). EM (M+H) 583.
Ejemplo 200
25
6-Cloro-benzotiazol-2-ilamina (200)
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (VWR, 5,4 ml, 100 mmol) en un periodo de 10 min a una solución agitada de 4-cloroanilina (Aldrich, 25,52 g, 200 mmol) en 130 ml de clorobenceno. Se formó una suspensión espesa. A la suspensión anterior se añadió KSCN (Aldrich, 25,3 g, 260 mmol) y después la mezcla se calentó a 110ºC durante 6 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 300 ml de hexanos y se filtró. El precipitado se recogió en 500 ml de agua, se calentó a 80ºC durante 30 min. La filtración dio 32,0 g de producto.
A una solución agitada del producto anterior en 120 ml de CHCl_{3} a 10ºC se añadió bromo (Aldrich, 68,8 g, 430 mmol) en un periodo de 20 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se calentó a reflujo durante 30 min. La filtración seguida de lavado del sólido con CHCl_{3} y éter dio un sólido amarillo, que se suspendió en acetona. Esto descargó el color amarillo y la filtración seguida de lavado con acetona y con éter dio un sólido blanco. El sólido se disolvió en 800 ml de agua caliente y la solución enfriada se llevó a pH 9 con NH_{4}OH concentrado. La filtración seguida de lavado con agua dio 17,8 g de producto. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H). EM (EI): m/z 185 (M+H).
Ejemplo 201
26
2-Amino-5-cloro-bencenotiol (201)
Una solución de 6-cloro-benzotiazol-2-ilamina (Ejemplo 200, 17,8 g, 96,7 mmol) y KOH (EM, 87 g, 1,55 mol) en 150 ml de agua se calentó a reflujo durante 2 d. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con hielo. La solución se llevó a pH 5 con HCl concentrado. La mezcla se extrajo 3x con EtOAc (300 ml). Las capas orgánicas se combinaron y lavaron dos veces con una solución de salmuera (300 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La separación del disolvente a presión reducida dio 10,5 g de producto. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H) 5,30 (s, 3H). EM (EI): m/z 160 (M+H).
Ejemplo 202
27
2-Cloro-6-nitro-bencenotiol (202)
A una solución de 2,3-dicloronitrobenceno (Aldrich, 19,2 g, 100 mmol) en 300 ml de DMSO se añadió Na_{2}S.9H_{2}O (Aldrich, 24,0 g, 100 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y después se diluyó con 2 litros de agua. La mezcla se clarificó por filtración y el filtrado se acidificó a pH 4 con HCl conc. La mezcla se extrajo 3x con Et_{2}O (400 ml). Las capas orgánicas se combinaron y lavaron dos veces con una solución de salmuera (400 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La separación del disolvente a presión reducida dio 18,4 g de producto. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta 8,11 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,40 (td, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H) 5,06 (s, 1H). EM (EI): m/z 188 (M-H).
Ejemplo 203
28
Bencil-2-cloro-6-nitrobencenotiol-éter (203)
A una solución de 2-cloro-6-nitro-bencenotiol (Ejemplo 202, 9,5 g, 50 mmol) en 200 ml de DMF se añadió NaH (Aldrich, 2,60 g, 60%, 65 mmol). La mezcla se agitó durante 20 min y después se añadió bromuro de bencilo (Aldrich, 6,2 ml, 52 mmol). Después de agitar durante 3 h, la mezcla se diluyó con HCl 2 N, se extrajo 3x con EtOAc (200 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron dos veces con una solución de salmuera (200 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron a vacío. El residuo se cromatografió (CH_{2}Cl_{2}/hexanos al 40%-60%) para dar 12,82 g (92%) de producto. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta 7,87 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8,1 Hz, 1H) 7,24-7,18 (m, 3H), 7,10-7,06 (m, 2H), 4,15 (s, 2H).
Ejemplo 204 
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29 
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2-Bencilsulfanil-3-cloro-fenilamina (204)
La 2-bencilsulfanil-3-cloro-fenilamina (204) se sintetizó a partir de bencil-2-cloro-6-nitrobencenotiol-éter (203, 20,0 g, 71,6 mmol) de una forma similar a la descrita en los Ejemplos 16-23 (Procedimiento A). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta 7,27-7,18 (m, 5H), 7,00 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H). El producto se usó directamente para la siguiente reacción como en el Ejemplo 205.
Ejemplo 205 
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30 
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Hidrocloruro de 2-amino-6-clorobencenotiol (205)
A una solución de 2-bencilsulfanil-3-cloro-fenilamina (204) en 140 ml de benceno a 0ºC se añadió AlCl_{3} (Aldrich, 23,8 g, 179 mmol) en porciones. La mezcla se volvió púrpura. Después de agitar a temperatura ambiente toda la noche, la mezcla se vertió en hielo y EtOAc y se agitó durante 20 min. La mezcla se extrajo 3x con EtOAc (500 ml). Las capas orgánicas se lavaron dos veces con una solución de salmuera (400 ml) se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron a vacío. El producto bruto se trató con 145 ml de HCl 1 N en éter. El producto (13,6 g) se recogió por filtración y se lavó con hexanos. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta 7,05 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H).
Ejemplo 206 
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31 
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2-Amino-5-metil-bencenotiol (206)
Se suspendió 6-metil-2-aminobenzotiazol (5 g) en una solución de KOH (25 g) en agua (50 ml) y se calentó a reflujo toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se ajustó a pH 6 con ácido acético. El precipitado espeso se recogió por filtración y se aclaró con agua. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró para proporcionar un sólido amarillo (4,08 g) que contenía el 2-amino-5-metil-bencenotiol deseado (88% de pureza). RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) 6,982 (d, J = 2 Hz, 1H); 6,744 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H); 6,605 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 4,885 (s ancho, 2H); 3,32 (s, 1H); 2,103 (s, 3H). EM (EI): m/z 138 (M-H).
32
TABLA 9
Compuesto X
207 6-Cl
208 7-Cl
209 6-Me
Los compuestos de la Tabla 9 se prepararon usando el procedimiento del Ejemplo 8.
Ejemplo 207 6-Cloro-2-(2,6-dicloro-4-nitro-bencil)-benzotiazol (207)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,41 (s, 2H), 8,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H). EM (EI): m/z 373 (M+H).
Ejemplo 208 7-Cloro-2-(2,6-dicloro-4-nitro-bencil)-benzotiazol (208)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,41 (s, 2H), 7,91 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H). EM (EI): m/z 373 (M+H).
Ejemplo 209 2-(2,6-Dicloro-4-nitro-bencil)-6-metil-benzotiazol (209)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,40 (s, 2H), 7,84 (s ancho, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H). EM (EI): m/z 353 (M+H).
33
TABLA 10
Compuesto X
210 6-Cl
211 7-Cl
212 6-Me
Los compuestos de la Tabla 10 se prepararon usando el Procedimiento A descrito en los Ejemplos 16-23.
Ejemplo 210 3,5-Dicloro-4-(6-cloro-benzotiazol-2-ilmetil)-fenilamina (210)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,16 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,7, 1,4 Hz, 1H), 7,50 (dt, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 5,79 (s, 2H), 4,50 (s, 2H). EM (EI): m/z 343 (M+H).
Ejemplo 211 3,5-Dicloro-4-(7-cloro-benzotiazol-2-ilmetil)-fenilamina (211)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,94 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,92 (m, 2H), 6,70 (s, 2H), 5,82 (s, 2H), 4,54 (s, 2H). EM (EI): m/z 343 (M+H).
Ejemplo 212 3,5-Dicloro-4-(6-metil-benzotiazol-2-ilmetil)-fenilamina (212)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,82-7,75 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 5,76 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,40 (s, 3H). EM (EI): m/z 323 (M+H).
Ejemplos 213-220
Los compuestos de la Tabla 11 se prepararon a partir de los compuestos en la Tabla 10 y el correspondiente cloruro de arilsulfonilo usando el Procedimiento D descrito en los Ejemplos 70-91.
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34
TABLA 11
Compuesto X A B
213 6-Cl CF_{3} H
214 6-Cl Cl H
215 6-Cl Cl Me
216 7-Cl CF_{3} H
217 7-Cl Cl H
218 6-Me CF_{3} H
219 6-Me Cl H
220 6-Me Cl Me 
\newpage
Ejemplo 213
2-Cloro-N-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-benzotiazol-2-ilmetil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (213)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,55 (s ancho, 1H), 8,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,15 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49 (dt, 8,7,1,9 Hz, 1H), 7,23 (s, 2H), 4,60 (s, 2H). EM (EI): m/z 583 (M-H).
Ejemplo 214
2,4-Dicloro-N-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-benzotiazol-2-ilmetil)-fenil]-bencenosulfonamida (214)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,40 (s ancho, 1H), 8,18-8,12 (m, 2H), 7,93 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,7,1,1 Hz, 1H), 7,69 (dt, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 4,60 (s, 2H). EM (EI): m/z 549 (M-H).
Ejemplo 215
2,4-Dicloro-N-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-benzotiazol-2-ilmetil)-fenil]-5-metil-bencenosulfonamida (215)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,33 (s ancho, 1H), 8,18-8,15 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,21 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 2,39 (s, 3H). EM (EI): m/z 563 (M-H).
Ejemplo 216
2-Cloro-N-[3,5-dicloro-4-(7-cloro-benzotiazol-2-ilmetil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (216)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,56 (s ancho, 1H), 8,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 7,2,1,5 Hz, 1H),7,58-7,50 (m, 2H), 7,23 (s, 2H), 4,64 (s, 2H). EM (EI): m/z 583 (M-H).
Ejemplo 217
2,4-Dicloro-N-[3,5-dicloro-4-(7-cloro-benzotiazol-2-ilmetil)-fenil]-bencenosulfonamida (217)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,40 (s ancho, 1H), 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,95-7,90 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,58-7,48 (m, 2H), 7,20 (s, 2H), 4,64 (s, 2H). EM (EI): m/z 549 (M-H).
Ejemplo 218
2-Cloro-N-[3,5-dicloro-4-(6-metil-benzotiazol-2-ilmetil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (218)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,53 (s ancho, 1H), 8,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,78-7,70 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,8,4 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 2,39 (s, 3H). EM (EI): m/z 563 (M-H).
Ejemplo 219
2,4-Dicloro-N-[3,5-dicloro-4-(6-metil-benzotiazol-2-ilmetil)-fenil]-bencenosulfonamida (219)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,37 (s ancho, 1H), 8,14 (d, J - 8,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,79-7:74 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 2,40 (s, 3H). EM (EI): m/z 529 (M-H).
Ejemplo 220
2,4-Dicloro-N-[3,5-dicloro-4-(6-metil-benzotiazol-2-ilmetil)-fenil]-5-metil-bencenosulfonamida (220)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,30 (s ancho, 1H), 8,16(s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,80-7,74 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). EM (EI): m/z 543 (M-H).
\newpage
Ejemplo 221 
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35 
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Quinolin-2-il-acetonitrilo (221)
A una suspensión de hidrocloruro de 2-clorometil-quinolina (TCI, 4,28 g, 20 mmol) en 50 ml de EtOH se añadió una solución de NaHCO_{3} (EM, 3,36 g, 40 mmol) en 30 ml de H_{2}O. La mezcla se agitó durante 15 min, después se añadió KI (Aldrich, 4,5 g, 30 mmol) y KCN (Acros, 1,95 g, 30 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente el EtOH se separó a presión reducida. El residuo se extrajo 3x con EtOAc (200 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron dos veces con una solución de salmuera (200 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron a vacío. El residuo se cromatografió (EtOAc/hexanos al 30%) para dar 2,76 g (82%) del producto. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,05-7,97 (m, 2H), 7,85-7,76 (m, 1H), 7,67-7,60 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H). EM (EI): m/z 169
(M+H).
Ejemplo 222 
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36 
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2-(2,6-Dicloro-4-nitro-bencil)-quinolina (222)
A una solución de quinolin-2-il-acetonitrilo (Ejemplo 221, 2,76 g, 16,4 mmol) en 30 ml de DMF, se añadió NaH (Aldrich, 1,44 g, 60%, 36,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min. A la mezcla anterior se añadió 3,4,5-tricloronitrobenceno (Acros, 3,71 g, 16,4 mmol), y la mezcla resultante se agitó toda la noche (16 h). Se vertió en HCl 2 N, y el producto bruto (5,50 g) se recogió por filtración seguido de lavado con agua. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,58 (s, 1H), 7,75 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50-7,42 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22-7,14 (m, 2H).
El producto bruto anterior (3,6 g) se suspendió en una mezcla de 50 ml de HCl concentrado y 20 ml de AcOH y la mezcla resultante se calentó a reflujo toda la noche (18 h). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se llevó a pH 8 con NH_{4}OH concentrado y después se extrajo 3x con EtOAc (200 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron dos veces con una solución de salmuera (200 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron a vacío. El residuo se cromatografió (EtOAc/hexanos al 10%-15%) para dar 2,66 g del producto. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,39 (s, 2H), 8,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (td, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,56 (td, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H ), 4,74 (s, 2H). EM (EI): m/z 333
(M+H).
Ejemplo 223
37
3,5-Dicloro-4-quinolin-2-ilmetil-fenilamina (223)
La 3,5-dicloro-4-quinolin-2-ilmetil-fenilamina (223) se sintetizó (84%) a partir de 2-(2,6-dicloro-4-nitro-bencil)-quinolina (222) de una forma similar a la descrita en los Ejemplos 16-23 (Procedimiento A). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,72 (td, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,54 (td, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H ), 6,69 (s, 2H), 5,67 (s, 2H), 4,41 (s, 2H). EM (EI): m/z 303 (M+H).
Ejemplo 224
38
2-Cloro-N-(3,5-dicloro-4-quinolin-2-ilmetil-fenil)-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (224)
La 2-Cloro-N-(3,5-dicloro-4-quinolin-2-ilmetil-fenil)-4-trifluorometil-bencenosulfonamida se sintetizó (84%) a partir de 3,5-dicloro-4-quinolin-2-ilmetil-fenilamina (223), cloruro de 2-cloro-4-triflurometilbencenosulfonilo (Maybridge) y piridina (EM) de una forma similar a la descrita en los Ejemplos 70-91. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,45 (s ancho, 1H), 8,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 (td, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,54 (td, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H), 4,48(s, 2H). EM (EI): m/z 543 (M-H).
Ejemplo 225
39
2,4-Dicloro-N-(3,5-dicloro-4-quinolin-2-ilmetil-fenil)-bencenosulfonamida (225)
La 2,4-dicloro-N-(3,5-dicloro-4-quinolin-2-i]metil-fenil)-bencenosulfonamida se sintetizó (76%) a partir de 3,5-dicloro-4-quinolin-2-ilmetil-fenilamina (223), cloruro de 2,4-diclorobencenosulfonilo (Maybridge) y piridina (EM) de una forma similar a la descrita en los Ejemplos 70-91. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,29 (s ancho, 1H), 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,70-
7,65 (m, 2H), 7,54 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22(d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 4,48 (s, 2H). EM (EI): m/z 509 (M-H).
Ejemplo 226
40
2,4-Dicloro-N-(3,5-dicloro-4-quinolin-2-ilmetil-fenil)-5-metil-bencenosulfonamida (226)
La 2,4-dicloro-N-(3,5-dicloro-4-quinolin-2-ilmetil-fenil)-5-metil-bencenosulfonamida se sintetizó (76%) a partir de 3,5-dicloro-4-quinolin-2-ilmetil-fenilamina (223), cloruro de 2,4-dicloro-5-metilbencenosulfonilo (Maybridge) y piridina (EM) de una forma similar a la descrita en los Ejemplos 70-91. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,22 (s ancho, 1H), 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22(d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21(s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,39 (s, 3H). EM (EI): m/z 523 (M-H).
Ejemplo 227
41
Quinolin-3-il-metanol (227)
A una suspensión de ácido quinolina-3-carboxílico (Aldrich, 4,85 g, 28,0 mmol) en 60 ml de MeOH/THF al 10%, se añadió gota a gota una solución de (trimetilsilil)diazometano 2 M (Aldrich, 21 ml, 42 mmol) en hexanos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La separación del disolvente a presión reducida dio 5,03 g de producto bruto, que se usó directamente para la siguiente reacción.
A una solución del producto anterior en 100 ml de THF a -78ºC se añadió una solución de LiAlH_{4} 1 M (Aldrich, 40,3 ml, 40,3 mmol) en THF. La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 min, y después se dejó calentar lentamente hasta 0ºC. Se enfrió a -78ºC, se añadió a la mezcla 1 ml de EtOAc, 1 ml de H_{2}O, 1 ml de NaOH 2 N y 1 ml de H_{2}O. La mezcla calentó a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. El residuo se cromatografió (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 3%) para dar 2,12 g (48%) de producto. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,87 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,03-7,97 (m, 2H), 7,75-7,70 (m, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 5,48 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 5,2 Hz, 2H). EM (EI): m/z 160 (M+H).
Ejemplo 228
42
Quinolin-3-il-acetonitrilo (228)
Una solución de quinolin-3-il-metanol (227, 3,1 g, 19,5 mmol) y cloruro de tionilo (Aldrich, 16,5 ml, 195 mmol) en 50 ml de benceno se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se separó a presión reducida hasta sequedad. Este producto se usó directamente en la siguiente reacción. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,20 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H). EM (EI): m/z 178 (M+H). El quinolin-3-il-acetonitrilo se sintetizó a partir del producto bruto anterior, KCN, NaHCO_{3} y KI de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 221. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H). EM (EI) m/z 169 (M+H).
Ejemplo 229 
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43 
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3-(2,6-Dicloro-4-nitro-bencil)-quinolina (229)
La 3-(2,6-dicloro-4-nitro-bencil)-quinolina se sintetizó (71%) a partir de quinolin-3-il-acetonitrilo (228, 1,41 g, 8,4 mmol), 3,4,5-tricloronitrobenceno (Acros, 1,90 g, 8,4 mmol) y NaH (Aldrich, 740 mg, 60%, 18,5 mmol) de una forma similar en dos etapas, a la descrita en el Ejemplo 222. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,88 (s, 1H), 8,42 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92-7,86 (m, 2H), 7,72 (td, J = 7,0, 1,3 Hz, 1H), 7,58 (td, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H). EM (EI): m/z 333 (M+H).
Ejemplo 230 
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44 
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3,5-Dicloro-4-quinolin-3-ilmetil-fenilamina (230)
La 3,5-dicloro-4-quinolin-3-ilmetil-fenilamina (230) se sintetizó (84%) a partir de 3-(2,6-dicloro-4-nitro-bencil)-quinolina (229) de una forma similar a la descrita en los Ejemplos 16-23 (Procedimiento A). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,70 (td, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,70 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 4,27 (s, 2H). EM (EI): m/z 303 (M+H).
Ejemplo 231
45
2-Cloro-N-(3,5-dicloro-4-quinolin-3-ilmetil-fenil)-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (231)
La 2-Cloro-N-(3,5-dicloro-4-quinolin-3-ilmetil-fenil)-4-trifluorometil-bencenosulfonamida se sintetizó (80%) a partir de 3,5-dicloro-4-quinolin-3-ilmetil-fenilamina (230), cloruro de 2-cloro-4-triflurometilbenceno-sulfonilo (Maybridge) y piridina (EM) de una forma similar a la descrita en los Ejemplos 70-91. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,49 (s ancho, 1H), 8,78 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 781 (s, 1H), 7,70 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,24 (s, 2H), 4,34 (s, 2H). EM (EI): m/z 543 (M-H).
Ejemplo 232
46
2,4-Dicloro-N-(3,5-dicloro-4-quinolin-3-ilmetil-fenil)-bencenosulfonamida (232)
La 2,4-dicloro-N-(3,5-dicloro-4-quinolin-3-ilmetil-fenil)-bencenosulfonamida se sintetizó (63%) a partir de 3,5-dicloro-4-quinolin-3-ilmetil-fenilamina (230), cloruro de 2,4-diclorobencenosulfonilo (Maybridge) y piridina (EM) de una forma similar a la descrita en los Ejemplos 70-91. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,34 (s ancho, 1H), 8,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,6 Hz,1H), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,73-7,68 (m, 2H), 7,58 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,21 (s, 2H), 4,34(s, 2H). EM (EI): m/z 509 (M-H).
Ejemplo 233
47
Isoquinolin-3-il-metanol (233)
El isoquinolin-3-il-metanol se sintetizó (32%) a partir de ácido isoquinolina-3-carboxílico (TCI, 5,0 g, 28,9 mmol) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 227. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,24 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,75 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,50 (td, J = 5,7, 0,7 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 5,7 Hz, 2H). EM (EI): m/z 160 (M+H).
Ejemplo 234 
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48
Isoquinolin-3-il-acetonitrilo (234)
El isoquinolin-3-il-acetonitrilo se sintetizó (80%) a partir de isoquinolin-3-il-metanol (233) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 228. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,33 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,81 (td, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H), 7,70 (td, J = 7,8, 0,6 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H). EM (EI): m/z 169 (M+H).
Ejemplo 235 
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49
3-(2,6-Dicloro-4-nitro-bencil)-isoquinolina (235)
La 3-(2,6-dicloro-4-nitro-bencil)-isoquinolina se sintetizó (79%) a partir de isoquinolin-3-il-acetonitrilo (234, 1,22 g, 7,26 mmol), 3,4,5-tricloronitrobenceno (Acros, 1,64 g, 7,26 mmol) y NaH (Aldrich, 640 mg, 60%, 16,0 mmol) en dos etapas de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 222. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,21 (s, 1H), 8,38 (s, 2H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 4,68 (s, 2H). EM (EI): m/z 333 (M+H).
Ejemplo 236 
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50
3,5-Dicloro-4-isoquinolin-3-ilmetil-fenilamina (236)
La 3,5-dicloro-4-isoquinolin-3-ilmetil-fenilamina (236) se sintetizó (84%) a partir de 3-(2,6-dicloro-4-nitro-bencil)-isoquinolina (235) de una forma similar a la descrita en los Ejemplos 16-23 (Procedimiento A). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,24 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H ), 6,70 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 4,37 (s, 2H). EM (EI): m/z 303 (M+H).
Ejemplo 237
51
2-Cloro-N-(3,5-dicloro-4-isoquinolin-3-ilmetil-fenil)-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (237)
La 2-cloro-N-(3,5-dicloro-4-isoquinolin-3-ilmetil-fenil)-4-trifluorometil-bencenosulfonamida se sintetizó (65%) a partir de 3,5-dicloro-4-isoquinolin-3-ilmetil-fenilamina (236), cloruro de 2-cloro-4-triflurometilbencenosulfonilo (Maybridge) y piridina (EM) de una forma similar a la descrita en los Ejemplos 70-91. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,46 (s ancho, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,60 (td, J = 7,5, 0,8 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H), 4,42 (s, 2H). EM (EI): m/z 543 (M-H).
Ejemplo 238
52
2,4-Dicloro-N-(3,5-dicloro-4-isoquinolin-3-ilmetil-fenil)-bencenosulfonamida (238)
La 2,4-dicloro-N-(3,5-dicloro-4-isoquinolin-3-ilmetil-fenil)-bencenosulfonamida se sintetizó (63%) a partir de 3,5-dicloro-4-isoquinolin-3-ilmetil-fenilamina (236), cloruro de 2,4-diclorobencenosulfonilo (Maybridge) y piridina (EM) de una forma similar a la descrita en los Ejemplos 70-91. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,30 (s ancho, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,74-7,68 (m, 2H), 7,60 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,20 (s, 2H), 4,42 (s, 2H). EM (EI): m/z 509 (M-H).
Ejemplo 250
53
Ácido 3-cloro-5-hidroxi-benzoico (250)
A una solución de ácido 3,5-diclorobenzoico (Aldrich, 19,2 g, 100 mmol) en HMPA se añadió NaOMe (Aldrich, 27,0 g, 500 mmol). La mezcla se calentó a 150ºC durante 2 d. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en hielo/agua, se acidificó a pH 1 con HCl concentrado, se extrajo 3x con EtOAc (400 ml). Las capas orgánicas se lavaron dos veces con una solución de salmuera (300 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La separación del disolvente a presión reducida dio un producto bruto.
A una solución agitada del producto anterior en 100 ml de AcOH t 50ºC se añadieron 140 ml de HBr al 48% (Aldrich). La mezcla se calentó a reflujo toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en hielo/agua. El producto deseado se recogió por filtración seguido de lavado con agua. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,3 (s ancho, 1H), 10,31 (s, 1H), 7,33 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 2,2, 1,5 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 2,1 Hz, 1H).
Ejemplo 251
54
3-Amino-4-cloro-benzonitrilo (251)
El 3-amino-4-cloro-benzonitrilo se sintetizó (98%) a partir de 4-cloro-3-nitro-benzonitrilo (Fluka) de una forma similar a la descrita en los Ejemplos 16-23 (Procedimiento A). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 5,89 (s, 2H).
Ejemplo 252
55
2-Mercapto-benzotiazol-5-carbonitrilo (252)
A una solución de 3-amino-4-cloro-benzonitrilo (Ejemplo 251, 9,0 g, 59 mmol) en 90 ml de DMF se añadió la sal de potasio del ácido O-etilxántico (Aldrich, 21,23 g, 133 mmol). La mezcla se calentó a 115ºC durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con hielo/agua y se acidificó a pH 2 con HCl 2 N. La filtración seguida de lavado con agua dio un producto bruto, que se recristalizó en EtOH/agua para dar 5,6 g (49%) de producto. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 14,10 (s ancho, 1H), 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H). EM (EI): m/z 191 (M-H).
Ejemplos 253-262
Los compuestos de la siguiente Tabla 12 se prepararon usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 253 (Procedimiento A en la Tabla 12) o el Ejemplo 255 (Procedimiento B en la Tabla 12), como se ha indicado.
56
TABLA 12
Compuesto X Procedimiento
253 5-Cl A
254 5-CN A
255 4-Cl B
256 4-Me B
TABLA 12 (continuación)
Compuesto X Procedimiento
257 4-OMe B
258 6-Me B
259 6-Cl B
260 6-F B
261 6-OMe B
262 6-COOEt B
Ejemplo 253
2,5-Dicloro-benzotiazol (253)
Al 5-cloro-benzotiazol-2-tiol (Aldrich, 10,09 g, 50 mmol) se añadió SO_{2}Cl_{2}, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se calentó a 60ºC durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en hielo/agua y se agitó durante 30 min. El producto deseado se recogió por filtración seguido de lavado con agua. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H).
Ejemplo 254
2-Cloro-benzotiazol-5-carbonitrilo (254)
El 2-cloro-benzotiazol-5-carbonitrilo se sintetizó a partir de 2-mercapto-benzotiazol-5-carbonitrilo (252) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 253. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,55 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H).
Ejemplo 255
2,4-Dicloro-benzotiazol (255)
Se añadieron CuCl_{2} anhidro (Aldrich, 4,37 g, 32,5 mmol), nitrito de t-butilo (Aldrich, 4,83 ml, 40,6 mmol) y acetonitrilo anhidro (EM, 50 ml) en un matraz de 3 bocas de fondo redondo equipado con un refrigerante de reflujo, un embudo de adición y un tubo de salida de gas. La mezcla se calentó a 65ºC y una suspensión de 2-amino-4-clorobenzotiazol en 50 ml de acetonitrilo. Durante la adición, la mezcla de reacción se volvió negra y se produjo evolución de gas. Tras completarse la evolución de gas, la reacción se dejó que alcanzara temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en 300 ml de HCl acuoso al 20%, se extrajo 3x con EtOAc (400 ml). Las capas orgánicas se lavaron dos veces con una solución de salmuera (300 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El residuo se cromatografió con CH_{2}Cl_{2}/hexanos al 60% y dio 4,8 g de producto. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,10 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H).
Ejemplo 256
2-Cloro-4-metil-benzotiazol (256)
El 2-Cloro-4-metil-benzotiazol se sintetizó a partir de 2-amino-4-metil-benzotiazol (Aldrich) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 255. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,91 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,42-7,38 (m, 2H), 2,60 (s, 3H).
Ejemplo 257
2-Cloro-4-metoxi-benzotiazol (257)
El 2-cloro-4-metoxi-benzotiazol se sintetizó a partir de 2-amino-4-metoxi-benzotiazol (Aldrich) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 255. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,62 (dd, J = 8,2, 0,7 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo 258
2-Cloro-6-metil-benzotiazol (258)
El 2-cloro-6-metil-benzotiazol se sintetizó a partir de 2-amino-6-metil-benzotiazol (Aldrich) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 255. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,89 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H).
Ejemplo 259
2,6-Dicloro-benzotiazol (259)
El 2,6-dicloro-benzotiazol se sintetizó a partir de 2-amino-6-cloro-benzotiazol (Aldrich) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 255. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H).
Ejemplo 260
2-Cloro-6-fluoro-benzotiazol (260)
El 2-cloro-6-fluoro-benzotiazol se sintetizó a partir de 2-amino-6-fluoro-benzotiazol (Aldrich) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 255. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,04 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,7, 5,0 Hz, 1H), 7,45 (td, J = 8,1, 2,7 Hz, 1H).
Ejemplo 261
2-Cloro-6-metoxi-benzotiazol (261)
El 2-Cloro-6-metoxi-benzotiazol se sintetizó a partir de 2-amino-6-metoxi-benzotiazol (Aldrich) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 255. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H).
Ejemplo 262
Éster de etilo del ácido 2-cloro-benzotiazol-6-carboxílico (262)
El éster de etilo del ácido 2-cloro-benzotiazol-6-carboxílico se sintetizó a partir de éster de etilo del ácido 2-amino-benzotiazol-6-carboxílico (Astatech) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 255. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,80 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 263 Éster de terc-butilo del ácido [3-cloro-5-(5-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-carbámico (263)
A una solución de ácido 3-cloro-5-hidroxi-benzoico (Ejemplo 250, 1,73 g, 10 mmol) en DMF se añadió NaH (Aldrich, 840 mg, 60%, 21 mmol). La mezcla se agitó durante 10 min y después se añadió 2,5-diclorobenzotiazol (Ejemplo 253, 2,03 g, 10 mmol). La mezcla se calentó a 60ºC hasta que por TLC no quedaba material de partida. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en hielo/HCl 1 N, se extrajo 3x con EtOAc (100 ml). Las capas orgánicas se lavaron dos veces con una solución de salmuera (100 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El material resultante se usó directamente en la siguiente reacción.
A la solución del producto anterior en 20 ml de terc-butanol se añadió difenilfosforil-azida (Aldrich, 2,16 ml, 10 mmol) y trietilamina (Aldrich, 1,4 ml, 10 mmol). La mezcla se calentó a reflujo toda la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con CH_{2}Cl_{2}/hexanos al 0%-70% para dar 2,10 g de producto. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,85 (s ancho, 1H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,53 (s ancho, 1H), 7,50 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,6,2,1 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H). EM (EI): m/z 411 (M+H).
57
TABLA 13
Compuesto X
263 5-Cl
264 5-CN
265 4-Cl
266 4-Me
267 4-OMe
268 6-Me
269 6-Cl
270 6-F
271 6-OMe
272 6-COOEt
Los compuestos de la Tabla 13 se prepararon de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 263.
Ejemplo 264 Éster de terc-butilo del ácido [3-cloro-5-(5-ciano-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-carbámico (264)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,87 (s ancho, 1H), 8,26 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H). EM (EI): m/z 400 (M-H).
Ejemplo 265 Éster de terc-butilo del ácido [3-cloro-5-(4-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-carbámico (265)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,89 (s ancho, 1H), 7,95 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35-7,31 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). EM (EI); m/z 355 (M^{+}-C_{4}H_{8}).
Ejemplo 266 Éster de terc-butilo del ácido [3-cloro-5-(4-metil-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-carbámico (266)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,85 (s ancho, 1H), 7,76 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 730-7,22 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,47 (s, 9H). EM (EI): m/z 389 (M-H).
Ejemplo 267 Éster de terc-butilo del ácido [3-cloro-5-(4-metoxi-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-carbámico (267)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,86 (s ancho, 1H), 7,52-7,50 (m, 2H), 7,45 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 1,47 (s, 9H). EM (EI): m/z 407 (M+H).
Ejemplo 268 Éster de terc-butilo del ácido [3-cloro-5-(6-metil-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-carbámico (268)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,85 (s ancho, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52 (s ancho, 1H), 7,47 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,2,1,2 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 2,0 Hz 1H), 2,40 (s, 3H), 1,47 (s, 9H). EM (EI): m/z 389 (M-H).
Ejemplo 269 Éster de terc-butilo del ácido [3-cloro-5-(6-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-carbámico (269)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,85 (s ancho, 1H), 8,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,53-7,45 (m, 3H), 7,26 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H). EM (EI): m/z 355 (M^{+}-C_{4}H_{8}).
Ejemplo 270 Éster de terc-butilo del ácido [3-cloro-5-(6-fluoro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-carbámico (270)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,85 (s ancho, 1H), 7,92 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,9, 4,8 Hz, 1H), 7,52 (s ancho, 1H), 7,49 (s ancho, 1H), 7,31 (td, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H). EM (EI): m/z 355 (M^{+}-C_{4}H_{8}).
Ejemplo 271 Éster de terc-butilo del ácido [3-cloro-5-(6-metoxi-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-carbámico (271)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,84 (s ancho, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,51 (s ancho, 1H), 7,45 (s ancho, 1H), 7,21 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,9,2,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,47 (s, 9H). EM (EI); m/z 407 (M+H).
Ejemplo 272 Éster de etilo del ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilamino-5-cloro-fenoxi)-benzotiazol-6-carboxílico (272)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,98 (s ancho, 1H), 8,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,54 (s ancho, 1H), 7,52 (s ancho, 1H), 7,30 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H). EM (EI): m/z 393 (M^{+}-C_{4}H_{8}).
Ejemplo 273 3-Cloro-5-(5-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenilamina (273)
Al éster de terc-butilo del ácido [3-cloro-5-(5-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-carbámico (263, 1,17 g, 2,85 mmol) se añadió ácido trifluoroacético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, momento en el que la TLC mostró que no quedaba material de partida. La mezcla se concentró a sequedad a presión reducida, se disolvió en EtOAc. La solución orgánica se lavó con NaOH 1 N, se lavó dos veces con una solución de salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía con CH_{2}Cl_{2} para dar 785 mg de producto. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 6,50 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 5,81 (s, 2H). EM (EI): m/z 311 (M+H).
Ejemplos 274-282
Los compuestos en la Tabla 14 se prepararon a partir de los compuestos de la Tabla 13 de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 273 anterior.
58
TABLA 14
Compuesto X
273 5-Cl
274 5-CN
275 4-Cl
276 4-Me
277 4-OMe
278 6-Me
279 6-Cl
280 6-F
281 6-OMe
282 6-COOEt 
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Ejemplo 274
2-(3-Amino-5-cloro-fenoxi)-benzotiazol-5-carbonitrilo (274)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,25 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,3,1,6 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,59 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,52 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 5,81 (s, 2H). EM (EI): m/z 302 (M+H).
Ejemplo 275
3-Cloro-5-(4-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenilamina (275)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,92 (dd, J = 8,0,1,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,9,1,0 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,66 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,52 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 5,76 (s, 2H). EM (EI): m/z 311 (M+H).
Ejemplo 276
3-Cloro-5-(4-metil-benzotiazol-2-iloxi)-fenilamina (276)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,74 (dd, J = 7,5,1,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,3,1,3 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,51 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 5,82 (s, 2H), 2,50 (s, 3H). EM (EI): m/z 291 (M+H).
Ejemplo 277
3-Cloro-5-(4-metoxi-benzotiazol-2-iloxi)-fenilamina (277)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,49 (dd, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,46 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 5,80 (s, 2H), 3,87 (s, 3H). EM (EI): m/z 307 (M+H).
Ejemplo 278
3-Cloro-5-(6-metil-benzotiazol-2-iloxi)-fenilamina (278)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,73 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,49 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 5,76 (s, 2H), 2,39 (s, 3H). EM (EI): m/z 291 (M+H).
\newpage
Ejemplo 279
3-Cloro-5-(6-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenilamina (279)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 6,50 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 5,82 (s, 2H). EM (EI): m/z 311 (M+H).
Ejemplo 280
3-Cloro-5-(6-fluoro-benzotiazol-2-iloxi)-fenilamina (280)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,88 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,9, 4,9 Hz, 1H), 7,30 (td, J = 9,0,2,7 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,50 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 5,81 (s, 2H). EM (EI): m/z 295 (M+H).
Ejemplo 281
3-Cloro-5-(6-metoxi-benzotiazol-2-iloxi)-fenilamina (281)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,62 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 2,7 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,54 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 6,47 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 5,78 (s, 2H). EM (EI): m/z 307 (M+H).
Ejemplo 282
Éster de etilo del ácido 2-(3-amino-5-cloro-fenoxi)-benzotiazol-6-carboxílico (282)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,59 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,52 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 5,84 (s, 2H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H). EM (EI): m/z 349 (M+H).
Ejemplo 282
Los compuestos de la Tabla 15 se prepararon a partir de los compuestos de la Tabla 14 y los correspondientes cloruros de arilsulfonilo usando uno de los procedimientos de los Ejemplos 70-91.
59
TABLA 15
Compuesto X A B
283 5-Cl CF_{3} H
284 5-Cl Cl H
285 5-Cl Cl Me
286 5-CN CF_{3} H
287 5-CN Cl H
288 5-CN Cl Me
TABLA 15 (continuación)
Compuesto X A B
290 4-Cl CF_{3} H
291 4-Cl Cl H
292 4-Cl Cl Me
293 4-Me CF_{3} H
294 4-Me Cl H
295 4-Me Cl Me
296 4-OMe CF_{3} H
297 4-OMe Cl H
298 4-OMe Cl Me
299 6-Me CF_{3} H
300 6-Me Cl H
301 6-Me Cl Me
302 6-Cl CF_{3} H
303 6-Cl Cl H
304 6-F CF_{3} H
305 6-F Cl H
306 6-F Cl Me
307 6-OMe CF_{3} H
308 6-OMe Cl H
309 6-OMe Cl Me
310 6-COOEt CF_{3} H
311 6-COOEt Cl H
Ejemplo 283 2-Cloro-N-[3-cloro-5-(5-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (283)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,53 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,12-7,10 (m, 2H). EM (EI): m/z 551 (M-H).
Ejemplo 284 2,4-Dicloro-N-[3-cloro-5-(5-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-bencenosulfonamida (284)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,38 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,10-7,06 (m, 2H). EM (EI): m/z 517 (M-H).
Ejemplo 285 2,4-Dicloro-N-[3-cloro-5-(5-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-5-metil-bencenosulfonamida (285)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,35 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,11-7,06 (m, 2H), 2,19 (s, 3H). EM (EI): m/z 531 (M-H).
Ejemplo 286 2-Cloro-N-[3-cloro-5-(5-ciano-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (286)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,56 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,24-8,16 (m, 3H), 7,91 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,15-7,11 (m, 2H). EM (EI): m/z 542 (M-H).
Ejemplo 287 2,4-Dicloro-N-[3-cloro-5-(5-ciano-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-bencenosulfonamida (287)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,40 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,12-7,08 (m, 2H). EM (EI): m/z 508 (M-H).
Ejemplo 288 2,4-Dicloro-N-[3-cloro-5-(5-ciano-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-5-metil-bencenosulfonamida (288)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,37 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,11-7,06 (m, 2H), 2,16 (s, 3H). EM (EI): m/z 522 (M-H).
Ejemplo 289
60
2-Cloro-N-{3-cloro-5-[5-(1H-tetrazol-5-il)-benzotiazol-2-iloxi]-fenil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (289)
A una solución de 2-cloro-N-[3-cloro-5-(5-ciano-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (Ejemplo 286, 55 mg, 0,1 mmol) en 5 ml de tolueno se añadió azidotrimetilsilano (Aldrich, 26 \mul, 0,2 mmol) y óxido de dibutilestaño (Aldrich, 3 mg, 0,01 mmol). La mezcla se calentó a 90ºC toda la noche hasta que no quedó material de partida por TLC. Se enfrió a temperatura ambiente y se añadió HCl 1 N y EtOAc. La mezcla se extrajo 3x con EtOAc (30 ml). Las capas orgánicas se lavaron dos veces con una solución de salmuera (300 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía, se eluyó con EtOAc/CH_{2}Cl_{2} al 10% y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 10% para dar 50 mg (85%) de producto. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 1,9 Hz, 1H). EM (EI): m/z 585 (M-H).
Ejemplo 290 2-Cloro-N-[3-cloro-5-(4-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (290)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}), 11,56 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 1,9 Hz, 1H). EM (EI): m/z 551 (M-H).
Ejemplo 291 2,4-Dicloro-N-[3-cloro-5-(4-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-bencenosulfonamida (291)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,41 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,0,1,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,41 (1,3 = 2,0 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 1,9 Hz, 1H). EM (EI): m/z 517 (M-H).
Ejemplo 292 2,4-Dicloro-N-[3-cloro-5-(4-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-5-metil-bencenosulfonamida (292)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,36 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H). EM (EI): m/z 531 (M-H).
Ejemplo 293 2-Cloro-N-[3-cloro-5-(4-metil-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (293)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,53 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,3,1,2 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,0, 2,3 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,30-7,24 (m, 2H), 7,21 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H). EM (EI): m/z 531 (M-H).
Ejemplo 294 2,4-Dicloro-N-[3-cloro-5-(4-metil-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-bencenosulfonamida (294)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,37 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,0, 2,2 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,6,2,0 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,31-7,24 (m, 2H), 7,16 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H). EM (EI): m/z 497 (M-H).
Ejemplo 295 2,4-Dicloro-N-[3-cloro-5-(4-metil-benzotiazol-2-iloxi)-fenil3-5-metil-bencenosulfonamida (295)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,34 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 7,1,2,1 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,30-7,24 (m, 2H), 7,16 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).
Ejemplo 296 2-Cloro-N-[3-cloro-5-(4-metoxi-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (296)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,53 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,11 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H). EM (EI): m/z 547 (M-H).
Ejemplo 297 2,4-Dicloro-N-[3-cloro-5-(4-metoxi-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-bencenosulfonamida (297)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,38 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,08-7,03 (m, 2H), 3,87 (s, 3H). EM (EI): m/z 513 (M-H).
Ejemplo 298 2,4-Dicloro-N-[3-cloro-5-(4-metoxi-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-5-metil-bencenosulfonamida (298)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSOx-d_{6}) \delta 11,33(s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). EM (EI): m/z 527 (M-H).
\newpage
Ejemplo 299 2-Cloro-N-[3-cloro-5-(6-metil-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (299)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,53 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,74 (s ancho, 1H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H ), 7,11 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H). EM (EI): m/z 531 (M-H).
Ejemplo 300 2,4-Dicloro-N-[3-cloro-5-(6-metil-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-bencenosulfonamida (300)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,37 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,76 (s ancho, 1H), 7,58 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,09-7,05 (m, 2H), 2,40 (s, 3H). EM (EI): m/z 497 (M-H).
Ejemplo 301 2,4-Dicloro-N-[3-cloro-5-(6-metil-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-5-metil-bencenosulfonamida (301)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,33 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,74 (s ancho, Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,09-7,05 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,20 (s, 3H). EM (EI): m/z 511 (M-H).
Ejemplo 302 2-Cloro-N-[3-cloro-5-(6-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (302)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,56 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,3,1,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,6,2,2 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 1,9 Hz, 1H). EM (EI): m/z 551 (M-H).
Ejemplo 303 2,4-Dicloro-N-[3-cloro-5-(6-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-bencenosulfonamida (303)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,39 (s, 1H), 8,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,10-7,06 (m, 2H). EM (EI): m/z 517 (M-H).
Ejemplo 304 2-Cloro-N-[3-cloro-5-(6-fluoro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (304)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,54 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (s ancho, 1H), 7,93-7,88 (m, 2H), 7,70 (dd, J = 8,9, 4,9 Hz, 1H), 7,37 (s ancho, 1H), 7,31 (td, J = 9,1, 2,7 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 1,9 Hz, 1H). EM (EI): m/z 535 (M-H).
Ejemplo 305 2,4-Dicloro-N-[3-cloro-5-(6-fluoro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-bencenosulfonamida (305)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,38 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,9, 4,9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,6,2,1 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,32 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 7,10-7,06 (m, 2H). EM (EI): m/z 501 (M-H).
Ejemplo 306 2,4-Dicloro-N-[3-cloro-5-(6-fluoro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-5-metil-bencenosulfonamida (306)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,34 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,9, 4,9 Hz, 1H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,09-7,07 (m, 2H), 2,21 (s, 3H). EM (EI): m/z 515 (M-H).
\newpage
Ejemplo 307 2-Cloro-N-[3-cloro-5-(6-metoxi-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (307)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,52 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,18 (s ancho, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H). EM (EI): m/z 547 (M-H).
Ejemplo 308 2,4-Dicloro-N-[3-cloro-5-(6-metoxi-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-bencenosulfonamida (308)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,36 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62-7,57 (m, 3H), 7,30 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,07-7,03 (m, 3H), 3,80 (s, 3H). EM (EI): m/z 513 (M-H).
Ejemplo 309 2,4-Dicloro-N-[3-cloro-5-(6-metoxi-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-5-metil-bencenosulfonamida (309)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,32 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,29 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,08-7,03 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). EM (EI): m/z 529 (M+H).
Ejemplo 310 Éster de etilo del ácido 2-[3-cloro-5-(2-cloro-4-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-fenoxi]-benzotiazol-6-carboxílico (310)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,56 (s, 1H), 8,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 1H). EM (EI): m/z 589 (M-H).
Ejemplo 311 Éster de etilo del ácido 2-[3-cloro-5-(2-cloro-4-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-fenoxi]-benzotiazol-6-carboxílico (311)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,41 (s, 1H), 8,65 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,39 (s ancho, 1H), 7,12 (s ancho, 1H), 7,10 (s ancho, 1H), 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 1H). EM (EI): m/z 555 (M-H).
Ejemplo 312
61
Éster de metilo del ácido 3,5-dinitro-benzoico (312)
Al ácido 3,5-dinitro-benzoico (Aldrich, 21,2 g, 100 mmol) se añadió SOCl_{2}. La mezcla se calentó a reflujo toda la noche. El exceso de SOCl_{2} se separó a presión reducida. El residuo se disolvió en 100 ml de MeOH, se enfrió en un baño de hielo y se añadió lentamente trietilamina (Aldrich, 21 ml, 150 mmol). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h, el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc y HCl 1 N. La mezcla se extrajo 3x con EtOAc (100 ml). Las capas orgánicas se lavaron dos veces con una solución de salmuera (100 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La separación del disolvente dio 22,0 g (97%) de producto, que estaba suficientemente puro para la siguiente reacción. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,05 (t, J 7= 2,1 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H).
Ejemplo 313
62
Éster de metilo del ácido 3-amino-5-nitro-benzoico (313)
El éster de metilo del ácido 3,5-dinitro-benzoico (Ejemplo 312, 13,7 g, 60,6 mmol), Pd/C (Aldrich, 1,34 g, 10%, 0,61 mmol), y trietilamina (Aldrich, 36,4 ml, 273 mmol) se disolvieron en 30 ml de CH_{3}CN. A la solución anterior se añadió gota a gota una solución de HCOOH (Aldrich, 9,7 ml, 261 mmol) en 30 ml de CH_{3}CN. Después la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celita, se lavó con EtOAc, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (EtOAc/CH_{2}Cl_{2} al 5%-10%) para dar 7,0 g (59%) de producto. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,74 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,16 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
Ejemplo 314
63
Ácido 3-hidroxi-5-nitro-benzoico (314)
A una solución de éster de metilo del ácido 3-amino-5-nitro-benzoico (Ejemplo 313, 1,96 g, 10 mmol) en 23 ml de H_{2}O y 5 ml de H_{2}SO_{4} concentrado a 0ºC, se añadió una solución de NaNO_{2} (Aldrich, 900 mg, 13 mmol) en 9 ml de H_{2}O. Después de 50 min agitando, la sal de diazonio resultante se añadió a una solución de 17 ml de H_{2}O y 17 ml de H_{2}SO_{4} concentrado a 90ºC. Después de agitar a 90ºC durante 90 min, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se llevó a pH 3 con NH_{4}OH. La mezcla se extrajo 3x con EtOAc (100 ml). Las capas orgánicas se lavaron dos veces con una solución de salmuera (100 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%-10%) para dar 705 mg (39%) de producto. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,64 (s ancho, 1H), 10,84 (s, 1H), 8,08 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2,2, 1,3 Hz, 1H), 6,16 (s, 2H), 3,87 (s_{5} 3H). EM (EI): m/z 184 (M+H).
Ejemplo 315
64
3-(5-Cloro-benzotiazol-2-iloxi)-N-etil-5-nitro-benzamida (315)
A una solución de ácido 3-hidroxi-5-nitro-benzoico (Ejemplo 314, 705 mg, 3,85 mmol) en DMF se añadió NaH (Aldrich, 340 mg, 60%, 8,5 mmol). La mezcla se agitó durante 10 min, y después se añadió 2,5-diclorobenzotiazol (Ejemplo 253, 782 mg, 3,85 mmol). La mezcla se calentó a 60ºC hasta que por TLC no quedaba material de partida. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en hielo/HCl 1 N y se filtró. El precipitado se trituró con CH_{2}Cl_{2}/hexanos para dar 990 mg (74%) de producto. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,57 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 2,2, 1,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H). EM (EI): m/z 351 (M+H). A una solución del producto anterior en THF se añadieron HOAT (385 mg, 2,83 mmol), HBTU (1,07 g, 2,83 mmol), N-metilmorfolina (Aldrich, 0,8 ml, 7,1 mmol) seguido de etilamina (Aldrich, 1,7 ml, solución 2 M en THF, 3,4 mmol). La mezcla se agitó toda la noche. El THF se separó a presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc y HCl 1 N. La mezcla se extrajo 3x con EtOAc (500 ml). Las capas orgánicas se lavaron dos veces con una solución de salmuera (50 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (EtOAc/CH_{2}Cl_{2} al 15%) para dar 625 mg (56%) de producto. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,93 (t ancho, J = 5,3 Hz, 1H), 8,68 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,59 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,38 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 3,33 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 1H). EM (EI): m/z 378 (M+H).
Ejemplo 316
65
3-Amino-5-(5-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-N-etil-benzamida (316)
La 3-amino-5-(5-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-N-etil-benzamida (316) se sintetizó a partir de 3-(5-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-N-etil-5-nitro-benzamida (315, 620 mg, 1,64 mmol) de una forma similar a la descrita en los Ejemplos 16-23 (Procedimiento A). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,33 (t ancho, J = 5,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 6,66 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 3,23 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 1H). EM (EI): m/z 378 (M+H).
Ejemplo 317
66
3-(5-Cloro-benzotiazol-2-iloxi)-5-(2-cloro-4-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-N-etil-benzamida (317)
La 3-(5-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-5-(2-cloro-4-trifluorometilbencenosulfonilamino)-N-etil-benzamida (317) se
sintetizó (71%) a partir de 3-amino-5-(5-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-N-etil-benzamida (316) de una forma similar a la descrita en los Ejemplos 70-91. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,41 (s, 1H), 8,51 (t ancho, J = 5,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,99 ( d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 3,23 (m, 2H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 1H). EM (EI): m/z 590 (M+H).
Ejemplo 318
67
3-(5-Cloro-benzotiazol-2-iloxi)-5-(2,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-N-etil-benzamida (318)
La 3-(5-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-5-(2,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-N-etil-benzamida (318) se sintetizó
(83%) a partir de 3-amino-5-(5-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-N-etil-benzamida (316) de una forma similar a la descrita en los Ejemplos 70-91. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,26 (s, 1H), 8,51 (t ancho, J = 5,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,60-7,56 (m, 3H), 7,43 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 3,23 (m, 2H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 1H). EM (EI): m/z 554 (M-H).
Ejemplo 319
68
3-(5-Cloro-benzotiazol-2-iloxi)-5-(2,4-dicloro-5-metil-bencenosulfonilamino)-N-etil-benzamida (319)
La 3-(5-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-5-(2,4-dicloro-5-metil-bencenosulfonilamino)-N-etil-benzamida (319) se sintetizó (81%) a partir de 3-amino-5-(5-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-N-etil-benzamida (316) de una forma similar a la descrita en los Ejemplos 70-91. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,24 (s, 1H), 8,50 (t ancho, J = 5,3 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,99 ( d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,85 ( s, 1H), 7,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 1H). EM (EI): m/z 570 (M+H).
Ejemplo 320
69
Éster de terc-butilo del ácido [3,5-bis-(5-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-carbámico (320)
El éster de terc-butilo del ácido [3,5-bis-(5-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-carbámico (320) se sintetizó (57%) a partir de ácido 3,5-dihidroxi-benzoico (Aldrich, 770 mg, 5 mmol) y 2,5-diclorobenzotiazol (253, 2,03 g, 10 mmol) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 263. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,91 (s ancho, 1H), 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 7,54-7,51 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H). EM (EI): m/z 560 (M+H).
Ejemplo 321
70
3,5-Bis-(5-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenilamina (321)
La 3,5-bis-(5-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenilamina (321) se sintetizó (94%) a partir de éster de terc-butilo del ácido [3,5-bis-(5-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-carbámico (320) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 273. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 2H), 6,70 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,58-6,55 (m, 2H), 5,89 (s, 2H). EM (EI): m/z 460 (M+H).
Ejemplo 322
71
N-[3,5-Bis-(5-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-2-cloro-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (322)
La N-[3,5-Bis-(5-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-2-cloro-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (322) se sintetizó (58%) a partir de 3,5-bis-(5-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenilamina (321) de una forma similar a la descrita en los Ejemplos 70-91. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,57 (s ancho, 1H), 8,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,45-7,41 (m, 3H), 7,15-7,14 (m, 2H). EM (EI): m/z 700 (M-H).
Ejemplo 323
72
N-[3,5-Bis-(5-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-2,4-dicloro-bencenosulfonamida (323)
La N-[3,5-Bis-(5-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-2,4-dicloro-bencenosulfonamida (323) se sintetizó (57%) a partir de 3,5-bis-(5-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenilamina (321) de una forma similar a la descrita en los Ejemplos 70-91. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,42 (s ancho, 1H), 8,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,45-7,41 (m, 3H), 7,12-7,09 (m, 2H). EM (EI): m/z 666 (M-H).
Ejemplo 324 
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73
N-[3,5-Bis-(5-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-2,4-dicloro-5-metil-bencenosulfonamida (324)
La N-[3,5-bis-(5-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-2,4-dicloro-5-metil-bencenosulfonamida (324) se sintetizó
(70%) a partir de 3,5-bis-(5-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenilamina (321) de una forma similar a la descrita en los Ejemplos 70-91. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,40 (s ancho, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,76 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 1,8 Hz, 2H), 7,12-7,09 (m, 2H), 2,09 (s, 3H). EM (EI): m/z 680 (M-H).
Ejemplo 325 
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74
Éster de metilo del ácido 3-cloro-5-nitro-benzoico (325)
El éster de metilo del ácido 3-cloro-5-nitro-benzoico (325) se sintetizó (85%) a partir de éster de metilo del ácido 3-amino-5-nitro-benzoico (313) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 255. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,57 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 2,1, 1,4 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 1,8, 1,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).
Ejemplo 326 
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75
Ácido 3-cloro-5-nitro-benzoico (326)
A una solución de éster de metilo del ácido 3-cloro-5-nitro-benzoico (325, 2,75 g, 12,76 mmol) en 60 ml de MeOH se añadió una solución de NaOH (EM, 5,10 g, 127,6 mmol) en 35 ml de H_{2}O. La mezcla se agitó durante 2 h. Se separó el MeOH a presión reducida y la mezcla se diluyó con agua, se llevó a pH 2 con HCl concentrado. La filtración seguida de lavado con agua dio 2,35 g (92%) del producto deseado. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 14,02 (s, 1H), 8,57-8,52 (m, 2H), 8,31 (dd, J = 1,9, 1,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H). EM (EI): m/z 200 (M-H).
Ejemplo 327
76
Éster de metilo del ácido (3-cloro-5-nitro-fenil)-acético (327)
Al ácido 3-cloro-5-nitro-benzoico (326, 2,35 g, 11,7 mmol) se añadió SOCl_{2}. La mezcla se calentó a reflujo toda la noche. El exceso de SOCl_{2} se separó a presión reducida para dar el correspondiente cloruro de ácido. El cloruro de ácido anterior se disolvió en 15 ml de CH_{3}CN y se enfrió a 0ºC. Se añadió una mezcla de TMSCHN_{2} (Aldrich, 11,7 ml, 2 M, 23,4 mmol) y Et_{3}N, que también se había enfriado a 0ºC. La mezcla resultante se agitó durante 4 h. El disolvente se separó a presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc y HCl 1 N. La mezcla se extrajo 3x con EtOAc (100 ml). Las capas orgánicas se lavaron dos veces con una solución de salmuera (100 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (EtOAc/hexanos al 20%) para dar 2,1 g (79%) de producto. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,53-8,50 (m, 2H), 8,35 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H).
A una solución del producto anterior (2,1 g, 9,29 mmol) en 45 ml de MeOH a -25ºC se añadió gota a gota una mezcla de AgOBz (Aldrich, 213 mg, 0,93 mmol) y Et_{3}N (Aldrich, 3,9 ml, 27,9 mmol). La mezcla resultante se agitó hasta alcanzar la temperatura ambiente. El disolvente se separó a presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc y HCl 1 N. La mezcla se extrajo 3x con EtOAc (50 ml). Las capas orgánicas se lavaron dos veces con una solución de salmuera (50 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (EtOAc/hexanos al 20%) para dar 925 mg (43%) de producto. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).
Ejemplo 328
77
Ácido (3-cloro-5-nitro-fenil)-acético (328)
A una solución de éster de metilo del ácido (3-cloro-5-nitro-fenil)-acético (327, 920 mg, 4,0 mmol) en 20 ml de MeOH se añadió una solución de NaOH (EM, 1,6 g, 40 mmol) en 10 ml de H_{2}O. La mezcla se agitó durante 2 h. El MeOH se separó a presión reducida y la mezcla se diluyó con agua y se llevó a pH 2 con HCl concentrado. La mezcla se extrajo 3x con EtOAc (50 ml). Las capas orgánicas se lavaron dos veces con una solución de salmuera (50 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La separación del disolvente dio 810 mg (94%) de producto. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,17-8,14 (m, 2H), 7,84 (s ancho, 1H), 3,77 (s, 3H).
Ejemplo 329 
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78
5-Cloro-2-(3-cloro-5-nitro-bencil)-benzotiazol (329)
El 5-cloro-2-(3-cloro-5-nitro-bencil)-benzotiazol (329) se sintetizó (92%) a partir de ácido (3-cloro-5-nitro-fenil)-acético (328, 430 mg, 2,0 mmol) e hidrocloruro de 2-amino-4-cloro-benzotiazol (6, 392 mg, 2,0 mmol) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 8. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,30 (s ancho, 1H), 8,22 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s ancho, 1H), 7,47 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H). EM (EI): m/z 339 (M+H).
Ejemplo 330 
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3-Cloro-5-(5-cloro-benzotiazol-2-ilmetil)-fenilamina (330)
La 3-cloro-5-(5-cloro-benzotiazol-2-ilmetil)-fenilamina (330) se sintetizó (95%) a partir de 5-cloro-2-(3-cloro-5-nitro-bencil)-benzotiazol (329) de una forma similar a la descrita en los Ejemplos 16-23 (Procedimiento A). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,046 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 6,53 (s ancho, 1H), 6,49 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,46 (s ancho, 1H), 4,30 (s, 2H). EM (EI): m/z 309 (M+H).
Ejemplo 331 2-Cloro-N-[3-cloro-5-(5-cloro-benzotiazol-2-ilmetil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (331)
La 2-cloro-N-[3-cloro-5-(5-cloro-benzotiazol-2-ilmetil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (331) se sintetizó (83%) a partir de 3-cloro-5-(5-cloro-benzotiazol-2-ilmetil)-fenilamina (330) de una forma similar a la descrita en los Ejemplos 70-91. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,26 (s ancho, 1H), 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,08-8,03 (m, 3H), 7,69 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,09 (s ancho, 1H), 7,04 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H). EM (EI): m/z 549 (M-H).
Ejemplo 332 
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2,4-Dicloro-N-[3-cloro-5-(5-cloro-benzotiazol-2-ilmetil)-fenil]-bencenosulfonamida (332)
La 2,4-dicloro-N-[3-cloro-5-(5-cloro-benzotiazol-2-ilmetil)-fenil]-bencenosulfonamida (332) se sintetizó (78%) a partir de 3-cloro-5-(5-cloro-benzotiazol-2-ilmetil)-fenilamina (330) de una forma similar a la descrita en los Ejemplos 70-91. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,09 (s ancho, 1H), 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,17 (s ancho, 1H), 7,04-7,01 (m, 2H), 4,41 (s, 2H). EM (EI): m/z 515 (M-H).
Ejemplo 333 
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2,4-Dicloro-N-[3-cloro-5-(5-cloro-benzotiazol-2-ilmetil)-fenil]-5-metil-bencenosulfonamida (333)
La 2,4-dicloro-N-[3-cloro-5-(5-cloro-benzotiazol-2-ilmetil)-fenil]-5-metil-bencenosulfonamida (333) se sintetizó (83%) a partir de 3-cloro-5-(5-cloro-benzotiazol-2-ilmetil)-fenilamina (330) de una forma similar a la descrita en los Ejemplos 70-91. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,03 (s ancho, 1H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,17 (s ancho, 1H), 7,07 (s ancho, 1H), 7,04 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,19 (s, 3H). EM (EI): m/z 529 (M-H).
Ejemplo 334 Biblioteca de compuestos
A una solución de 3-cloro-5-(5-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenilamina (273, 31 mg, 0,1 mmol) en 1 ml de piridina se añadió el cloruro de sulfonilo correspondiente. La mezcla se agitó a 40ºC toda la noche. La piridina se separó usando un sistema de vacío Genevac. El residuo se purificó por cromatografía usando un cartucho de sílice (Varian, 2 g) y sistema Vacmaster, eluyendo con un sistema de disolventes adecuado (CH_{2}Cl_{2}/hexanos al 50%-80% o EtOAc/hexanos al 5%-25%). La pureza de los productos se controló por HPLC y CL-EM.
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Ejemplo 400 
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100 
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5-Nitro-benzotiazol-2-tiol (400)
El 5-nitro-benzotiazol-2-tiol se sintetizó a partir de 2-cloro-5-nitro-anilina (Lancaster) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 252. Este producto se usó directamente sin purificación en el Ejemplo 409. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,95 (s ancho, 1H), 8,14 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
Ejemplo 401
101
Ácido 2-cloro-5-metanosulfonil-benzoico (401)
A una solución de ácido 2-cloro-5-metilsulfanil-benzoico (Aldrich, 10,15 g, 50 mmol) en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}/MeOH 3:1, se añadió m-CPBA (Aldrich, 37,83 g, 57-87%, 125 mmol) en porciones. La mezcla se agitó toda la noche. Después de separar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con EtOAc/Hexanos al 50% y después MeOH/CH_{2}Cl_{2}, al 10% para dar 8,5 g (70%) de producto. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H).
Ejemplo 402
102
Éster de terc-butilo del ácido (2-cloro-5-metanosulfonil-fenil)-carbámico (402)
El éster de terc-butilo del ácido (2-cloro-5-metanosulfonil-fenil)-carbámico se sintetizó (79%) a partir de ácido 2-cloro-5-metanosulfonil-benzoico (401) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 263. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,02 (s, 1H), 8,21 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 1,48 (s, 9H). EM (EI): m/z 304 (M-H).
Ejemplo 403
103
2-Cloro-5-metanosulfonil-fenilamina (403)
La 2-cloro-5-metanosulfonil-fenilamina se sintetizó a partir de éster de terc-butilo del ácido (2-cloro-5-metanosulfonil-fenil)-carbámico (402) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 273. Este producto se usó directamente sin purificación en el Ejemplo 404. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 3,14 (s, 3H).
Ejemplo 404
104
5-Metanosulfonil-benzotiazol-2-tiol (404)
El 5-metanosulfonil-benzotiazol-2-tiol se sintetizó a partir de 2-cloro-5-metanosulfonil-fenilamina (403) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 252. Este producto se usó directamente sin purificación en el Ejemplo 410. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 14,25 (s ancho, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H).
Ejemplo 405 
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105 
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6-Trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamina (405)
A una solución de 4-trifluorometoxianilina (Aldrich, 4,83 g, 30 mmol) en 50 ml de AcOH, se añadió KSCN (Aldrich, 11,64 g, 120 mmol). Después de agitar la mezcla durante 30 min, se añadió una solución de bromo (Aldrich, 1,55 ml, 30 mmol) en 20 ml de AcOH en un periodo de 30 min, y la mezcla de reacción resultante se agitó toda la noche. La mezcla se diluyó con hielo/agua, se llevó a pH 8 con NH_{4}OH concentrado. La mezcla se extrajo 3x con EtOAc (300 ml). Las capas orgánicas se lavaron dos veces con una solución de salmuera (300 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (EtOAc/Hexanos al 40%-45%) para dar 6,0 g (85%) de producto RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H). EM (EI): m/z 235 (M+H).
Ejemplo 406 
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1-(2-Amino-benzotiazol-6-il)-etanona (406)
La 1-(2-amino-benzotiazol-6-il)-etanona se sintetizó a partir de 4'-aminoacetofenona (Aldrich) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 405 excepto en el tratamiento. Después de llevar la mezcla a pH 8, se formó un precipitado. La filtración seguida de lavado con agua dio un sólido amarillo que se trituró con CH_{2}Cl_{2}/hexanos. Este producto se usó directamente sin purificación en el Ejemplo 415. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,83 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,4 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H). EM (EI): m/z 193 (M+H).
Ejemplo 407 
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107 
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6-Trifluorometil-benzotiazol-2-ilamina (407)
La 6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamina se sintetizó a partir de 4-trifluorometilanilina (Aldrich) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 405. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,70 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,2 HZ, 1H), 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
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Ejemplo 408
108
2-Amino-benzotiazol-6-carbonitrilo (408)
La 2-amino-benzotiazol-6-carbonitrilo se sintetizó a partir de 4-amino-benzonitrilo (Aldrich) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 406. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,08 (s, 2H), 7,62 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4Hz, 1H). EM (EI): m/z 176 (M+H).
TABLA 17
109
Compuesto X Procedimiento
409 5-NO_{2} A
410 5-SO_{2}Me A
411 6-NO_{2} B
412 6-SO_{2}Me B
413 6-OCF_{3} B
414 6-CF_{3} B
415 6-COMe B
416 6-CN B
Los compuestos de la Tabla 17 se prepararon usando el procedimiento A como se ha descrito en el Ejemplo 253 o el procedimiento B como se ha descrito en el Ejemplo 255.
Ejemplo 409 2-Cloro-5-nitro-benzotiazol (409)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H).
Ejemplo 410 2-Cloro-5-metanosulfonil-benzotiazol (410)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H).
Ejemplo 411 2-Cloro-6-nitro-benzotiazol (411)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
Ejemplo 412 2-Cloro-6-metanosulfonil-benzotiazol (412)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H).
Ejemplo 413 2-Cloro-6-trifluorometoxibenzotiazol (413)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,28 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,9, 1,5 Hz, 1H).
Ejemplo 414 2-Cloro-6-trifluorometilbenzotiazol (414)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSOd_{6}) \delta 8,64 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 HZ, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H).
Ejemplo 415 1-(2-Cloro-benzotiazol-6-il)-etanona (415)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,81(d J = 1,6 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H).
Ejemplo 416 2-Cloro-6-cianobenzotiazol (416)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,70 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
Ejemplo 417 
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110 
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3,5-Dicloro-4-(4-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenilamina (417)
A una solución de 2,4-diclorobenzotiazol (255, 2,23 g, 11 mmol) y 4-amino-2,6-diclorofenol (Aldrich, 1,78 g, 10 mmol) en 10 ml de DMSO se añadió K_{2}CO_{3} (Aldrich, 4,14 g, 30 mmol). La mezcla se calentó a 145ºC durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (300 ml) y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y carbón activado seguido de lavado con EtOAc (500 ml). El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (EtOAc/Hexanos al 20%-30%) para dar 1,15 g (33%) de producto. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H)_{5} 6,75 (s, 2H), 5,93 (s, 2H). EM (EI): m/z 345 (M+H).
Ejemplo 418
111
3,5-Dicloro-4-(4-metoxi-benzotiazol-2-iloxi)-fenilamina (418)
La 3,5-dicloro-4-(4-metoxi-benzotiazol-2-iloxi)-fenilamina se sintetizó (21%) a partir de 2-cloro-4-metoxibenzotiazol (257) y 4-amino-2,6-diclorofenol (Aldrich) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 417. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,73 (s, 2H), 5,86 (s, 2H), 3,85 (s, 3H). EM (EI): m/z 341 (M+H).
Ejemplo 419
112
3,5-Dicloro-4-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-iloxi)-fenilamina (419)
La 3,5-dicloro-4-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-iloxi)-fenilamina se sintetizó (76%) a partir de 2-cloro-6-trifluorometoxibenzotiazol (413) y 4-amino-2,6-diclorofenol (Aldrich) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 417. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (ddd, J = 8,8, 1,6, 0,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 5,87 (s, 2H). EM (EI): m/z 395 (M+H).
Ejemplo 420
113
3,5-Dicloro-4-(6-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenilamina (420)
La 3,5-dicloro-4-(6-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenilamina se sintetizó (65%) a partir de 2,6-diclorobenzotiazol (259) y 4-amino-2,6-diclorofenol (Aldrich) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 417. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,73 (s, 2H), 5,88 (s, 2H). EM (EI): m/z 345 (M+H).
Ejemplo 421
114
2-Cloro-N-(3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (421)
A una solución de 4-amino-2,6-diclorofenol (Aldrich, 5,9 g, 33 mmol) en 30 ml de THF se añadió cloruro de 2-cloro-4-trifluorometilbencenosulfonilo (4,19 g, 15 mmol). La mezcla se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se filtró y lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con HCl 2 N, dos veces con una solución de salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (EtOAc/hexanos al 20%-25%) para dar 5,7 g (90%) de producto. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,89 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,06 (s, 2H). EM (EI): m/z 418 (M+H).
Ejemplo 422
115
2-Cloro-N-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (422)
La 2-Cloro-N-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-4-trifiuorometil-bencenosulfonamida se sintetizó (92%) a partir de 4-amino-2-clorofenol (Aldrich) y cloruro de 2-cloro-4-trifluorometilbencenosulfonilo de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 421. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,57 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,14 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,5,1,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H). EM (EI): m/z 384 (M+H).
Ejemplo 423
116
2-Cloro-N-(4-hidroxi-fenil)-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (423)
La 2-cloro-N-(4-hidroxi-fenil)-4-trifluorometil-bencenosulfonamida se sintetizó (98%) a partir de 4-aminofenol (Aldrich) y cloruro de 2-cloro-4-trifluorometilbencenosulfonilo de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 421. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,30 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,61 (m, 2H). EM (EI): m/z 384 (M+H).
Ejemplos 424-432
Los compuestos de la Tabla 18 se prepararon usando el Procedimiento D descrito en los Ejemplos 70-91 y el correspondiente cloruro de arilsulfonilo.
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TABLA 18 
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117 
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Compuesto X A B
424 4-Cl CF_{3} H
425 4-Cl Cl H
426 4-Cl Cl Me
427 4-OMe CF_{3} H
428 4-OMe Cl H
429 4-OMe Cl Me
430 6-OCF_{3} CF_{3} H
431 6-OCF_{3} Cl H
432 6-OCF_{3} Cl Me 
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Ejemplo 424
2-Cloro-N-[3,5-dicloro-4-(4-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (424)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,65 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (s, 2H). EM (EI): m/z 585 (M-H).
Ejemplo 425
2,4-Dicloro-N-[3,5-dicloro-4-(4-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-bencenosulfonamida (425)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,50 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,98-7,94 (m, 2H), 7,70 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 2H). EM (EI): m/z 551 (M-H).
\newpage
Ejemplo 426
2,4-Dicloro-N-[3,5-dicloro-4-(4-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-5-metil-bencenosulfonamida (426)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,43 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (s, 2H), 2,40 (s, 3H). EM (EI): m/z 565 (M-H).
Ejemplo 427
2-Cloro-N-[3,5-dicloro-4-(4-metoxi-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (427)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,65 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 8,3,0,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,30 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H). EM (EI): m/z 581 (M-H).
Ejemplo 428
2,4-Dicloro-N-[3,5-dicloro-4-(4-metoxi-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-bencenosulfonamida (428)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,49 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,71(dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H). EM (EI): m/z 547 (M-H).
Ejemplo 429
2,4-Dicloro-N-[3,5-dicloro-4-(4-metoxi-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-5-metil-bencenosulfonamida (429)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,42 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,41 (s, 3H). EM (EI): m/z 561 (M-H).
Ejemplo 430
2-Cloro-N-[3,5-dicloro-4-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (430)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,63 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H). EM (EI): m/z 635 (M-H).
Ejemplo 431
2,4-Dicloro-N-[3,5-dicloro-4-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-bencenosulfonamida (431)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,49 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H). EM (EI): m/z 601 (M-H).
Ejemplo 432
2,4-Dicloro-N-[3,5-dicloro-4-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-5-metil-bencenosulfonamida (432)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,41 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,14 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 2H), 2,41 (s, 3H). EM (EI): m/z 615 (M-H).
Ejemplo 433 
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118 
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4-Bromo-N-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-2-trifluorometoxi-bencenosulfonamida (433)
La 4-bromo-N-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-2-trifluorometoxi-bencenosulfonamida se sintetizó (83%) a partir de 3,5-dicloro-4-(6-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenilamina (420) y cloruro de 4-bromo-2-trifluorometoxibencenosulfonilo (Maybridge) de una forma similar a la descrita en los Ejemplos 70-91. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,37 (s, 1H), 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91-7,87 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,31 (s, 2H). EM (EI): m/z 645 (M-H).
Ejemplo 434 
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119 
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N-[3,5-Dicloro-4-(6-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida (434)
La N-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida se sintetizó (83%) a partir de 3,5-dicloro-4-(6-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenilamina (420) y cloruro de 4-trifluorometoxibencenosulfonilo (Maybridge) de una forma similar a la descrita en los Ejemplos 70-91. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,16 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,03-7,98 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,31 (s, 2H). EM (EI): m/z 567 (M-H).
Ejemplo 435 
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120 
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N-[3,5-Dicloro-4-(6-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-2-nitro-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (435)
La N-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-2-nitro-4-trifluorometil-bencenosulfonamida se sintetizó (48%) a partir de 3,5-dicloro-4-(6-cloro-benzotiazol-2-iloxi)fenilamina (420) y cloruro de 2-nitro-4-trifluorometilbencenosulfonilo (Aldrich) de una forma similar a la descrita en los Ejemplos 70-91. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,65 (s ancho, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,32-8,28 (m, 2H), 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,34 (s, 2H). EM (EI): m/z 596 (M-H).
Ejemplo 436 
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121 
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4-Acetil-N-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-bencenosulfonamida (436)
La 4-acetil-N-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-bencenosulfonamida se sintetizó (36%) a partir de 3,5-dicloro-4-(6-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenilamina (420) y cloruro de 4-acetil-bencenosulfonilo (Fluka) de una forma similar a la descrita en los Ejemplos 70-91. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,24 (s ancho, 1H), 8,18 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,8, 1,7 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 2,63 (s, 3H). EM (EI): m/z 525 (M-H).
Ejemplo 437
122
El compuesto 437 se sintetizó de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 334, a partir de 3,5-dicloro-4-(6-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenilamina (420) y el cloruro de arilsulfonilo correspondiente.
123 
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124 
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125
Ejemplo 438 2-Cloro-N-[3,5-dicloro-4-(6-nitro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (438)
A una solución de 2-cloro-N-(3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (421, 1,52 g, 3,41 mmol) en 10 ml de DMF, se añadió NaH (Aldrich, 288 mg, 60%, 7,2 mmol). La mezcla se agitó durante 10 min, y después se añadió 2-cloro-6-nitrobenzotiazol (411, 765 mg, 3,56 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta que por TLC no quedaba producto 421. La mezcla se diluyó con EtOAc y HCl 2 N, y se extrajo 3x con EtOAc (100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (EtOAc/hexanos al 15%-20%) para dar 1,5 g (74%) de producto. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,69 (s, 1H), 9,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,33 (s, 2H). EM (EI): m/z 596 (M-H).
Ejemplos 439-459
Los compuestos listados en la Tabla 19 se prepararon a partir de los compuestos 421-423 y 409-416 de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 438.
TABLA 19
126
Compuesto X A B
438 6-NO_{2} Cl Cl
441 6-SO_{2}Me Cl Cl
442 6-NO_{2} Cl H
445 6-SO_{2}Me Cl H
446 6-SO_{2}Me H H
447 6-NO_{2} H H
450 6-Cl H H
451 6-OMe H H
452 4-OMe H H
453 6-CF_{3} H H
454 6-CN H H
455 5-NO_{2} Cl Cl
458 5-SO_{2}Me Cl Cl
459 6-COMe Cl Cl
Ejemplo 439
127
N-[4-(6-Amino-benzotiazol-2-iloxi)-3,5-dicloro-fenil]-2-cloro-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (439)
La N-[4-(6-amino-benzotiazol-2-iloxi)-3,5-dicloro-fenil]-2-cloro-4-trifluorometil-bencenosulfonamida se sintetizó a partir de 2-cloro-N-[3,5-dicloro-4-(6-nitro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (438) de una forma similar a la descrita en los Ejemplos 16-23 (Procedimiento A). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 6,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H). EM (EI): m/z 568 (M+H).
Ejemplo 440
128
2-Cloro-N-[3,5-dicloro-4-(6-metanosulfonilamino-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonami-da (440)
La 2-Cloro-N-[3,5-dicloro-(6-metanosulfonilamino-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida se sintetizó a partir de N-[4-(6-amino-benzotiazol-2-iloxi)-3,5-dicloro-fenil]-2-cloro-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (439) y cloruro de metanosulfonilo (Aldrich) de una forma similar a la descrita en los Ejemplos 70-91. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,64 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,23 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H). EM (EI): m/z 644 (M-H).
Ejemplo 441
2-Cloro-N-[3,5-dicloro-4-(6-metanosulfonil-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (441)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,66 (s, 1H), 8,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H), 3,24 (s, 3H). EM (EI): m/z 629 (M-H).
Ejemplo 442
2-Cloro-N-[3-cloro-4-(6-nitro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (442)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,43 (s, 1H), 9,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,26 (dd, J =9,0, 2,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,0 Hz, 1H ), 7,99 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H). EM (EI): m/z 562 (M-H).
Ejemplo 443
129
N-[4-(6-Amino-benzotiazol-2-iloxi)-3-cloro-fenil]-2-cloro-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (443)
La N-[4-(6-amino-benzotiazol-2-iloxi)-3-cloro-fenil]-2-cloro-4-trifluorometil-bencenosulfonamida se sintetizó a partir de 2-cloro-N-[3-cloro-4-(6-nitro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (442) de una forma similar a la descrita en los Ejemplos 16-23 (Procedimiento A). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H). EM (EI): m/z 534 (M+H).
Ejemplo 444
130
2-Cloro-N-[3-cloro-4-(6-metanosulfonilamino-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonami-da (444)
La 2-Cloro-N-[3-dicloro-4-(6-metanosulfonilamino-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfona-
mida se sintetizó a partir de N-[4-(6-amino-benzotiazol-2-iloxi)-3-cloro-fenil]-2-cloro-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (443) y cloruro de metanosulfonilo (Aldrich) de una forma similar a la descrita en los Ejemplos 70-91. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,37 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H). EM (EI): m/z 610 (M-H).
\newpage
Ejemplo 445
2-Cloro-N-[3-cloro-4-(6-metanosulfonil-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (445)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,42 (s, 1H), 8,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,6,1,9 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H). EM (EI): m/z 595 (M-H).
Ejemplo 446
2-Cloro-N-[4-(6-metanosulfonil-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (446)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,13 (s, 1H), 8,59 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H). EM (EI): m/z 561 (M-H).
Ejemplo 447
2-Cloro-N-[4-(6-nitro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (447)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-de) \delta 11,15 (s, 1H), 9,00 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 8,3,1,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 2H). EM (EI): m/z 528 (M-H).
Ejemplo 448
\vskip1.000000\baselineskip
131 
\vskip1.000000\baselineskip
N-[4-(6-Amino-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-2-cloro-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (448)
La N-[4-(6-amino-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-2-cloro-4-trifluorometil-bencenosulfonamida se sintetizó a partir de 2-cloro-N-[4-(6-nitro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (447) de una forma similar a la descrita en los Ejemplos 16-23 (Procedimiento A). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,02 (s ancho, 1H), 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,3,1,0 Hz, 1H), 7,32-7,27 (m, 3H ), 7,20-7,15 (m, 2H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 5,25 (s ancho, 2H). EM (EI): m/z 500 (M+H).
\newpage
Ejemplo 449
132
2-Cloro-N-[4-(6-metanosulfonilamino-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (449)
La 2-Cloro-N-[4-(6-metanosulfonilamino-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida se sintetizó a partir de N-[4-(6-amino-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-2-cloro-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (448) y cloruro de metanosulfonilo (Aldrich) de una forma similar a la descrita en los Ejemplos 70-91. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,07 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,3,1,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37-7,34 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 8,7,2,2 Hz, 1H), 7,23-7,19 (m, 2H). EM (EI): m/z 576 (M-H).
Ejemplo 450
2-Cloro-N-[4-(6-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (450)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,10 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H),7,40-7,35 (m, 2H), 7,23-7,19 (m, 2H). EM (EI): m/z 517 (M-H).
Ejemplo 451
2-Cloro-N-[4-(6-metoxi-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (451)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,06 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,3,1,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 132 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,22-7,17 (m, 2H), 7,00 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H)3 3,77 (s, 3H). EM (EI): m/z 513 (M-H).
Ejemplo 452
2-Cloro-N-[4-(4-metoxi-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (452)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,07 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,27 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23-7,18 (m, 2H), 6,99 (dd, J = 8,1, 0,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H). EM (EI): m/z 513 (M-H).
Ejemplo 453
2-Cloro-N-[4-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (453)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,12 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,6,1,8 Hz, 1H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 2H). EM (EI): m/z 551 (M-H).
Ejemplo 454
2-Cloro-N-[4-(6-ciano-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (454)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,13 (s, 1H), 8,50 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 2H). EM (EI): m/z 508 (M-H).
Ejemplo 455
2-Cloro-N-[3,5-dicloro-4-(5-nitro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (455)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,66 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,25-8,20 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 (s, 2H). EM (EI): m/z 596 (M-H).
Ejemplo 456
133
N-[4-(5-Amino-benzotiazol-2-iloxi)-3,5-dicloro-fenil]-2-cloro-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (456)
La N-[4-(5-Amino-benzotiazol-2-iloxi)-3,5-dicloro-fenil]-2-cloro-4-trifluorometil-bencenosulfonamida se sintetizó a partir de 2-cloro-N-[3,5-dicloro-4-(5-nitro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-5-bencenosulfonamida (455) de una forma similar a la descrita en los Ejemplos 16-23 (Procedimiento A). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,30 (s, 2H), 6,77 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H). EM (EI): m/z 568 (M+H).
Ejemplo 457
134
2-Cloro-N-[3,5-dicloro-4-(5-metanosulfonilamino-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonami-da (457)
La 2-Cloro-N-[3,5-dicloro-4-(5-metanosulfonilamino-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida se sintetizó a partir de N-[4-(5-amino-benzotiazol-2-iloxi)-3,5-dicloro-fenil]-2-cloro-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (456) y cloruro de metanosulfonilo (Aldrich) de una forma similar a la descrita en los Ejemplos 70-91. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,63 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,21 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H). EM (EI): m/z 644 (M-H).
Ejemplo 458
2-Cloro-N-[3,5-dicloro-4-(5-metanosulfonil-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-trifluorometil-bencenosulfonamida (458)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,65 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 2H), 3,24 (s, 3H). EM (EI): m/z 629 (M-H).
Ejemplo 459
N-[4-(6-Acetil-benzotiazol-2-iloxi)-3,5-dicloro-fenil]-2-cloro-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (459)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,62 (s, 1H), 8,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,02-7,97 (m, 2H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 2,61 (s, 3H). EM (EI): m/z 629 (M-H).
Ejemplo 501 
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135 
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4-terc-Butil-N-[3-cloro-5-(5-cloro-benzotiazol-2-iloxi)]-benceno-sulfonamida (501)
La 4-terc-butil-N-[3-cloro-5-(5-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-bencenosulfonamida se sintetizó (62%) a partir de la anilina 273 usando el Procedimiento D descrito en los Ejemplos 70-91. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,9 (s, 1H), 8,3 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 1,9, 1,9 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 1,9, 1,9 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 1,8, 1,8 Hz, 1H), 1,3 (s, 9H). EM (EI): m/z 505 (100, M-H), 506 (33, M-H), 507 (94, M-H), 508 (30, M-H), 509 (15, M-H).
Ejemplo 502 
\vskip1.000000\baselineskip
136 
\vskip1.000000\baselineskip
N-[3-Cloro-5-(5-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-2,5-dimetoxibenceno-sulfonamida (502)
N-[3-Cloro-5-(5-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenil]-2,5-dimetoxibencenosulfonamida se sintetizó (55%) a partir de la anilina 273 usando el Procedimiento D descrito en los Ejemplos 70-91. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,8 (s, 1H), 8,1 (d, J = 8-6 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 2H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,15-7,1 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,6 (s, 3H). EM (EI): m/z 509 (100, M-H), 510 (28, M-H), 511 (64, M-H), 512 (22, M-H), 513 (18, M-H).
\newpage
Ejemplo 503
137
2-Cloro-N-[3-cloro-4-(4-cloro-benzotiazol-2-oxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (503)
La 2-Cloro-N-[3-cloro-4-(4-cloro-benzotiazol-2-oxi)-fenil]-4-trifluorometilbencenosulfonamida se sintetizó (84%) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 424. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,4 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,3, Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,0, Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H). EM (EI): m/z 551 (92, M-H), 552 (23, M-H), 553 (100, M-H), 554 (25, M-H), 555 (40, M-H).
Ejemplo 504
138
2-Cloro-N-[3-cloro-4-(4-metil-benzotiazol-2-oxi)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (504)
La 2-Cloro-N-[3-cloro-4-(4-metil-benzotiazol-2-oxi)-fenil]-4-trifluorometilbencenosulfonamida se sintetizó (45%) a partir de fenol 422 de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 438. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,4 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,3, Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,2, 1,9 Hz, 1H), 7,6 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,3-7,28 (m, 1H), 7,25 (d, J = 7,4, Hz, 1H), 7,2 (d, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H). EM (EI): m/z 531 (100, M-H), 532 (28, M-H), 533 (75, M-H), 534 (16, M-H), 535 (15, M-H).
Ejemplo 505
139
2-Cloro-N-[3,5-dicloro-4-(4-metil-benzotiazol-2-oxi)-fenil]-4-trifluoro-metilbencenosulfonamida (505)
La 2-cloro-N-[3,5-dicloro-4-(4-metil-benzotiazol-2-oxi)-fenil]-4-trifluorometilbencenosulfonamida se sintetizó
(16%) a partir de fenol 421 de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 438. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,6 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,0 (d, J = 8,3, Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 7,34 (s, 2H), 7,28-7,22 (m, 2H), 2,35 (s, 3H). EM (EI): m/z 565 (100, M-H), 566 (28, M-H), 567 (75, M-H), 568 (16, M-H), 569 (15, M-H).
Ejemplo 600
Usando procedimientos similares a Lehmann, y col., Ibíd., los compuestos seleccionados presentaron los siguientes valores de CI_{50} en un ensayo de unión a ligando de PPAR\gamma usando [^{3}H]-BRL 49653 como radioligando. Los valores CI_{50} se definen como la concentración de los compuestos de ensayo necesaria para reducir en 50% la unión específica de [^{3}H]-BRL 49653 y se representan por (+) <30 \muM; (++) < 10 \muM; (+++) < 1 \muM.
TABLA 20
Compuesto CI_{50} de unión a PPAR\gamma
3 +++
4.1 +++
4.2 +++
4.3 +++
5.2 +++
5.3 ++
40 +++
41 ++
42 +++
43 +++
44 +++
45 +++
46 +++
47 +++
48 +++
49 +++
50 +++
71 +++
72 +++
73 +++
74 +++
75 +++
76 ++
77 ++
78 +++
79 +++
80 +++
TABLA 20 (continuación)
Compuesto CI_{50} de unión a PPAR\gamma
81 +++
82 +++
83 +++
84 +++
85 +++
86 +++
87 +++
88 +++
89 +++
90 +++
91 +++
103 +++
104 ++
106 +++
224 +++
225 +++
226 +++
231 +++
232 +++
237 +++
238 +++
283 ++
284 +++
285 +++
286 ++
287 +++
288 +++
289 +++
290 +
291 +
292 ++
TABLA 20 (continuación)
Compuesto CI_{50} de unión a PPAR\gamma
293 +++
294 +
295 ++
296 ++
297 ++
298 +++
299 +++
300 +++
301 +++
302 +++
303 +++
304 +++
305 +++
306 +++
307 ++
308 +++
309 +++
310 +++
311 +++
322 ++
323 ++
324 +++
331 +++
332 +++
333 +++
424 ++
424 ++
425 ++
425 ++
426 +++
426 +++
TABLA 20 (continuación)
Compuesto CI_{50} de unión a PPAR\gamma
427 +++
427 +++
428 +++
428 +++
429 +++
429 +++
433 +++
434 ++
435 +++
436 ++
438 +++
440 +++
441 +++
442 +++
444 +++
445 +++
455 ++
457 +++
458 +++
501 -
502 -
503 +
504 +
505 +

Claims (28)

1. Un compuesto que tiene la fórmula
140
en la que
Ar^{1} es 2-benzotiazolilo sustituido o sin sustituir,
X es un conector divalente seleccionado del grupo constituido por -O-, -C(O)-, -CH(R^{10})- y -N(R^{11})-, en el que
R^{10} es un miembro seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, ciano y alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{11} es un miembro seleccionado del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{8}), Y es -N(R^{12})-S(O)_{2}-, en el que
R^{12} es un miembro seleccionado del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{8}); R^{1} es un miembro seleccionado del grupo constituido por ciano, halógeno y alcoxi (C_{1}-C_{8});
R^{2} es un fenilo sustituido que tiene de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, -OCF_{3}, -OH, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CF_{3} y alquilo (C_{1}-C_{8});
R^{3} es un miembro seleccionado del grupo constituido por halógeno y alcoxi (C_{1}-C_{8}); o una sal o solvato del compuesto farmacéuticamente aceptable, y en el que un alquilo se define como un radical hidrocarburado de cadena lineal o ramificada o cíclico, o una combinación de los mismos, que puede estar completamente saturado, mono o poliinsaturado, y puede incluir radicales di y multivalentes, que tiene el número de átomos de carbono indicado.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X se selecciona del grupo constituido por -O- y -NH-.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho compuesto se representa por una fórmula seleccionada del grupo constituido por en
141 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
142
143
4. Un compuesto de las reivindicaciones 1-3, representado por una fórmula seleccionada del grupo constituido por:
144
5. Un compuesto de las reivindicaciones 1-4, representado por la fórmula
145
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por
146 
\newpage
7. Una composición que comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de las reivindicaciones 1-6.
8. Un compuesto de las reivindicaciones 1-6, para usar en un procedimiento para tratar o prevenir un trastorno metabólico o una afección inflamatoria en un sujeto.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicho trastorno metabólico o afección inflamatoria es mediada por PPAR\gamma.
10. Un compuesto de las reivindicaciones 1-6, para usar en un procedimiento para tratar o prevenir una afección o trastorno mediado por PPAR\gamma.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicha afección o trastorno es un trastorno metabólico o una afección inflamatoria.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en el que dicho sujeto es un ser humano.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en el que dicho compuesto se administra por vía oral.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en el que dicho compuesto se administra por vía parenteral.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en el que dicho compuesto se administra por vía tópica.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8, 9 y 11, en el que dicho trastorno metabólico se selecciona del grupo constituido por diabetes, obesidad, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperglucemia, resistencia a la insulina e hiperinsulinemia.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8, 9 y 11, en el que dicha afección inflamatoria se selecciona del grupo constituido por artritis reumatoide y aterosclerosis.
18. Un procedimiento para modular el PPAR\gamma, que comprende poner en contacto una célula in vitro con un compuesto de las reivindicaciones 1-6.
19. El procedimiento de la reivindicación 18, en el que dicho compuesto es un antagonista del PPAR\gamma.
20. El procedimiento de la reivindicación 18, en el que dicho compuesto es un agonista del PPAR\gamma.
21. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para fabricar un medicamento para tratar o prevenir un trastorno metabólico o una afección inflamatoria.
22. Uso de la reivindicación 21, en el que el trastorno metabólico es la diabetes mellitus no dependiente de insulina.
23. Uso de la reivindicación 21, en el que el medicamento se formula para administración oral.
24. Uso de la reivindicación 21, en el que el medicamento se formula para administración parenteral.
25. Uso de la reivindicación 21, en el que el medicamento se formula para administración tópica.
26. Uso de la reivindicación 21, en el que el trastorno metabólico o afección inflamatoria es mediada por el PPAR\gamma.
27. Uso de la reivindicación 21, en el que el trastorno metabólico se selecciona del grupo constituido por diabetes mellitus no dependiente de insulina (DMNDI), obesidad, hipercolesterolemia y otras enfermedades mediadas por lípidos.
28. Uso de la reivindicación 21, en el que el trastorno inflamatorio es la artritis reumatoide o aterosclerosis.
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